EP1057732A1 - Behälter für medizinische und feinchemische Zwecke - Google Patents

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EP1057732A1
EP1057732A1 EP00110417A EP00110417A EP1057732A1 EP 1057732 A1 EP1057732 A1 EP 1057732A1 EP 00110417 A EP00110417 A EP 00110417A EP 00110417 A EP00110417 A EP 00110417A EP 1057732 A1 EP1057732 A1 EP 1057732A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
container
height
indentation
radius
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00110417A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kurt Dr. Nattermann
Michael Dr. Spallek
Volker Seibert
Frank Petersen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Schott AG
Original Assignee
Carl Zeiss AG
Schott Glaswerke AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Carl Zeiss AG, Schott Glaswerke AG filed Critical Carl Zeiss AG
Publication of EP1057732A1 publication Critical patent/EP1057732A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D1/00—Containers having bodies formed in one piece, e.g. by casting metallic material, by moulding plastics, by blowing vitreous material, by throwing ceramic material, by moulding pulped fibrous material, by deep-drawing operations performed on sheet material
    • B65D1/02—Bottles or similar containers with necks or like restricted apertures, designed for pouring contents
    • B65D1/0223—Bottles or similar containers with necks or like restricted apertures, designed for pouring contents characterised by shape
    • B65D1/0261—Bottom construction
    • B65D1/0276—Bottom construction having a continuous contact surface, e.g. Champagne-type bottom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/06—Ampoules or carpules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D2231/00—Means for facilitating the complete expelling of the contents
    • B65D2231/005—Means for facilitating the complete expelling of the contents the container being rigid

Definitions

  • the invention is particularly applicable to in-situ production and Storage of freeze-dried medical and biological Products as well as fine chemicals. Using this application existing problems shall be the background of the invention in the following are presented without the invention being restricted thereto.
  • glass As a material for containers for freeze drying or for the storage of freeze-dried medical products, glass is also given priority over plastic, because in contrast to plastics, glass has extraordinarily high barrier values against water vapor, CO 2 and oxygen, and is therefore for many medical, biological and fine chemical products can be used universally, while plastics have good barrier properties against either water vapor or oxygen and carbon dioxide, but not at the same time against water vapor and oxygen / carbon dioxide to a sufficient extent for numerous ingredients.
  • Plastic containers can be used in principle. So far, however, they are not widely used for parenteral preparations.
  • Glass containers for the aforementioned purposes are both as tubular glass containers also on the market as a cottage glass container, which is based on known processes getting produced.
  • Glass containers for the aforementioned purposes have plastic containers also the advantage that they deal with recognized pharmaceutical procedures have sterilized, e.g. with hot air at temperatures of approx. 300 ° C. This is particularly the case if the containers are made of borosilicate glass, because borosilicate glass has a high thermal shock resistance, which also the lyophilization process with temperatures between minus 45 ° C and plus 30 ° C is important.
  • the glass containers for the aforementioned purposes therefore typically have one high transparency and tightness and are easy to sterilize, but they need Requirements for mechanical strength, good thermal conductivity and special attention to chemical inertness.
  • DE 40 14 665 C1 describes freeze-drying vials made of glass have a silicone inner coating for chemical passivation.
  • silicone oil is prohibited Surface modification of freeze drying containers as this too undesirable contamination of the lyophilisates after freeze-drying can lead.
  • silicone for parenteral Products are only used in absolute exceptional cases, because only in this way can be excluded that silicone droplets by injection into the Body can get. This also applies not only to freeze-dried Products, but for all injection / infusion preparations in liquid or solid form.
  • the necessary chemical inertness is therefore typically determined by the Use of inert special glasses for the production of the glass containers guaranteed.
  • liquid refrigerant coupling agents e.g. brine or glycol solutions
  • DE-OS 27 32 225 describes e.g. a procedure in which the vial lies in Rotate coolant. To do this, the vials must freeze closed and opened again for sublimation. This process can in turn be associated with a broken glass.
  • the invention has for its object the container described above for medical and fine chemical purposes so in its geometry train that he has a low breakage rate during the freezing process owns.
  • This measure can advantageously a favorable pressure distribution on the Walls of the container are achieved, which the fracture rate at Freezing process significantly reduced.
  • the bottom of the container is less than 80% and preferably less than 50% of the inner radius at the bottom of the container.
  • increasing the floor area is the Container designed so that the bottom of the container radially on the outside flattened, annular region, in which the ratio of Inner radius to outer radius is at least 40% and at most 80%, preferably the inner surface of the floor feeder up to Container jacket is conically shaped.
  • the favorable pressure distribution can be according to a feature of the invention by tapering the inside diameter of the container over the entire length Improve the jacket height or the lower part of it towards the floor.
  • the taper is advantageously conical, i.e. conical, whereby expediently the relative tapering of the container bottom, predetermined by the ratio of the difference from the largest to the smallest shell radius to the height the taper more than 5%, preferably more than Is 12% and most preferably more than 18%.
  • the container according to the invention for medical and fine chemical purposes is for liquid and solid preparations in all figures because of its rotationally symmetrical training only shown in half.
  • It has a thin-walled container jacket 1 of height H1, which at one Container height H1 from 11 mm to 150 mm with an outside diameter between 5 mm and 100 mm and a wall thickness in the range of 0.2 mm to 3 mm owns.
  • the inside diameter is labeled R1.
  • the container jacket 1 there is a tapered neck portion, i.e. an outflow part 2 molded on, which can be closed with a conventional closure, here by Flanging the edge bead 2 a with a lid.
  • the container has one Bottom 3, which is provided with a deep central indentation 4.
  • freeze-drying substance is in aqueous solution, that is Freezing process freezes the water to ice and a density anomaly (the Water is 11% denser than ice).
  • Freezing process freezes the water to ice and a density anomaly (the Water is 11% denser than ice).
  • the features of the invention however, they also have a positive effect on the lyophilization of other solutions.
  • a deep indentation also has the Voneil that then during the Freezing forms an ice goblet open at the top. New growing ice then lay down inside the chalice. This reduces the pressure on the Vial bottom. This effect occurs when the relative ground intake is more than 25%. This whom is therefore most preferred.
  • the vial bottom 3 is flat in an annular region 3 a with the radii R 2 and R 1 , the radius ratio R 2 / R 1 being greater than 0.4 and less than 0.8.
  • a particularly advantageous embodiment of the vial with a partially planar bottom indentation results if the interior of the vial continues to be conical up to the vial jacket. This design is shown in Fig. 3, wherein R 4 is the radius of the conical area.
  • a particularly advantageous embodiment of the invention can be achieved if the container casing 1 has a taper towards the bottom 3, preferably a conical taper, as shown in FIGS. 4 and 5.
  • R 3 denotes the largest jacket radius (in FIGS. 1-3, it is equal to R 1 ), R 1 the smallest jacket radius and H3 the height of the taper.
  • This tapering of the bottom ie the conical widening of the bottle shell on the inside, can promote the sliding of the ice plug upwards, thereby reducing the pressure on the bottom.
  • the taper ratio that is the ratio of the difference R 3 -R 1 to the amount of taper H 3 , is more than 5%, ie (R 3rd -R 1 )/H 3rd ⁇ 0.05 is.
  • the soil rejuvenation leads to the favorable property that the Icing of the solvent is preferred at the jacket-bottom transition of the Vial begins.
  • the bottom rejuvenation when cooling with a liquid Cold coupling agents also lead to the favorable property that When the solution freezes, an ice goblet open on top forms on which Add new layers of ice inside. That has a favorable influence on the distribution of tension in the vial caused by the ice plug. This positive effect occurs particularly clearly when the taper ratio in according to a particularly preferred embodiment is more than 18%.
  • the positive effect of the bottom rejuvenation also occurs if the taper is limited to the lower region 1 a of the vial, as shown in FIG. 5.
  • the height of the bottom taper H 3 should, however, be higher than the liquid level of the solution in the vial before the lyophilization.
  • FIGS Bottom 3 has a planar annular region 3a as in the case of the figures Have 2/3.
  • the example describes a vial according to FIG. 1 from the "Fiolax®-brown" glass.
  • the outside diameter of the vial is 22 mm, the wall thickness is 1 mm.
  • the vial is made from a glass tube from Schott-Rohrglas.
  • the example describes a conical vial according to FIG. 5 made of "Fiolax®-clear" glass (made from a glass tube from Schott-Rohrglas).
  • the height H 3 of the vial is 15 mm.
  • the bottom indentation described for the glass vials shown can be produced by heating the vials after the rough shaping, at least in the bottom area, above the softening temperature of the glass and, for example, pressing them on a correspondingly shaped carbon or stainless steel mandrel.
  • the shaping of the bottom indentation can be simplified if the shaping takes place with rotation of the vial or the mandrel, and if the carbon or stainless steel mandrel is coated with a lubricant or separating agent. Suitable lubricants or release agents are, for example, oil mixtures, graphite or calcium carbonate powder (CaCO 3 ).
  • This bottom formation can be associated with a thinning of the bottom of the vial in the bottom area. Surprisingly, this thinning of the soil in the vials according to the invention is not associated with a significant increase in the breakage rate when freezing.
  • the outside partially plane floor indentation 3 a according to FIGS. 2 and 3 can be manufacture when you have the vials after forming the bottom indent heated at least on the floor above the softening temperature of the glass (The bottom is preferably raised to a higher height after the bottom cone has been formed Temperature maintained and the bottom flattening subsequently carried out), and e.g. presses on a carbon or stainless steel plate. This can be simplified if you turn the vial or the plate and if the plate also is coated with a lubricant and release agent.
  • Coolant e.g. cold air
  • the continuation of the cone in the interior up to the bottom-jacket transition 3 e.g. achieve if you flatten before insert a blowgun into the vial and by blowing one Coolant (e.g. cold air) cools the inside of the floor so that the glass on the Inner surface is sufficiently tough and maintains its conical shape while the outer surface is still soft and can be flattened.
  • Coolant e.g. cold air
  • the invention is Round cross-sectional shape made of glass. However, he can also be made of plastic.
  • the containers are preferably made of a plastic material, which is translucent or transparent so that the contents of the container are visible from the outside is inspectable.
  • the translucent plastic material used should preferably be used in a Wall thickness of 2 mm a light transmittance according to ASTM 1003 of> Have 90%. If the plastics used are not inherently those skilled in the art can be sufficiently translucent by adding known ones Additives increase transparency.
  • the plastic material for containers for lyophilization and storage of less oxygen-sensitive substances is selected from the group with a density ⁇ 1.1 g / cm 3 , a water vapor permeability according to DIN 53122 with a layer thickness of 1 mm of ⁇ 0.1 g / m 2 ⁇ d and a water absorption according to ASTM D 570 of ⁇ 0.05%.
  • Plastic material with such a specification can be found in particular among the cycloolefin copolymers, such as, for example, under the trade names TOPAS® (all types) from Ticona, ZEONEX® from Nippon Zeon (all types, preferably ZEONEX®250 and ZEONEX®280) or APEL ® from Misui are commercially available.
  • Cycloolefin copolymers with a water vapor permeability according to DIN 53122 of ⁇ 0.03 g / m 2 ⁇ d and a heat distortion temperature (HDTB / B (0.45 N / nm 2 ) according to ISO 75 part 1 and 2 in the range between 50 ° C. are particularly preferred and 90 ° C, such as TOPAS®8007 with a glass transition temperature in the range of 60 ° C to 100 ° C.
  • the plastic material for containers for lyophilization and storage of more oxygen-sensitive substances is selected from the group with a density ⁇ 1.4 g / cm 3 and an oxygen permeability according to DIN 53380 with a layer thickness of 100 ⁇ m of ⁇ 50 cm 3 / m 2 ⁇ d ⁇ bar.
  • Plastic material with such a specification is composed, for example, of polymers based on polyethylene terephthalate (PET), glycol-modified PET (PETG), oriented PET (O-PET) or polyethylene naphthalate (PEN).
  • the use of plastic for the manufacture of the invention Container also enables the production of Containers with a cross-sectional shape that differs from the circular shape.
  • the container according to the invention is level Has side surfaces that are able to make contact with the plan Side surfaces of each adjacent container body to kick.
  • the A cross-sectional shape of such a container body can preferably be Triangle, a square or a hexagon.
  • the cross-sectional shape is one Triangle, then at least two of the three sides are preferably the same Size.
  • the preferred triangular cross-sectional shape is an isosceles one Triangle. With a square as a cross-sectional shape are advantageous at least two opposite sides parallel to each other educated.
  • Such a cross-sectional shape can be a trapezoid Parallelogram, a rhombus, a rectangle and in particular a square his.
  • the preferred cross-sectional shape is a hexagon, each of which two opposite sides of equal length and parallel to each other are.
  • a regular hexagon is most preferred.
  • the flat shape of the side surfaces of the container body and its Cross-sectional geometry make it possible to use a batch process lyophilizing batch of containers so in the lyophilization chamber to arrange that the available space is used optimally can be.
  • the flat design of the side surfaces of the container casing together with the triangular, quadrangular or hexagonal Cross-sectional shape allow any container in a batch, provided it not exactly occupying a position on the outer areas of the footprint, so can be arranged so that it is in planar contact with each of its sides with the side surfaces of the container adjacent to it.
  • the angular container jacket cross-sectional shape is the subject of the older one Patent application 198 15 993.5 dated April 9, 1998, for further details Shape and plastic material of the container shows, hereby by reference to the older application for the disclosure content of the present Registration includes, as well as the achievable benefits.

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Abstract

Medizinische und feinchemische Substanzen kommen als flüssige und feste Präparate, im speziellen als gefriergetrocknete Produkte, in Behältern auf den Markt, wobei die Gefriertrocknung in situ in dem Behälter erfolgt. Die Erfindung sieht einen Behälter vor, mit einem dünnwandigen transparenten, zum Boden hin verjüngten Behältermantel (1), einem daran angeformten Ausflußteil, das mit einem üblichen Verschluß verschließbar ist, und einem Boden (3), der mit einem ausgeprägt tiefen zentrischen Einzug (4) versehen ist. Ein derartiger Behälter hat eine sehr geringe Bruchrate und ist auch nahezu vollständig entleerbar. <IMAGE>

Description

Die Erfindung betrifft einen Behälter für medizinische und feinchemische Zwecke für flüssige und feste Präparate, mit
  • einem dünnwandigen transparenten Behältermantel,
  • einem daran angeformten Ausflußteil, das mit einem üblichen Verschluß verschließbar ist, und
  • einem Boden, der mit einem zentrischen Einzug versehen ist.
Die Erfindung wendet sich dabei insbesondere an die in-situ-Herstellung und Aufbewahrung von gefriergetrockneten medizinischen und biologischen Produkten sowie von Feinchemikalien. Anhand der bei dieser Anwendung bestehenden Probleme soll im folgenden der Hintergrund der Erfindung dargestellt werden, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt wäre.
Spezielle medizinische einschließlich biologische Produkte, Pharmazeutika wie Diagnostika, sowie Feinchemikalien, die als Lösung hergestellt oder appliziert werden, jedoch im Lösungsmittel nicht stabil sind, kommen, insbesondere aus Gründen der pharmazeutischen Langzeitstabilität als gefriergetrocknete Produkte in Behältern, wie Fläschchen, Phiolen oder Ampullen auf den Markt. Die Gefriertrocknung, die Lyophilisation, erfolgt typischerweise in der Weise, daß die zu lyophilisierende Flüssigkeit im Behälter selbst dem Gefriertrocknungsprozeß (Einfrieren des Behälterinhaltes mit Sublimation des Lösungsmittels durch Abpumpen) unterworfen wird, wobei der Behälter vor der Befüllung gewaschen und sterilisiert wird. Nach der Gefriertrocknung erfolgt das Verschließen der Behälter mit einem Elastomerstopfen, und nach weiteren Verfahrensschritten erfolgt die Versendung. Unmittelbar vor der Applikation beim Verbraucher wird die lyophilisierte Substanz durch Einfüllen einer Flüssigkeit aufgelöst und typischerweise mit einer Nadel in eine Einmalspritze aufgenommen. Dadurch ist der Behälterinhalt nur für kurze Zeit in Lösung.
Behälter, die für die Gefriertrocknung vorgenannter Produkte eingesetzt werden, müssen verschiedene Eigenschaften aufweisen. Hierzu gehören insbesondere:
  • a) mechanische Festigkeit
    Die Behälter müssen nicht nur eine ausreichende Festigkeit bei Lagerung und Transport aufweisen, sondern auch den mechanischen Belastungen beim Einfrieren, insbesondere bedingt durch die flüssigfest-Dichteanomalie von wässrigen Lösungen (der Wasser-Eis-Phasenübergang ist mit einer Volumenzunähme von ca. 11 % verbunden) und beim Verschließen, z.B. durch Zuschmelzen, widerstehen.
  • b) gute Wärmeleitfähigkeit
    Im Hinblick auf eine hohe Produktionsrate und um Energie zu sparen, muß der Behälter ein schnelles Einfrieren der Lösung im Behälter ermöglichen.
  • c) hohe chemische Inertheit
    Um unerwünschte Reaktionen mit dem Behälterinhalt zu vermeiden, darf die Behälterinnenfläche nicht mit dem Behälterinhalt chemisch reagieren oder darf nicht auslaugen. Der Behälter muß daher als pharmazeutisches Verpackungsmittel zugelassen sein.
  • d) Sterilierbarkeit
    Die Behälter müssen mit den üblichen Methoden, an die gerade im Pharmabereich hohe Anforderungen gestellt werden, sterilisierbar sein.
  • e) Transparenz
    Um eine visuelle Inspektion des Behälterinhaltes zu ermöglichen, muß die Behälterwand eine ausreichende Transparenz aufweisen. Insbesondere muß die gefriergetrocknete Substanz beim Auflösen unmittelbar vor ihrer bestimmungsgemäßen Verwendung einer Begutachtung, z.B. durch medizinisches Personal, zugänglich sein.
  • f) Dichtheit
    Um eine Langzeitlagerung zu gewährleisten, müssen die Behälter permeationsdicht sein.
    • Es ist bekannt (JP 27 67 016), Fläschchen für gefriergetrocknete Substanzen aus Edelstahl oder Aluminium herzustellen. Diese haben zwar eine hohe mechanische Festigkeit, sind gute Wärmeleiter und gut sterilisierbar, sowie besitzen die geforderte Dichtheit. Ihre Nachteile sind der hohe Preis, die fehlende Transparenz und die mangelnde chemische Inertheit.
    Wegen der vorstehenden Nachteile der metallischen Behälter haben sich daher Behälter aus Glas als Lyophilisations-Behälter auf dem Markt durchgesetzt.
    Als Material für Behälter zur Gefriertrocknung bzw. zur Lagerung von gefriergetrockneten medizinischen Produkten wird Glas auch gegenüber Kunststoff der Vorrang gegeben, denn Glas besitzt im Gegensatz zu den Kunststoffen außerordentlich hohe Barrierewerte gegen Wasserdampf, CO2 und Sauerstoff, und ist somit für viele medizinische, biologische und feinchemische Produkte universell einsetzbar, während Kunststoffe vereinzelt zwar gute Barriereeigenschaften gegenüber entweder Wasserdampf oder Sauerstoff und Kohlendioxid aufweisen, dies jedoch nicht gleichzeitig gegen Wasserdampf und Sauerstoff/Kohlendioxid in ausreichendem Maße für zahlreiche Inhaltsstoffe.
    Für spezielle medizinische Substanzen mit geringen Anforderungen an die Schutzwirkung des Behälters und/oder geringen Lagerzeiten sind jedoch Behälter aus Kunststoff prinzipiell einsetzbar. Bislang sind sie allerdings nicht verbreitet für parenterale Präparate.
    Glasbehälter für vorgenannte Zwecke sind sowohl als Röhrenglasbehälter als auch als Hüttenglasbehälter auf dem Markt, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
    Zu den Röhrenglasbehältern, die aus vorgefertigten Glasröhren durch Umformen und Abtrennen hergestellt werden, gehören typischerweise Ampullen, Fläschchen, Spritzenzylinder und Spritzenkörper, deren Formen und typische Maße in DIN ISO 9187 Teil 1, bzw. DIN ISO 8362 Teil 1, bzw. DIN ISO 13926 Teil 1, bzw. DIN ISO 11040 Teil 2, zusammengefässt sind.
    Zu den Hüttenglasbehältern, die durch Formen einer Glasschmelze direkt durch Blas- oder Preßblasverfähren gefertigt werden, gehören z.B. Injektions- und Infusionsflaschen, wie sie in DIN ISO 8362 Teil 4 bzw. DIN ISO 8536 näher beschrieben werden.
    Glasbehälter für vorgenannte Zwecke haben gegenüber Kunststoffbehältern auch den Vorteil, daß sie sich mit anerkannten pharmazeutischen Verfahren sterilisieren lassen, z.B. mit Heißluft bei Temperaturen von ca. 300° C. Dies ist insbesondere dann gegeben, wenn die Behälter aus Borosilikatglas bestehen, weil Borosilikatglas eine hohe Thermoschockbeständigkeit besitzt, was auch für den Lyophilisationsprozeß mit Temperaturen zwischen minus 45° C und plus 30° C bedeutsam ist.
    Die Glasbehälter für vorgenannte Zwecke haben daher typischerweise eine hohe Transparenz und Dichtheit und sind gut sterilisierbar, jedoch bedürfen die Forderungen nach mechanischer Festigkeit, guter Wärmeleitfähigkeit und chemischer Inertheit besonderer Aufmerksamkeit.
    So beschreibt die DE 40 14 665 C1 Gefriertrocknungsfläschchen aus Glas, die zur chemischen Passivierung eine Silikon-Innenbeschichtung aufweisen.
    Grundsätzlich verbietet sich jedoch die Verwendung von Silikonöl zur Oberflächenmodifikation von Gefriertrocknungsbehältnissen, da dies zu unerwünschten Verunreinigungen der Lyophilisate nach der Gefriertrocknung führen kann. Überdies sollte die Verwendung von Silikon für parenterale Produkte nur in absoluten Ausnahmefällen verwendet werden, da nur so ausgeschlossen werden kann, daß Silikontröpfchen durch Injektion in den Körper gelangen können. Auch dieses gilt nicht nur für gefriergetrocknete Produkte, sondern für alle Injektions-/Infusionspräparate in flüssiger oder fester Form.
    Ferner kommt hinzu, daß aus Gründen der rationellen Verarbeitung/Verwendung der Behälter generell auch für flüssige und nicht nur gefriergetrocknete medizinische Präparate sollte eingesetzt werden können, um die Lagerhaltung verschiedener Behälter möglichst auf ein Minimum zu begrenzen, was bei einer silikonisierten Innenoberfläche nicht im notwendigen Umfang möglich ist.
    Die notwendige chemische Inertheit wird daher typischerweise durch die Verwendung von inerten Spezialgläsern für die Herstellung der Glasbehälter gewährleistet.
    Ein wesentlicher Gesichtspunkt bei der Lyophilisation ist das schnelle Einfrieren während des Gefriertrocknungsvorganges. Da Glas einen relativ hohen Wärmewiderstand aufweist, steht dies einem schnellen Einfrieren hindernd im Wege.
    Um den Wärmewiderstand zu reduzieren, kann man die Wandstärke der Fläschchen herabsetzen. Jedoch leidet darunter die mechanische Festigkeit. Insbesondere wächst dadurch in bekannter Weise die Bruchgefahr bei der Lyophilisation, was erhebliche Nachteile mit sich bringt. Bei einem Bruch müssen die pharmazeutischen Anlagen sehr aufwendig gereinigt werden, was zu einem erheblichen Produktionsausfall führen kann.
    Man ist daher auf einen Kompromiß angewiesen. Es zeigt sich, daß bei Glasfläschchen mit einer Wandstärke im Mantel- und Bodenbereich zwischen 0,2 mm und 3 mm der Wärmewiderstand ausreichend niedrig ist und die Bruchrate bei Lagerung, Lyophilisation und Transport gering bleibt.
    Üblich ist es, die Glasbehälter durch deren Boden zu kühlen. Ein Nachteil ist hierbei, daß sich am Boden ein Eispfropfen festsetzen kann, der die Glasbehälter sprengen kann. Die Spannungen in dem Behälter durch thermische Gradienten im Boden oder Mantel können ebenfalls zum Bruch führen.
    Es ist auch schon vorgeschlagen worden, die Bruchgefahr durch Zusatz von Additiven, d.h. von kleinen Mengen anorganischer oder organischer Komponenten, wie Kaliumchlorid und Lactose, zum Behälterinhalt zu reduzieren. Eine solche Vorgehensweise ist jedoch nur äußerst selten akzeptabel, da dadurch die pharmazeutische Formulierung des Produktes verändert werden muß, um eine Anpassung an einen an sich ungeeigneten Behälter zu erreichen.
    Um den Problemen beim Kühlen des Behälterinhaltes durch den Behälterboden zu entgehen und einen schnellen Gefriertrocknungsvorgang mit geringen Bruchraten zu erzielen, ist durch die DE-OS 20 45 382 eine Vorrichtung bekannt geworden, bei der rotierende Fläschchen an gekühlten Wänden eines geneigten Trägers anliegen. Der Wärmeentzug erfolgt hierbei durch den Fläschchenmantel. Beim Gleiten an der Wand bzw. auf der Trägerplatte können jedoch Kratzer auf der Fläschchenaußenseite entstehen, die die Festigkeit reduzieren.
    Es ist weiter bekannt, flüssige Kältekopplungsmittel (z.B. Sole- oder Glykol-Lösungen) zu verwenden, um die Abkühlrate zu erhöhen. Die DE-OS 27 32 225 beschreibt z.B. ein Verfahren, bei dem die Fläschchen liegend in Kühlflüssigkeit rotieren. Dazu müssen die Fläschchen beim Einfrieren verschlossen und für die Sublimation wieder geöffnet werden. Dieser Vorgang kann wiederum mit einem Glasbruch verbunden sein.
    Neben der Bruchgefahr beim Lyophilisieren kommt es, wie im Abschnitt a) beschrieben, auch auf eine ausreichende mechanische Festigkeit beim Verschließen des Behälters an.
    Es ist bekannt, durch geeignete Gestaltung des Öffnungsbereiches von Fläschchen, Verwendung geeigneter Kappen und Verfahren, die Bruchrate beim Verschließen zu reduzieren. So beschreibt die DD 21 36 42 Lyophilisationsfläschchen mit konischem Öffnungsbereich, um dort einen Verschlußmechanismus einpassen zu können. Die EP 0 403 626 und EP 0 406 374 beschreiben Lyophilisationsfläschchen mit einer zum Ventil ausgestalteten Öffnung.
    Durch die ältere Patentameldung 198 31 112.5-43 gehört es auch zum Stand der Technik, die Bruchrate von Glasfläschchen u.a. durch eine spezielle Formung des Bodenteiles, herabzusetzen. Auch die US 4,197,954 zeigt ein Kunststoff-Lyophilisierfläschchen mit einem Bodenteil, das einen zentrischen Einzug besitzt, jedoch ist die Einzugstiefe so gering, daß die Bruchgefahr nicht ausreichend gemindert ist. Ferner zeigt diese Schrift keinen sich zum Boden hin verjüngenden Mantel des Fläschchens.
    Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, den eingangs bezeichneten Behälter für medizinische und feinchemische Zwecks so in seiner Geometrie auszubilden, daß er eine niedrige Bruchrate während des Gefriervorganges besitzt.
    Die Lösung dieser Aufgabe gelingt gemäß der Erfindung durch einen Behälter für medizinische und feinchemische Zwecke für flüssige und feste Präparate, mit
    • einem dünnwandigen transparenten Behältermantel,
    • einem daran angeformten Ausflußteil, das mit einem üblichen Verschluß verschließbar ist, und
    • einem Boden, der mit einem zentrischen Einzug versehen ist,
    gekennzeichnet durch eine Verjüngung des Behälterinnendurchmessers über die gesamte Mantelhöhe oder des unteren Teiles davon zum Boden hin, und/oder durch einen relativen Bodeneinzug des Behälters, beschrieben durch das relative Verhältnis aus der Höhe des Bodeneinzuges zum Innenradius des Behälters, das mehr als 10 %, bevorzugt mehr als 18 % des Innenradius am Behälterboden beträgt.
    Durch diese Maßnahme kann mit Vorteil eine günstige Druckverteilung auf die Wandungen des Behälters erzielt werden, die die Bruchrate beim Gefriervorgang deutlich reduziert.
    Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Bodeneinzug zu begrenzen, derart, daß der Bodeneinzug des Behälters weniger als 80 % und bevorzugt weniger als 50 % des Innenradius am Behälterboden beträgt.
    Um die Standfestigkeit der Behälter und die thermische Kopplung im Bodenbereich zu erhöhen, ist gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung der Behälter so ausgebildet, daß der Behälterboden radial außen einen abgeplatteten, ringförmigen Bereich aufweist, bei dem das Verhältnis von Innenradius zum Außenradius wenigstens 40 % und höchstens 80 % beträgt, wobei vorzugsweise die innere Fläche des Bodeneinzuges bis hin zum Behältermantel konisch geformt ist.
    Die günstige Druckverteilung läßt sich gemäß einem Merkmal der Erfindung durch eine Verjüngung des Behälterinnendurchmessers über die gesamte Mantelhöhe oder des unteren Teiles davon zum Boden hin noch verbessern. Dabei ist die Verjüngung mit Vorteil konisch, d.h. kegelig ausgebildet, wobei zweckmäßig die relative Verjüngung des Behälterbodens, vorgegeben durch das Verhältnis der Differenz von größten zum kleinsten Mantelradius zur Höhe der Verjüngung mehr als 5 %, bevorzugt mehr als 12 % und am stärksten bevorzugt mehr als 18 % beträgt.
    Weitere ausgestaltende Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich anhand der Beschreibung von in den Zeichnungen dargestellten Ausführungsbeispielen. Bei dieser Beschreibung wird von rotationssymmetrischen Fläschchen aus Glas ausgegangen, weil diese die größte Bedeutung haben und sich aus preiswerten Glasrohren mit geringen Fertigungstoleranzen kostengünstig herstellen lassen. Die Erfindung kann jedoch auch bei nicht-rotationssymmetrischen Fläschchen angewendet werden, insbesondere bei solchen mit einer polygonalen Grundfläche; diese werden daher in die Erfindung mit einbezogen.
    Es zeigen:
    Fig. 1
    in einer Halb-Schnittdarstellung die Konfiguration des erfindungsgemäßen Behälters mit einem tiefen Bodeneinzug,
    Fig. 2
    eine Darstellung entsprechend Fig. 1, jedoch mit einem planen ringförmigen Bodenbereich am Rand des Bodens des Behälters,
    Fig. 3
    eine Darstellung gemäß Fig. 2 mit einem Fläschchen, bei dem der Innenbereich des eingezogenen Bodens auch im ringförmigen planen Bodenbereich konisch gestaltet ist,
    Fig. 4
    eine Darstellung entsprechend Fig. 1 mit einem Fläschchen, dessen Mantel sich über die gesamte Länge zum Boden hin verjüngt, und
    Fig. 5
    eine Darstellung entsprechend Fig. 4 mit einem Fläschchen, dessen Mantel sich nur im unteren Bereich zum Boden hin verjüngt.
    Der erfindungsgemäße Behälter für medizinische und feinchemische Zwecke für flüssige und feste Präparate ist in allen Figuren wegen seiner rotationssymmetrischen Ausbildung nur hälftig dargestellt.
    Er weist einen dünnwandigen Behältermantel 1 der Höhe H1 auf, der bei einer Behälterhöhe H1 von 11 mm bis 150 mm einen Außendurchmesser zwischen 5 mm und 100 mm und eine Wandstärke im Bereich von 0,2 mm bis 3 mm besitzt. Der Innendurchmesser ist mit R1 bezeichnet.
    An dem Behältermantel 1 ist ein verjüngter Halsabschnitt, d.h. ein Ausflußteil 2 angeformt, das mit einem üblichen Verschluß verschließbar ist, hier durch Umbördeln des Randwulstes 2 a mit einem Deckel. Der Behälter weist einen Boden 3 auf, der mit einem tiefen zentrischen Einzug 4 versehen ist.
    Bei der Beschreibung der Erfindung wird davon ausgegangen, daß sich die gefrierzutrocknende Substanz in wässriger Lösung befindet, daß also beim Einfrierprozeß das Wasser zu Eis gefriert und eine Dichteanomalie (das Wasser ist um 11 % dichter als Eis) auftritt. Die Merkmale der Erfindung wirken sich jedoch auch bei der Lyophilisation anderer Lösungen positiv aus.
    Beobachtungen mit spannungsoptischen Methoden, Dehnungs- und Bruchanalysen haben gezeigt, daß der tiefe Bodeneinzug 4 einen stark positiven Einfluß auf die Druckverteilung hat, mit der der Eispfropfen die Fläschchenwand 1 beim Gefriertrocknen aufspannt. Der Druck auf den Boden 4 nimmt daher ab. Dies hat prinzipiell einen günstigen Einfluß auf die Spannungsverteilung in dem Fläschchen, was zu einer geringeren Bruchrate während der Gefriertrocknung führt.
    Als besonders günstig hinsichtlich der Minderung der Bruchrate hat sich erwiesen, wenn der relative Bodeneinzug, d.h. das relative Verhältnis aus der Höhe des Bodeneinzugs h1 zum Innenradius des Fläschchens R1 mehr als 10 % beträgt, d.h. h1/R1≥ 0,1 ist.
    Der positive Effekt der Minderung der Bruchrate wächst mit zunehmendem Bodeneinzug. Er ist "voll ausgeprägt", wenn der relative Bodeneinzug mehr als 18 % beträgt. Dieser Wert wird deshalb bevorzugt. Dieser Wert für den Einzug hat den weiteren Vorteil, daß beim Kühlen mit Wärmeeinzug durch den Fläschchenboden die Vereisung der Lösung am Mantel-Boden-Übergang beginnt. Beim weiteren Vereisen wird die noch flüssige Lösung nach oben verdrängt. Hierdurch wird erreicht, daß der Eisdruck auf den Fläschchenmantel und -boden nochmals erheblich sinkt.
    Ein tiefer Bodeneinzug hat ferner den Voneil, daß sich dann während des Vereisens ein nach oben offener Eiskelch ausbildet. Neu aufwachsendes Eis lagen sich dann innen im Kelch ab. Dadurch sinkt der Druck auf den Fläschchenboden. Dieser Effekt tritt auf, wenn der relative Bodeneinzug mehr als 25 % beträgt. Dieser Wen wird deshalb am stärksten bevorzugt.
    Ein zu großer Bodeneinzug bewirkt jedoch andererseits Probleme. Es wird z.B. bei einem relativen Bodeneinzug von mehr als 80 % schwierig, die Fläschchen mit einer Injektionsspritze vollständig zu entleeren. Daher beträgt der relative Bodeneinzug der Fläschchen bevorzugt weniger als 80 %. Es hat sich weiter gezeigt, daß praktische Probleme bei der Handhabung und Herstellung der Fläschchen schon entstehen können, wenn der relative Bodeneinzug mehr als 50 % beträgt. Außerdem nimmt dann das verfügbare Innenvolumen der Fläschchen zu stark ab.
    Um bei den dargestellten Fläschchen die Standsicherheit und die thermische Kopplung im Bodenbereich zu verbessern, ist es vorteilhaft, einen Teil des Bodens auf der Außenfläche plan zu gestalten. Dieser plane Bereich soll sich (radial) außen befinden, um die oben beschriebenen positiven Eigenschaften der Fläschchen zu erzielen. Eine derartige Ausgestaltung ist in Fig. 2 dargestellt. Bei diesem Fläschchen ist der Fläschchenboden 3 in einem ringförmigen Bereich 3 a mit den Radien R2 und R1 plan, wobei das Radienverhältnis R2/R1 größer als 0,4 und kleiner als 0,8 ist.
    Eine besonders vorteilhafte Ausgestaltung des Fläschchens mit einem außen teil-planen Bodeneinzug ergibt sich, wenn man den Innenbereich der Fläschchen weiterhin bis zum Fläschchenmantel konisch gestaltet. Diese Ausbildung ist in Fig. 3 dargestellt, wobei R4 der Radius des konischen Bereiches ist.
    Eine besonders vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung läßt sich erzielen, wenn der Behältermantel 1 zum Boden 3 hin eine Verjüngung, vorzugsweise eine konische Verjüngung, aufweist, wie es in den Figuren 4 und 5 dargestellt ist. Dabei bezeichnen R3 den größten Mantelradius (in den Figuren 1 - 3 ist er gleich R1), R1 den kleinsten Mantelradius und H3 die Höhe der Verjüngung.
    Diese Bodenverjüngung, d.h. die innen konische Aufweitung des Fläschchenmantels nach oben, kann das Abgleiten des Eispropfens nach oben begünstigen mit einer adurch bewirkten Minderung des Drucks auf den Boden. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn das Verjüngungsverhältnis, das ist das Verhältnis aus der Differenz R3-R1 zur Höhe der Verjüngung H3, mehr als 5 % beträgt, d.h. (R3-R1)/H3≥ 0,05 ist.
    Weiter führt die Bodenverjüngung zur günstigen Eigenschaft, daß die Vereisung des Lösungsmittels bevorzugt am Mantel-Boden-Übergang des Fläschchens beginnt. Beim Voranschreiten der Eisfront nach oben bzw. nach innen wird flüssige Lösung verdrängt. Hierdurch sinkt der Eisdruck auf den Fläschchenmantel und -boden. Dieser Effekt tritt besonders deutlich auf, wenn das Verjüngungsverhältnis mehr als 12 % beträgt, deshalb wird dieser Wert bevorzugt. Ferner kann die Bodenverjüngung bei Kühlung mit einem flüssigen Kältekopplungsmittel (außen) ebenfalls zur günstigen Eigenschaft führen, daß sich beim Einfrieren der Lösung ein oben offener Eiskelch bildet, auf dem sich neue Eisschichten innen anlagern. Das hat einen günstigen Einfluß auf die durch den Eispfropfen bewirkte Spannungsverteilung im Fläschchen. Dieser positive Effekt tritt besonders deutlich auf, wenn das Verjüngungsverhältnis in gemäß einer besonders bevorzugten Ausführung mehr als 18 % beträgt.
    Es wurde weiter gefunden, daß der positive Effekt der Bodenverjüngung auch auftritt, wenn sich die Verjüngung nur auf den unteren Bereich 1 a des Fläschchens beschränkt, wie es in der Fig. 5 dargestellt ist. Die Höhe der Bodenverjüngung H3 sollte aber höher sein als der Flüssigkeitsspiegel der Lösung in dem Fläschchen vor der Lyophilisation.
    Grundsätzlich kann auch bei den Ausführungen nach den Figuren 4 und 5 der Boden 3 einen planen kreisringförmigen Bereich 3 a wie im Fall der Figuren 2/3 aufweisen.
    Beispiele: Ausführungsbeispiel 1:
    Das Beispiel beschreibt ein Fläschchen nach Fig. 1 aus dem Glas "Fiolax®-braun". Der Außendurchmesser des Fläschchens beträgt 22 mm, die Wanddicke 1 mm. Das Fläschchen wird aus einem Glasrohr der Fa. Schott-Rohrglas gefertigt. Der Innenradius des Fläschchens beträgt also R1 =10 mm. Es wird ein relativer Bodeneinzug der Fläschchen h1/R1 =0,3 eingestellt, d.h. der Bodeneinzug beträgt absolut 3 mm.
    Ausführungsbeispiel 2:
    Das Beispiel beschreibt ein konisches Fläschchen nach Fig. 5 aus dem Glas "Fiolax®-klar" (gefertigt aus einem Glasrohr der Fa. Schott-Rohrglas). Die Wanddicke des Fläschchens beträgt 1 mm, der Außendurchmesser oben 24 mm (R3 =11 mm) und unten 20 mm (R3 = 9 mm). Die Höhe H3 des Fläschchens beträgt 15 mm. Die Verjüngung beträgt (R3-R1)/H3 =0,2.
    Der beschriebene Bodeneinzug bei den dargestellten Glasfläschchen läßt sich herstellen, wenn man die Fläschchen nach der Grobformung wenigstens im Bodenbereich über die Erweichungstemperatur des Glases erwärmt und z.B. auf einen entsprechend geformten Kohle- oder Edelstahldorn drückt. Die Formung des Bodeneinzugs läßt sich vereinfachen, wenn die Formung unter Drehung des Fläschchens oder des Dorns erfolgt, sowie wenn der Kohle- oder Edelstahldorn mit einem Gleit- bzw. Trennmittel beschichtet wird. Geeignete Gleit- bzw. Trennmittel sind z.B. Ölgemische, Graphit oder Kalziumkarbonatpulver (CaCO3). Diese Bodenformung kann zwar mit einer Verdünnung des Fläschchenbodens im Bodenbereich verbunden sein. Überraschenderweise ist diese Bodenverdünnung bei den erfindungsgemäßen Fläschchen aber nicht mit einer signifikanten Erhöhung der Bruchquote beim Einfrieren verbunden.
    Der außen teil-plane Bodeneinzug 3 a gemäß den Figuren 2 und 3 läßt sich herstellen, wenn man die Fläschchen nach der Formung des Bodeneinzugs wenigstens am Boden über die Erweichungstemperatur des Glases erwärmt (vorzugsweise wird der Boden nach Formung des Bodenkonus auf hoher Temperatur gehalten und die Bodenabplattung nachfolgend durchgeführt), und z.B. auf eine Kohle- oder Edelstahlplatte drückt. Dies läßt sich vereinfachen, wenn man dabei die Fläschchen oder die Platte dreht sowie wenn die Platte mit einem Gleit- und Trennmittel beschichtet wird.
    Die Fortsetzung des Konus im Innenbereich bis zum Boden-Mantel-Übergang entsprechend Fig. 3 läßt sich z.B. erreichen, wenn man vor der Abplattung einen Blasrüssel in die Fläschchen einführt und durch Einblasen eines Kühlmittels (z.B. kalte Luft) den Boden innen so abkühlt, daß das Glas an der Innenfläche ausreichend zäh ist und seine konische Form beibehält, während die Außenfläche noch weich ist und abgeplattet werden kann.
    In den bisher beschriebenen Ausführungsformen ist der erfindungsgemäße Behälter mit runder Querschnittsform aus Glas hergestellt. Er kann jedoch auch aus Kunststoff hergestellt werden.
    Die Behälter bestehen vorzugsweise aus einem Kunststoffmaterial, welches transluzent oder transparent ist, damit der Behälterinhalt von außen visuell inspizierbar ist.
    Vorzugsweise sollte das verwendete transluzente Kunststoffmaterial bei einer Wandstärke von 2 mm einen Lichttransmissionsgrad nach ASTM 1003 von > 90 % aufweisen. Wenn die eingesetzten Kunststoffe nicht von Natur aus genügend transluzent sind, kann der Fachmann durch Zusatz von bekannten Additiven die Transparenz erhöhen.
    Das Kunststoffmaterial für Behälter zur Lyophilisation und Aufbewahrung wenig sauerstoffempfindlicher Substanzen wird ausgewählt aus der Gruppe mit einer Dichte < 1,1 g/cm3, einer Wasserdampfdurchlässigkeit nach DIN 53122 bei einer Schichtdicke von 1 mm von < 0,1 g/m2·d und einer Wasserabsorption nach ASTM D 570 von < 0,05 %. Kunststoffmaterial mit einer derartigen Spezifikation ist insbesondere unter den Cycloolefincopolymeren zu finden, wie sie z.B. unter den Handelsnamen TOPAS® (alle Typen) der Firma Ticona, ZEONEX® der Firma Nippon Zeon (alle Typen, vorzugsweise ZEONEX®250 und ZEONEX®280) oder APEL® der Firma Misui im Handel erhältlich sind. Besonders bevorzugt sind Cycloolefincopolymere mit einer Wasserdampfdurchlässigkeit nach DIN 53122 von < 0,03 g/m2·d und einer Wärmeformbeständigkeitstemperatur (HDTB/B (0,45 N/nm2) nach ISO 75 Teil 1 und 2 im Bereich zwischen 50° C und 90° C, wie beispielsweise TOPAS®8007 mit einer Glasübergangstemperatur im Bereich von 60° C bis 100° C.
    Das Kunststoffmaterial für Behälter zur Lyophilisation und Aufbewahrung von stärker sauerstoffempfindlichen Substanzen wird ausgewählt aus der Gruppe mit einer Dichte ≤ 1,4 g/cm3 und einer Sauerstoffdurchlässigkeit nach DIN 53380 bei einer Schichtdicke von 100 µm von < 50 cm3/m2·d·bar. Kunststoffmaterial mit einer derartigen Spezifikation ist beispielsweise aus Polymeren auf Basis von Polyethylenterephtalat (PET) glykolmodifiziertem PET (PETG), orientiertem PET (O-PET) oder Polyethylennaphthalat (PEN) aufgebaut.
    Die Verwendung von Kunststoff für die Herstellung der erfindungsgemäßen Behälter ermöglicht auch auf relativ einfache Weise die Herstellung von Behältern mit einer von der kreisrunden Form abweichenden Querschnittsform. Zur Verbesserung der thermischen Verhältnisse bei dem Lyophilisationsprozeß ist es dabei vorteilhaft, wenn der erfindungsgemäße Behälter ebene Seitenflächen aufweist, die in der Lage sind, in planen Kontakt mit den Seitenflächen jeweils benachbarter Behälterkörper zu treten. Die Querschnittsform eines derartigen Behälterkörpers kann vorzugsweise ein Dreieck, ein Viereck oder ein Sechseck sein. Ist die Querschnittsform ein Dreieck, dann sind vorzugsweise mindestens zwei der drei Seiten von gleicher Größe. Die bevorzugte dreieckige Querschnittsform ist ein gleichschenkliges Dreieck. Bei einem Viereck als Querschnittsform sind vorteilhafterweise mindestens zwei einander gegenüberliegende Seiten parallel zueinander ausgebildet. Eine solche Querschnittsform kann ein Trapez, ein Parallelogramm, ein Rhombus, ein Rechteck und insbesondere ein Quadrat sein.
    Die bevorzugte Querschnittsform ist jedoch ein Sechseck, bei welchem jeweils zwei einander gegenüberliegende Seiten gleichlang und zueinander parallel sind. Am meisten bevorzugt ist ein regelmäßiges Sechseck.
    Die ebene Form der Seitenflächen des Behälterkörpers sowie dessen Querschnittsgeometrie ermöglichen es, eine nach dem Batch-Verfahren zu lyophiliserende Charge von Behältern so in der Lyophilisationskammer anzuordnen, daß der zur Verfügung stehende Stellraum optimal ausgenutzt werden kann. Die ebene Ausbildung der Seitenflächen des Behältermantels zusammen mit der dreieckigen, viereckigen oder sechseckigen Querschnittsform ermöglichen es, daß jeder Behälter einer Charge, sofern er nicht gerade eine Position an den Außenbereichen der Stellfläche einnimmt, so angeordnet werden kann, daß er mit jeder seiner Seiten in planaren Kontakt mit den Seitenflächen jeweils zu ihm benachbarter Behälter zu stehen kommt.
    Neben der optimalen Ausnutzung der Stellfläche hat dies zur Folge, daß trotz der in der Regel geringeren Wärmeleitfähigkeit von Kunststoffen im Vergleich mit Glas, zwischen den Seitenflächen der Behälter während des Lyophilisationsvorgangs ein Wärmeübergang bzw. -ausgleich stattfinden kann, so daß sich in allen Behältern einer Charge eine mehr oder weniger homogene Temperaturverteilung einstellt. Die bei runden Glasfläschchen unvermeidlich auftretenden Totvolumina zwischen den Behältern, welche als Wärmeisolatoren zwischen den Wänden der einzelnen Behälter wirken, treten bei den eckigen Behältern nicht auf.
    Bei einer vorgegebenen Menge zu lyophilisierenden Gutes und vorgegebener Stellfläche in einem Lyophilisator benötigt man daher bei Verwendung der eckigen Behälter weniger Zeit für die Lyophilisation als bei Verwendung herkömmlicher runder Fläschchen. Da sich dann das zu lyophilisierende Gut bei vorgegebenem Volumen über einen größeren Flächenbereich verteilen kann (zuzüglich der Fläche für die Totvolumina bei runden Fläschchen), kann daher eine kleinere Füllhöhe eingestellt werden als bei runden Behälterkörpern für das gleiche Volumen, wodurch dann das Verhältnis von "aktiver Oberfläche" zu Füllhöhe in einem Behälter und daher die Effizienz der Sublimation des Eises aus der aktiven Oberfläche vergrößert wird. Umgekehrt benötigte man dann bei gleicher Füllhöhe in dem eckigen Behälter eine kleinere Stellfläche und damit kleinere Gefriertrocknungsanlagen als bei Verwendung runder Glasfläschchen.
    Die eckige Behältermantel-Querschnittsform ist Gegenstand der älteren Patentanmeldung 198 15 993.5 vom 9. April 1998, die weitere Einzelheiten zu Form und Kunststoffmaterial der Behälter zeigt, die hiermit durch Bezugnahme auf die ältere Anmeldung mit zum Offenbarungsinhalt der vorliegenden Anmeldung gehören, ebenso wie die erzielbaren Vorteile.

    Claims (10)

    1. Behälter für medizinische und feinchemische Zwecke für flüssige und feste Präparate, mit
      einem dünnwandigen transparenten Behältermantel (1),
      einem daran angeformten Ausflußteil (2), das mit einem üblichen Verschluß verschließbar ist, und
      einem Boden (3), der mit einem zentrischen Einzug (4) versehen ist,
      gekennzeichnet durch eine Verjüngung des Behälterinnendurchmessers über die gesamte Mantelhöhe oder des unteren Teiles davon zum Boden hin, und/oder durch einen relativen Bodeneinzug (4) des Behälters, beschrieben durch das relative Verhältnis aus der Höhe des Bodeneinzuges zum Innenradius des Behälters, das mehr als 10 %, bevorzugt mehr als 18 % des Innenradius am Behälterboden beträgt.
    2. Behälter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verjüngung konisch ausgebildet ist.
    3. Behälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die relative Verjüngung des Behälterbodens (3), vorgegeben durch das Verhältnis der Differenz von größten zum kleinsten Mantelradius zur Höhe der Verjüngung mehr als 5 %, bevorzugt mehr als 12 % und am stärksten bevorzugt mehr als 18 % beträgt.
    4. Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der relative Bodeneinzug (4) mehr als 25 % des Innenradius am Behälterboden beträgt.
    5. Behälter nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der relative Bodeneinzug des Behälters weniger als 80 % und bevorzugt weniger als 50 % des Innenradius am Behälterboden beträgt.
    6. Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Behälterboden radial außen einen abgeplatteten, ringförmigen Bereich (3 a) aufweist, bei dem das Verhältnis von Innenradius zum Außenradius wenigstens 40 % und höchstens 80 % beträgt.
    7. Behälter nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Fläche des Bodeneinzuges (4) bis hin zum Behältermantel (1) konisch geformt ist.
    8. Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß er eine Höhe zwischen 11 mm und 150 mm, einen maximalen Außendurchmesser zwischen 5 mm und 100 mm und eine Wandstärke im Mantelbereich von 0,2 mm bis 3 mm aufweist.
    9. Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Behältermantel ebene, zum planen Kontakt mit den Seitenflächen eines jeweils benachbarten Behältermantels befähigte Seitenflächen aufweist und sein Querschnitt der eines Vieleckes ist.
    10. Verwendung des Behälters nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die in-situ Gefriertrocknung eines flüssigen medizinischen, biologischen oder feinchemischen Präparates in dem Behälter.
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