MXPA98009385A - Agentes de contraste - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula (I):[M6Q8BnL6-n]x en donde M es Re o Rh;cada Q es unátomo de conexión en puente seleccionado de O, S, Se y Te;B es unátomo o radical monovalente no conectado por puente;L es un grupo PR3 en el cual R es alquilo C1-6 o arilo, opcionalmente sustituido en el grupo alquilo o arilo por uno o más grupos solubles en agua tales como un grupo amina o hidroxidi, o los tres grupos R juntos forman un grupo trivalente C6-10 que también podría contener hasta tresátomos de nitrógeno u oxígeno;n es un entero de 0 a 6;y x es un entero de -2 a +4, que representa la carga global del complejo conglomerado, la cual cuando no es cero se acompaña por uno o más contraiones de carga igual y balanceada, y el medio de contraste, particularmente medio de contraste de rayos X, que los contienen.

Description

AGENTES DE CONTRASTE La presente invención se refiere a nuevos complejos conglomerados multinucleares, su preparación y uso en la formación de imágenes de diagnóstico, en particular formación de imágenes con rayos X, y a medios de contraste que contienen tales radicales .

Toda la formación de imagen de diagnóstico se basa en el logro de niveles de señales diferentes de estructuras diferentes dentro del cuerpo. Así la formación de imagen con rayos X por ejemplo, para una estructura de cuerpo dada a ser visible en la imagen, la atenuación de rayos X por tal estructura debe diferir de la de los tejidos circundantes. La diferencia en la señal entre la estructura del cuerpo y sus alrededores frecuentemente se califica de contraste y se ha dedicado mucho esfuerzo a los medios de mejoramiento de contraste en la formación de imagen de diagnóstico debido a que a mayor contraste entre la estructura del cuerpo y sus alrededores, mayor la calidad de las imágenes y mayor su valor para el médico que realiza el diagnóstico. Además, el mayor contraste las estructuras del cuerpo más pequeñas que podrían visualizarse en el procedimiento de formación de imágenes, p. ej . contraste aumentado puede conducir a una REF.: 028771 resolución espacial aumentada.

La calidad de diagnóstico de las imágenes es fuertemente dependiente del nivel de ruido inherente en el procedimiento de formación de imagen - y la relación del nivel de contraste al nivel de ruido puede de esta manera observarse para representar un factor de calidad de diagnóstico efectivo para las imágenes de diagnóstico.

El mejoramiento alcanzado en tal factor de calidad de diagnóstico ha sido ampliamente y aún sigue siendo una meta importante. En técnicas tales como rayos X y ultrasonido, un método para mejorar el factor de calidad de diagnóstico ha sido introducir materiales de mejoramiento de contraste, agentes de contraste, en la región del cuerpo que se forma la imagen.

Así, en los rayos X por ejemplo, ejemplos iniciales de agentes de contraste fueron sales de bario inorgánicas insolubles las cuales mejoraron la atenuación de rayos X en las zonas del cuerpo en las cuales estos se distribuyeron. Más recientemente el campo de los agentes de contraste de rayos X ha sido dominado por compuestos que contienen yodo soluble tales como los marcados por Nycomed AS bajo los nombreá comerciales Omnipaque y Amipaque.

Mucho del trabajo reciente sobre agentes de contraste de rayos X se ha concentrado sobre quelatos de ácidos aminopolicarboxílicos (APCA) de iones metálicos pesados y, reconociendo que la formación de imagen efectiva de muchos sitios del cuerpo requiere localización en los sitios del cuerpo en cuestión de concentraciones relativamente altas de iones metálicos, ha habido sugerencias de que poliquelantes, esto es sustancias que poseen más de un radical quelante separado, podrían usarse para lograr esto.

Más recientemente se ha encontrado que el mejoramiento del contraste podría lograrse particularmente efectivamente mediante el uso de complejos conglomerados multinucleares, esto es complejos en donde el radical acomplejado comprende dos o más átomos de mejoramiento de contraste o por rayos X de dos o más átomos pesados. Ver O91/14460 y 092/17215.

Para el propósito de claridad, la palabra "átomo" se usa para referirse a formas de enlazadas iónica o covalentemente y no simplemente a átomos no cargados aislados. Además se entenderá que el radical acomplejado, mientras que sea polinuclear, no es tan grande como para considerarse una partícula misma. Así en general tiene dimensiones de 80Á o menos, especialmente 40Á o menos.

Ahora la atención se cambia al desarrollo de los agentes de contraste que serán de uso en una variedad de áreas, por ejemplo en ECF, formación de imagen de la sangre e hígado, y cual poseerá las características deseables tales como alta calidad de atenuación de rayos X, alta solubilidad y estabilidad en agua, alta estabilidad en aire, baja carga, dando así osmolalidad y viscosidad aceptable, y facilidad de elaboración por medios de síntesis conveniente con buenos rendimientos .

La presente invención se refiere a mejoramientos en los tipos de radicales multinucleares del arte previo descritos anteriormente y proporciona compuestos que pueden satisfacer algo o todo de los criterios deseables mencionados anteriormente. Así en un primer aspecto se proporcionan compuestos de la fórmula (I) [M6Q8BnLL. x en donde es Re o Eh; cada Q es un átomo de conexión en puente seleccionado de 0, S, Se y Te; B es un átomo o radical monovalente no conectado por puente, por ejemplo un nitrilo o isonitrilo tal como MeCN o MeNC o una amida tal como dimetil formamida, preferentemente un halógeno o pseudohalógeno tal como Cl, Br o SCN y particularmente preferentemente I; L es un grupo PR3 en el cual R es alquilo Cl.e o arilo, preferentemente un grupo soluble en agua, opcionalmente sustituido en el grupo alquilo o arilo mediante uno o más grupos solubles en agua tales como un grupo amina o un hidroxidi, o los tres grupos R juntos forman un grupo trivalente C6-10 que también podría contener hasta tres átomos de nitrógeno u oxígeno, por ejemplo que forma con el átomo de fósforo un grupo triaza-fosfa-adamantano; n es un entero de 0 a 6, preferentemente de 0 a 3 ; y x es un entero de -2 a +4, que representa la carga global del complejo conglomerado, la cual cuando no es cero se acompaña mediante uno o más contraiones de carga igual y balanceada, preferentemente un contra-ion fisiológicamente aceptable.

La invención también abarca dímeros de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo el dímero [Re12Sels (PEt) 310] 4_ descrito en más detalle posteriormente.

Tales dímeros se espera que poseen aún mayor eficiencia de absorción de rayos X y/o osmotoxicidad reducida.

Los contra-iones que pueden balancear cualquier carga en los complejos conglomerados incluyen Cl", Br", I", SNC", acetato, citrato, C104", triflato, BF4",' PF6", Na\ K+, Cs2+, Ca2+, Mg2*, glucosamina de N-metilo, meglumina, R4N+ en donde R es por ejemplo Et o Bu, y Ph4P*. La carga en los complejos conglomerados también puede balancearse mediante uno o más ligandos de quelación como se discute en más detalle posteriormente.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un medio de contraste de formación de imagen de diagnóstico que comprende un compuesto de la fórmula (I) acomplejado con una o más moléculas de ligando.

Como se observa de un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) para el uso como agentes de contraste de formación de imagen de diagnóstico.

Como se observa de un aspecto adicional, la invención proporciona un medio de contraste de formación de imagen de diagnóstico que comprende un compuesto de la fórmula (I) acomplejado con una o más moléculas de ligando, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente esterilizado.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de generación de una imagen de un animal humano o no humano, preferentemente mamífero, este método comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad de mejoramiento de contraste fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula (I) acomplejado con uno o más moléculas de ligando y la generación de una imagen, preferentemente una imagen de rayos X, de al menos dicha parte de dicho cuerpo.

Los compuestos metálicos/yodo de la fórmula (I) son particularmente ventajosos en el medio de contraste debido a que contienen dos excelentes atenuadores de rayos X, un metal pesado y yodo. Así los medios de contraste basado en estos complejos son únicos en proporcionar la radiología con una elección de las energías de rayos X que podrían usarse, optimizando de esta manera el procedimiento radiológico.

Los compuestos de metal/fosfina de la fórmula (I) también son particularmente ventajosos en que son convenientemente solubles en agua, estables en agua y también en la presencia de oxígeno, y en que poseen solo un ligero color, típicamente amarillo. Los medios de contraste de complejos conglomerados multinucleares coloreados intensamente conocidos pueden dar aumento a los problemas sobre la administración a un sujeto que se somete a la formación de imagen, en que podría causar la decoloración de algo o toda la piel del sujeto, y esta decoloración podría durar hasta varios días dependiendo de la velocidad a la cual el agente de contraste es excretada.

Con respecto a la complejación de los compuestos de la invención con moléculas de ligando y su subsecuente formulación como medios de contraste, es particularmente conveniente para los compuestos de la fórmula (I) para ser presentados como complejos que contienen EDTA, DTPA u otros APCAs en lugar de los ligandos más pequeños L. Tales complejos son remarcablemente estables con respecto a la liberación de iones metálicos pesados o complejos conglomerados. Los APCAs también podrían servir como puentes entre dos o aún más complejos conglomerados multinucleares de acuerdo a la invención proporcionando de esta manera agentes de contraste oligoméricos.

Se prefiere particularmente que la carga eléctrica portada por los radicales acomplejantes debería balancear sustancial si no es que completamente lo portado por la entidad acomplejada; para los quelantes APCA esto podría lograrse fácilmente por ejemplo por omisión, reemplazamiento o desactivación (p. ej . mediante formación de éster o amida) de uno o más radicales carboxilo. Tales complejos "balanceados" serían esperados que tienen baja viscosidad y osmolalidad aceptable debido a su forma no iónica.

Muchos otros quelantes apropiados se conocen ampliamente o se han descrito en la literatura, especialmente la literatura que se relaciona con los quelantes bifuncionales de agentes de destoxificación de metales pesados y agentes de agentes de contraste basados en quelatos, p. ej . los descritos en WO-A-89/00557 (Berg) y los documentos mencionados aquí en el reporte de búsqueda anexado, US-A-4647447 (Gries) , US-A-4826673 (Dean) , EP-A-230893 (Felder) , EP-A-217577 (Frincke) , US-A-4652519 (Warsha sky) , US-A-4687659 (Quay) y numerosos otras publicaciones de patente recientes de Nycomed AS, Salutar Inc, Schering AG, Braceo, Mallinckrodt, Dow and Guerbet.

Los quelantes útiles para acomplejar el radical multinuclear puede seleccionarse de un amplio rango de estructuras. Muchos de los quelantes más útiles son de la fórmula general (II) Z' (X(CHR1)B)bXZ' (en donde a es un entero de 2 a 12, preferentemente 2 a 10, p. ej . 2, 3 o 4; b es un entero de 1 a 8, preferentemente 2, 3 o 4; cada R, es independientemente hidrógeno, un grupo hidrofílico o enlazante (p. ej . un grupo hidroxialquilo) o dos grupos R1# o un Rx y un grupo Z", representan juntos un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado, preferentemente con 5-7 átomos del anillo; cada X es independientemente 0, S, NZ1 o pZ', cada Z ' es independientemente hidrógeno, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, carboxialquilo (o un derivado de amida o éster del mismo p. ej . -CH2CONHCH3) u opcionalmente hidroxi o mercapto sustituido con acilo, o es una cadena lateral ( (CHR aX*)cZ* (donde c es 1 a 4 y X* y Z* son como se definieron para X y Z ' pero no representan ningún grupo que contiene un grupo X* o Z*) o dos grupos Z1 forman juntos un grupo de conexión por puente ( (CHR O. (CHR o sales de los mismos.

Mientras que las poliaminas, especialmente poliaminas lineales o cíclicas, tales como etilendiamina, 1, 4, 7-triazaciclononano y cicleno, pueden usarse como quelantes, en general se prefieren APCAs, particularmente DTPA, EDTA y derivados de los mismos y otros APCAs cíclicos o no cíclicos como se define en O-A-89/00557 y APCAs de la fórmula III (CHRx)dY (CHRa)dY XfCHR^N - E - N(CHR1).X en donde cada Rx es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo alcoxilado y/o opcionalmente hidroxilatado o una cadena lateral orgánica adaptada para la unión de o una molécula unida a una macromolécula; d y e cada uno es un entero que tiene un valor de 1, 2 o 3; cada X es independientemente un grupo COOH o un derivado del mismo; cada Y es independientemente un grupo X, SR^ ORj, o N(R3)2; E es un grupo (CH2) f (X" (CHR2)f)g donde f es un entero de 2 a 5, preferentemente 2 o 3, g es cero, 1 o 2, preferentemente cero o 1, cada f es preferentemente 2 cuando g no es cero, X" es 0, S o N(CHR dY, preferentemente 0 o S, cada R2 es independientemente Rx o, cuando el carbono al cual se une no es enlaza a un nitrógeno, hidroxilo o dos grupos R2, especialmente cuando f es 2, podría formar junto con los carbonos que intervienen un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo o R y cada R3 es independientemente un grupo RL o N(R3)2 representa preferentemente un grupo heterocíclico saturado que tiene preferentemente anillos de 5 o 6 miembros, opcionalmente que contienen como un heteroátomo adicional un nitrógeno u oxígeno y opcionalmente sustituido por grupos Rx .

En los quelantes de la fórmula XIII o XIV, cualquier radical alquilo preferentemente tiene un átomo de carbono que contiene hasta 8, cualquier grupo cicloalquilo preferentemente es un C3-s, especialmente un anillo C5-7, y cualquier derivado de carboxilo es preferentemente un grupo CON(R3)2 O CON(OH) R^ Ejemplos de quelantes apropiados incluyen compuestos de la fórmula: (H00CCH2) 2NCH2CH2N(CH2C00H) (i) (HSCH2CH2 ) 2NCH2CH2N (CH2CH2SH) . (ii) H2NCH2CH2N (CH2COOH) CH2CH2N (CH2COOH) CH2CH2N (iv) H2NCH2CH2N(CH2CH2SH) CH2CH2N(CH2CH2SH) CH2CH2N2 (v) HOOCCH2 (NCH2CH2) 3NCH2COOH (v) HSCH2CH2 (NCH2CH2 ) 4SH (vi) (CH3)2CSH CSH(CH3); CH2C0-N- (CH2)y-N-CO-CH2 (CH2 2)> y ( VCV_HE-22)>y ( ii) CH2CO-N (CH2)y-N-C0-CH2 (CH3)2CSH CSH(CH3)2 (donde y = 6, 7, 8, 9, o 10 y z = 0 o 1) (HOOCCH2)2NH (viii) (HSCH2CH2)2NH (ix) (H00CCH2 ) 2NCH2CH2N (CH2COOH) CH2CH2N (CH2C00H) CH2CH2N (CH2C00H) a (X) (HSCH2CH2 ) 2NCH2CH2N (CH2CH2SH) CH2CH2N (CH2CH2SH) CH2CH2N (CH2CH2SH) 2 (xi) (H00CCH2 ) 2N (CH2CH2NH) 2CH2CH2N (CH2C00H) 2 (xii) (HSCH2CH2)2N(CH2CH2NH)2CH2CH2N(CH2CH2SH)2 (xLii) ácido piridin-2, 6-dicarboxílico (xiv) 2, 6-bis-mercaptometil-piridina (xv) < xv ¡ ) í *v U ) ( *x H i ) tetra-N-alquil-etilendiamina (xix) penta-N-alquil-dietilentriamina (xx) y los análogos de fósforo de estos ligandos basados en donadores de nitrógeno.

Para los complejos MSQ8 de la invención, los quelantes tales como (xvi) son de interés particular. Los quelantes tales como (ii) , (vi) , (xi) y (xiii) también son de interés particular debido a que los complejos conglomerados de la presente invención prefieren ligandos de azufre.

El uso de quelantes microcíclicos, p. ej. aquellos de la fórmula (vii) se prefiere particularmente como un medio mediante el cual mejorar la estabilidad de la solución. Los quelantes particularmente preferidos incluyen cicleno, EDTA, EDTA-BMA, DTPA, DOTA, D03A, HP-D03A, los análogos 6-oxa y 6-tia de DTPA y amidas de los mismos, p. ej . DTPA-BMA y DTPA-BMO.

Donde el quelante va a ser unido a una macromolécula, este podría ser convenientemente cualquier tejido, órgano o célula que se une a la macromolécula, por ejemplo una biomolécula tal como una proteína, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, o alternativamente podría ser un material inerte relativamente biológicamente tal como un polisacárido o alcohol poli-azúcar, p. ej . dextrano o almidón. Tales macromoléculas se discuten extensivamente en la reciente literatura con relación a los agentes de contraste.

Los quelantee de las fórmulas II y III ya se conocen de la literatura o podrían prepararse en la modalidad análoga a los quelantes conocidos . La preparación de los quelantes de las fórmulas II y III caerán sin embargo en general en una de las dos categorías : derivación de una poliamina o aminación de los compuestos polifuncionales. La derivación puede realizarse en una o más etapas y los grupos introducidos podrían, en el intermediario o las etapas finales, ser sometidos a las etapas de reducción o desprotección.

Los materiales iniciadores de la poliamina están ya sea comercialmente disponibles o podrían prepararse por métodos rutinarios. Así por ejemplo las poliaminas comercialmente apropiadas incluyen NH2 (CH2) 2-5NH2, NH2 (CH2) 20(CH2)2NH2, NH2CH2CHOHCH2NH2 , NH2 (CH2) S (CH2) 2NH2. Las poliamias opcionalmente sustituidas también podrían prepararse mediante métodos conocidos descritos en o análogos a los de EP-A-287465 (Schaeffer) , O-A-89/00557 (Ber) , Brechbiel et al. Inorg. Chem. 25: 2772 (1986), Yeh et al. Analytical Biochem. 100: 152 (1979), Vógtle et al. Liebigs Ann. Chem. (1977) 1344, Kasina et al. J. Med. Chem. 25.: 1933 (1986), Bedell et al. Inorg. Chem. 21: 874 (1982), etc.

La derivación de las poliaminas podría afectarse usando agentes de alquilación tales como los descritos en EP-A-230893 (Felder) , p. ej . HalCH2C0L", HalCH (COOH) CH20 Bencilo o HalCH(C00H)2 (en donde Hal es Cl o Br y L" es OH, NHAlquilo o NAlquilo2 (p. ej . NHCH3 o N(CH3)2) o HalCH2NAlquilo2 (p. ej . C1CH2N(CH3)2) , seguido donde sea necesario por la desprotección de los grupos protegidos. Los ejemplos de tales esquemas incluyen. o (III) La alquilación selectiva de aminas se describe por Nordlander et al. Tetr. Lett. (1978) 4987 y J. Org. Chem. 42.: 133 (1984) y por Aspinall et al. JACS 63: 852 (1941). Muchos otros procedimientos de derivación apropiados se describen en la literatura.

Para el procedimiento reductor discutido anteriormente, la reacción podría ser de muchas de las mismas o similares poliaminas con compuestos derivados de aldehidos, carboxilos o carbonilos seguido de la reducción de los grupos carbonil amida, p. ej . usando cianoborohidrato de sodio o diborano, p. ej . como en el esquema i CH3SO,CH2CONH-A-NHCOCH2S02CH3 1 BH3/THF CH3S (CH2) 2NH-A-NH (CH2) 2SCH3 l alquilación (III) Los tioésteres resultantes podrían producirse igualmente mediante la reacción de un reactivo de ácido aminocarboxílico con un cloroalquilsulfuro, p. ej .

HOOCCH2NH - A- NHCH2COOH CH3S (CH2) 2C1 CH3SCH2CH2 (HOOCCH2) N-A-N (CH,COOH) CH2CH2SCH3 Como se mencionó anteriormente, los quelantes de la fórmula (XIV) también pueden producirse por aminación de los reactivos polifuncionales. Un ejemplo de este procedimiento se da por Huber et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1989) 879, P- ej .

BrCH2CH2Br + NH2CH2CH2N(CH3 3)'2 (CH3)2N(CH2)2 NH(CH2)2 NH(CH2)2 N(CH3 3)'2 La poliamina resultante después puede convertirse a un compuesto de la fórmula XIV mediante la reacción con H0CH2CN seguido de hidrólisis. Una amplia variedad de otros compuestos polihalo y amina apropiados . para uso en tales reacciones están comercialmente disponibles o podrían prepararse usando métodos de libros de texto.

De una manera similar, los ácidos polifuncionales podrían hacerse reaccionar con aminas apropiadas si es necesario después de la activación de los grupos ácido, la reducción de la amina y la alquilación producirá quelantes de la fórmula XIV. Los ácidos polifuncionales comercialmente disponibles utilizados de esta manera incluyen por ejemplo HOOCBCOOH donde B á-s -CH0HCH,CH2-, -(CHOH)2-, - ( ? ) ?.3- or Para unir el quelante a una macromolécula, p. ej . una proteína o un carbohidrato, el quelante podría proporcionarse con una cadena lateral reactiva (p. ej . la descrita por Meares et al. Anal. Biochem. 142: 68 (1984), etc). Alternativamente la unión puede efectuarse por ejemplo usando los métodos desarrollados por Salutar Inc. (Ver por ejemplo WO-A-90/12050 y Sieving et al., Biocunjugate Chem. 1: 65-71 (1990)) o los métodos de anhídrido cíclico o anhídrido mezclado de rejcarek et al Biochemical and Biophysical Research Comm. 77: 881 (1977) o Hnatowich et al. Science 220: 613 (1983) etc. La unión del quelante podría ser ya sea directamente a la macromolécula o, preferentemente, a un polímero intermediario, p. ej . poli-L-lisina o polietilenimina, sobre la cual podrían cargarse una pluralidad de quelantes, p. ej . como se discutió en EP-A-331616 (Deutsch) .

Así por ejemplo los siguientes quelantes enlazables por macromoléculas se sugieren en la literatura: / \ Ac t al. j. : 736 (JACS 52.: S+D 10 / \ / / (1982)) \ AcN rtAc- \ \ \ / / / CONK- Al ky l ki et al. Aikyi Chem. 22.'- 474 z et al. An. . B. 1¿. 172 NAc NAc (Zupanc et al. Glas. Hem Technol. Bosne Hercegovine (1970)71) (R+ - MOj. CH) (EP-A-217577 (Frinke) ) Chem. 53 : (Bulman et al. Inorg. Chem. 25.? 2483 (1987) ) ( C H , ) 1-20 / \ / \ NAc^ NAc. (US-A-4632519 (Warsha sky) ) (ft* - COOH, NHj, CHO) Los tiolatos y oxalatos bidentatos y los tridentatos tris-tioles de Holm et al. (ver JACS 112: 8015-8023 (1990) y también podrían usarse JACS 110: 2484-2494 (1988) ) .

EL interíazamiento de complejos conglomerados multinucleares mediante los ligandos pueden usarse para crear medios de contraste oligoméricos, por ejemplo diméricos . Los ligandos podrían representar convenientemente poliamino lineal, ramificado o cíclico, ácidos poliaminocarboxílieos o policarboxílieos . Más específicamente, estos podrían representarse por la fórmula (IV) : (R2)2N[(CHR4)mNR1]n(CHR4)mN(R2)2 (IV) donde cada R1 podría ser el mismo o diferente y representa un grupo R2 o un grupo alquilo C1-4, fen-alquilo C^ 4, hidroxialquilo C1-4 o amino-alquilo Cx-4 o dos grupos R1 podrían representar juntos un grupo CH2CH2NR3CH2CH2 en donde R3 es un grupo R2 o un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por grupos hidroxilo, carboxilo, arilo o amino; n es 0, l o 2; cada mes 2, 3 o 4 preferentemente 2; y cada R4 representa un grupo R1 o un grupo carboxilo, hidroxilo o alcoxi C1-4; y cada R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo carboxi- (alquilo C1-4) opcionalmente amidado o esterificado, en donde cualquier nitrógeno amida se sustituye mediante el grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y opcionalmente grupos alquilo C1-4 hidroxilados; preferentemente tal que un grupo R4 o R1 contiene un grupo amina cuaternaria .

Los ligandos particularmente preferidos se representan por la fórmula V, VI o VII (R2 ) 2NCR2CR2NR1CR2CE2NRLCR2CK2N (R2 ) 2 (V) (R2) 2NCH2CH2NCH2CH2N(R2) 2 (VI) I R1 (R2)2NCH2CHR4N(R2)2 (VII) en los cuales R1, R2 y R4 son como se definen anteriormente .

Por ejemplo, estos podrían seleccionarse de (HOOCCH2 ) 2NCH2CH2N (CH2CH2OH) CH2CH2N (CH2CH2OH) CH2CH2N (CH2COOH) 2 (HOCH2CH2 ) 2NCOCH2N (CH2COOH) CH2CH2N (CH2COOH) CH2CH2 ) 2N (CH2COOH) CH2 C0N(CH2CH20H)2 (H00CCH2 ) 2NCH2CH (CH3 ) N (CH2COOH) 2 H2NCH2CH2N(CH2COOH) CH2CH2N(CH2COOH) CH2CH2NH2 (HOOCCH2 ) 2NCH2CH2N (CH2CH2N (CH2CH2OH) 2 ) CH2CH2N (CH2CH2N (CH2CH2OH) 2 ) CH2CH2N (CH2COOH) 2 y RJ donde cada R5 es hidrógeno o carboximetilo y R3 es hidroxialquilo o amino alquil N-carboximetilado.

Particularmente preferidos, estos podrían seleccionarse de (HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH(CH2OH)2) CH2CH2N(CH2COOH)2 y (HOOCCH2) 2NCH2CH2N(C (CH2OH) 3) CH2CH2N(CH2COOH) 2.

Los ligandos apropiados adicionales se muestran en la Tabla 1 posterior, y los derivados de diamida, diéster y dialcohol de los mismos también son útiles en donde la lipofilicidad, estabilidad y/o compensación de carga de los ligandos requiere de ajuste: TABLA 1 En los ligandos descritos anteriormente, a menos que se establezca lo contrario, cualquier radical alquilo preferentemente tiene un contenido de átomo de carbono de hasta 8, cualquier grupo cíclico a parte del esqueleto macrocíclico de un ligando macrocíclico es preferentemente un anillo de tres a ocho miembros y cualquier derivado carboxilo es preferentemente en grupo amida.

En los complejos usados en la invención, se prefiere particularmente que la carga eléctrica portada por los ligandos debería balancear sustancialmente si no es que completamente la portada por los complejos conglomerados. Así, por ejemplo, es preferible reducir la carga negativa global inherente en tal complejo mientras que se aumente simultáneamente la solubilidad/hidrofilicidad en agua del complejo conglomerado.

Hemos encontrado que esto puede lograrse mediante el uso de la así llamada ligandos quelatos de "compensación de carga" que portan una carga positiva, preferentemente e la forma de un grupo de amonio cuaternario localizado en la estructura del ligando conectado por puente o, más preferentemente, en una estructura sustituyente del ligando. En la acomplejación con uno o más complejos conglomerados, tales ligandos de "compensación de carga" son capaces de formar un complejo z iteriónico con una carga iónica global inferior.

Además, el centro positivo de tales ligandos de compensación de carga podría hacerse funcional con grupos tales como por ejemplo grupos hidroxilo, que sirven para aumentar la solubilidad/hidrofilicidad del complejo resultante.

Dos métodos principales pueden usarse para introducir compensación de carga: (i) preparar ligandos cargados positivamente (tales como los que contienen amonio cuaternario) y después formar un complejo con el complejo conglomerado; y (ii) comenzar con un complejo preformado de complejo conglomerado/ligando y usar una reacción química en un grupo funcional de coordinación de no tugsteno (amina, carboxilato, etc.) para introducir carga positiva (por ejemplo amonio cuaternario) .

La localización precisa del centro positivo en el ligando quelato se ha encontrado que afecta la ruta de reacción de acomplejación y en algunos casos podría cambiar la ruta de formación de los complejos deseados hacia materiales poliméricos indeseados.

Alternativamente es posible introducir carga positiva en un complejo pre-formado. Este método usa una funcionalización de post-complejación de un complejo preformado para derivar una porción del ligando en un complejo que se está involucrado en la coordinación del metal . La compensación de carga se logra ya sea induciendo un centro positivo (tal como la alquilación para formar un centro de amonio cuaternario en una amina del ligando que no está involucrado en el enlazamiento al tugsteno) o uniendo un grupo funcional catiónico (tal como un grupo de amonio cuaternario) a un grupo funcional del ligando que no se une al tugsteno. Este es un método atractivo debido a que supera cualquier dificultad posible de acomplejación con ligandos cargados positivamente y debido a que la química orgánica lineal puede usarse para unir diferentes tipos de grupos hidrofílicos y cargados para los complejos ya formados y purificados.

Para la administración a sujetos humanos o animales, los compuestos quelados de la fórmula (I) se formularán convenientemente junto con los vehículos o excipientes farmacéuticos o veterinarios. El medio de contraste de la invención podría contener convenientemente formulación farmacéutica o veterinaria, por ejemplo estabilizadores, antioxidantes, agentes de ajuste de osmolalidad, amortiguadores, agentes de ajuste de pH, colorantes, saborizantes, agentes de ajuste de viscosidad y similares. Estos podrían ser en las formas apropiadas para administración parenteral o enteral, por ejemplo, inyección o infusión o administración directamente en una cavidad del cuerpo que tiene un ducto vacío externo, por ejemplo el tracto gastrointestinal, la vejiga y el útero. Así el medio de la invención podría ser en las formas de administración farmacéutica convencionales tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, dispersiones, jarabes, supositorios, etc; las soluciones, suspensiones y dispersiones en medios de vehículo fisiológicamente aceptables, p. ej. aguapara inyecciones, en general, sin embargo se preferirán. En donde el medio se formule para administración parenteral, el medio de vehículo que incorpora el complejo multinuclear es preferentemente isotónico o algo hipertónico. Además, el medio para administración parenteral contendrá preferentemente pequeñas cantidades, p. ej . 0.01 a 10 por ciento mol con relación al complejo multinuclear de los quelantes libres o de complejos de quelatos débiles con especies queladas farmacéuticamente tolerables (p. ej . Ca2+) ; pequeñas adiciones de sales de sodio o calcio también podrían elaborarse ventajosamente.

Para uso como medios de contraste de rayos X, el medio de la invención debería tener en general un contenido de átomo pesado de 1 milimol/1 a 5 mol/1, preferentemente 0.1 a 2 mol/1. Las dosificaciones de 0.5 a 1.5 moles/kg serán en general suficientes para proporcionar contraste adecuado aunque las dosificaciones de 0.8 a 1.2 mmoles/kg se preferirán normalmente.

Para escintigrafía, las dosificaciones de las especies radioactivas serán en general inferiores .

Así en resumen, la presente invención proporciona un medio particularmente efectivo mediante el cual la eficiencia del medio de contraste podría mejorarse aumentando la proporción relativa del volumen molecular que se ocupa por los átomos metálicos pesados de mejoramiento de contraste.

La presente invención se ilustrará ahora además por los siguientes Ejemplos no limitantes: Ejemplo 1 Preparación de Compuestos "n=6" CssReeS8Br7. Br2 líquido (c_a. 0.2 g) se adicionó a una ámpula de sílice fusionada y pesada; la ámpula y sus contenidos se pesaron precisamente y enfriaron con nitrógeno líquido. Una mezcla de Re, S y CsBr (cantidades estequeométricas que enlazan la masa total de los reactivos a ca. 4 g) se trituró fuertemente y se adicionó a la ámpula, que después se evacuó y selló. La muestra se calentó (con los reactivos situados en el extremo del enfriador de la ámpula) a 850°C durante 6000 min, enfriado a 0.2°C/min a aproximadamente 500°C, y se apagó con aire. El producto cristalizó como placas hexagonales gruesas amarillo-naranjas. EMPA: Css.ls¡6)Res.O0(s¡Ss.o(2) r75 (2) CssRe6SsBr7. Una ámpula de sílice fusionada se cargó con una ca mezcla de 2 g de Re, S, I¡ y Csl en proporciones que corresponden a una estequeometría global de CssResS8S8I10 (dos equivalentes adicionales de Csl) , y se selló a vacío estático. La muestra se calentó (con los reactivos situados en el extremo del enfriador de la ámpula) a 850°C durante 6000 min, enfriado a 0.2°C/min a aproximadamente 500°C, y se apagó con aire. El producto cristalizó como placas rectangulares gruesas junto con Csl y cantidades carentes de una fase negra insoluble de composición desconocida. EMPA: ^-Ss_17(5)Re6.00 o)S7.7(1) IB.25 (5) Cs2Re6S8Br4. Una mezcla de 0.500 g de Re, Se, ReBr5 y CsBr en proporciones que corresponden a una estequeometría global de Cs5ResS8Br7 (tres equivalentes adicionales de CsBr) se trituró fuertemente en una atmósfera pura de dinitrógeno, y se selló en una ámpula de sílice fusionada a vacío. La muestra se calentó (con los reactivos situados en el extremo del enfriador de la ámpula) a 800°C durante 6000 min, enfriada a 0.2°C/min a aproximadamente 400°C, y apagada con aire. El producto cristalizó (junto con el exceso de CsBr) como agujas negras.

CsRe6SßI3. Una ámpula de sílice fusionada se cargó con una mezcla este ueométrica de 0.800 g de Re, Se, I2 y Csl, y se selló a vacío. La muestra se calentó (con los reactivos situados en el extremo del enfriador de la ámpula) a 850°C durante 6000 min, enfriada a 0.2°C/min a aproximadamente 400°C, y apagó con aire. El producto cristalizó como placas negras alargadas rómbicas metálicas. EMPA: - Si.KuReg.oa)seß.01)se80 (1) ?3.13 (8) Cs4Re6Se8I6. Una ámpula de sílice fusionada se cargó con una mezcla estequeométrica de 2 g de Re, Se, I2 y Csl, y se selló a vacío estático. La muestra se calentó (con los reactivos situados en el extremo del enfriador de la ámpula) a 850°C durante 6000 min, enfriada a 0.2°C/min a aproximadamente 500°C, y se apagó con aire. El producto cristalizó como placas rómbicas rojas gruesas. También se observaron impurezas menores ocasionales de CsResSeßI3 (insoluble) y Csl. EMPA: ^-S4_5 (2) be7.S(g)Kee.0 (2)-3e7_6(9)i6_4(2) .

(Bu4N)4 [Re6S8Cl6] . Una porción de 1.70 g del producto recuperado de una reacción destino Cs5ResSßCl7 se pulverizó y agitó en 200 mL de HCl acuoso 1 M durante 45 min. La mezcla se filtró para dar una pequeña cantidad de sólido gris obscuro y un filtrado amarillo brillante. Se adicionó KOH (26 g, 0.46 mol) al filtrado y se agitó hasta que se agitó completamente. El exceso de (Bu4N) Cl (c_a_. 1 g) se adicionó a la solución agitada que cambió a incolora debido a la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se colectó por filtración y se disolvió en 100 mL de acetonitrilo para dar una solución amarillo-anaranjado. La solución se redujo a sequedad dejando un sólido amarillo-anaranjado el cual se recristalizó por evaporación de una mezcla =a_. 1:1 (v/v) de acetona y tolueno. Las placas resultantes amarillo-anaranjado se lavaron con sucesivos 30 mL de alícuotas de tolueno, agua, tolueno y pentano para proporcionar 0.73 g (38%) del producto. Espectro de absorción (MeCN) : \máx ( €„) 377 (sh, 1860) , 434 (1050) , 537 (140) nm.

Anal . Caled , para C64H144Cl6N4S8Res : C, 30 . 07 ; H, 5 . 68 ; Cl , 8 .32 ; N, 2.19; Re, 43.70; S, 10.03. Encontrado: C, 29.88; H, 5.59; Cl, 10.11; N, 2.17; Re, 43.88; S, 10.11.

(Bu4N)3 [Re6S7{SH)Cl6] . El producto recuperado (1.96 g) de la reacción objetivo Cs5ResS8Cl7 se pulverizó y agitó en 200 mL de HCl acuoso ÍM durante 30 min. La mezcla se filtró para dar una pequeña cantidad de sólido gris obscuro y un filtrado amarillo brillante. El exceso de (Bu4N)Cl (ca.. 800 mg) se adicionó a la solución agitada que cambió a incolora debido a la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se colectó por filtración y se disolvió en 100 mL de acetonitrilo para dar una solución amarillo-anaranjado. Se adicionaron varias gotas de agua y ca. 0.5 mL de S0C12 a la solución agitada la cual sufrió un cambio de color inmediato a rojo. La solución se redujo a sequedad dejando un sólido rojo el cual se recristalizó por evaporación de una mezcla ca. 1:1 (v/v) de acetona y tolueno. Las placas resultantes rojas se lavaron con sucesivos 30 mL de alícuotas de tolueno, agua, tolueno y pentano para proporcionar 1.31 g (66%) del producto. Espectro de absorción (MeCN) : "?máx (e„) 378 (sh, 1820), 489 (785), 544 (1190) nm. Anal. Caled. para C4ßH109Cl6N3S8Ree: C, 24.91; H, 4.75; Cl , 9.19; N, 1.82; Re, 48.26; S, 11.08. Encontrado: C, 24.83; H, 4.68; Cl, 9.24; N, 1.77; Re, 43.34; S, 11.21.

(BU4N)4 [Re6S8Br6] -H20. Una porción de 1.17 g del producto recuperado de la reacción objetivo Cs5Re6S8Br7 (como se describió anteriormente) se pulverizó y agitó en 200 mL de HCl acuoso ÍM durante 30 min. La mezcla se filtró para dar una pequeña cantidad de sólido gris obscuro y un filtrado amarillo brillante. El sólido NaOH (26 g, 0.65 mol) se adicionó al filtrado y la mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió completamente. El exceso de (Bu4N)Br (=a.. 600 mg) se adicionó a la solución agitada que cambió a incolora debido a la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se colectó por filtración y se disolvió en 100 mL de MeCN para dar una solución amarillo-anaranjado. La solución se redujo a sequedad dejando un residuo amarillo-anaranjado el cual se recristalizó por evaporación de una mezcla ca.. 1:1 (v/v) de acetona y tolueno. Las placas resultantes amarillo-anaranjado se lavaron con sucesivos 30 mL de alícuotas de tolueno, agua, tolueno y pentano para proporcionar 0.73 g (58%) del producto puro. Espectro de absorción (MeCN): \raáx (eH) 401 (sh, 1540), 443 (945), 545 (90) nm. Anal. Caled, para C64H146Br6N4OSßRes : C, 27.06; H, 5.18; Br, 16.87; N, 1.97; Re, 39.32; S, 9.03. Encontrado: C, 27.15; H, 5.16; Br, 16.76; N, 1.89; Re, 39.26; S, 9.18.

(Bu4N)3 [RefiS7(SH)Br6] . El producto recuperado (3.48 g) de la reacción objetivo Cs5Re6S8Br7 (como se describió anteriormente) se pulverizó y agitó en 200 mL de HBr acuoso ÍM durante 30 min. La mezcla se filtró para dar una pequeña cantidad de sólido rojo-café y un filtrado amarillo brillante. El exceso de (Bu4N)Br (ca,. 1.5 g) se adicionó al filtrado agitado que cambió a incoloro debido a la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se colectó por filtración y se disolvió en 100 mL de acetonitrilo para dar una solución anaranjada. Se adicionaron varias gotas de agua y =a.. 1 mL de SOBr2 a la solución agitada la cual sufrió un cambio de color inmediato a rojo. La solución se redujo a sequedad dejando un sólido rojo el cual se recristalizó por evaporación de una mezcla ca.. 1:1 (v/v) de acetona y tolueno. Las placas resultantes rojas se lavaron con sucesivos 30 mL de alícuotas de tolueno, agua, tolueno y pentano para proporcionar 2.44 g (71%) del producto puro. Espectro de absorción (MeCN): \a&x (e„) 395 (sh, 2380), 492 (781), 541 (1270) nm. Anal. Caled, para C48H109BrsN3S8Re6 : C, 22.33; H, 4.26; Br, 18.57; N, 1.63; Re, 43.28; S, 9.94. Encontrado: C, 22.37; Hl, 4.31; Br, 18.88; N, 1.58; Re, 43.16; S, 9.79.

(Bu4N)4 [Re6S8I6] -H20. Una porción de 1.12 g del producto recuperado de la reacción objetivo Cs6ResS8I8 (como se describió anteriormente) se pulverizó y agitó en 200 mL de Hl acuoso ÍM durante 2 h. La mezcla se filtró para dar una gran cantidad de sólido gris obscuro y un filtrado amarillo. El sólido NaOH (30 g, 0.53 mol) se adicionó al filtrado y la mezcla se agitó hasta que se disolvió completamente. Se adicionó una alícuota de 50 mL de (Bu4N) I 0.05M a la solución agitada que cambió a incolora debido a la formación de un precipitado amarillo-anaranjado. El precipitado se colectó por filtración y se disolvió en 100 mL de acetonitrilo para dar una solución amarillo-anaranjado. La solución se redujo a sequedad dejando un sólido amarillo-anaranjado el cual se recristalizó por evaporación de una mezcla ca. 1:1 (v/v) de acetona y tolueno. Las placas resultantes amarillo-anaranjado se lavaron con sucesivos 30 mL de alícuotas de tolueno, agua, tolueno y pentano para proporcionar 0.041 g (3.8%) del producto. Espectro de absorción (MeCN) : \mix (eH) 393 (sh, 3290), 420 (2200), 507 (sh, 755) nm.

(Bu4N)3 [Re6S7 (SH) I6] -2Me2CO. El producto recuperado de la reacción objetivo Cs6ResS8I8 (como se describió anteriormente) se pulverizó y agitó en 200 mL de H2S04 acuoso ÍM durante 1 h. La mezcla se filtró para dar una gran cantidad de sólido gris obscuro y un filtrado amarillo-anaranjado. Se adicionó una alícuota de 50 mL de (Bu4N) I 0.05M a la solución agitada que cambió a incolora debido a la formación de un precipitado café. El precipitado se colectó por filtración y se disolvió en 100 mL de CH2C12 para dar una solución roja-café. Se adicionaron tres gotas de H2S04 acuoso concentrado, y la solución se agitó durante 30 min. Después la solución se redujo a sequedad dejando un sólido rojo el cual se recristalizó por evaporación de una mezcla esa.. 1:1 (v/v) de acetona y tolueno. Los cristales negros resultantes se lavaron con sucesivos 30 mL de alícuotas de tolueno, agua, tolueno y pentano para proporcionar 0.22 g (9%) del producto. Espectro de absorción (MeCN): "Xmáx (eM) 534 (590), 586 (sh, 353) nm.

(Bu4N)3 [Re6Se7 (SH) I6] -2Me2C0. El producto recuperado (1.957 g) de una reacción objetivo Cs4Re6S8I6 (como se describió anteriormente) se pulverizó y agitó en 200 mL de Hl acuoso ÍM durante 2 h. La mezcla se filtró para dar una pequeña cantidad de sólido café obscuro y un filtrado rojo brillante. Se adicionó al filtrado agitado una alícuota de 50 mL de (Bu4N) I 0.05M el cual cambió a incolora debido a la formación de un precipitado café. El precipitado se colectó por filtración y se disolvió en 100 mL de acetonitrilo para dar una solución roja-café. Se adicionaron diez gotas de S0C12/ y la solución se agitó durante 15 min. Después la solución se redujo a sequedad dejando un sólido café obscuro el cual se cristalizó por evaporación de una mezcla ca. 1:1 (v/v) de acetona y tolueno. Los cristales negros resultantes en forma de bloque se lavaron con sucesivos 30 mL de alícuotas de tolueno, agua, tolueno y pentano para proporcionar 1.31 g (63%) del producto. Espectro de absorción (MeCN): * m43C (e„) 477 (2060), 525 (sh, 1180), 609 (1190) nm. Anal. Caled, para C48H109I6N3SeßRe6 : C, 17.72; H, 3.38; I, 23.43; N, 1.29; Re, 34.51; Se, 19.67. Encontrado: C, 17.96; H, 3.42; I, 23.60; N, 1.26; Re, 34.32; Ser, 19.36.

Ejemplo 2 El compuesto (Bu4N)3 [Re6Se7 (SeH) I preparado como anteriormente se convierte a un rango de análogos sustituido en fosfina como se muestra en la Figura 1 posteriormente.

Estructuras más detalladas de los compuestos así producidos se muestran en la Figura 2 posteriormente.

Ejemplo 3 Un compuesto producido de acuerdo al Ejemplo 2 podría convertirse a su dímero como se muestra en la Figura 3 posteriormente .

Ejemplo 4 El compuesto Cs4 [Re6Se8I6] preparado como anteriormente se somete a sustitución de ligando terminal como se muestra en las Figuras 4a y 4b posteriormente para producir el correspondiente compuesto hexa (1, 3, 5-triaza-7-fosfa-adamantanilo) . El material iniciador l,3,5-triaza-7-fosfa-adamantano se prepara de acuerdo a Daigle, D.J. y Pepperman, A.B., J. Heterocyclic Chem. , 1975, 12, 579.

Ejemplo 5 El compuesto [Re6Se7 (SeH) I6] 3" preparado como anteriormente se somete a sustitución de ligando terminal mediante MeCN como se muestra en las Figuras 5a y 5b posteriormente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes .

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) [MsQßBnLL- caracterizado porque M es Re o Rh; cada Q es un átomo de conexión en puente seleccionado de 0, S, Se y Te; B es un átomo o radical monovalente no conectado por puente; L es un grupo PR3 en el cual R es alquilo C1-s o arilo, opcionalmente sustituido en el grupo alquilo o arilo mediante uno o más grupos solubles en agua tales como un grupo amina o un hidroxidi, o los tres grupos R juntos forman un grupo trivalente C3-10 que también podría contener hasta tres átomos de nitrógeno u oxígeno; n es un entero de 0 a 6 ; y x es un entero de -2 a +4, que representa la carga global del complejo conglomerado, la cual cuando no es cero se acompaña mediante uno o más contraiones de carga igual y balanceada.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque B es un nitrilo, un isonitrilo, una amida, un halógeno o un pseudohalógeno.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizado porque B es MeCN, MeNC, dimetil formamida, Cl, Br, SCN o I.

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque L es un grupo trietilfosfina o triaza-fosfa-adamantaño .

5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque es en forma dimérica.

6. Un medio de contraste de formación de imagen de diagnóstico, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1 acomplejado con una o más moléculas de ligando.

7. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizados porque se usan como agentes de contraste en la formación de imágenes de diagnóstico.

8. Un medio de contraste de formación de imagen de diagnóstico, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1 acomplejado con una o más moléculas de ligando, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéutico esterilizado.

9. Un método de generación de una imagen del cuerpo humano o animal, caracterizado porque el método comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad de mejoramiento de contraste fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1 acomplejado con una o más moléculas de ligando, y la generación de una imagen de al menos la parte de dicho cuerpo.

10. Un método de acuerdo a la reivindicación 9, caracterizado porque dicha imagen es una imagen de rayos X.