JPH0469625B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、ある種の常磁性アニリドベースキレ
ート類およびNMR造影剤としてのそれらの用途
に関する。 NMRスペクトル法においてスピン緩和時間を
減少させるために、常磁性材料を使用することが
できることが長く知られている。最近、NMR造
影の発達と共に、診断の応用のために特に適して
いる造影技術、NMRコントラスト剤として常磁
性材料の使用が提案されている。かくして、
NMR影像におけるコントラストは、造影される
試料を越えての緩和時間に強く依存するので、造
影される試料の局所、例えば特定の体の器官中へ
の、常磁性化合物のような材料の導入は、発生す
るNMR影像中その部分と試料全体との間のコン
トラストを増大させる。 常磁性化合物は、何年間か実験NMR造影にお
いて使用されている。文献中可溶性及び不溶性化
合物が共に記載されているが、本発明においては
本発明者らは、水溶性化合物の使用だけを開示す
る。 常磁性を示す化合物は、不対電子を有する化合
物である。表は、常磁性化合物のいくつかの例を
示す。
ート類およびNMR造影剤としてのそれらの用途
に関する。 NMRスペクトル法においてスピン緩和時間を
減少させるために、常磁性材料を使用することが
できることが長く知られている。最近、NMR造
影の発達と共に、診断の応用のために特に適して
いる造影技術、NMRコントラスト剤として常磁
性材料の使用が提案されている。かくして、
NMR影像におけるコントラストは、造影される
試料を越えての緩和時間に強く依存するので、造
影される試料の局所、例えば特定の体の器官中へ
の、常磁性化合物のような材料の導入は、発生す
るNMR影像中その部分と試料全体との間のコン
トラストを増大させる。 常磁性化合物は、何年間か実験NMR造影にお
いて使用されている。文献中可溶性及び不溶性化
合物が共に記載されているが、本発明においては
本発明者らは、水溶性化合物の使用だけを開示す
る。 常磁性を示す化合物は、不対電子を有する化合
物である。表は、常磁性化合物のいくつかの例を
示す。
【表】
分子酸素は、血管用常磁性コントラスト剤とし
て使用されているが、NOおよびNO2のような分
子は、きわめて毒性が強いので、NMR造影の際
使用されない。しかし、ニトロ酸化物は、ブラツ
シユらによりRadiology147（1983）773において
腎用NMRコントラスト剤として提案されてい
る。 常磁性金属及びキレート類は、今や実験NMR
造影において最も多く使用されるコントラスト剤
である。塩化マンガン（MnCl2）は、動物実験に
おいてNMRコントラスト剤として使用されてい
るが、この塩は、おそらく生体内のヒトの実験に
おいて使用するには毒性が強過ぎる。Gd3+、
Dy3+、Ho3+、Fe3+およびCr3+のような他の常磁
性イオンも、試験官内または生体内NMR実験に
おいて使用されている。 シエーリングAGはEP−Ａ−71564において、
MnEDTA、DyEDTA、HoEDTA、並びに
GdDTPAのような常磁性キレートの塩類の製造
およびNMR造影における使用を記載している。
安定なEDTAおよびDTPAキレート類は、尿中
に排泄され、かくして腎の構造の強調のための潜
在性のある非経口NMRコントラスト剤である。 デスフエリオキサミンＢ、グルコヘプトン酸お
よびイノシトールヘキサリン酸との常磁性キレー
ト類も、NMR造影における腎コントラスト剤と
して使用されている。マンガン標識モノクロナー
ル抗体を用いる硬塞心筋の緩和時間の選択的減少
が示されている。 種々の粒子状常磁性化合物が、肝のNMR造影
における網内系の強調のために研究されており、
粒子状材料は、網内系中にトラツプされる。しか
し本発明者らは、まだいずれかの可溶性常磁性キ
レートが、肝または胆汁中に集中する非経口投与
可能なNMRコントラスト剤として記載されてい
ることを知らない。 本発明者らは、ある種の可溶性アニリドベース
常磁性キレート類を、経口または非経口で、例え
ば静脈内注射によつて投与して、例えば肝および
胆汁において、NMR造影の際コントラスト効果
を達成することができることを今や見出した。 １面においては、本発明はかくして、キレート
化体がアニリド基含有有機部分、更に詳細には、
イミノポリ酢酸のアニリド誘導体（即ち、少なく
とも３つのＮ連結酢酸残基を有し、そのうち１つ
がアニリド誘導体に変換され、一方少なくとも２
つは遊離酸の基のままである化合物）である、少
なくとも１種の生理学的に許容し得る担体または
賦形剤と共に、少なくとも１種の水溶性常磁性金
属キレートよりなるNMRコントラスト剤を提供
する。 本発明のコントラスト剤中キレート類は、好適
には高い親油性を有し、特に好適には常磁性金
属、例えば常磁性ランタニドまたは遷移金属の、
式 （式中R1ないしR5は、同一であつても異なつて
いてもよく、水素またはハロゲン原子、随意には
ハロゲン化されているアルキルまたはアルコキシ
基またはカルボキシル基を表わす）のキレート化
剤または生理学的に許容し得るその塩とのコンプ
レツクスである。 このキレート化剤においては、R1ないしR5は、
便利には、随意にはハロゲン化されている低級
（C1〜4）アルキルまたはアルコキシ基であるが、
好適には水素、フツ素、低級（即ちC1〜C4）ア
ルキル、或いはフツ素化低級アルキル（例えば
CF3）である。特に好適にはR1ないしR5は、フ
ツ素であるか、或いはR1、R3およびR5は水素で
あり、そしてR2およびR4は−CF3であるか、或
いはR1およびR5は低級アルキルであり、そして
R2ないしR4は水素である。 本発明者らは、キレート中常磁性金属が３価の
陽イオン、特に好適にはCr3+、Fe3+またはCd3+
である時、本発明のコントラスト剤は肝胆汁コン
トラスト剤として特に有効であることを見出し
た。 非放射性常磁性金属の、式の化合物またはそ
の塩とのキレートは新奇であり、かくして本発明
の更に１面においては、本発明は、キレート化剤
が式の化合物または生理学的に許容し得るその
塩の残基である、例えばクロムまたはガトリニウ
ムの、水溶性常磁性キレートを提供する。 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸およびその塩のクロム
（）キレートは特に好適である。 式のいくつかのキレート化剤は既知であり、
それらの 99mTcとのキレート類は、コレシンチ
グラフ剤として使用されている。これらの「テク
ネチウムキレート類」は、例えばヌンらによりJ.
Nucl.Med24（1983）423中およびロバーグらに
よりJ.Nucl.Med.17（1976）633中記載されてお
り、低い腎排泄、高い肝腎特異性および早い肝細
胞通過時間を有することが見出されている。 しかし、式のキレート化剤のうちいくつかは
新規であり、かくして他の１面においては本発明
は、Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フ
エニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸および
生理学的に許容し得るその塩を提供する。この新
規化合物は、イミノジ酢酸ジナトリウムをω−ク
ロロ−３，５−ビス（トリフロロメチル）アセト
アニリドと反応させることによつて製造すること
ができ、その塩類は、遊離酸および生理学的に許
容し得る塩基から常法で製造することができる。 尚別の１面においては、本発明は、本発明によ
るNMRコントラスト剤の製法を提供し、この方
法は、水溶液中アニリド基含有キレート化剤（例
えば式の化合物または生理学的に許容し得るそ
の塩）および少なくともわずかに可溶性の常磁性
金属化合物、例えばそのカウンターイオンが生理
上使用可能である水溶性常磁性金属の塩または、
随意には懸濁状態の少なくともわずかに可溶性の
酸化物または炭酸塩を混合することを特徴とす
る。 尚別の１面においては、本発明は、本発明によ
る水溶性非放射性常磁性キレートの製法を提供
し、この方法は、水溶液中式のキレート化剤ま
たは生理学的に許容し得るその塩および少なくと
もわずかに可溶性の常磁性金属化合物、例えばそ
のカウンターイオンが生理学的に許容し得る水溶
性常磁性金属の塩または、随意には懸濁状態の、
わずかに可溶性の酸化物または炭酸塩を混合する
ことを特徴とする。 キレートの生成が、式の化合物の３価常磁性
イオンとの反応による場合には、これは、好適に
は１当量の常磁性金属の２当量のキレート化剤と
の反応によつて達成される。 本発明のコントラスト剤は、予め生成させてよ
く、または別法として、水溶液中キレート化剤お
よび常磁性金属を含有する可溶性化合物（例えば
生理学的に許容し得るカウンターイオンとの塩、
例えば塩化物のようなハロゲン化物の形態の）を
混合することによつて投与の前に直接製造してよ
い。キレート化剤がそれ自体塩の形態である場合
には、カウンターイオンもまた生理学的に許容し
得るべきであり、例えばメグルミンまたはナトリ
ウムのようなアルカリ金属イオンであつてもよ
い。式のキレート化剤の場合には、キレートの
生成は、外温から溶液と沸とう温度までにおいて
数秒以内におこるように思われる。 かくして他の１面においては、本発明は、水溶
性常磁性金属化合物、例えばGd3+、Gr3+または
Fe3+化合物、並びにアニリドベースキレート化
剤よりなるキツトを提供する。一方または両方
は、随意には生理学的に許容し得る担体溶媒、例
えば注射用水中溶液状態である。 本発明のコントラスト剤が、生理学的に許容し
得る担体溶媒、例えば注射用水中常磁性キレート
の溶液の形態で供給される場合には、この溶液
は、投与前希釈するための濃縮形態であつてよ
い。 本発明のコントラスト剤は、生理PHにあること
が好適であるので、それは緩衝剤を含有していて
もよい。 本発明のコントラスト剤の投与は、好適には所
望の肝胆汁NMRコントラスト効果を生じるのに
充分な濃度で常磁性キレートを含有する溶液の静
脈内注射による。この点で0.1〜200ｍＭの濃度の
常磁性金属を含有する溶液が適当である。別法と
して、コントラスト剤は、経口投与に適している
形態、例えば溶液、錠剤またはカプセルに製作さ
れる。コントラスト剤は、便利には10-4〜10-1ミ
リモルの常磁性金属／体重Kgの量で投与すること
ができる。 かくして尚別の１面においては、本発明は、診
断の際使用するのに適しているNMR影像を発生
させる方法を提供し、この方法は、ヒトまたは動
物の対象に本発明のNMRコントラスト剤を投与
し、該コントラスト剤が存在する該対象の少なく
とも部分のNMR影像を発生させることを特徴と
する。 本発明の方法の好適な１実施態様は、ヒトまた
は動物の対象の静脈内に、常磁性金属（好適には
Cr3+、Fe3+またはGd3+）の式の化合物または
その塩の残基との少なくとも１種のキレートの有
効量を投与し、該対象の肝および（または）胆汁
系のNMR影像を発生させることにより、肝胆汁
のコントラストの強調が達成されるNMR造影よ
りなる。 尚別の１面においては、本発明はかくして、
NMR造影を使用するヒトまたは動物の体の診断
の際使用するための診断薬の製造のため、キレー
ト体がアニリド基含有有機部分である水溶性常磁
性金属キレートの用途を提供する。 本発明者の実験は、本発明によるキレート類が
試験管内において能率のよい緩和剤であり、高い
肝胆汁特異性および早い肝細胞通過時間を有して
いることを示している。かくしてウサギにおい
て、フエニル部分が２，６−ジメチル−フエニル
基である式の化合物を用いるキレートの形態で
0.0075ミリモルのガドリニウム／体重Kgの静脈内
注射の後、注射後15分の肝および腸のコントラス
ト強調は良好であつた。この時コントラスト剤
は、肝から排泄しはじめた。しかし、キレート
は、腎のコントラスト強調を示さなかつた。 ウサギを注射後１時間で殺し、肝および腎にお
ける緩和時間を測定した。これらの器官における
緩和時間は正常であり、第１時間の間にキレート
がすべて肝を離れたことを示す。このキレートを
用いて得られたNMR像の質は、文献中公表され
たNMR像の一般の標準よりはるかに良好であつ
た。0.01ミリモル／KgのCr（HIDA）2をウサギに
投与した場合の、ウサギの胆汁における緩和率
（１／T1）の変化を時間の関数として第１図に示
した。T1はそこからNMR像が生成する磁気共鳴
シグナルの原因である核（一般には水のプロト
ン）のスピン格子緩和時間であり、１／T1の増
加は一般に磁気共鳴シグナルの強度もまた高め
る。グラフから明らかなように、本発明のコント
ラスト剤は肝胆汁系の診断に極めて効果的であ
る。 本発明のコントラスト剤およびキレートを、次
の非限定性の実施例によつて更に例示する。 中間体１ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイルメ
チル）イミノジ酢酸 カラリーらによりJ.Med.Chem.19（1976）962
中記載されている操作によつてω−クロロ−２，
６−ジメチルアセトアニリドおよびイミノジ酢酸
から標題の化合物を製造した。この混合物を３時
間還流させて後生成物を75％の収量で単離した；
m.p.216〜217℃ 中間体２ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイルメ
チル）イミノジ酢酸 中間体１の製造と類似の方式でω−クロロ−
２，６−ジエチルアセトアニリドおよびイミノジ
酢酸から標題の化合物を製造した。この混合物を
５時間還流した；収量75％；m.p.187〜188℃ 中間体３ Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバモ
イルメチル）イミノジ酢酸 中間体１の製造と類似の方式でω−クロロ−
２，４，６−トリメチルアセトアニリドおよびイ
ミノジ酢酸から標題の化合物を製造した。この混
合物を４ 1/2時間還流した；収量79％；m.p.220
〜221℃ 中間体４ Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフロロフエニ
ルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸 中間体１の製造と類似の方式でω−クロロ−
２，３，４，５，６−ペンタフロロアセトアニリ
ドおよびイミノジ酢酸から標題の化合物を製造し
た。この混合物を１時間還流した；収量78％；
m.p.182〜183℃ 例 １ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸 トリエン（300ml）中３，５−ビス（トリフロ
ロメチル）アニリン（34.4ｇ＝150ミリモル）お
よびトリエチルアミン（15.2ｇ＝150ミリモル）
の溶液に氷冷下塩化クロロアセチル（17.8ｇ＝
157.5ミリモル）を滴加した。温度をゆつくり外
温まで調節し、反応混合物を１ 1/2時間撹拌し
た。蒸留によつてトルエンを除去し、油状残留物
をH2O（300ml）で洗浄した。油状残留物をH2O
（300ml）中懸濁し、一夜冷蔵庫に置いた。沈殿を
過によつて単離し、沸とうｎ−ヘキサン（400
ml）に溶解した。この溶液を過し、外温まで冷
却した。ω−クロロ−３，５−ビス（トリフロロ
メチル）アセトアニリドの結晶を過によつて単
離した。収量80％；m.p.87〜88℃。 80℃においてエタノール−水（50：50）の溶液
にイミノジ酢酸ジナトリウム（37.2ｇ＝210ミリ
モル）およびω−クロロ−３，５−ビス（トリフ
ロロメチル）アセトアニリド（30.6ｇ＝100ミリ
モル）を溶解した。５時間後、蒸留によつてエタ
ノールを除去し、残留物をジエチルエーテル（３
×60ml）で抽出した。エーテルを蒸留によつて除
去し、PHを２に調節した。沈殿を別し、希HCl
（200ml）で洗浄し、沸とうエタノール（400ml）
に溶解し、H2O（750ml）で沈殿させた。標題の
化合物を過によつて単離した。収量22.2ｇ（55
％）；m.p.201℃。 1H−NMR（DMSO−d6）：
δ3.77（ｓ、−CH2−）、7.72および8.37（Ph）、11.20
（ｓ、COOH）、11.54（ブロードｓ、−NH−）。
13C−NMR（DMSO−D6）：δ56.0（−CH2−）、
59.1（−CH2−）、105.3〜141.6（Phおよび−CF3）。 元素分析値（C14H12F6N2O5として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値：41.80 3.01 6.95 28.34 実験値：41.87 3.23 7.30 28.20 中間体１〜４および例１によるガドリニウム
（）−、鉄（）−およびクロム（）−キレート
の生成のための一般操作 キレート化剤のジナトリウム塩（１当量）およ
び金属（）塩化物ヘキサ水和物（２当量）の水
溶液を１時間撹拌還流した。外温において１時間
撹拌を継続した。希HClでPHを1.5に調節し、
過によつて金属キレートを単離した。 中間体１〜４および例１によるマンガン（）
−、銅（）−、コバルト（）−およびニツケル
（）−キレートの生成のための一般操作 キレート化剤のジナトリウム塩（１当量）およ
び水和金属（）塩化物（１当量）の水溶液を撹
拌加熱沸とうさせた。外温まで冷却後、１時間撹
拌を継続した。過によつて金属キレートを単離
した。 例 ２ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のガドニウム（）キレ
ート 0.15Mの溶液から白色結晶としてガドリニウム
（）キレートを単離した。収量72.2％；m.p.＞
350℃。水中ナトリウム塩としての溶解度＞
0.02M。 元素分析値（C28H32N4O10GdNaとして） Ｃ Ｈ Ｎ Gd Na 計算値：43.96 4.21 7.32 20.56 2.73 実験値：43.76 4.38 7.16 20.3 2.70 特異的緩和率強調（specific relaxation rate
enhancement）（SRRE）をNMRプロトンスピ
ン分析器（米国テキサス州ハウストン、RADX
コーポレーシヨン）中10NHzにおいてグリセロー
ル：水１：２（ｖ：ｖ）中37℃において測定し
た：5.22s-1ｍM-1。 例 ３ Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のガドリニウム（）キ
レート 0.15Mの溶液から白色結晶としてガドリウム
（）キレートを単離した。収量63％。m.p：＞
350℃。水中ナトリウム塩としての溶解度：＞
0.1M。 例 ４ Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のガドリニウム
（）キレート 0.15Mの溶液から白色結晶としてガドリニウム
（）を単離した。収量：66％。m.p.＞350℃。水
中ナトリウム塩としての溶解度：＞0.1M。 例 ５ Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフロロフエ
ニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のカド
リニウム（）キレート 0.15Mの溶液から白色結晶としてガドリニウム
（）キレートを単離した。収量：43％。m.p.＞
350℃。水中ナトリウム塩としての溶解度：＞
0.1M。 例 ６ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸のガド
リニウム（）キレート 0.15Mの溶液から白色結晶としてガドリニウム
（）キレートを単離した。収量：79％。m.p.＞
350℃。水中ナトリウム塩としての溶解度：＞
0.1M。 例 ７ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸の鉄（）キレート 淡黄色粉末として鉄（）キレートを単離し
た。収量：85％。m.p.220℃（分解）。 元素分析値（C28H33N4O10Feとして） Ｃ Ｈ Ｎ Fe 計算値：52.43 5.19 8.74 8.71 実験値：51.59 5.23 8.63 8.71 SRRE：1.86s-1mM-1 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミジノ酢酸の鉄（）キレートのメグ
ルミン塩の製造 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸の鉄（）キレート（160
mg＝0.25ミリモル）をメタノール（20ml）に溶解
し、Ｎ−メチルグルカミン（49mg＝0.25ミリモ
ル）を15分間にわたつて添加した。この溶液を蒸
発乾固し、Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカル
バモイルメチル）イミノジ酢酸の鉄（）キレー
トのメグルミン塩を黄色結晶として定量的収量で
単離した。 例 ８ Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸の鉄（）キレート 0.14Mの溶液から淡黄色粉末として鉄（）キ
レートを単離した。収量：63％。m.p.：250℃
（分解）。 例 ９ Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸の鉄（）キレー
ト 0.04Mの溶液から淡黄色粉末として鉄（）キ
レートを単離した。収量：88％。m.p.200℃（分
解）。 例 10 Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸の鉄
（）キレート 0.04Mの溶液から淡黄色粉末として鉄（）キ
レートを単離した。収量：78％。m.p.：200℃
（分解）。 例 11 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のクロム（）キレート 0.03Mの溶液から灰色粉末としてクロム（）
キレートを単離した。収量：68％。m.p.：＞320
℃。 例12(A)に記載したのと同様にしてこのコンプレ
ツクスのメグルミン塩を製造した。 元素分析値（C35H50N5O15Crとして） Ｃ Ｈ Ｎ Cr 計算値：50.48 6.05 8.41 6.24 実験値：50.68 5.82 7.83 6.81 例 12 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のクロム（）キレート
およびそのメグルミン塩 0.14Mの溶液から灰色粉末としてクロム（）
キレートを単離した。収量：71％。m.p.：＞320
℃。 (A) Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイ
ルメチル）イミノジ酢酸のクロム（）キレー
トのメグルミン塩の製造 メタノール（38ml）中Ｎ−（２，６−ジエチ
ルフエニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸
のクロム（）キレート（140mg＝0.2ミリモ
ル）の溶液にＮ−メチルグルカミン（39mg＝
0.2ミリモル）を15分にわたつて添加した。こ
の溶液を蒸発乾固し、コンプレツクスのメグル
ミン塩を桃色粉末として定量的収量で単離し
た。m.p.：＞320℃。水中この生成物の10mM
溶液の緩和時間（T1）は158ミリ秒であつた。
（純水）：3300ミリ秒。 (B) Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイ
ルメチル）イミノジ酢酸のクロム（）キレー
トおよびそのメグルミン塩の製造 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイ
ルメチル）イミノジ酢酸（1.29ｇ＝４ミリモ
ル）および新たに製造したCr（OH）3（206mg＝
２ミリモル）をH2O（250ml）に懸濁した。Ｎ
−メチルグルカミン（390mg＝２ミリモル）を
少量ずつ添加し、一方懸濁液を95℃において48
時間撹拌加熱した。桃色の反応混合物を過
し、蒸発乾固した。クロム（）−Ｎ−（２，６
−ジエチルフエニルカルバモイルメチル）イミ
ノジ酢酸のメグルミン塩を98％の収量で桃色の
粉末として単離した。 例 13 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のクロム（）キ
レート 0.28Mの溶液から灰色粉末としてクロム（）
キレートを単離した。収量：63％。m.p.：＞320
℃。 例 14 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のコバルト（）キレー
ト 0.2Mの溶液から桃色の粉末としてコバルト
（）キレートを単離した。収量：59％。m.p.：
＞300℃。 T1（10ｍＭ；H2O）：698ミリ秒。 例 15 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のコバルト（）キレー
ト 0.27Mの溶液から桃色の粉末としてコバルト
（）キレートを単離した。収量：90％。m.p.：
300℃。 元素分析値（C16H20N2O5Coとして） Ｃ Ｈ Ｎ Co 計算値：50.67 5.31 7.39 15.54 実験値：50.70 5.54 7.00 14.90 例 16 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のコバルト（）
キレート 0.11Mの溶液から桃色の粉末としてコバルト
（）キレートを単離した。収量：86％。m.p.：
＞300℃。 例 17 Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸のコバ
ルト（）キレート 0.18Mの溶液から桃色の粉末としてコバルト
（）キレートを単離した。収量：87％。m.p.：
＞300℃。 例 18 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸の銅（）キレート 淡青色粉末として銅（）キレートを単離し
た。収量：76％。m.p.：270℃（分解）。 元素分析値（C14H16N2O5Cuとして） Ｃ Ｈ Ｎ Cu 計算値：47.26 4.53 7.87 17.86 実験値：47.35 4.63 7.47 17.04 例 19 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸の銅（）キレート 0.27Mの溶液から淡青色粉末として銅（）キ
レートを単離した。収量：63％。m.p.：250℃
（分解）。 例 20 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸の銅（）キレー
ト 0.11Mの溶液から淡青色粉末として銅（）キ
レートを単離した。収量：62％。m.p.：250℃
（分解） 例 21 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のマンガン（）キレー
ト 0.27Mの溶液から白色粉末としてマンガン
（）キレートを単離した。収量：57％。m.p.：
＞350℃。 例 22 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のマンガン（）キレー
ト 0.32Mの溶液から白色粉末としてマンガン
（）キレートを単離した。収量：80％。m.p.：
＞350℃。 元素分析値（C16H20N2O5Mnとして） Ｃ Ｈ Ｎ Mn 計算値：51.21 5.37 7.46 14.64 実験値：51.80 5.69 7.27 14.90 例 23 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のマンガン（）
キレート 0.35Mの溶液から白色粉末としてマンガン
（）キレートを単離した。収量：62％。m.p.：
＞350℃。 例 24 Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフロロフエ
ニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のマン
ガン（）キレート 0.24Mの溶液から白色粉末としてマンガン
（）キレートを単離した。収量：47％。m.p.：
＞350℃。 元素分析値（C12H7F5N2O5Mnとして） Ｃ Ｈ Ｎ Mn 計算値：35.23 1.72 6.85 13.4 実験値：35.18 1.97 6.53 12.9 例 25 Ｎ−（３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸のマン
ガン（）キレート 0.18Mの溶液から白色粉末としてマンガン
（）キレートを単離した。収量：82％。m.p.：
＞350℃。 例 26 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のニツケル（）キレー
ト 淡緑色粉末としてニツケル（）キレートを単
離した。収量：30％。m.p.：＞300℃。 T1（10ｍＭ；H2O）：311ミリ秒。 例 27 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のニツケル（）キレー
ト 0.27Mの溶液から淡緑色粉末としてニツケル
（）キレートを単離した。収量：42％。m.p.：
＞300℃。 例 28 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のニツケル（）
キレート 0.11Mの溶液から淡緑色粉末としてニツケル
（）キレートを単離した。収量：38％。m.p.：
＞300℃。 例 29 Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸のニツ
ケル（）キレート 0.09Mの溶液から淡緑色粉末としてニツケル
（）キレートを単離した。収量：87％。m.p.：
＞300℃。 単離されたキレートからNMR造影のための溶液
の製造 例 30 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のマンガン（）キレー
ト 10mlのバイアル中Ｎ−（２，６−ジメチルカル
バモイルメチル）イミノジ酢酸のマンガンキレー
トのオートクレープ処理した等張30ｍＭ溶液を 例21のキレート 104mg 塩化ナトリウム 80mg 精製水 10mlまで から製造した。 例 31 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のガトリニウムキレート 10mlのバイアル中Ｎ−（２，６−ジメチルカル
バモイルメチル）イミノジ酢酸のガドリニウムキ
レートのナトリウム塩のオートクレーブ処理した
等張13ｍＭ溶液を 例２のキレートのナトリウム塩 100mg 塩化ナトリウム 84mg 精製水 10mgまで から製造した。 例 32 経口投与のためのカプセルの製造 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイルメ
チル）イミノジ酢酸のクロム（）キレート
306.4mg トウモロコシデンプン 充分量 この粉末を混合し、カプセルに充填した。（カ
プセルサイズｏ）。各カプセルは25mgのクロムを
含有していた。 用時NMR造影のための溶液の製造 例 33 Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフロロフエ
ニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のマン
ガンキレート 溶液Ａ 20mlのバイアル中Ｎ−（２，３，４，５，６−
ペンタフロロフエニルカルバモイルメチル）イミ
ノジ酢酸のジナトリウム塩のオートクレーブ処理
した等張28ｍＭ溶液を Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフロロフエニ
ルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸 100mg 水酸化ナトリウム ２当量* 塩化ナトリウム 68mg 精製水 10mlまで ＊（即ちＮ−（２，３，４，５，６−ペンタフロ
ロフエニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸
の２当量） から製造した。 溶液Ｂ 10mlバイアル中塩化マンガンのオートクレーブ
処理した等張25ｍＭ溶液を 塩化マンガン（36.8％のH2O） 50mg 塩化ナトリウム 69mg 精製水 10mgまで から製造した。 溶液Ａに溶液Ｂを添加することによつてキレー
トを製造した。混合後、溶液はいつでも使用する
ことができる。 例 34 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のガドリニウムキ
レート 溶液Ａ 20mlバイアル中Ｎ−（２，４，６−トリメチル
フエニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のジ
ナトリウム塩のオートクレーブ処理した60ｍＭ等
張溶液を Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバモ
イルメチル）イミノジ酢酸 228mg 水酸化ナトリウム ２当量 塩化ナトリウム 36mg 精製水 10mlまで から製造した。 溶液Ｂ 10mgバイアル中塩化ガドリニウムのオートクレ
ーブ処理した等張25ｍＭ溶液を 塩化ガドリニウム（35.9％のH2O） 66mg 塩化ナトリウム 69mg 精製水 10mlまで から製造した。 溶液Ａに溶液Ｂを添加することによつてキレー
トが製造された。混合後、溶液はいつまでも使用
することができる。
て使用されているが、NOおよびNO2のような分
子は、きわめて毒性が強いので、NMR造影の際
使用されない。しかし、ニトロ酸化物は、ブラツ
シユらによりRadiology147（1983）773において
腎用NMRコントラスト剤として提案されてい
る。 常磁性金属及びキレート類は、今や実験NMR
造影において最も多く使用されるコントラスト剤
である。塩化マンガン（MnCl2）は、動物実験に
おいてNMRコントラスト剤として使用されてい
るが、この塩は、おそらく生体内のヒトの実験に
おいて使用するには毒性が強過ぎる。Gd3+、
Dy3+、Ho3+、Fe3+およびCr3+のような他の常磁
性イオンも、試験官内または生体内NMR実験に
おいて使用されている。 シエーリングAGはEP−Ａ−71564において、
MnEDTA、DyEDTA、HoEDTA、並びに
GdDTPAのような常磁性キレートの塩類の製造
およびNMR造影における使用を記載している。
安定なEDTAおよびDTPAキレート類は、尿中
に排泄され、かくして腎の構造の強調のための潜
在性のある非経口NMRコントラスト剤である。 デスフエリオキサミンＢ、グルコヘプトン酸お
よびイノシトールヘキサリン酸との常磁性キレー
ト類も、NMR造影における腎コントラスト剤と
して使用されている。マンガン標識モノクロナー
ル抗体を用いる硬塞心筋の緩和時間の選択的減少
が示されている。 種々の粒子状常磁性化合物が、肝のNMR造影
における網内系の強調のために研究されており、
粒子状材料は、網内系中にトラツプされる。しか
し本発明者らは、まだいずれかの可溶性常磁性キ
レートが、肝または胆汁中に集中する非経口投与
可能なNMRコントラスト剤として記載されてい
ることを知らない。 本発明者らは、ある種の可溶性アニリドベース
常磁性キレート類を、経口または非経口で、例え
ば静脈内注射によつて投与して、例えば肝および
胆汁において、NMR造影の際コントラスト効果
を達成することができることを今や見出した。 １面においては、本発明はかくして、キレート
化体がアニリド基含有有機部分、更に詳細には、
イミノポリ酢酸のアニリド誘導体（即ち、少なく
とも３つのＮ連結酢酸残基を有し、そのうち１つ
がアニリド誘導体に変換され、一方少なくとも２
つは遊離酸の基のままである化合物）である、少
なくとも１種の生理学的に許容し得る担体または
賦形剤と共に、少なくとも１種の水溶性常磁性金
属キレートよりなるNMRコントラスト剤を提供
する。 本発明のコントラスト剤中キレート類は、好適
には高い親油性を有し、特に好適には常磁性金
属、例えば常磁性ランタニドまたは遷移金属の、
式 （式中R1ないしR5は、同一であつても異なつて
いてもよく、水素またはハロゲン原子、随意には
ハロゲン化されているアルキルまたはアルコキシ
基またはカルボキシル基を表わす）のキレート化
剤または生理学的に許容し得るその塩とのコンプ
レツクスである。 このキレート化剤においては、R1ないしR5は、
便利には、随意にはハロゲン化されている低級
（C1〜4）アルキルまたはアルコキシ基であるが、
好適には水素、フツ素、低級（即ちC1〜C4）ア
ルキル、或いはフツ素化低級アルキル（例えば
CF3）である。特に好適にはR1ないしR5は、フ
ツ素であるか、或いはR1、R3およびR5は水素で
あり、そしてR2およびR4は−CF3であるか、或
いはR1およびR5は低級アルキルであり、そして
R2ないしR4は水素である。 本発明者らは、キレート中常磁性金属が３価の
陽イオン、特に好適にはCr3+、Fe3+またはCd3+
である時、本発明のコントラスト剤は肝胆汁コン
トラスト剤として特に有効であることを見出し
た。 非放射性常磁性金属の、式の化合物またはそ
の塩とのキレートは新奇であり、かくして本発明
の更に１面においては、本発明は、キレート化剤
が式の化合物または生理学的に許容し得るその
塩の残基である、例えばクロムまたはガトリニウ
ムの、水溶性常磁性キレートを提供する。 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸およびその塩のクロム
（）キレートは特に好適である。 式のいくつかのキレート化剤は既知であり、
それらの 99mTcとのキレート類は、コレシンチ
グラフ剤として使用されている。これらの「テク
ネチウムキレート類」は、例えばヌンらによりJ.
Nucl.Med24（1983）423中およびロバーグらに
よりJ.Nucl.Med.17（1976）633中記載されてお
り、低い腎排泄、高い肝腎特異性および早い肝細
胞通過時間を有することが見出されている。 しかし、式のキレート化剤のうちいくつかは
新規であり、かくして他の１面においては本発明
は、Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フ
エニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸および
生理学的に許容し得るその塩を提供する。この新
規化合物は、イミノジ酢酸ジナトリウムをω−ク
ロロ−３，５−ビス（トリフロロメチル）アセト
アニリドと反応させることによつて製造すること
ができ、その塩類は、遊離酸および生理学的に許
容し得る塩基から常法で製造することができる。 尚別の１面においては、本発明は、本発明によ
るNMRコントラスト剤の製法を提供し、この方
法は、水溶液中アニリド基含有キレート化剤（例
えば式の化合物または生理学的に許容し得るそ
の塩）および少なくともわずかに可溶性の常磁性
金属化合物、例えばそのカウンターイオンが生理
上使用可能である水溶性常磁性金属の塩または、
随意には懸濁状態の少なくともわずかに可溶性の
酸化物または炭酸塩を混合することを特徴とす
る。 尚別の１面においては、本発明は、本発明によ
る水溶性非放射性常磁性キレートの製法を提供
し、この方法は、水溶液中式のキレート化剤ま
たは生理学的に許容し得るその塩および少なくと
もわずかに可溶性の常磁性金属化合物、例えばそ
のカウンターイオンが生理学的に許容し得る水溶
性常磁性金属の塩または、随意には懸濁状態の、
わずかに可溶性の酸化物または炭酸塩を混合する
ことを特徴とする。 キレートの生成が、式の化合物の３価常磁性
イオンとの反応による場合には、これは、好適に
は１当量の常磁性金属の２当量のキレート化剤と
の反応によつて達成される。 本発明のコントラスト剤は、予め生成させてよ
く、または別法として、水溶液中キレート化剤お
よび常磁性金属を含有する可溶性化合物（例えば
生理学的に許容し得るカウンターイオンとの塩、
例えば塩化物のようなハロゲン化物の形態の）を
混合することによつて投与の前に直接製造してよ
い。キレート化剤がそれ自体塩の形態である場合
には、カウンターイオンもまた生理学的に許容し
得るべきであり、例えばメグルミンまたはナトリ
ウムのようなアルカリ金属イオンであつてもよ
い。式のキレート化剤の場合には、キレートの
生成は、外温から溶液と沸とう温度までにおいて
数秒以内におこるように思われる。 かくして他の１面においては、本発明は、水溶
性常磁性金属化合物、例えばGd3+、Gr3+または
Fe3+化合物、並びにアニリドベースキレート化
剤よりなるキツトを提供する。一方または両方
は、随意には生理学的に許容し得る担体溶媒、例
えば注射用水中溶液状態である。 本発明のコントラスト剤が、生理学的に許容し
得る担体溶媒、例えば注射用水中常磁性キレート
の溶液の形態で供給される場合には、この溶液
は、投与前希釈するための濃縮形態であつてよ
い。 本発明のコントラスト剤は、生理PHにあること
が好適であるので、それは緩衝剤を含有していて
もよい。 本発明のコントラスト剤の投与は、好適には所
望の肝胆汁NMRコントラスト効果を生じるのに
充分な濃度で常磁性キレートを含有する溶液の静
脈内注射による。この点で0.1〜200ｍＭの濃度の
常磁性金属を含有する溶液が適当である。別法と
して、コントラスト剤は、経口投与に適している
形態、例えば溶液、錠剤またはカプセルに製作さ
れる。コントラスト剤は、便利には10-4〜10-1ミ
リモルの常磁性金属／体重Kgの量で投与すること
ができる。 かくして尚別の１面においては、本発明は、診
断の際使用するのに適しているNMR影像を発生
させる方法を提供し、この方法は、ヒトまたは動
物の対象に本発明のNMRコントラスト剤を投与
し、該コントラスト剤が存在する該対象の少なく
とも部分のNMR影像を発生させることを特徴と
する。 本発明の方法の好適な１実施態様は、ヒトまた
は動物の対象の静脈内に、常磁性金属（好適には
Cr3+、Fe3+またはGd3+）の式の化合物または
その塩の残基との少なくとも１種のキレートの有
効量を投与し、該対象の肝および（または）胆汁
系のNMR影像を発生させることにより、肝胆汁
のコントラストの強調が達成されるNMR造影よ
りなる。 尚別の１面においては、本発明はかくして、
NMR造影を使用するヒトまたは動物の体の診断
の際使用するための診断薬の製造のため、キレー
ト体がアニリド基含有有機部分である水溶性常磁
性金属キレートの用途を提供する。 本発明者の実験は、本発明によるキレート類が
試験管内において能率のよい緩和剤であり、高い
肝胆汁特異性および早い肝細胞通過時間を有して
いることを示している。かくしてウサギにおい
て、フエニル部分が２，６−ジメチル−フエニル
基である式の化合物を用いるキレートの形態で
0.0075ミリモルのガドリニウム／体重Kgの静脈内
注射の後、注射後15分の肝および腸のコントラス
ト強調は良好であつた。この時コントラスト剤
は、肝から排泄しはじめた。しかし、キレート
は、腎のコントラスト強調を示さなかつた。 ウサギを注射後１時間で殺し、肝および腎にお
ける緩和時間を測定した。これらの器官における
緩和時間は正常であり、第１時間の間にキレート
がすべて肝を離れたことを示す。このキレートを
用いて得られたNMR像の質は、文献中公表され
たNMR像の一般の標準よりはるかに良好であつ
た。0.01ミリモル／KgのCr（HIDA）2をウサギに
投与した場合の、ウサギの胆汁における緩和率
（１／T1）の変化を時間の関数として第１図に示
した。T1はそこからNMR像が生成する磁気共鳴
シグナルの原因である核（一般には水のプロト
ン）のスピン格子緩和時間であり、１／T1の増
加は一般に磁気共鳴シグナルの強度もまた高め
る。グラフから明らかなように、本発明のコント
ラスト剤は肝胆汁系の診断に極めて効果的であ
る。 本発明のコントラスト剤およびキレートを、次
の非限定性の実施例によつて更に例示する。 中間体１ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイルメ
チル）イミノジ酢酸 カラリーらによりJ.Med.Chem.19（1976）962
中記載されている操作によつてω−クロロ−２，
６−ジメチルアセトアニリドおよびイミノジ酢酸
から標題の化合物を製造した。この混合物を３時
間還流させて後生成物を75％の収量で単離した；
m.p.216〜217℃ 中間体２ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイルメ
チル）イミノジ酢酸 中間体１の製造と類似の方式でω−クロロ−
２，６−ジエチルアセトアニリドおよびイミノジ
酢酸から標題の化合物を製造した。この混合物を
５時間還流した；収量75％；m.p.187〜188℃ 中間体３ Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバモ
イルメチル）イミノジ酢酸 中間体１の製造と類似の方式でω−クロロ−
２，４，６−トリメチルアセトアニリドおよびイ
ミノジ酢酸から標題の化合物を製造した。この混
合物を４ 1/2時間還流した；収量79％；m.p.220
〜221℃ 中間体４ Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフロロフエニ
ルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸 中間体１の製造と類似の方式でω−クロロ−
２，３，４，５，６−ペンタフロロアセトアニリ
ドおよびイミノジ酢酸から標題の化合物を製造し
た。この混合物を１時間還流した；収量78％；
m.p.182〜183℃ 例 １ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸 トリエン（300ml）中３，５−ビス（トリフロ
ロメチル）アニリン（34.4ｇ＝150ミリモル）お
よびトリエチルアミン（15.2ｇ＝150ミリモル）
の溶液に氷冷下塩化クロロアセチル（17.8ｇ＝
157.5ミリモル）を滴加した。温度をゆつくり外
温まで調節し、反応混合物を１ 1/2時間撹拌し
た。蒸留によつてトルエンを除去し、油状残留物
をH2O（300ml）で洗浄した。油状残留物をH2O
（300ml）中懸濁し、一夜冷蔵庫に置いた。沈殿を
過によつて単離し、沸とうｎ−ヘキサン（400
ml）に溶解した。この溶液を過し、外温まで冷
却した。ω−クロロ−３，５−ビス（トリフロロ
メチル）アセトアニリドの結晶を過によつて単
離した。収量80％；m.p.87〜88℃。 80℃においてエタノール−水（50：50）の溶液
にイミノジ酢酸ジナトリウム（37.2ｇ＝210ミリ
モル）およびω−クロロ−３，５−ビス（トリフ
ロロメチル）アセトアニリド（30.6ｇ＝100ミリ
モル）を溶解した。５時間後、蒸留によつてエタ
ノールを除去し、残留物をジエチルエーテル（３
×60ml）で抽出した。エーテルを蒸留によつて除
去し、PHを２に調節した。沈殿を別し、希HCl
（200ml）で洗浄し、沸とうエタノール（400ml）
に溶解し、H2O（750ml）で沈殿させた。標題の
化合物を過によつて単離した。収量22.2ｇ（55
％）；m.p.201℃。 1H−NMR（DMSO−d6）：
δ3.77（ｓ、−CH2−）、7.72および8.37（Ph）、11.20
（ｓ、COOH）、11.54（ブロードｓ、−NH−）。
13C−NMR（DMSO−D6）：δ56.0（−CH2−）、
59.1（−CH2−）、105.3〜141.6（Phおよび−CF3）。 元素分析値（C14H12F6N2O5として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値：41.80 3.01 6.95 28.34 実験値：41.87 3.23 7.30 28.20 中間体１〜４および例１によるガドリニウム
（）−、鉄（）−およびクロム（）−キレート
の生成のための一般操作 キレート化剤のジナトリウム塩（１当量）およ
び金属（）塩化物ヘキサ水和物（２当量）の水
溶液を１時間撹拌還流した。外温において１時間
撹拌を継続した。希HClでPHを1.5に調節し、
過によつて金属キレートを単離した。 中間体１〜４および例１によるマンガン（）
−、銅（）−、コバルト（）−およびニツケル
（）−キレートの生成のための一般操作 キレート化剤のジナトリウム塩（１当量）およ
び水和金属（）塩化物（１当量）の水溶液を撹
拌加熱沸とうさせた。外温まで冷却後、１時間撹
拌を継続した。過によつて金属キレートを単離
した。 例 ２ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のガドニウム（）キレ
ート 0.15Mの溶液から白色結晶としてガドリニウム
（）キレートを単離した。収量72.2％；m.p.＞
350℃。水中ナトリウム塩としての溶解度＞
0.02M。 元素分析値（C28H32N4O10GdNaとして） Ｃ Ｈ Ｎ Gd Na 計算値：43.96 4.21 7.32 20.56 2.73 実験値：43.76 4.38 7.16 20.3 2.70 特異的緩和率強調（specific relaxation rate
enhancement）（SRRE）をNMRプロトンスピ
ン分析器（米国テキサス州ハウストン、RADX
コーポレーシヨン）中10NHzにおいてグリセロー
ル：水１：２（ｖ：ｖ）中37℃において測定し
た：5.22s-1ｍM-1。 例 ３ Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のガドリニウム（）キ
レート 0.15Mの溶液から白色結晶としてガドリウム
（）キレートを単離した。収量63％。m.p：＞
350℃。水中ナトリウム塩としての溶解度：＞
0.1M。 例 ４ Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のガドリニウム
（）キレート 0.15Mの溶液から白色結晶としてガドリニウム
（）を単離した。収量：66％。m.p.＞350℃。水
中ナトリウム塩としての溶解度：＞0.1M。 例 ５ Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフロロフエ
ニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のカド
リニウム（）キレート 0.15Mの溶液から白色結晶としてガドリニウム
（）キレートを単離した。収量：43％。m.p.＞
350℃。水中ナトリウム塩としての溶解度：＞
0.1M。 例 ６ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸のガド
リニウム（）キレート 0.15Mの溶液から白色結晶としてガドリニウム
（）キレートを単離した。収量：79％。m.p.＞
350℃。水中ナトリウム塩としての溶解度：＞
0.1M。 例 ７ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸の鉄（）キレート 淡黄色粉末として鉄（）キレートを単離し
た。収量：85％。m.p.220℃（分解）。 元素分析値（C28H33N4O10Feとして） Ｃ Ｈ Ｎ Fe 計算値：52.43 5.19 8.74 8.71 実験値：51.59 5.23 8.63 8.71 SRRE：1.86s-1mM-1 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミジノ酢酸の鉄（）キレートのメグ
ルミン塩の製造 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸の鉄（）キレート（160
mg＝0.25ミリモル）をメタノール（20ml）に溶解
し、Ｎ−メチルグルカミン（49mg＝0.25ミリモ
ル）を15分間にわたつて添加した。この溶液を蒸
発乾固し、Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカル
バモイルメチル）イミノジ酢酸の鉄（）キレー
トのメグルミン塩を黄色結晶として定量的収量で
単離した。 例 ８ Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸の鉄（）キレート 0.14Mの溶液から淡黄色粉末として鉄（）キ
レートを単離した。収量：63％。m.p.：250℃
（分解）。 例 ９ Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸の鉄（）キレー
ト 0.04Mの溶液から淡黄色粉末として鉄（）キ
レートを単離した。収量：88％。m.p.200℃（分
解）。 例 10 Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸の鉄
（）キレート 0.04Mの溶液から淡黄色粉末として鉄（）キ
レートを単離した。収量：78％。m.p.：200℃
（分解）。 例 11 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のクロム（）キレート 0.03Mの溶液から灰色粉末としてクロム（）
キレートを単離した。収量：68％。m.p.：＞320
℃。 例12(A)に記載したのと同様にしてこのコンプレ
ツクスのメグルミン塩を製造した。 元素分析値（C35H50N5O15Crとして） Ｃ Ｈ Ｎ Cr 計算値：50.48 6.05 8.41 6.24 実験値：50.68 5.82 7.83 6.81 例 12 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のクロム（）キレート
およびそのメグルミン塩 0.14Mの溶液から灰色粉末としてクロム（）
キレートを単離した。収量：71％。m.p.：＞320
℃。 (A) Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイ
ルメチル）イミノジ酢酸のクロム（）キレー
トのメグルミン塩の製造 メタノール（38ml）中Ｎ−（２，６−ジエチ
ルフエニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸
のクロム（）キレート（140mg＝0.2ミリモ
ル）の溶液にＮ−メチルグルカミン（39mg＝
0.2ミリモル）を15分にわたつて添加した。こ
の溶液を蒸発乾固し、コンプレツクスのメグル
ミン塩を桃色粉末として定量的収量で単離し
た。m.p.：＞320℃。水中この生成物の10mM
溶液の緩和時間（T1）は158ミリ秒であつた。
（純水）：3300ミリ秒。 (B) Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイ
ルメチル）イミノジ酢酸のクロム（）キレー
トおよびそのメグルミン塩の製造 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイ
ルメチル）イミノジ酢酸（1.29ｇ＝４ミリモ
ル）および新たに製造したCr（OH）3（206mg＝
２ミリモル）をH2O（250ml）に懸濁した。Ｎ
−メチルグルカミン（390mg＝２ミリモル）を
少量ずつ添加し、一方懸濁液を95℃において48
時間撹拌加熱した。桃色の反応混合物を過
し、蒸発乾固した。クロム（）−Ｎ−（２，６
−ジエチルフエニルカルバモイルメチル）イミ
ノジ酢酸のメグルミン塩を98％の収量で桃色の
粉末として単離した。 例 13 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のクロム（）キ
レート 0.28Mの溶液から灰色粉末としてクロム（）
キレートを単離した。収量：63％。m.p.：＞320
℃。 例 14 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のコバルト（）キレー
ト 0.2Mの溶液から桃色の粉末としてコバルト
（）キレートを単離した。収量：59％。m.p.：
＞300℃。 T1（10ｍＭ；H2O）：698ミリ秒。 例 15 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のコバルト（）キレー
ト 0.27Mの溶液から桃色の粉末としてコバルト
（）キレートを単離した。収量：90％。m.p.：
300℃。 元素分析値（C16H20N2O5Coとして） Ｃ Ｈ Ｎ Co 計算値：50.67 5.31 7.39 15.54 実験値：50.70 5.54 7.00 14.90 例 16 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のコバルト（）
キレート 0.11Mの溶液から桃色の粉末としてコバルト
（）キレートを単離した。収量：86％。m.p.：
＞300℃。 例 17 Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸のコバ
ルト（）キレート 0.18Mの溶液から桃色の粉末としてコバルト
（）キレートを単離した。収量：87％。m.p.：
＞300℃。 例 18 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸の銅（）キレート 淡青色粉末として銅（）キレートを単離し
た。収量：76％。m.p.：270℃（分解）。 元素分析値（C14H16N2O5Cuとして） Ｃ Ｈ Ｎ Cu 計算値：47.26 4.53 7.87 17.86 実験値：47.35 4.63 7.47 17.04 例 19 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸の銅（）キレート 0.27Mの溶液から淡青色粉末として銅（）キ
レートを単離した。収量：63％。m.p.：250℃
（分解）。 例 20 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸の銅（）キレー
ト 0.11Mの溶液から淡青色粉末として銅（）キ
レートを単離した。収量：62％。m.p.：250℃
（分解） 例 21 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のマンガン（）キレー
ト 0.27Mの溶液から白色粉末としてマンガン
（）キレートを単離した。収量：57％。m.p.：
＞350℃。 例 22 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のマンガン（）キレー
ト 0.32Mの溶液から白色粉末としてマンガン
（）キレートを単離した。収量：80％。m.p.：
＞350℃。 元素分析値（C16H20N2O5Mnとして） Ｃ Ｈ Ｎ Mn 計算値：51.21 5.37 7.46 14.64 実験値：51.80 5.69 7.27 14.90 例 23 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のマンガン（）
キレート 0.35Mの溶液から白色粉末としてマンガン
（）キレートを単離した。収量：62％。m.p.：
＞350℃。 例 24 Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフロロフエ
ニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のマン
ガン（）キレート 0.24Mの溶液から白色粉末としてマンガン
（）キレートを単離した。収量：47％。m.p.：
＞350℃。 元素分析値（C12H7F5N2O5Mnとして） Ｃ Ｈ Ｎ Mn 計算値：35.23 1.72 6.85 13.4 実験値：35.18 1.97 6.53 12.9 例 25 Ｎ−（３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸のマン
ガン（）キレート 0.18Mの溶液から白色粉末としてマンガン
（）キレートを単離した。収量：82％。m.p.：
＞350℃。 例 26 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のニツケル（）キレー
ト 淡緑色粉末としてニツケル（）キレートを単
離した。収量：30％。m.p.：＞300℃。 T1（10ｍＭ；H2O）：311ミリ秒。 例 27 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のニツケル（）キレー
ト 0.27Mの溶液から淡緑色粉末としてニツケル
（）キレートを単離した。収量：42％。m.p.：
＞300℃。 例 28 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のニツケル（）
キレート 0.11Mの溶液から淡緑色粉末としてニツケル
（）キレートを単離した。収量：38％。m.p.：
＞300℃。 例 29 Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フエ
ニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸のニツ
ケル（）キレート 0.09Mの溶液から淡緑色粉末としてニツケル
（）キレートを単離した。収量：87％。m.p.：
＞300℃。 単離されたキレートからNMR造影のための溶液
の製造 例 30 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のマンガン（）キレー
ト 10mlのバイアル中Ｎ−（２，６−ジメチルカル
バモイルメチル）イミノジ酢酸のマンガンキレー
トのオートクレープ処理した等張30ｍＭ溶液を 例21のキレート 104mg 塩化ナトリウム 80mg 精製水 10mlまで から製造した。 例 31 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）イミノジ酢酸のガトリニウムキレート 10mlのバイアル中Ｎ−（２，６−ジメチルカル
バモイルメチル）イミノジ酢酸のガドリニウムキ
レートのナトリウム塩のオートクレーブ処理した
等張13ｍＭ溶液を 例２のキレートのナトリウム塩 100mg 塩化ナトリウム 84mg 精製水 10mgまで から製造した。 例 32 経口投与のためのカプセルの製造 Ｎ−（２，６−ジエチルフエニルカルバモイルメ
チル）イミノジ酢酸のクロム（）キレート
306.4mg トウモロコシデンプン 充分量 この粉末を混合し、カプセルに充填した。（カ
プセルサイズｏ）。各カプセルは25mgのクロムを
含有していた。 用時NMR造影のための溶液の製造 例 33 Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフロロフエ
ニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のマン
ガンキレート 溶液Ａ 20mlのバイアル中Ｎ−（２，３，４，５，６−
ペンタフロロフエニルカルバモイルメチル）イミ
ノジ酢酸のジナトリウム塩のオートクレーブ処理
した等張28ｍＭ溶液を Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフロロフエニ
ルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸 100mg 水酸化ナトリウム ２当量* 塩化ナトリウム 68mg 精製水 10mlまで ＊（即ちＮ−（２，３，４，５，６−ペンタフロ
ロフエニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸
の２当量） から製造した。 溶液Ｂ 10mlバイアル中塩化マンガンのオートクレーブ
処理した等張25ｍＭ溶液を 塩化マンガン（36.8％のH2O） 50mg 塩化ナトリウム 69mg 精製水 10mgまで から製造した。 溶液Ａに溶液Ｂを添加することによつてキレー
トを製造した。混合後、溶液はいつでも使用する
ことができる。 例 34 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバ
モイルメチル）イミノジ酢酸のガドリニウムキ
レート 溶液Ａ 20mlバイアル中Ｎ−（２，４，６−トリメチル
フエニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のジ
ナトリウム塩のオートクレーブ処理した60ｍＭ等
張溶液を Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニルカルバモ
イルメチル）イミノジ酢酸 228mg 水酸化ナトリウム ２当量 塩化ナトリウム 36mg 精製水 10mlまで から製造した。 溶液Ｂ 10mgバイアル中塩化ガドリニウムのオートクレ
ーブ処理した等張25ｍＭ溶液を 塩化ガドリニウム（35.9％のH2O） 66mg 塩化ナトリウム 69mg 精製水 10mlまで から製造した。 溶液Ａに溶液Ｂを添加することによつてキレー
トが製造された。混合後、溶液はいつまでも使用
することができる。
第１図はCr（HIDA）2をウサギに投与した場合
の、ウサギの胆汁における緩和率（１／T1）の
変化を示すものである。
の、ウサギの胆汁における緩和率（１／T1）の
変化を示すものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ キレート化剤が、一般式 （式中R1ないしR5は、同一であつても異なつて
いてもよく、各々水素またはハロゲン原子、随意
にはハロゲン化されているアルキルまたはアルコ
キシ基またはカルボキシル基を表わす）で示され
る化合物またはその生理学的に許容し得る塩の残
基であることを特徴とする水溶性の非放射性常磁
性キレート。 ２ ３価金属イオンの特許請求の範囲第１項記載
のキレート。 ３ 該金属イオンがCr3+、Fe3+およびGd3+より
なる群から選択される特許請求の範囲第２項記載
のキレート。 ４ 式の該キレート化剤中、R1ないしR5はフ
ツ素原子であるかまたはR1、R3およびR5は水素
原子であり、そしてR2およびR4はトリフルオロ
メチル基であるか、あるいはR1およびR5はC1〜4
アルキル基であり、そしてR2ないしR4は水素原
子である特許請求の範囲第１〜３項のいずれか一
項に記載のキレート。 ５ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フ
エニルカルバモイルメチル〕イミノジ酢酸および
生理学上許容し得るその塩である特許請求の範囲
第１項に記載のキレート。 ６ 水溶液中において、一般式 （式中R1ないしR5は、同一であつても異なつて
いてもよく、各々水素またはハロゲン原子、随意
にはハロゲン化されているアルキルまたはアルコ
キシ基またはカルボキシル基を表わす）のキレー
ト化剤または生理学上許容し得るその塩と、少な
くともわずかに可溶性の非放射性常磁性金属化合
物とを混合することからなることを特徴とする水
溶性非放射性常磁性キレートの製法。 ７ 少なくとも１種の生理学上許容しうる水溶性
の非放射性常磁性金属キレートを、少なくとも１
種の生理学上許容し得る担体または賦形剤ととも
に含有するMRIコントラスト剤であつて、キレ
ートが、式 （式中R1ないしR5は、同一であつても異なつて
いてもよく、各々水素またはハロゲン原子、随意
にはハロゲン化されているアルキルまたはアルコ
キシ基またはカルボキシル基を表わす）のキレー
ト化剤またはその生理学上許容し得る塩とのキレ
ートであることを特徴とする該コントラスト剤。 ８ 該キレートが３価金属イオンのキレートであ
る特許請求の範囲第７項に記載のコントラスト
剤。 ９ 該キレートがCr3+、Fe3+およびGd3+よりな
る群から選択される金属イオンのキレートである
特許請求の範囲第８項記載のコントラスト剤。 １０ 水溶液中該常磁性金属0.1〜200ｍＭよりな
る特許請求の範囲第７〜９項のいずれか一項記載
のコントラスト剤。 １１ 該キレートが式（特許請求の範囲第７項
中定義されるとおりであり、またR1ないしR5は
フツ素原子であるか、またはR1、R3およびR5は
水素原子であり、そしてR2およびR4はトリフロ
ロメチル基であるか、あるいはR1およびR5は
C1〜4アルキル基であり、そしてR2ないしR4は水
素原子である）のキレート化剤または生理学的に
許容し得るその塩をもつキレートである特許請求
の範囲第７〜１０項のいずれか一項記載のコント
ラスト剤。
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