JPH11507335A

JPH11507335A - 造影剤の製造方法および使用方法

Info

Publication number: JPH11507335A
Application number: JP9500212A
Authority: JP
Inventors: フラノリック、ジョン; ロング、ジェフリー; ホルム、リチャード; ドロージェ、マイケル; ドーネイ、シャナン
Original assignee: ナイコムドサルター、インコーポレイテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 1999-06-29
Also published as: DE69616787D1; DE69616787T2; AU5841696A; CN1192698A; RU2162713C2; CA2224187A1; US5906994A; BR9609187A; MX9709658A; WO1996040287A2; EP0831934A2; US5717121A; EP0831934B1; WO1996040287A3

Abstract

(57)【要約】金属カルボニルをヨウ素と反応させることにより多核クラスター化合物を製造する方法、およびこのクラスターおよびこのクラスターから派生する誘導体の画像診断法における使用である。新規な多核クラスター化合物もまた開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】造影剤の製造方法および使用方法本発明は、多核部位を含む造影剤による画像診断法に関し、特にＸ線画像に関するものであり、さらにそのような部位を含む造影媒体に関するものである。すべての画像診断法は、体内の異なった構造から異なった信号レベルが得られることに基づいている。従って、例えばＸ線画像においては、所定の体内構造が画像として見えるようにするために、その構造によるＸ線の減衰が、その周囲の組織の減衰とは異なっていなければならない。体内構造とその周囲の信号の相違はしばしばコントラストと呼ばれ、画像診断法においては、ある体内構造とその周囲のコントラストが大きいほど、画像の質が向上し、診断の質も高くなるため、コントラストを高める手段に大きな努力が払われてきた。さらに、コントラストが大きくなるほど画像処理上観察できる体内構造も小さくなる、すなわちコントラストの向上は、空間的な分解能の向上をもたらすことにもなる。画像診断の特性は、画像処理における固有のノイズレベルに大きく依存する。従って、ノイズレベルに対するコントラストレベルの比は、画像診断法についての有効な診断特性因子を示し得るように思われる。このような診断特性因子を改良することは、長い間の重要な目標となっており、また未だに目標に止まっている。Ｘ線や超音波のような技術においては、特性因子を改良するための一つのアプローチは、コントラスト強調物質である造影剤を、撮像する体内領域に導入することである。Ｘ線についてのこのような造影剤は、初期には例えば不溶の無機バリウム塩であって、分散した体内域におけるＸ線の減衰を強めるものであった。近年になってＸ線造影剤の分野では、ナイコムドエーエスによって、オムニペイク（Omni paque）やアムニペイク（Amnipaque）という商品名で市販されているような溶解性のヨウ素含有化合物が普及してきている。Ｘ線造影剤についての多くの研究が、最近では、重金属イオンのアミノポリカルボン酸（APCA）キレートに集中しており、多くの体内部位の有効な撮像のためには、その体内部位への局在化が必要となって金属イオン濃度を相対的に高くすることが懸案となっている。１以上の分離したキレート化部位を有するポリキレート剤（polychelant）が上記の点を達成できるかもしれないということが示唆されている。さらに最近になって、複合部分自体が２またはそれ以上のコントラスト強調原子を含むか、あるいはＸ線のための２またはそれ以上の重金属原子を含む多核（ multinuclear）複合体を用いることにより、特に効果的にコントラストが強調できることが見出だされた（WO91/14460およびWO92/17215参照）。明確のために、「原子」という文言は、単に結合していない孤立した原子をいうのではなく、イオンおよび共有結合した形態についても用いている。さらに、上記複合体は、多核であるが、粒子それ自体となると考えられるほどには大きくはないと解されるものである。このように、それは一般には８０オングストロームまたはそれ以下、特に４０オングストロームまたはそれ以下の最大寸法を有するものである。本発明は、このような多核部位（mutlinuclear moieties）の改善に関し、そのある側面は、下記式Ｉの化合物Ｍ_nＢ_uＡ_v (I) （ここで、Ｍ_nＢ_uＡ_vは多核体であり、ＭはそれぞれＷ，Ｍｏ，Ｔａ，ＮｂおよびＨｆから選ばれる重金属であり、それぞれのＭは少なくとも１つの、好ましくは２〜６の原子と共有結合しており、Ｂはそれぞれ少なくとも２つの、好ましくは２または３の金属原子Ｍと共有結合している架橋原子であり、Ａはそれぞれ同一または相違する原子であって、金属原子Ｍに共有結合している非架橋原子であり、ｎおよびｕは２またはそれ以上の正の整数であり、ｖは０または正の整数である。）、またはその塩、特に生理的に許容され得る塩の製造方法であって、Ｗ（ＣＯ）₆とＩ₂との金属／ヨウ素クラスターが形成されるに十分な時間および温度での反応を含み、場合によっては前記クラスターにおける１またはそれ以上の非架橋または架橋ヨウ素原子を、改質クラスターおよび／または前記クラスターもしくは改質クラスターの塩を生成させるために、１またはそれ以上の原子またはラジカルでさらに置換する方法である。式Ｉにおけるｎ，ｕおよびｖは、２〜３０、特に２〜１０、とりわけ２〜８が好ましく、ｎについてはさらに２〜６がより好ましい。前記方法により生成し得る一定のクラスターは新規であって、それ自体本発明の一つの側面を為すものである。このように、本発明は、式IIの化合物を提供する。Ｍ_nＢ_uＡ_v (II) ここで、ｎは３、４、または５であり、好ましくは４または５であり、Ｍ、Ａ、ｎ、ｕおよびｖは前記のとおりであり、Ｂはヨウ素およびその塩、特に生理的に許容され得るその塩である。ｎが６である複合体は公知である。式Ｉおよび式IIにおけるＭは、好ましくはモリブデン原子であり、特に好ましくはタングステン原子である。ＡおよびＢは、好ましくはヨウ素原子であるが、他のフッ素、塩素もしくは臭素のような他のハロゲン原子であってもよく、例えば水分子、アルコール分子（例えばエタノール）、トリフルオロメタンスルホン酸塩もしくはアセテートの一部としての酸素原子であってもよく、例えばイソチオシアン酸塩の一部としての硫黄原子であってもよく、例えばアミンラジカルもしくはアミノ酸の一部としての窒素原子であってもよく、または例えばリン含有ラジカルの一部としてのリン原子であってもよい。ＡおよびＢが、酸素、硫黄、窒素またはリンであるときには、例えば詳しくは下記において論じられるようなキレート配位子であるより大きな配位子の一部であってもよい。Ｂが炭素、酸素、硫黄、窒素またはリンであるときには、より大きな配位子の一部を為す必要はなく、その場合には単に架橋構造が形成されるであろう。本発明のさらなる側面は、１またはそれ以上の配位分子と複合化した上記方法に従って製造される式Ｉの化合物、または式IIの化合物を含む画像診断造影媒体である。本発明のさらに別の側面は、画像診断造影剤として用いるための、上記方法に従って製造される式Ｉの化合物、または式IIの化合物である。本発明のさらに別の側面は、１またはそれ以上の配位分子と複合化し、少なくとも一つの無菌薬剤キャリアーまたは付形剤を伴う、上記方法に従って製造される式Ｉの化合物、または式IIの化合物を含む画像診断造影媒体である。本発明のさらに別の側面は、人間または好ましくは哺乳類である人間以外の動物の体について画像を生成する方法であって、生理的に許容し得る量の、１またはそれ以上の分子と複合化した、前記方法に従って製造する式Ｉの化合物、または式IIの化合物を、前記体に投与し、好ましくはＸ線画像である画像を前記体の少なくとも一部に生成する方法である。式Ｉおよび式IIの金属／ヨウ素化合物は、２つの優れたＸ線減衰体である重金属とヨウ素とを含んでいるため、造影剤として特に利点がある。これらの複合体により、放射線技師は、放射線工程を最適化するために用い得るＸ線エネルギーの選択枝を得ることができるという点でユニークである。本発明による化合物を製造するためのＷ（ＣＯ）₆とＩ₂との固相反応は、反応物を、例えば１４０℃に加熱し、ＣＯガスを放出させ、次いでそのアモルファス混合体をさらに加熱して２相クラスターを製造することにより為し遂げられる。温度を低くすると（１４０〜２２０℃）、クラスターあたり３ないし４の金属原子を含む固相が生成する傾向があり、温度を上げていくと（２５０〜５５０℃）、５核ないし６核クラスター相が生成される。これらのクラスター相の次元還元（dimensinal reduction）および／または直接可溶化により、分離した分子クラスターを得ることができる。改質クラスターを得るための非架橋原子の他の原子／基による置換は、それ自体公知の技術により行ない得る。以前には、例えばＷ（ＣＯ）₆とＩ₂とを反応させて、タングステン／ヨウ素混合化合物を製造することが提案されている。しかしながら、生成する化合物はすべて固相であり、分離したクラスターではなかった（J．Less Commmon Metals 2 2 ，136(1970)；Z．Anorg．Allg．Chem．516，196(1984)；Virmani et al．in J ．Chem．Soc．Dalton Trans.，399(1974)；Djordjevic et al．in J．Chem．Soc ．(A)，16(1996); および Inorg．Chem．12，2356(1973)参照）。式ＩおよびIIの化合物は、下記の好ましい構造を有する。ここで、各Ｂは同一または相違する架橋ヨウ素原子であり、各Ｍは金属イオンである。ここでは、金属原子Ｍに共有結合している他の非架橋原子は明確のために省略している。これらの式の架橋構造の場合は、構造式を簡単にそれぞれ、Ｍ₂(μ₂Ｂ)₂、Ｍ₃ (μ₂Ｂ)₆、Ｍ₄(μ₃Ｂ)₄(μ₂Ｂ)₄、Ｍ₄(μ₃Ｂ)₄およびＭ₆(μ₃Ｂ)₈と書くことができる（例えばμ₃Ｂは、Ｂが３つの金属と結合している架橋原子であることを示す。）。上記で述べたように、化合物はキレート複合体を形成することが特に好ましく、また、少なくとも２つ好ましくは配位中心の全てに配位結合する、単一の多座キレートが用いられることが好ましい。本発明の方法によれば、Ｗ（ＣＯ）₆を用いたときには、[Ｗ₃Ｉ₆]²⁺、[Ｗ₄Ｉ₇ ]³⁺、[Ｗ₅Ｉ₈]³⁺、⁴⁺、[Ｗ₅(Ｃ)Ｉ₈]⁴⁺および[Ｗ₆Ｉ₈]⁴⁺といったコアユニットを有する２相および／または分子クラスターを生成することができる。これらの多くの化合物は、ここで相Ａおよび相Ｂと定義する、２相の反応または可溶化から直接に得ることができるものである。これらの物質は、上記のようにその前駆体であるＷ（ＣＯ）₆とＩ₂との反応が異なった条件下で探査されてきたのだけれども、以前には調査されていなかった。相Ａは、Ｗ（ＣＯ）₆と７当量のヨウ素とを１４０℃で加熱し、ＣＯを解放することにより生成し、この固体を例えばエーテルにより洗浄して未反応のヨウ素を除去すれば、洗浄された相Ａが得られる。残存するＣＯは赤外分光法により少しも検出されないほどに希釈されている。Ｘ線粉末回折法による突き止められるように、洗浄された相Ａは、典型的には、その主要部分はアモルファスであるが、少量のＷ₄Ｉ₁₃結晶を含む。相Ｂは、密封した管の中で相Ａを、例えば５０時間２００℃で、加熱することにより直接得ることができる。暗灰色の生成物は洗浄され（ここでもエーテルが好ましい）未反応ヨウ素が除去される。再びＸ線粉末回折法により、相Ｂの唯一の結晶成分は場合によっては微量のＷ₄Ｉ₁₃結晶であるが、その主要な成分はアモルファスであることが明らかになる。 [Ｗ₃Ｉ₉]^1-分子は、洗浄された相ＡをＴＨＦの中で２４時間かき混ぜ、(Ｂｕ₄ Ｎ)Ｉを濾液に加えることにより直接相Ａから得ることができる。この結果生じる固体はエタノールで洗浄して３ヨウ素塩を除去してもよいが、クラスター自体がエタノールにやや可溶であるので、この工程は素早く行なうことが最善である。最終生成物ほ、ジクロロメタンから再結晶化させることができる。ＴＨＦ中の洗浄された相ＡのＦＡＢ質量分析法によれば、[Ｗ₆Ｉ₁₈]^1-、[Ｗ₆Ｉ₁₇]^1- および[Ｗ₃Ｉ₁₆]^1-に対応する主要ピークが現われ、[Ｗ₃Ｉ₉]^1-の固体前駆体は、二量体の状態のクラスターであることが示唆される。１４０〜２００℃の温度でＷ（ＣＯ）₆とヨウ素とを反応させれば種々の量のＷ₄Ｉ₁₃が認められる。この温度での他の生成物は、エーテルとＴＨＦとにより繰り返し洗浄することによって確実に除去される。黒色の残存物は、Ｗ₄Ｉ₁₃結晶であり、この結晶が共通の溶媒および酸に不溶であることがわかる。この化合物は２つの[Ｗ₄Ｉｉ₇Ｉａ₂]¹⁺単位が２つの３ヨウ化物イオンにより結びついた分子結晶を形成している。このような２重クラスターの２つの半量体は非対称に発生するが、それぞれの２重クラスターの半量体は、対称心により関係づけられる。相Ｂが１８時間にわたる過程でエタノールに完全に溶解させられ、新しいクラスターである[Ｗ₅Ｉ₁₃]^1-が、例えばその(Ｐｒ₄Ｎ)⁺塩として３１％の精製収率（Ｗ(ＣＯ)₆に基づく）で単離され得る。相Ｂを生成する場合よりもやや高い温度（２５０〜３００℃）に相Ａを加熱すると、２相のＷ₅Ｉ₁₆が認められる。より高温でこの相が出現することにより、より低い温度で生成するアモルファスの中にもそれが存在することが示唆される。我々は、Ｗ₅Ｉ₁₆（またはおそらくはＷ₅Ｉ₁₄×Ｉ₂）が[Ｗ₅Ｉ₁₃]^1-の論理的な前駆体であって、いずれの種もタングステンを平均２．４⁺の酸化状態で含んでいると考えている。実際のところ、相Ｂと同時にエタノールおよびヨウ素で処理すると、相Ｂと同時にW₅I₁₆もまた生成する。 (Ｐｒ₄Ｎ)[Ｗ₅Ｉ₁₃]化合物は、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびアセトンに溶解する。ジクロロメタンの深緑の溶液を亜鉛金属で２４時間にわたって処理すると、溶液は茶赤に変化する。過剰のカチオンを添加すると、(Ｐｒ₄Ｎ)[Ｗ₅Ｉ₁₃]化合物が単離される。この化合物は、固体で空気安定性であり、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトンおよびアセトニトリルに溶解するが、空気中で徐々に[Ｗ₅Ｉ₁₃ ]^1-へと酸化する。相Ａを過剰のＣｓＩと３００℃で５０時間反応させると、[Ｗ₆Ｉ₁₄]^2-、ヨウ化セシウムおよびＣｓＷ₅ＣＩ₁₆を含む茶黒の固体混合物が生成する。この相の結晶構造は、それが独立の[Ｗ₅(Ｃ)Ｉ₁₃]^1-クラスターを含む分子であり、非対称ユニットは一つのクラスターと一つのＣｓ⁺と一つと半分のヨウ素分子を含んでいることを示す。この固体混合体を、アセトニトリルで抽出し、その抽出物を（Ｂｕ₄Ｎ）Ｉで処理すると、[Ｗ₆Ｉ₁₄]^2-と[Ｗ₅(Ｃ)Ｉ₁₃]^1-の（Ｂｕ₄Ｎ）⁺塩が共沈する。この物質をＴＨＦで抽出し、次いで残留物をＴＨＦ／ヘキサンから再結晶化させると、純粋な（Ｂｕ₄Ｎ）[Ｗ₅(Ｃ)Ｉ₁₃]が得られる。明らかに、いくらか残存していたＣＯは、[Ｗ₅(Ｃ)Ｉ₁₃]^1-の生成過程で還元開裂している。ＣＯを高圧にすれば、反応管において[Ｗ₅(ＣＯ)Ｉ₁₃]^2-が中間体として生成し得る。その化合物は、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびアセトンに可溶である。相Ｂを５５０℃で５０時間維持すると、Ｗ₆Ｉ₁₂が反応管の一端にオレンジ色の固体として２５％の収率（Ｗ(ＣＯ)₆に基づく）で沈殿する。Ｗ₆Ｉ₁₂の構造は、その２次元構造と[Ｗ₆Ｉｉ₈]Ｉａ₂Ｉａ−ａ_4/2の結合性を示す。その[Ｗ₆Ｉ₈]⁴⁺ コアは、Ｍ＝Ｍｏ，Ｗである[Ｍ₆Ｘ₈]²⁺単位に見られ、よく知られている面キャップ（face-capped）八面体構造を有している。未洗浄の相Ｂを５５０℃で５０時間加熱し、その結果生ずる固体をエーテルで洗浄すると、赤茶のＷ₆Ｉ₁₆が得られる。この相の構造は、Ｗ₆Ｉ₁₂と同じように２次元の結合性を有するが、層間においてクラスターごとに２つのヨウ素分子を有する。この相のヨウ素に富んだ性質により、未洗浄の相Ｂにおいては自由ヨウ素が存在している。未洗浄の相Ｂを４００〜５００℃で加熱すると、Ｗ₆Ｉ₁₂、Ｗ₆Ｉ₁₆および新しい相である黒色のＷ₆Ｉ₁₈(ＷＩ₃)を含む混合物が管のホットエンドに生成する。後者の結晶相は、タングステン金属とヨウ素とを６００〜８００℃で加熱すると時折認められるものである。両方の条件において、Ｗ₆Ｉ₁₈の産出は、最初の結晶構造決定の後の晶癖によって特定できるものの、Ｘ線粉末回折法により検出されないほど低いものであった。先行報告（Z．Anorg．Allg．Chemie 516，196(19 84)）には、ＷＩ_3.0として分析された「銀針（silver needles）」の合成法として以下の２つの異なる密封管製造方法が述べられている。（１）温度勾配５００〜３５０℃でのタングステン金属とヨウ素との反応。（２）温度勾配４５０〜３５０℃での「ＷＩ_3.3」の化学輸送。後者は、相Ｂの温度約３５０〜４５０ ℃での密封管反応によりその管の冷却端に丁度ＷＩ₃として分析された銀針が生成したという我々の観察結果と一致している。過去の報告では、溶解性[Ｗ₆Ｉ₈]⁴⁺コア含有種の生成は、一般には、溶液中に [Ｗ₆Ｉ₁₄]^2-を生成した、エタノール／ＨＩとのＷ₆Ｉ₁₂反応混合物からの摘出を経て進められてきた。このような方法によれば類似の相であるＭｏ₆Ｘ₁₂（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）やＷ₆Ｘ₁₂（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）を確実に検出できるが、その技術はＷ₆Ｉ₁₂に適用すると効果が大きく低下することがわかった。以前の観察結果より、Ｗ₆Ｉ₁₂はエタノール／ＨＩにはごく乏しい溶解性を有し、その結果、満足できない低い収率の[Ｗ₆Ｉ₁₄]^2-となることがわかる。実際のところ、[Ｗ₆ Ｉ₁₄]^2-の合成についての過去の報告のいずれもが、この生成物の収率を量的に述べていない。このクラスターへのさらに改善された経路は、Ｗ₆Ｉ₁₂への次元還元（dimensional reduction）により達成される。この形式に従って、ＫＩの混合によりＷ₆Ｉ₁₂の２次元枠を壊し、おそらくは式Ｋ₂Ｗ₆Ｉ₁₄で示される分子性固体（Ｋ₂Ｍｏ₆Ｃｌ₁₄の類似体）を製造する。この固体は、エタノールに完全に溶解し、溶液中において目的種である[Ｗ₆Ｉ₁₄]^2-が得られる。本研究では、これは、ＫＩが存在しない状態でＷ₆Ｉ₁₂が得られる条件における、相ＢとＫＩとの加熱によって達成される。相ＢとＫＩとの完全な混合物を５５０℃で６５時間加熱すると、[Ｗ₆Ｉ₁₄]^2- クラスターアニオンを含むオレンジがかった黒色の固体が生成する（おそらくはＫ₂Ｗ₆Ｉ₁₄）。その固体をエタノールに溶解させ、次いで(Ｂｕ₄Ｎ)Ｉを添加すると、(Ｂｕ₄Ｎ)₂[Ｗ₆Ｉ₁₄]が得られる。本発明の化合物において、ある配位子を他の配位子に置換することに関しては、クラスターは、促進条件下、コアハロゲン化物の置換反応にも耐えるが、比較的容易に終端配位子の置換反応も生ずる。ここでは、高い置換不安定性を有するクラスターを得て後の試験に使用するために、ヨウ化物をトリフラートで置換することを選択した。Shriverおよびその共同研究者の方法に従って（[Ｍｏ₆Ｃｌ₈(ＣＦ₃ＳＯ₃)₆]^2-についてのInorg．Chem．31．1869(1992)）、( Ｐｒ₄Ｎ)₂[Ｗ₅Ｉ₈(ＣＦ₃ＳＯ₃)₅]を、(Ｐｒ₄Ｎ)₂[Ｗ₅Ｉ₁₃]と過剰のＡｇ(ＣＦ₃ ＳＯ₃)とのジクロロメタン中での反応により得た。同様の反応により、(Ｂｕ₄Ｎ )₂[Ｗ₆Ｉ₈(ＣＦ₃ＳＯ₃)₆]を単離した。本発明の化合物の複合化およびその後の造影剤としての処方に関しては、式Ｉおよび式IIの化合物が、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、または他のＡＰＣＡを含む、そのキレート複合体として存在することが特に好ましい。このようなキレート複合体は、重金属イオンまたはクラスターの放出に関して、驚くほど安定している。複合部分によりもたらされる電荷は、完全ではないにしても、複合体によりもたらされる電荷と実質的には釣り合っていることが好ましい。ＡＰＣＡについては、例えば１またはそれ以上のカルボキシル部分の省略、置換または非活性化（例えばエステルあるいはアミドの生成）により、この点は容易に為し得る。適している多くのキレートは、広く知られており、文献、特に重金属解毒剤、量機能性キレート剤およびキレートベース造影剤に関するものに記載されており、例えばWO-A-89/00557(Berg)、そこに述べられている文献、およびこれに対するサーチレポート、US-A-4647447(Gries)，US-A-4826673(Dean)，EP-A-230893(F elder)，EP-A-217577(Frincke)，US-A-4652519(Warshawsky)，US-A-4687659(Qua y)、および種々の他の最近の Nycomed AS，Salter Inc，Schering AG，Squibb， Bracco，Mallinckrodt，Dow および Guerbet による特許出願に記載されている。ポリアミン、特にエチレンジアミン、１，４，７−トリアザシクロノナンおよびシクレンのような線形または環状ポリアミンは、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡおよびその誘導体のようなＡＰＣＡ、ならびにWO-A-89/00557で述べられているような他の環状または非環状ＡＰＣＡと同様に、キレートとして用いることができる。ホルムらによる三座配位子トリス−チオールもまた使用し得る（JACS 112: 8015-8 023（1990）および JACS 110: 2484-2494（1988）参照）。人間または動物への投与については、式Ｉおよび式IIのキレート化合物は薬剤または獣薬剤のキャリアーや補形剤とともに処方すると便利であろう。本発明の造影剤は、例えば安定化剤、耐酸化剤、浸透調整剤、バッファー、ｐＨ調整剤、着色剤、香料、粘度調整剤などの、薬剤または獣薬剤の処方補助剤を簡便に含み得るものであって、非経口または経腸投与、例えば外部に排出管を有する体内腔、例えば胃腸管、膀胱および子宮への射出、注入もしくは直接投与に適した形態にされ得る。このように、本発明の媒体は、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ剤、座薬等の従来の薬剤投与形態とすることができるが、一般には生理的に受容され得るキャリアー媒体（例えば注入のための水）との溶液、懸濁液、分散液とすることが好ましいであろう。この媒体が非経口投与用に処方されている場合には、多核複合体を組み込んだキャリアー媒体は、等浸透圧、または幾分高浸透圧であることが好ましい。さらに、非経口投与のための媒体は、例えばフリーのキレートまたは生理的に許容され得るキレート種（例えばＣａ²⁺）との弱いキレート複合体であるか多核複合体に対して０．０１〜１０モル％であることが好ましく、少量のナトリウムまたはカルシウム塩の添加も有利である。Ｘ線造影剤として用いるためには、本発明の媒体は、一般には１ミリモル／リットル〜５モル／リットルを含み、好ましくは０．１〜２モル／リットルの重原子を含む。０．８〜１．２ミリモル／ｋｇの投与が通常は好ましいが０．５〜１．５ミリモル／ｋｇの投与で一般には十分であろう。シンチグラフィのための放射性種の投与は一般にはより低いであろう。従って要約すると、本発明は、特に有効な手段を提供し、その手段により、コントラストを強調する重金属原子が占める分子体積の相対的な比率が向上することとなって、造影媒体の効果が強調され得ることとなる。本発明をさらに以下の非限定的実施例により説明する（特に記述のない限り、すべての比率とパーセントは重量により温度はセルシウス温度による。）。各化合物、Ｗ(ＣＯ)₆（Strem）、ヨウ素（Strem）、(Ｒ₄Ｎ)Ｉ(Ｒ＝Pr，Bu；Aldrich )，(Ｐｈ₄Ｐ)Ｉ（Aldrich）およびＡｇ(ＣＦ₃ＳＯ₃)（Aldrich）はさらに精製することなく用いた。Ｗ(ＣＯ)₆およびヨウ素は乳鉢と乳棒によってすりつぶした。溶媒は適当な乾燥剤から蒸留し使用前に脱気した。固相反応はi.d×o.d×１＝１３×１９×２６０ｍｍのパイレックスチューブにおいて実施した。(Ｐｒ₄Ｎ)₂ [Ｗ₅Ｉ₁₃].ＴＨＦ，(Ｂｕ₄Ｎ)₂[Ｗ₅(Ｃ)Ｉ₁₃]および (Ｂｕ₄Ｎ)₂[Ｗ₆Ｉ₁₄]を除いては、溶液中の反応は標準的なシュレンク法を用いて純粋な窒素雰囲気下で実施した。実施例１−相Ａの合成２．０ｇ（５．７ミリモル）のＷ(ＣＯ)₆と、１０ｇの（３９ミリモル）のＩ₂ とをパイレックスチューブに加え、脱気し、オイルバブラーに接続した。反応物は、ＣＯの放出がなくなるまで１４０℃の油浴中で加熱した（約３時間）。その結果生じた黒灰色の固体（相Ａ）をチューブからとり除き粉砕した。その固体を、濾液の無色になるまで繰り返しエーテルで洗浄（約３００ｍｌ）したところ、１．８ｇの黒色固体（洗浄された相Ａ）が残った。実施例２−(Ｂｕ₄Ｎ)[Ｗ₃Ｉ₉]の合成洗浄された相Ａ（１．８ｇ）を２００ミリリットルのＴＨＦに加え、一晩撹拌した。その溶液をシーライト（Celite）を通して濾過し、（Ｂｕ₄Ｎ）Ｉ固体（０．５０ｇ、１．４ミリモル）を深赤の濾液に添加した。その溶液をさらに８時間撹拌し、減圧下、約５ミリリットルにまで濃縮した。その溶液を２５ミリリットルのエーテルにより層状にして−１５℃で一晩維持した。その結果生じた赤茶の固体を濾過して１０ミリリットルのエタノールで素早く洗浄した。次いで固体をエーテル（３×１０ミリリットル）で洗浄し、真空乾燥させ、ジクロロメタン溶液を徐々に蒸発させて再結晶させて、０．３８ｇ（Ｗ(ＣＯ)₆に基づいて１１％）の赤黒の結晶生成物を得た。吸収スペクトル（ＴＨＦ）：λ_MAX（ε_m）：２７８（３０，４００），３０８（１５，０００），３３７（ｓｈ，１２，３００），４２８（ｓｈ，８１３０），４５５（ｓｈ，８８６０），５１０（４７３０），６０４（ｓｈ，１０６０），７２１（４６８）ｎｍ。Ｃ₁₆Ｈ₃₆Ｉ₉ＮＷ₃についての分析計算値：Ｃ，９．９３；Ｈ，１．８７；Ｉ，５８．９９；Ｎ，０．７２；Ｗ，２８．４９。実測値：Ｃ，１０．０３；Ｈ，１．９３；Ｉ，５８．９２；Ｎ，０．７５；Ｗ，２８．３２。実施例３−Ｗ₄Ｉ₁₃の合成相Ａを含むパイレックスチューブを真空下で密封し、チューブ炉において１６５℃で５０時間加熱し、その後室温まで０．２℃／分の速度で冷却した。チューブを開封し（注１参照）、内容物をとりだして分取したエーテルで洗浄して未反応ヨウ素を除去した。次いで黒色の固体をＴＨＦ（５×５０ミリリットル）さらにはエーテル（３×５ミリリットル）で洗浄して、０．３０ｇ（Ｗ(ＣＯ)₆に基づいて８．８％）の黒色のミクロ結晶体を得た。Ｉ₁₃Ｗ₄についての分析計算値：Ｉ，６９．１７；Ｗ，３０．８３。実測値：Ｉ，６９．５１；Ｗ，３０．４１。注１：ＣＯの大部分は相Ａの合成において排出されているが、反応チューブには、炉から離したときにはＣＯが高圧となっている。吹き出しを最小限とするために、チューブは注意深く金属で切れ目を入れ、発泡ゴムチューブの内側に包み込む。それからよく換気したフード内でハンマーで注意深くたたいてチューブを開ける。実施例４−相Ｂの合成相Ａを含むパイレックスチューブを真空下で密封し、チューブ炉において２００℃で５０時間加熱し、その後室温まで０．２℃／分の速度で冷却した。チューブを開封し（注１参照）、内容物をとりだして粉砕した。この暗灰色固体（未洗浄の相Ｂ）を２００ミリリットルの分取したエーテルで洗浄して未反応ヨウ素を除去した。濾液が無色になった段階で、２．１ｇの暗い青黒固体（相Ｂ）が得られた。実施例５−(Ｐｒ₄Ｎ)₂[Ｗ₅Ｉ₁₃]ＴＨＦの合成相Ｂ（１．７５ｇ）を３０分間かけて２００ミリリットルのエタノールに加えた。深緑の懸濁液を室温で１８時間撹拌し、その間にすべての固形物を溶解させた。その溶液に、過剰の(Ｐｒ₄Ｎ)Ｉ（０．５０ｇ，１．６ミリモル）を固体として加えると、直ちに青色の固体が析出した。その溶液を３０分間撹拌し、濾過して固体を収集し、エタノール（１５ミリリットル）とエーテル（２×１０ミリリットル）とで洗浄した。その固体を吸引真空下で乾燥させ、−１５℃でＴＨＦ／ヘキサンから再結晶化させ、０．９８ｇ（Ｗ(ＣＯ)₆に基づいて３１％）の青色のミクロ結晶固体を得た。吸収スペクトル（ＴＨＦ）：：λ_MAX（ε_m）：２９８（３３，７００），３４７（ｓｈ，１３，９００），３７０（ｓｈ，１１，８００），４２３（ｓｈ，７７２０），４７８（５８８０），５２４（４９９０），５８８（４１９０），６２３（４０８０），７２２（２９００），８４４（２０５０）ｎｍ。Ｃ₁₆Ｈ₃₆Ｉ₁₃ＮＯＷ₅についての分析計算値：Ｃ，６．７９；Ｈ，１．２８；Ｉ，５８．３４；Ｎ，０．５０；Ｗ，３２．５３。実測値：Ｃ，６．４８；Ｈ，１．２４；Ｉ，５８．８４；Ｎ，０．５２；Ｗ，３２．７９。実施例６−(Ｐｒ₄Ｎ)₂[Ｗ₅Ｉ₁₃]の合成１００ミリリットルのシュレンクフラスコに、１．０ｇ（０．３５ミリモル）の(Ｐｒ₄Ｎ)₂[Ｗ₅Ｉ₁₃]ＴＨＦ、０．０５６ｇ（０．８６ミリモル）の亜鉛粉末および０．２２ｇ（０．７０ミリモル）の(Ｐｒ₄Ｎ)Ｉを満たした。フラスコの内部を完全に脱気し、３０ミリリットルのジクロロメタンを加えた。反応混合物を２４時間撹拌すると、その間に、深緑から茶赤への色の変化が観察された。その混合物をシーライト（Celite）を通して濾過し、真空下、約３ミリリットルにまで濃縮した。その溶液を１０ミリリットルのエーテルとの層状とし、−１５℃ で一晩維持した。濾過により赤らんだ茶色の固体を収集し、エタノール（１０ミリリットル）とエーテル（２×１０ミリリットル）とで洗浄し、真空乾燥させた。この材料をジクロロメタン／エーテルから再結晶化させ、０．７６ｇ（７４％）の黒色のミクロ結晶固体を得た。吸収スペクトル（ＴＨＦ）：λ_MAX(ε_m)：３４８（１２、５００），４０８（ｓｈ，７６３０），５３５（３７６０）ｎｍ。ＥＰＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂，１２０Ｋ）：軸，ｇ＝１．９７，ピーク幅（２６０Ｇ）。Ｃ₂₄Ｈ₅₆Ｉ₁₃Ｎ₂Ｗ₅についての分析計算値：Ｃ，９．７９；Ｈ，１．９２；Ｉ，５６．０８；Ｎ，０．９５；Ｗ，３１．２６。実測値：Ｃ，９．６２；Ｈ，１．８５；Ｉ，５６．２１；Ｎ，０．５９；Ｗ，３１．３６。実施例７−(Ｐｒ₄Ｎ)₂[Ｗ₅Ｉ₈(ＣＦ₃ＳＯ₃)₅]の合成０．４１ｇ（０．１４ミリモル）の(Ｐｒ₄Ｎ)₂[Ｗ₅Ｉ₁₃]および０．２１ｇ（０．７８ミリモル）のＡｇ(ＣＦ₃ＳＯ₃)を３５ミリリットルのジクロロメタン中で１８時間、遮光しながら撹拌した。茶赤から紫への色の変化が生じ、ＡｇＩが析出した。反応生成物をシーライト（Celite）を通して濾過し、濾液を減圧下で５ミリリットルにまで濃縮した。エーテル（２５ミリリットル）を注意深く溶液の上で層状としたところ、２４時間後には黒色の結晶が生成した。その結晶生成物を収集し、２×１０ミリリットルのエーテルで洗浄し、０．２２ｇ（５１％）の純粋生成物を得た。吸収スペクトル（ＴＨＦ）：λ_MAX（ε_m）：２９１（ｓｈ，１１、６００），３５８（ｓｈ，６７７０），４３９（３９６０），５９８（１８５０）ｎｍ。化合物はＸ線単結晶構造解析により特定された。実施例８−(Ｂｕ₄Ｎ)[Ｗ₅(Ｃ)Ｉ₁₃]ＴＨＦの合成ヨウ化セシウム（１．２５ｇ，４．８１ミリモル）を相Ａを含むパイレックスチューブに加えた。そのチューブを真空下で密閉し、板金裏打ちチューブ炉により３００℃で５０時間加熱し（注２参照）、次いで、室温まで冷却した（０．２ ℃／分）。そのチューブを開封し（注１参照）、２００ミリリットルのエーテルで未反応ヨウ素を除去した。濾液が無色になったところで、１．２ｇの茶黒の部分的に結晶化した固体が得られた。この固体のジクロロメタン可溶部分についてのＦＡＢ−ＭＳ分析によると、Ｃｓ[Ｗ₅(Ｃ)Ｉ₁₃]，Ｃｓ₂[Ｗ₆Ｉ₁₄]およびヨウ化セシウムの存在が示されたが、十分には同定できなかった。その黒色の固体を１５０ミリリットルのアセトニトリルにおいて一晩撹拌し、深いオレンジの溶液を得た。その溶液を濾過し、０．７５ｇ（２．０ミリモル）の固体(Ｂｕ₄Ｎ)Ｉを濾液に加えた。直ちにより分離した赤色の析出物を濾過により収集し、エーテル（２×１０ミリリットル）により洗浄した。濾液を蒸発させて乾燥させると赤がかったオレンジの固体残留物が得られた。その化合した固体を部分的に５０ミリリットルのＴＨＦに溶解させ、溶液を濾過した。未溶解の赤色固体はエタノール（５×１０ミリリットル）により洗浄し、ＴＨＦ／ヘキサンから再結晶化させて０．１８ｇ（Ｗ(ＣＯ)₆に基づいて５．５％）の赤色ミクロ結晶固体を得た。吸収スペクトル（ＴＨＦ）：λ_MAX(ε_m)：３２９（ｓｈ，３３、９００），４０３（ｓｈ，１１，２００），４４２（９８３０）ｎｍ。Ｃ₂₁Ｈ₄₄Ｉ₁₃ＮＯＷ₅についての分析計算値：Ｃ，８．７１；Ｈ，１．５３；Ｉ，５６．９７；Ｎ，０．４８；Ｗ，３１．７５。実測値：Ｃ，８．５４；Ｈ，１．４６；Ｉ，５７．０６；Ｎ，０．４９；Ｗ，３１．６８。注２：密閉したパイレックスチューブ中の相Ａを３００℃で加熱するときには、爆発の危険を伴う。従って、チューブ炉をよく換気された耐爆発フード内に設置することを勧める。板金裏打ちチューブもまた爆発した場合の炉の損傷を最小限にするべく推奨される。３００℃を超える温度での加熱は、パイレックスチューブの寸法変化をきたし、あるいは反応が拡大して爆発に至るかもしれないので、注意を要する。実施例９−Ｗ₆Ｉ₁₂の合成真空下で相Ｂ（０．６２ｇ）をパイレックスチューブに密閉し、チューブ炉により５５０℃で５０時間加熱し、次いで、０．２℃／分の速度で室温まで冷却し、開封した。チューブの一方には０．２３ｇ（Ｗ(ＣＯ)₆に基づいて２５％）のオレンジ色の固体が沈殿し、他方にはいくらかの自由ヨウ素が見られた。その化合物をＸ線単結晶構造解析、Ｘ線粉末回折パターンにより同定した。実施例１０−Ｗ₆Ｉ₁₆の合成真空下で未洗浄の相Ｂ（８．０ｇ）をパイレックスチューブに密閉し、チューブ炉により５５０℃で５０時間加熱し、次いで、０．２℃／分の速度で室温まで冷却した。チューブを開封し、反応生成物を１００ミリリットルのエーテルで洗浄し、赤茶の固体である１．３ｇ（Ｗ(ＣＯ)₆に基づいて４４％）の固体を得た。その化合物をＸ線単結晶構造解析、Ｘ線粉末回折パターンにより同定した。実施例１１−(Ｂｕ₄Ｎ)₂[Ｗ₆Ｉ₁₄]の合成相Ｂ（１．６ｇ）およびヨウ化カリウム（１．０ｇ，６．０ミリモル）をパイレックスチューブに真空下で密閉し、５５０℃で６５時間加熱し、室温まで冷却し（０．２℃／分）、開封した。その黒がかったオレンジの固体を１２５ミリリットルのエタノールに完全に溶解させ、得られた深いオレンジ色の溶液を濾過した。濾液に０．５０ｇ（１．４ミリモル）の(Ｂｕ₄Ｎ)Ｉを加えると、直ちに黄色がかったオレンジ色の固体が析出した。この材料を濾過して収集し、冷やしたエタノール（２×１０ミリリットル）とエーテル（１０ミリリットル）で洗浄した。この材料は、０．９５ｇの黄色がかったオレンジ色の固体として得られた。収率は、相Ａを用いた際に使用したＷ(ＣＯ)₆に基づいて３０％であった。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１２２（[(Ｂｕ₄Ｎ)(Ｗ₆Ｉ₁₄)]^1-），ｍ／ｚ２８８１（[ＨＷ₆Ｉ₁₄]^1-）。単結晶から得られた単位格子係数はこの化合物について以前報告された係数と一致した。実施例１２−(Ｂｕ₄Ｎ)₂[Ｗ₆Ｉ₈(ＣＦ₃ＳＯ₃)₆]の合成２５０ｍｇ（７４ミリモル）の(Ｂｕ₄Ｎ)₂[Ｗ₆Ｉ_14]および１３５ｍｇ（５２５ミリモル）のＡｇ(ＣＦ₃ＳＯ₃)を３０ミリリットルのジクロロメタン中で１８時間、遮光しながら撹拌し、シーライト（Celite）を通して濾過し、ＡｇＩを分離した。その明黄色の濾液を減圧下で約３ミリリットルにまで濃縮した。２０ミリリットルのエーテルを注意深く溶液の上で層状としたところ、数時間以内に明黄色の結晶が分離した。これを濾過してエーテル（３×１０ミリリットル）で洗浄し、０．２１ｇ（８１％）の純粋生成物を得た。吸収スペクトル（ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）：λ_MAX（ε_m）：２８９（１２、０００），３４３（ｓｈ，４８３０）ｎｍ。Ｃ₃₈Ｈ₇₂Ｆ₁₈Ｉ₈Ｎ₂Ｏ₁₈Ｓ₆Ｗ₆についての分析計算値：Ｃ，１３．０４；Ｈ，２．０７；Ｆ，９．７８；Ｉ，２９．０３；Ｎ，０．８４；Ｓ，５．４９；Ｗ，３１．５６。実測値：Ｃ，１３．０８；Ｈ，２．０５；Ｉ，２８．９１；Ｎ，０．８６；Ｗ，３１．４２。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ホルム、リチャードアメリカ合衆国、マサチューセッツ 02138、ケンブリッジ、ハーバード大学 (72)発明者ドロージェ、マイケルアメリカ合衆国、カリフォルニア 94550、リバーモアー、977 ビーナスウェイ (72)発明者ドーネイ、シャナンアメリカ合衆国、ペンシルバニア 19087 −8630、ウェイン、466 デボンパークドライブ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、Ｗ（ＣＯ）₆とＩ₂との金属／ヨウ素クラスターが形成されるに十分な時間および温度での反応を含み、場合によっては改質クラスターおよび／または前記クラスターもしくは改質クラスターの塩を生成させるために、前記クラスターにおける１またはそれ以上の非架橋または架橋ヨウ素原子の１またはそれ以上の原子またはラジカルによる置換を含む製造方法。Ｍ_nＢ_uＡ_v (I) ここで、Ｍ_nＢ_uＡ_vは多核体であり、ＭはそれぞれＷ，Ｍｏ，Ｔａ，ＮｂおよびＨｆから選ばれる重金属であり、それぞれの金属原子Ｍは少なくとも１つの他の原子と共有結合しており、Ｂはそれぞれ少なくとも２つの金属原子Ｍと共有結合している架橋原子であり、Ａはそれぞれ同一または相違する原子であって金属原子Ｍに共有結合している非架橋原子であり、ｎおよびｕは２またはそれ以上の正の整数であり、ｖは０または正の整数である。２．式Ｉの化合物におけるｎが２〜６である請求項１に記載の製造方法。３．ＭがＷである請求項１に記載の製造方法。４．Ａがヨウ素である請求項１に記載の製造方法。５．前記温度が１４０℃〜２２０℃である請求項１に記載の製造方法。６．前記温度が２２０℃〜５５０℃である請求項１に記載の製造方法。７．請求項１に記載の製造方法に従って製造され、１またはそれ以上の配位分子と複合化している式Ｉの化合物を含む画像診断造影媒体。８．人間または好ましくは哺乳類である非人間動物の体の画像を生成する方法であって、請求項１に記載の製造方法に従って製造され、１またはそれ以上の配位分子と複合化している式Ｉの化合物の、生理的に許容し得る造影量を前記体に投与し、少なくとも前記体の一部の画像を生成する方法。９．Ｘ線画像が生成される請求項８に記載の方法。１０．式IIにより示される化合物またはその塩。Ｍ_nＢ_uＡ_v (II) ここで、ｎは３、４または５であり、Ｍ、Ａ、ｎ、ｕおよびｖは請求項１に記載したとおりであり、Ｂはヨウ素である。１１．Ａがヨウ素である請求項１０に記載の化合物。１２．１またはそれ以上の配位分子と複合化した、請求項１０に記載された式II により示される化合物を含む画像診断造影媒体。１３．人間または好ましくは哺乳類である非人間の体の画像を生成する方法であって、１またはそれ以上の配位分子と複合化した、請求項１０に記載された式II の化合物の、生理的に許容し得る造影量を前記体に投与し、少なくとも前記体の一部の画像を生成する方法。１４．Ｘ線画像が生成される請求項１３に記載の方法。