JP2001524120A - ポリアザ大環状錯体に基づくｎｏキャリヤ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、生物学的環境中に一酸化炭素（ＮＯ）を運搬及び放出し得る新規な分子、人体又は動物体に適用される治療的処置方法又は診断方法を実施するためのそれらの使用、並びにヒト又は動物の心臓血管系、神経系、免疫系、腎臓系又は肺臓系に及ぼす不全を治療又は予防するために有用な医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリアザ大環状錯体に基づくＮＯキャリヤ 本発明は、一酸化窒素（ＮＯ）を生物学的環境(biological medium)中に運搬 及び放出し得る新規な分子、人体又は動物体に対して適用される治療的処置方法 又は診断方法を行うためのそれらの使用、さらには、ヒト又は動物における心臓 血管系、神経系、免疫系、腎臓系又は肺臓系の不全を治療又は予防するために用 い得る医学的製品の製造のためのそれらの使用に関する。 一酸化窒素（ＮＯ）分子は、長い間知られているが、その治療的特性は、１９ ８０年代の末から明らがにされているに過ぎない。 すなわち、最初の注目し得る研究は、T．Higenbottamによるものであり、“Am erican Review of Respiratory Diseases，1988，Volume 137"において、約40pp m（体積100万分率）の濃度で吸息されるＮＯの肺動脈血管拡張効果を示す試験を 公開し、呼吸系の治療的処置における吸息されたＮＯの使用を示唆している。し かしながら、この著者は、吸息されたＮＯは、全身的作用を有さないが、肺に限 定された局所的作用のみ有すると言及している。 文献WO-A-92/10228では、先の研究が進められ、ヒト又は動物における可逆的 肺動脈性気管支収縮又は血管収縮を治療又は予防する目的で、吸息により投与し 得る医学的製品の製造のためのＮＯガスの使用が記載されている。しかしながら 、この文献における記載は、一方では、空気の存在下に非常に迅速に二酸化窒素 ＮＯ₂になるＮＯの不安定な性質を強調し、他方では、ＮＯの酸化により形成さ れる上記ＮＯ₂のヒト又は動物に対する毒性を強調している。 空気の存在下におけるＮＯの酸化の問題を回避するために、上記文献には、キ ャリヤ分子にＮＯ分子を結合させ、ＮＯがその使用場所に運搬され、次いで、そ こでそれを放出し得ることが示唆されている。具体的には、そのようなＮＯキャ リヤの例には、Ｓ−ニトロソシステイン、ニトロプルシド、ニトロソグアニジン 又はアジドがある。 さらに、治療目的のためのＮＯ分子の使用は、例えば、WO-A-93/15779、WO-A- 94/22499、WO-A-95/26768、WO-A-94/00180、WO-A-95/10315のような多くの他の 文献の主題となってきている。 しかしながら、これらの各種刊行物ではＮＯ分子の治療的効果を認識している が、空気の存在下におけるＮＯの酸化の継続する問題、及び吸息されたＮＯ分子 、即ち、吸息により投与された分子の、純粋に局所的、即ち、全身的ではない効 果がさらに強調されている。 従って、 ・ＮＯ分子と不可逆的に結合し、 ・そのＮＯ分子をその作用の場所へ運搬し、 ・そのＮＯ分子をその作用の場所で放出し、 ・空気の存在下にＮＯの酸化を回避し、 ・薬学的に許容され得る ことのできる分子への要求がある。 ＮＯ分子がそのようなキャリヤと結合することにより、このＮＯ分子の有利な 治療効果を、酸化されＮＯ₂になったＮＯにより患者を害する危険をもたらすこ となく完全に発揮させることが可能になる。 現在、医学的製品として用いられる唯一のＮＯ−キャリヤ分子は、ニトロプル シドナトリウムである。しかしながら、この化合物は、そのかなりの血管拡張活 性のために評価し得る治療価値があるものであるが、重大な欠点、即ち、シアン 化合物イオン(cyanide ion)の放出による潜在的毒性を有する。このシアン化合 物イオンの放出は、イン・ビボでは、ニトロプルシドナトリウムの還元剤との反 応故のものである。 この結果、そのような医学的製品の延長された投与を考慮し得なくしている。 さらに、シアン化合物イオンの形成は、光反応によっても起こることが指摘さ れてきた。従って、このことは、光から保護する条件下にこの化合物を貯蔵し及 び取り扱うことを課している。 そのような禁忌により、この製品が治療的条件として比較的興味を引かないも のになっていることが容易に理解される。 よって、本発明の目的は、体内でそれを使用する場所へＮＯ分子を運搬し、そ こで放出するための新規な分子であって、薬学的に許容し得、有毒でないか又は 有毒化合物を放出せず、ＮＯの酸化を回避することを可能にし、高い安定性を有 し、かつ合成、貯蔵及び取扱いが容易な分子を提案することにより、従来の化合 物の問題点及び欠点を克服することである。 即ち、本発明は、生体環境中に一酸化窒素（ＮＯ）を運搬及び放出することを 意図する分子に関し、以下の式（Ｉ）： （式中、ｘ＝０又は１、 ｘ’＝２又は３、 ｙ＝０、２又は３、 ｚ＝０又は１である。 但し、ｙ＝０（又はｚ＝０）の場合、ｚ＝０（対応して、又はｙ＝０） である 群から選択される基であり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子及び１ないし４個の炭素原子を 有するアルキル基からなる群から選択される基であり、並びに Ｍ²⁺は、金属原子の二価のカチオンを表す。） に対応することを特徴とする。 好ましくは、二価のカチオンＭ²⁺は、Ｆｅ²⁺又はＣｏ²⁺である。 本発明に従う分子は、 からなる群から有利に選択されるであろう。 本発明に従う分子は、人体若しくは動物体のための治療的処置方法を行うため に、又は人体若しくは動物体に適用される診断方法を行うために使用することが できる。 本発明は、心臓血管系、中枢若しくは末梢神経系、免疫系、腎臓系又は肺臓系 の不全を治療又は予防するために用い得る医学的製品の製造のための上記分子の １種の使用にも関する。 本発明を、説明を目的とするものであり、本発明にいずれの限定を課すること もない以下の例を用いてより詳細に説明する。 例 以下の例１ないし４は、上記式（Ｉ）に対応する数種のＮＯ−キャリヤ分子を 用いて行われた。これらの分子は、次の点 ・ｘ、ｙ及びｚの値、 ・電子供与性基又は電子吸引性基Ｒの性質、 ・金属カチオンＭ²⁺、即ちＦｅ²⁺又はＣｏ²⁺の性質 において互いに異なっている。 全ての場合において、金属中心（Ｆｅ²⁺又はＣｏ²⁺）のいずれの酸化も防止す るために、不活性雰囲気下に金属化反応が行われる。 次いで、このようにして得られた錯体のニトロシル化は、ＮＯ雰囲気下で行わ れる。 以下の例において、読み易くするために次の略字が用いられている。 ・３３３は、１，５，９−トリアザシクロドデカンを意味し、 ・２２２２は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン又はシクレン (cyclene)を意味し、 ・２３２３は、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン又はシク ラム(cyclam)を意味し、 ・（２３２３）−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ２Ｈは、Ｎ−（２−カルボキシエチル） −１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを意味し、 ・（２３２３）−（ＣＨ₂）₂−ｏＰｙは、Ｎ−（２−ピリジルメチル）−１ ， ４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを意味する。 得られたニトロシル錯体は、電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）スペクトル(spectrosc opy)及び赤外（ＩＲ）スペクトルにより特徴付けられる。 J.H．Enemark及びR.D．Feltham(Coord．Chem．Rev.，1974，13，339-406)によ れば、ＥＰＲスペクトルは、ニトロシル錯体（Ｆｅ−ＮＯ）に特徴的であるｇ＝ ２に強いシグナルを示すスペクトルを発生させるか、又は何れのシグナルも不存 在にし、反磁性錯体（Ｃｏ−ＮＯ）の形成を示す。 ＩＲスペクトルは、ＮＯ^-又はＮＯ⁺種に対応する、折れ曲がり構造のニトロシ ル錯体（形式的には、電子１つを用いるＮＯの配位）、及び直線構造のニトロシ ル錯体（形式的には、３つの電子を用いるＮＯの配位）を決定することを可能に する。さらに、ＩＲスペクトルによる錯体の特徴付けは、金属中心に配位するニ トロシル基の消失を示す。 各種の大環(macrocycle)から本発明のニトロシル錯体を合成するための以下の 手順を例１及び２に詳細に説明する。 例１ 鉄ニトロシル錯体の合成を、次のようにして行う。 １．５×１０^-4モルの配位子（大環）を、不所望の酸素の全ての痕跡を除去す ることを目的として真空／アルゴンサイクルに供し、次いで、不活性雰囲気（ア ルゴン）下に予備蒸留したメタノール１０ml中に溶解する。４mlのメタノールに 溶解した１．５×１０^-4モルの塩化鉄（工程ｉ）を得られた溶液に添加する。次 いで、混合物を約１分間ＮＯガスを用いてバブリングに供する（工程ii）。 減圧（約１００Ｐａ）下に溶媒を蒸発除去した後に、鉄ニトロシル化合物を回 収する。 この合成は、図解すると次のように表される： 例２ コバルトニトロシル錯体の合成は、１．５×１０^-4モルの塩化コバルト溶液を 用いる（工程ｉ）ことを唯一の差異として、例１に記載した鉄ニトロシル錯体と 同様の方法で行う。 コバルトニトロシル化合物を最後に回収する。 この合成は、次のように図解すると次のように示される： 一旦合成されると、これらの各種の金属ニトロシル錯体は、安定性試験、即ち 、ニトロシル化反応の可逆性試験に供される。 この反応の可逆性は、金属−ＮＯ結合の強さ、即ち、金属ニトロシル錯体の安 定性を反映し、これは、配位場強度の機能である。金属の電子密度が大きければ 大きいほど、金属−ＮＯ結合は強く、よって、錯体はより安定になる。 本発明の各種の金属ニトロシル錯体の安定性を以下の例３及び４に説明する。 例３ 鉄ニトロシル錯体の安定性試験 化合物３ａ：［（２３２３）−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ₂Ｈ］ＦｅＮＯ 電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）スペクトル：錯体（ＦｅＮＯ）に特徴的である、 ｇ＝２に強いシグナル 化合物３ｂ１：（３３３）ＦｅＮＯ 赤外（ＩＲ）スペクトル：ν_NO＝1810及び1715ｃｍ^-1 ＥＰＲスペクトル：ｇ＝２に強いシグナル 化合物３ｂ２：（２２２２）ＦｅＮＯ ＩＲスペクトル：ＮＯ⁺種に特徴的である、ν_NO＝1740ｃｍ^-1 ＥＰＲスペクトル：ｇ＝２に強いシグナル 化合物３ｃ１：（２３２３）ＦｅＮＯ ＩＲスペクトル：ＮＯ⁺種に特徴的である、ν_NO＝1720及び1610cm^-1 ＥＰＲスペクトル：ｇ＝２に強いシグナル 化合物３ｃ２：［（２３２３）−ＣＨ₂−ｏＰｙ］ＦｅＮＯ ＩＲスペクトル：ＮＯ⁺種に特徴的である、ν_NO＝1640ｃｍ^-1 ＥＰＲスペクトル：ｇ＝２に強いシグナル 化合物３ｄ：［１８ａｎｅ］Ｎ４ＦｅＮＯ ＩＲスペクトル：ＮＯ⁺種に特徴的である、ν_NO＝1777及び1714cm^-1 ＥＰＲスペクトル：ｇ＝２に強いシグナル 化合物３ｄは、上に示した分子（Ｘ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、メチ ル基である。）に対応する。 ニトロシル配位子に対してトランス位にある電子吸引性プロピオネート基の存 在は（化合物３ａ）、鉄とＮＯ分子の間のＦｅ−ＮＯ結合を弱める。従って、化 合物３ａは、適度に安定であり、ＮＯの不存在下に単離し得ないことが見いださ れた。 化合物３ｂ１、３ｂ２及び３ｄのみ、優れたＮＯキャリヤであることが見いだ された。他方、化合物３ｃ１及び３ｃ２は、Ｆｅ−ＮＯ結合がより強い（即ち、 配位子場強度がより大きい）ので、ＮＯの放出がより困難であり、それらは、エ クアトリアル配位子及びアキシアル配位子ＮＯの、ＮＯ₂への酸化を受ける。し かしながら、キャリヤとしてのそれらの使用は、ニトロ誘導体からのＮＯの放出 が可能なことを条件として、排除されるべきではない。 例４ コバルトニトロシル錯体の安定性試験 化合物４ａ１：［（２３２３）−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ₂Ｈ］ＣｏＮＯ ＩＲスペクトル：ＮＯ^-種に特徴的である、ν_NO＝1380ｃｍ^-1 ＥＰＲスペクトル：ＥＰＲシグナルは観察されない。反磁性ニトロシル錯体 （ＣｏＮＯ）に従う 化合物４ａ２：［（２３２３）−（ＣＨ₂）₂−ｏＰｙ］ＣｏＮＯ ＩＲスペクトル：ＮＯ^-種に特徴的である、ν_NO＝1380ｃｍ^-1 ＥＰＲスペクトル：ＥＰＲシグナルは観察されない。ニトロシル錯体（Ｃｏ ＮＯ）に特徴的な反磁性化合物化合物４ｂ：（２３２３）ＣｏＮＯ ＩＲスペクトル：ＮＯ^-種に特徴的である、ν_NO＝1605ｃｍ^-1 ＥＰＲス ペクトル：ＥＰＲシグナルは観察されない。ニトロシル錯体（ＣｏＮＯ）に特徴 的な反磁性化合物 化合物４ａ１及び４ａ２は、ＮＯを可逆的に結合し、解離は、不活性雰囲気下 （アルゴン）で観察される。 他方、化合物４ｂは、結合の可逆性を示さない。 要約すると、本発明の化合物の合成及び物理化学的研究により、ＮＯに関する これらの化合物の広範な反応性、即ち、ＮＯ分子に結合する能力のみならず、そ の後、ＮＯ分子を放出する能力、を例証することが可能になった。 よって、本発明の化合物は、イン・ビボにおいて、本発明の化合物が可逆的に 結合するＮＯ分子を運搬及び放出する目的のために、治療剤として用いることが できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 // Ｃ０７Ｆ 15/02 Ｃ０７Ｆ 15/02 15/06 15/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ココリオス、パナヨティス フランス国、78030 ブロン、リュ・ド ゥ・ラキシシヨン 92 (72)発明者 ギラール、ロジェ フランス国、21121 フォンテーヌ・レ・ ディジョン、リュ・デュ・コテージ 48

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： 〔式中、ｘ＝０又は１、 ｘ’＝２又は３、 ｙ＝０、２又は３、 ｚ＝０又は１ ｛但し、ｙ＝０（又はｚ＝０）の場合、ｚ＝０（又はｙ＝０）である｝ 、 群から選択される基であり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子及び１ないし４個の炭素原子を 有するアルキル基からなる群から選択される基であり、並びに Ｍ²⁺は、金属原子の二価のカチオンを表す。〕 に相当することを特徴とする、一酸化炭素（ＮＯ）を生物学的環境中に運搬及び 放出することを意図する分子。 ２．前記二価のカチオンＭ²⁺が、Ｆｅ²⁺又はＣｏ²⁺であることを特徴とする請求 の範囲第１項の分子。からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項の分子 。 ４．人体又は動物体を治療的に処置するための方法を行うための請求の範囲第１ 項ないし第３項のいずれか１項の分子。 ５．人体又は動物体に適用される診断方法を行うための請求の範囲第１項ないし 第３項のいずれか１項の分子。 ６．心臓血管系の不全を治療又は予防するために用い得る医学的製品の製造のた めの請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項の分子の使用。 ７．中枢又は末梢神経系の裂孔（lacuna）を治療又は予防するために用い得る医 学的製品の製造のための請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項の分子の 使用。 ８．免疫系の裂孔（lacuna）を治療又は予防するために用い得る医学的製品の製 造のための請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項の分子の使用。 ９．腎臓系の裂孔（lacuna）を治療又は予防するために用い得る医学的製品の製 造のための請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項の分子の使用。 10．肺臓系の裂孔（lacuna）を治療又は予防するために用い得る医学的製品の製 造のための請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項の分子の使用。