JP3429483B2 - 一酸化窒素トラップ剤 - Google Patents
一酸化窒素トラップ剤Info
- Publication number
- JP3429483B2 JP3429483B2 JP2000281021A JP2000281021A JP3429483B2 JP 3429483 B2 JP3429483 B2 JP 3429483B2 JP 2000281021 A JP2000281021 A JP 2000281021A JP 2000281021 A JP2000281021 A JP 2000281021A JP 3429483 B2 JP3429483 B2 JP 3429483B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nitric oxide
- porphyrin
- metal complex
- complex
- trapping agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、一酸化窒
素トラップ剤に関するものである。さらに詳しくは、こ
の出願の発明は、生理条件下においても一酸化窒素を可
逆的に結合脱離できる一酸化窒素トラップ剤、一酸化窒
素検出剤、および一酸化窒素吸収剤に関するものであ
る。
素トラップ剤に関するものである。さらに詳しくは、こ
の出願の発明は、生理条件下においても一酸化窒素を可
逆的に結合脱離できる一酸化窒素トラップ剤、一酸化窒
素検出剤、および一酸化窒素吸収剤に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術とその課題】地球上の対流圏における窒素
酸化物（ＮＯx; 一酸化窒素(ＮＯ)と二酸化窒素(Ｎ
Ｏ2)）の年間放出量は約5,000万トンに及ぶ。最大の発
生源は地球の中緯度地帯における化石燃料の燃焼による
もので、続いて熱帯地域での植物燃料の燃焼、農業廃棄
物の燃焼、森林やサバンナの火災といったバイオマスの
燃焼となっている。
酸化物（ＮＯx; 一酸化窒素(ＮＯ)と二酸化窒素(Ｎ
Ｏ2)）の年間放出量は約5,000万トンに及ぶ。最大の発
生源は地球の中緯度地帯における化石燃料の燃焼による
もので、続いて熱帯地域での植物燃料の燃焼、農業廃棄
物の燃焼、森林やサバンナの火災といったバイオマスの
燃焼となっている。
【０００３】放出されるＮＯxのほとんどがＮＯであ
り、大気中から放出されにくいＮＯは、オゾンやラジカ
ルにより酸化されてＮＯ2となり、最終的には植物によ
り吸収され、大気中から除去される。しかし、化学的に
安定であるＮＯ2は成層圏にまで拡散し、そこでオゾン
や紫外線による分解を受けＮ２Ｏとなり、オゾン層の分
解を促進してしまう。
り、大気中から放出されにくいＮＯは、オゾンやラジカ
ルにより酸化されてＮＯ2となり、最終的には植物によ
り吸収され、大気中から除去される。しかし、化学的に
安定であるＮＯ2は成層圏にまで拡散し、そこでオゾン
や紫外線による分解を受けＮ２Ｏとなり、オゾン層の分
解を促進してしまう。
【０００４】ＮＯxの濃度は一般に都市域で20〜500 ppb
と高く、田園地域で1〜10 ppbと低い。上記のような背
景からＮＯxの放出量を制御するために、ＮＯxの濃度を
精度高く測定する方法やＮＯxを効率よく吸収する吸収
剤の開発に注目が集まっている（例えばＮＯ-化学と生
物、化学総説30、学会出版センター(1996)等）。
と高く、田園地域で1〜10 ppbと低い。上記のような背
景からＮＯxの放出量を制御するために、ＮＯxの濃度を
精度高く測定する方法やＮＯxを効率よく吸収する吸収
剤の開発に注目が集まっている（例えばＮＯ-化学と生
物、化学総説30、学会出版センター(1996)等）。
【０００５】また、生体内においては、ＮＯが血圧調
節、神経伝達、免疫反応などの生理作用に関与している
ことが明らかになっており、循環器系、中枢神経系、免
疫系などの幅広い領域でその役割が研究されている。し
かし、ＮＯがどのような機序で生理作用を発現している
のかについては、これまで必ずしも明らかにされていな
かったのが実情である。
節、神経伝達、免疫反応などの生理作用に関与している
ことが明らかになっており、循環器系、中枢神経系、免
疫系などの幅広い領域でその役割が研究されている。し
かし、ＮＯがどのような機序で生理作用を発現している
のかについては、これまで必ずしも明らかにされていな
かったのが実情である。
【０００６】そこで、生理条件下、または生体内でＮＯ
を感度良く検出する方法やＮＯを特異的に検出定量する
方法が確立されれば、基礎医学、臨床医学などの広い範
囲において重要な知見が得られると期待される。
を感度良く検出する方法やＮＯを特異的に検出定量する
方法が確立されれば、基礎医学、臨床医学などの広い範
囲において重要な知見が得られると期待される。
【０００７】ＮＯは生理条件下では極微量しか生成され
ないため、一般にその直接測定法は難しい。これまでの
知られているＮＯの測定法には、ＮＯの酸化物を測定す
る間接法と、ＮＯを直接測定する直接法がある（ＮＯ-
化学と生物、化学総説30、学会出版センター(1996)
等）。間接法にはオゾン化学発光法、グリース反応法、
蛍光法、ルミノール化学発光法などがある。また、直接
法には電極法、電子スピン共鳴スペクトル法（ヘモグロ
ビン法、鉄-ジチオカルバメート法、ジエン法、PTIO
法）などがある。中でも、ヘモグロビン法はデオキシヘ
モグロビンをＮＯトラップ試薬として検出する比較的簡
便な方法として用いられている。
ないため、一般にその直接測定法は難しい。これまでの
知られているＮＯの測定法には、ＮＯの酸化物を測定す
る間接法と、ＮＯを直接測定する直接法がある（ＮＯ-
化学と生物、化学総説30、学会出版センター(1996)
等）。間接法にはオゾン化学発光法、グリース反応法、
蛍光法、ルミノール化学発光法などがある。また、直接
法には電極法、電子スピン共鳴スペクトル法（ヘモグロ
ビン法、鉄-ジチオカルバメート法、ジエン法、PTIO
法）などがある。中でも、ヘモグロビン法はデオキシヘ
モグロビンをＮＯトラップ試薬として検出する比較的簡
便な方法として用いられている。
【０００８】ヘモグロビン法は、ヘモグロビンの活性中
心であるヘム鉄の第６配位座にＮＯが結合して６配位型
のニトロシルヘム錯体が形成される際に現れる、電子ス
ピン共鳴スペクトルの特徴的な3本線の超微細構造シグ
ナルによりＮＯ濃度を定量する方法である。このため、
ヘモグロビン法では、ＮＯ濃度の検出限界がヘモグロビ
ンのＮＯ親和性に対応して、10 nＭと比較的高いという
利点がある。
心であるヘム鉄の第６配位座にＮＯが結合して６配位型
のニトロシルヘム錯体が形成される際に現れる、電子ス
ピン共鳴スペクトルの特徴的な3本線の超微細構造シグ
ナルによりＮＯ濃度を定量する方法である。このため、
ヘモグロビン法では、ＮＯ濃度の検出限界がヘモグロビ
ンのＮＯ親和性に対応して、10 nＭと比較的高いという
利点がある。
【０００９】仮に、ヘモグロビンの代替物としてよりＮ
Ｏ親和性の高い合成ヘム錯体を利用することができれ
ば、その検出限界、精度、安定性をさらに向上させるこ
とが可能となるばかりでなく、取り扱い易さ、生産性も
一層向上させることができると考えられる。
Ｏ親和性の高い合成ヘム錯体を利用することができれ
ば、その検出限界、精度、安定性をさらに向上させるこ
とが可能となるばかりでなく、取り扱い易さ、生産性も
一層向上させることができると考えられる。
【００１０】ＮＯを結合できる金属錯体としては、鉄、
コバルト、白金の低分子錯体などが知られており、ＮＯ
との接触により瞬時にニトロシル錯体を形成する。特
に、生体内ヘム蛋白質とＮＯの相互作用への関心から、
ポルフィリン鉄(II)錯体とＮＯの反応が詳細に解明され
ている（例えば、M. Hoshino et al., J. Phys. Chem.,
93, 5478 (1989); B. M. Hoffman et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 75,21 (1978)）。
コバルト、白金の低分子錯体などが知られており、ＮＯ
との接触により瞬時にニトロシル錯体を形成する。特
に、生体内ヘム蛋白質とＮＯの相互作用への関心から、
ポルフィリン鉄(II)錯体とＮＯの反応が詳細に解明され
ている（例えば、M. Hoshino et al., J. Phys. Chem.,
93, 5478 (1989); B. M. Hoffman et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 75,21 (1978)）。
【００１１】一般にＮＯは一酸化窒素（ＣＯ）や酸素
（Ｏ2）とは異なり、強いトランス効果を持っているた
め、ＮＯがポルフィリン鉄(II)錯体に配位すると、トラ
ンス位に結合している軸塩基が脱離し易くなる。ヘム蛋
白質中においても、例えば可溶性グアニル酸シクラーゼ
のように、ＮＯの結合によって起こるヒスチジン配位子
の脱離が、酵素活性を発現する契機となるものも存在す
る。実際に、プロトポルフィリン鉄(II)IX(2-メチルイ
ミダゾール)錯体の水溶液にＮＯを通気すると、イミダ
ゾールが脱離して５配位型ニトロシルプロトポルフィリ
ン鉄(II)錯体が得られることが報告されている（E. J.
Rose et al., J. Am. Chem. Soc., 109, 2866 (198
3)）。つまり、合成ポルフィリン金属錯体に可逆的なＮ
Ｏ吸脱着能を付与するためには、ＮＯの結合に伴って起
こり得る軸塩基の脱離を阻止することが必要条件とな
る。もちろん、大過剰の軸塩基配位子を系内に共存させ
れば、配位平衡をずらし、その脱離を抑制することがで
きる。しかし、テトラフェニルポルフィリン鉄(II)(1,2
-ジメチルイミダゾール)錯体の場合、６配位型ニトロシ
ルヘム錯体を形成させるには、実に1 M以上の1,2-ジメ
チルイミダゾールの共存が必要となることが知られてお
り、（M. Shimidzu ら、Inorg. Chem. Acta., 91, 251
(1984)）これを生体系で用いることは、非現実的であ
る。
（Ｏ2）とは異なり、強いトランス効果を持っているた
め、ＮＯがポルフィリン鉄(II)錯体に配位すると、トラ
ンス位に結合している軸塩基が脱離し易くなる。ヘム蛋
白質中においても、例えば可溶性グアニル酸シクラーゼ
のように、ＮＯの結合によって起こるヒスチジン配位子
の脱離が、酵素活性を発現する契機となるものも存在す
る。実際に、プロトポルフィリン鉄(II)IX(2-メチルイ
ミダゾール)錯体の水溶液にＮＯを通気すると、イミダ
ゾールが脱離して５配位型ニトロシルプロトポルフィリ
ン鉄(II)錯体が得られることが報告されている（E. J.
Rose et al., J. Am. Chem. Soc., 109, 2866 (198
3)）。つまり、合成ポルフィリン金属錯体に可逆的なＮ
Ｏ吸脱着能を付与するためには、ＮＯの結合に伴って起
こり得る軸塩基の脱離を阻止することが必要条件とな
る。もちろん、大過剰の軸塩基配位子を系内に共存させ
れば、配位平衡をずらし、その脱離を抑制することがで
きる。しかし、テトラフェニルポルフィリン鉄(II)(1,2
-ジメチルイミダゾール)錯体の場合、６配位型ニトロシ
ルヘム錯体を形成させるには、実に1 M以上の1,2-ジメ
チルイミダゾールの共存が必要となることが知られてお
り、（M. Shimidzu ら、Inorg. Chem. Acta., 91, 251
(1984)）これを生体系で用いることは、非現実的であ
る。
【００１２】一方、ヘモグロビンやミオグロビンの可逆
的なＯ2吸脱着を、合成ポルフィリン金属錯体を用いて
達成しようとする研究が従来から数多くなされている
（例えば、J. P. Collman, Acc. Chem. Res., 10, 265
(1979); F. Basolo et al., Acc. Chem. Res., 8, 384
(1975)）。特に、イミダゾールやピリジン誘導体等の軸
配位塩基を共有結合によりポルフィリン環に導入した置
換ポルフィリン金属錯体（ポルフィリン/イミダゾール
のモル比を1/1の最小必要量に抑制したことになる）が
多く合成されており、そのほとんどが安定な酸素配位錯
体を形成するものとして報告されている（M. Momentau,
Chem. Rev., 94, 659 (1994)等）。本発明者らも、軸
塩基を分子内配位させたポルフィリン金属錯体を合成
し、その可逆的なＯ2の吸脱着能について報告している
（特開平6-271577号公報等）。
的なＯ2吸脱着を、合成ポルフィリン金属錯体を用いて
達成しようとする研究が従来から数多くなされている
（例えば、J. P. Collman, Acc. Chem. Res., 10, 265
(1979); F. Basolo et al., Acc. Chem. Res., 8, 384
(1975)）。特に、イミダゾールやピリジン誘導体等の軸
配位塩基を共有結合によりポルフィリン環に導入した置
換ポルフィリン金属錯体（ポルフィリン/イミダゾール
のモル比を1/1の最小必要量に抑制したことになる）が
多く合成されており、そのほとんどが安定な酸素配位錯
体を形成するものとして報告されている（M. Momentau,
Chem. Rev., 94, 659 (1994)等）。本発明者らも、軸
塩基を分子内配位させたポルフィリン金属錯体を合成
し、その可逆的なＯ2の吸脱着能について報告している
（特開平6-271577号公報等）。
【００１３】しかしながら、これらの軸塩基配位子を共
有結合したポルフィリン金属錯体において、ＮＯとの配
位平衡、ＮＯ結合に伴う軸塩基の脱離の有無、ＮＯ配位
パラメーターなどを詳細に報告した例はこれまで知られ
ていないのが実情である。
有結合したポルフィリン金属錯体において、ＮＯとの配
位平衡、ＮＯ結合に伴う軸塩基の脱離の有無、ＮＯ配位
パラメーターなどを詳細に報告した例はこれまで知られ
ていないのが実情である。
【００１４】さらに、これらの合成ポルフィリン金属錯
体をＮＯトラップ剤や、ＮＯ検出剤として用いるために
は、安定性も重要な課題となる。また、生理条件下や生
体内においてこれらのポルフィリン金属錯体を用いる場
合には、水に可溶とする必要があるという問題もあっ
た。
体をＮＯトラップ剤や、ＮＯ検出剤として用いるために
は、安定性も重要な課題となる。また、生理条件下や生
体内においてこれらのポルフィリン金属錯体を用いる場
合には、水に可溶とする必要があるという問題もあっ
た。
【００１５】そこで、この出願の発明は、以上の通りの
事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を
解消し、生理条件下においても感度よく作用する一酸化
窒素トラップ剤、一酸化窒素検出剤、および一酸化窒素
吸着剤を提供することを課題としている。
事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を
解消し、生理条件下においても感度よく作用する一酸化
窒素トラップ剤、一酸化窒素検出剤、および一酸化窒素
吸着剤を提供することを課題としている。
【００１６】
【課題を解決するための手段】前記のとおり、この出願
の発明者らは、これまでに酸素結合脱離能を有する種々
のポルフィリン金属錯体を合成し、報告してきた。ま
た、ポルフィリン環面上に末端親水性アルキル置換基を
導入した様々な両親媒性ポルフィリンを合成し、生体適
合性の高いリン脂質二分子膜に包埋・配向させることに
より、水相系において効率よく酸素を運搬できるＯ2運
搬体をも開発している（特開昭60-101490号広報、特開
昭58-213777号広報等）。
の発明者らは、これまでに酸素結合脱離能を有する種々
のポルフィリン金属錯体を合成し、報告してきた。ま
た、ポルフィリン環面上に末端親水性アルキル置換基を
導入した様々な両親媒性ポルフィリンを合成し、生体適
合性の高いリン脂質二分子膜に包埋・配向させることに
より、水相系において効率よく酸素を運搬できるＯ2運
搬体をも開発している（特開昭60-101490号広報、特開
昭58-213777号広報等）。
【００１７】さらに、この出願の発明者らは、これら両
親媒性ポルフィリン金属錯体単体が、水中で自己組織化
して、ポルフィリン金属錯体集合体を形成することを明
らかにしている（E. Tsuchida et al., Langmuir, 15,
4427 (1999)など）。
親媒性ポルフィリン金属錯体単体が、水中で自己組織化
して、ポルフィリン金属錯体集合体を形成することを明
らかにしている（E. Tsuchida et al., Langmuir, 15,
4427 (1999)など）。
【００１８】そして、より生体適合性に優れたポルフィ
リン金属錯体の担体として、血漿タンパク質の50〜55%
を占め、生体内で種々の化合物の運搬を担っている血清
アルブミンによりポルフィリン金属錯体を包含したポル
フィリン金属錯体-アルブミン包含体を、水中で安定な
Ｏ2運搬体として提供し、さらに、より高濃度のＯ2を溶
解できる系として、アルブミンの多量体にポルフィリン
金属錯体を包接させたポルフィリン金属錯体包接アルブ
ミン多量体も開発している（特開平8-301873号公報）。
リン金属錯体の担体として、血漿タンパク質の50〜55%
を占め、生体内で種々の化合物の運搬を担っている血清
アルブミンによりポルフィリン金属錯体を包含したポル
フィリン金属錯体-アルブミン包含体を、水中で安定な
Ｏ2運搬体として提供し、さらに、より高濃度のＯ2を溶
解できる系として、アルブミンの多量体にポルフィリン
金属錯体を包接させたポルフィリン金属錯体包接アルブ
ミン多量体も開発している（特開平8-301873号公報）。
【００１９】本発明者らは、以上のとおりのＯ2結合性
ポルフィリン金属錯体や、それを活性部位として包含さ
せたポルフィリン金属錯体集合体、ポルフィリン金属錯
体包含体に関する研究成果を元に、さらなる鋭意研究を
重ね、この出願の発明を完成させた。
ポルフィリン金属錯体や、それを活性部位として包含さ
せたポルフィリン金属錯体集合体、ポルフィリン金属錯
体包含体に関する研究成果を元に、さらなる鋭意研究を
重ね、この出願の発明を完成させた。
【００２０】すなわち、この出願の発明は、上記の課題
を解決するものとして、まず第１には、少なくとも次の
一般式（I）
を解決するものとして、まず第１には、少なくとも次の
一般式（I）
【００２１】
【化５】
【００２２】（ただし、Ｒ1は各々同一または別異に水
素もしくは少なくとも窒素、酸素、リンのいずれかの原
子を含む置換基、Ｒ2は水素またはイミダゾールの中心
金属への配位を阻害しない置換基であり、ｋはアルキル
鎖長を示す１〜１８の整数、lはアルキル鎖長を示す３
〜１０の整数であり、Ｍは第４周期または第５周期の遷
移金属類から選択される遷移金属のイオンである）で表
わされるポルフィリン金属錯体、または次の一般式
（２）
素もしくは少なくとも窒素、酸素、リンのいずれかの原
子を含む置換基、Ｒ2は水素またはイミダゾールの中心
金属への配位を阻害しない置換基であり、ｋはアルキル
鎖長を示す１〜１８の整数、lはアルキル鎖長を示す３
〜１０の整数であり、Ｍは第４周期または第５周期の遷
移金属類から選択される遷移金属のイオンである）で表
わされるポルフィリン金属錯体、または次の一般式
（２）
【００２３】
【化６】
【００２４】（ただし、Ｒ3は各々同一または別異にビ
ニル基またはｈが０〜１７の整数である（ＣＨ3）ＣＨ
Ｏ（ＣＨ2）hＣＨ3で表わされる１−アルカンオキシエ
チル基、Ｒ4は水素またはイミダゾールの中心金属への
配位を阻害しない置換基であり、ｍおよびｎは同一また
は別異に ３〜１０ の整数、Ｍは第４周期または第５
周期の遷移金属類から選択される遷移金属のイオンであ
る）で表わされるポルフィリン金属錯体のいずれかを含
む一酸化窒素トラップ剤を提供する。
ニル基またはｈが０〜１７の整数である（ＣＨ3）ＣＨ
Ｏ（ＣＨ2）hＣＨ3で表わされる１−アルカンオキシエ
チル基、Ｒ4は水素またはイミダゾールの中心金属への
配位を阻害しない置換基であり、ｍおよびｎは同一また
は別異に ３〜１０ の整数、Ｍは第４周期または第５
周期の遷移金属類から選択される遷移金属のイオンであ
る）で表わされるポルフィリン金属錯体のいずれかを含
む一酸化窒素トラップ剤を提供する。
【００２５】第２には、この出願の発明は、前記一酸化
窒素トラップ剤において、ポルフィリン金属錯体のＭが
＋２価または＋３価のＦｅあるいはＣｏである一酸化窒
素トラップ剤を提供する。
窒素トラップ剤において、ポルフィリン金属錯体のＭが
＋２価または＋３価のＦｅあるいはＣｏである一酸化窒
素トラップ剤を提供する。
【００２６】さらに、第３には、この出願の発明は、少
なくとも次の一般式（I）
なくとも次の一般式（I）
【００２７】
【化７】
【００２８】（ただし、Ｒ1は各々同一または別異に水
素もしくは少なくとも窒素、酸素、リンのいずれかの原
子を含む置換基、Ｒ2は水素またはイミダゾールの中心
金属への配位を阻害しない置換基であり、ｋはアルキル
鎖長を示す１〜１８の整数、lはアルキル鎖長を示す３
〜１０の整数であり、Ｍは第４周期または第５周期の遷
移金属類から選択される遷移金属のイオンである）で表
わされるポルフィリン金属錯体、または次の一般式
（２）
素もしくは少なくとも窒素、酸素、リンのいずれかの原
子を含む置換基、Ｒ2は水素またはイミダゾールの中心
金属への配位を阻害しない置換基であり、ｋはアルキル
鎖長を示す１〜１８の整数、lはアルキル鎖長を示す３
〜１０の整数であり、Ｍは第４周期または第５周期の遷
移金属類から選択される遷移金属のイオンである）で表
わされるポルフィリン金属錯体、または次の一般式
（２）
【００２９】
【化８】
【００３０】（ただし、Ｒ3は各々同一または別異にビ
ニル基またはｈが０〜１７の整数である（ＣＨ3）ＣＨ
Ｏ（ＣＨ2）hＣＨ3で表わされる１−アルカンオキシエ
チル基、Ｒ4は水素またはイミダゾールの中心金属への
配位を阻害しない置換基であり、ｍおよびｎは同一また
は別異に ３〜１０ の整数、Ｍは第４周期または第５
周期の遷移金属類から選択される遷移金属のイオンであ
る）で表わされるポルフィリン金属錯体のいずれかを含
有するポルフィリン金属錯体含有構造体を含む一酸化窒
素トラップ剤をも提供する。
ニル基またはｈが０〜１７の整数である（ＣＨ3）ＣＨ
Ｏ（ＣＨ2）hＣＨ3で表わされる１−アルカンオキシエ
チル基、Ｒ4は水素またはイミダゾールの中心金属への
配位を阻害しない置換基であり、ｍおよびｎは同一また
は別異に ３〜１０ の整数、Ｍは第４周期または第５
周期の遷移金属類から選択される遷移金属のイオンであ
る）で表わされるポルフィリン金属錯体のいずれかを含
有するポルフィリン金属錯体含有構造体を含む一酸化窒
素トラップ剤をも提供する。
【００３１】第４には、この出願の発明は、前記第３の
発明において、ポルフィリン金属錯体のＭが＋２価また
は＋３価のＦｅあるいはＣｏである一酸化窒素トラップ
剤を提供する。
発明において、ポルフィリン金属錯体のＭが＋２価また
は＋３価のＦｅあるいはＣｏである一酸化窒素トラップ
剤を提供する。
【００３２】また、この出願の発明は、第５には、前記
第３または第４の発明の一酸化窒素トラップ剤におい
て、ポルフィリン金属錯体含有構造体が、ポルフィリン
錯体が水中で自己組織化してなるポルフィリン金属錯体
集合体であること、第６には、ポルフィリン金属錯体含
有構造体が、ポルフィリン錯体が界面活性剤からなるミ
セル、リン脂質小胞体、リン脂質被覆脂肪乳剤、血清ア
ルブミン、または血清アルブミン多量体のいずれかにに
包含されてなるポルフィリン金属錯体包含体であるこ
と、第７には、ポルフィリン金属錯体含有構造体が、ポ
ルフィリン金属錯体を高分子に担持したポルフィリン金
属錯体−高分子複合体であることを特徴とする一酸化窒
素トラップ剤を提供する。
第３または第４の発明の一酸化窒素トラップ剤におい
て、ポルフィリン金属錯体含有構造体が、ポルフィリン
錯体が水中で自己組織化してなるポルフィリン金属錯体
集合体であること、第６には、ポルフィリン金属錯体含
有構造体が、ポルフィリン錯体が界面活性剤からなるミ
セル、リン脂質小胞体、リン脂質被覆脂肪乳剤、血清ア
ルブミン、または血清アルブミン多量体のいずれかにに
包含されてなるポルフィリン金属錯体包含体であるこ
と、第７には、ポルフィリン金属錯体含有構造体が、ポ
ルフィリン金属錯体を高分子に担持したポルフィリン金
属錯体−高分子複合体であることを特徴とする一酸化窒
素トラップ剤を提供する。
【００３３】さらに、第８には、この出願の発明は、前
記のいずれかの一酸化窒素トラップ剤を有効成分として
含有する一酸化窒素検出剤を、第９には、前記のいずれ
かの一酸化窒素トラップ剤を有効成分として含有する一
酸化窒素吸着剤をも提供する。
記のいずれかの一酸化窒素トラップ剤を有効成分として
含有する一酸化窒素検出剤を、第９には、前記のいずれ
かの一酸化窒素トラップ剤を有効成分として含有する一
酸化窒素吸着剤をも提供する。
【００３４】
【発明の実施の形態】発明者らは、前記のとおり、これ
までに発明者らにより培われたＯ2と特異的に結合脱離
するポルフィリン金属錯体に関する知見をもとに鋭意研
究を進めた成果として、軸塩基配位子を分子内に共有結
合させたポルフィリン金属錯体において、ＮＯが配位し
た後でもトランス位の軸塩基が脱離することがなく、可
逆的なＮＯの結合解離が達成される事実を見出してい
る。
までに発明者らにより培われたＯ2と特異的に結合脱離
するポルフィリン金属錯体に関する知見をもとに鋭意研
究を進めた成果として、軸塩基配位子を分子内に共有結
合させたポルフィリン金属錯体において、ＮＯが配位し
た後でもトランス位の軸塩基が脱離することがなく、可
逆的なＮＯの結合解離が達成される事実を見出してい
る。
【００３５】すなわち、軸塩基を分子内に共有結合した
ポルフィリン金属錯体は、６配位型のニトロシルヘム錯
体を形成できるので、これを包含したポルフィリン金属
錯体は、可逆的なＮＯ吸脱着が可能となることが明らか
になったのである。発明者は、さらに、このようなポル
フィリン金属錯体において、ＮＯ吸脱着がＮＯ分圧差に
より可逆的に繰り返し安定に行うことができることをも
見出し、この出願の発明を完成するに至ったものであ
る。
ポルフィリン金属錯体は、６配位型のニトロシルヘム錯
体を形成できるので、これを包含したポルフィリン金属
錯体は、可逆的なＮＯ吸脱着が可能となることが明らか
になったのである。発明者は、さらに、このようなポル
フィリン金属錯体において、ＮＯ吸脱着がＮＯ分圧差に
より可逆的に繰り返し安定に行うことができることをも
見出し、この出願の発明を完成するに至ったものであ
る。
【００３６】すなわち、一般式（I）
【００３７】
【化９】
【００３８】（ただし、Ｒ1は各々同一または別異に水
素もしくは少なくとも窒素、酸素、リンのいずれかの原
子を含む置換基、Ｒ2は水素またはイミダゾールの中心
金属への配位を阻害しない置換基であり、ｋはアルキル
鎖長を示す１〜１８の整数、lはアルキル鎖長を示す３
〜１０の整数であり、Ｍは第４周期または第５周期の遷
移金属類から選択される遷移金属のイオンである）で表
わされるポルフィリン金属錯体や、次の一般式（２）
素もしくは少なくとも窒素、酸素、リンのいずれかの原
子を含む置換基、Ｒ2は水素またはイミダゾールの中心
金属への配位を阻害しない置換基であり、ｋはアルキル
鎖長を示す１〜１８の整数、lはアルキル鎖長を示す３
〜１０の整数であり、Ｍは第４周期または第５周期の遷
移金属類から選択される遷移金属のイオンである）で表
わされるポルフィリン金属錯体や、次の一般式（２）
【００３９】
【化１０】
【００４０】（ただし、Ｒ3は各々同一または別異にビ
ニル基またはｈが０〜１７の整数である（ＣＨ3）ＣＨ
Ｏ（ＣＨ2）hＣＨ3で表わされる１−アルカンオキシエ
チル基、Ｒ4は水素またはイミダゾールの中心金属への
配位を阻害しない置換基であり、ｍおよびｎは同一また
は別異に ３〜１０ の整数、Ｍは第４周期または第５
周期の遷移金属類から選択される遷移金属のイオンであ
る）で表わされるポルフィリン金属錯体が、一酸化窒素
（ＮＯ）トラップ剤の有効成分として作用することを見
出している。
ニル基またはｈが０〜１７の整数である（ＣＨ3）ＣＨ
Ｏ（ＣＨ2）hＣＨ3で表わされる１−アルカンオキシエ
チル基、Ｒ4は水素またはイミダゾールの中心金属への
配位を阻害しない置換基であり、ｍおよびｎは同一また
は別異に ３〜１０ の整数、Ｍは第４周期または第５
周期の遷移金属類から選択される遷移金属のイオンであ
る）で表わされるポルフィリン金属錯体が、一酸化窒素
（ＮＯ）トラップ剤の有効成分として作用することを見
出している。
【００４１】前記一般式（I）および（II）のポルフィ
リン金属錯体において、中心金属Ｍは、周期律表の第４
及び第５周期に属する遷移金属（すなわち、クロム、マ
ンガン、鉄、コバルト、ルテニウム等）のイオンであれ
ばよく、特に制限されない。中でも、鉄及びコバルトで
あることが好ましく、とくに鉄が好ましい。さらに、こ
れら中心金属の価数が＋２価、または＋３価であること
が好ましい。
リン金属錯体において、中心金属Ｍは、周期律表の第４
及び第５周期に属する遷移金属（すなわち、クロム、マ
ンガン、鉄、コバルト、ルテニウム等）のイオンであれ
ばよく、特に制限されない。中でも、鉄及びコバルトで
あることが好ましく、とくに鉄が好ましい。さらに、こ
れら中心金属の価数が＋２価、または＋３価であること
が好ましい。
【００４２】この出願の発明の一酸化窒素トラップ剤で
は、ポルフィリン金属錯体が前記一般式に示されるとお
り、分子内にイミダゾールを共有結合していること、と
くにポルフィリン環の２−位にアルキルキミダゾリル基
が結合していることが重要である。
は、ポルフィリン金属錯体が前記一般式に示されるとお
り、分子内にイミダゾールを共有結合していること、と
くにポルフィリン環の２−位にアルキルキミダゾリル基
が結合していることが重要である。
【００４３】この出願の発明者らの研究によれば、分子
内にそのようなイミダゾリル基を持たないポルフィリン
錯体は、外部から小過剰のイミダゾール誘導体（例え
ば、1-メチルイミダゾール）を添加しても、ＮＯの通気
により軸配位塩基が脱離して、５配位型ニトロシル錯体
を形成してしまうので、可逆的なＮＯ結合は実現されな
い。
内にそのようなイミダゾリル基を持たないポルフィリン
錯体は、外部から小過剰のイミダゾール誘導体（例え
ば、1-メチルイミダゾール）を添加しても、ＮＯの通気
により軸配位塩基が脱離して、５配位型ニトロシル錯体
を形成してしまうので、可逆的なＮＯ結合は実現されな
い。
【００４４】この出願の発明の一酸化窒素トラップ剤で
は、そのＮＯ親和性、結合解離速度、毒性、生分解性等
は、前記ポルフィリン金属錯体の化学構造、すなわちＲ
1〜Ｒ4の各置換基の構造や、アルキル鎖長（k〜n）を制
御することにより任意に調整できる。
は、そのＮＯ親和性、結合解離速度、毒性、生分解性等
は、前記ポルフィリン金属錯体の化学構造、すなわちＲ
1〜Ｒ4の各置換基の構造や、アルキル鎖長（k〜n）を制
御することにより任意に調整できる。
【００４５】また、この出願の発明の一酸化窒素トラッ
プ剤において、含有される一般式（I）で表されるポル
フィリン金属錯体は、5,10,15,20-テトラ（α,α,α,α
-o-(置換アミド)フェニル）ポルフィリン金属錯体であ
り、そのアルキルイミダゾリル基がポルフィリン環の２
−位に結合している。
プ剤において、含有される一般式（I）で表されるポル
フィリン金属錯体は、5,10,15,20-テトラ（α,α,α,α
-o-(置換アミド)フェニル）ポルフィリン金属錯体であ
り、そのアルキルイミダゾリル基がポルフィリン環の２
−位に結合している。
【００４６】また、この出願の発明の一酸化窒素トラッ
プ剤に含有される一般式（II）で示されるポルフィリン
金属錯体は、生体内のヘモグロビンと同様のプロトポル
フィリンIX誘導体であり、生体適合性の点では優れたも
のである。
プ剤に含有される一般式（II）で示されるポルフィリン
金属錯体は、生体内のヘモグロビンと同様のプロトポル
フィリンIX誘導体であり、生体適合性の点では優れたも
のである。
【００４７】さらに、この出願の発明の一酸化窒素トラ
ップ剤は、少なくとも上記のいずれかのポルフィリン金
属錯体を含有しているものであればよく、その製造方法
はとくに限定されない。しかし、上記のポルフィリン金
属錯体は、いずれも比較的簡単に製造できるものである
ことから、この出願の発明の一酸化窒素トラップ剤は、
工業的規模での生産にも適したものである。
ップ剤は、少なくとも上記のいずれかのポルフィリン金
属錯体を含有しているものであればよく、その製造方法
はとくに限定されない。しかし、上記のポルフィリン金
属錯体は、いずれも比較的簡単に製造できるものである
ことから、この出願の発明の一酸化窒素トラップ剤は、
工業的規模での生産にも適したものである。
【００４８】例えば、一般式 (II)で表されるポルフィ
リン金属錯体のうち、Ｒ2がビニル基であるポルフィリ
ン誘導体は、公知の方法（T. G. Traylor et al., J. A
m. Chem. Soc., 101, 6716 (1979)）に基づいて合成さ
れる。また、Ｒ2が1-アルカンオキシエチル基であるポ
ルフィリン誘導体も、公知の方法（特開平8-301873号公
報）により合成できる。
リン金属錯体のうち、Ｒ2がビニル基であるポルフィリ
ン誘導体は、公知の方法（T. G. Traylor et al., J. A
m. Chem. Soc., 101, 6716 (1979)）に基づいて合成さ
れる。また、Ｒ2が1-アルカンオキシエチル基であるポ
ルフィリン誘導体も、公知の方法（特開平8-301873号公
報）により合成できる。
【００４９】この出願の発明の一酸化窒素トラップ剤に
おいては、さらに、ポルフィリン金属錯体が、上記のポ
ルフィリン金属錯体を含有するポルフィリン金属錯体含
有構造体として含まれていてもよい。
おいては、さらに、ポルフィリン金属錯体が、上記のポ
ルフィリン金属錯体を含有するポルフィリン金属錯体含
有構造体として含まれていてもよい。
【００５０】このようなポルフィリン金属錯体含有構造
体としては、前記ポルフィリン金属錯体が水中で自己組
織化して形成されるポルフィリン金属錯体集合体が例示
される。このようなポルフィリン金属錯体集合体は、ポ
ルフィリン金属錯体以外にも、種々の溶媒、酸化剤、緩
衝液、色素、指示薬等を有していてもよく、その組成等
は限定されない。
体としては、前記ポルフィリン金属錯体が水中で自己組
織化して形成されるポルフィリン金属錯体集合体が例示
される。このようなポルフィリン金属錯体集合体は、ポ
ルフィリン金属錯体以外にも、種々の溶媒、酸化剤、緩
衝液、色素、指示薬等を有していてもよく、その組成等
は限定されない。
【００５１】また、前記ポルフィリン金属錯体が水に不
溶である場合には、これを界面活性剤からなるミセル、
リン脂質により形成される小胞体、リン脂質被覆脂肪乳
剤、あるいはアルブミン内に内包させたり、水溶性また
は両親媒性高分子に結合させたりすることによって包含
体とし、水に可溶化することができる。このとき、血漿
タンパク質であるアルブミンは、生体適合性において、
ミセル、リン脂質小胞体、あるいは脂肪乳剤等に比べて
有利であると考えられる。
溶である場合には、これを界面活性剤からなるミセル、
リン脂質により形成される小胞体、リン脂質被覆脂肪乳
剤、あるいはアルブミン内に内包させたり、水溶性また
は両親媒性高分子に結合させたりすることによって包含
体とし、水に可溶化することができる。このとき、血漿
タンパク質であるアルブミンは、生体適合性において、
ミセル、リン脂質小胞体、あるいは脂肪乳剤等に比べて
有利であると考えられる。
【００５２】この出願の発明の一酸化窒素トラップ剤に
おいて、ポルフィリン金属錯体含有構造体を、アルブミ
ンを用いたポルフィリン金属錯体包含体とする場合に
は、アルブミンは、ヒト血清アルブミン、組換えヒト血
清アルブミン、ウシ血清アルブミン等どのようなもので
あってもよく、その由来はとくに限定されないが、中で
もヒト血清アルブミンまたは組換えヒト血清アルブミン
を用いることが好ましい。特に遺伝子組換え技術の進展
により、構造・組成及び物理化学的特徴がヒト血清アル
ブミンと同一である高純度の組換えヒト血清アルブミン
が開発されており（横山, 大村, 臨床分子医学, 1, 939
(1993)）、この組換えヒト血清アルブミン、あるいは
組換えヒト血清アルブミン多量体に前記のポルフィリン
金属錯体を包含させてなる包含体は、全合成系として提
供できるため、工業的規模での製造も比較的容易であ
り、好ましい。
おいて、ポルフィリン金属錯体含有構造体を、アルブミ
ンを用いたポルフィリン金属錯体包含体とする場合に
は、アルブミンは、ヒト血清アルブミン、組換えヒト血
清アルブミン、ウシ血清アルブミン等どのようなもので
あってもよく、その由来はとくに限定されないが、中で
もヒト血清アルブミンまたは組換えヒト血清アルブミン
を用いることが好ましい。特に遺伝子組換え技術の進展
により、構造・組成及び物理化学的特徴がヒト血清アル
ブミンと同一である高純度の組換えヒト血清アルブミン
が開発されており（横山, 大村, 臨床分子医学, 1, 939
(1993)）、この組換えヒト血清アルブミン、あるいは
組換えヒト血清アルブミン多量体に前記のポルフィリン
金属錯体を包含させてなる包含体は、全合成系として提
供できるため、工業的規模での製造も比較的容易であ
り、好ましい。
【００５３】もちろん、この出願の発明の一酸化窒素ト
ラップ剤において用いられるポルフィリン金属錯体構造
体としてのポルフィリン金属錯体包含体は、これらのも
のに限定されない。また、ポルフィリン金属錯体包含体
は、種々の溶媒、酸化剤、緩衝液、色素、指示薬等を有
していてもよく、その組成等も限定されない。
ラップ剤において用いられるポルフィリン金属錯体構造
体としてのポルフィリン金属錯体包含体は、これらのも
のに限定されない。また、ポルフィリン金属錯体包含体
は、種々の溶媒、酸化剤、緩衝液、色素、指示薬等を有
していてもよく、その組成等も限定されない。
【００５４】さらに、この出願の発明の一酸化窒素トラ
ップ剤では、ポルフィリン金属錯体含有構造体として、
ポルフィリン金属錯体を高分子に担持したポルフィリン
金属錯体−高分子複合体を用いてもよい。このような複
合体は、溶媒キャスト法による成膜などにより様々な成
型加工が可能であり、得られた成型体そのものを一酸化
窒素トラップ剤として用いることができ、好ましい。こ
のとき、担体として用いられる高分子の種類はとくに限
定されず、使用目的に応じて、機械的強度、耐候性、耐
薬品性、耐水性、生体適合性等を考慮し、最も適した材
料を選択することができる。このようなポルフィリン金
属錯体−高分子複合体は、ポルフィリン金属錯体と高分
子材料以外にも、種々の溶媒、酸化剤、緩衝液、顔料、
指示薬等を含有していてもよく、その組成等も限定され
ない。
ップ剤では、ポルフィリン金属錯体含有構造体として、
ポルフィリン金属錯体を高分子に担持したポルフィリン
金属錯体−高分子複合体を用いてもよい。このような複
合体は、溶媒キャスト法による成膜などにより様々な成
型加工が可能であり、得られた成型体そのものを一酸化
窒素トラップ剤として用いることができ、好ましい。こ
のとき、担体として用いられる高分子の種類はとくに限
定されず、使用目的に応じて、機械的強度、耐候性、耐
薬品性、耐水性、生体適合性等を考慮し、最も適した材
料を選択することができる。このようなポルフィリン金
属錯体−高分子複合体は、ポルフィリン金属錯体と高分
子材料以外にも、種々の溶媒、酸化剤、緩衝液、顔料、
指示薬等を含有していてもよく、その組成等も限定され
ない。
【００５５】以上のとおり、この出願の発明の一酸化窒
素トラップ剤は、含有するポルフィリン金属錯体が分子
内に軸塩基配位子であるイミダゾリル基を有しているた
め、その平衡定数は従来知られているヘモグロビンより
も格段に大きい。また、この出願の発明の一酸化窒素ト
ラップ剤では、含有するポルフィリン金属錯体において
ＮＯ結合に伴う軸塩基の脱離が起こらないため、６配位
型のニトロシル錯体が生成され、ＮＯの結合解離は可逆
的となる。
素トラップ剤は、含有するポルフィリン金属錯体が分子
内に軸塩基配位子であるイミダゾリル基を有しているた
め、その平衡定数は従来知られているヘモグロビンより
も格段に大きい。また、この出願の発明の一酸化窒素ト
ラップ剤では、含有するポルフィリン金属錯体において
ＮＯ結合に伴う軸塩基の脱離が起こらないため、６配位
型のニトロシル錯体が生成され、ＮＯの結合解離は可逆
的となる。
【００５６】つまり、この出願の発明の一酸化窒素トラ
ップ剤は、ＮＯと接触すると速やかにＮＯ配位錯体を形
成し、ＮＯ分圧に応じてＮＯを可逆的に繰り返し安定に
吸脱着することができる。さらに、これらのポルフィリ
ン金属錯体や、これらを含有するポルフィリン金属錯体
含有構造体は、いずれも、ＮＯの結合に伴い最大吸収波
長や吸光度が変化するので、ＮＯ検出剤、ＮＯ吸着剤、
あるいはＮＯトラップ剤として用いることができる。
ップ剤は、ＮＯと接触すると速やかにＮＯ配位錯体を形
成し、ＮＯ分圧に応じてＮＯを可逆的に繰り返し安定に
吸脱着することができる。さらに、これらのポルフィリ
ン金属錯体や、これらを含有するポルフィリン金属錯体
含有構造体は、いずれも、ＮＯの結合に伴い最大吸収波
長や吸光度が変化するので、ＮＯ検出剤、ＮＯ吸着剤、
あるいはＮＯトラップ剤として用いることができる。
【００５７】さらに、以上のとおりのこの出願の発明の
一酸化窒素トラップ剤は、一酸化窒素検出剤、あるいは
一酸化窒素吸着剤の有効成分としても効果的に作用す
る。
一酸化窒素トラップ剤は、一酸化窒素検出剤、あるいは
一酸化窒素吸着剤の有効成分としても効果的に作用す
る。
【００５８】この出願の発明の一酸化窒素トラップ剤、
一酸化窒素検出剤、あるいは一酸化窒素吸着剤はいずれ
も、前記のポルフィリン金属錯体や、ポルフィリン金属
錯体含有構造体以外に、担体となる種々の材料や溶媒、
酸化剤、緩衝液、色素、顔料、充填材、指示薬等を有し
ていてもよく、その組成等も限定されない。
一酸化窒素検出剤、あるいは一酸化窒素吸着剤はいずれ
も、前記のポルフィリン金属錯体や、ポルフィリン金属
錯体含有構造体以外に、担体となる種々の材料や溶媒、
酸化剤、緩衝液、色素、顔料、充填材、指示薬等を有し
ていてもよく、その組成等も限定されない。
【００５９】以下、実施例を示し、この発明の実施の形
態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明
は以下の例に限定されるものではなく、細部については
様々な態様が可能であることは言うまでもない。
態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明
は以下の例に限定されるものではなく、細部については
様々な態様が可能であることは言うまでもない。
【００６０】
【実施例】＜実施例１＞E.Tsuchida et al., J. Chem.
Soc., Perkin Trans 2, 1995, 747(1995)に記載の手法
に従い2-(8-(2-メチルイミダゾール-1-イル)オクタノイ
ルオキシメチル)-5,10,15,20-テトラキス(α,α,α,α-
o-ピバルアミドフェニル)ポルフィナト鉄(III)錯体を合
成した。
Soc., Perkin Trans 2, 1995, 747(1995)に記載の手法
に従い2-(8-(2-メチルイミダゾール-1-イル)オクタノイ
ルオキシメチル)-5,10,15,20-テトラキス(α,α,α,α-
o-ピバルアミドフェニル)ポルフィナト鉄(III)錯体を合
成した。
【００６１】このポルフィリン鉄(III)錯体（0.2μmo
l）のトルエン溶液（10 mL）に、窒素雰囲気下で亜二チ
オン酸水溶液を添加し、得られた二相溶液を激しく攪拌
してトルエン溶液を赤橙色に変化させた。（ポルフィリ
ンの中心鉄が＋２価に還元した。） このトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水
し、石英製分光測定用セルに窒素雰囲気下で移し、密封
した。可視吸収スペクトルを測定したところ、λ maxが4
40、536、559 nmに見られ、分子内軸塩基が1つ配位し
た、Fe(II)高スピン５配位錯体の形成が確認された。
l）のトルエン溶液（10 mL）に、窒素雰囲気下で亜二チ
オン酸水溶液を添加し、得られた二相溶液を激しく攪拌
してトルエン溶液を赤橙色に変化させた。（ポルフィリ
ンの中心鉄が＋２価に還元した。） このトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水
し、石英製分光測定用セルに窒素雰囲気下で移し、密封
した。可視吸収スペクトルを測定したところ、λ maxが4
40、536、559 nmに見られ、分子内軸塩基が1つ配位し
た、Fe(II)高スピン５配位錯体の形成が確認された。
【００６２】次に、このセルへ5 ppmのＮＯを通気した
ところ、吸収スペクトルのλmaxが415、(479)、542 nm
に変化し、第６配位座にＮＯが配位した６配位型ニトロ
シル錯体の形成が示された。
ところ、吸収スペクトルのλmaxが415、(479)、542 nm
に変化し、第６配位座にＮＯが配位した６配位型ニトロ
シル錯体の形成が示された。
【００６３】この濃厚溶液（1 mM）の電子スピン共鳴ス
ペクトルを77 Kにて測定したところ、配位イミダゾー
ル、およびＮＯの２個の窒素核に基づく９本線が観測さ
れ、そのg値（g1: 2.072, gII-1: 2.034, g2: 2.002, g
3: 1.976）も従来報告されている６配位型ニトロシル錯
体に近い値を示した（T. Yoshimura, Inorg. Chim. Act
a., 46, 69 (1980); T. Yoshimura, Bull. Chem. Soc.
Jpn., 64, 2819 (1991)）。
ペクトルを77 Kにて測定したところ、配位イミダゾー
ル、およびＮＯの２個の窒素核に基づく９本線が観測さ
れ、そのg値（g1: 2.072, gII-1: 2.034, g2: 2.002, g
3: 1.976）も従来報告されている６配位型ニトロシル錯
体に近い値を示した（T. Yoshimura, Inorg. Chim. Act
a., 46, 69 (1980); T. Yoshimura, Bull. Chem. Soc.
Jpn., 64, 2819 (1991)）。
【００６４】また、赤外吸収スペクトルにおける配位Ｎ
Ｏの伸縮振動［ν(ＮＯ)］が1635 cm-1に出現したこと
からも、６配位型ニトロシルポルフィリン鉄(II)錯体の
形成が確認された（T. Yoshimura, Archives. Biochem.
Biophys., 220, 167 (1983)）。
Ｏの伸縮振動［ν(ＮＯ)］が1635 cm-1に出現したこと
からも、６配位型ニトロシルポルフィリン鉄(II)錯体の
形成が確認された（T. Yoshimura, Archives. Biochem.
Biophys., 220, 167 (1983)）。
【００６５】５配位ポルフィリン鉄(II)-イミダゾール
錯体にＮＯが配位すると、ＮＯのトランス効果により軸
塩基が脱離し、５配位ニトロシル錯体となることが知ら
れているが、分子内にイミダゾリル基を共有結合したポ
ルフィリン鉄(II)錯体は、イミダゾールを解離すること
なく６配位型ニトロシル錯体を生成することが実証され
た。
錯体にＮＯが配位すると、ＮＯのトランス効果により軸
塩基が脱離し、５配位ニトロシル錯体となることが知ら
れているが、分子内にイミダゾリル基を共有結合したポ
ルフィリン鉄(II)錯体は、イミダゾールを解離すること
なく６配位型ニトロシル錯体を生成することが実証され
た。
【００６６】さらに、R. W. Rombergらの方法（Biochem
istry, 18, 5387 (1979)）に従い、異なるＮＯ/ＣＯ分
圧に対応する可視吸収スペクトル変化からＮＯ親和性
（P1/2 N O）を決定した。P1/2 NOは、1.9x10-8 Torrであ
った。また、レーザーフラッシュホトリシス法を用いて
決定したＮＯ結合速度定数（kon NO）は、8.9x108 M-1s
-1、ＮＯ解離速度定数（koff NO）は2.3x10-4s-1であっ
た。 ＜実施例２＞実施例１で得られたポルフィリン鉄(II)錯
体（20μM）を特開平8-301873号公報記載の手法に従っ
てヒト血清アルブミン（2.5μM）に包接した。
istry, 18, 5387 (1979)）に従い、異なるＮＯ/ＣＯ分
圧に対応する可視吸収スペクトル変化からＮＯ親和性
（P1/2 N O）を決定した。P1/2 NOは、1.9x10-8 Torrであ
った。また、レーザーフラッシュホトリシス法を用いて
決定したＮＯ結合速度定数（kon NO）は、8.9x108 M-1s
-1、ＮＯ解離速度定数（koff NO）は2.3x10-4s-1であっ
た。 ＜実施例２＞実施例１で得られたポルフィリン鉄(II)錯
体（20μM）を特開平8-301873号公報記載の手法に従っ
てヒト血清アルブミン（2.5μM）に包接した。
【００６７】得られたポルフィリン−アルブミン包含体
（ポルフィリン/アルブミン：8 (mol/mol)）のリン酸緩
衝水溶液（pH7.4、1/30mM）3 mLを石英製分光測定用セ
ルに移し、窒素雰囲気下で密封した。
（ポルフィリン/アルブミン：8 (mol/mol)）のリン酸緩
衝水溶液（pH7.4、1/30mM）3 mLを石英製分光測定用セ
ルに移し、窒素雰囲気下で密封した。
【００６８】可視吸収スペクトルを測定したところ、λ
maxが443、539、566 nmに見られ、包含されたポルフィ
リン鉄(II)錯体は、分子内軸塩基が1つ配位したFe(II)
高スピン５配位錯体を形成していることがわかった。
maxが443、539、566 nmに見られ、包含されたポルフィ
リン鉄(II)錯体は、分子内軸塩基が1つ配位したFe(II)
高スピン５配位錯体を形成していることがわかった。
【００６９】この分散液に1% ＮＯを通気すると、その
可視吸収スペクトルのλmaxは425、546 nmへ移行した。
これより、分子内軸塩基とＮＯが配位した６配位型ニト
ロシル錯体の形成が示された。
可視吸収スペクトルのλmaxは425、546 nmへ移行した。
これより、分子内軸塩基とＮＯが配位した６配位型ニト
ロシル錯体の形成が示された。
【００７０】この濃厚溶液（1 mM）の電子スピン共鳴ス
ペクトルを77 Kにて測定したところ、典型的な６配位ニ
トロシル錯体の形成を示す吸収が観測され、そのg値（g
1: 2.073, gII-1: 2.046, g3: 1.987）も従来報告され
ている６配位型ニトロシルヘモグロビンやミオグロビン
の値（T. Yonetani ら、J. Biol. Chem., 247, 2447(19
72)）に近い値を示した。
ペクトルを77 Kにて測定したところ、典型的な６配位ニ
トロシル錯体の形成を示す吸収が観測され、そのg値（g
1: 2.073, gII-1: 2.046, g3: 1.987）も従来報告され
ている６配位型ニトロシルヘモグロビンやミオグロビン
の値（T. Yonetani ら、J. Biol. Chem., 247, 2447(19
72)）に近い値を示した。
【００７１】５配位Fe(II)ポルフィリン-イミダゾール
錯体にＮＯが配位すると、ＮＯのトランス効果により軸
塩基が脱離し、5配位ニトロシル錯体となることが知ら
れているが、分子内にイミダゾリル基を共有結合したポ
ルフィリン鉄(II)錯体は、アルブミンに包含された場合
でも、イミダゾールを解離することなく６配位型ニトロ
シルヘム錯体を生成できることが明らかとなった。
錯体にＮＯが配位すると、ＮＯのトランス効果により軸
塩基が脱離し、5配位ニトロシル錯体となることが知ら
れているが、分子内にイミダゾリル基を共有結合したポ
ルフィリン鉄(II)錯体は、アルブミンに包含された場合
でも、イミダゾールを解離することなく６配位型ニトロ
シルヘム錯体を生成できることが明らかとなった。
【００７２】さらに、このポルフィリン−アルブミン包
含体のＮＯ親和性（P1/2 NO）は、1.7x10-6 Torrであっ
た。つまり、この「合成ヘム蛋白質」のＮＯ親和性は、
天然のヘモグロビン（P1/2 NO: 1.5x10-5 Torr）に比
べ、約１０倍高いことが示された。
含体のＮＯ親和性（P1/2 NO）は、1.7x10-6 Torrであっ
た。つまり、この「合成ヘム蛋白質」のＮＯ親和性は、
天然のヘモグロビン（P1/2 NO: 1.5x10-5 Torr）に比
べ、約１０倍高いことが示された。
【００７３】レーザーフラッシュホトリシス法を用いて
決定したＮＯ結合速度定数（kon NO）は、1.5x107 M-1s
-1、ＮＯ解離速度定数（koff NO）は6.7x10-3 s-1であっ
た。 ＜実施例３＞特開平6-271577号公報記載の手法に従い、
2-(11-(N-イミダゾール-1-イル)ウンタデカノイルオキ
シメチル)-5,10,15,20-テトラキス(α,α,α,α-o-(2,2
-ジメチルエイコサンアミド)フェニルポルフィナト鉄(I
I)錯体を合成した。得られた鉄(II)錯体を、T. Komatsu
et al., Macromolecules, 32, 8388(1999)に記載の方
法により合成したアルブミン二量体を用いて、実施例２
と同様の手法により、ポルフィリン鉄(II)錯体-アルブ
ミン二量体包含体の分散液を調製した。
決定したＮＯ結合速度定数（kon NO）は、1.5x107 M-1s
-1、ＮＯ解離速度定数（koff NO）は6.7x10-3 s-1であっ
た。 ＜実施例３＞特開平6-271577号公報記載の手法に従い、
2-(11-(N-イミダゾール-1-イル)ウンタデカノイルオキ
シメチル)-5,10,15,20-テトラキス(α,α,α,α-o-(2,2
-ジメチルエイコサンアミド)フェニルポルフィナト鉄(I
I)錯体を合成した。得られた鉄(II)錯体を、T. Komatsu
et al., Macromolecules, 32, 8388(1999)に記載の方
法により合成したアルブミン二量体を用いて、実施例２
と同様の手法により、ポルフィリン鉄(II)錯体-アルブ
ミン二量体包含体の分散液を調製した。
【００７４】この分散液に実施例２と同様の方法でＮＯ
を通気することにより、６配位型ＮＯ錯体（λmax： 42
6、546 nm）を得た。 ＜実施例４＞特開平11-255789号公報記載の手法に従い2
-(8-(2-メチルイミダゾール-1-イル)オクタノイルオキ
シメチル)-5,10,15,20-テトラキス(α,α,α,α-o-(2,2
-ジメチル-20-(2-トリメチルアンモニオエトキシフォス
フォナトキシ)イコサンアミド)フェニルポルフィナト鉄
(III)錯体を合成した。
を通気することにより、６配位型ＮＯ錯体（λmax： 42
6、546 nm）を得た。 ＜実施例４＞特開平11-255789号公報記載の手法に従い2
-(8-(2-メチルイミダゾール-1-イル)オクタノイルオキ
シメチル)-5,10,15,20-テトラキス(α,α,α,α-o-(2,2
-ジメチル-20-(2-トリメチルアンモニオエトキシフォス
フォナトキシ)イコサンアミド)フェニルポルフィナト鉄
(III)錯体を合成した。
【００７５】このポルフィリン鉄(III)錯体（0.2 μmo
l）、およびジパルミトイルフォスファチジルコリン（1
0 μmol）を3 mLのメタノール溶液に溶解し、ナス型フ
ラスコに移した後、エバポレーターによりメタノールを
減圧除去しながら薄膜を形成させた。
l）、およびジパルミトイルフォスファチジルコリン（1
0 μmol）を3 mLのメタノール溶液に溶解し、ナス型フ
ラスコに移した後、エバポレーターによりメタノールを
減圧除去しながら薄膜を形成させた。
【００７６】得られた薄膜を真空乾燥機で12時間乾燥さ
せた後、リン酸緩衝水溶液（pH7.4、1/30mM）を10 mL加
え、窒素雰囲気下で超音波攪拌を行うことにより均一分
散させた。得られた黄色透明の水分散液を充分に窒素置
換した後、ポルフィリンに対して小過剰のアスコルビン
酸水溶液を加えて中心鉄を還元し、5配位Fe(II)錯体と
した。可視吸収スペクトルを測定したところ、λmax：4
41、536、564 nmが得られた。
せた後、リン酸緩衝水溶液（pH7.4、1/30mM）を10 mL加
え、窒素雰囲気下で超音波攪拌を行うことにより均一分
散させた。得られた黄色透明の水分散液を充分に窒素置
換した後、ポルフィリンに対して小過剰のアスコルビン
酸水溶液を加えて中心鉄を還元し、5配位Fe(II)錯体と
した。可視吸収スペクトルを測定したところ、λmax：4
41、536、564 nmが得られた。
【００７７】また、この分散液の電子顕微鏡観察から、
粒径30〜40 nm の均一な二分子膜小胞体の形成が確認さ
れた。
粒径30〜40 nm の均一な二分子膜小胞体の形成が確認さ
れた。
【００７８】さらに、実施例１と同様の方法で、得られ
た分散液にＮＯを通気したところ、６配位型ニトロシル
錯体に相当する可視吸収スペクトル（λmax： 421、542
nm）が見られた。 ＜実施例5＞特開平8-301873に従い、8,13-ビス(1'-(オ
クタデカン)エチル)-2-(2'-オクタデカンオキシカルボ
ニル)エチル)-18-(2'-(10''(2-メチルイミダゾリル)デ
カン)アミノカルボニル)エチル-3,7,12,17-テトラメチ
ル-ポルフィナト鉄(III)錯体を合成した。
た分散液にＮＯを通気したところ、６配位型ニトロシル
錯体に相当する可視吸収スペクトル（λmax： 421、542
nm）が見られた。 ＜実施例5＞特開平8-301873に従い、8,13-ビス(1'-(オ
クタデカン)エチル)-2-(2'-オクタデカンオキシカルボ
ニル)エチル)-18-(2'-(10''(2-メチルイミダゾリル)デ
カン)アミノカルボニル)エチル-3,7,12,17-テトラメチ
ル-ポルフィナト鉄(III)錯体を合成した。
【００７９】このポルフィリン鉄(III)錯体を、実施例
１と同様の手法により、8,13-ビス(1'-(オクタデカン)
エチル)-2-(2'-オクタデカンオキシカルボニル)エチル)
-18-(2'-(10''(2-メチルイミダゾリル)デカン)アミノカ
ルボニル)エチル-3,7,12,17-テトラメチル-ポルフィナ
ト鉄(II)錯体のトルエン溶液とした。
１と同様の手法により、8,13-ビス(1'-(オクタデカン)
エチル)-2-(2'-オクタデカンオキシカルボニル)エチル)
-18-(2'-(10''(2-メチルイミダゾリル)デカン)アミノカ
ルボニル)エチル-3,7,12,17-テトラメチル-ポルフィナ
ト鉄(II)錯体のトルエン溶液とした。
【００８０】この溶液に実施例１と同様の方法でＮＯを
通気したところ、６配位型ＮＯ錯体に相当する可視吸収
スペクトル（λmax：420、543、582 nm）が得られた。 ＜実施例６＞2-[8-(N−イミダゾール-1-イル)オクタノ
イルオキシメチル]-5,10,15,20-テトラキス[α,α,α,
α-o-ピバルアミドフェニル]ポルフィナトコバルト(II)
（0.2μmol）、およびポリ(オクチルメタクリレート)
（20 mg）を5 mL のクロロホルム溶液に溶解し、皿型の
テフロン基板上に流し込んだ。真空乾燥機内で徐々に真
空度を上昇させ12時間乾燥させたところ、赤色のポルフ
ィリン金属錯体−高分子複合体膜を得た。
通気したところ、６配位型ＮＯ錯体に相当する可視吸収
スペクトル（λmax：420、543、582 nm）が得られた。 ＜実施例６＞2-[8-(N−イミダゾール-1-イル)オクタノ
イルオキシメチル]-5,10,15,20-テトラキス[α,α,α,
α-o-ピバルアミドフェニル]ポルフィナトコバルト(II)
（0.2μmol）、およびポリ(オクチルメタクリレート)
（20 mg）を5 mL のクロロホルム溶液に溶解し、皿型の
テフロン基板上に流し込んだ。真空乾燥機内で徐々に真
空度を上昇させ12時間乾燥させたところ、赤色のポルフ
ィリン金属錯体−高分子複合体膜を得た。
【００８１】この薄膜を石英製分光測定用セルに移し、
可視吸収スペクトル測定を行ったところ、λmaxは416、
537 nmであった。これより、イミダゾールが分子内配位
した5配位Ｃｏ(II)錯体の形成が示された。
可視吸収スペクトル測定を行ったところ、λmaxは416、
537 nmであった。これより、イミダゾールが分子内配位
した5配位Ｃｏ(II)錯体の形成が示された。
【００８２】このセル内へ1%ＮＯを通気したところ、λ
maxは427、543 nmへ移行し、６配位型ニトロシル錯体の
形成が確認された。
maxは427、543 nmへ移行し、６配位型ニトロシル錯体の
形成が確認された。
【００８３】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この発明に
よって、可逆的な一酸化窒素吸脱着を繰り返し安定に行
うことができるポルフィリン金属錯体を有効成分とした
一酸化窒素トラップ剤、一酸化窒素検出剤、および一酸
化窒素吸着剤が提供される。これらのトラップ剤、検出
剤、および吸着剤を用いることにより、生理条件下にお
いても感度よく一酸化窒素を吸脱着させることができ、
効率よい一酸化炭素の除去や検出が可能となる。
よって、可逆的な一酸化窒素吸脱着を繰り返し安定に行
うことができるポルフィリン金属錯体を有効成分とした
一酸化窒素トラップ剤、一酸化窒素検出剤、および一酸
化窒素吸着剤が提供される。これらのトラップ剤、検出
剤、および吸着剤を用いることにより、生理条件下にお
いても感度よく一酸化窒素を吸脱着させることができ、
効率よい一酸化炭素の除去や検出が可能となる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
B01J 20/00 - 20/34
Claims (9)
- 【請求項１】 少なくとも次の一般式（I） 【化１】 （ただし、Ｒ1は各々同一または別異に水素もしくは少
なくとも窒素、酸素、リンのいずれかの原子を含む置換
基、Ｒ2は水素またはイミダゾールの中心金属への配位
を阻害しない置換基であり、ｋはアルキル鎖長を示す１
〜１８の整数、lはアルキル鎖長を示す３〜１０の整数
であり、Ｍは第４周期または第５周期の遷移金属類から
選択される遷移金属のイオンである）で表わされるポル
フィリン金属錯体、または次の一般式（２） 【化２】 （ただし、Ｒ3は各々同一または別異にビニル基または
ｈが０〜１７の整数である（ＣＨ3）ＣＨＯ（ＣＨ2）h
ＣＨ3で表わされる１−アルカンオキシエチル基、Ｒ4は
水素またはイミダゾールの中心金属への配位を阻害しな
い置換基であり、ｍおよびｎは同一または別異に ３〜
１０ の整数、Ｍは第４周期または第５周期の遷移金属
類から選択される遷移金属のイオンである）で表わされ
るポルフィリン金属錯体のいずれかを含むことを特徴と
する一酸化窒素トラップ剤。 - 【請求項２】 ポルフィリン金属錯体におけるＭが＋２
価または＋３価のＦｅあるいはＣｏである請求項１の一
酸化窒素トラップ剤。 - 【請求項３】 少なくとも次の一般式（I） 【化３】 （ただし、Ｒ1は各々同一または別異に水素もしくは少
なくとも窒素、酸素、リンのいずれかの原子を含む置換
基、Ｒ2は水素またはイミダゾールの中心金属への配位
を阻害しない置換基であり、ｋはアルキル鎖長を示す１
〜１８の整数、lはアルキル鎖長を示す３〜１０の整数
であり、Ｍは第４周期または第５周期の遷移金属類から
選択される遷移金属のイオンである）で表わされるポル
フィリン金属錯体、または次の一般式（２） 【化４】 （ただし、Ｒ3は各々同一または別異にビニル基または
ｈが０〜１７の整数である（ＣＨ3）ＣＨＯ（ＣＨ2）h
ＣＨ3で表わされる１−アルカンオキシエチル基、Ｒ4は
水素またはイミダゾールの中心金属への配位を阻害しな
い置換基であり、ｍおよびｎは同一または別異に ３〜
１０ の整数、Ｍは第４周期または第５周期の遷移金属
類から選択される遷移金属のイオンである）で表わされ
るポルフィリン金属錯体のいずれかを含有するポルフィ
リン金属錯体含有構造体を含むことを特徴とする一酸化
窒素トラップ剤。 - 【請求項４】 ポルフィリン金属錯体におけるＭが＋２
価または＋３価のＦｅあるいはＣｏである請求項３の一
酸化窒素トラップ剤。 - 【請求項５】 ポルフィリン金属錯体含有構造体が、ポ
ルフィリン錯体が水中で自己組織化してなるポルフィリ
ン金属錯体集合体である請求項３または４のいずれかの
一酸化窒素トラップ剤。 - 【請求項６】 ポルフィリン金属錯体含有構造体が、ポ
ルフィリン錯体が界面活性剤からなるミセル、リン脂質
小胞体、リン脂質被覆脂肪乳剤、血清アルブミン、また
は血清アルブミン多量体のいずれかに包含されてなるポ
ルフィリン金属錯体包含体である請求項３または４の一
酸化窒素トラップ剤。 - 【請求項７】 ポルフィリン金属錯体含有構造体が、ポ
ルフィリン金属錯体を高分子に担持したポルフィリン金
属錯体−高分子複合体である請求項３または４の一酸化
窒素トラップ剤。 - 【請求項８】 請求項１ないし７のいずれかの一酸化窒
素トラップ剤を有効成分として含有する一酸化窒素検出
剤。 - 【請求項９】 請求項１ないし７のいずれかの一酸化窒
素トラップ剤を有効成分として含有する一酸化窒素吸着
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000281021A JP3429483B2 (ja) | 2000-09-14 | 2000-09-14 | 一酸化窒素トラップ剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000281021A JP3429483B2 (ja) | 2000-09-14 | 2000-09-14 | 一酸化窒素トラップ剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002085969A JP2002085969A (ja) | 2002-03-26 |
| JP3429483B2 true JP3429483B2 (ja) | 2003-07-22 |
Family
ID=18765749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000281021A Expired - Fee Related JP3429483B2 (ja) | 2000-09-14 | 2000-09-14 | 一酸化窒素トラップ剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3429483B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5339305B2 (ja) * | 2008-11-26 | 2013-11-13 | パナソニック株式会社 | 窒素酸化物検出エレメント |
| WO2010070544A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-24 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Electronic sensor for nitric oxide |
| EP2602617A1 (en) * | 2010-08-03 | 2013-06-12 | Panasonic Healthcare Co., Ltd. | Nitric oxide detecting element and process for producing same |
| JP5240954B2 (ja) * | 2010-08-03 | 2013-07-17 | パナソニックヘルスケア株式会社 | 一酸化窒素検出エレメント |
| WO2013115583A1 (ko) * | 2012-01-31 | 2013-08-08 | 이화여자대학교 산학협력단 | 일산화질소에 의해 형성되는 알부민 다량체 및 알부민 구조변형체 |
-
2000
- 2000-09-14 JP JP2000281021A patent/JP3429483B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002085969A (ja) | 2002-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Synthesis, functionalization, and applications of metal–organic frameworks in biomedicine | |
| Tsuchida et al. | Hemoglobin model—artificial oxygen carrier composed of porphinatoiron complexes | |
| JP3428225B2 (ja) | ポルフィリン金属錯体−アルブミン包接化合物及び酸素運搬体 | |
| JP3429483B2 (ja) | 一酸化窒素トラップ剤 | |
| Tsuchida et al. | Liposomal heme as oxygen carrier under semi-physiological conditions | |
| US20090182125A1 (en) | Porphyrin compound, albumin inclusion compound thereof and artificial oxygen carrier | |
| Wang et al. | Study on the supramolecular system of meso-tetrakis (4-sulfonatophenyl) porphyrin and cyclodextrins by spectroscopy | |
| Shen et al. | Complex micelles with the bioactive function of reversible oxygen transfer | |
| JP3816767B2 (ja) | ポルフィリン金属錯体とそれを含有する酸素輸液 | |
| WO2006016561A1 (ja) | 表面修飾血清アルブミン－金属ポルフィリン複合体、およびそれを含有する酸素輸液 | |
| JPH06271577A (ja) | ２位置側鎖を有するテトラフェニルポルフィリン金属錯体及びその製造法 | |
| Fuhrhop | Molecular complexes and oxygen adducts of tetrapyrrole pigments | |
| Manfrin et al. | Photochemistry of the supercomplex obtained on complexation of the hexacyanocobaltate (III) anion by a polyammonium macrocyclic receptor | |
| JP2007209543A (ja) | 表面修飾アルブミンからなる固相膜および酸素吸着膜 | |
| Tsuchida et al. | Lipid–porphyrin fibres: morphology and incorporation into phospholipid vesicle | |
| JP3432190B2 (ja) | ポルフィリン金属錯体−アルブミン多量体包接化合物、及びそれを有効成分とする酸素輸液剤 | |
| JP3455174B2 (ja) | 塩基性軸配位子を有する置換テトラフェニルポルフィリン化合物 | |
| Tsuchida et al. | Preservation stability and in vivo administration of albumin–heme hybrid solution as an entirely synthetic O2‐carrier | |
| WO2006001429A1 (ja) | スクシンイミジル基を持つポルフィリン化合物もしくはその金属錯体、ポルフィリン金属錯体結合アルブミンおよびそれを含有する酸素輸液 | |
| Tsuchida et al. | [11] Synthetic hemes | |
| JP2007301734A (ja) | アルブミン−金属ポルフィリン複合体を含む積層膜構造体、およびそれを含む酸素吸着剤、酸素富化膜、酸素透過膜、酸素除去膜またはガス選択分離膜 | |
| Eshima et al. | Oxygen binding to β-alkylimidazolyl-meso-tetra (α, α, α, α-o-pivalamidophenyl) porphinatoiron (II) embedded in a phospholipid bilayer under physiological conditions | |
| JP3589642B2 (ja) | 両親媒性ポルフィリン誘導体と酸素運搬体 | |
| Tsuchida et al. | Amphiphilic porphinatoirons having steroid groups and their oxygen-adduct formation in an aqueous medium. | |
| Itoh et al. | Phytol‐modified heme in mesoporous silica: Conjugates as models of hemoproteins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090516 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100516 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |