EP0983283A1 - Transporteurs de no a base de complexes polyazamacrocycles - Google Patents
Transporteurs de no a base de complexes polyazamacrocyclesInfo
- Publication number
- EP0983283A1 EP0983283A1 EP98922881A EP98922881A EP0983283A1 EP 0983283 A1 EP0983283 A1 EP 0983283A1 EP 98922881 A EP98922881 A EP 98922881A EP 98922881 A EP98922881 A EP 98922881A EP 0983283 A1 EP0983283 A1 EP 0983283A1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- molecule according
- treatment
- molecule
- prevention
- manufacture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 117
- 239000000969 carrier Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N Nitrogen oxide(NO) Natural products O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000013313 FeNO test Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 6
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 3
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSWDQTMAUUQILQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-4-methylquinazolin-2-yl)amino]-5,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1=C(C)C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC1=NC(=O)C(C)=C(C)N1 PSWDQTMAUUQILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 2
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000009635 nitrosylation Effects 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFZKDXSJZVGDA-UHFFFAOYSA-N 1,5,9-triazacyclododecane Chemical compound C1CNCCCNCCCNC1 VQFZKDXSJZVGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMOJWEUSGOWQBM-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 ZMOJWEUSGOWQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoguanidine Chemical compound NC(N)=NN=O WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMTZMXMEGARCOT-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCCNCCNCCCNCC1 ZMTZMXMEGARCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- HAPVSOMXSKSUFV-UHFFFAOYSA-N N(=O)[Co] Chemical compound N(=O)[Co] HAPVSOMXSKSUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOWVFANEOZMPKG-REOHCLBHSA-N S-nitroso-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSN=O XOWVFANEOZMPKG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- -1 nitrosyl metal complex Chemical class 0.000 description 1
- VZQAQPGIOPQBGU-UHFFFAOYSA-N oxidoiminoiron(1+) Chemical compound [Fe]N=O VZQAQPGIOPQBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000008695 pulmonary vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/04—Nickel compounds
- C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
Definitions
- the present invention relates to new molecules capable of transporting and releasing nitrogen monoxide (NO) in a biological medium, their use for the implementation of a therapeutic treatment method or a diagnostic method applied to the human body or animal, as well as for the manufacture of medicaments which can be used to treat or prevent disorders of the cardiovascular, nervous, immune, renal or pulmonary system in humans or animals.
- NO nitrogen monoxide
- this document suggests coupling the NO molecule to a transporter molecule, which makes it possible to transport NO to its site of use, then release there.
- NO transporters are in particular S-nitrosocysteine, nitroprusside, nitrosoguanidine or azide.
- NO molecule for therapeutic purposes has been the subject of many other documents, for example: WO-A-93/15779, WO-A-94/22499, WO-A-95 / 26768, WO-A-94/00180, WO-A-95/10315.
- Coupling the NO molecule with such a transporter makes it possible to take full advantage of the beneficial therapeutic effects of said NO molecule, without risking poisoning of the patient with NO having been oxidized to NO 2 .
- the aim of the present invention is therefore to overcome the problems and drawbacks of the compounds of the prior art, by proposing new molecules making it possible to transport and release the NO molecule to its site of use in the body, which are pharmaceutically acceptable, which are not toxic or which do not release toxic compounds, which make it possible to avoid the oxidation of NO, which have high stability, which are easy to synthesize, store and handle.
- the invention therefore relates to a molecule intended for transporting and releasing nitrogen monoxide (NO) in a biological medium, characterized in that it corresponds to the following formula (I):
- R2, R3 and R4 are groups chosen from the group formed by: the hydrogen atom, and the alkyl groups comprising from 1 to 4 carbon atoms.
- the divalent cation M 2+ is Fe 2+ or Co 2+ -
- the molecule according to the invention will advantageously be chosen from the group formed by:
- IR spectroscopy makes it possible to determine the nitrosylated complexes with a bent structure (formally coordination of NO with an electron) and those with a linear structure (formally coordination of NO with three electrons) corresponding to species: N0 ⁇ or N0 + .
- the characterization of the complex by IR spectroscopy also indicates the disappearance of the nitrosyl group coordinated on the metal center.
- these various nitrolysed metal complexes are subjected to a study of stability, that is to say of reversibility of the nitrosylation reaction.
- the reversibility of this reaction reflects the strength of the metal-NO bond, that is to say the stability of the nitrosyl metal complex, which is a function of the strength of the ligand field. The higher the electron density at the metal, the stronger the metal-NO bond and therefore the stable complex.
- Compound 3d corresponds to the molecule (X) represented above, where the groups R 1; R, R and R 4 are methyl groups.
- RPE spectroscopy no RPE signal observed.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention concerne de nouvelles molécules pouvant transporter et libérer le monoxyde d'azote (NO) dans un milieu biologique, leur utilisation pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement thérapeutique ou d'une méthode de diagnostic appliquée au corps humain ou animal, ainsi que pour la fabrication de médicaments utilisables pour traiter ou prévenir des troubles du système cardiovasculaire, nerveux, immunitaire, rénal ou pulmonaire chez l'homme ou l'animal.
Description
TRANSPORTEURS DE NO A BASE DE COMPLEXES POLYAZAMACROCYCLES
La présente invention concerne de nouvelles molécules pouvant transporter et libérer le monpxyde d'azote (NO) dans un milieu biologique, leur utilisation pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement thérapeutique ou d'une méthode de diagnostic appliquée au corps humain ou animal, ainsi que pour la fabrication de médicaments utilisables pour traiter ou prévenir des troubles du système cardio-vasculaire, nerveux, immunitaire, rénal ou pulmonaire chez l'homme ou l'animal.
Si la molécule de monoxyde d'azote (NO) est connue depuis fort longtemps, ses propriétés thérapeutiques n'ont été mises en évidence que vers la fin des années 1980. Ainsi, les premiers travaux notables sont à attribuer à T. HIGENBOTTAM, qui a publié dans "AMERICAN REVUE OF RESPIRATORY DEASES, 1988, volume 137", des essais montrant l'effet vasodilatateur pulmonaire de NO inhalé à des concentrations de l'ordre de 40 ppm (partie par million en volume) et suggérant l'utilisation du NO inhalé dans le cadre de traitement thérapeutique du système respiratoire. Toutefois, l'auteur fait remarquer que le NO inhalé n'a pas d'effet systémique, mais uniquement un effet local limité aux poumons. Le document WO-A-92/ 10228 reprend les travaux
précédents et décrit l'utilisation du NO gazeux pour la préparation de médicaments administrables par inhalation en vue du traitement ou de la prévention de la bronchoconstriction ou de la vasoconstriction pulmonaire réversible chez l'homme ou l'animal. Cependant, la description de ce document met l'accent, d'une part, sur le caractère instable de NO qui, en présence d'air, s'oxyde très rapidement en dioxyde d'azote N02 et, d'autre part, sur le caractère toxique pour l'homme ou l'animal dudit N0 formé par oxydation de NO.
Afin d'éviter ce problème d'oxydation de NO en présence d'air, ce document suggère de coupler la molécule de NO à une molécule transporteur, laquelle permet de transporter le NO jusqu'à son site d'utilisation, puis de l'y libérer. Des exemples de tels transporteurs de NO sont notamment le S-nitrosocystéine, le nitroprusside, la nitrosoguanidine ou l'azide.
En outre, l'utilisation de la molécule de NO à des fins thérapeutiques a fait l'objet de bien d'autres documents par exemple: WO-A-93/15779 , WO-A-94/22499 , WO- A-95/26768, WO-A-94/00180 , WO-A-95/10315.
Toutefois, si ces différentes publications reconnaissent les effets thérapeutiques de la molécule de NO, elles soulignent, par ailleurs, le problème persistant d'oxydation de NO en présence d'air et les effets uniquement locaux, c'est-à-dire non systémiques, de la molécule NO inhalée, c'est-à-dire administrée par inhalation.
Il existe donc un besoin pour des molécules aptes à: - s'associer de façon non irréversible avec la molécule NO; transporter la molécule NO jusqu'à son site d'action;
- libérer la molécule NO audit site d'action; - éviter l'oxydation de NO en présence d'air;
- être pharmaceutiquement acceptables.
Le fait de coupler la molécule NO avec un tel transporteur, permet de tirer pleinement partie des effets thérapeutiques bénéfiques de ladite molécule NO, sans pour autant risquer un empoisonnement du patient avec du NO ayant été oxydé en N02.
Actuellement, la seule molécule transporteur de NO utilisée en tant que médicament est le nitroprussiate de sodium. Cependant, bien que ce composé soit d'un intérêt thérapeutique non négligeable de par son activité vasodilatatrice importante, il présente un inconvénient majeur, à savoir une toxicité potentielle résultant de la libération d'ions cyanure; ladite libération d'ions cyanure étant due, in vivo, à une réaction du nitroprussiate de sodium avec un agent réducteur.
Il en résulte qu'une administration prolongée d'un tel médicament ne peut être envisagée.
Par ailleurs, on a remarqué que la formation d'ions cyanure avait également lieu par photo-réaction. Ceci implique donc de stocker le composé et de le manipuler à l'abri de la lumière.
On comprend aisément que de telles contre- indications rendent ce produit peu attractif du point de vue thérapeutique. Le but de la présente invention est donc de pallier les problèmes et inconvénients des composés de l'art antérieur, en proposant de nouvelles molécules permettant de transporter et de libérer la molécule de NO à son site d'utilisation dans le corps, qui soient pharmaceutiquement acceptables, qui ne soient pas toxiques ou qui ne libèrent pas de composés toxiques, qui permettent d'éviter l'oxydation de NO, qui aient une stabilité élevée, qui soient de synthèse, de stockage et de manipulation aisés.
L'invention concerne alors une molécule destinée à transporter et à libérer du monoxyde d'azote (NO) dans un milieu biologique, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule (I) suivante:
R
dans laquelle
- x = 0 ou 1 ; - x ' = 2 ou 3 ;
- y = 0 , 2 ou 3 ;
- z = 0 ou 1 ; avec la condition que: si y = 0 (ou z = 0) alors z = 0 (ou y = 0; respectivement); - R est un groupement choisi dans le groupe formé
- RI, R2 , R3 et R4 sont des groupements choisis dans le groupe formé par: l'atome d'hydrogène, et les groupements alkyl comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
- et M2+: représente un cation divalent d'un atome de métal.
De préférence, le cation divalent M2+ est Fe2+ ou Co2+-
La molécule selon 1 ' invention sera avantageusement choisie dans le groupe formé par:
(II) (III) (IV)
(V) (VI) (VII)
(IX) (X)
Les molécules selon 1 ' invention pourront être utilisées pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, ou pour la mise en oeuvre d'une méthode de diagnostic appliquée au corps humain ou animal.
L'invention concerne également l'utilisation d'une des molécules précédentes pour la fabrication d'un médicament utilisable pour le traitement ou la prévention des troubles du système cardio-vasculaire, du système nerveux central ou périphérique, du système immunitaire, du système rénal, ou du système pulmonaire.
La présente invention va maintenant être décrite plus en détail à l'aide d'exemples donnés à titre illustratif, mais non limitatif de l'invention.
Exemp es
Les exemples 1 à 4 suivants ont été réalisés à l'aide de plusieurs molécules transporteurs de NO répondant à la formule (I) précédente. Ces molécules se différenciant les unes des autres par:
- les valeurs de x, y et z ;
- la nature du groupement R électro-donneur ou électro-attracteur ; - la nature du cation métallique: M2+, à savoir Fe2+ ou Co .
Dans tous les cas, la réaction de métallation est réalisée sous atmosphère inerte afin de prévenir toute oxydation du centre métallique (Fe ou Co ) . La nitrosylation du complexe ainsi obtenu est, alors, effectuée sous atmosphère de NO.
Afin de faciliter la lecture, les abréviations suivantes seront employées dans les exemples ci-après:
- 333: désigne un 1 , 5 , 9-triazacyclododécane;
- 2222: désigne un 1, 4 , 7 , 10-tétraazacyclododécane ou cyclène;
2323: désigne un 1 , 4 , 8 , 11-tétraazacyclotétra- décane ou cyclame; - (2323)-(CH2)2-C02H: désigne un N- (2-carboxyéthyl) - 1,4,8, 11-tétraazacyclotétradécane ;
(2323) -CH2-oPy: désigne un N- (2-pyridylméthyl) - 1,4,8, 11-tétraazacyclotétradécane.
Les complexes nitrosylés obtenus sont caractérisés par Spectroscopie de Résonance Paramagnétique Electronique (RPE) et par Spectroscopie Infrarouge (IR) .
La spectroscopie RPE conduit à l'observation de spectres présentant un signal intense à g = 2 caractéristique d'un complexe nitrosyle (Fe-NO) selon la nomenclature de J. H. Enemark et R. D. Feltham (Coord. Che . Rev. , 1974, 13, 339-406) ou à l'absence de tout signal indiquant la formation d'un complexe diamagnétique (Co-NO) . La spectroscopie IR permet de déterminer les complexes nitrosylés à structure coudée (formellement coordination du NO avec un électron) et ceux à structure linéaire (formellement coordination du NO avec trois électrons) correspondant à des espèces: N0~ ou N0+ . De plus, la caracterisation du complexe par spectroscopie IR indique également la disparition du groupe nitrosyle coordonné sur le centre métallique.
Les modes opératoires suivis pour synthétiser les complexes nitrosylés de l'invention, à partir des différents macrocycles, sont détaillés ci-après en exemples 1 et 2.
Exemp l e 1 :
La synthèse des complexes de fer nitrosylés est effectuée de la manière suivante. 1,5.10~4 mole de ligand (macrocycle) est soumis à un cyclage vide-argon, destiné à éliminer toute trace d'oxygène indésirable, puis mis en solution dans 10 ml de méthanol préalablement distillé sous atmosphère inerte (argon). A la solution obtenue, on ajoute 1,5.10" mole de chlorure de fer en solution dans 4 ml de méthanol (étape i) . On soumet ensuite le mélange à un barbotage à l'aide de NO gazeux pendant environ 1 minute (étape ii) .
Après évaporation du solvant sous pression réduite (environ 100 Pa) , on récupère le composé de fer nitrosyle.
Cette synthèse peut être schématisée comme suit:
(0
Exemple ?.
La synthèse des complexes de cobalt nitrosylés est effectuée de façon analogue à celle des complexes de fer nitrosylés, décrite en exemple 1, à la différence près, que c'est une solution 1,5.10"4 mole de chlorure de cobalt qui est utilisée (étape i) .
On récupère finalement un composé de cobalt nitrosyle.
Cette synthèse peut être schématisée comme suit:
(I)
Une fois synthétisés, ces différents complexes métalliques nitrolysés sont soumis à une étude de stabilité, c'est-à-dire de réversibilité de la réaction de nitrosylation. En effet, la réversibilité de cette réaction reflète la force de la liaison métal-NO, c'est-à-dire la stabilité du complexe métallique nitrosyle, laquelle est fonction de la force du champ de ligand. Plus la densité électronique au niveau du métal est élevée, plus la liaison métal-NO est forte et donc le complexe stable.
La stabilité de différents complexes métalliques nitrosylés de l'invention a été illustrée par les exemples 3 et 4 suivants.
EvemplP 3:
Etude de la stabilité des complexes de fer nitrosylés .
com osé Ta: [ (2323 ) - (CH2) 2-C02H]FeNO
Spectroscopie de Résonance Paramagnétique Electronique (RPE) : signal intense à g=2 caractéristique d'un complexe (FeNO) .
coτnpnc 3h1 : (333)FeNO
Spectroscopie Infrarouge (IR) : vNO=1810 et 1715 cm"1 Spectroscopie RPE: signal intense à g=2.
compnsé 3b?: (2222)FeNO
Spectroscopie IR: vN0= 1740 cm-1 caractéristique d'une espèce N0+ .
Spectroscopie RPE: signal intense à g=2.
compnç.p. 3c1 : (2323)FeNO
Spectroscopie IR: vNO=1720 et 1610 cm-1 caractéristique d'une espèce N0+.
Spectroscopie RPE: signal intense à g=2.
πnm ns 3r.?: [ (2323 ) -CH2-θPy]FeNO
Spectroscopie IR: vN0= 1640 cm-1 caractéristique d'une espèce N0+.
Spectroscopie RPE: signal intense à g=2.
composé 3d: [l8ane]N4FeNO
Spectroscopie IR: vN0= 1777 et 1714 cm"1 caractéristique d'espèces N0+.
Spectroscopie RPE: signal intense à g=2.
Le composé 3d correspond à la molécule (X) représentée ci-avant, où les groupements R1; R , R et R4 sont des groupements méthyl.
La présence d'un groupement propionate électro- attracteur, en position trans par rapport au ligand nitrosyl (composé 3a) , fragilise la liaison Fe-NO entre le fer et la molécule de NO. De ce fait, le composé 3a s'est avéré être moyennement stable et n'a pu être isolé en absence de NO.
Seuls les composés 3bl, 3b2, et 3d se sont avérés être de bons transporteurs de NO. En revanche, les composés 3cl et 3c2 libèrent plus difficilement NO car la liaison Fe-NO est plus forte (la force du champ de ligand est alors plus importante) ; ils subissent une oxydation du ligand equatorial et du ligand axial NO en N02. Leur utilisation en tant que transporteur n'est cependant pas à exclure étant donné que la libération de NO à partir de dérivés nitrés est possible.
Exemple 4:
Etude de la stabilité des complexes de cobalt nitrosylés.
composé a 1 : [ (2323 ) - (CH2) 2-C02H]CθNO
Spectroscopie IR: vN0= 1380 cm"1 caractéristique d'une espèce NO".
Spectroscopie RPE: aucun signal RPE observé, en accord avec un complexe diamagnétique nitrosyle (CoNO) .
com osé 4a?: [ ( 2323 ) - (CH2 ) 2-θPy]CoNO
Spectroscopie IR: vN0= 1380 cm"1 caractéristique d'une espèce NO". Spectroscopie RPE: aucun signal RPE observé. Composé diamagnétique caractéristique d'un complexe nitrosyle (CoNO) .
composé 4b: (2323) CoNO Spectroscopie IR: vN0= 1605 cm"1 caractéristique d'une espèce NO".
Spectroscopie RPE: aucun signal RPE observé. Composé diamagnétique caractéristique d'un complexe nitrosyle (CoNO) .
Les composés 4al et 4a2 fixent réversiblement NO; une dissociation est observée sous atmosphère inerte (argon) .
Par contre, le composé 4b ne présente aucune réversibilité de liaison.
En résumé, la synthèse et l'étude physicochimique des composés de 1 ' invention ont permis de mettre en évidence, une grande réactivité de ceux-ci vis-à-vis de NO, c'est-à-dire non seulement leur capacité à fixer la molécule NO, mais aussi leur aptitude à la libérer ensuite.
Les composés de l'invention sont donc susceptibles d'être mis en oeuvre, en tant qu'agents thérapeutiques, afin de transporter et libérer in vivo la molécule NO qu'ils fixent réversiblement.
Claims
1. Molécule destinée à transporter et à libérer du monoxyde d'azote (NO) dans un milieu biologique, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule (I) suivante:
R
( I ) dans laquelle
- x = 0 ou 1; - x ' = 2 ou 3 ;
- y = 0 , 2 ou 3 ;
- z = 0 ou 1; avec la condition que: si y = 0 (ou z = 0) alors z = 0 (ou y = 0; respectivement); - R est un groupement choisi dans le groupe formé par: l'atome d'hydrogène, -(CH2)2 COOH et
- RI, R2 , R3 et R4 sont des groupements choisis dans le groupe formé par: l'atome d'hydrogène, et les groupements alkyl comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
- et M2+: représente un cation divalent d'un atome de métal.
2. Molécule selon le revendication 1, caractérisée en ce que le cation divalent M2+ est Fe2+ ou Co2+.
3. Molécule selon l'une des revendications 1 ou 2 , caractérisée en ce qu'elle est choisie dans le groupe formé par:
(II) (III) (IV)
(V) (VI) (VII)
(IX) (X)
4. Molécule selon l'une des revendications 1 à 3 pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement thérapeutique au corps humain ou animal.
5. Molécule selon l'une des revendications 1 à 3 pour la mise en oeuvre d'une méthode de diagnostic appliquée au corps humain ou animal.
6. Utilisation d'une molécule selon l'une des revendications 1 à 3 pour la fabrication d'un médicament utilisable pour le traitement ou la prévention des troubles du système cardio-vasculaire.
7. Utilisation d'une molécule selon l'une des revendications 1 à 3 pour la fabrication d'un médicament utilisable pour le traitement ou la prévention du système nerveux central ou périphérique.
8. Utilisation d'une molécule selon l'une des revendications 1 à 3 pour la fabrication d'un médicament utilisable pour le traitement ou la prévention du système immunitaire.
9. Utilisation d'une molécule selon l'une des revendications 1 à 3 pour la fabrication d'un médicament utilisable pour le traitement ou la prévention du système rénal .
10. Utilisation d'une molécule selon l'une des revendications 1 à 3 pour la fabrication d'un médicament utilisable pour le traitement ou la prévention du système pulmonaire.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9705674A FR2762992B1 (fr) | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Transporteurs de no a base de complexes polyazamacrocycles de fer et de cobalt |
| FR9705674 | 1997-05-07 | ||
| PCT/FR1998/000847 WO1998050394A1 (fr) | 1997-05-07 | 1998-04-28 | Transporteurs de no a base de complexes polyazamacrocycles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP0983283A1 true EP0983283A1 (fr) | 2000-03-08 |
Family
ID=9506700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP98922881A Withdrawn EP0983283A1 (fr) | 1997-05-07 | 1998-04-28 | Transporteurs de no a base de complexes polyazamacrocycles |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6310202B1 (fr) |
| EP (1) | EP0983283A1 (fr) |
| JP (1) | JP2001524120A (fr) |
| AU (1) | AU7536398A (fr) |
| CA (1) | CA2287981A1 (fr) |
| FR (1) | FR2762992B1 (fr) |
| WO (1) | WO1998050394A1 (fr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10226522A1 (de) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Degussa | Verwendung von Übergangsmetallkomplexen mit stickstoffhaltigen mehrzähnigen Liganden als Bleichkatalysator und Bleichmittelzusammensetzung |
| DE10227775A1 (de) * | 2002-06-21 | 2004-02-19 | Degussa Ag | Verwendung von Übergangsmetallkomplexen mit stickstoffhaltigen mehrzähnigen Liganden als Bleichkatalysator und Bleichmittelzusammensetzungen |
| DE10227774A1 (de) * | 2002-06-21 | 2004-01-08 | Degussa Ag | Verwendung von Übergangsmetallkomplexen mit stickstoffhaltigen mehrzähnigen Liganden als Bleichkatalysator und Bleichmittelzusammensetzung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69127756T2 (de) * | 1990-12-05 | 1998-02-05 | Gen Hospital Corp | Verwendung von no zur behandlung oder prävention der bronchokonstriktion |
| US5427797A (en) * | 1993-04-06 | 1995-06-27 | Brigham And Women's Hospital | Systemic effects of nitric oxide inhalation |
-
1997
- 1997-05-07 FR FR9705674A patent/FR2762992B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-28 US US09/423,363 patent/US6310202B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 AU AU75363/98A patent/AU7536398A/en not_active Abandoned
- 1998-04-28 JP JP54776998A patent/JP2001524120A/ja active Pending
- 1998-04-28 WO PCT/FR1998/000847 patent/WO1998050394A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-04-28 CA CA002287981A patent/CA2287981A1/fr not_active Abandoned
- 1998-04-28 EP EP98922881A patent/EP0983283A1/fr not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| See references of WO9850394A1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2762992B1 (fr) | 2000-08-25 |
| FR2762992A1 (fr) | 1998-11-13 |
| US6310202B1 (en) | 2001-10-30 |
| JP2001524120A (ja) | 2001-11-27 |
| WO1998050394A1 (fr) | 1998-11-12 |
| AU7536398A (en) | 1998-11-27 |
| CA2287981A1 (fr) | 1998-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nishiyama et al. | Cisplatin-loaded polymer-metal complex micelle with time-modulated decaying property as a novel drug delivery system | |
| US20070207993A1 (en) | Molybdenum carbonyl complexes for treating rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases | |
| AU2002307959B2 (en) | Therapeutic delivery of carbon monoxide | |
| US20070207217A1 (en) | Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO | |
| JP3155552B2 (ja) | 超酸化物の不均斉変化に有効な触媒としての窒素含有−大環状リガンドのマンガン錯体 | |
| US6020308A (en) | Methods for improving therapeutic effectiveness of treatment of vascularization disorders | |
| CN102159553B (zh) | 靶向氧氮自由基药剂 | |
| AU2002307959A1 (en) | Therapeutic delivery of carbon monoxide | |
| JPH10500671A (ja) | ペルオキシ亜硝酸塩分解触媒の使用方法、そのための薬剤組成物 | |
| AU2014259617B2 (en) | Blood substitute composition and method of use | |
| JP2001507375A (ja) | 酸化窒素によるヘモグロビン含有赤血球の処理 | |
| JP2001518096A (ja) | アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化 | |
| JP5000050B2 (ja) | 抗腫瘍剤及びその製造方法 | |
| US5612310A (en) | Methods for improving therapeutic effectiveness of agents for the treatment of solid tumors and other disorders | |
| EP0983283A1 (fr) | Transporteurs de no a base de complexes polyazamacrocycles | |
| US7754879B2 (en) | Porphyrin compound, albumin inclusion compound thereof and artificial oxygen carrier | |
| CA2703469C (fr) | Agents de contraste metallofullerene | |
| JP2000508625A (ja) | スーパーオキシドをジスムテートする触媒として有効な窒素含有大環状リガンドのマンガンまたは鉄錯体の生体分子結合体 | |
| US8759324B2 (en) | Method of activation of oxazaphosphorines | |
| Benini et al. | Functionalization of PAMAM dendrimers with [RuIII (edta)(H2O)]− | |
| US11298407B2 (en) | Hemoglobin based oxygen carrier and method of preparation | |
| JP2000513322A (ja) | スーパーオキシドをジスムテートする触媒として有効な窒素含有大環状リガンドのマンガン錯体の生体分子結合体 | |
| WO2006016561A1 (fr) | Composite de sérumalbumine/porphyrine métallique à surface modifiée et infusion d’oxygène contenant ledit composite | |
| JPS63264427A (ja) | 制癌作用物質複合体 | |
| Ayyari et al. | Porphysome Engineered With Specific Protein Binding Sites as a Multimodal Theranostic Nanocarrier for Targeted Protein Delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| 17P | Request for examination filed |
Effective date: 19991207 |
|
| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH DE ES FR GB IT LI SE |
|
| 17Q | First examination report despatched |
Effective date: 20010626 |
|
| GRAG | Despatch of communication of intention to grant |
Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS AGRA |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN |
|
| 18W | Application withdrawn |
Withdrawal date: 20020221 |