JPH0276827A - 錯体化合物の製造方法 - Google Patents

錯体化合物の製造方法

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JPH0276827A
JPH0276827A JP1010063A JP1006389A JPH0276827A JP H0276827 A JPH0276827 A JP H0276827A JP 1010063 A JP1010063 A JP 1010063A JP 1006389 A JP1006389 A JP 1006389A JP H0276827 A JPH0276827 A JP H0276827A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、金属錯体、特に常磁性の及び／又は放射性の
キレート錯体を特に純粋な形態で製造するための方法、
この方法により製造された錯体、並びに既知キレート化
剤との新規なキレ−１・錯体に関する。
〔従来の技術〕
常磁性の及び／又は放射性のキレ−１・錯体は主として
診断医療において、例えばＸ−線、放射性核種、超音波
及び／又は核磁気共鳴診断においてコントラスＩ・媒体
として使用される。この用途において、キレート錯体を
可及的高純・度て製造することが必須である。キレート
錯体の製造のための従来技術の方法においては、無機金
属化合物、通常はハロゲン化物例えば塩化物をキレート
化剤と反応せしめる。しかしながら、こうして得られた
錯体は望ましい純度を有しない。しかしながらこれらは
無機金属化合物中に存在する反対イオンにより、過剰の
又は未反応の遊離体（ｅｄｕｃｔ）により、及びキレー
ト化中に生成する酸、例えば塩酸又はｉａ酸を中和する
場合に生成される生成物により汚染される。医療目的に
使用されるキレート錯体は生理的に許容されるｐＨ値を
有さなければならないから、中和が必要である。不純物
の分離は困難であり、そして不完全である。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、キレート錯体を純粋な形で製造するた
めの、中和行程を必要としない簡単な方法を提供するこ
とである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は特に、金属イ式ンとキレート化剤との錯体の製
造方法において、β−ジカルボニル化合物と該金属イオ
ンとの錯体であってあらゆる比率では水と混和性でない
有機溶剤中に易溶性である錯体と、該β−ジカルボニル
化合物の結合親和性より高い該金属イオンに対する結合
親和性を有するキレート化剤又は少なくとも１個の塩形
成基を有するそのようなキレート化剤の塩特に医薬とし
て許容される塩とを銘転移（ｔｒａｎｓｃｏｍｐｌｅｘ
ｉｎｇ）せしめることを特徴とする方法に関する。
〔具体的な記載〕
錯体を形成すべき金属イオンは特に、ランタニド類及び
アクチニド類を包含する遷移金属の系列の常磁性金属イ
オン、並びに周期律表の第三主族の金属イオン及び放射
性核種イオンである。
ランタニド類及びアクチニド類のイオンを除く常磁性遷
移金属の系列のイオンには鉄イオンｐ２＋及び特にＦ　
ｅ”、そしてさらに銅イオンＣｕ”、コバルトイオンＣ
ｏ”、ニッケルイオンＮ　ｉ”、マンガンイオンＭｎ２
＋及びＭｎ”、クロムイオンＣｒ２＋及びＣｒ：Ｉ＋並
びにバナジウムイオンＶ２＋が含まれる。
ランタニドイオン系列の特に適当な金属イオンはガドリ
ニウムイオンＧｄ３＋であるが、しかしユーロピウムイ
オンＥ　ｕ”、ランタンイオンＬａ’＋及びイッテルビ
ウムイオンＹｂ３＋も挙げられる。
アクチニドの系列の好ましい金属イオンは１０タクチニ
ウムイオンＰａ’＋である。
周期律表の第三主族の金属イオンはアルミニウムイオン
、並びに好ましくはガリウムイオン及びインジウムイオ
ンである。カリウム及びインジウムの場合、放射性同位
元素のイオン、例えば６７０ａ及び１ｌｌｉｎが好まし
い。
放射性核種イオンは特に上記金属、例えば準安定テクネ
チウム９つ、”１ｌｌＴｃ、又は＋４０Ｌａ。
１　＠　８　Ｙ　ｂ　、　６１Ｇａもしくは目’Ｉｎの
放射性同位元素のイオンである。
キレート化剤は２個以上の潜在リガンドを含有する有機
化合物、例えば特に、米国特許ｍ３，６１４，４０７明
細書中に開示されている一遊ｊｉｌＯＨ基を含有するデ
スフェリオキサミン類、Ｂ−系列のデスフェリオキサミ
ン（ｄｅ３ｆｅｒｒｉｏｘａ＋ｎ１ｎｅ）類、最も好ま
しくはデスフェラル（Ｄｅｓｆｅｒａｌ）の商品名のも
のに市販されているメタンスルホン酸形のデスフェリオ
キサミンら、又はアシル化されたアミノ基を含有するそ
の誘導体、そしてさらにデスフェリオキサミンＥである
。特にＦｅ”、ＡｌＯ２及びＣＳ“のための他の好まし
いキレート化剤はヨーロッパ特許陽４５．２８１に開示
さ、れており、そして後でデスフェリチオシン（ｄｅｓ
ｆｅｒｒｉｔｂｉｏｃｉｎｅ）と称する２−（３’−ヒ
ドロキシピリド−２′−イル）−３−メチル−３−チア
ゾリン−４−カルボン酸及びやはりそこに開示されてい
るそのデメチル誘導体、並びに微生物から形成されるシ
デロフォール（ｓｉｃｌｅｒｏｐｂｏｒｅ）、例えばロ
ドトルラ酸である。
他の多くのキレート化剤、例えば３−ヒドロキシ−２−
メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（マルトール）、（Ｌ
）−２−アミノ−３−〔３−ヒドロキシピリド−４−オ
ン−１−イル〕プロピオン酸（Ｌ−ミモシン）、及び他
の３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体が適当であり、
これらのキレ−Ｉ・止剤の特定の選択は製造されるべき
キレート錯体の所望の性質により決定される（後記参照
のこと）。
キレート化剤中の塩形成基は酸基、例えばカルボン酸、
リン酸もしくはスルホン酸基、又は塩基性基、例えばア
ミン基である。
デスフェリチオシンのごとく少なくとも１個の酸基を有
するキレート化剤の塩は好ましくはアルカリ金属塩、主
としてナトリウム塩又はカリウム塩である。デスフェリ
オキサミンＢのごとく少なくとも１個の塩基性基を含有
するキレート化剤の塩は酸付加塩、例えば無機酸、例え
ば塩酸、硫酸もしくはリン酸との、又は有機カルボン酸
もしくはスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸もしくは
メチルスルホン酸との、好ましくは医薬として許容され
る塩である。
β−ジカルボニル化合物は相互に１．３−位に２個のカ
ルボニル基を担持し、そしてさらにエノール形でもよい
２個のカルボニル基を担持する有機化合物であり、但し
該２個のカルボニル基は金属イオンを錯化するために利
用可能でありそして立体障害されていない。好ましい１
，３−ジカルボニル化合物は２，４−ペンタジェン（ア
セチルアセトン）である。なぜなら、多くの金属のアセ
チルアセトネートが市販されているからである。
すべての比率においては水と混和しない有機溶剤は例え
ば、適当なカルボン酸エステル、例えば酢酸エチル、適
当な環状もしくは非環状エーテル、例えばテトラヒドロ
フランもしくはジエチルエーテル、又は非置換のもしく
はハロゲン化された炭化水素、例えば芳香族炭化水素、
例えばベンゼンもしくはトルエン、脂肪族炭化水素、例
えばペンタンもしくはヘプタン、又はハロゲン化炭素水
素、例えばクロロホルムもしくはジクロロメタンである
。
上記の溶剤のいずれかに、β−ジカルボ″−２し化合物
を含有する特定の金属錯体は特定の錯体に依存して容易
に溶解する０例えば、アセチルアセトン酸金属塩は酢酸
エチル、ジエチルエーテル、ベンゼン又はトルエンに容
易に溶解する。
金属イオンに対するキレート化剤の結合親和性は対応す
る金属イオンに対するβ−ジカルボニル化合物の結合親
和性より十分に大きくなければならない、すなわち、解
離定数（ｐＫ）の負の常用対数はβ−ジカルボニル化合
物と金属イオンとから成る錯体に対してよりキレート化
剤と金属イオンとから成る錯体に対して大でなければな
らず、そうでなければ本発明の方法は進行せず、又は定
量的に進行しないであろう。
鉄（ＩＩＩ）錯体の慣用名合法に類似して、デスフェリ
オキサミンの鉄（１）金属錯体は以後、「フェリオキサ
ミン」と称し、すなわち、錯化した金属の名称を記載し
そして必要によりその酸化状態を記載し、これに続いて
接尾語「オキサミン」を付す。
同様に、デスフェリチオシンにより形成される錯体は接
尾語「チオシン」を用いて命名される。
本発明の方法により製造されるキレート錯体が診断医療
において使用されるべき場合、例えば次の性質を有さな
ければならない、特に、遊離形の金属イオンが毒性であ
る場合、生物体に移行する金属イオンができるだけ少な
いように錯体は実質的に安定でなければならない。問題
の金属イオンが内在性（ｃｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）であり
そして対応する濃度において非毒性である場合、錯体の
一層低い安定性が許容される。内在性イオンとして、こ
の発明の方法のために鉄イオンを使用するのが好ましい
。
キレート錯体は全体として実質的に非毒性であるべきで
あり、そしてほとんどの使用において十分に可溶性であ
るべきであり、そしてまた診断が行ミンＢ及びデスフェ
リチオシンの鉄（ＩＩＩ）３８体により兄事に満足され
る。
本発明の方法は、β−ジカルボニル化合物と金属イオン
との錯体のそれが容易に溶解する適当な溶剤、好ましく
は水と不混和性であるか又はわずかに混和性である有機
溶剤、例えば適当なエステル、例えば酢酸エチル、又は
適当なエーテル、例えばジエチルエーテル中の溶液を、
適当な溶剤中キレー１−化剤の溶液に添加し、そしてこ
の混合物を効果的に撹拌することにより行われる。キレ
−１〜１ヒ剤、例えばデスフェリオキサミンＢメシレー
トの溶解性がそれを許容するのであれば、キレート化剤
の溶剤は便利には水である。キレート化剤かわずかにの
み水に溶解するのであれば、キレート化剤の水性懸濁液
を使用することも可能である。
しかしながら、キレート化剤は非水性溶剤、例えばアル
コール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパ
ツール中で使用することもできる。
反応体は当量で使用することができる。β−ジ）ルボニ
ル化合物を含有する錯体の小過剰、例えば１０〜２０％
過剰を用いることもできる。反応は好ましくは約−２０
℃〜約＋１５０℃、さらに特定すれば０〜−１−１００
’Ｃ１好ましくは＋１０℃〜＋７０℃、特に＋１５℃〜
＋４０℃の範囲の濃度において、そして最も好ましくは
室温（約＋２０℃）において行われる。
所与の任意の場合において、反応温度は特に溶剤又は溶
剤混合物融点及び沸点、反応体及びキレート錯体の安定
性、並びに望まれる反応速度に依存するであろう。所望
であれば又は必要であれば、反応を加圧下で、例えば系
の本来の圧のもとで、そして／又は不活性ガス雰囲気中
で、例えば窒素又はアルゴンのもとで行うことができる
。純生成物の単離された収量は理論量の約８０〜１００
％である。
所望の金属錯体を単離するため、並びに未反応遊雛体（
ｅｄｕｃｔ）及び副産物、すなわちβ−ジカルボニル化
合物と金属イオンとの錯体及びＸ！ｉ！Ｈしたβ−ジカ
ルボニル化合物の分離のため、目的とする金属錯体と該
遊離体及び副産物との間の相対溶解度の差異を用いる。
これに関して、目的とする金属錯体の容易な単離のため
に適当な溶剤系を反応のために選択するのが好都合であ
る。
β−ジカルボニル化合物との錯体、例えばアセチルアセ
トン酸金属塩は水に不溶であるが、しかし、実質的に水
−非混和性溶剤、例えば酢酸エチル又はジエチルエーテ
ル中には不溶性であるにれに対して、この発明の方法に
おいて形成された錯体、例えばデスフェリオキサミン・
Ｂキレート錯体は少なくとも１種の実質的に水非混和性
の有機溶剤、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン又はテトラヒドロフラン中には実質的
に不溶である。この実質的な不溶性のために、それらを
単離しそして精製することが容易となる。デスフェリオ
キサミン錯体は好ましくは。
水と酢酸エチルより低極性の溶剤例えばジエチルエーテ
ルとから成る系において製造される。
水を含有する反応混合物の通常の場合において、水性相
が錯転移（ｔｒａｎｓｃｏ…ｐｌｅｘｉｎｇ）反応の完
了後に分離され、そしてその中で目的とする金属錯体が
できるだけ低い溶解性を有しそして不純物ができるだけ
容易に溶解する有機溶剤により抽出される。この水性相
を第一の濃縮の後に必要であれば、次に凍結乾燥する。
例外的に、反応混合物が水を含有しない場合、これを大
きく濃縮して例えば乾固し、そして次に残渣を、その中
で目的とする金属錯体ができるだけ低い溶解性を有しそ
して不純物ができるだけ容易に溶解する有機溶剤により
抽出する。
β−ジカルボニル化合物例えば多くのアセチルアセトネ
−１へとの錯体が市販されており、又はこれらはそれ自
体既知の方法で、例えばβ−ジカルボニル化合物を対応
する金属の塩、例えば塩化物と反応せしめることにより
製造することができる。
さらにまた、２−エチルカプロン酸の金属塩（オクタン
酸塩）、ナフテン酸の金属塩又はステアリン酸の金属塩
をβ−ジカルボニル化合物と反応せしめ（Ｇ、ＳｔＯｃ
ｋｅｌｍａｎ等、＾ｎｇｅｗ、ｃｂｅ＋ｏ、７９．５３
０（１９６７）　）、あるいは有機溶剤中で、所望の金
属イオンでチャージされたイオン交換体をβ−ジカルボ
ニル化合物と接触せしめる（Ｋ、０ｂｚｅｋｉ等、Ｂｕ
ｌｌ、Ｃｂｅ＋ａ、Ｓｏｃ。
Ｊａｐ、４８．６７−６８（１９７５）　）ことができ
る。
本発明の方法の好ましい具体例は、ランタニド類を包含
する遷移金属系列から選択された常磁性金属イオンの又
は放射性核種イオンのアセチルアセトン酸塩、好ましく
はＦｅ”、Ｆｅ”、Ｃｕ”。
Ｃｏ”　　、　　Ｎ　ｉ”　　、Ｍｇ”　　、Ｍｎコ”
　　、　　Ｃｒ”　　、　　Ｃｒ”　　。
Ｖ２．Ｇｄ”、Ｅｕ”、Ｌａ３＋又はＹｂ１ｌ′＋のア
セチルアセトン酸塩と、デスフェリオキサミンＢ、デス
フェリオキサミンＥ及びデスフェリチオシン並びにこれ
らの医薬として許容される塩との錯転位（ｔｒａｎｓｃ
ｏｍｐｌｅｘｉｎｇ）を含んで成る。
この発明の方法の他の好ましい具体例は、鉄（ＩＩＩ）
、マンガン（ＩＩＩ）、インジウム（Ｉ［Ｉ）又はガリ
ウム（Ｉｌｌ）をデスフェリオキサミンＢ、デスフェリ
オキサミンＥ、デスフェリチオシン、マルトール、Ｌ−
ミモシン、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−４−ピ
リドン、３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−プロピル−
４−ピリドン又はロドトルラ酸と、水／＃酸エチル又は
水／ジエチルエーテル中で室温にて反応せしめることを
含んで成る。
本発明はさらに本発明の方法により得られるキレート錯
体、新規なキレート錯体、すなわち従来技術に属さない
キレート錯体、特に例に記載されているキレート錯体、
及び診断医療における前記キレ−１・錯体の使用に関す
る。
放射性金属イオン、例えば”１ＩＩＴｃ、■’Ｉｎ。
”Ｇａ、”’Ｌａ又は１６１　Ｙ　ｌ、を含有するキレ
ート錯体は例えば放射性医薬として使用することができ
る。ヨウ素より原子量の高い安定な同位元素とのキレー
ト錯体はＸ−線を吸収し、そしてそれ故にＸ−線コント
ラスト錯体として使用され得る。これらの最後に記載し
たキレート錯体の多くが超音波を吸収し、反射し又は散
乱し、そしてそれ故に超音波診断において使用され得る
。対称電子基底スピン緩和（ｓｐｉｎ　ｒｅｌａｘａｔ
ｉｏｎ）を促進し、そしてＮＭＲスペクトル分析におい
てコントラスト媒体として使用され得る。非対称電子基
底状Ｒ（ｕｎｓｙ−＋ｎｍｅｔｒｉｃａｌ　ｅｌｅｃ’
ｔｒｏｎｉｃ　ｇｒｏｕｎｄ　５ｔａｔｅ）の常磁性金
属イオンを含有するキレート錯体はＮＭＲスペクトル分
析において、又は生体内磁気共鳴スペクトル分析におい
て使用され得る。アルミニウム錯体はキレート化剤の評
価（例えば毒性研究）のための参照化合物として使用す
ることができる。
哺乳類に投与すべき量は特にキレート錯体、哺乳類の種
類、及び意図される用途に依存し、そして例えば体重ｋ
ｇ当９０．００１〜１ミリモルの範囲である。投与は好
ましくは非経腸投与、さらに具体的には静脈内投与、又
は経腸投与、例えば経口投与である。
本発明を次の例によりさらに具体的に説明するが、本発
明の範囲をこれにより限定するものではない。
芭−権 ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド ＦＡＢ　：高速電子衝撃（ｆａｓｔ　ａｔｏｍ　ｂｏｍ
ｂａｒｄｍｅｎｔ）１１ｒ’ＬＣ：高圧液体クロマトグ
ラフィー匠１− 効果的に撹拌しながら、２０１の水中３．３８ｋｇ（５
，１５ａ＋ｏ１）のデスフェリオキサミンＢメシレート
の溶液を室温において、２５１の酢酸エチル中２．２０
ｋｇ（５，６６ｍｏＮ）の市販のアセチルアセトン酸鉄
（ｌ［［）の溶液に加える。この混合物を１時間効果的
に撹拌すると、すぐに色が赤くなる。水性相を１０１の
酢酸エチルで４回抽出し、次に５５℃及び８５０００Ｐ
ａ　（０，８５バール）にて幾分濃縮して残留酢酸エチ
ルを除去し、そして次に凍結乾燥する。凍結乾燥物を酢
酸エチルと共に消化し、そして高真空下で乾燥し、１モ
ルの水を含有する深赤色の吸湿性フェリオキサミンＢメ
シレー１”３．５４ｋｇ（理論量の９８％）を得る。
Ｃ２５ｌｌ−ｓＦｅＮｓＯａ　・ＣＨｚＳＯ７Ｉｌ　・
１１２０（７２７，６３３）計算ｆａ　Ｃ４２，９２Ｉ
Ｉ　７．０６　Ｆｅ　７．６８　Ｎ　１１．５５　Ｓ　
４．４１測定値Ｃ４３，１５Ｉｔ　７．１９　Ｆｅ　７
．８１　Ｎ　１１．６ＯＳ　４．４４１１１’ＬＣ： カラム：　ｌ１ｙｐｅｒｓ　ｉ　Ｉ　　ＯＤＳ、５μＩ
１１．１２０Ｘ４．６ｍ＋ｎ。
システム：溶液Ａ＝２．５翔Ｈリン酸緩街液（ｐＨ３，
ｏ）溶液Ｂ−２０％の溶液Ａ及び８０％ のアセトニトリル。
クラジエント： Ｒ，値１７分 質量スペク１ヘル〔チオグリセロール中（＋）ＦＡＢＩ
　：　（Ｍ＋Ｈ）”＝６１４゜例≦巳− 効果的に撹拌しながら、１６．８０［１（４８ｍ　ｍｏ
ｌ）のアセチルアセトン酸マンガン（ＩＩＩ）を４００
ｍＮの水中２６．４０ｇ（４０ｍ　ｍｏｌ）のデスフェ
リオキサミンＢメシレートに加え、そしてこの混合物を
室温にて２時間撹拌する。例１の場合と同様に処理し、
０．５モルの水を含有する深縁色のわずかに吸湿性のマ
ンガン（１）オキサミンＢメシレートを得る。
Ｃ２，，１１，５ＭｎＮ、Ｏ，・ＣＩｌ、ＳＯ，ＩＩ　
・１／２＋１２０（７１７，７０８）計算値Ｃ４３，５
１８７，０２Ｎ　１１．７１　Ｓ　４．４６　Ｍｎ　７
．６６測定値Ｃ４３，３８ＩＩ　７．０２　Ｎ　１１．
５０　Ｓ　４．２９　Ｍｎ　８．１６ＨＰＬＣ（例１と
同じ条件）：Ｒｆ値−５，５分。
溶解性・水に易溶。
健１− 例２に記載した方法に従って、但し１時間のみ撹拌を行
いそして凍結乾燥物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン
と共に消化（ｄｉｇｅｒｔ）　Ｉ、、１．５ｍｏｌの水
を含有する白色の吸湿性のアルミニウムオキサミンＢメ
シレートを、２５０ｍｆの水中１３．１２ｇ（２０ｍ　
ｍｏｌ）のデスフェリオキサミンＢメシレート及び２０
０ｎ＋ｊ！の酢酸エチル中７．７８ｇ＜２４ａａ　ｍｏ
ｌ）のアセチルアセト測定値Ｃ４４，１１８７，２９Ｎ
　１１．６５　Ｓ　４．４７＾１３．７０゜１１ｒ’Ｌ
Ｃ（例１と同じ条件）：Ｒｆ値−７分溶解性（水中に易
溶）。
餘生− 例３の方法に従うが、しかしジエチルエーテル／ｎ−へ
ブタンによる凍結乾燥物の消化を行わず、１００ｍ１の
水中６．５６ｇ（１０ｎ＋　ｍｏｌ）のデスフェリオキ
サミンＢメシレート及び１００社の酢酸エチル中４．９
４ｇ（１２ｍ　＋ｎｏ／）のアセチルアセｌ〜ン酸、イ
ンジウム（Ｉｌｌ）から、白色のわずかに吸湿性のイン
ジウムオキサミンＢメシレー１〜を得る。
Ｃ２５１１，５ｌｎＮ、０ＩＩ−Ｃｌｌ、５Ｏ１ｌｌ（
７６８，５９３＞計算値Ｃ４０，６３１１６，４３Ｎ　
１０．９３測定値Ｃ４０，５０１１８，４０Ｎ　１０．
９０゜質量スペクトル（（＋）ＦＡＢ、チオグリセロー
ル〕：（Ｍ　＋ｔ（）”　＝　６７３゜ １１ＰＬｃ： カラム：　ｌ１ｙｐｅｒｓｉｌ　　ＯＤＳ、５　μｍ、
１２０Ｘ４．６ｎｏｎ。
溶出゛系：溶液Ａ＝２．５ｎ＋Ｍ　　リン酸緩衝液ｐＨ
３，０溶液Ｂ−２０％の溶液Ａ及び８０％の アセトニトリル。
Ｒ，値７９分。
溶解性：水及びＤＭＳＯ中に易溶。
鮭ｉ− 例４に記載した方法に従って、５０ｍ１の水中３．２８
ｇ（５ｎ　ｍｏｌ２）のデスフェリオキサミンＢメシレ
ート及び５０ｍ１の＃酸エチル中２．２０ｇ　（ａｍ　
ｍｏｌ）のアセチルアセトン酸ガリウム（ＩＩ［）から
白色のわずかに吸湿性のガリウムオキサミンＢメシレー
トを得る。
ＣＣ２５ｌ１４５ＧａＮ６０　・Ｃ１１３Ｓ０３Ｉｌ（
７２３，４９３）計算値Ｃ４３，１６ＩＩ　６．８３　
Ｎ　１１．６２測定値Ｃ４３，Ｉ　　ＩＩ　６．８　　
Ｎ　１１．５質量スペクトル （Ｍ　−＋−　Ｈ　）＋＝６２７。
＋１ＰＬｃ（例４と同じ条件）：Ｒｆ値−７．３分。
溶解性：水中　　　　３０％ ＤＭＳＯ中　　　２０％ プロピレングリコール４００中　２９≦鮭伝− ３００ｍＮの酢酸エチル中５．２９ｇ　（１５ｍ　＋ｎ
ｏ１）のアセチルアセトン酸鉄（ＩＩ）の溶液を、５０
０ｍｌの水中５．２６Ｂ（１０ｍ　ｍｏｌ）のデスフェ
リオキサミンＥの懸濁液に加え、そしてこの混合物を室
温にて５分間効果的に撹拌する。次に、水性相を酢酸エ
チルにより反復して抽出しそして次に凍結乾燥してフェ
リオキサミンＥを得る。
１１ＰＬＣ（例１１の条件）：Ｒｆ値＝３．９２分（分
離体＝４、７０分）。
Ｃ２７１１，ｓＦｅＮｓＯｓ　＋　２．５　１１２０（
６９８．５８）計算値Ｃ　４６．４２　ｔｌ　７．２１
　Ｆｅ　７．９９　Ｎ　１２．０３測定値Ｃ　４６．３
５　Ｍ　７．１５　Ｆｅ　８．０２　Ｎ　１１．７７ｉ
ｕｉスペクトル（（＋）ＦＡＢ、チオグリセロール中）
　：　（Ｍ＋Ｉ（）’＝６５４。
溶解度：水中　３０％、ＤＭＳＯ中　２０％、ポリエチ
レングリコール４００巾　２％。
泗１− 例６に記載する方法に従って、２００ｍｌの水中４、７
６ｇ＜２０ｍ　ｏ＋ｏ１）のデスフェリチオシン（遊離
Ｍ）の懸濁液及び３００ｍｌの酢酸エチル中７．ＯＯｇ
　（２０ｍ　ｍｏｌ）のアセチルアセトン酸マンガン（
１）から、６時間撹拌した後にフェリチオシンを得る。
Ｒ，値＝０．５０（塩化メチレン／メタノール／水＝１
３０　：　５０　：　８）。
比較のため、デスフェリチオシンのＲ，は０、４０であ
る。
溶解性：水中に易溶。
匠比− ＰＡ７の方法に従って、２００ｍｌ’の水中４．７６ｇ
　（２０ｍ　ｍｏｌ）のデスフェリチオシン＜ｉ！１ｍ
酸）・の懸濁液及び３００ｍｌの酢酸エチル中７．００
ｇ　（２０ｍ　ｍｏｌ）のアセチルアセトン酸マンガン
（１）から、緑色のマンカンチオシンを得る。
Ｒ，＝０．４５（塩化メチレン／メタノール／水＝１３
０　：　５０　：　８）、 比較のため、デスフェリチオシンのＲ，＝０、４０。
汁文− ４００社のジエチルエーテル中１４．１０ｇ（４０ｎ＋
　ｍｏｌ）のアセチルアセトン酸鉄（１）を、４００ｍ
ｌの水中９．５２ｇ（４０ｍ　ｍｏＩｌ）のデスフェリ
チオシン及び１０．４１ｇ　（４０ＩＩＩＩＩｏｌンの
デスフェリチオシンナトリウム塩の懸濁液に加え、そし
てこの混合物を室温にて１時間効果的に撹拌する。赤色
の水相をジエチルニーデルで繰り返し抽出し、そして次
に凍結乾燥してフェリチオシンナトリウム塩を得る。
Ｃ２０Ｈｌ　ａＦｅＮｎＮａ０ｉｓ２・２１１２０（５
８７．３６９＞計算値Ｃ　４０．９０　ＩＩ　３．４３
　Ｎ　９．５４　Ｓ　１０．９２測定値Ｃ　４１．１２
　１　３．４７　Ｎ　９．６６　Ｓ　１１．１５例↓凱
− ５ＱＯｔａｌの酢酸エチル中５．２９ｇ　（１５ｍ　ｌ
ＩＩＯ１１’）のアセチルアセトン酸鉄（１）を、５０
０ｍｌの水中３．７８ｇ　（３０ｍ輸ｏ１）の３−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−ビロシ（マルトール）の懸濁
液に添加し、そしてこの混合物を室温にて３時間効果的
に撹拌する。次に、水相を酢酸エチルで繰り返し抽出し
、そしてその後凍結乾燥して鉄（ＩＩＩ）マルトール錯
体を得る。
ＣＩ−１１．ｓＦｅＯｓ（４３１．１６３）計算値Ｃ　
４９．９６　ＩＩ　３．５７　Ｆｅ　１２．９１　ＬＯ
　Ｏ．３７測定値Ｃ　４９．７７　ＩＩ　３．６４　Ｆ
ｅ　１３．１０　Ｈ２ｏＯ．３７＋１ＰＬｃ　（例１と
同一条件；しがし１４分後にグラジェント、　１００％
のＡ及び０％）Ｂ）：４．８５分（遊離体：　３．７５
分）。
溶解度：　ＤＳＭ中　１０％、水中　３％。
鮭珪− ２００鋤ｌの酢酸エチル中３．２ｇ　（９＋ｓ　ｍｏｌ
）のアセチルアセトン酸鉄（Ｉ［［）を、５００ｍｌＦ
の水中１．５ｇ（７．５ｍ　ｍｏｆ）のし−ミモシン（
（Ｌ）−２−アミノ−３−　（３−ヒドロキシピリド−
４−オン−１−イル〕プロビオン酸、メルクインデック
ス、第１０版、１ｔ６０Ｇ５）の懸濁液に加え、そして
混合物を室温にて３時間効果的に撹拌する。次に、水性
相を合計２０００ｍｆの酢酸エチルて繰り返し抽出し、
そして次に凍結乾燥して鉄（ＩＩＩ）ミモシン錯体を得
る。
Ｃ２，ＩＩＩ２ｔＦｅＮ、０．２−２１１２０（６８３
，３９３）計算値Ｃ４２，１８Ｉ＋　４．５７　Ｎ　１
２．３０測定値Ｃ４１，９５１４，５６Ｎ　１２．００
＋１ＰＬｃ（下記９グラジエントは別として、例１の条
件と同一である）： グラ・ジエント Ｒ，値：　０．５４分（遊離体：　０．８２分）溶解度
：水中的５％ 匠昆− ３００＋ａ　１の酢酸エチル中５．２９ｇ　（１５ｍ　
ｍｏｌ）のアセチルアセトン酸鉄（ＩＩＩ）を３００ｍ
１の水中４．１７ｇ（３０ｍ　ｍｏｂ）の３−ヒドロキ
シ−１，２−ジメチル−４−ピリドン（ヨーロッパ特許
ｆｆ１９３，４９８、例３中に記載されている。）の懸
濁液に加え、そしてこの混合物を室温にて３時間効果的
に撹拌する。次に、水性相を酢酸エチルで繰り返し抽出
し、そして次に凍結乾燥する。さらに精製するため、凍
結乾燥物を３００ｍ１の酢酸エチル中で消化して鉄（Ｉ
ＩＩ）−３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−４−ピリ
ドン錯体を得る。
Ｃ２□１Ｉ２４ＦｅＮ、０−　・１．３　ＬＯ（４９３
，７０９）計算値Ｃ５１，０９＋１５．４３　Ｎ　８．
５１測定値Ｃ５１，０３１１５，３８Ｎ　８．３４＋１
ＰＬＣ（例１１の条件）：Ｒ，＝４゜１０分（ＮＮ体：
１３．６３分） 溶解性：　ＤＭＳＯ中　１０％、水中　２０％。
匠■−゛ ４０ｍ１の酢酸エチル中４．３ｇ　（１２＋ｎ　ｍｏｂ
）のアセチルアセトン酸鉄（１１［）を、４００ｍ１の
水中２−Ｏｇ（１０ｍ　ｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−プロピル−４−ピリドン塩酸塩（ヨーロ
ッパ特許１１ｈ９３４９８、例４中に記載されている）
に添加し、そしてこの混合物を室温にて３時間効果的に
撹拌する。次に、水性相を合計３０００１ｎＮの酢酸エ
チルにより繰り返し抽出し、そして次に凍結乾燥して鉄
（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−プロピ
ル−４−ピリドン塩酸塩錯体を得る。
１１ＰＬｃ（例１と同一の条件）　：　Ｒ，＝６．５１
分（ｉｆｌｌＩ体６．３３分） 溶解度：　ＤＭＳＯ中　１０％、水中　２０％。
鮭迂− 例１２に記載した方法に従って、５００ｍ１の水中３．
４４ｇ（Ｉｏｌｌｌｍｏｌ）のロドトルラ酸（シグマ・
ケミカル・カンパニー、Ｐ、Ｏ，Ｂｏｘ　１４５０８　
、セン］・ルイスＭＯ１米国により販売されている）を
５００社の酢酸エチル中３．５３ｇ（１０ｎ＋　ｍｏｌ
）のアセチルアセトン酸鉄（１）と反応せしめる。例１
２に記載した方法で処理して、鉄（ＩＩＩ）ロドトルラ
酸錯体を得る。
Ｃ＝ｚｌ１６６Ｆｅ２Ｎｌ□０＋ａ　・１　１１２０（
１１５６，７７＞計算値Ｃ４３，６１Ｈ５，９３Ｎ　１
４．５３測定値Ｃ４３，６８Ｉ＋　５．８４　Ｎ　１４
．４１１１ＰＬＣ（例１１の条件）　：　Ｒ，＝１．２
２分く遊離体：３．２２分） 溶解度：　ＤＭＳＯ中　１０％、水中　５％。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、金属イオンとキレート化剤との錯体の製造方法にお
    いて、β−ジカルボニル化合物と該金属イオンとの錯体
    であってあらゆる比率では水と混和性でない有機溶剤中
    に易溶性である錯体と、該β−ジカルボニル化合物の結
    合親和性より高い該金属イオンに対する結合親和性を有
    するキレート化剤又は少なくとも１個の塩形成基を有す
    るそのようなキレート化剤の塩とを錯転移せしめること
    を特徴とする方法。 ２、前記金属イオンがランタニド類を包含する遷移金属
    系列から選択された常磁性金属イオンである、請求項１
    に記載の方法。 ３、前記金属イオンが鉄（III）イオンである、請求項
    １に記載の方法。 ４、前記金属イオンがランタニドイオンである、請求項
    １に記載の方法。 ５、前記キレート化剤がデスフェリオキサミン又はその
    酸付加塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の
    方法。 ６、前記キレート化剤がデスフェリオキサミンＥ又はそ
    の塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法
    。 ７、前記キレート化剤がデスフェリチオシン又はその塩
    である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。 ８、前記金属イオンのアセチルアセトン酸の金属塩がキ
    レート化剤と反応する、請求項１〜７のいずれか１項に
    記載の方法。 ９、前記反応を、水及び水と非混和性の又は水と実質的
    に非混和性の有機溶剤から成る系において、効果的に撹
    拌しながら＋１５℃〜＋４０℃の範囲の温度において行
    う、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。 １０、前記有機溶剤が酢酸エチル又はジエチルエーテル
    である、請求項９に記載の方法。１１、目的の金属錯体
    を反応混合物から単離するために、まず水性相を分離し
    、そしてそれを、目的の金属錯体ができるだけ溶解せず
    そして不純物ができるだけ容易に溶解する有機溶剤によ
    り抽出し、そして次に該水性相を凍結乾燥することを特
    徴とする請求項９又は１０に記載の方法。
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