JP2000515850A

JP2000515850A - 造影剤

Info

Publication number: JP2000515850A
Application number: JP09526668A
Authority: JP
Inventors: ドレージ，マイケル; ユー、シー―バオ; サンダーソン、ウイリアム; ベーコン、エドワード; デレッキ、ダニエル; アーレー、ウイリアム; イー、ナイドン
Original assignee: ナイコムドサルター，インコーポレイテッド
Priority date: 1996-01-23
Filing date: 1997-01-23
Publication date: 2000-11-28
Also published as: DE69709700T2; EP0876161A2; EP0876161B1; AU1452397A; BR9707300A; WO1997026921A2; NO983371D0; HUP9901488A2; CN1208353A; NO983371L; GB9601340D0; DE69709700D1; CA2241190A1; KR19990081900A; WO1997026921A3

Abstract

(57)【要約】画像コントラスト増強する、生理学的に許容し得る錯体を含む画像診断用造影剤であって、前記錯体は、一対の内部結合した多核錯体、例えば、式（Ｉ）またはその塩：(Ｍ₃)₂Ｌ₃を、少なくとも１つの製薬の担体または添加剤とともに含む。式中、Ｍ₃は、３つの金属原子を含む多核錯体を表し、Ｌはリガンドを表す。（Ｍ₃）₂Ｌ₃ （Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】造影剤本発明は、画像診断法、特に、Ｘ線、超音波及びシンチグラフィーにおける、多核部分の錯体を含む造影剤の使用、及びそのような錯体を含む造影剤に関する。全ての画像診断法は、体内の異なる構造からの異なる信号レベルの到達に基づいている。従って、例えば、Ｘ線画像法においては、所定の体の構造が画像に見えるようにするには、構造によるＸ線の減衰が周りの組識のそれと異ならなければならない。体の構造と、その周りとの信号の相違は、よくコントラストと呼ばれる。そして、画像診断法におけるコントラスト増強手段に多大な努力が注がれてきた。なぜなら、体の構造と周りとのコントラストが大きいほど、画像の質がよくなり、診断を行う医師にとって価値が高くなるからである。さらに、コントラストが大きいほど、より小さな体の構造が画像処理で見えるようになる。即ち、コントラストの増加により、空間的解像度が上昇し得る。画像診断の質は、画像処理における固有のノイズレベルに強く依存しており、従って、コントラストレベルとノイズレベルの比が、画像診断のための有効な診断の質的ファクターを表していることがわかる。そのような診断の質的ファクターは、長い間改良されてきているが、依然として重要な目標のままである。例えば、Ｘ線や超音波等の技術においては、診断の質的ファクター改良へのアプローチの１つとして、画像化される体の部位へコントラスト増強物質、造影剤が導入されてきた。従って、例えば、Ｘ線における早い時期の造影剤の例は、それらが分配される体のゾーンでＸ線減衰を増強させる不溶性無機バリウム塩であった。もっと最近では、Ｘ線造影剤の分野は、例えば、ナイコムドＡＳ（Nycomed AS）から、オムニペークアンドアミペーク（Omnipaque and Amipaque）の商標名で市販されている物質を含有する可溶性ヨードが支配的であった。Ｘ線造影剤に関する最近の研究の多くは、重金属イオンのアミノポリカルボン酸（APCA）キレートに集中してきた。そして、多くの体の部位の効果的な画像化が、金属イオンの濃度が比較的高い体の部位の局所化を必要とすることがわかり、ポリキラント(polychelant)、即ち複数の分離したキラント（chelant）部分を持つ物質が、これを達成するために使用できるかもしれないと提案された。もっと最近では、コントラスト増強が、複合化した部分自体が２以上のコントラスト増強原子を含む錯体である多核錯体を使用することによって、特に効果的に達成し得ることがわかった。従って、Ｘ線または超音波では、その錯体は、２以上の重金属原子を含み、ＭＲＩでは、その錯体は、２以上の常磁性金属原子を含む。しかし、今、我々は、２つのリガンド結合多核クラスターを含む多核錯体が、画像診断コントラスト増強、特にＸ線画像法に、特に効果的であることを発見した。従って、１つの態様によれば、本発明は、生理学的に許容し得る画像コントラスト増強錯体を含む画像診断用造影剤であって、前記錯体は、内部結合した一対の多核クラスター、または、生理学的に許容し得るそれらの塩を、少なくとも１つの製薬の担体または添加剤とともに含む画像診断用造影剤を提供する。 “多核クラスター”とは、少なくとも２つ、好ましくは、３，４，５または６、特に３または４の金属原子、特に、重金属または常磁性金属または放射線放射同位体を有する金属を含む共有結合した分子またはイオンを意味する。重金属( 即ち、周期表５列以上)、特にＷまたはＭｏ、とりわけ、Ｗを含有するクラスターが特に好ましい。特に、Ｗ₃及びＷ₄クラスターが好ましい。そのような多核クラスターにおいては、通常は金属原子であるコントラスト増強原子の他に、クラスター骨格は、例えば、コントラスト増強原子間の架橋機能を果たし得る他の原子を通常含むだろう。さらに別のそのような原子は、例えば、酸素及び硫黄を含む。このため、多くの多核クラスターは、ポリオキソカチオン類及び全体として及び部分的に硫黄類縁体の形態をとるであろう。二量体クラスター錯体、例えば、個別のクラスターが３つのコントラスト増強原子、Ｍを含む錯体、即ち、（Ｍ₃）₂錯体は、造影剤として特にポテンシャルを有している、なぜなら、単一の単量体多核錯体に比べて、造影剤錯体によって占有される体積の増加が少なく、分子のコントラスト増強原子の増加を達成するからである。従って、そのような錯体の使用によって、錯体体積全体に対するコントラスト増強原子の比率を高めることが可能となる。このようにして、コントラスト増強原子の相対量を増加させることによって、同じ造影効果を達成するための造影剤の総量を減らすことができる。そして、造影剤の溶解性または毒性に関わる問題、または、造影剤の粘度に関わる問題も減らし得る。別の態様によれば、本発明は、生理学的に許容し得る錯体の使用であって、前記錯体が一対の内部結合した多核クラスターまたは生理学的に許容し得るそれらの塩を含む、ヒトもしくはヒト以外の動物の体の画像診断に使用するための造影剤組成物を製造するための使用を提供する。さらに別の態様によれば、本発明は、ヒトもしくはヒト以外の動物の体の画像を生成する方法であって、生理学的に許容し得る錯体のコントラスト増強量の前記体への投与と、前記錯体は、一対の内部結合多核クラスターまたは生理学的に許容し得るそれらの塩を含み、少なくとも前記剤が分配された前記体の部分の画像の生成とを含む方法を提供する。本発明で使用される好ましい多核錯体は、２つのＭ₃クラスターを有し(もちろん、３つのコントラスト増強原子Ｍの他に、他の原子を含んでもよい)、そのそれぞれが両方のクラスターに配位している３つのキラント基Ｌと結合した錯体を含む。これは、一般式（Ｉ）で表される。（Ｍ₃）₂Ｌ₃ （Ｉ）本発明の造影剤に使用される特に好ましい錯体は、ＭがＶＩｂ基の金属から選ばれる錯体である。特に、Ｍが、Ｍｏ及び／またはＷ、特に好ましくは、それぞれのＭがＷである錯体である。上記のように、多核クラスターは、コントラスト増強効果をあまり持たないか、もしくは全く持たないが、例えば、それぞれのＭ₃クラスターのコントラスト増強原子と結合する架橋原子の役割を果たし得る、さらに別の原子を含んでもよい。そのような架橋原子の特に好適な例としては、ＶＩａ基及びＶＩＩａ基の原子、例えば、酸素、硫黄、セレニウム、テルリウム及びハロゲン原子が挙げられる。従って、各Ｍ₃クラスターが、例えば、式Ｍ₃Ｓ_aＯ_bで表される基として存在し得る。この式において、ａは１、２、３または４を表し、ｂは０、１、２または３を表し、ａ＋ｂは４を表す。特に好ましくは、Ｍ₃クラスターが、Ｗ₃Ｓ₄[即ち、Ｗ₃（μ₃Ｓ）（μ₂Ｓ）₃] またはＷ₃ＳＯ₃として存在する。ここで、シンボル「μ₃Ｓ」及び「μ₂Ｓ」は、硫黄原子が、クラスター中、それぞれ３及び２の金属原子と結合していることを示す。多核クラスターと内部結合するリガンドの他に、もちろんその錯体は、単一クラスターのみに配位するさらに別のリガンドを含んでもよい。内部結合しているリガンド、または、単一のクラスターに配位しているリガンドは、広範な構造から選択することができる。金属配位リガンド及びクラスター配位リガンドは非常に広範であり、重金属解毒化及び重金属封鎖に関する、及びキレート系磁気共鳴造影剤に関する科学文献及び特許文献に、たくさん記載されている。後者に関しては、多くの特許明細書、シェーリング(Schering)、ナイコムドイメージング(Nycomed Imaging)、ナイコムドサルター(Nycomed Salutar) 、スキッブ(Squibb)、マリンクロット(Mallinckrodt)、ブラッコ(Bracco)、ギルバート(Guerbet)が参照される。内部結合クラスターとして、リガンドＬは、直線、分岐または環式のポリアミノ酸、ポリアミノカルボン酸またはポリカルボン酸が好例である。より具体的には、Ｌは、式１１で表される。（Ｒ²）₂Ｎ［(ＣＨＲ⁴)_mＮＲ¹］_n（ＣＨＲ⁴）_mＮ（Ｒ²）₂ （ＩＩ）前記式において、同一でも異なってもよい各Ｒ¹は、Ｒ²基またはＣ_1-4アルキル基、phen−Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル基またはアミノ−Ｃ_1-4 アルキル基を表し、または２つのＲ¹基が一緒になって、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ³ＣＨ₂ ＣＨ₂基を表し、この式において、Ｒ³は、Ｒ²基、またはヒドロキシル基、カルボキシル基、アリル基またはアミノ基によって任意に置換されるＣ_1-4アルキル基を表し；ｎは、０，１または２を表し；各ｍは、２，３または４を表し；各Ｒ⁴ は、Ｒ¹基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基またはＣ_1-4アルコキシ基を表し；そして、各Ｒ²は、個別に水素原子または、任意にアミド化またはエステル化したカルボキシ−（Ｃ_1-4アルキル）基を表し、ここで、アミド窒素は、水素原子及び任意に水酸化されたＣ_1-4アルキル基から選ばれた基によって置換される。特に好ましいＬは、式III、IVまたはＶで表される。前記式において、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は上に記載した通りである。例えば、Ｌは、下記から選択することができる。前記式において、各Ｒ⁵は、水素またはカルボキシメチルを表し、Ｒ³はヒドロキシアルキルまたはＮ−カルボキシメチル化アミノアルキルを表す。特に好ましくは、Ｌは、 (HOOCCH₂)₂NCH₂CH₂N(CH(CH₂OH)₂)CH₂CH₂N(CH₂COOH)₂及び (HOOCCH₂)₂NCH₂CH₂N(C(CH₂OH)₃)CH₂CH₂N(CH₂COOH)₂から選ぶことができる。さらに好適なリガンドを表１に示す。式ＩＩの化合物の他に、本発明に使用し得る最も有用なリガンドの多くは、より一般的な式ＶＩになる。Ｚ（Ｘ（ＣＨＲ⁶）_a）_bＸＺ（ＶＩ）前記式において、ａは、２から１２の整数、好ましくは、２から１０の整数、例えば、２，３または４を表し；ｂは、１から８の整数、好ましくは、２，３または４を表し；各Ｒ⁶は、個別に、水素、親水基または荷電基(例えば、ヒドロキシアルキル基、または第４アミノアルキル基)、または、２つのＲ⁶基、または１つのＲ⁶と１つのＺ基が一緒になって、好ましくは５〜７の還原子を有する飽和または不飽和の複素環式の環または炭素環を表し；各Ｘは、個別に、Ｏ，Ｓ，ＮＺまたはＰＺを表し；各Ｚは、個別に、水素、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、カルボキシアルキル(またはそれらのアミドまたはエステル誘導体、例えば、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₃)、または任意にヒドロキシまたはメルカプト置換アシル、または、側鎖（（ＣＨＲ⁶）_aＸ^*）_cＺ^*を表す。この式において、ｃは、１から４を表し、Ｘ^*およびＺ^*は、Ｘ及びＺにより定義されるが、Ｘ^*もしくはＺ^*基を含む基を表さない、または２つのＺ基が一緒になって架橋基（（ＣＨＲ⁶）_aＸ^*）_c（ＣＨＲ⁶）_a）を形成するか、またはそれらの塩を表す。ポリアミン類及びポリエーテル類、特に直線または環式ポリアミン類及びポリエーテル類、例えば、エチレンジアミン、1，4，7−トリアザシクロノナン及びシクレンが、リガンドとして使用され得るので、一般に、ペンダント荷電基または親水基をもつよう置換された直線アミノポリ−カルボン酸類(ＡＰＣＡ類)、特に、ＷＯ−Ａ−８９／００５５７に示されている、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ及びそれらのＴＴＨＡ誘導体及び類縁体、及びその他の環式及び非環式ＡＰＣＡ類が好ましい。上記式ＩＩ〜ＩＶのリガンドにおいては、特に記載のない限り、アルキル部分は、好ましくは、炭素原子を最高８までもち、大環状リガンドの大環状骨格以外の環式基は、好ましくは、３〜８の構成された環であり、カルボキシ誘導体は、好ましくはアミド基である。本発明に使用される錯体は、イオン、または、より好ましくは、実効電荷を持たない。最も好ましくは、それらは、非イオンである。さらに、それらは、水溶性であってもよいし、または、あまり好ましくはないが、水不溶性であってもよい。必要な対イオンは、もちろん最も好ましくは、生理学的に許容し得るものであるべきでもある。治療効果のある物質としての生理学的に許容し得る対イオンの範囲は、もちろん薬理学者には公知である。好適な対カチオンとしては、例えば、プロトン、アルカリ及びアルカリ土類金属イオン、例えば、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム及び亜鉛、アンモニア及び有機カチオン類(例えば、有機アミンカチオン類、第４級アンモニウム、ピリジニウム、メグルミン、アルキルアンモニウム、ポリヒドロキシ−アルキルアンモニウム、塩基性プロトン化アミノ酸類等)、遷移金属錯体カチオン類、有機金属カチオン類等が挙げられる。好適な対アニオンとしては、例えば、ハライド(例えば、クロリド、ブロミド、ヨーデイド、Ｉ₃−等）、硫酸塩、メシレート、フォスフェイト等が挙げられる。２：３錯体、即ち、３つのリガンドと内部結合した２つのクラスター、例えば、上記式Ｉの錯体は、新規である。そしてこれら及びそれらの塩、特に生理学的に許容し得る塩は、本発明のさらに別の態様を形成する。この意味において、（Ｗ₃Ｓ_aＯ_b）₂[（Ｒ²）₂Ｎ［（ＣＨＲ⁴）_mＮＲ¹］_n（ＣＨＲ⁴）_mＮ（Ｒ²）]₃錯体及びその塩を特に引用する。本発明に使用される錯体においては、もし、Ｍ₃クラスターが持つ電荷と完全に均衡していないならば、リガンドＬが持つ電荷が十分であることが好ましい。従って、例えば、Ｗ₃ＳＯ₃の２：３錯体の場合、そのような錯体に固有の全体の負電荷を減少させ、同時に、クラスター錯体の水溶性／親水性を増加させることが好ましい。われわれは、正電荷を有する、いわゆる「電荷補償」キレートリガンドを、好ましくは、架橋リガンドの骨格鎖、または、より好ましくは、リガンドの置換基の骨格鎖に位置する第４級アンモニウム基の形態で使用することによって、これを達成し得ることを発見した。例えば、２つのＷ₃ＳＯ₃クラスターでの錯体形成では、そのような「電荷補償」リガンドは、低い全体イオン電荷（−４〜−１まで減少）を有する２：３両性イオン錯体を形成することができる。さらに、そのような「電荷補償」リガンドのポジティブセンター(positive cent er)は、得られた錯体の溶解性／親水性を高める役割をする基、例えばヒドロキシル基のような基を用いて機能化することができる。電荷補償を導入するために、２つの主なアプローチが使用できる：（ｉ）正電荷を帯びたリガンド（例えば、第４級アンモニア含有）を調製し、それからＷ₃ ＳＯ₃クラスターを有する２：３錯体を作製するアプローチ、及び、（ｉｉ）前もって作製された２：３クラスター／リガンド錯体で開始し、非タングステン配位感応基（アミン、カルボキシレート等）での化学反応を利用して正電荷を導入する(例えば、第４級アンモニウム)。キレートリガンド上のポジティブセンターの正確な位置は、錯形成反応の経路に影響を及ぼすことがわかっている。また、望ましい２：３錯体から望ましくない重合物質の形成へ経路をシフトさせる場合もある。また、正電荷を前もって形成された２：３錯体に導入することも可能である。このアプローチは、タングステンへの配位に関与しない２：３錯体中のリガンド部分を誘導するために、前もって形成された２：３錯体の錯体形成後の機能化を使用する。電荷補償は、ポジティブセンター（例えば、タングステンとの結合に関与しないリガンドのアミンに、第４級アンモニウムセンターを形成するためのアルキル化）を誘発することによって、または、カチオン感応基（例えば、第４級アンモニウム基）を、タングステンに付着しないリガンドの感応基に付着させることによって、達成することができる。これは、魅力的なアプローチである。なぜなら、それは、正電荷リガンドを用いた錯体形成の考えられ得る全ての困難を克服し、また、異なるタイプの親水基及び荷電基を、既に形成され、精製されているＷ₃ＳＯ₃の２：３錯体へ付着するために、簡単な有機化学を使用することができるからである。例えば、ＤＴＰＡ及び／またはカルボキシメチル−ＰＤＴＡの２：３Ｗ₃ＳＯ₃ 錯体と、第４窒素原子を持つ基との反応は、特に有望なルートのようである。特に、ＤＴＰＡのカルボキシル基本またはカルボキシメチル−ＰＤＴＡとの反応し得るアミノ基を持つ、コラミンまたはそのビス（ヒドロキシエチル化）類縁Ｎ− メチル−Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）エチレンジアミンと第４窒素原子との、錯体、例えば、（Ｍ₃）₂Ｌ₃錯体上の負電荷との均衡を保つための反応が有望である。図１は、単一の全体的負電荷を持つ錯体を形成するための（Ｗ₃ＳＯ₃）（ＤＴＰＡ）₃とコラミンとの反応を示す。本発明に使用される錯体の全体電荷を減らすためのさらに別のアプローチは、Ｍ₃クラスターの不完全な立方体の面の間の適切な電荷をもつ好適な金属イオンの配位によるものである。そのような金属原子は、存在するリガンドとの配位によって、Ｍ₃クラスター間の位置にあるクリプタート種（cryptated species）として都合よく存在することもある。従って、例えば、２Ｗ₃ＳＯ₃クラスターの場合、それぞれのクラスター上の３つの酸素原子は、好適に電荷を帯びた金属イオンの結合のための正八面体配位環境を形成することもある。特に興味深い金属イオンには、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｃｅ（ＩＶ）基の金属イオンがある。そのような金属イオンは、＋４酸化状態で存在するかもしれない。その結果、全体の電荷量がゼロの錯体となる。しかし、電荷＋３、＋２及び＋１の低電荷金属イオンも、部分的電荷補償を達成するために使用することができる。上に概説したように、金属イオンは、Ｍ₃クラスターへの配位によるのではなく、クラスター錯体に、Ｍ₃クラスター間にあるクリプタート金属イオンとして組込まれることもある。好適な金属イオンとしては、Ia，IIa、IIIa基の金属イオン、遷移金属イオン及びランタニド元素が挙げられる。予想されるだろうが、上記２：３錯体の場合、金属イオン電荷が＋１から＋４に変化すると、錯体の全体の電荷は、−３から０に変化するであろう。本発明に使用される錯体は、多核クラスター化合物と、ダイマー形成反応中で保護された基から任意に選ばれる適切なリガンドとの反応、及び、多核クラスター化合物とその後に作用を受ける脱保護基との反応によって調製される。そのような反応は、本発明のさらに別の態様を形成する。その使用されるリガンドは、文献から公知のリガンドでもよいし、または、その文献に記載されている方法と類似の方法によって調製することもできる。そのクラスター化合物は、文献から公知のリガンドを使用することもできるし、または、文献、例えば、ＷＯ−91/14460及びＷＯ−92/17215や、そこに示された引例に記載されている方法と類似の方法によって調製することもできる。[Ｗ₃ ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄の調製に特に有用な方法には、ＷＯ−92/17215に記載の種々の方法がある。そこでは、Ｗ（ＣＯ₆）とＮａ₂Ｓの反応生成物が、イオン交換クロマトグラフィーの前に、少なくとも６ＮＨＣｌ、好ましくは、約１２ＮＨＣｌによって処理されている。ヒト及びヒト以外の動物の被験者へ適用するためには、その錯体は、都合よく、無菌形態で、製薬の、または、獣医学の担体とともに製剤されるであろう。本発明の造影剤は、都合よく、製薬のもしくは獣医学の担体の援助、例えば、安定剤、抗酸化物質、浸透圧調整物質、緩衝剤、ｐＨ調整物質、着色剤、フレイバー、粘度調整剤などを含む。それらは、非経口投与、経腸投与に好適な形態、例えば、注射または注入、または、例えば、胃腸管、膀胱、子宮といった外部放出管をもつ体腔への直接投与の形態を取り得る。そのため、本発明の造影剤は、従来の製薬の投与形態、例えば、錠剤、溶錠、カプセル、散薬、液剤、懸濁剤、散剤、シロップ、坐薬、乳剤、リポソーム等の形態であってもよい。通常は、例えば、注射液といった、生理学的に許容し得る担体剤中の液剤、懸濁剤及び散剤の形態が好ましい。その造影剤が、非経口投与用に製剤される場合、多核錯体に組み込まれる担体剤は、等張または高張であることが好ましい。さらに、非経口投与用造影剤は、少量の、例えば、多核錯体に対して０．０１−１０モル％の、フリーなキラントまたは、生理学的に許容し得るキレート化された種（例えば、Ｃａ²⁺）をもつキレート錯体を含むことが好ましい。少量のナトリウム塩またはカルシウム塩を添加することも有利である。Ｘ線造影剤として使用する場合、本発明の造影剤は、通常、１ミリモル/１〜５モル/１、好ましくは、０．１〜２モル/１の重い原子量を持つ。通常、０．０５〜２．０mmoles/Kg、例えば、０．５〜１．５mmoles/Kgの用量で十分であるが、通常、０．８〜１．２mmoles/Kgが好ましい。シンチグラフィーでは、通常、放射性種の線量は、より低い。ここで述べたすべての文献引例は、引例として取り入れた。下記の非限定的な実施例によって、本発明を説明する。ここでは、特に記載のない限り、パーセンテージ及び比率は、すべて重量パーセンテージ及び重量比率であり、温度は、すべて摂氏温度である。実施例１オキシビス（エチルイミノ二酢酸）(OBETA)の調製クロロ酢酸（１３．３ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌの３０％ＮａＯＨ中に溶解した。これに、２，２'−オキシビス（エチルアミン）−ジヒドロクロリド（５．０ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら添加した。反応中ｐＨを１０〜１１．５に保つために、３０％ＮａＯＨ溶液をさらに添加した。２．５時間後、その反応を４０℃に加熱し、さらに３時間後、９０℃に加熱した。その反応を、室温で一晩放置し、次に９０℃で１２時間加熱した。その間、それは少量のＮａＯＨが消費しただけであった。¹Ｈ−ＮＭＲは、この段階で完成する反応を示した。次に、その生成物を、ＡＧ１−Ｘ８アセテート型のイオン交換樹脂カラムに載せ、４−５ＨＨＯＡｃで溶出させた。その生成物の非結合部分を、過剰なナトリウムアセテートと混合し、ＡＧ５０ＷＨ⁺カラム上に載せ、ＮＨ₄ＯＨで溶出させた。双方のカラムからの純粋な物質を含む分画を化合し、塩基化し、ＡＧＩ−Ｘ８アセテート型イオン交換樹脂で、再びクロマトグラフィーを行い、減圧乾燥したところ、６ｇ（６３％）の白色の泡状の生成物を得た。計算値：ＯＢＥＴＡ＋０．１Ｈ₂Ｏ：42.63％Ｃ,6.02％Ｈ,8.29％Ｎ実測値： 42.54％Ｃ,5.94％Ｈ,8.34％Ｎ実施例２セリノール（serinol）ＤＴＴＡの調製２−ブロモエチル−イミノ二酢酸−ｔ−ブチルエステル(３６．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ)、セリノール（４．２８ｇ、４７ｍｍｏｌ）及びリン酸三ナトリウム（７７ｇ、４７０ｍｍｏｌ）を、２００ｍｌのアセトニトリル中で化合し、加熱し、攪拌しながら、一晩還流させた。翌日、その溶液のＴＬＣは、１つの大きなスポットと、３つの非常に小さなスポットを示した。その混合物をろ過し、フィルターケーキを、さらにＣＨ₃ＣＮで洗浄し、そして捨てた。ろ液を、蒸発させ、乾燥させ、３６ｇの濃い黄色のオイルを得た。次に、それをメタノールで希釈し、６ＮＨＣｌ（200ｍｌ）で処理した。１時間攪拌した後、これを蒸発させ、乾燥させ、さらに６ＮＨＣｌで１時間処理した。この溶液を、蒸発させ、乾燥させた。これを水を用いて再度行い、３４ｇの固形物を得た(¹Ｈ−ＮＭＲは、〜９８％の完全な脱保護を示した)。これを、水に溶解し、ＮａＯＨを用いてｐＨを１１まで上げた。その生成物を、８００ｃｍ³のＡＧ１−Ｘ８ＯＨ型イオン交換樹脂に載せ、水で洗浄し、酢酸で溶出させた。純粋な、望ましい生成物を３Ｎ酢酸で溶出させ、さらに、不純物をさらに別の３Ｎ及び４Ｎ酢酸で溶出させた。純粋な生成物を含む分画を化合し、Ｈ₂Ｏで繰り返し、減圧乾燥させたところ、９．２ｇの白色の泡を得た。その不純物を、同じ条件のもとで再びクロマトグラフィーを行い、さらに３ｇ、合計１２．２ｇ（６４％）の生成物を得た。計算値：41.5％Ｃ,6.9％Ｈ,9.7％Ｎ実測値:41.5％Ｃ,6.8 ％Ｈ,9.6％Ｎ TGAによれば、１．２Ｈ₂Ｏ/molで、５．１wt.％の消失（周囲の温度は、１５０℃まで）であることがわかった。実施例３ＤＴＴＡ−トリスの調製オーバーヘッドスターラー、還流凝縮器、オイルバス及びホットプレートを備えた、１．０Ｌ丸底三口フラスコに、２００ｍｌの１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₃ＣＮを用いて溶解した８．２７８ｇ（０．０６８３モル）の（ＨＯＣＨ₂）₃ＣＮＨ₂ を満たした。１２３．２０ｇ（０．７５２モル）のＮａ₃ＰＯ₄、５２．９７ｇ（０．１５０モル）のブロモエチル−ＩＤＡ、ｔ−ブチル−エステル及び約６５０ｍｌの１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₃ＣＮを添加し、その混合物を、Ｎ₂パージのもとで、約２０時間還流させた（８５〜９０℃）、次に、ＴＬＣによる反応を行った。４０時間後、ブロモエチル−ＩＤＡは、最早観察されなかった。その反応を止め、冷却し、細かいフリット上でろ過して、Ｎａ₃ＰＯ₄を除去し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、減圧乾燥し、５４．１３ｇの黄色のオイルを採取した。１００ｍｌの高濃度のＨＣｌ及び１００ｍｌの蒸留水を添加することによって、ｔ−ブチル基除去した。１時間以上攪拌した後、その溶液を、回転蒸発によって、オイルに変え、蒸留水を用いて、３回同じことを行った。¹ＨＮＭＲから、全てのｔ−ブチル基が除去されていることを確認した。その黄色のオイルを、約１００−２００ｍｌの蒸留水中で希釈し、２．０ＮのＮａＯＨを用いて、ｐＨが１０．５になるまで塩基化し、体積を減らし、ｐＨを１０．５に再調整し、細かいフリット上でろ過し、ＡＧ１−Ｘ８ＯＨ型カラムに載せた。そのカラムを、２．０Ｌの蒸留水で洗浄した。溶出剤を蒸発させて、乾燥させた。そして、¹ＨＮＭＲにより、その水洗浄には、不純物と水酸化ナトリウムが含まれていることを確認した。そのカラムを、３−４Ｌの１．０Ｎ、２．０Ｎ、３．０Ｎの各ＨＯＡｃ溶液を用いて洗浄した。そして¹ＨＮＭＲおよび¹³ ＣＮＭＲによって、これらの洗浄剤には、望ましい表題の生成物が含まれていないことを確認した。そのカラムを、さらに１０．０Ｌの４．０ＮＨＯＡｃ及び５Ｌの５．０ＮＨＯＡｃ溶液で洗浄し、真空で蒸発させたことろ、＞２８ｇのさくさくした白色の固形物（収率９３％）を得た。¹ＨＮＭＲ(integration fit ８：６：８)、及び¹³ＣＮＭＲ（ｐｐｍ；172.9，70.8，63.0，58.6，56.0 ，49.5）及び質量分光法（Ｍ−Ｈ⁺440amu.）によって、４．０Ｎ／５．０ＮＨＯＡｃ洗浄が、望ましい生成物、ＤＴＴＡ−トリスを含有していることを確認した。Ｃ₆Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₁₁・２Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ：40.42 Ｈ：7.00 Ｎ：8.84 実測値：Ｃ：40.29 Ｈ：6.72 Ｎ：8.77実施例４Ｎ'−（ポリヒドロキシアルキル）−Ｎ'−メチル−ジエチレントリアミンテトラ酢酸の調製Ｎ−メチルグルカミン(９．７６ｇ、０．０５Ｍ)、２−ブロモメチルイミノ− 二酢酸ジ−ｔ−ブチルエステル(３８．７５ｇ、０．１１Ｍ)、無水リン酸三ナトリウム（２０ｇ、０．１２Ｍ）及びアセトニトリル（６００ｍｌ）を攪拌し、窒素の存在下で１８時間還流させた。その反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた蒼白い黄色の残留物を、６ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理し、約１時間攪拌し、そのエステル基を加水分解し、その後、再び蒸発させ、未精製のリガンド（４０．０ｇ）を蒼白い黄色の固形物として得た。この固形物の一部（５ｇ）を、ＡＧ１−Ｘ８（アセテート型）イオン交換樹脂上でクロマトグラフィーを行った。０．７５Ｎ酢酸で溶出後、精製されたリガンド（２．５７ｇ、８０％の反応収率を示した）を、１Ｎ酢酸で溶出させた。それは、水に溶解し、メタノールで析出させることによって、さらに精製することができた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ⁺：５１４、計算値＝５１４このリガンドを、上記（ａ）に記載の方法で、Ｎ−メチルプロパン−２，３ −ジオール(５．２５ｇ、０．０５Ｍ)、２−ブロモエチルイミノ二酢酸ジ−ｔ− ブチルエステル(３８．７５ｇ、０．１１Ｍ)、無水Ｎａ₃ＰＯ₄（２０ｇ、０．１２Ｍ）及びＣＨ₃ＣＮ（６００ｍｌ）を用いて調製した。その未精製の加水分解物は、３２．８ｇであった。一部（５ｇ）をＡＧ−１Ｘ８（アセテート）でクロマトグラフィーを行った。０．７５Ｎ酢酸で溶出後、１Ｎ酢酸で溶出させて、精製されたリガンドを得た(２．９８ｇ、９２％の反応収率を示した)。それは、水に溶解し、イソプロパノールで析出することによって、さらに精製することができた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ⁺：４２４、計算値＝４２４実施例５カルボキシエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＰＡ）の調製クロロ酢酸（５当量）を３０％ＮａＯＨに溶解した。これに、２，３−ジアミノプロピオニン酸（１当量）を攪拌しながら添加した。さらに、反応中、ｐＨを１０〜１１．５に保つために、３０％ＮａＯＨ溶液を添加した。２．５時間後、その反応を４０℃まで加熱し、さらに３時間後９０℃まで加熱した。その反応を、室温で一晩放置し、続いて９０℃で１日加熱した。その間、それは、少量のＮａＯＨを消費しただけであった。¹Ｈ−ＮＭＲによれば、この後、その反応は完了したようであった。その生成物を、ＡＧ１−Ｘ８アセテート型のイオン交換樹脂カラム上に載せた。そのリガンドは、イオン交換クロマトグラフィーによって、完全には精製されなかった。そのため、水からの再結晶によってさらに精製した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺実測値＝３３７、計算値＝３３７Ｃ₁₁H₁₆Ｎ₂Ｏ₁₀．２．３Ｈ₂Ｏの計算値：34.98％Ｃ,5.50％Ｈ,7.42％Ｎ実測値:35.06％Ｃ,5.76％Ｈ,7.25％Ｎ実施例６２−メトキシプロピレンジアミンテトラ酢酸（ＭｅＯ−ＰＤＴＡ）の調製２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンのアミノ基を、（ＢＯＣ）₂Ｏを用いて保護した(定量的収量)。その生成物を無水テトラヒドロフラン中で、ＮａＨ（１．１当量）で１時間処理し、その後、ＭｅＩ（２当量）を用いて、０℃で処理し、その混合物を一晩室温まで暖めた。その生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、必要とする生成物を、１０−２０％エチルアセテートを用いて、ヘキサン中に、収率４３％で溶出させた。それを、一晩室温で攪拌することによって、６ＮＨＣｌで加水分解し、続いて、４５％、ｐＨ９−１０のブロモ酢酸を用いて一晩アルキル化を行った。その未精製のリガンドを、ＡＧ−１Ｘ８樹脂上（ＯＨ−型）でクロマトグラフィーにより精製し、１０−１５Ｎ酢酸で溶出させた(収率９０％)。ＦＡＢ−ＭＳ；ＭＨ⁺実測値＝３３７、計算値＝３３７実施例７２−カルボキシメチルプロピレンジアミンーテトラ酢酸（ＣＭＰＤＴＡ）の調製マロノニトリル（３０ｇ、０．４５Ｍ）にテトラヒドロフラン（３０００ｍＬ）中で、ＮａＨ（１４．４ｇ、６０％、０．３６Ｍ）を添加した。その混合物を１５分間攪拌した。ベンジルブロモアセテート（５７ｍＬ，０．３６Ｍ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、０℃でゆっくり滴状で添加し、その混合物を一晩攪拌させた。その溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、橙色のゴムを得た。これをエタノールで処理して、白色の固形物（１２．５ｇ）を得た。その固形物の¹ＨＮＭＲスペクトラムによれば、それは９３％のモノアルキル化マロノニトリル及び７％のジアルキル化物を含んでいることがわかった。エタノールを用いて２回目の処理を行って、精度を９７％まで高めた。この生成物を酢酸溶液中で、一晩パルル水素化装置（Parr hydrogenator）で、パールマンの触媒（Pearlman's catalyst）を用いて還元し、２−カルボキシメチル−１，３−プロピレンジアミンを蒼白い黄色のゴムとして得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺ 実測値＝１３３、計算値＝１３３この生成物を、実施例２の方法によってアルキル化し(その反応条件では、カルボキシル基もアルキル化しているので、５当量のｔ−ブチルブロモ酢酸を用いる)、リガンドペンタエステルを得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、必要とする生成物を、２−３％ＭｅＯＨを用いて、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に色褪せた粘性のオイルとして溶出させた。これを６ＮＨＣｌ中で一晩攪拌することによって、リガンドに加水分解した。それを、ＡＧ−１Ｘ８上でクロマトグラフィーを行い、精製し、そのリガンドを６ＮＨＣｌで溶出させ、乾燥した、色褪せた泡として、回転式蒸発器上に単離した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺実測値＝３６５、計算値＝３６５実施例８ブチレンジアミンテトラ酢酸（ＢＤＴＡ）の調製６．０ｇの１．４−ジアミノブタンと５６．４ｇ（４．２５当量）のｔ−ブチルブロモアセテートとリン酸三ナトリウム（７７ｇ、４７0mmole）を２００ｍｌのアセトニトリル中で化合し、加熱し、機械的に攪拌しながら一晩還流した。翌日、その溶液のＴＬＣは、１つの大きなスポットと、３つの非常に小さなスポットを示した。その混合物をろ過し、ソルト・ケーキを、さらなるＣＨ₃ＣＮで洗浄し、捨てた。そのろ液を、蒸発させ、乾燥させ、濃い黄色のオイルを得た。次に、それをメタノールで希釈し、６ＮＨＣｌ（２００ｍｌ）で処理した。１時間攪拌した後、これを蒸発させ、乾燥させ、さらに６ＮＨＣｌで１時間処理した。その溶液を、蒸発させ、乾燥させた。水でもう一回繰り返し、３４ｇの固形物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲは、〜９８％の完全脱保護を示した。その未精製のｔ−ブチルエステル生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、必要とする生成物を３−４％ＭｅＯＨを用いてＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶出させた。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺実測値＝５４５、計算値＝５４５そのエステルを、トリフル酸（triflic acid）を用いて加水分解し、必要とするリガンドを得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺実測値＝３２１、計算値＝３２１この生成物を、２ＮＮＨ₄ＯＨ中に溶解することによって精製し、続いて１２ＮＨＣｌによって析出させた。計算値：37.23％Ｃ,6.12％Ｈ,7.24％Ｎ実測値:37.22％Ｃ,6.06％Ｈ,7.17％Ｎ実施例９Ｎ'−メチル−ＤＴＴＡ（Ｍｅ−ＤＴＴＡ）の調製この化合物を、ジエチレントリアミンから、エチルトリフルオロアセテート（２当量）を用いた処理によって、ＣＨＣｌ₃中で、０℃で調製した。そして、その溶液を一晩攪拌した。次に、その溶液を蒸発させ、乾燥させ、ビス（トリフルオロアミド）を白色の固体の泡として得た。これを、乾燥したＣＨ₃ＣＮに溶解し、ＭｅＩ（１．１当量）と過剰な固体の無水Ｋ₂ＣＯ₃で処理し、室温で３時間攪拌した。この混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、その溶液をＣＨＣｌ₃で３回抽出した。その化合した有機溶液を塩水で１回洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、蒼白い黄色のオイルを得た(収率７４％)。それを継続して結晶化した。この生成物を、室温で、４ＮＮａＯＨ中で、一晩攪拌することによって脱保護し、少量のＭｅＯＨを添加して、その溶液を精製した。その溶媒を蒸発させ、生成物アミンを真空蒸発によって精製し、沸点のより高い分画を除去した、収率３７％。そのアミンを、実施例１の方法でアルキル化した。その生成物を、ＡＧ−１Ｘ８上でクロマトグラフィーを行って精製し、望ましい生成物を２Ｎ酢酸で溶出させた。実施例１０Ｎ−２，３−プロパンジオールＤＴＴＡ（２，３−ジオール−ＰＤＴＡ）の調製３−アミノ−２，３−プロペンジオールを、ＤＭＦ中で、２−ブロモエチルイミノ二酢酸ジ（ｔ−ブチル）エステル（２，２当量）とテトラメチルグアニジン（２，２当量）を用いて処理し、７５℃で、２４時間加熱した。その溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ₃中に溶解し、水で３回抽出した。そのＣＨＣｌ₃を蒸発させ、残留物を一晩攪拌することによって、６ＮＨＣｌ中で加水分解した。その未精製のリガンドを、ＡＧ−１Ｘ８上でクロマトグラフィーにかけて精製し、４Ｎ酢酸で溶出させた。実施例１１ヒドロキシエチルＤＴＴＡ（ＨＯ−Ｅｔ−ＤＴＴＡ）の調製エタノールアミンを、２−ブロモエチル−イミノ二酢酸塩−t−ブチルエステル（２．２当量）及び無水Ｎａ₃ＰＯ₄（１０当量）を用いて、ＣＨ₃ＣＮ中で、攪拌し、一晩還流させた。その混合物をろ過し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、必要とする生成物を、４−５％ＭｅＯＨを用いて、ＣＨＣｌ₃中で溶出させた。そのエステルを、一晩６ＮＨＣｌ中で攪拌することによって加水分解した。そのリガンドを、ＡＧ−１Ｘ８上でクロマトグラフィーによって単離し、必要とする生成物を、４Ｎ酢酸を用いて溶出させ、蒼白い黄色のゴムとして単離した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺実測値３８０、計算値＝３８０実施例１２ベンジル−ＤＴＴＡ（Ｂｚ−ＤＴＴＡ）の調製ベンジルアミンを、２−ブロモエチル−ＩＤＡ−ｔ−ブチルエステル（２．２当量）及び無水Ｎａ₃ＰＯ₄（１０当量）を用いて、ＣＨ₃ＣＮ中で攪拌し、一晩還流させた。その混合物をろ過し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、必要とする生成物を、３％ＭｅＯＨを用いて、ＣＨＣｌ₃中で溶出させた。そのエステルを、一晩６ＮＨＣｌ中で攪拌することによって加水分解した。そのリガンドを、ＡＧ−１Ｘ８上でクロマトグラフィーによって単離し、必要とする生成物を、４−５Ｎ酢酸を用いて溶出させた。実施例１３Ｎ'、Ｎ'−ジメチル−Ｎ，Ｎ"−ジエチレントリアミンtra酢酸（ＤＴＴＡＯ−Ｍｅ）の調製Ｎ−メチルジエチレントリアミンテトラ酢酸（実施例９で調製）をＭｅＯＨ中に溶解し、６当量のＳＯＣｌ₂滴状を用いて処理し、一晩攪拌させた。その溶液を蒸発させ、残留物を少量のＭｅＯＨ中に溶解し、少量の過剰のトリエチルアミンを添加した。次に混合物を、エーテルを用いて十分蒸留した。そして析出したアミンヒドロクロリドをろ過した。エーテルの蒸発によって、純粋なテトラメチルエステルを蒼白い黄色のオイルとして、収率９６％で得た。テトラエステルをメタノール中に溶解し、ＭｅＩ（１当量）を添加した、そして、その溶液を室温で１時間攪拌した。ＭｅＩ（１当量）の２回目の添加を行い、その溶液を３日間攪拌した。蒸発により、必要とする４分割の生成物を得た。これを、１ＮＨＣｌを用いて９０℃で２時間加水分解した。その未精製のリガンドを蒸発によって溶出し、ＡＧ−１Ｘ８（アセテート型）上で精製した。その精製リガンドを、０．７５Ｎ酢酸で溶出させ、１ＮＨＣｌで、数回蒸発させ、それを、白色の粉末であるヒドロクロリド（２ＨＣｌ）塩に変換した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺実測値＝３６４、計算値＝３６４Ｃ₁₄Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₈Ｃｌ₃、４．５Ｈ₂Ｏの計算値：30.36％Ｃ,6.73％Ｈ,7.59％Ｎ実測値:30.40％Ｃ,6.66％Ｈ,7.58％Ｎ実施例１４ＮＯＮＯＮ−ＭｅＯの調製２（２−アミノエトキシ）エタノールを、（ＢＯＣ）₂Ｏを用いた定量収率でＢＯＣ誘導体に変換した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中で、０℃でのトリフェニルホスフィン（１．２５当量）及びＮ−ブロモ−スクシンイミド（１．２５当量）を用いた処理によって、ヒドロキシ基をブロモ基に変えた。そのブロモ化合物を、シリカゲルカラムから、収率６３％で、１：１エーテルヘキサンで溶出させることによって、色褪せたオイルとして溶出した。混合物を４日間還流させた以外は、実施例４と同様にして、ジメチルアミン上のアルキル化４分割反応においてこれを使用した。その生成物をシリカゲル上で精製し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出させ、収率６７％で得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ⁺実測値＝４２０、計算値＝４２１６ＮＨＣｌを用いて、室温で１５時間処理することによって、ＢＯＣ保護基の除去を量的に達成した。水から再凝縮を繰り返すことによって、ＨＣｌの除去を行った後、実施例１の条件で、ジアミンをブロモ酢酸でアルキル化した。その生成物を、ＡＧ−１Ｘ８上で、クロマトグラフィーによって精製し、０．０５Ｎ酢酸を用いて、色褪せたゴムとして、収率６４％で、溶出させた。実施例１５ＤＴＰＡ−コラミンの調製これを、実施例２の方法によって、３−ブロモプロピルイミノ二酢酸−ｔ− ブチルエステル(８．０５ｇ、２２ｍＭ)、コラミンヒドロクロリド（１．７５ｇ、１０ｍＭ）及び無水Ｎａ₃ＰＯ₄（１０ｇ、６１ｍＭ）を用いて、２００ｍＬのアセトニトリル中に、４日間還流させた。その混合物をろ過して、生成物を回転蒸発器上で単離した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺ 実測値＝６７４、計算値＝６７４その反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、必要とする生成物を７．５％ＭｅＯＨによって、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に、黄色のオイルとして溶出させた(収率６４％)。そのエステルを、６ＮＨＣｌ中を用いて、室温で１時間加水分解した。得られた生成物を、ＡＧ−１Ｘ８上でクロマトグラフィーによって精製し、その生成物を０．５Ｍ酢酸（収率５６％、コラミンをベースとする）で溶出させた。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ⁺ 実測値＝４４９、計算値＝４４９実施例１８ＷＯ９２/１７２１５に記載のように調製した３．６６ｇの[Ｗ₃（μ₃−Ｓ）( μ₂ −Ｓ)₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄を、５００ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、暗緑色の溶液を作製した。２．０６５ｇのＥＧＴＡを、その緑色の溶液に添加した。この混合物を、青い懸濁液になるまで４時間還流させた。その懸濁液を冷却後、その青い固形物をろ過により採取し、イソプロパノール及びアセトンを用いて洗浄した。未精製の生成物の産出量は、３．７３ｇであった。実施例１９表題の化合物を、コットン、Ｆ．Ａ．他著「ポリヘドロン」（Cotton,F.A., et.al.in Polyhedron 5，907(1986)）に記載の方法に基づいて修正した方法によって調製した。２４．０ｇの無水Ｎａ₂Ｓの入った３口フラスコヘ、１．６ｍＬのＨ₂Ｏを滴状で添加し、続いて４０．０ｇのＷ（ＣＯ）₆及び２．０Ｌの無水酢酸を添加した。その混合物を、Ｎ₂存在下で、６時間還流した。その後、さらに２０ｇのＷ（ＣＯ）₆を添加し、その混合物を１６時間還流した。混合物を完全に冷却した後、黄褐色の固形物を２．０ＭＨＣｌに溶解した。赤色の溶液をろ過して、ろ液をさらに５当量の水を添加することによって希釈した。その溶液を、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８カチオン交換カラム上に載せた。０．５ＭＨＣｌ及び０．７５ＭＨＣｌを用いて不必要の副産物を洗い流した。４ＭＨＣｌで溶出させ、赤色の溶液を得た。この溶出剤を回転蒸発させ、乾燥させた。得られた固形物を、２ＭＨＣｌ中に再び溶解し、セファデックス（Sephadex）Ｇ−１５カラム上に載せた。２ＭＨＣｌで溶出させ、赤橙色のバンド（第一のバンド）を得、高い真空度で、蒸発させ、乾燥させ、［Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄（１５ｇ）を得た。第２のバンド、紫-赤も採取し、真空で回転蒸発させ、乾燥させ、赤-紫の固形物[Ｗ₃Ｓ₃Ｏ（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄（約２ｇ）を得た。元素分析によって、第１のバンドは、［Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄であることが判明した。計算値Ｗ（５８．９５％）Ｓ（３．４３％）実測値Ｗ（５９．４０％）Ｓ（３．６３％）ＵＶ−Ｖｉｓ：４６０ｎｍ（ε＝３６０Ｍ^-1ｃｍ^-1）そのＵＶ−ｖｉｓスペクトラムから、第２のバンドは、[Ｗ₃Ｓ₃Ｏ（Ｈ₂Ｏ）₉] Ｃｌ₄であることが判明した。ＵＶ−Ｖｉｓ：５３５ｎｍ（ε＝４１０Ｍ^-1ｃｍ^-1）Ｗ（ＣＯ₆）(９０ｇ)及びＮａ₂Ｓ（３６ｇ）に対して、Ｎ₂のブランケットの下で、無水酢酸（３１）を添加した。その後、Ｎ₂の流れを止め、その混合物を機械的スターラーを用いて攪拌した。その混合物を加熱し、約７２時間還流した。得られた黒い溶液を室温まで冷却し、ろ過した。その固形物（黒褐色の粉末と透明針状）を半分に分けた。分画Ａ（１０７ｇ、湿潤）を真空下におき、後に使用できるように冷凍庫で保存した。残りの分画Ｂ（１０７ｇ、湿潤）を１２ＮＨＣｌ（1000ｍｌ）中にとり、短時間攪拌した。その混合物を、２．５時間放置し、それからＨ₂Ｏ（１１）中に注いだ。得られた溶液を真空下で５０℃未満で、１００ｍｌになるまで濃縮した。その溶液を、セファデックス（Ｇ−２５，５００ｇ）カラム上に載せ、２ＮＨＣｌで溶出させた。３つの別個の分画を得た。第一が、蒼白い橙のバンド、第二が、深紅色／褐色のバンド、そして第三が、紫のバンドであった。その深紅色／褐色のバンドを採取し、真空で濃度を高め、乾燥させ、１５．６ｇのＷ₃ＳＯ₃化合物を得た。さらに、Ｗ₃ＳＯ₃化合物と蒼白な橙色の固形物の５０：５０混合物３ｇ及び、Ｗ₃ＳＯ₃化合物と紫の固形物の７５：２５混合物７ｇを得た。実施例２０ＧＴＡ＝エチレングリコールビス（2-アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ' Ｎ−テトラ酢酸）の調製１．Ｎａ₄[Ｗ₃ＳＯ₃（ＥＧＴＡ）₃] ５．０ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄を、７００ｍＬのＤＭＦ中で溶解した。その後、３．０ｇのＥＧＴＡを添加した。その混合物を３時間還流させ、赤色の固形物を分離した。その赤色の固形物をろ過により採取し、Ｈ₂Ｏに再び溶解した。それを、ＡＧ５０Ｘ８カラム（Ｎａ⁺型）に通し、得られた溶液を回転蒸発によって乾燥させた。その赤色の固形物を、微量の水に溶解し、セファデックスＧ−２５カラム上に載せた。水で溶出させ、３つのバンドを得た。最後のバンドを採取し、回転蒸発によって、乾燥させ、セファデックスＧ−２５カラムに再び通した。第三のバンドを採取し、乾燥させ、１．０ｇの赤色の固形物を得た。それは、１０Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍ（ε＝１２５０Ｍ^-1ｃｍ^-1）ＭＳ−ＦＡＢ⁺：Ｍ＋Ｎａ 2507 元素分析：計算値：Ｗ(41.1％) Ｓ(2.41) Ｃ(18.93) Ｈ(3.03) Ｎ(3.15) Na(3.45) 実測値：Ｗ(39.8％) Ｓ(2.43) Ｃ(18.74) Ｈ(2.88) Ｎ(3.08) Na(3.44) Ｎａ₄[（Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＥＧＴＡ）₃]１０Ｈ₂Ｏを、ｐＨ６．６５、浸透圧６８５mmoles/kgの１６８ｍＭ溶液として作製した。マウスにおける最高耐量（ＭＴＤ）は、〜７．７５mmoles錯体/kgであった。２．Ｎａ₄[(Ｗ₃Ｓ₃Ｏ）₂（ＥＧＴＡ）₃] この化合物を、Ｎａ₄[(Ｗ₃Ｓ₃Ｏ）₂（ＥＧＴＡ）₃]の方法と同様に、５．０ｇの[Ｗ₃Ｓ₃Ｏ（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄、８００ｍＬのＤＭＦ及び２．９５ｇのＥＧＴＡを用いて調製した。その未精製の生成物を、セファデックスＧ−２５カラムの２回の処理によって精製した。第三のバンドを採取し、回転蒸発して、乾燥させた。０．７ｇの赤紫の固形物を得た。それは、６Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：５５８ｎｍＭＳ‐ＦＡＢ⁺：[Ｍ＋Ｎａ]⁺ 2571 元素分析：計算値：Ｗ(41.53％) Ｓ(7.20) Ｃ(18.99) Ｈ(2.73) Ｎ(3.16) Na(3.46) 実測値：Ｗ(43.12％) Ｓ(6.60) Ｃ(19.02) Ｈ(2.81) Ｎ(3.09) Na(3.84) Ｎａ₄[(Ｗ₃Ｓ₃Ｏ）₂（ＥＧＴＡ）₃]６Ｈ₂Ｏを、ｐＨ６．９５、浸透圧５１７m moles/kgの１２１ｍＭ溶液として作製した。マウスにおける最高耐量（ＭＴＤ）は、〜３．９５mmoles錯体/kgであった。実施例２１ン）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラ酢酸の調製３．８ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄の溶液に、４００ｍＬのＤＭＦの中で、１．８３ｇのＯＢＥＴＡを添加した。その混合物を３時間還流し、赤-橙色の固形物を分離した。その固形物を採取し、過剰なイソプロパノールをろ液に添加したところ、さらなる固形物の分離が起こった。それを採取し、２組の固形物を化合した。それらをＨ₂Ｏ中に溶解し、ＡＧ５０Ｘ８カラム（Ｎａ⁺型）に通した。その溶出液を回転蒸発して乾燥させた。その赤色の溶液を、微量の水に溶解し、セファデックスＧ−２５カラム上においた。水で溶出させ、３つのバンドを得た。最後のバンドを採取し、回転蒸発によって、乾燥させ、セファデックスＧ−２５カラム上に再び通した。第３のバンドを採取し、回転蒸発させて乾燥させた。１．８ｇの赤色の固形物を得た。それは、１０Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍＭＳ-ＦＡＢ⁺：Ｍ＋Ｎａ 2374 元素分析：計算値：Ｗ(43.56％) Ｓ(2.53) Ｃ(17.08) Ｈ(2.71) Ｎ(3.32) Na(3.60) 実測値：Ｗ(43.77％) Ｓ(2.70) Ｃ(16.98) Ｈ(2.49) Ｎ(3.34) Na(3.18) 製剤及びマウスにおける毒性Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＯＢＥＴＡ）₃]１０Ｈ₂Ｏを、ｐＨ７．０３、浸透圧４９８mmoles/kgの１０７ｍＭ溶液として製剤した。マウスにおける最高耐量（ＭＴＤ）は、〜４．３５mmoles錯体/kgであった。実施例２２ −Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ−テトラ酢酸の調製２．０ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄の溶液に、１６０ｍＬのＤＭＦの中で、０．９１ｇのＰＤＴＡを添加した。その混合物を４時間還流し、赤色の固形物を分離した。その固形物をろ過により採取した。それをＨ₂Ｏ中に溶解し、ＡＧ５０Ｘ８カラム（Ｎａ⁺型）に通した。溶出液を回転蒸発させて乾燥させた。その赤色の溶液を微量の水に溶解し、セファデックスＧ−２５カラム上においた。水を用いて溶出させ、３つのバンドを得た。最後のバンドを採取し、回転蒸発して、乾燥させ、セファデックスＧ−２５カラムに再び通した。第３のバンドを採取し、回転蒸発させ、乾燥させた、１．２ｇの赤色の固形物を得た。それは、１１Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍＭＳ−ＦＡＢ⁺：[Ｍ＋Ｈ]⁺2262 元素分析：計算値：Ｗ(44.84％) Ｓ(2.61) Ｃ(16.30) Ｈ(2.61) Ｎ(3.42) Na(3.74) Ｗ(44.46％) Ｓ(2.69) Ｃ(16.65) Ｈ(2.30) Ｎ(3.46) Na(3.81) 作製及びマウスにおける毒性Ｎａ₄[（Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＰＤＴＡ）₃]１１Ｈ₂Ｏを、ｐＨ６．６、浸透圧３１１ mmoles/kgの７９ｍＭ溶液として作製した。マウスにおける最高耐量（ＭＴＤ）は、＞６．５mmoles錯体/kgであった。実施例２３Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラ酢酸）の調製この化合物を、Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、４．０ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄、４００ｍＬのＤＭＦ及び２．５４ｇのＢＤＴＡを用いて調製した。セファデックスＧ−２５カラムの２回の処理によって、その未精製の生成物を精製した。第３のバンドを採取し、回転蒸発させ、乾燥させた。１．１ｇの赤色の固形物を得た。それは、１２Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍＭＳ−ＦＡＢ⁺：[Ｍ＋Ｎａ]⁺2327 元素分析：計算値：Ｗ(43.77％) Ｓ(2.54％) Ｃ(17.16) Ｈ(2.88) Ｎ(3.33) Na(3.65) 実測値：Ｗ(44.29％) Ｓ(2.51％) Ｃ(16.93) Ｈ(2.96) Ｎ(3.15) Na(3.50) 作製及びマウスにおける毒性Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＢＤＴＡ）₃]１２Ｈ₂Ｏを、ｐＨ７．４、浸透圧４５９m moles/kgの１２０ｍＭ溶液として作製した。マウスにおける最高耐量（ＭＴＤ）は、〜２．５５mmoles錯体/kgであった。実施例２４ −１，３−プロピレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ'−テトラ酢酸）の調製２．０ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄溶液に、１００ｍＬのＤＭＦの中で、１．１０ｇのＨＯ−ＰＤＴＡを添加した。その混合物を３時間還流し、赤色の固形物を分離した。そのＤＭＦ溶媒を回転蒸発によって得、赤色の残留物を得た。それをＨ₂Ｏ中に溶解し、ＮａＯＨを用いて溶液のｐＨを２〜９に調整した。その溶液を回転蒸発させ、乾燥させた。残留物を水に溶解し、０．２２ミクロンフィルターでろ過した。ＨＣｌを添加することによって、その溶液のｐＨをｐＨ２に調整した。続いて、１．７ｇの[（Ｐｈ₃Ｐ）₂Ｎ]Ｃｌ（ＰＰＮＣｌ）を暖水中で添加し、細かい赤色の固形物を分離した。その固形物をろ過により採取し、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏからの複数回の再結晶化工程によって精製した。その結晶化処理は、（ＰＰＮ）₄[（Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]のＭｅＯＨ溶液を蒸留水を用いて希釈する工程と、触媒をゆっくり成長させる工程を含む。その触媒を採取し、熱い蒸留水で洗浄した。錯体のＮａ⁺塩を、ＡＧ５０Ｘ８樹脂（Ｎａ⁺形態）を用いたカチオン交換によって得た。０．７６ｇの赤色の固形物を得た。それは、６Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍＭＳ−ＦＡＢ⁺：［Ｍ＋Ｈ］⁺2308 元素分析：計算値：Ｗ(45.62％) Ｓ(2.65％) Ｃ(16.39) Ｈ(2.25) Ｎ(3.48) Ｎａ(3.80) 実測値：Ｗ(46.05％) Ｓ(2.68％) Ｃ(16.02) Ｈ(2.66) Ｎ(3.40) Ｎａ(3.54) 作製及びマウスにおける毒性ＡＧ５０Ｘ８樹脂（Ｈ⁺型）を用いたカチオン交換によって得たＨ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃ )₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]溶液を、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン（ＮＭＧ）で中和することによって、（ＮＭＧ）₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]塩を得た。それを、ｐＨ６．９８、浸透圧４９９mmoles/kgの１５３ｍＭ溶液として作製した。マウスにおける最高耐量（ＭＴＤ）は、〜２．１７mmoles錯体/kgであった。実施例２５シル−１，３−プロピレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラ酢酸）の調製３０ｍＬＤＭＦ中２．０ｇ[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄の溶液に、１５０℃で、３０ｍＬＤＭＦ中１．０８ｇＭｅＯ−ＰＤＴＡの溶液を、滴下した。滴下は３０分かけて行い、続いて、その混合物を３時間還流し、赤色の固形物を分離した。その固形物をろ過により採取した。それをＨ₂Ｏ中に溶解し、そしてその溶液をＡＧ５０Ｘ８カラム（Ｎａ⁺型）に通した。その溶出液を回転蒸発によって乾燥させた。その赤色の溶液を微量の水に溶解し、セファデックスＧ−２５カラム上に載せた。水で溶出させ、３つバンドを得た。最後のバンドを採取し、回転蒸発（rotovapped）して、乾燥させ、再び、セファデックスＧ−２５カラムに通した。第三のバンドを採取し、回転蒸発により、乾燥させた。１．４ｇの赤色の固形物を得た。それは、７Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍＭＳ−ＦＡＢ⁺：[Ｍ＋Ｈ]⁺2349 元素分析：計算値：Ｗ(44.51％) Ｓ(2.59％) Ｃ(17.45) Ｈ(2.52) Ｎ(3.39) Ｎａ(3.71) 実測値：Ｗ(45.13％) Ｓ(2.35％) Ｃ(16.77) Ｈ(2.91) Ｎ(3.17) Ｎａ(3.89) 作製とマウスにおける毒性Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（ＭｅＯ−ＰＤＴＡ）₃]７Ｈ₂Ｏを、ｐＨ６．５、浸透圧５６３mmoles/kgの１４０ｍＭ溶液として作製した。マウスにおける最高耐用量（ＭＴＤ）は、〜５．２５mmoles錯体/kgであった。実施例２６シメチル−１，３−プロピレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラ酢酸）の調製この化合物を、Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、２．０ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄、１００ｍＬのＤＭＦ及び１．２１ｇのＣＭ−ＰＤＴＡを用いて調製した。しかし、Ｎａ₄[（Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]の調製とは異なり、反応中、赤色の固形物は分離しなかった。そのＮａ₄[ （Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＣＭ−ＰＤＴＡ）₃]を、Ｎａ₄[（Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、ＰＰＮ⁺塩の複数回の再結晶工程によって精製した。０．５０ｇの赤色の固形物を得た。それは、７Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍＭＳ−ＦＡＢ⁺：[Ｍ＋Ｎａ]⁺2504 元素分析：計算値：Ｗ(41.97％) Ｓ(2.44％) Ｃ(17.82) Ｈ(2.26) Ｎ(3.20) Ｎａ(6.12) 実測値：Ｗ(41.70％) Ｓ(2.62％) Ｃ(18.22) Ｈ(2.79) Ｎ(3.20) Ｎａ(6.09)実施例２７酢酸）の調製この化合物を、Ｎａ₄[Ｗ₃ＳＯ₃（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、２．０ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄、１００ｍＬのＤＭＦ及び１．３７ｇのＤＴＰＡを用いて調製した。反応中、赤色の固形物を分離した。それを、未精製の生成物としてろ過により採取した。Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（ＤＴＰＡ）₃]をＮａ₄[（Ｗ₃ ＳＯ₃）₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、ＰＰＮ⁺塩の複数回の再結晶工程によって精製した。０．４０ｇの赤色の固形物を得た。それは、５．５Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍ（ε＝１３００Ｍ^-1ｃｍ^-1）ＭＳ−ＦＡＢ⁺：[Ｍ＋Ｎａ]⁺2612 元素分析：計算値：Ｗ(41.04％) Ｓ(2.39％) Ｃ(18.77) Ｈ(2.44) Ｎ(4.69) Ｎａ(5.99) 実測値：Ｗ(41.36％) Ｓ(2.49％) Ｃ(18.71) Ｈ(2.97) Ｎ(4.28) Ｎａ(6.13)実施例２８ヒドロキシエチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ"Ｎ"−ジエチレントリアミンテトラ酢酸）の調製この化合物を、Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、２．０ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄、１００ｍＬのＤＭＦ及び１．３１ｇのＨＯ−Ｅｔ−ＤＴＴＡを用いて調製した。反応中、赤色の固形物を分離した。それを、未精製の生成物として、ろ過により採取した。そのＮａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（ＨＯ−Ｅｔ−ＤＴＰＡ）₃]を、Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、ＰＰＮ⁺塩の複数回の再結晶工程によって精製した。０．１０ｇの赤色の固形物を得た。それは、１５Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍ（ε＝１３００Ｍ^-1ｃｍ^-1）ＭＳ−ＦＡＢ⁺：[Ｍ＋Ｎａ]⁺2503 元素分析：計算値：Ｗ(40.09％) Ｓ(2.33％) Ｃ(18.33) Ｈ(3.41) Ｎ(4.58) Ｎａ(3.34) 実測値：Ｗ(39.68％) Ｓ(2.89％) Ｃ(18.64) Ｈ(3.01) Ｎ(4.59) Ｎａ(3.89)実施例２９Ｎ,Ｎ,Ｎ"Ｎ"−ジエチレントリアミンテトラ酢酸）の調製この化合物を、Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、２．０ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄、１００ｍＬのＤＭＦ及び１．４６ｇのＢｚ−ＤＴＴＡを用いて調製した。しかし、反応中、僅量の固形物を分離しただけであった、それを未精製の生成物として、ろ過して取り除いた。イソプロパノールをろ液に添加することによって、未精製の生成物を得た。Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂ （Ｂｚ−ＤＴＰＡ）₃]を、Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法によって、ＰＰＮ⁺塩の複数回の再結晶工程によって精製した。０．１０ｇの赤色の固形物を得た。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍＭＳ−ＦＡＢ⁺：[Ｍ＋Ｎａ]⁺2643実施例３０Ｎ，Ｎ"Ｎ"−ジエチレントリアミンテトラ酢酸）の調製この化合物を、Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、２．０ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄、１００ｍＬのＤＭＦ及び１．２１ｇのＭｅ−ＤＴＴＡを用いて調製した。反応中、赤色の固形物を分離した。それを、未精製の生成物として、ろ過により採取した。Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（ＤＴＴＡ）₃ ]を、Ｎａ₄[（Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、ＰＰＮ⁺塩の複数回の再結晶工程によって精製した。０．２４ｇの赤色の固形物を得た。それは、１０Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍＭＳ−ＦＡＢ⁺：[Ｍ＋Ｎａ]⁺2413 元素分析：計算値：Ｗ(42.90％) Ｓ(2.49％) Ｃ(18.22) Ｈ(3.02) Ｎ(4.90) Ｎａ(3.58) 実測値：Ｗ(42.86％) Ｓ(2.52％) Ｃ(18.39) Ｈ(2.94) Ｎ(4.92) Ｎａ(3.71)実施例３１ −セリノール−Ｎ,Ｎ,Ｎ"Ｎ"−ジエチレントリアミンテトラ酢酸）の調製この化合物を、Ｎａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、２．０ｇの[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄、１００ｍＬのＤＭＦ及び１．２１ｇのセリノール−ＤＴＴＡを用いて調製した。反応中、赤色の固形物を分離した。それを未精製の生成物として、ろ過により採取した。そのＮａ₄[(Ｗ₃ＳＯ₃)₂（セリノール−ＤＴＴＡ）₃]を、Ｎａ₄[（Ｗ₃ＳＯ₃）₂（ＨＯ−ＰＤＴＡ）₃]と同様の方法で、ＰＰＮ⁺塩の複数回の再結晶工程によって精製した。０．１５ｇの赤色の固形物を得た。それは、１４Ｈ₂Ｏを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓ：４７５ｎｍＭＳ−ＦＡＢ⁺：[Ｍ＋Ｎａ]⁺2595 元素分析：計算値：Ｗ(39.07％) Ｓ(2.27％) Ｃ(19.14) Ｈ(3.46) Ｎ(4.46) Ｎａ(3.86) 実測値：Ｗ(38.52％) Ｓ(2.62％) Ｃ(19.81) Ｈ(3.36) Ｎ(4.51) Ｎａ(4.35)実施例３２Ｗ₃ＳＯ₃ＤＴＰＡ錯体(実施例２７、２．０ｇ、０．７７ｍＭ)、（２−アミノエチル）トリメチルアンモニウムクロリドヒドロクロリド(コラミン、１５．０ｇ、８５．７ｍＭ)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＡＣ，１４．８ｇ，７７ｍＭ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢＴ，１１．９ｇ，８８ｍＭ）を水（４００ｍＬ）中で攪拌し、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨを４．４〜６．８５に調整した。その混合物を１８時間攪拌した後、ｐＨは６．９５になった。濃縮後、この溶液を２回セファデックスＧ−１０ゲルろ過物質に通し(有機反応物を除去し)、各回赤色の溶出液を採取した。次に、この溶液をイオン交換樹脂（バイオラッド社、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８，Ｎａ⁺型、僅量のコラミンを除去）に通した。この溶液（ｐＨ７．１）を蒸発させると暗赤色の固形物（２．０３ｇ）が残った。ＮＭＲスペクトラム元素分析その化合物は、下記の式で表される。Ｃ₅₇Ｈ₉₆Ｎ₁₅Ｏ₃₃Ｗ₆Ｓ₂Ｎａ．ｘＨ₂Ｏ（ｘは、熱重量分析により測定した）浸透圧浸透圧を水中で測定し、ＥＧＴＡ錯体（実施例２０）と比較した。錯体（荷電）濃度浸透圧ＥＧＴＡ（４‐）４１ｍＭ１９９mmole/kg コラミド４０ｍＭ７９mmole/kg ＥＧＴＡ錯体の浸透圧は、この濃度において、５粒子システムに期待されているものであった。コラミド錯体の浸透圧は、この濃度において２粒子システムであると期待されているものである。実施例３３この錯体の調製には、実施例３２と同様の方法を用いた。しかし、Ｗ₃ＳＯ₃− ＤＴＰＡ錯体の代わりに、Ｗ₃ＳＯ₃−ＣＭＰＤＴＡ錯体を用いた。そのコラミド−Ｗ₃ＳＯ₃−ＣＭＰＤＴＡ錯体は、下記のＮＭＲ特性を有していた。実施例３４実施例３２と同様の方法を用いた。しかし、コラミドのかわりに、ビス（ヒドロキシエチル）類縁体である、[ＮＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ⁺（ＣＨ₃）(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)₂ ][Ｃｌ^-]を用いた。この誘導体は、下記のＮＭＲ特性を有していた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１月３１日（１９９８．１．３１）【補正内容】特許法第184条の５第１項の規定による書面に添付した明細書翻訳文の３頁10 行目の『さらに別の…』〜４頁６行目『示す。』を以下のように補正する。さらに別の態様によれば、本発明は、ヒトもしくはヒト以外の動物の体の画像を生成する方法であって、生理学的に許容し得る錯体のコントラスト増強量の前記体への投与と、前記錯体は、一対の内部結合多核クラスターまたは生理学的に許容し得るそれらの塩を含み、少なくとも前記剤が分配された前記体の部分の画像の生成とを含む方法を提供する。本発明で使用される好ましい多核錯体は、２つのＭ₃クラスターを有し(もちろん、３つのコントラスト増強原子Ｍの他に、他の原子を含んでもよい)、そのそれぞれが両方のクラスターに配位している３つのキラント基Ｌと結合した錯体を含む。これは、一般式（Ｉ）で表される。（Ｍ₃）₂Ｌ₃ （Ｉ）本発明の造影剤に使用される特に好ましい錯体は、ＭがＶＩｂ基の金属から選ばれる錯体である。特に、Ｍが、Ｍｏ及び／またはＷ、特に好ましくは、それぞれのＭがＷである錯体である。上記のように、多核クラスターは、コントラスト増強効果をあまり持たないか、もしくは全く持たないが、例えば、それぞれのＭ₃クラスターのコントラスト増強原子と結合する架橋原子の役割を果たし得る、さらに別の原子を含んでもよい。そのような架橋原子の特に好適な例としては、ＶＩａ基及びＶＩＩａ基の原子、例えば、酸素、硫黄、セレニウム、テルリウム及びハロゲン原子が挙げられる。従って、各Ｍ₃クラスターが、例えば、式Ｘ₃Ｓ_aＯ_bで表される基として存在し得る。この式において、ａは１、２、３または４を表し、ｂは０、１、２または３を表し、ａ＋ｂは４を表し、Ｘは、金属原子を表す。特に好ましくは、Ｍ₃クラスターが、Ｗ₃Ｓ₄[即ち、Ｗ₃（μ₃Ｓ）(μ₂Ｓ)₃]またはＷ₃ＳＯ₃として存在する。ここで、シンボル「μ₃Ｓ」及び「μ₂Ｓ」は、硫黄原子が、クラスター中、それぞれ３及び２の金属原子と結合していることを示す。特許法第184条の５第１項の規定による書面に添付した明細書翻訳文の４頁７行目の『多核クラスターと…』〜５頁２行目『置換される。』を以下のように補正する。多核クラスターと内部結合するリガンドの他に、もちろんその錯体は、単一クラスターのみに配位するさらに別のリガンドを含んでもよい。内部結合しているリガンド、または、単一のクラスターに配位しているリガンドは、広範な構造から選択することができる。金属配位リガンド及びクラスター配位リガンドは非常に広範であり、重金属解毒化及び重金属封鎖に関する、及びキレート系磁気共鳴造影剤に関する科学文献及び特許文献に、たくさん記載されている。後者に関しては、多くの特許明細書、シェーリング(Schering)、ナイコムドイメージング(Nycomed Imaging)、ナイコムドサルター(Nycomed Salutar)、スキッブ(Squibb)、マリンクロット(Mallinckrodt)、ブラッコ(Bracco)、ギルバート(Guerbet)が参照される。内部結合クラスターとして、リガンドＬは、直線、分岐または環式のポリアミノ酸、ポリアミノカルボン酸またはポリカルボン酸が好例である。より具体的には、Ｌは、式ＩＩで表される。（Ｒ²）₂Ｎ［(ＣＨＲ⁴)_mＮＲ¹］_n（ＣＨＲ⁴）_mＮ（Ｒ²）₂ （ＩＩ）前記式において、同一でも異なってもよい各Ｒ¹は、Ｒ²基またはＣ_1-4アルキル基、フェニル−Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル基またはアミノ−Ｃ_1-4 アルキル基を表し、または２つのＲ¹基が一緒になって、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ³ＣＨ₂ＣＨ₂基を表し、この式において、Ｒ³は、Ｒ²基、またはヒドロキシル基、カルボキシル基、アリル基またはアミノ基によって任意に置換されるＣ_1-4アルキル基を表し；ｎは、０，１または２を表し；各ｍは、２，３または４を表し；各Ｒ⁴は、Ｒ¹基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基またはＣ_1-4アルコキシ基を表し；そして、各Ｒ²は、個別に水素原子または、任意にアミド化またはエステル化したカルボキシ−（Ｃ_1-4アルキル）基を表し、ここで、アミド窒素は、水素原子及び任意に水酸化されたＣ_1-4アルキル基から選ばれた基によって置換される。請求の範囲１．生理学的に許容し得る画像コントラスト増強錯体を含む画像診断用造影剤であって、前記錯体は、内部結合した一対の多核クラスター、または、生理学的に許容し得るそれらの塩を、少なくとも１つの製薬の担体または添加剤とともに含む画像診断用造影剤。２．多核クラスターが、３，４，５または６の金属原予を含む請求項１に記載の造影剤。３．多核クラスターが、３または４の金属原子を含む請求項２に記載の造影剤。４．多核クラスターが、ＷまたはＭｏを含む前記いずれかの請求項に記載の造影剤。５．多核クラスターが、Ｗ₃クラスターまたはＷ₄クラスターである請求項４に記載の造影剤。６．錯体が、一般式Ｉで表される前記いずれかの請求項に記載の造影剤。（Ｍ₃）₂Ｌ₃ （Ｉ）前記式において、Ｍ₃は３つの金属原子を含むクラスターを表し、Ｌはリガンドを表す。７．Ｍ₃が、式Ｘ₃Ｓ_aＯ_bのクラスターである請求項６に記載の造影剤。前記式において、ａは１、２、３または４を表し、ｂは０、１、２または３を表し、ａ＋ｂは４を表し、Ｘは金属原子を表す。８．Ｍ₃が、Ｗ₃ＳＯ₃である請求項７に記載の造影剤。９．Ｌが、式ＩＩで表される請求項６に記載の造影剤。（Ｒ²）₂Ｎ［(ＣＨＲ⁴)_mＮＲ¹］_n（ＣＨＲ⁴）_mＮ（Ｒ²）₂ （ＩＩ）前記式において、同一でも異なってもよい各Ｒ¹は、Ｒ²基またはＣ_1-4アルキル基、フェニル−Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル基またはアミノ−Ｃ_1-4 アルキル基を表し、または２つのＲ¹基が一緒になって、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ³ＣＨ₂ＣＨ₂基を表し、この式において、Ｒ³は、Ｒ²基、またはヒドロキシル基、カルボキシル基、アリル基またはアミノ基によって任意に置換されるＣ_1-4アルキル基を表し；ｎは、０，１または２を表し；各ｍは、２，３または４を表し；各Ｒ⁴は、Ｒ¹基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基またはＣ_1-4アルコキシ基を表し；そして、各Ｒ²は、個別に水素原子または、任意にアミド化またはエステル化したカルボキシ−（Ｃ_1-4アルキル）基を表し、ここで、アミド窒素は、水素原子及び任意に水酸化されたＣ_1-4アルキル基から選ばれた基によって置換される。１０．錯体が、全体でゼロ電荷を持つ前記いずれかの請求項に記載の造影剤。１１．錯体が、多核クラスターと電荷補償リガンドとの反応によって調製される請求項１０に記載の造影剤。１２．錯体が、電荷を帯びた多核クラスターリガンド錯体の錯形成反応後の機能化によって調製される請求項１０に記載の造影剤。１３．ＤＴＰＡ及び／またはカルボキシメチル−ＰＤＴＡの２：３Ｗ₃ＳＯ₃錯体と、コラミンまたはＮ−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）エチレンジアミンとの反応生成物である請求項１２に記載の造影剤。１４．生理学的に許容し得る錯体の使用であって、前記錯体が一対の内部結合した多核クラスターまたは生理学的に許容し得るそれらの塩を含む、ヒトもしくはヒト以外の動物の体の画像診断に使用するための造影剤組成物を製造するための使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サンダーソン、ウイリアムアメリカ合衆国、19087 ペンシルバニア州、ウェイン、ウッドフォードドライブ 1448 (72)発明者ベーコン、エドワードアメリカ合衆国、19403 ペンシルバニア州、オードボン、スカイラインサークル 1006 (72)発明者デレッキ、ダニエルアメリカ合衆国、19087 ペンシルバニア州、ラドナー、アッパーガルフロード 141 (72)発明者アーレー、ウイリアムアメリカ合衆国、19475 ペンシルバニア州、スプリングシティー、コックスグレンロード８ (72)発明者イー、ナイドンアメリカ合衆国、19403 ペンシルバニア州、ノリスタウン、ミルグローブドライブ 431

Claims

【特許請求の範囲】１．生理学的に許容し得る画像コントラスト増強錯体を含む画像診断用造影剤であって、前記錯体は、内部結合した一対の多核クラスター、または、生理学的に許容し得るそれらの塩を、少なくとも１つの製薬の担体または添加剤とともに含む画像診断用造影剤。２．多核クラスターが、３，４，５または６の金属原子を含む請求項１に記載の造影剤。３．多核クラスターが、３または４の金属原子を含む請求項２に記載の造影剤。４．多核クラスターが、ＷまたはMoを含む前記いずれかの請求項に記載の造影剤。５．多核クラスターが、Ｗ₃クラスターまたはＷ₄クラスターである請求項４に記載の造影剤。６．錯体が、一般式Ｉで表される前記いずれかの請求項に記載の造影剤。（Ｍ₃）₂Ｌ₃ （Ｉ）前記式において、Ｍ₃は３つの金属原子を含むクラスターを表し、Ｌはリガンドを表す。７．Ｍ₃が、式Ｍ₃Ｓ_aＯ_bのクラスターである請求項６に記載の造影剤。前記式において、ａは１、２、３または４を表し、ｂは０、１、２または３を表し、ａ＋ｂは４を表す。８．Ｍ₃が、Ｗ₃ＳＯ₃である請求項７に記載の造影剤。９．Ｌが、式１１で表される請求項６に記載の造影剤。（Ｒ²）₂Ｎ［(ＣＨＲ⁴)_mＮＲ¹］_n（ＣＨＲ⁴）_mＮ（Ｒ²）₂ （ＩＩ）前記式において、同一でも異なってもよい各Ｒ¹は、Ｒ²基またはＣ_1-4アルキル基、phen−Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル基またはアミノ−Ｃ_1-4 アルキル基を表し、または２つのＲ¹基が一緒になって、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ³ＣＨ₂ ＣＨ₂基を表し、この式において、Ｒ³は、Ｒ²基、またはヒドロキシル基、カルボキシル基、アリル基またはアミノ基によって任意に置換されるＣ_1-4アルキル基を表し；ｎは、０，１または２を表し；各ｍは、２，３または４を表し；各Ｒ⁴ は、Ｒ¹基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基またはＣ_1-4アルコキシ基を表し；そして、各Ｒ²は、個別に水素原子または、任意にアミド化またはエステル化したカルボキシ−（Ｃ_1-4アルキル）基を表し、ここで、アミド窒素は、水素原子及び任意に水酸化されたＣ_1-4アルキル基から選ばれた基によって置換される。１０．錯体が、全体でゼロ電荷を持つ前記いずれかの請求項に記載の造影剤。１１．錯体が、多核クラスターと電荷補償リガンドとの反応によって調製される請求項１０に記載の造影剤。１２．錯体が、電荷を帯びた多核クラスターリガンド錯体の錯形成反応後の機能化によって調製される請求項１０に記載の造影剤。１３．ＤＴＰＡ及び／またはカルボキシメチル−ＰＤＴＡの２：３Ｗ₃ＳＯ₃錯体と、コラミンまたはＮ−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）エチレンジアミンとの反応生成物である請求項１２に記載の造影剤。１４．生理学的に許容し得る錯体の使用であって、前記錯体が一対の内部結合した多核クラスターまたは生理学的に許容し得るそれらの塩を含む、ヒトもしくはヒト以外の動物の体の画像診断に使用するための造影剤組成物を製造するための使用。１５．ヒトもしくはヒト以外の動物の体の画像を生成する方法であって、生理学的に許容し得る錯体のコントラスト増強量の前記体への投与と、前記錯体は、一対の内部結合多核クラスターまたは生理学的に許容し得るそれらの塩を含み、少なくとも前記剤が分配された前記体の部分の画像の生成とを含む方法。１６．式Ｉで表される化合物もしくはそれらの塩。（Ｍ₃）₂Ｌ₃ （Ｉ）前記式において、Ｍ₃は、３つの金属原子を含む多核クラスターを表し、Ｌは、リガンドを表す。１７．セリノール（serinol）‐ＤＴＴＡ，ＤＴＴＡ−トリス、Ｎ‘−（ポリヒドロキシアルキル）−Ｎ’−メチル−ジエチレントリアミンテトラ酢酸から選ばれる化合物であって、“ポリヒドロキシアルキル”が、ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂（ＣＨＯＨ）₄ＣＨ₂ＯＨ，２−メトキシ−プロピレンジアミンテトラ酢酸、２−カルボキシメチル−プロピレンジアミンテトラ酢酸、Ｎ’−メチル−ＤＴＴＡ、Ｎ−２，３−プロパンジオールＤＴＴＡ、ヒドロキシエチルＤＴＴＡ，ベンジル−ＤＴＴＡ、Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−Ｎ，Ｎ"−ジエチレントリアミンtra酢酸、ＮＯＮＯＮ−ＭｅＯ及びＤＴＰＡ−クロルアミンを表す化合物。１８．[Ｗ₃ＳＯ₃（Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄の調製のための方法であって、Ｗ（ＣＯ₆）とＮａ₂Ｓの反応、ＨＣｌによる反応生成物の酸処理及び、そこからの[Ｗ₃ＳＯ₃ （Ｈ₂Ｏ）₉]Ｃｌ₄の精製を含み、その反応生成物が少なくとも６ＮＨＣｌによって酸処理されることを特徴とする方法。