CN1192698A - 造影剂的制备和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及由金属羟基化合物与碘反应制备多核簇形化合物的方法,这些配合物和由它们衍生出的配合物在诊断造影中的应用。也公开了新的多核簇形化合物。

Description

造影剂的制备和应用

本发明涉及包括多核部分在内的造影剂的制备和在诊断显影、特别是X-射线显影中的应用，并涉及含有多核部分的造影介质。

一切诊断显影都是基于从身体内部的不同结构获得不同的信号水平。因此，对要在影象中观察的一定身体结构来说，在X-射线显影中，该结构对X-射线的衰减必须与周围组织对X-射线的衰减相区别。身体结构和周围组织之间的信号差别常被称为对比度，已经作了很多努力来寻求提高诊断显影中身体结构与其周围组织之间的对比度的方法，因为这个对比度越大，影象的质量就越高，对医生实行诊断的价值也越大，进一步说，对比度越大，要在显影中用肉眼观察的身体结构也就可越小，亦即增大对比度就可增大空间清晰度。

影象的诊断质量强烈地取决于显影过程中固有的干扰水平，因而对比度水平与干扰水平之比可看作是代表诊断影象的有效诊断质量系数。

改善这一诊断质量系数，很久以来是，迄今仍是重要的目标。在技术上，例如在X-射线和超声波方面，改善诊断质量系数的一种已有解决办法是往身体中要显影的区域引入提高对比度的材料即造影剂。

因此，例如在X-射线方面，早年的造影剂例子就有不溶解的无机钡盐。它能在被照射的身体区域加大X-射线的衰减。更近，X-射线领域的造影剂具有压倒优势的是可溶性碘制剂，它含有例如商品名为Nycomed AS的化合物，该制剂的商品名称为Omnipaque和Amipaque。

新近在X-射线造影剂方面所做的大量工作集中于重金属离子的氨基多羧酸(APCA)螯合物，已经查明，许多身体部位的有效显影要求在被探查部位存放较高浓度的金属离子，曾有建议说，具有一个以上螯合剂部分的聚螯合剂有可能用来实现有效显影的目的。

最近发现，使用多核配合物可以特别有效地提高对比度，这是一种其中的配合部分本身包含有两个或两个以上能提高对比度的原子、或对X-射线来说具有两个或两个以上重原子的配合物。参见WO 91/14460及WO 92/17215。

为明确起见，此处“原子”一词是用来指离子形式或共价结合的形式，而不是指简单的不带电原子。另外，应当明确，配合部分，当它是多核配合部分时，并不是大到可以认为它是一个颗粒的本身。因此，它通常具有的最大尺寸为80或更小，特别是40或更小。

本发明涉及在这样的多核部分方面的改进并由此在第一方面提供出制备下式

                 M_nB_uA_v                      (I)(其中M_nB_uA_v为多核实体；每个M是选自W、Mo、Ta、Nb、和Hf的重金属原子；每个金属原子M是共价结合到至少一个、优选2-6个原子上的；每个B是共价结合到至少两个、优选2或3个金属原子M上的桥键原子；每个A可以相同也可以不同，它们是共价结合到金属原子M上的非桥键原子；n和u是正整数，其值为2或更大；v为零或正整数的化合物或盐的方法，特别是生理上能耐受的盐的方法，该方法包括将M(CO)₆和I₂在足以形成金属/碘簇形原子团的时间和温度下进行反应，并任选地在该具有一个或多个另外的原子的簇形原子团中放入一个或多个非桥键或桥键碘原子，以形成改良的簇形原子团和/或形成该簇形原子团或改良簇形原子团的盐。

在上面的化学式(I)中，n、u和v优选为2到30，特别优选为2到10，尤其优选为2到8，n甚至优选为2到6。

用上述方法形成的某些簇形原子团是新的，它本身应成为本发明的一个方面。因此，本发明可提供以下化学式的化合物

                   M_nB_uA_v                  (II)(其中n为3、4或5，优选为4或5，M、A、n、u和v与上述定义相同，而B为碘)的化合物和盐特别、是生理上能耐受的盐。其中n为6的配合物，这是已知的。

化学式(I)和(II)中的M优选为钼原子，特别优选为钨原子。A和B优选为碘，但也可以是其它卤素如氟、氯或溴；也可以是氧原子，例如作为水分子、酒精分子(如乙醇)、磺酸三氟甲烷或乙酸盐一部分的氧原子；也可以是例如作为异硫氰酸盐一部分的硫原子；也可以是例如作为胺基或氨基酸一部分的氮原子；也可以是例如作为含磷原子团一部分的磷原子。当A和B是氧、硫、氮或磷时，它们可能成为较大配位体的一部分，例如成为下文将详细研讨的螯合配位体的一部分。当B是碳、氧、硫、氮或磷时，它无需成为较大配位体的一部分，在此情况下，它会简单地形成桥键结构。

本发明的另一方面是提供一种诊断显影用造影介质，它包括按上述方法制备的化学式(I)的化合物，或者与一个或多个配位体分子配合的化学式(II)的化合物。

从另一方面看，本发明提供按上述方法制备的化学式(I)的化合物以及化学式(II)的化合物，以用作诊断显影造影剂。

从又一个方面看，本发明提供一种诊断显影用造影介质，它包括按上述方法制备的化学式(I)的化合物，或者与一个或多个配位体分子配合的化学式(II)的化合物，它们是与至少一种无菌药物载体或赋形剂在一起提供的。

本发明再一个方面是提供一种能产生人体或非人动物体，优选为哺乳动物体影象的方法，该方法包括给人体或动物体服用生理上能耐受又能提高对比度的数量的、按上述方法制备的化学式(I)的化合物，或者与一个或多个配位体分子配合的化学式(II)的化合物；并且至少对人体或动物体的所需部位产生出影象，优选为X-射线影象。

化学式(I)和(II)的金属/碘化合物在造影剂中是特别优越的，因为它含有两种出色的X-射线衰减剂-重金属和碘。基于这些配合物的造影介质在向放射学家提供所需X-射线能量的选择以便优化放射程序方面是独一无二的。

在按本发明的方法制备化合物时，M(CO)₆和I₂之间的固态反应是采取把反应物加热的办法来实现的，例如可加热到140℃，以释放出CO气体，随后将此非晶形混合物再进一步加热以产生出二元簇形原子团相。较低的温度(140℃-220℃)往往导致产生出每个簇形原子团含有3到4个金属原子的固相，增高温度(250-550℃)往往导致产生出五核和六核的簇形原子团相。将这些簇形原子团相减小尺寸和/或直接加溶，就可获得分散的分子簇。

用其它原子/原子团来取代非桥键原子以产生出变型的簇形原子团，可用已知的技术来实现。

过去曾有人建议，例如使W(CO)₆和I₂反应以便制备钨/碘化合物。但是，制出的化合物都是固相，而不是分散的簇形原子团。可参见J.Less，Common Metals22，136(1970)；Z.Anog.Allg，Chem.516，196(1984)；Virmani等在Chem.Soc.Dalton Trans杂志399(1974)上发表的文章；Djordjevic等在Chem.Soc.(A)，16(1966)上发表的文章，以及Inorg.Chem.12，2356(1973)。

化学式(I)和(II)的化合物可具有下述优选结构：

图中每个B可能相同或不同，它是桥键碘原子，每个M是金属原子，为清晰起见，其中其它共价结合在金属原子M上的非桥键原子略去未画。

在这些化学式的桥键结构的情况下，其结构式可以方便地分别写成M₂(μ₂B)₂，M₃(μ₂B)₆，M₄(μ₃B)₄(μ₂B)₄，M₄(μ₃B)₄和M₆(μ₃B)₈(μ₃B例如可表明，B是结合到3个金属上的桥键原子)。如上所述，如化合物形成螯合物配合物是特别优选的，更优选的是单个的多齿螯合剂被用来给至少两个，优选为全部的配合中心进行配位。

按照本发明的方法使用W(CO)₆时，可产生出二元相和/或带有以下芯单元的分子簇[W₃I₆]²⁺，[W₄I₇]³⁺，[W₅I₈]^3+，4+，[W₅(C)I₈]⁴⁺，和[W₆I₈]⁴⁺。从两相的反应或加溶中可以获得许多这样的化合物，该两相我们称之为A相和B相。过去对这些物质还没有研究过，虽然上面提到过，它们的前体W(CO)₆和碘之间的反应曾在不同的条件下被仔细研究过。当W(CO)₆和7当量的碘被加热到140℃时，会释放出CO，形成A相；例如可用醚来洗涤该固体，除去未反应的碘，制备成洗涤过的A相。存在任何残留的CO都会嫌稀释过度而不能用红外分光仪进行测定。经用X-射线粉末衍射法探测发现，洗涤过的A相典型地含有少量的不溶性结晶体W₄I₁₃，它的主要成分则是非晶形体。B相是把A相在密封的管内加热而直接获得，加热时间例如为50小时，温度为200℃。黑灰色的产物需加洗涤(仍用醚是适当的)，以除去未反应的碘。同样，用X-射线粉末衍射法发现，仅有的B相的晶体组分为W₄I₁₃的偶然踪迹，它的主要成分是非晶形体。

分子[W₃I₉]^1-可用将A相在四氢呋喃(THF)中搅拌24小时并在滤液中加入(Bu₄N)I的办法直接制得。所制得的固体可用乙醇洗涤以除去三碘化物盐，由于簇形物本身稍溶于乙醇，因此洗涤的过程最好进行得快些。最终产物可从二氯甲烷中进行重结晶。洗涤过的A相在四氢呋喃中的FAB质谱显示出其主峰与[W₆I₁₈]^1-，[W₆I₁₇]^1-和[W₆I₁₆]^1-相当，这提示我们，[W₃I₉]^1-的固态前体含有二聚物形式的簇形原子团。

在W(CO)₆与碘在140-200℃温度范围内反应时可观察到不同数量的W₄I₁₃。在此温度下形成的其它产物可用醚和四氢呋喃反复洗涤而方便地除去。所余下的黑色固体为W₄I₁₃晶体，该晶体已证实不能溶于普通溶剂和酸中。这种化合物形成为分子晶体；其中两个[W₄Ii₇Ia₂]¹⁺单元被两个三碘化物离子连结在一起。在不对称单元中，会出现这种双簇形物的两个部分；每个双簇形物的部分被倒反中心联结着。

当B相在18小时的过程中完全溶于乙醇中时，可离析出分子形态的新簇形物[W₅I₁₃]^1-，例如作为它的(Pr₄N)⁺盐，其纯净产量(以W(CO)₆为基数)可达31％。当用比制备B相稍高的温度(250-300℃)对A相进行加热时，曾观察到了W₅I₁₆的二元相。该二元相在较高温度下的出现提示我们，在较低温度下制备时，它们是以非晶形形式存在的。我们把W₅I₁₆(或可能是W₅I₁₄XI₂)认为是生成[W₅I₁₃]^1-的合乎逻辑的前体，两种物质都含有平均为2.4⁺氧化状态的钨。的确，与B相相同，含有W₅I₁₆的材料，当用乙醇和碘化物处理时也会生产出[W₅I₁₃]^1-来。

化合物(Pr₄N)[W₅I₁₃]可溶于四氢呋喃、二氯甲烷和丙酮中。当在二氯甲烷中的深绿色溶液用锌金属处理24小时后，溶液就会变成棕红色。在加入过量的正离子后，化合物(Pr₄N)₂[W₅I₁₃]就离析出来。该化合物在固态下在空气中是稳定的；它可溶于四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮和乙腈中，但它的溶液在空气中会缓慢地氧化成[W₅I₁₃]^1-。

当A相与过量的CsI在300℃下反应50小时后，就会形成棕黑色的固体混合物，其中含有[W₆I₁₄]^2-、碘化铯和C_sW₅CI₁₆。该相的晶体结构显示出它是自然的分子，其中含有个别的[W₅(C)I₁₃]^1-簇形原子团；不对称单元则含有一个簇形原子团、一个Cs⁺以及一又二分之一个碘分子。

当该固体混合物被用乙腈萃取，而萃取液被用(Bu₄N)I处理时，[W₆I₁₄]^2-和[W₅(C)I₁₃]^1-的(Bu₄N)⁺盐就共沉淀出来。该材料用四氢呋喃萃取后再从四氢呋喃/正己烷中将剩余的材料进行重结晶就可生产出纯净的(Bu₄N)[W₅(C)I₁₃]。很明显，在[W₅(C)I₁₃]^1-形成过程中某些残余的CO是还原分解了。当用CO加高压时，反应管内形成的可能中间产物为[W₅(CO)I₁₃]^2-。该化合物可溶于四氢呋喃、二氯甲烷和丙酮中。

B相在550℃下保持50小时就会在反应管的一端淀积出橙色固体W₆I₁₂，其产率为25％(以W(CO)₆为基数)。W₆I₁₂的结构使得它的二维性质和[W₆Ii₈]Ia₂Ia-a_4/2联缀性变得很明显。[W₆I₈]⁴⁺芯具有常见的顶面复盖的八面体结构，就象从[M₆X₈]²⁺单元所发现的一样具有M＝MO和W。

当将未洗涤的B相加热到550℃延续50小时后，并把所产生的固体用醚洗涤，就可得到红棕色的W₆I₁₆。该相的结构具有与W₆I₁₂一样的二维联缀性，但在每个簇形原子团的两板片之间含有两个碘分子。该相的富碘性质应归因于在未洗涤的B相中存在着游离碘。

当将未洗涤的B相加热到400-500℃的范围，就在管子的热端产生出含有W₆I₁₂、W₆I₁₆和黑色W₆I₁₈(WI₃)新相的混合物。W₆I₁₈(WI₃)新相的结晶，当钨金属和碘被加热到600-800℃时，有时就可被观察到。在以上两种条件下，最初结构确定后以晶体惯态(棒状)为标志的W₆I₁₈的出产量是这样地低，以致于用X-射线粉末衍射法也测不出来。过去有个报告(Z.Anorg.Allg，Chemie 516，196(1984))描述了“银针”的合成，它被分析为WI_3.0，它是用两个不同的密封管制备法制备成的：(1)钨和碘在500-350℃温度梯度中反应；(2)“WI_3.3”在450-350℃温度梯度下进行化学迁移。这一描述与我们的观察相符，B相在350-400℃范围内进行的密封管反应会在管子的冷端产生出银色针状物，经分析正是WI₃。

在过去，含有所需物质的可溶性[W₆I₈]⁴⁺芯通常是先用乙醇/HI反应混合物从W₆I₁₂中通过切除的办法来制备，产生出存在于溶液中的[W₆I₁₄]^2-。虽然这样的方法可方便地切去类似的相MO₆X₁₂(X＝Cl、Br、I)和W₆X₁₂(X＝Cl、Br)，但已经证明该技术用于W₆I₁₂时明显地效率较低。根据过去的观察，我们发现W₆I₁₂只是少量地溶在乙醇/HI中，从而导致[W₆I₁₄]^2-的产量意想不到地低。的确，没有一个过去的合成[W₆I₁₄]^2-的报告说明过该产物的产量。采用对W₆I₁₂进行减维的办法是通向这种簇形原子团的好得多的途径。按照这种形式，KI的结合就破裂了W₆I₁₂的二维框架，产生出概率化学式为K₂W₆I₁₄的分子固体(类似于K₂MO₆Cl₁₄)，它能完全溶解在乙醇中而给出存在于溶液中的所需物质[W₆I₁₄]^2-。目前，这是借助于在下述条件下对B相和KI加热来实现的，这个条件是若没有KI存在就产生出W₆I₁₂的那个条件。

当将B相和KI的紧密混合物加热到550℃保持65小时后，就形成橙黑色的固体(估计可能是K₂W₆I₁₄)，其中含有[W₆I₁₄]^2-簇形原子团负离子。将此固体溶于乙醇中并随后加入(Bu₄N)I固体，就可得到(Bu₄N)₂[W₆I₁₄]。

关于在本发明的化合物中用一种配位体置换另一种配位体方面，簇形物在加压条件下能承受芯卤化物置换反应，但终端配位体的置换反应显得较容易做到。我们选择的是用triflate来取代碘化物，以便获得具有高度置换不稳定性的簇形物以用于后续的工作。比照Shriver及其合作者的制备[MO₆Cl₈(CF₃SO₃)₆]^2-的程序[Inorg.Chem.31，1869(1992)]，借助于将(Pr₄N)₂[W₅I₁₃]与过量的Ag(CF₃SO₃)在二氯甲烷中反应，就制得了(Pr₄N)₂[W₅I₈(CF₃SO₃)₅]。在一个类似反应中也离析出了(Bu₄N)₂[W₆I₈(CF₃SO₃)₆]。

关于将本发明的化合物进行配位反应以及随后配制成造影介质方面，对于以簇形配合物存在的含有EDTA(乙二胺四乙酸)、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)或其它APCA(氨基多羧酸)的化学式(I)和(II)的化合物来说，是特别方便的。这样的簇形配合物在重金属离子或簇形物的分解方面具有惊人的稳定性。

特别优选的是，配合部分所携带的电荷，应该基本上(如果不是完全地)与配合本体所携带的电荷平衡；对APCA簇形物来说，这一点可以很容易地借助于例如删除、置换或减活化(例如采用酯或酰胺的形成作用)一个或多个羧基部分的办法来实现。

很多适用的簇形是从所周知的，或者是曾在文献中描述过的，特别是有关重金属消毒剂、双功能簇形物和以簇形物为基础的造影剂的文献中多有描述，例如在WO-A-89/00557(Berg)和其中所提到的文件中以及它所附的研究报告中所描述的那些，在US-A-4647447(Gries)、US-A-4826673(Dean)、EP-A-230893(Felder)、EP-A-217577(Frincke)、US-A-4652519(Warshawsky)、US-A-4687659(Quay)以及新近公开的Nycomed AS、Salutar Inc、Schering AG、Squibb、Bracco、Mallinckrodt、Dow和Guerbet等人的无数其它专利文献中所描述的那些簇形物。

因此，多胺，特别是线型或环形多胺，例如1，2-乙二胺、1，4，7-三氮环壬烷和环烯都可用作簇形物，多种APCA，例如DTPA、EDTA及其衍生物和其它由WO-A-89/00557定义的环形和非环形APCA都可用作簇形物。Holm等的三配位基硫羟(见JACS 112：8015-8023(1990)和JACS 110：2484-2494(1988))也可被用作簇形物。

为了给人或动物对象服用，化学式(I)和(II)的簇形化合物可以很方便地与药用或兽医载体或赋形剂调合。本发明的造影介质可以方便地包容药用或兽医调合助剂，例如稳定剂、抗氧化剂、渗透压度调节剂、缓冲剂、pH调节剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂等等。它们可以是适于消化道以外或经肠道给药的形式，例如通过注射、输注或直接进入具有排泄道的体腔的用药，这种体腔举例说有胃肠道、囊或子宫。因此本发明的介质可以是传统服药的形式，如片剂、涂衣片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、分散体、糖浆、栓剂等等；但通常优选的是溶在生理上能接受的载体介质例如水中的溶液、悬浮液和分散体，以便注射。当介质是调配成用于消化道以外的给药时，与多核配合物结合的载体介质优选为等渗的或稍微高渗的物质。再则，消化道以外给药用的介质优选是小含量的，例如相对于游离螯合剂多核配合物或带有生理上能耐受的螯合物质(例如Ca²⁺)的弱螯合配合物为0.01至10摩尔百分数；加入少量的钠盐或钙盐也是有利的。

为用作X-射线造影介质，本发明的介质通常需有的重原子含量为1毫摩尔/升至5摩尔/升优选为0.1至2摩尔/升。剂量为0.5至1.5毫摩尔/公斤通常就足以提供满足要求的对比度，但剂量为0.8至1.2毫摩尔/公斤通常是优选的。

为闪烁照相所需的放射性物质的剂量一般要更低些。

因此，总的说，本发明提供了一种特别有效的提高对比度的手段，它借助于提高摩尔体积的相对比例来做到这一点，摩尔体积是被能提高对比度的重金属原子所占据的。

下面将用非限制性的实施例来进一步说明本发明(所有比例和百分数都是指重量，所有温度都是指摄氏度，另有说明者除外)。化合物W(CO)₆(Strem)、碘(Strem)、(R₄N)I(R＝Pr、Bu；Aldrich)、(Ph₄P)I(Aldrich)和Ag(CF₃SO₃)(Aldrich)都是不加洗涤使用。W(CO)₆和碘在使用前都用研钵和捣锤研磨过。溶液在使用前都从适当的干燥剂中蒸馏出来并进行脱气。固相反应都在尺寸为内径×外经×长度＝13×19×260mm的硼硅酸耐热玻璃管中进行。除制备(Pr₄N)(W₅I₁₃)THF、(Bu₄N)[W₅(C)I₁₃]和(Bu₄N)₂[W₆I₁₄]以外，在溶液中的反应都是使用标准的Schlenk技术在纯净的分子氮气氛中进行的。实施例1-合成“A”相。

将2.0克(5.7毫摩尔)的W(CO)₆和10克(39毫摩尔)的I₂的紧密混合物加入硼硅酸耐热玻璃管中，加以脱气并连接到油扩散器上。反应混合物在油浴中被加热到140℃，直到停止析出CO(约3小时)。所生成的黑灰色固体(A相)被从管中取出并研成粉末。固体被用醚反复洗涤直到滤液变成无色(约300毫升)此时留下1.8克的黑色固体(洗涤过的A物)。实施例2-合成(Bu₄N)[W₃I₉]。

将A相(1.8克)放入200毫升的四氢呋喃中并搅动一个晚上。该溶液被通过塞力特硅藻土(Celite)过滤，并往该深红色滤液中加入(Bu₄N)I固体(0.50克，1.4毫摩尔)。该溶液被再搅动8小时后在减压下浓缩成约5毫升。溶液用25毫升的醚使之分层并在-15℃下保持一夜。所得到的红棕色固体被过滤并用10毫升乙醇进行快速洗涤。该固体随后被用醚(3×10毫升)洗涤，在真空下干燥，并借助于二氯甲烷溶液的缓慢蒸发使之重结晶而产生出0.38克(以W(CO)₆为基数占11％)的红黑色结晶体产物。吸收光谱(四氢呋喃)：λ_max(∈_m)：278(30,400)，308(15,000)，337(sh，12,300)，428(sh，8130)，455(sh，8860)，510(4730)，604(sh，1060)，721(468)毫微米。对C₁₆H₃₆I₉NW₃的分析计算值：C，9.93；H，1.87；I，58.99；N，0.72；W，28.49。发现过：C，10，03；H，1.93；I，58.92；N，0.75；W，28.32。实施例3-合成W₄I₁₃。

装有A相的硼硅酸耐热玻璃管在真空下被密封，在管式炉中在165℃下加热50小时，并以0.2℃/分钟的速率冷却至室温。管子被开启(见注意事项1)，取出内容物并用醚的等分试样洗涤以除去未反应的碘。然后用四氢呋喃(5×50毫升)和外加的醚(3×5毫升)洗涤，留下0.30克(以W(CO)₆为基数占8.8％)的黑色微结晶体产物。I₁₃W₄分析计算值：I，69.17，W，30.83。发现过：I，69.51；W，30.41。注意事项1：虽然在A相的合成中绝大部分的CO已被排出，但当反应管从炉中取出时其中CO的压力仍很高。为了使漏气减到最小，管子上应小心地用金属锉刀划上记号并包裹在厚的泡沫橡胶管中。然后将此管在通风良好的通风柜中在屏蔽板后面用锤子小心地敲一下而打开。实施例4-合成“B相”3

装有A相的硼硅酸耐热玻璃管被密封在真空状态下，并被放进管式炉中加热至200℃持续50小时；然后被冷却(0.2℃/分钟)至室温。玻璃管被打开(见注意事项1)其内容物被取出并被研成粉末。该灰白色固体(未洗涤的B相)被用200毫升醚的等分试样洗涤以除去未反应的碘。当滤液变成无色时，就留下2.1克深蓝黑色的固体(B相)。实施例5-合成(Pr₄N)[W₅I₁₃]THF。

将B相(1.75克)用30分钟的时间加入到200毫升的乙醇中。在室温下将此深绿色悬浮液搅动18小时，在这段时间内，所有的固体均已溶化。往该溶液中以固体状态加入过量的(Pr₄N)I(0.50克，1.6毫摩尔)，引起立即沉淀出蓝色固体。该溶液被搅动30分钟；该固体被用过滤的办法收集起来并用乙醇(15毫升)和醚(2×10毫升)进行洗涤。将该固体在抽气器真空中进行干燥，并在-15℃下从四氢呋喃/正己烷中重结晶而提供出0.98克(以W(CO)₆为基数占31％)的蓝色微结晶固体。吸收光谱(四氢呋喃)：λ_max(∈_m)：298(33,700)，347(sh，13,900)，370(sh，11,800)，423(sh，7720)，478(5880)，524(4990)，588(4190)，623(4080)，722(2900)，844(2050)毫微米。对C₁₆H₃₆I₁₃NOW₅的分析计算值：C，6.79；H，1.28；I，58.34；N，0.50；W，32.53。发现过：C，6.48；H，1.24；I，58.84；N，0.52；W，32.79。实施例6-合成(Pr₄N)₂[W₅I₁₃]用100毫升的Schlenk细颈瓶装入1.0克(0.35毫摩尔)的(Pr₄N)[W₅I₁₃]THF、0.056克(0.86毫摩尔)的Zn粉、以及0.22克(0.70毫摩尔)的(Pr₄N)I。瓶中内容物被彻底脱气后加入30毫升的二氯甲烷。该反应混合物被搅动24小时。在此期间观察到其颜色由深绿变为棕红。该混合物被通过塞力特硅藻土过滤并在真空下浓缩到约3毫升。该溶液被用10毫升的醚分层并在-15℃下保持一个晚上。用过滤的办法收集起了微红棕色的固体，并用乙醇(10毫升)和醚(2×10毫升)进行洗涤，并在真空中干燥。该物质被从二氯甲烷/醚中重结晶而提供出0.76克(74％)的微结晶黑色固体产物。吸收光谱(四氢呋喃)：λ_max(∈_m)：348(12,500)，408(sh，7630)，535(3760)毫微米。EPR(CH₂Cl₂，120K)：轴向，g＝1.97，峰间宽度260G对C₂₄H₅₆I₁₃N₂W₅的分析计算值：C，9.79：H，1.92；I，56.08；N，0.95；W，31.26。发现过：C，9.62；H，1.85I，56.21；N，0.92；W，31.36。实施例7-合成(Pr₄N)₂[W₅I₈(CF₃SO₃)₅]。

在没有光线的条件下将0.41克(0.41毫摩尔)的(Pr₄N)₂[W₅I₁₃]和0.21克(0.78毫摩尔)的Ag(CF₃SO₃)在35毫升的二氯甲烷中搅动18小时。颜色逐渐由棕红变为紫红并淀析出AgI。用塞力特硅藻土过滤该反应混合物并在减压条件下将该滤液浓缩到5毫升。在该溶液的顶部小心地用25毫升的醚使之分层，结果在24小时的时间内形成了黑色的晶体。将结晶体产物收集起来用2×10毫升的醚洗涤以提供出0.22克(51％)的纯净产物。吸收光谱(四氢呋喃)：λ_max(∈_m)291(sh，11,600)，358(sh，6770)，439(3960)，598(1850)毫微米。该化合物用单晶X-射线结构确定法认定。实施例8-合成(Bu₄N)[W₅(C)I₁₃]THF。

在装有A相的硼硅酸耐热玻璃管中加入碘化铯(1.25克，4.81毫摩尔)。然后将玻璃管密封在真空状态并放入钢衬管式炉中在300℃下(见注意事项2)加热50小时；然后冷却(0.2℃/分钟)到室温。玻璃管被打开(见注意事项1)并用200毫升的醚洗涤以除去未反应的碘。当滤液变成无色时，就留下1.2克的综黑色部分结晶的固体。该固体中能溶于二氯甲烷中的部分FAB-MS启示我们其中存在着不能充分确认的Cs[W₅(C)I₁₃]、Cs₂[W₆I₁₄]和碘化铯。该黑色固体被放入150毫升乙腈中搅动一个晚上，得到深橙色的溶液。该溶液被过滤后在滤液中加入0.75克(2.0毫摩尔)的(Bu₄N)I。立刻就离析出来的红色沉淀物被过滤收集起来并用醚(2×10毫升)洗涤。滤液被蒸发至干燥状态，就可得到红橙色固体留存物。合并起来的固体部分地溶解在50毫升的四氢呋喃中，并将此溶液过滤。未溶解的红色固体被用乙醇(5×10毫升)洗涤并从四氢呋喃/正己烷中重结晶，取得0.18克(以W(CO)₆为基数占5.5％)的红色微结晶固体产物。吸收光谱(四氢呋喃)：λ_max(∈_m)329(sh，33,900)，403(sh，11,200)，442(9830)毫微米。对C₂₁H₄₄I₁₃NOW₅的分析计算值：C，8.71；H，1.53；I，56.97；N，0.48；W，31.75。发现过：C，8.54；H，1.46；I，57.06；N，0.49；W，31.68。注意事项2。当用硼硅酸耐热玻璃在300℃下加热A相时，有一定的爆炸危险。因此作出忠告：管式炉应放在通风良好的防爆通风柜内，并建议使用钢衬管式炉，以使在爆炸事故中炉子的损失最小。在300℃以上的温度下加热、改变耐热玻璃管的尺寸、或增大反应的比例，都可能引起爆炸，均警告禁止。实施例9-合成W₆I₁₂。

B相(0.62克)被密封在硼硅酸耐热玻璃管中呈真空状态，并在管式炉中在550℃下加热50小时。玻璃管被以0.2℃/分钟的速率冷却至室温并被打开。0.23克(以W(CO)₆为基数占25％)橙色固体产物沉积在管子一端，游离碘则在另一端。该化合物系用单晶X-射线结构确定法、随后再用X-射线粉末衍射模式认定。实施例10-合成W₆I₁₆。

将未洗涤的B相(8.0克)密封在硼硅酸耐热玻璃管内呈真空状态。玻璃管在管式炉中在550℃下加热50小时，并以0.2℃/分钟的速率冷却至室温。玻璃管被打开，反应产物被用100毫升的醚洗涤，遂获得1.3克(以W(CO)₆为基数占44％)红棕色固体产物。该化合物系用单晶X-射线结构确定法、随后再用X-射线粉末衍射模式认定。实施例11-合成(Bu₄N)₂[W₆I₁₄]。

B相(1.6克)和KI(1.0克，6.0毫摩尔)在真空下被密封在硼硅酸耐热玻璃管中并在550℃下加热65小时。玻璃管被冷却(0.2℃/分钟)至室温并被打开。将黑橙色的产物完全溶解在125毫升乙醇中得到深橙色的溶液并加过滤。在滤液中加入0.50克(1.4毫摩尔)的(Bu₄N)I后立即沉淀出黄橙色固体。该物质用过滤的办法收集起来并用冷的乙醇(2×10毫升)和醚(10毫升)进行洗涤。所获得的产物为0.95克的黄橙色固体；产率为制备A相时所用W(CO)₆为基数的30％。FAB-MS：m/z3122([Bu₄N)(W₆I₁₄)]^1-)，m/z 2881([HW₆I₁₄]^1-)。从单个晶体所取得的晶胞参数与过去对该化合物所报导的相符。实施例12-合成(Bu₄N)₂[W₆I₈(CF₃SO₃)₆]。

250克(74毫摩尔)的(Bu₄N)₂[W₆I₁₄]和135毫克(525毫摩尔〕的Ag(CF₃SO₃)在30毫升二氯甲烷中的混合物在没有光线的条件下被搅动18小时，并被通过塞力特硅藻土过滤以除去AgI。该亮灰色的滤液在减压条件下被浓缩到约3毫升；用20毫升的醚小心地在溶液的顶部分层。在几小时后会离析出亮黄色的晶体；该晶体被过滤并用醚(3×10毫升)洗涤以提供出0.21克(81％)的纯净产物。吸收光谱(CH₂Cl₂)：λ_max(∈_m)289(12,000)，343(sh，4830)，毫微米。对C₃₈H₇₂F₁₈I₈N₂O₁₈S₆W₆的分析计算值：C，13.04；H，2.07；F，9.78；I，29.03；N，0.84；S，5.49；W，31.56。发现过：C，13.08；H，2.05；F，9.65；I，28.91；N，0.86；S，5.38；W，31.42。

Claims (14)

1.下述化学式

               M_nB_uA_v                      (I)(其中M_nB_uA_v为多核部分；每个M是选自W、Mo、Ta、Nb和Hf的重金属原子；每个金属原子M是共价结合到至少一个其它原子上的；每个B是共价结合到至少两个金属原子M上的桥键原子；每个A可以相同也可以不同，它们是共价结合到金属原子M上的非桥键原子；n和u是正整数，其值为2或更大；v为零或正整数)的化合物或盐的制备方法，它包括将M(CO)₆和I₂在足以形成金属/碘簇形原子团的时间和温度下进行反应，并任选地在该具有一个或多个另外的原子或原子团的簇形原子团中放入一个或多个桥键或非桥键的碘原子，以形成改良的簇形原子团和/或形成该簇形原子团或改良原子团的盐。

2.权利要求1的方法，其中在化学式(I)化合物中的n为从2到6。

3.权利要求1的方法，其中M是W。

4.权利要求1的方法，其中A是碘。

5.权利要求1的方法，其中温度是从140℃至220℃。

6.权利要求1的方法，其中温度是从220℃至550℃。

7.按权利要求1的方法制备的、与一个或多个配位体分子配合的、包含有化学式(I)化合物的诊断显影用造影介质。

8.一种能产生出人体或非人动物体、优选为哺乳动物体影象的方法，该方法包括给人体或动物体服用生理上能耐受又能提高对比度的数量的、按权利要求1的方法制备的并与一个或多个配位体分子配合的、化学式(I)的化合物，并对人体或动物体的至少一部分产生出影象。

9.权利要求8的方法，其中所产生的影象为X-射线影象。

10.一种下述化学式的化合物或盐，

              M_nB_uA_v                (II)式中n为3、4或5，M、A、n、u和v与在权利要求1中的定义相同，B是碘。

11.权利要求10的化合物，其中A是碘。

12.与一种或多种配位体分子配合的、包含有权利要求10中的化学式(II)化合物的诊断显影用造影介质。

13.一种能产生出人体或非人动物体、优选为哺乳动物体影象的方法，该方法包括给人体或动物体服用生理上能耐受又能提高对比度的数量的、如权利要求10中化学式(II)并与一种或多种配位体分子配合的化合物，并对人体或动物体的至少一部分产生出影象。

14.权利要求13的方法，其中所产生的影象为X-射线影象。