FI82683B - Nmr-kontrastmedel och detta anvaent paramagnetiskt kelat. - Google Patents
Nmr-kontrastmedel och detta anvaent paramagnetiskt kelat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82683B FI82683B FI852138A FI852138A FI82683B FI 82683 B FI82683 B FI 82683B FI 852138 A FI852138 A FI 852138A FI 852138 A FI852138 A FI 852138A FI 82683 B FI82683 B FI 82683B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chelate
- paramagnetic
- iii
- iminodiacetic acid
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 82683 NMR-varjoaine ja siinä käytettävä paramagneettinen ke-laatti Tämä keksintö koskee NMR-varjoaineita ja niissä 5 käytettäviä tiettyjä paramagneettisia, anilidipohjaisia kelaatteja.
Pitkään on tiedetty, että paramagneettisia aineita voidaan käyttää lyhentämään spinrelaksaatioaikoja NMR-spektroskopiassa. Viime aikoina, NMR-kuvauksen kehit-10 tyessä, joka kuvaustekniikka on erityisen hyvin soveltuvana diagnostiseen käyttöön, on ehdotettu paramagneettis-ten aineiden käyttöä NMR-varjoaineina. Koska NMR-kuvan kontrasti riippuu voimakkaasti relaksaatioaikojen vaihtelusta kuvattavassa näytteessä, paramagneettisen yhdisteen 15 kaltaisen aineen vieminen kuvattavan näytteen tiettyyn kohtaan, esimerkiksi elimistön tiettyyn elimeen, parantaa kontrastia tämän kohdan ja koko näytteen välillä muodostettavassa NMR-kuvassa.
Paramagneettisia yhdisteitä on joitakin vuosia 20 käytetty kokeellisessa NMR-kuvauksessa. Kirjallisuudessa on kuvattu sekä liukenevia että liukenemattomia paramagneettisia yhdisteitä, vaikka me tässä yhteydessä teemme-kin katsauksen vain vesiliukoisten yhdisteiden käyttöön.
Yhdisteet, joilla on paramagneettiset ominaisuu-25 det, sisältävät parittomia elektroneja. Alla olevassa taulukossa esitetään joitakin esimerkkejä paramagneet-tisista yhdisteistä.
Taulukko 1 2 3 4 5 6
Paramagneettisia aineita_ 2
Paramagneettisia metalli-ioneja 3
Siirtymäalkuaineita Co2*, Mn2*, Cu2* 4
Cr3* , Fe2*, Fe3* 5
Lantanideja Eu3*, Gd3*, Dy3*, Ho3* 6 _______ 2 82683
Paramagneettisia kelaatteja* MnEDTA, GdEDTA, MnDTPA,
CoEDTA, CrDTPA, FeNTA
5 Stabiileja vapaita radikaaleja nitroksidit
Parittomia elektroneja sisältä- 02, NO, N02 viä molekyylejä 10 * NTA = Nitrilotrietikkahappo EDTA = Etyleenidiamiinitetraetikkahappo DTPA = Dietyleenitriamiinipentaetikkahappo
Alkuainehappea on käytetty paramagneettisena var-15 joaineena verisuonia kuvattaessa, mutta sellaiset molekyylit kuin NO ja N02 ovat liian myrkyllisiä NMR-kuvauk-sessa käytettäviksi. Brasch et ai. [Radiology 147 (1983) 773] ovat kuitenkin ehdottaneet nitroksidien käyttöä NMR-varjoaineina munuaiskuvauksissa.
20 Paramagneettiset metallit ja kelaatit ovat tällä hetkellä eniten käytettyjä varjoaineina kokeellisessa NMR-kuvauksessa. Mangaanikloridia (MnCl2) on käytetty NMR-varjoaineena eläinkokeissa, mutta tämä suola on todennäköisesti liian myrkyllinen käytettäväksi ihmisko-25 keissa in vivo. Muita paramagneettisia ioneja, kuten Gd3*, Dy3*, Ho3*, Fe3*, on myös käytetty NMR-kokeissa in vitro ja in vivo.
EP-hakemusjulkaisussa 71564 (Schering AG) kuvataan paramagneettisten kelaattien suolojen, kuten MnEDTA:n, 30 DyEDTA:n, HoEDTA:n ja GdDTPA:n, valmistusta ja käyttöä NMR-kuvauksessa. Stabiilit EDTA- ja DTPA-kelaatit erittyvät virtsaan ja ovat siten potentiaalisia parenteraali-sesti käytettäviä NMR-varjoaine!ta munuaisrakenteiden näkymisen parantamiseksi.
35 US-patenttijulkaisuissa 4 418 208 ja 4 318 898 kä- 3 82683 sitellään radioaktiivisen teknetiumin muodostamisen ke-laattien käyttöä maksan ja sappiteiden diagnostisessa kuvauksessa .
Desferrioksamiini B:n, glukoheptonihapon ja inosi-5 toliheksafosforihapon kanssa muodostettuja paramagneetti-sia kelaatteja on myös käytetty varjoaineina munuaisten NMR-kuvauksessa. On osoitettu myös selektiivinen relak-saatioaikojen lyheneminen infarktoituneessa sydänlihaksessa käytettäessä mangaanilla merkittyä monoklonaalista 10 vasta-ainetta.
Erilaisten hiukkasmaisten paramagneettiSten yhdisteiden käyttöä retikuloendoteelin näkymisen parantamiseen maksan NMR-kuvauksissa, jolloin hiukkasmainen materiaali pidättyy retikuloendoteelijärjestelmään, on tutkittu. Tä-15 hän asti ei kuitenkaan ole kuvattu liukoisia paramagneet-tisia kelaatteja parenteraalisesti annettavissa olevina NMR-varjoaineina, jotka konsentroituvat maksaan tai sap-piteihin.
Nyt on havaittu, että tiettyjä liukoisia anilidi-20 pohjaisia paramagneettisia kelaatteja voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti, esimerkiksi laskimonsisäi-sinä ruiskeina, kontrastivaikutuksen aikaansaamiseksi esimerkiksi maksan ja sappiteiden NMR-kuvauksessa.
Esillä oleva keksintö koskee NMR-varjoainetta, 25 joka sisältää vähintään yhtä vesiliukoista ei-radioaktii- vista paramagneettista metallikelaattia yhdessä vähintään yhden fysiologisesti hyväksyttävän kantaja- tai täyteaineen kanssa. Varjoaineelle on tunnusomaista, että kelaat-ti on muodostettu kelaatin muodostavalla aineella, jonka 30 kaava on R4 r5
/ C CH2C00H
35 (I)
R2 V
82683 4 jossa R1 - R5 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia tai C^-alkyyliä, joka voi olla halo-genoitu, tai sen fysiologisesti hyväksyttävällä suolalla.
5 Keksintö koskee myös vesiliukoista, ei-radioak- tiivista paramagneetista kelaattia, jolle on tunnusomaista, että kelaatin muodostava aine on edellä määritelty kaavan I mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola.
10 Keksintö koskee lisäksi edellä mainitun kelaatin käyttöä NMR-kuvauksella tehtävän ihmis- tai eläinelimis-tön diagnosointiin käytettävän diagnostisen aineen valmistukseen.
Keksinnön kohteena on edelleen N-[3,5-bis(trifluo-15 rimetyyli)fenyylikarbamoyylimetyyli]iminodietikkahappo ja sen fysiologisesti hyväksyttävä suola.
Kelatoituvassa ryhmässä voivat ryhmät R1 - R5 olla mahdollisesti halogenoituja alempia (C1.4) -alkyyli- tai alkoksyyliryhmiä, mutta edullisesti ne ovat vety- tai 20 fluoriatomeja, alempia (so. C^) -alkyyliryhmiä tai fluo-rattuja alempia alkyyliryhmiä (esimerkiksi CF3-ryhmiä). Erityisen edullisesti ovat ryhmät R1 - R5 fluoriatomeja, tai ryhmät R1, R3 ja R5 vetyatomeja ja R2 ja R4 ryhmiä -CF3, tai R1 ja R5 alempia alkyylejä ja R1 - R4 vetyätome-25 ja.
On havaittu, että keksinnön mukaiset varjoaineet ovat erityisen tehokkaita hepatobiliaarisina varjoaineina, kun kelaatissa oleva paramagneettinen metalli on kol-menarvoinen kationi, erityisen edullisesti Cr3*, Fe3* tai 30 Gd3*.
Ei-radioaktiivisten paramagneettisten metallien ja kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen muodostamat kelaatit ovat uusia, ja siten keksinnön toisena puolena on vesiliukoinen paramagneettinen kelaatti, esi-35 merkiksi kromin tai gadoliniumin muodostama, jossa kela- n 5 82683 toituva ryhmä on kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan muodostama ryhmä.
N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi-etikkahapon ja sen suolojen kromi(III)kelaatit ovat eri-5 tyisen edullisia.
Tietyt kaavan I mukaiset kelatoituvat aineet ovat tunnettuja, ja niiden kelaatteja 99“Tc:n kanssa on käytetty skintigrafisinä aineina sappikuvauksissa. Näitä "teknetiumkelaatteja" ovat kuvanneet esimerkiksi Nunn 10 et ai. [J. Nucl. Med. 24 (1983) 423] ja Loberg et ai.
[J. Nucl. Med. 17 (1976) 633], ja niiden havaitaan erittyvän heikosti munuaisten kautta, olevan suuressa määrin maksa-sappispesifisiä ja kulkeutuvan nopeasti maksasoluissa.
15 Tietyt kaavan I mukaiset kelatoituvat aineet ovat kuitenkin uusia. Ja siten keksintö koskee yhtenä puolenaan N-[3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyylikarbamoyylimetyy-li]iminodietikkahappoa ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Tämä uusi yhdiste voidaan valmistaa anta-20 maila dinatriumiminodietikkahapon reagoida ^-kloori-3,5-bis(trifluorimetyyli)asetanilidin kanssa, ja sen suolat voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin vapaasta haposta ja fysiologisesti hyväksyttävästä emäksestä.
Keksinnön mukaisen NMR-varjoaineen valmistamisek-25 si sekoitetaan keskenään vesiliuoksessa anilidiryhmän sisältävä kelatoituva aine (kaavan I mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola) ja vähintään niuk-kaliukoinen paramagneettinen metalliyhdiste, esimerkiksi vesiliukoinen paramagneettinen metallisuola, jonka vas-30 taioni on fysiologisesti hyväksyttävä, tai vähintään niukkaliukoinen oksidi tai karbonaatti, joka on mahdollisesti suspendoituna.
Keksinnön mukaisen vesiliukoisen, ei-radioaktiivi-sen, paramagneettisen kelaatin valmistamiseksi sekoite-35 taan keskenään vesiliuoksessa kaavan I mukainen kelatoi- 6 82683 tuva aine tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola ja vähintään niukkaliukoinen paramagneettinen metalliyh-diste, esimerkiksi vesiliukoinen paramagneettinen metal-lisuola, jonka vastaioni on fysiologisesti hyväksyttävä, 5 tai vähintään niukkaliukoinen oksidi tai karbonaatti, joka on mahdollisesti suspendoituna.
Kun kelaatin muodostus tapahtuu kaavan 1 mukaisen yhdisteen ja kolmenarvoisen paramagneettisen ionin välisen reaktion kautta, se tehdään edullisesti antamalla yh-10 den ekvivalentin paramagneettista metallia reagoida kahden ekvivalentin kanssa kelatoituvaa ryhmää.
Keksinnön mukaiset varjoaineet voidaan valmistaa ennalta tai vaihtoehtoisesti juuri ennen käyttöä sekoittamalla vesiliuoksessa kelatoituva aine ja liukeneva yh-15 diste, joka sisältää paramagneettisen metallin esimerkiksi suolana fysiologisesti hyväksyttävän vastaionin, esimerkiksi halogenidin, kuten kloridin, kanssa. Kun kelatoituva ryhmä on itse suolamuodossa, tulisi myös vasta-ionin olla fysiologisesti hyväksyttävä, ja se voi olla 20 esimerkiksi meglumiini tai alkalimetalli-ioni, kuten nat-riumioni. Kaavan I mukaisten kelatoituvien aineiden ollessa kyseessä näyttää kelaatin muodostuminen tapahtuvan muutamassa sekunnissa liuoksen lämpötilan ollessa ympäristön lämpötilan ja kiehumispisteen välissä.
25 Kysymykseen voi myös tulla pakkaus, joka sisältää vesiliukoista, paramagneettista metalliyhdistettä, esimerkiksi Gd3+-, Cr3*- tai Fe3*-yhdistettä, ja anilidipoh-jaista kelatoituvaa ainetta, joista jompikumpi tai molemmat ovat mahdollisesti liuotettuna fysiologisesti hyväk-30 syttävään kantajaliuottimeen, esimerkiksi ruiskeisiin soveltuvaan veteen.
Kun keksinnön mukainen varjoaine annetaan paramagneettisen kelaatin liuoksena fysiologisesti hyväksyttävässä kantajaliuottimessa, esimerkiksi ruiskeisiin sovel-35 tuvassa vedessä, voi liuos olla väkevöidyssä muodossa 7 82683 laimennettavaksi ennen antoa.
Koska on edullista, että keksinnön mukainen varjoaine on fysiologisella pH-alueella, se voi sisältää myös puskuria.
5 Keksinnön mukaiset varjoaineet annetaan edullises ti ruiskuttamalla laskimoon liuosta, joka sisältää para-magneettista kelaattia riittävänä pitoisuutena halutun hepatobiliaarisen NMR-kontrastivaikutuksen aikaansaamiseksi. Tässä suhteessa liuokset, jotka sisältävät para-10 magneettista metallia pitoisuutena 0,1 - 200 mmol/1, ovat soveltuvia. Vaihtoehtoisesti varjoaineet formuloidaan suun kautta tapahtuvaan antoon soveltuviin muotoihin, esimerkiksi liuoksiksi, tableteiksi tai kapseleiksi. Annettavat varjoainemäärät ovat soveltuvasti ΙΟ'4 - 10'1 15 mmol paramagneettista metallia/painokilo.
Diagnostiseen käyttöön soveltuvan NMR-kuvan muodostamiseksi annetaan ihmiselle tai eläimelle keksinnön mukaista NMR-varjoainetta ja muodostetaan NMR-kuva ainakin osasta mainittua antokohdetta, jossa mainittua varjo-20 ainetta on läsnä.
NMR-kuvaus suoritetaan edullisesti niin, että kontrastin parantuminen maksan ja sappirakon alueella saadaan aikaan antamalla vaikuttava määrä vähintään yhtä paramagneettisen metallin (edullisesti Cr3*:n, Fe3*:n tai 25 Gd3*:n) ja anilidipohjaisen kelatoituvan aineen (edulli sesti kaavan l mukaisen yhdisteen tai sen suolan muodostaman ryhmän) muodostamaa kelaattia laskimonsisäisesti ihmiselle tai eläimelle ja muodostamalla NMR-kuva mainitun antokohteen maksasta ja/tai sappiteistä.
30 Kokeet ovat osoittaneet, että keksinnön mukaiset kelaatit ovat tehokkaita relaksaatioaineita in vitro ja että niillä on korkea hepatobiliaarinen spesifisyys ja lyhyet kuljetusajat maksasoluissa. Niinpä, kun kaniiniin ruiskutettiin laskimonsisäisesti 0,0075 mmol gadoliniu-35 mia/painokilo kelaattina kaavan I mukaisen yhdisteen, 8 82683 jossa fenyyliryhmä on 2,6-dimetyylifenyyliryhmä, kanssa oli kontrastin parantuminen maksassa ja suolessa erittäin hyvä 15 min:n kuluttua ruiskutuksesta. Tähän hetkeen mennessä varjoaine oli alkanut erittyä maksasta. Kelaatti ei 5 kuitenkaan aiheuttanut minkäänlaista kontrastin kasvamista munuaisissa.
Kaniini teurastettiin tunnin kuluttua ruiskeesta, ja relaksaatioajat maksassa ja munuaisissa mitattiin. Re-laksaatioajat näissä elimissä olivat normaalit, mikä 10 osoittaa, että kelaatti oli kokonaan poistunut maksasta ensimmäisen tunnin aikana. Tämän kelaatin avulla saadun NMR-kuvan laatu oli paljon parempi kuin kirjallisuudessa julkaistujen NMR-kuvien yleinen laatutaso.
Keksinnön mukaisia varjoaineita ja kelaatteja va-15 laistaan tarkemmin seuraavin esimerkein.
Välituote 1 N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi-etikkahappo
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin w-kloori-20 2,6-dimetyyliasetanilidista ja iminodietikkahaposta Cal- leryn et ai. menetelmällä [J. Med. Chem. 19 (1976) 962]. Tuotetta eristettiin 75 %:n saannolla, kun seosta oli refluksoitu 3 h; sp. 216-217 °C.
Välituote 2 25 N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi- etikkahappo
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin -kloori- 2,6-dietyyliasetanilidista ja iminodietikkahaposta samalla tavalla kuin välituote 1. Seosta refluksoitiin 5 h; 30 saanto 75 %, sp. 187-188 eC.
9 82683 Välituote 3 N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)imino-dietikkahappo
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin ύϋ-kloori-5 2,4,6-trimetyyliasetanilidista ja iminodietikkahaposta sa malla tavalla kuin välituote 1. Seosta refluksoitiin 4,5 h; saanto 75 %, sp. 220-221°C.
Välituote 4 N- (2,3,4,5,6-pentafluorifenyylikarbamoyylimetyyli)-10 iminodietikkahappo
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin W-kloori- 2,3,4,5,6-pentafluoriasetamilidista ja iminodietikkahaposta samalla tavalla kuin välituote 1. Seosta refluksoitiin 1 h; saanto 78 %, sp. 182-183°C.
15 Esimerkki 1 N-/3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyylikarbamoyylimetyy-lij iminodietikkahappo
Klooriasetyylikloridi (17,8 g = 157,5 mmol) lisättiin pisaroittain liuokseen, joka sisälsi 3,5-bis(trifluorimetyy-20 li)aniliinia (34,4 g = 150 mmol) ja trietyyliamiinia (15,2 g = 150 mmol) tolueenissa (300 ml), jäähdyttäen seosta jäillä. Lämpötilan annettiin hitaasti kohota huoneen lämpötilaan ja reaktioseosta sekoitettiin 1,5 h. Tolueeni poistettiin tislaamalla, ja öljymäinen jäännös pestiin vedellä 25 (300 ml). öljymäinen jäännös suspendoitiin veteen (300 ml) ja seos laitettiin jääkaappiin yöksi. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla ja liuotettiin kiehuvaan n-heksaaniin (400 ml). Liuos suodatettiin ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiteinen ln/-kloori-3,5-bis (trifluorimetyyli)asetani-30 lidi eristettiin suodattamalla. Saanto 80 %, sp. 87-88°C.
Dinatriumiminodietikkahappo (37,2 g = 210 mmol) ja IA -kloori-3,5-bis (trif luorimetyyli) asetanilidi (30,6 g = 100 mmol) liuotettiin etanolin ja veden seokseen (50:50) lämpötilassa 80°C. 5 h:n kuluttua etanoli poistettiin tislaa-35 maila ja jäännös uutettiin dietyylieetterillä (3 x 60 ml).
Eetteri poistettiin tislaamalla ja pH säädettiin 2:ksi. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin laimealla HCl:llä 10 82683 (200 ml), liuotettiin kiehuvaan etanoliin (400 ml) ja seostettiin vedellä (750 ml). Otsikon mukainen yhdiste eristettiin suodattamalla. Saanto 22/2 g (55 %), sp. 201°C.
1H-NMR (DMSO-dg): ¢^3,77 (s, -CH2-), 7,72 ja 8,37 (Ph), 5 11,20 (s, COOH), 11,54 (leveä s, -NH-) 13C-NMR (DMSO-dg): S 56,0 (-CH2-) , 59,1 (-CHj-) , 105,3 - 141,6 (Ph ja -CF3).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H12F6N2^5 Laskettu: C, 41,80; H, 3,01; N, 6,96; F, 28,34 10 Saatu: C, 41,87; H, 3,23; N, 7,30; F, 28,20
Yleinen menettely gadolinium(III)-, rauta(III)- ja kromi(III)kelaatin muodostamiseksi välituotteista 1-4 ja esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä
Vesiliuosta, joka sisälsi kelatoituvan aineen dinat-15 riumsuolaa (1 ekvivalentti) ja metalli(III)kloridiheksahyd- raattia (2 ekvivalenttia), refluksoitiin sekoittaen 1 h. Sekoittamista jatkettiin 1 h huoneen lämpötilassa. pH säädettiin 1,5:ksi laimealla HCl:llä ja metallikelaatti eristettiin suodattamalla.
20 Yleinen menettely mangaani(II)-, kupari(II)-, kobolt ti (II)- ja nikkeli(II)kelaatin muodostamiseksi välituotteista 1-4 ja esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä
Kelatoituvan aineen dinatriumsuolan (1 ekvivalentti) ja metalli(II)kloridihydraatin (1 ekvivalentti) vesi-25 liuosta sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuvaksi. Annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin vielä 1 h. Metallikelaatti eristettiin suodattamalla.
Esimerkki 2 N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi-30 etikkahapon gadolinium(III)kelaatti
Gadolinium(III)kelaatti eristettiin 0,15 M liuoksesta valkeina kiteinä. Saanto 72,2 %, sp. yli 350°C. Natrium-suolan liukoisuus veteen yli 0,02 mol/1.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H32N4°1 gGdNa n 82683
Laskettu: C, 43,96; H, 4,21; N, 7,32; Gd, 20,56; Na, 2,73 Saatu: C, 43,76; H, 4,38; N, 7,16; Gd, 20,30; Na, 2,70
Ominaisrelaksaationopeuden parantuminen (SRRE, specific relaxation rate enchancement) mitattiin NMR-proto-5 nispinanalysaattorilla (RADX Corp., Houston, Texas, USA) taajuudella 10 MHz glyserolin ja veden seoksessa (tilavuus-suhde 1:2) lämpötilassa 37°C: 5,22 s mM Esimerkki 3 N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik-10 kahapon gadolinium(III)kelaatti
Gadolinium(III)kelaatti eristettiin 0,15 M liuoksesta valkeina kiteinä. Saanto 63 %, sp. yli 350°C, natrium-suolan liukoisuus veteen yli 0,1 mol/1.
Esimerkki 4 15 N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)imino- dietikkahapon gadolinium(III)kelaatti
Gadolinium(III)kelaatti eristettiin 0,15 M liuoksesta valkeina kiteinä. Saanto 66 %, sp. yli 350°C, natrium-suolan liukoisuus veteen yli 0,1 mol/1.
20 Esimerkki 5 N-(2,3,4,5,6-pentafluorifenyylikarbamoyylimetyyli)-iminodietikkahapon gadolinium (III)kelaatti
Gadolinium(III)kelaatti eristettiin 0,15 M liuoksesta valkeina kiteinä. Saanto 43 %, sp. yli 350°C, natriumsuolan 25 liukoisuus veteen yli 0,1 mol/1.
Esimerkki 6 N-/5, 5-bis(trifluorimetyyli)fenyylikarbamoyylimetyy-l^iminodietikkahapon gadolinium(III) kelaatti
Gadolinium(III)kelaatti eristettiin 0,15 M liuokses-30 ta valkeina kiteinä. Saanto 79 %, sp. yli 350°C, natriumsuolan liukoisuus veteen yli 0,1 mol/1.
Esimerkki 7 N- (2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik-kahapon rauta(III)kelaatti 35 Rauta (III)kelaatti eristettiin vaaleankeltaisena jauheena.
Saanto 85 %, sp. 220°C (hajoaa).
12 82683
Alkuaineanalyysi yhdisteelle 3^4 °10Fe
Laskettu: C, 52,43; H, 5,19; N, 8,74; Fe, 8,71 Saatu: C, 51,59; H, 5,23; N, 8,63; Fe, 8,71 SRRE: 1,86 s~1mM~1.
5 N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi- etikkahapon rauta(III)kelaatin meglumiinisuolan valmistus N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi-etikkahapon rauta(III)kelaatti (160 mg = 0,25 mmol) liuotettiin metanoliin (20 ml) ja lisättiin N-metyyliglukamii- 10 ni (49 mg = 0,25 mmol) 15 min:n aikana. Liuos haihdutettiin kuiviin ja N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)imino-dietikkahapon rauta(III)kelaatin meglumiinisuola eristettiin keltaisina kiteinä kvantitatiivisella saannolla.
Esimerkki 8 15 N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik- kahapon rauta(Ill)kelaatti
Rauta(III)kelaatti eristettiin 0,14 M liuoksesta vaaleankeltaisena jauheena. Saanto 63 %, sp. 250°C (hajoaa). Esimerkki 9 20 N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)imino- dietikkahapon rauta(III)kelaatti
Rauta(III)kelaatti eristettiin 0,04 M liuoksesta vaaleankeltaisena jauheena. Saanto 88 %, sp. 200°C (hajoaa). Esimerkki 10 25 N-£§,5-bis(trifluorimetyyli)fenyylikarbamoyylimetyy- lj7iminodietikkahapon rauta(III)kelaatti)
Rauta(III)kelaatti eristettiin 0,04 M liuoksesta vaaleankeltaisena jauheena. Saanto 78 %, sp. 200°C (hajoaa). Esimerkki 11 30 N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik- kahapon kromi(III)kelaatti
Kromi(III)kelaatti eristettiin 0,03 M liuoksesta harmaana jauheena. Saanto 68 %, sp. yli 320°C.
Tämän kompleksin meglumiinisuola valmistettiin esi- 35 merkissä 12 (A) kuvattavalla tavalla.
13 82683
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C35H50N5°15Cr Laskettu: C, 50/48; H, 6,05? N, 8,41; Cr, 6,24 Saatu: C, 50,68; H, 5,82; N, 7,83; Cr, 6,81
Esimerkki 12 5 N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik- kahapon kromi(Ill)kelaatti ja sen meglumiinisuola
Kromi(III)kelaatti eristettiin 0,14 M liuoksesta harmaana jauheena. Saanto 71 %, sp. yli 320°C.
(A) N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi- 10 etikkahapon kromi(III)kelaatin meglumiinisuolan valmistus N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi-etikkahapon kromi(III)kelaatin (140 mg = 0,2 mmol) liuokseen metanolissa (38 ml) lisättiin N-metyyliglukamiini (39 mg = 0,2 mmol) 15 min:n aikana. Liuos haihdutettiin kui-15 viin ja kompleksin meglumiinisuola eristettiin vaaleanpu naisena jauheena kvantitaviitisella saannolla. Sp. yli 320°C. Tuotteen 10 mM vesiliuoksen relaksaatioaika (T^) oli 158 ms (millisekuntia); (pelkkä vesi): 3300 ms.
(B) N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)imino- 20 dietikkahapon kromi(III)kelaatin ja sen meglumiinisuolan valmistus N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik-kahappo (1,29 g = 4 mmol) ja juuri valmistettu CriOH)^ (206 mg = 2 mmol) suspendoitiin veteen (250 ml). N-metyy-25 liglukamiini (390 mg = 2 mmol) lisättiin 48 h:n aikana pie ninä annoksina sekoittaen suspensiota ja pitäen sen lämpötila 95°C:na. Vaaleanpunainen reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromi(III)-N-(2,6-dietyylifenyyli-karbamoyylimetyyli)iminodietikkahapon meglumiinisuola eris-30 tettiin vaaleanpunaisena jauheena 98 %:n saannolla.
Esimerkki 13 N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietikkahapon kromi(III)kelaatti
Kromi(III)kelaatti eristettiin 0,28 M liuoksesta har-35 maana jauheena. Saanto 63 %, sp. yli 320°C.
i4 82683
Esimerkki 14 N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi-etikkahapon koboltti(II)kelaatti
Koboltti (II)kelaatti eristettiin 0,2 M liuoksesta 5 vaaleanpunaisena jauheena. Saanto 59 %, sp. yli 300°C.
T1 (10 mM, H20): 698 ms.
Esimerkki 15 N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik-kahapon koboltti(II)kelaatti 10 Koboltti(II)kelaatti eristettiin 0,27 M liuoksesta vaaleanpunaisena jauheena. Saanto 90 %, sp. yli 300°C. Alkuaineanalyysi yhdisteelle c-j 6H20N2°5Co Laskettu: C, 50,67; H, 5,31; N, 7,39; Co, 15,54 Saatu: C, 50,70; H, 5,54; N, 7,00; Co, 14,90 15 Esimerkki 16 N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi-etikkahapon koboltti(II)kelaatti
Koboltti (II)kelaatti eristettiin 0,11 M liuoksesta vaaleanpunaisena jauheena. Saanto 86 %, sp. yli 300°C.
20 Esimerkki 17 N-^*3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyylikarbamoyylimetyy-lij/iminodietikkahapon koboltti (II) kelaatti
Koboltti(II)kelaatti eristettiin 0,18 M liuoksesta vaaleanpunaisena jauheena. Saanto 87 %, sp. yli 300°C.
25 Esimerkki 18 N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik-kahapon kupari(II)kelaatti
Kupari(II)kelaatti eristettiin vaaleansinisenä jauheena. Saanto 76 %, sp. 270°C (hajoaa).
30 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^gN2O^Cu
Laskettu: C, 47,26; H, 4,53; N, 7,87; Cu, 17,86 Saatu: C, 47,35; H, 4,63; N, 7,47; Cu, 17,04
Esimerkki 19 N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik-35 kahapon kupari(Il)kelaatti
Kupari(II)kelaatti eristettiin 0,27 M liuoksesta vaaleansinisenä jauheena. Saanto 63 %, sp. 250°C (hajoaa).
15 82683
Esimerkki 20 N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi-etikkahapon kupari(II)kelaatti
Kupari(II)kelaatti eristettiin 0,11 M liuoksesta vaa-5 leansinisenä jauheena. Saanto 62 %, sp. 250°C (hajoaa). Esimerkki 21 N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik-kahapon mangaani(Il)kelaatti
Mangaani(Il)kelaatti eristettiin 0,27 M liuoksesta valio keana jauheena. Saanto 75 %, sp. yli 350°C.
Esimerkki 22 N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietikka-hapon mangaani (II)kelaatti
Mangaani(II)kelaatti eristettiin 0,32 M liuoksesta 15 valkeana jauheena. Saanto 80 %, sp. yli 350°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.j gl^Q^Oi-Mn Laskettu: C, 51,21; H, 5,37; N, 7,46; Mn, 14,64 Saatu: C, 51,80; H, 5,69; N, 7,27; Mn, 14,90
Esimerkki 23 20 N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi- etikkahapon mangaani(II)kelaatti
Mangaani(II)kelaatti eristettiin 0,36 M liuoksesta valkeana jauheena. Saanto 62 %, sp. yli 350°C.
Esimerkki 24 25 N-(2,3,4,5,6-pentafluorifenyylikarbamoyylimetyyli)imi- nodietikkahapon mangaani(II)kelaatti
Mangaani(II)kelaatti eristettiin 0,24 M liuoksesta valkeana jauheena. Saanto 47 %, sp. yli 350°C. Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^^Fg^O^Mn 30 Laskettu: C, 35,23; H, 1,72; N, 6,85; Mn 13,4 Saatu: C, 35,18; H, 1,97; N, 6,53; Mn, 12,9
Esimerkki 25 ,5-bis(trifluorimetyyli)fenyylikarbamoyylimetyy-l:£7iminodietikkahapon mangaani (II) kelaatti 35 Mangaani(II)kelaatti eristettiin 0,18 M liuoksesta valkeana jauheena. Saanto 82 %, sp. yli 350°C.
i6 82683
Esimerkki 26 N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminidietik-kahapon nikkeli(II)kelaatti
Nikkeli(II)kelaatti eristettiin vaaleanvihreänä jau-5 heena. Saanto 30 %, sp. yli 300°C.
T1 (10 mM, H20): 311 ms.
Esimerkki 27 N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik-kahapon nikkeli(Il)kelaatti 10 Nikkeli(II)kelaatti eristettiin 0,27 M liuoksesta vaa leanvihreänä jauheena. Saanto 42 %, sp. yli 300°C.
Esimerkki 28 N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi-etikkahapon nikkeli(II)kelaatti 15 Nikkeli(II)kelaatti eristettiin 0,11 M liuoksesta vaaleanvihreänä jauheena. Saanto 38 %, sp. yli 300°C.
Esimerkki 29 N-/3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyylikarbamoyylimetyy-li7iminodietikkahapon nikkeli(Il)kelaatti 20 Nikkeli(Il)kelaatti eristettiin 0,09 M liuoksesta vaaleanvihreänä jauheena. Saanto 87 %, sp. yli 300°C.
Liuosten valmistaminen NMR-kuvausta varten eristetyistä kelaateista
Esimerkki 30 25 N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik kahapon mangaanikelaatti
Autoklavoitu isotooninen liuos, joka sisälsi 30 mmol/1 N-(2,6-dimetyylikarbamoyylimetyyli)iminodietikkahapon man-gaanikelaattia, valmistettiin 10 ml:n pulloon seuraavista 30 aineosista:
Esimerkin 21 mukaista kelaattia 104 mg
Natriumkloridia 81 mg
Puhdistettua vettä täytetään 10 ml:ksi 17 82683
Esimerkki 31 N-(2,6-dimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik-kahapon gadoliniumkelaatti
Autoklavoitu isotooninen liuos, joka sisälsi 13 5 mmol/1 N-(2,6-dimetyylikarbamoyylimetyyli)iminodietikka- hapon gadoliniumkelaatin natriumsuolaa, valmistettiin 10 ml:n pulloon seuraavista aineosista:
Esimerkin 2 mukaisen kelaatin natriumsuolaa 100 mg
Natriumkloridia 84 mg 10 Puhdistettua vettä täytetään 10 ml:ksi
Esimerkki 32
Oraaliseen käyttöön tarkoitettujen kapselien valmistus N-(2,6-dietyylifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodietik-kahapon kromi(III)kelaattia (esimerkki 12) 306,4 mg 15 Maissitärkkelystä tarpeellinen määrä
Jauhe sekoitettiin ja pakattiin kapseleihin (koko 0). Kukin kapseli sisälsi 25 mg kromia.
NMR-kuvauksiin käytettävien liuosten valmistaminen in situ 20 Esimerkki 33
N-(2,3,4,5,6-pentafluorifenyylikarbamoyylimetyyli)-iminodietikkahapon mangaanikelaatti Liuos A
Autoklavoitu isotooninen liuos, joka sisälsi 28 mmol/1 25 N-(2,3,4,5,6-pentafluorifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi etikkahapon dinatriumsuolaa, valmistettiin 20 ml:n pulloon seuraavista aineosista: N- (2,3,4,5,6-pentafluorifenyylikarbamoyylimetyyli)iminodi-etikkahappoa 100 mg ★ 30 Natriumhydroksidia 2 ekvivalenttia
Natriumkloridia 68 mg
Puhdistettua vettä täytetään 10 ml:ksi * so. N-(2,3,4,5,6-pentafluorifenyylikarbamoyylimetyyli)-iminodietikkahapon määrään nähden 2 ekvivalenttia.
18 82683
Liuos B
Autoklavoitu isotooninen liuos, joka sisälsi 25 mmol/1 mangaanikloridia, valmistettiin 10 ml:n pulloon seuraavista aineosista: 5 Mangaanikloridia (36,8 % I^O) 5° mg
Natriumkloridia 69 mg
Puhdistettua vettä täytetään 10 mlrksi
Kelaatti valmistettiin lisäämällä liuos B liuokseen A. Liuos on valmis käytettäväksi sekoituksen jälkeen. 10 Esimerkki 34
N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)imino-dietikkahapon gadoliniumkelaatti Liuos A
Autoklavoitu, isotooninen liuos, joka sisälsi 15 60 mmol/1 N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli)- iminodietikkahapon dinatriumsuolaa, valmistettiin 20 ml:n pulloon seuraavista aineosista: N-(2,4,6-trimetyylifenyylikarbamoyylimetyyli ) iminodietikkahappoa 228 mg 20 Natriumhydroksidia 2 ekvivalenttia
Natriumkloridia 36 mg
Puhdistettua vettä täytetään 10 ml:ksi
Liuos B
Autoklavoitu isotooninen liuos, joka sisälsi 25 25 mmol/1 gadoliniumkloridia, valmistettiin 10 ml:n pul loon seuraavista aineosista:
Gadoliniumkloridia (35,9 % I^O) 66 mg
Natriumkloridia 69 mg
Puhdistettua vettä täytetään 10 ml:ksi 30 Kelaatti valmistettiin lisäämällä liuos B liuok seen A. Liuos on käyttövalmis sekoituksen jälkeen.
Claims (9)
1. NMR-varjoaine, joka sisältää vähintään yhtä vesiliukoista ei-radioaktiivista paramagneettista metalli-5 kelaattia yhdessä vähintään yhden fysiologisesti hyväksyttävän kantaja- tai täyteaineen kanssa, tunnettu siitä, että kelaatti on muodostettu kelaatin muodostavalla aineella, jonka kaava on 10 R* R5 y-<T ch2cooh r3-\ O /- n'hCch2n \ (I) )-/ o ^CH-jCOOH
15 R jossa R1-R5 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia tai C1.4-alkyyliä, joka voi olla haloge-noitu, tai sen fysiologisesti hyväksyttävällä suolalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen varjoaine, tunnettu siitä, että kelaatti on metalli-ionin kelaatti, jolloin metalli-ioni on Cr3+, Fe3* tai Gd3*.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen varjoaine, tunnettu siitä, että se sisältää 0,1-200 mmol/1 25 paramagneettista metallia vesiliuoksessa.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen varjoaine, tunnettu siitä, että kelaatti on muodostettu kaavan I mukaisella kelaatin muodostavalla aineella, jossa R1-R5 tarkoittavat fluoria tai R1, R3 ja R5 tar- 30 koittavat vetyä ja R2 ja R4 tarkoittavat trifluorimetyy-liä tai R1 ja R5 tarkoittavat C1.4-alkyyliä ja R2-R4 tarkoittavat vetyä, tai sen fysiologisesti hyväksyttävällä suolalla.
5. Vesiliukoinen, ei-radioaktiivinen paramagneet- 35 tinen kelaatti, tunnettu siitä, että kelaatin 82683 muodostava aine on edellä määritelty kaavan I mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen kelaatti, tunnettu siitä, että se on paramagneettisen me- 5 talli-ionin kelaatti, jolloin metalli-ioni on Cr3*, Fe3* tai Gd3\
7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen kelaatti, tunnettu siitä, että kaavassa I R3-R5 tarkoittavat fluoria tai R1, R3 ja R5 tarkoittavat vetyä ja R2 ja
10 R4 tarkoittavat trifluorimetyyliä, tai R1 ja R5 tarkoitta vat C^-alkyyliä ja R2-R4 tarkoittavat vetyä.
8. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on N-[3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyylikarbamoyylimetyyli]-iminodietikkahappo tai sen fysiologisesti hyväksyttävä 15 suola.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 5-7 mukaisen kelaa-tin käyttö, tunnettu siitä, että sitä käytetään NMR-kuvauksella tehtävän ihmis- tai eläinelimistön diagnosointiin käytettävän diagnostisen aineen valmistukseen. II 82683
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8413772 | 1984-05-30 | ||
GB848413772A GB8413772D0 (en) | 1984-05-30 | 1984-05-30 | Chemical compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI852138A0 FI852138A0 (fi) | 1985-05-29 |
FI852138L FI852138L (fi) | 1985-12-01 |
FI82683B true FI82683B (fi) | 1990-12-31 |
FI82683C FI82683C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=10561687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI852138A FI82683C (fi) | 1984-05-30 | 1985-05-29 | Nmr-kontrastmedel och detta anvaent paramagnetiskt kelat. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4714607A (fi) |
EP (1) | EP0165728B1 (fi) |
JP (1) | JPS6133155A (fi) |
AT (1) | ATE39246T1 (fi) |
AU (1) | AU561599B2 (fi) |
CA (1) | CA1253799A (fi) |
DE (1) | DE3566801D1 (fi) |
DK (1) | DK165170C (fi) |
FI (1) | FI82683C (fi) |
GB (1) | GB8413772D0 (fi) |
IE (1) | IE58395B1 (fi) |
MX (1) | MX174636B (fi) |
NO (1) | NO168927C (fi) |
NZ (1) | NZ212242A (fi) |
PH (1) | PH22440A (fi) |
ZA (1) | ZA854132B (fi) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5250285A (en) * | 1985-05-08 | 1993-10-05 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
DE3684711D1 (de) * | 1986-04-07 | 1992-05-07 | Francois Dietlin | In der tomo-densitometrie zu verwendende zusammensetzungen. |
DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
DE3709851A1 (de) * | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
ES2033433T3 (es) * | 1987-07-16 | 1993-03-16 | Nycomed As | Procedimiento para preparar acidos aminopolicarboxilicos y sus derivados. |
US5531978A (en) * | 1987-07-16 | 1996-07-02 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
US5399340A (en) * | 1987-09-24 | 1995-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Use of amide complex compounds |
ES2047149T3 (es) * | 1988-01-20 | 1994-02-16 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos complejos. |
GB8801646D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Nycomed As | Chemical compounds |
GB8808305D0 (en) * | 1988-04-08 | 1988-05-11 | Nycomed As | Compositions |
US5045304A (en) * | 1988-08-31 | 1991-09-03 | Wayne State University | Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same |
US5145661A (en) * | 1988-08-31 | 1992-09-08 | Wayne State University | Method and contrast agent for use in magnetic resonance imaging of abscess |
US5696239A (en) * | 1988-10-31 | 1997-12-09 | The Dow Chemical Company | Conjugates possessing ortho ligating functionality and complexes thereof |
GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
GB9006606D0 (en) * | 1990-03-23 | 1990-05-23 | Allied Colloids Ltd | Chelate compositions and their production |
US5342925A (en) * | 1991-01-30 | 1994-08-30 | The Dow Chemical Company | Radioactive compositions for soft tissue tumors |
WO1993003045A1 (en) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | The Regents Of The University Of California | Process for purer organic metal ion chelate complexes |
US5318770A (en) * | 1991-10-25 | 1994-06-07 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Trifluoromethyl analogs of X-ray contrast media for magnetic resonance imaging |
US5324503A (en) * | 1992-02-06 | 1994-06-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast |
JPH06181890A (ja) * | 1992-10-06 | 1994-07-05 | Terumo Corp | Mri造影剤 |
US5730130A (en) * | 1993-02-12 | 1998-03-24 | Johnson & Johnson Professional, Inc. | Localization cap for fiducial markers |
US5401493A (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same |
JPH0797340A (ja) * | 1993-06-03 | 1995-04-11 | Terumo Corp | Mri造影剤組成物 |
JP3075657B2 (ja) * | 1993-10-15 | 2000-08-14 | 富士写真フイルム株式会社 | 写真用処理組成物及び処理方法 |
US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
TW319763B (fi) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
DE19507819A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
US6333971B2 (en) | 1995-06-07 | 2001-12-25 | George S. Allen | Fiducial marker |
IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
US7169410B1 (en) | 1998-05-19 | 2007-01-30 | Sdg, Inc. | Targeted liposomal drug delivery system |
PL359249A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-04 | Uniwersytet Medyczny | New gadolinium gd+3 ion complexes with derivatives of the 2,2'-(2-(r1, r2, r3, r4, r5-phenyl) amino) -2-oxoethyl)) diacetic acid and method for obtaining new gadolinium gd+3 ion complexes with derivatives of the 2,2'-(2-(r1, r2, r3, r4, r5-phenyl) amino) -2-oxoethyl)) diacetic acid |
US8669236B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-03-11 | The General Hospital Corporation | Biotinylated compositions |
DE102005059751A1 (de) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Ferropharm Gmbh Forschungslabor | Wässrige Dispersion von superparamagnetischen Eindomänenteilchen, deren Herstellung und Verwendung zur Diagnose und Therapie |
CA2883130A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | The General Hospital Corporation | Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3158635A (en) * | 1959-03-18 | 1964-11-24 | Stauffer Chemical Co | Bis-adduction products and methods of preparing same |
NL270278A (fi) * | 1960-10-17 | |||
US3687992A (en) * | 1969-09-29 | 1972-08-29 | Monsanto Co | Solid nitrilotriacetate-metal complexes |
US4046793A (en) * | 1971-10-01 | 1977-09-06 | Ciba-Geigy Corporation | Chelates for the regulation of metal-deficiency phenomena in plants |
US4017596A (en) * | 1975-03-03 | 1977-04-12 | Research Corporation | Radiopharmaceutical chelates and method of external imaging |
CA1070695A (en) * | 1975-09-02 | 1980-01-29 | Michael D. Loberg | Iminodiacetic acid pharmaceutical |
CH607920A5 (fi) * | 1976-05-31 | 1978-12-15 | Solco Basel Ag | |
DE2855334A1 (de) * | 1978-12-21 | 1980-07-10 | Hoechst Ag | Technetium-99m-markiertes (2,4,5-trimethylacetanilido)-iminodiacetat zur leberfunktionsdiagnostik und verfahren zur herstellung |
US4308249A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-29 | G. D. Searle & Co. | Radiopharmaceutical complexes of N-(tri-substituted alkyl)-iminodiacetic acids |
CA1187897A (en) * | 1980-12-29 | 1985-05-28 | Adrian D. Nunn | N-substituted iminodiacetic acids |
US4418208A (en) * | 1980-12-29 | 1983-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-Substituted iminodiacetic acids |
DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
US4472509A (en) * | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
US4612185A (en) * | 1984-10-15 | 1986-09-16 | Mallinckrodt, Inc. | Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging |
-
1984
- 1984-05-30 GB GB848413772A patent/GB8413772D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-29 DK DK238785A patent/DK165170C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 CA CA000482659A patent/CA1253799A/en not_active Expired
- 1985-05-29 IE IE132985A patent/IE58395B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 FI FI852138A patent/FI82683C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 DE DE8585303757T patent/DE3566801D1/de not_active Expired
- 1985-05-29 AT AT85303757T patent/ATE39246T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 NO NO852137A patent/NO168927C/no unknown
- 1985-05-29 NZ NZ212242A patent/NZ212242A/xx unknown
- 1985-05-29 PH PH32331A patent/PH22440A/en unknown
- 1985-05-29 EP EP85303757A patent/EP0165728B1/en not_active Expired
- 1985-05-30 US US06/739,228 patent/US4714607A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 ZA ZA854132A patent/ZA854132B/xx unknown
- 1985-05-30 MX MX205459A patent/MX174636B/es unknown
- 1985-05-30 AU AU43171/85A patent/AU561599B2/en not_active Ceased
- 1985-05-30 JP JP11553385A patent/JPS6133155A/ja active Granted
-
1987
- 1987-09-29 US US07/102,533 patent/US4760173A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI852138A0 (fi) | 1985-05-29 |
EP0165728A1 (en) | 1985-12-27 |
US4760173A (en) | 1988-07-26 |
GB8413772D0 (en) | 1984-07-04 |
US4714607A (en) | 1987-12-22 |
IE58395B1 (en) | 1993-09-08 |
IE851329L (en) | 1985-11-30 |
NO168927B (no) | 1992-01-13 |
AU561599B2 (en) | 1987-05-14 |
MX174636B (es) | 1994-05-30 |
NZ212242A (en) | 1989-07-27 |
PH22440A (en) | 1988-09-12 |
JPH0469625B2 (fi) | 1992-11-06 |
ATE39246T1 (de) | 1988-12-15 |
DK238785D0 (da) | 1985-05-29 |
FI82683C (fi) | 1991-04-10 |
DE3566801D1 (en) | 1989-01-19 |
AU4317185A (en) | 1985-12-05 |
JPS6133155A (ja) | 1986-02-17 |
FI852138L (fi) | 1985-12-01 |
CA1253799A (en) | 1989-05-09 |
ZA854132B (en) | 1986-07-30 |
DK165170C (da) | 1993-03-01 |
DK165170B (da) | 1992-10-19 |
EP0165728B1 (en) | 1988-12-14 |
DK238785A (da) | 1985-12-01 |
MX205459A (es) | 1993-10-01 |
NO168927C (no) | 1992-04-22 |
NO852137L (no) | 1985-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI82683B (fi) | Nmr-kontrastmedel och detta anvaent paramagnetiskt kelat. | |
EP0466200B1 (en) | Aminocarboxylic acids and derivatives thereof | |
US5362475A (en) | Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging | |
US5419894A (en) | Complexing agents, complexes and complex salts | |
US5348954A (en) | Heterocyclic chelating agents | |
NZ237711A (en) | Diethylenetriaminepentaacetic acid monoamide derivatives and compositions | |
IE67551B1 (en) | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof | |
EP0436579A1 (en) | CHELATE COMPOSITIONS. | |
EP0711180A1 (en) | Functionalized tripodal ligands for imaging applications | |
KR19980701674A (ko) | 비스무트 화합물 | |
US5695737A (en) | Dimeric DTPA derivatives, their metal complexes and pharmaceutical agents containing these complexes | |
WO1992011232A1 (en) | Chelating agents | |
US5344639A (en) | Contrast agent for NMR imaging comprising peptide structures | |
US5858329A (en) | MRI diagnostic procedures using tripodal pyridinyl metal complexes | |
AU617338B2 (en) | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof | |
US5820851A (en) | Tripodal pyridine ligands as MRI contrast agents | |
US5824288A (en) | Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors | |
CA1335819C (en) | Metal chelate containing diagnostic imaging contrast media | |
AU640263B2 (en) | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof | |
AU646795C (en) | Heterocyclic chelating agents | |
MXPA98009385A (es) | Agentes de contraste |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: NYEGAARD & CO A/S |