EP1177171A1 - Substituirte indolsulfonamide als antivirale mittel - Google Patents

Substituirte indolsulfonamide als antivirale mittel

Info

Publication number
EP1177171A1
EP1177171A1 EP00929376A EP00929376A EP1177171A1 EP 1177171 A1 EP1177171 A1 EP 1177171A1 EP 00929376 A EP00929376 A EP 00929376A EP 00929376 A EP00929376 A EP 00929376A EP 1177171 A1 EP1177171 A1 EP 1177171A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
general formula
alkyl
defined above
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00929376A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Siegfried Goldmann
Michael Härter
Sabine Hallenberger
Jürgen Reefschläger
Jörg TRAPPE
Olaf Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1177171A1 publication Critical patent/EP1177171A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Definitions

  • the present invention relates to new compounds which are suitable as medicaments, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral agents.
  • ⁇ , ⁇ -Naphthyl linked phenylsulfonamides are mainly known from phototechnical publications [see see JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP-59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-3 482 971. EP-284 130].
  • WO 90/09 787 discloses sulfonamides as radio- or chemosensitizers and their use in the treatment of tumors.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 represents a group selected from the following formulas
  • R 3 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, each of which can be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, amino , Mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkanoylamino, (C 1 -C 6 ) alkanoyloxy, (C r C 6 ) alkanoyl, carboxy, (C r C 6 ) alkoxy - carbonyl, carbamoyl, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylaminocarbonyl and cyano, or
  • R 3 represents (C 6 -C 10 ) arylsulfonyl, (C 6 -C 10 ) arylcarbonyl, the (C 6 -
  • C 10 ) aryl group can in each case be substituted by 1 to 3 substituents which are selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, carboxy, (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl, carbamoyl,
  • R 3 represents (C r C 6 ) alkanoyl, (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkylcarbonyl, camphorsulfonyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkylsulfonyl, or
  • R 3 represents R 4 -X-CO- or R 4 -X-CS-, wherein
  • X is O, S, NR, where R is hydrogen or (C
  • R 4 represents (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, and R for
  • R 6 is (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C r C 8 ) alkyl, which is optionally one to three times the same or different by amino, protected amino, (C 1 -C 4 ) alkylamino, hydroxy, cyano, halogen, Azido, nitro, trifluoromethyl, carboxyl or phenyl is substituted, with phenyl in turn up to two, the same or different
  • ⁇ 0 ⁇ RR 1 ' 1 stands, wherein a represents the number 1 or 2,
  • R 8 is hydrogen, 5
  • R 9 is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or hydrogen, or (C r C 8 ) alkyl,
  • (C r C 8 ) alkyl is optionally substituted by 10 cyano, methylthio, hydroxy, mercapto, guanidyl or by a group of the formula -NR I2 R 13 or R 14 -OC-,
  • R 12 and R 13 independently of one another are hydrogen, (C r C 8 ) alkyl or phenyl,
  • R M is hydroxy, benzyloxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy or the group -NR 12 R 13 listed above
  • the (C r C 8 ) alkyl is optionally substituted by a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle or by indolyl, in which the corresponding -NH functions are optionally substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl or protected by an amino protecting group are,
  • R 10 and R 11 are identical or different and denote hydrogen or an amino protecting group
  • R 7 represents hydrogen or a radical of the formula
  • R 8 ' , R 9' , R 10 ' and R 11' have the meaning of R 8 given above,
  • R 9 , R 10 and R are the same or different with this, and their salts.
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, Toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid
  • organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethane
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • particular preference is given to Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or.
  • Triethylamine di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • (-C-Cg) alkyl generally represents straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms.
  • (C j -C 4 ) alkyl or (C j -C 3 ) alkyl in the context of the invention generally represent straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl , Per- pyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl.
  • Cycloalkyl stands for cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms. Includes, for example: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Cyclopropyl is preferred.
  • the (C j -C 6 ) alkoxy group as used in the present invention, and as also used in the definitions (-C-C6) alkoxycarbonyl, includes, for example, straight-chain or branched chain alkoxy groups with 1 to
  • alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms ((C j -C 4 ) alkoxy), more preferably alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms ((C j -C 3 ) alkoxy).
  • methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy and isohexoxy can be mentioned.
  • Methoxy, ethoxy and propoxy are preferred.
  • mono- or di (-CC) alkylamino includes those whose alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms. This can be symmetrical or asymmetrical alkylamino groups, such as dimethylamino, diethylamino, methylethylamino etc. This also applies to the mono- or di (-C-C 6 ) alkylamino part in the mono- or di (C j -C 6 ) Alkylaminocarbonyl group.
  • (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl in the context of the invention is an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl stands for rings containing 5- to 10-membered heteroatoms, which may contain 1 to 8 heteroatoms in the ring, which are selected from O, S and N and include, for example, a pyridyl. Furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, triazolyl.
  • 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycles include, for example: pyrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, pyridyl, furyl, thienyl, pyrolyl, imidazolyl,
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • (Ci-Cg) alkanoyl and (C ] -C 6 ) alkanoyl in the definition (C ⁇ -Cg) alkanoyloxy and (C j -Cg) alkanoylamino stands for straight-chain or branched chain alkanoyl with 1 to 6 carbon atoms in the context of the invention. Examples include: formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, pivaloyl and hexanoyl.
  • alkanediyl group with up to 6 carbon atoms denotes straight-chain or branched-chain hydrocarbon groups which are linked to other radicals at two positions.
  • alkanediyl groups are: -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -C ( CH 3 ) 2 - CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 - etc.
  • Amino protecting groups in the context of the invention are the usual ones in the peptide—
  • These preferably include: benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl,
  • the invention includes compounds of the formulas
  • R 1 and R 2 have the meaning given above.
  • the invention includes compounds of the general formula (I) in which:
  • R 1 represents a group selected from the formulas:
  • R 3 has the meaning given above, and their salts.
  • the invention includes compounds of general formula (I) in which:
  • R 3 represents hydrogen, (C r C 6 ) alkyl or (C r C 6 ) alkanoyl
  • R 6 is (C 1 -C 8 ) alkyl, which is optionally substituted by halogen or hydroxy, and
  • R 7 is hydrogen
  • the invention includes compounds of the general formula (I) in which R 6 is tert-butyl, which is optionally substituted by halogen or hydroxyl, and their salts.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of formula (I).
  • R 2 is as defined above to give compounds of general formula (I).
  • the reaction is preferably carried out in the presence of bases such as pyridine, triethylamine and Hunig base etc.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, etc.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -10 ° C to 70 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • R 2 is as defined above, and
  • R a represents a group selected from the following formulas:
  • R 3 is as defined above and A is a conventional leaving group, in a manner known per se in the presence of a base to give compounds of the general formula (Ib):
  • R 2 is as defined above and R 1b represents a group selected from the following formulas:
  • R 3 is as defined above.
  • Halogen e.g. chlorine, bromine, iodine
  • OTs Tosyl
  • OMes Mesyl
  • Bases preferred in the reaction are tertiary amines such as pyridine, Hunig base, etc., alkali metal hydroxide and alkali metal carbonate.
  • the reaction is preferably carried out in inert solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, dimethylformamide etc.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -10 ° C to 100 ° C.
  • R 2 is as defined above and R 1c is a group selected from the following formulas:
  • R 1d represents a group selected from the following formulas:
  • R 3 is as defined above.
  • reaction is preferably carried out in a solvent such as 1,4-dioxane or 1,2-
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from room temperature to the boiling point of the particular solvent at atmospheric pressure.
  • R 2 is as defined above and R 1e has the following formulas:
  • I be known per ° Wxeise in G o ° egenwartx of wat .the in at sr mi xt Alkalimxetallhyxdroxiden to compounds of formula (Ia) in order.
  • Alkali metal hydroxides include, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., with lithium hydroxide being preferred.
  • the reaction is preferably carried out in homogeneous aqueous solvent systems.
  • the reaction is preferably in a temperature range from room temperature to
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • R 2 is as defined above and R 1f has the following formulas: wherein R 3 is (CC 6 ) alkanoyl, in a manner known per se with complex metal hydrides to give compounds of the general formula (Ig):
  • R 2 is as defined above and R 1g has the following formulas:
  • R C is (C r C 6 ) alkyl.
  • Complex metal hydrides preferably used in the reaction are lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, etc.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane etc.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -50 ° C to 40 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • indole and indoline compounds can be represented as follows:
  • the isoindoline compounds are available, for example, according to the following scheme:
  • the sulfonyl chloride 1 is prepared, for example, according to ALBorrer, E. Chinoporos, M. Filosa, SR Herrchen, CR Petersen, CA Stern, J Org. Chem. 53, 2047 (1988).
  • the sulfonyl chloride 3 can be prepared analogously to the above reaction.
  • the production of the sulfonyl chloride 2 takes place e.g. according to P.R. Carlier, M.P. Lockshin, M.P. Filosa, J. Org. Chem. 59, 3232 (1994).
  • the compounds of the general formula (I) can then be obtained from these compounds after reaction with the amines of the formula (III), saponification of the acetyl group, for example with Li ⁇ H / H 2 ⁇ and subsequent reaction with R 3 -A.
  • the aniline 4 is produced e.g. in accordance with U.S. Patent No. 3,979,202.
  • the aniline 6 is produced e.g. according to S. Rajappa, R. Sreenivasan, A.
  • Aniline 7 is produced, for example, according to WO 9631462.
  • Aniline 8 is produced, for example, according to RW Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Ewr. J Med. Chem Chim. Ther. 29: 807 (1994).
  • Anilines 5 and 9 are prepared in an analogous manner.
  • the invention further relates to compounds of formula (I) for use as medicaments.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition which comprises a compound of the general formula (I) in admixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the invention further relates to the use of the compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament.
  • the invention further relates to the use of a compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of viral infections, in particular infections by cytomegaloviruses.
  • the compounds of general formulas (I) according to the invention show an unpredictable surprising spectrum of action. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae, especially against the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viruses, in particular diseases caused by human cytomegalovirus (HCMV).
  • the anti-HCMV activity was determined in a screening test system in 96-well microtiter plates with the aid of human embryonic lung fibroblasts (HELF) cell cultures determined.
  • the influence of the substances on the spread of the cytopathogenic effect was determined in comparison to the reference substance ganciclovir (Cymevene R sodium), a clinically approved anti-HCMV chemotherapeutic agent (EC 50 , corresponding to the effective concentration at which 50% inhibition of virus activity is achieved).
  • the cell lawn in the substance-free virus controls is completely destroyed by the cytopathogenic effect of HCMV (100% CPE).
  • the plates are evaluated using a projection microscope (plaque viewer).
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases which are triggered by human cytomegalovirus.
  • the following can be mentioned as indication areas: 1) Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • mice 5 week old male mice, strain NOD / LtSz-Prkdc (scid) / J, were obtained from a commercial breeder (The Jackson Lab., Bar Harbor). The animals were kept in isolators under sterile conditions (including bedding and feed).
  • Murine cytomegalovirus (MCMV), Smith strain, was passaged in vivo (BALB / c) and purified by fractional centrifugation. The titer was examined using a plaque assay for primary embryonic mouse fibroblasts.
  • mice were infected with a dose of 5 ⁇ 10 5 pfu in a total volume of 0.2 ml intraperitoneally. This dose leads to death in 100% of the infected animals after about 1 1 days. Treatment / evaluation
  • mice 24 hours after infection, the mice were treated with substance orally twice daily (morning and evening) over a period of 8 days.
  • the dose was 25 mg / kg body mass, the application volume 10 ml / kg body mass.
  • the substances were formulated in the form of a 0.5% tylose suspension. 16
  • Genomic DNA was purified from 25 mg of the tissue by phenol / chloroform extraction. The DNA was quantified photometrically and using the
  • the MCMV-DNA was quantified by means of DNA dot blot hybridization.
  • a digoxygenin-labeled (Boehringer-Mannheim, also listed buffer, unless otherwise described) 1.2 kb fragment from the MCMV range, Smith, Hindlll J, was used as the probe.
  • the signals were detected by means of chemiluminescence.
  • the membrane was washed in 1 x digoxygenin washing buffer 1 for 3 minutes. The filters were then incubated for 30 minutes at room temperature with shaking in 1 x digoxygenin blocking solution.
  • the filters were then incubated for 30 minutes in 20 ml / 100 cm 2 membrane with the anti-DIG alkaline phosphatase conjugate solution (1: 20000 in 1 x digoxygenin blocking solution). 2 washing steps each lasting 15 minutes with 1 x digoxygenin washing buffer followed. This was followed by 5 minutes of equilibration of the filters in 1 x digoxygenin detection buffer and detection by means of 1 ml / 100 cm 2 membrane area 1: 100 diluted CDP-Star solution. After spreading out the CDP-Star solution and incubating for 5 minutes in a dark box, the chemiluminescence was detected or evaluated using X-ray film (Kodak) or
  • Lumilmager (Boehringer Mannheim). All results were backed up statistically (analysis of variance using statistics; StatSoft Inc.).
  • the new active ingredients can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually, intravenously or intravitally, optionally as a depot in an implant.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • N-Acetyl-indoline-5-sulfonyl chloride was obtained using literature methods (AL Borrer, E. Chinoporos, M. Filosa, SR Herrchen, CR Petersen, CA. Stern, J. Org. Chem. 53, 2047 (1988)) as well as N -Acetyl-indoline-6-sulfonyl chloride (PR Carlier, MP Lockshin, MP Filosa, J. Org. Chem. 59,
  • N-acetyl-isoindoline-5-sulfonyl chloride was prepared from N-acetylisoindoline and chlorosulfonic acid in analogy to N-acetyl-indoline-5-sulfonyl chloride.
  • N- (N-Acetylindolin-5-sulfonyl) -N '- (3-fluoro-2,2-dimethylpropanoyl) -l, 3-diaminobenzene A solution of 3.50 g (16.65 mmol) of N-3-fluoro-2,2-dimethylpropanoyl) -l, 3-diaminobenzene in 10 ml of dry THF was added dropwise to a solution of 3.93 g (15 , 13 mmol) of N-acetyl-indoline-5-sulfonyl chloride and 5.99 g (75.67 mmol) of pyridine in 50 ml of dry THF at 0 ° C. The ice bath was removed and stirring was continued at room temperature for 24 hours. Then that became
  • N-ethylindoline and isoindoline sulfonamides of Examples 15, 20, 35, 30, 34, 8, 11, 27, 46, 41, 40, 62, 60 and 57 of the following table were obtained in the same way.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.

Description

SUBSTITUIERTE INDOLSULFONAMIDE ALS ANTIVIRALE MITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe- sondere als antivirale Mittel.
α,ß-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP- 59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US- 3 482 971. EP-284 130].
Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs- mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-l-naphthalenyl]sulfonyl]- amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel ( I )
worin
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin — für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkanoyloxy, (CrC6)Alkanoyl, Carboxy, (CrC6)Alkoxy- carbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R3 für (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl steht, deren (C6-
C10)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halo- gen, (C1-C3)Alkyl, Carboxy, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl,
Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (CrC3)Alkoxy, oder
R3 für (CrC6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkylcar- bonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S, NR steht, worin R für Wasserstoff oder (C
C3)Alkyl steht, und
R4 für (CrC6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und R für
- steht, worin
R6 (C2-C6)Alkenyl oder (CrC8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie¬
10 den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (Cr C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln
oder — L-O-CO-Q steht,
15 worin
für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
20 Q für (CrC6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln
,ι0υRR1'1 steht, worin a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet, 5
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasserstoffbedeutet, oder (CrC8)Alkyl bedeutet,
wobei das (CrC8)Alkyl gegebenenfalls durch 10 Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani- dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NRI2R13 oder R14-OC- substituiert ist,
worin
15
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC8)Alkyl oder Phenyl bedeuten,
20 und
RM Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR12R13 bedeutet
25 oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3- C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die 30 Gruppe -NR12R13 substituiert ist. worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das (CrC8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht- worin
R8', R9', R10'und R11' die oben angegebene Bedeutung von R8,
R9, R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon- säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw.
Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver- schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.
(Cι-Cg)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entsprechend stehen (Cj-C4)Alkyl bzw. (Cj-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
(C3-C6)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen Schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bevorzugt ist Cyclo- propyl.
Die (Cj-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (Cι-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ((Cj-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((Cj-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(Cι-Cg)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(Cι-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(Cj-C6)-Alkylaminocarbonyl- Gruppe.
(C6-Cι0)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 8 Heteroatome im Ring enthalten können, die ausgewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl.
Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolicenyl, IndolyL Benzo[b]thienyl, Benzimdiazolyl, Pyridoimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
5- bis 6-gliedrige stickstoffhaltige Heterocyclen schließen beispielsweise ein: Pyrro- lidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrolyl, Imidazolyl,
Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Bezüglich (C6-Cjo)Arylsulfonyl und -carbonyl sei auf die oben erwähnten Definitionen für (C6-Cjo)Aryl verwiesen.
(Ci-Cg) Alkanoyl sowie (C]-C6) Alkanoyl in der Definition (Cι-Cg)Alkanoyloxy und (Cj-Cg)Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver- zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl,, Pentanoyl, Pivaloyl und Hexanoyl.
Mit dem Begriff "Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen" werden hier geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen bezeichnet, die an zwei Positionen mit weiteren Resten verknüpft sind. Beispiele für Alkandiylgruppen sind: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2- CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2- etc.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid—
Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-
4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxy- carbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert- butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formeln ein
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) ein, worin:
R1 für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
worin
— für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) ein, worin:
R3 für Wasserstoff, (CrC6)Alkyl oder (CrC6)Alkanoyl steht, und
R für
R7 Rb
I
-N— CO-R6 oder -CO— N— R7 steht, worin
R6 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der all- gemeinen Formel (I) ein, worin R6 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Im Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R1 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin R2 wie oben definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, Triethylamin und Hünig Base etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia):
worin R2 wie oben definiert ist, und
R a für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
mit Verbindungen der Formel (IV): R3-A (IV)
worin R3 wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) um:
worin R2 wie oben definiert ist und R1bfür eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist.
A stellt dabei eine übliche, in nukleophilen Substitutionsreaktionen verwendete Abgangsgruppe dar, wie z.B. Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), OTs (Ts = Tosyl) und OMes (Mes = Mesyl).
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc., Alkalihydroxid und Alkalicarbonat.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, Dimethylformamid etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt. Im Verfahren (C) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
worin R2 wie oben definiert ist und R1c für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist, durch Oxidation mit DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano- para-benzochinon) in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) um:
worin R2 wie oben definiert ist, R1d für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan oder 1,2-
Dichlorethan durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösemittels bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt. Im Verfahren (D) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
worin R2 wie oben definiert ist und R1e die folgende Formeln aufweist:
CH- CH_
ich be °kannter Wxeise in G °egenwartx o von Wasse .der in an s r mi xt Alkalimxetallhyxdroxiden zu Verbindungen der Formel (Ia) um.
Alkalimetallhydroxiden schließen dabei beispielsweise Lithiumhydroxid, Natrium- hydroxid, Kaliumhydroxid, etc. ein, wobei Lithiumhydroxid bevorzugt ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in homogenen wässrigen Lösemittelsystemen durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis
70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (E) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
worin R2 wie oben definiert ist und R1f die folgende Formeln aufweist: worin R3 für (C C6)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig) um:
worin R2 wie oben definiert ist und R1g die folgende Formeln aufweist:
worin R C für (CrC6)Alkyl steht.
In der Reaktion bevorzugt verwendete komplexe Metallhydride sind Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1 ,4- Dioxan etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von — 50°C bis 40°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Reaktionschemata illustriert werden.
Die Darstellung der Indol- und Indolin-Verbindungen kann wie folgt erfolgen:
Aus den unsubstituierten Indol- und Indolinverbindungen (R3 = Wasserstoff) sind dann durch Umsetzung mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben erhältlich.
Die Isoindolinverbindungen sind z.B. nach folgendem Schema erhältlich:
Aus den unsubstituierten Isoindolinverbindungen (R3 = Wasserstoff) sind dann durch Umsetzung mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben erhältlich.
Die Herstellung der Sulfonylchlorid-Ausgangsverbindungen der Formel (II) wird durch folgendes Reaktionsschema illustriert:
U AcCI
H Q _ C^ ^ o ^ oc c. o
Dabei erfolgt die Herstellung des Sulfonylchlorids 1 z.B. gemäß A. L.Borrer, E. Chinoporos, M. Filosa, S. R. Herrchen, C. R. Petersen, C. A. Stern, J Org. Chem. 53, 2047 (1988). Die Herstellung des Sulfonylchlorids 3 kann in Analogie zur obigen Umsetzung erfolgen.
Die Herstellung des Sulfonylchlorids 2 erfolgt z.B. gemäß P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P. Filosa, J. Org. Chem. 59, 3232 (1994).
Aus diesen Verbindungen sind dann nach Umsetzung mit den Aminen der Formel (III), Verseifen der Acetylgruppe z.B. mit LiΟH/H2Ο und anschließender Umsetzung mit R3-A dieVerbindungen der allgemeinen Formel (I) erhältlich.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
4 (m-, X=H)
5 (m-, X=F)
6 (p-, X=H)
7 (m-, X=H)
8 (p-, X=H)
9 (P-, X=F)
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z.B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z.B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A.
Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z.B. gemäß WO 9631462. Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z.B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Ewr. J Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangsbeispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin dieVerwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes- Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti- kum, bestimmt (EC50, entsprechend der effektiven Konzentration, bei der eine 50 %- ige Inhibierung der Virusaktivität erreicht wird).
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt (CC50, entsprechend der Konzentration, bei der die Hälfte der Zellen aufgrund der Substanzgabe zerstört werden). Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 :2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50 - 100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 x 105 nichtinfizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50 - 100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque- Viewer) ausgewertet.
Im folgenden werden die Ergebisse für zwei beispielhafte Verbindungen gegeben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomegalievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden: 1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und
Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
In vivo-Wirkung
Tiere
5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virus/Infektion
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passagiert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten untersucht.
Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5xl05 pfu in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 1 1 Tagen zum Tode. Behandlung/ Auswertung
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16
Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der
Formel OD260x50=mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie- rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, ebenfalls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, Hindlll J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 x Digoxy- genin- Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung inkubiert. Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti- DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 :20000 in 1 x Digoxygenin Blockie- rungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Waschschritte mit 1 x Digoxygenin- Waschpuffer schlössen sich an. Es folgten 5 Minuten Aquilibrierung der Filter in 1 x Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml / 100 cm2 Membranfläche 1 :100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star- Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder
Lumilmager (Boehringer Mannheim). Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überfuhrt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Beispiele
Ausgangsverbindungen
A) Sulfonylchloride
N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid wurde nach Literaturverfahren (A.L. Borrer, E. Chinoporos, M. Filosa, S.R. Herrchen, C.R. Petersen, CA. Stern, J. Org. Chem. 53, 2047 (1988)) ebenso wie N-Acetyl-indolin-6- sulfonylchlorid (P.R. Carlier, M.P. Lockshin, M.P. Filosa, J. Org. Chem. 59,
3232 (1994)). N-Acetyl-isoindolin-5-sulfonylchlorid wurde aus N- Acetylisoindolin und Chlorsulfonsäure in Analogie zu N-Acetyl-indolin-5- sulfonylchlorid hergestellt.
B) Anüine
Die erforderlichen Aniline wurden nach Literaturverfahren hergestellt (Monsanto, US-A 3 979 202, S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986), WO 96/31462, R.W. Hartmann, M. Reichert, S. Göring, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 29, 807 (1994)) wie in den obigen Schemata dargestellt.
Beispiele
A) N-Acetyl-(iso)indolin-suIfonamide
Beispiel 26
N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-l,3-diaminoben- zol Eine Lösung von 3,50 g (16,65 mmol) N-3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-l,3-diami- nobenzol in 10 ml trockenem THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,93 g (15,13 mmol) N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid und 5,99 g (75,67 mmol) Pyridin in 50 ml trockenem THF bei 0°C gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden fortgesetzt. Dann wurde das
Lösungsmittel und überschüssiges Pyridin im Vakuum entfernt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit einer Mischung von 25 ml Ether, 5 ml Ethylacetat und 2- molarer wäßriger Salzsäure behandelt. Das kristalline Produkt wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Ether gewaschen. 4,90 g (11,30 mmol, 75 % Ausbeute) eines schwach blaß rosa-farbenen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0.40 (Ethylacetat).
'H-ΝMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.53 (1 H, t), 7.24 (1H, dd), 7.1 1 (1H, t), 6.78 (1H, dd), 4.49 (2H, d), 4.1 1 (2H, t), 3.13 (2H, t), 2.13 (3H, s), 1.22 (6H, s). MS (ESI+,
CH3CΝ/Η2O/CH3CO2H, m/z): 434.2 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Acetyl-indolin- und isoindolin- sulfonamide der Beispiele 25, 28, 32, 33, 18, 36, 56, 50, 49, 63, 61 und 59, wie in der Tabelle unten gezeigt, hergestellt.
B) N-Ethyl(iso)indolin-sulfonamide
Beispiel 19
N-(N-Ethylindolin-5-sulfonyl)-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-l,3-diaminoben- zol
Bei 0°C wurde eine Lösung von 1,0 g (2,31 mmol) N-(yV-Acetylindolin-5-sulfonyl)- N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-l,3-diaminobenzol in 30 ml trockenem THF mit
2,80 ml (2,77 mmol) einer 1 -molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF umgesetzt. Das Eiswasserbad wurde entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Methanol beendet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit wäßriger Seignette-Salzlösung, wäßriger (5 %iger) Natriumhydrogenphosphatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. 105 mg (0,25 mmol, 11 % Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rj: 0,17 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1:1). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.87 (1H, s), 9.31 (1H, s), 7.51 (1H, t), 7.42
(1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 6.78 (1H, d), 4.49 (2H, d), 3.44 (2H, t), 3.17 (2H, quart.), 2.91 (2H, t), 1.05 (3H, t). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m/z): 442 (M+Na+), 420 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Ethylindolin- und -isoindolinsulfon- amide der Beispiele 15, 20, 35, 30, 34, 8, 11, 27, 46, 41, 40, 62, 60 und 57 der folgenden Tabelle erhalten.
C) (Iso)Indolin-sulfonamide
Beispiel 16
4-[ N-(5-Indolinsulfonyl)]amino-N-(tert. -butyl)benzoesäureamid
300 mg (0,72 mmol) [N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)]amino-N-tert.-butyl)benzoe- säureamid wurden in 21 ml wäßriger (5 %ig) Lithiumhydroxidlösung gelöst. Die Mischung wurde bei 60°C für 24 Stunden gehalten. Nach Abkühlen wurde wäßrige (5 %ige) Natriumhydrogenphosphatlösung hinzugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde aus Ether umkristallisiert. 230 mg (0,62 mmol, Ausbeute 85 %) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0.56 (Ethylacetat). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.18 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.53 (1H, s),
7.36 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.08 (2H, d), 6.42 (1H, s), 6.41 (1H, d), 3.49 (2H, t), 2.93 (2H, t), 1.32 (9H, s). MS (CI, NH3, m z): 391 (M+NH4 +), 374 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen Indolin und Isoindolinsulfonamide der Beispiele 24, 38, 23, 37, 31, 55, 54, 53, 58, 65 und 64 der folgenden Tabelle erhalten.
D) N-Acetylindol-sulfonamide
Beispiel 2
4- [N- Acetylindol-5 -sulfonyl] amino-N-(tert. -butyl)benzoesäureamid
Eine Mischung von 200 mg (0,481 mmol) 4-[N-Acetylindolin-5-sulfonyl]amino-N- tert.-butyl)benzoesäureamid und 164 mg (0,722 mmol) DDQ in 10 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 6 und 24 Stunden wurden 80 mg (0,352 mmol) DDQ jeweils hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Cyclohexan, 4:1) isoliert. 85 mg (0,206 mmol, 42 % Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
1^: 0,62 (Ethylacetat).
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.54 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.1 1 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.61 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.1 1 (2H, d), 6.88 (1H, d), 2.66 (3H, s), 1.30 (9H, s). MS (CI, NH3, m/z): 431 (M+NH4 +), 414 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Acetylindolsulfonamide der Beispiele
4, 7, 21, 29, 13, 43, 47 und 48 der folgenden Tabelle erhalten. E) N-Ethylindolsulfonamide
Beispiel 1
N-[(N-Ethylindol)-5-sulfonyl]-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-l,3-diaminoben- zol und 27 mg (0,25 mmol) DDQ in 7 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1) isoliert. 55 mg (0,132 mmol, 79 % Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,30 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1 :1).
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (1H, s), 9.80 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.63-7.52 (4H, m), 7.21 (1H, d), 7.08 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.48 (2H, d), 4.22 (2H, quart,), 1.32 (3H, t), 1.20 (6H, s). MS (CI, NH3, m/z): 435 (M+NH4 +), 418
(M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Ethylindolsulfonamide der Beispiele 9, 22, 3, 5, 10, 44, 51 und 45 der folgenden Tabelle erhalten.
F) Indolsulfonamide
Beispiel 6
4-[N-(Indol-5-sulfonyl)]amino-N-(tert. -butyl)benzoesäureamid
Eine Mischung von 230 mg 4-(Indolin-5-sulfonyl)amino-N-(tert.-butyl)benzoesäure- amid und 210 mg (0,924 mmol) DDQ in 10 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 4
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1) isoliert. 78 mg (0,21 mmol, 34 % Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,30 (Dichlormethan/Methanol, 100:5). Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.58 (IH, s), 10.40 (IH, s), 8.08 (IH, s),
7.60 (2H, d), 7.52-7.50 (4H, m), 7.12 (2H, d), 6.60 (IH, d), 1.30 (9H, s). MS (CI, NH3, m/z): 743 (2M+H+), 389 (M+NH4 +), 372 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen Indolsulfonamide der Beispiele 12, 17, 42, 52 und 39 der folgenden Tabelle erhalten.
Die folgende Tabelle zeigt die Beispiele 1 bis 65, ihre Strukturformeln und die erhaltenen Rp Werte.
[a] Lösungsmittel:
A: Ethylacetat
B: Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 1 :1)
C: Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 2:1)
D: Dichlormethan/Methanol (V/V = 100:1)
E: Ethylacetat/Methanol (V/V = 4:1)
Die Gruppe -N- in der Schreibweise der Formeln in der obigen Tabelle bedeutet, daß die Gruppe ggf. durch ein Wasserstoffatom gesättigt ist (-NH- )•

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel ( I )
woπn
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin
— für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C^C^Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkanoyloxy, Carboxy, (C1-C6)Alkoxycar- bonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl und
Cyano, oder
R3 für (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl steht, deren (C6-
C10)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen,
(CrC3)Alkyl, Carboxy, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(CrC6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (Cr C3)Alkoxy, oder
R3 für (C1-C6)Alkanoyl, (CrC6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkyl- carbonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S, NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder (Cr C3)Alkyl steht, und
R4 für (CrC6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und
R2 für
R7 Rb N— CO-Rö oder -CO— N— R7 steht, worin
R6 (C2-C6)Alkenyl oder (CrC8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes
Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln oder -L-O-CO-Q steht,
worin
für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder
10 für Reste der Formeln
ιoRn steht worin
die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
15
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasserstoffbedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
20 wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani- dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
25 worin R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C8)Alkyl oder Phenyl bedeuten, 5 und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe 10 -NR,2R13 bedeutet,
oder das (CrC8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3- C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halo- 15 gen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die
Gruppe -NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeutung haben,
20 oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen
25 gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R'° und R" gleich oder verschieden sind und Wasser- 30 stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht- worin
R8 , R9 , R'°'und R11 die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R" haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formeln
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
worin
— für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R3 für Wasserstoff, (CrC6)Alkyl oder (CrC6)Alkanoyl steht, und
R2 für
R' Rb "N-C°-R6 oder -CO-N-R7 steh worin
R6 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) nach irgendeinem der Ansprüche
1 bis 4, worin R6 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin R1 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen
Formel (III)
worin R2 wie oben definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt,
(B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
worin R2 wie oben definiert ist, und
R1a für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
mit Verbindungen der Formel (IV)
R3-A (IV) worin R3 wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) umsetzt:
R. !_NHγγF
(Ib) worin R2 wie oben definiert ist und R1b für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R wie oben definiert ist, oder
(C) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
worin R2 wie oben definiert ist und R1c für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist, durch Oxidation mit DDQ (2,3- Dichlor-5,6-dicyano-para-benzochinon) in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) umsetzt:
worin R2 wie oben definiert ist, R d für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist, oder
(D) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
worin R2 wie oben definiert ist und R1e die folgende Formeln aufweist:
tallhydroxiden zu Verbindungen der Formel (Ia) umsetzt, die wie oben definiert ist, oder
(E) Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
worin R2 wie oben definiert ist und R1f die folgenden Formeln aufweist: worin R3 für (C1-C6)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (gh) umsetzt:
worin R2 wie oben definiert ist und R1α die folgende Formeln aufweist:
worin R3c für (C1-C6)Alkyl steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
9. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
EP00929376A 1999-04-30 2000-04-18 Substituirte indolsulfonamide als antivirale mittel Withdrawn EP1177171A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19919793 1999-04-30
DE19919793A DE19919793A1 (de) 1999-04-30 1999-04-30 Neue Sulfonamide
PCT/EP2000/003492 WO2000066553A1 (de) 1999-04-30 2000-04-18 Substituierte indolsulfonamide als antivirale mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1177171A1 true EP1177171A1 (de) 2002-02-06

Family

ID=7906475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP00929376A Withdrawn EP1177171A1 (de) 1999-04-30 2000-04-18 Substituirte indolsulfonamide als antivirale mittel

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6498183B1 (de)
EP (1) EP1177171A1 (de)
JP (1) JP2002543180A (de)
AU (1) AU4748900A (de)
CA (1) CA2371621A1 (de)
DE (1) DE19919793A1 (de)
WO (1) WO2000066553A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10053813A1 (de) * 2000-10-30 2002-05-08 Bayer Ag Neue Verwendung von Sulfonamiden
BRPI0614340A2 (pt) 2005-08-17 2011-04-12 Wyeth Corp indóis substituìdos e métodos de seu uso

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3925347A (en) 1967-07-24 1975-12-09 Polaroid Corp Processes of synthesizing azo compounds
US3482971A (en) 1967-07-24 1969-12-09 Polaroid Corp Scavengers for oxidized developing agent
US4035401A (en) 1970-03-30 1977-07-12 Polaroid Corporation Intermediates for photographic dyes
JPS5499433A (en) 1978-01-20 1979-08-06 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Dye image formation method
JPS59174836A (ja) 1983-03-25 1984-10-03 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
DE3626309A1 (de) * 1986-08-02 1988-02-18 Stockhausen Chem Fab Gmbh Antivirusmittel
EP0284130B1 (de) 1987-03-19 1991-06-26 Agfa-Gevaert N.V. Organische Verbindungen für das Farbstoffdiffusionsübertragungsverfahren und diese Verbindungen enthaltende photographische Elemente
EP0462179A4 (en) 1989-02-27 1992-03-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel sulfonamides as radiosensitizers
JPH06122669A (ja) 1991-12-28 1994-05-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ジアミノベンゼン誘導体を含有するホスホリパーゼａ２阻害剤
ZA941500B (en) 1993-03-10 1995-09-04 Lilly Co Eli Antitumor compositions and methods of treatment
EP0684515A1 (de) 1994-05-27 1995-11-29 Eastman Kodak Company Photographisches Element und Verfahren, beinhaltend einen Kuppler mit hoher Farbausbeute für das Bild unter Verleihung verbesserter Körnigkeit
AU709107B2 (en) 1996-08-22 1999-08-19 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Arylsulfonylimidazolone derivatives as an antitumor agent
US6180796B1 (en) 1997-05-30 2001-01-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Sulfonamide derivatives
DE19802437A1 (de) * 1998-01-23 1999-07-29 Bayer Ag Verwendung von substituierten Sulfonamiden als anitvirale Mittel und neue Stoffe
EE200000432A (et) * 1998-01-23 2001-12-17 Bayer Aktiengesellschaft Naftüül- ja aniliidasendatud sulfoonamiidid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0066553A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2371621A1 (en) 2000-11-09
US6498183B1 (en) 2002-12-24
JP2002543180A (ja) 2002-12-17
DE19919793A1 (de) 2000-11-02
WO2000066553A1 (de) 2000-11-09
AU4748900A (en) 2000-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19912638A1 (de) Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE69232568T2 (de) Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
EP0353557B1 (de) Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-propionsäure-sulfonamide
EP0270947B1 (de) Substituierte basische 2-Aminotetraline
DE2228012C3 (de) Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung
DE19920790A1 (de) Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
EP1049666B1 (de) Neue naphthyl- und anilid-substituierte sulfonamide
CH671958A5 (de)
DE4331135A1 (de) Neue antiviral wirksame valinhaltige Pseudopeptide
DE4331134A1 (de) Neue antiviral wirksame Pseudopeptide
DE19930075A1 (de) Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel
DE19927415A1 (de) Indolinylharnstoffderivate
EP0589322B1 (de) 5-Oxo-dibenzo[a,d]cyclohepta-1,4-diene und ihre Verwendung als retrovirale Mittel
DE19802437A1 (de) Verwendung von substituierten Sulfonamiden als anitvirale Mittel und neue Stoffe
EP1335720A1 (de) Sulfonamiden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems
DE1493672A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
EP1177171A1 (de) Substituirte indolsulfonamide als antivirale mittel
DE19934321A1 (de) Naphthyl-substituierte Sulfonamide
WO2001007412A1 (de) Antivirale tetrahydroisichinolinsulfonamide
DE19802436A1 (de) Neue Naphthyl- und heterocyclisch-substituierte Sulfonamide
EP0011092A1 (de) Alpha-Aminophenylessigsäurederivate zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen sowie neue alpha-Aminophenylessigsäurederivate
WO2001007402A1 (de) Antivirale mittel
EP0538691A1 (de) Substituierte Tetrahydrothiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3705149A1 (de) 9,10-dihydro-phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
EP0280017A1 (de) Neue Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20011130

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20030330

R18W Application withdrawn (corrected)

Effective date: 20030630

RBV Designated contracting states (corrected)

Designated state(s): DE ES FR GB IT