KR19990081900A - 조영제 - Google Patents

조영제 Download PDF

Info

Publication number
KR19990081900A
KR19990081900A KR1019980705612A KR19980705612A KR19990081900A KR 19990081900 A KR19990081900 A KR 19990081900A KR 1019980705612 A KR1019980705612 A KR 1019980705612A KR 19980705612 A KR19980705612 A KR 19980705612A KR 19990081900 A KR19990081900 A KR 19990081900A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
contrast agent
complex
polynuclear
nmr
Prior art date
Application number
KR1019980705612A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 드로즈
시-바오 유
윌리암 샌더슨
에드워드 베이컨
다니엘 딜렉키
윌리암 얼리
나이동 예
Original Assignee
알란 왓손
니코메드 살루타르, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알란 왓손, 니코메드 살루타르, 인크. filed Critical 알란 왓손
Publication of KR19990081900A publication Critical patent/KR19990081900A/ko

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/228—Host-guest complexes, clathrates, chelates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

적어도 하나의 생리학적 담체 또는 부형제 및 화상 콘트라스트를 향상시키는 생리적으로 수용가능한 착화합물을 포함하는 진단용 조영제, 상기 착화합물은 한쌍의 상호연결된 다핵군을 포함하고, 예를 들면 식(I) 또는 그 염, (M3)2L3, 여기서 M3는 3개의 금속 원자를 포함하는 다핵군이고 L은 리간드이다.
<화학식 I>
(M3)2L3

Description

조영제
본 발명은 다핵 부분의 착화합물을 포함하는 조영제의 진단용 화상, 특히 X-레이, 초음파 및 신티그램에서의 용도 및 상기 착화합물을 포함하는 조영제에 관한 것이다.
모든 진단용 화상은 신체 내에 상이한 구조에서 상이한 신호 레벨이 얻어진다는 사실에 기초한다. 따라서, 예를 들어 X-레이의 경우, 주어진 신체 구조의 화상이 보이기 위해서는, 그 구조에 의한 X-레이 감쇠정도가 주위 조직의 감쇠정도와는 달라야 한다. 신체 구조와 그 주위간의 신호의 차이를 콘트라스트라고 부르며, 신체 구조와 그 주위간의 콘트라스트가 클수록 화상의 질이 높아져 진단을 시행하는 의사에게 그 가치가 더 커지게 되므로 진단용 화상에서 콘트라스트를 향상시키기 위하여 많은 노력이 행하여졌다. 더욱이, 콘트라스트가 클수록 화상으로 보이는 신체 구조는 더 작게 된다, 즉, 콘트라스트가 증가하면 공간적 해상도가 증가한다.
진단용 화상의 질은 화상 절차에 있어서 고유의 잡음 수치에 많이 의존하며 따라서 잡음 수치에 대한 콘트라스트 수치의 비는 진단용 화상의 효과적인 진단용 특질 인자(quality factor)를 나타낸다.
이러한 진단용 특질 인자를 개선하는 것은 오래전부터 지금까지 중요한 목표였다. X-레이 및 초음파 기술에서, 진단용 특질 인자를 개선하는 한 방법은 화상이 비추어지는 신체내로 콘트라스트를 향상시키는 물질, 즉 조영제를 도입하는 것이다.
따라서 예를 들어 X-레이에서는, 초기의 조영제는 분포되는 신체 영역의 X-레이 감쇠를 향상시키는 불용성 무기 바륨염이었다. 좀더 최근에는 X-레이 조영제의 분야는 상표명 Omnipaque 및 Amipaque로 니코메드 에이에스사에서 시판되는 화합물을 포함한 용해성 요오드가 압도하였다.
많은 신체 부위의 효과적인 화상화는 상대적으로 높은 농도의 금속이온으로 인한 신체 부위의 국소화를 요한다는 것을 발견하고, 좀더 최근의 X-레이 조영제는 중금속 이온의 아미노폴리카르복시산(APCA) 킬레이트 화합물에 집중되어 있는데, 이를 위해 하나 이상의 별개의 킬란트(chelant) 부분을 포함하는 물질인 폴리킬란트를 사용하는 것이 제안되었다.
좀더 최근에는 다핵 착화합물, 즉 착화합물 부분이 두개 이상의 콘트라스트 향상 원자를 포함하는 착화합물을 사용함으로써 콘트라스트가 특히 효율적으로 향상됨이 밝혀졌다. X-레이 또는 초음파에는 착화합물이 두개 이상의 중금속 원자를 포함하고 MRI에는 착화합물을 상자성 특정을 띠는 두개 또는 그 이상의 금속 원자를 포함한다.
그러나, 두개의 리간드가 결합된(conjugated) 다핵군을 포함하는 다핵 착화합물이 진단용 화상, 특히 X-레이 화상의 콘트라스트를 향상하는데 특히 효율적임이 이제 밝혀졌다.
따라서, 일면에서 볼 때, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적 담체 또는 부형제 및 화상 콘트라스트를 향상시키는 생리적으로 수용가능한 착화합물을 포함하되, 상기 착화합물이 한쌍의 상호연결된 다핵군을 포함하는 진단용 조영제 및 그의 생리적으로 수용가능한 염을 제공한다.
"다핵군"이란 적어도 2개, 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개, 특히 3개 또는 4개의 금속 원자, 특히 중금속 또는 상자성 금속 또는 방사성 동위원소를 갖는 금속을 포함하는 공유 결합된 분자 또는 이온을 의미한다. 중금속(즉, 주기율표에서 5주기 이상의 원소), 특히 W 또는 Mo, 특히 W를 포함하는 군들이 특히 바람직하며, 특히 W3및 W4군이 바람직하다.
이러한 다핵군에서는, 군의 구조는 일반적으로 금속 원자인 콘트라스트 향상 원자 외에, 예를 들어 콘트라스트 향상 원자들간의 다리 역할을 하는 다른 원자들을 일반적으로 포함한다. 이러한 원자들의 예로는 산소 및 황이 있으며 따라서 많은 다핵군은 폴로옥소(poloxo) 양이온과 완전 및 부분 황 동족체(analogue)의 형태이다.
예를 들어 개별 군들이 3개의 콘트라스트 향상 원자(M)를 포함하는 이량체 군 착화합물, 즉 (M3)2착화합물은 조영제로 특히 가능성이 있는데, 이는 단순한 단량체 다핵 착화합물에 비해, 상기 분자는 조영제 착화합물이 차지하는 부피가 거의 증가하지 않으면서 콘트라스트 향상 원자 함량이 증가될 수 있기 때문이다. 따라서 이러한 착화합물을 사용하면 전체 착화합물 부피에 대한 콘트라스트 향상 원자의 비가 향상될 수 있다. 이렇게 콘트라스트 향상 원자의 상대적 함량을 증가시킴으로써 동일한 콘트라스트 효과를 얻기 위한 조영제의 전체 양을 줄일 수 있으며 조영제의 용해도 또는 독성 또는 조영제의 점성에 관련된 문제들 또한 줄어들게 된다.
다른 면에서 볼 때, 본 발명은 인간 또는 비인간 몸체의 화상화에 사용하는 조영제 조성물의 제조를 위한, 상호결합된 다핵군 한 쌍을 포함하는 생리적으로 수용가능한 착화합물 또는 그의 생리적으로 수용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 면에서 볼 때, 본 발명은 몸체에 상호연결된 다핵군 한쌍을 포함하는 생리적으로 수용가능한 착화합물 또는 그의 생리적으로 수용가능한 염을, 콘트라스트를 향상시키는 양만큼 투여하는 단계와 상기 조영제가 분포되어 있는 상기 몸체의 최소 부위의 화상을 발생시키는 단계를 포함하는, 인간 또는 비인간, 바람직하게는 포유류 몸체의 화상 생성 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 다핵군 착화합물로는 3개의 킬란트기 L과 연결되고 2개의 M3군을 갖는 (물론 3개의 콘트라스트 향상 원자 M 이외에 다른 원자를 포함하는) 착화합물로서, 각 킬란트기는 두개의 군에 배위결합되어 있다. 이는 화학식 (I)로 표현된다.
(M3)2L3
본 발명에 따른 조영제에 사용하기 위한 특히 바람직한 착화합물로는 M이 VIb족 금속으로부터 선택되는 착화합물, 특히 M이 Mo 및/또는 W, 특히 바람직하게는 각 M이 W인 착화합물이다.
상기에 언급한 바와 같이 상기 다핵군은 또한 콘트라스트 향상 효과는 거의 없으나 예를 들어 각 M3군내에서 콘트라스트 향상 원자들간의 연결(bridging) 원자로서 기능하는 다른 원자들을 더 포함한다.
이러한 연결 원자들로서 특히 적절한 예로는 VIa 및 VIIa족 원자, 예를 들어 산소, 황, 셀레늄, 텔루르, 및 할로겐 원자들이 있다.
각 M3군들은 따라서, 예를 들면 식 M3SaOb, 여기서 a는 1, 2, 3, 또는 4이고, b는 0, 1, 2, 또는 3이고 a+b는 4이다.
특히 바람직하게는, M3군은 W3S4[즉, W3(μ3S)(μ2S)3] 또는 W3SO3이다.
여기서 기호 "μ3S" 및 "μ2S"는 군 내에서 각각 3개 및 2개의 금속원자에 결합한 황 원자를 가리킨다.
다핵군들을 서로 연결하는 리간드 외에도, 착화합물은 단일 군에만 배위결합하는 리간드를 더 포함할 수도 있다.
서로 연결되거나 단일 군에 배위결합되는 리간드는 다양한 구조를 가진다. 금속에 결합 및 군에 결합하는 금속의 범위는 매우 광범위하며, 중금속 해독 및 격리, 및 킬레이트에 기초한 자기 공명 화상 조영제에 관한 과학 및 특허 문헌에 상세히 기록되어 있다. 후자에 관해서는 쉐링(Schering), 니코메드 이메이징(Nycomed Imaging), 니코메드 살루타르(Nycomed Salutar), 스퀴브(Squibb), 말린크롯트(Mallinckrodt), 브라코와 구에베트(Bracco and Guerbet)의 수많은 특허 공보를 참조하여야 한다.
상호연결 군으로서, 리간드 L은 선형, 분지형 또는 고리형 폴리아미노, 폴리아미노카르복시산, 또는 폴리카르복시산이다. 더욱 구체적으로는, L은 화학식 (II)로 표시된다.
(R2)2N[(CHR4)mNR1]n(CHR4)mNR2)2
여기서 동일하거나 서로 다를 수 있는 각 R1은 R2기 또는 C1-4알킬, 펜-C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 또는 아미노-C1-4알킬기이거나, 또는 R3가 R2기이거나 또는 히드록시, 카르복시, 아릴 또는 아미노기로 치환된 C1-4알킬기인 경우에는 2개의 R1기가 함께 CH2CH2NR3CH2CH2를 이루고; n은 0, 1, 또는 2이고; 각 m은 2, 3, 또는 4, 바람직하게는 2이고, 각 R4는 R1기 또는 카르복시, 히드록시 또는 C1-4알콕시기; 및 각 R2는 독립적으로 수소원자 또는 임의로 아미드화 또는 에스테르화된 카르복시-(C1-4알킬)기, 단 아미드의 질소는 수소원자 및 임의로 히드록시화된 C1-4알킬기로부터 선택된 기로 대체됨; 바람직하게는 히드록시화된 C1-4알킬기; 바람직하게는 R4또는 R1기는 4차 아민기를 포함한다.
특히 바람직하게는 L은 화학식 III, IV, 또는 V로 표시된다.
(R2)2NCH2CH2NR1CH2CH2NR1CH2CH2N(R2)2
(R2)2NCH2CHR4N(R2)2
여기서, R1, R2및 R4는 상기에 정의한 바와 같다.
예를 들어, L은 (HOOCH2)2NCH2CH2N(CH2CH2OH)CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2CH2N(CH2COOH)2, (HOCH2CH2)2NCOCH2N(CH2COOH)CH2CH2{N(CH2COOH)CH2CH2}2N(CH2COOH)CH2CON(CH2CH2OH)2, (HOOCH2)2NCH2CH(CH3)N(CH2COOH)2, H2NCH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2NH2, (HOOCH2)2NCH2CH2N(CH2CH2N(CH2CH2OH)2)CH2CH2N(CH2CH2N{CH2CH2N(CH2CH2OH)2CH2CH2N(CH2COOH)2,
및
여기서 R5는 수소 또는 카르복시메틸 및 R3는 히드록시알킬 또는 N-카르복시메틸화 아미노 알킬이다.
특히 바람직하게는, L은 (HOOCH2)2NCH2CH2N(CH(CH2OH)CH2CH2N(CH2COOH)2및 (HOOCH2)2NCH2CH2N(C(CH2OH)3)CH2CH2N(CH2COOH)2이다.
더 적합한 리간드를 아래의 표 1에 나타내었다.
식 II의 화합물 외에, 본 발명에 따른 가장 유용한 사용가능한 리간드의 다수는 화학식 VI으로 표시된다.
Z(X(CHR6)a)bXZ
여기서, a는 2 내지 12, 바람직하게는 10의 정수로서 예를 들면 2, 3, 또는 4이고; b는 1 내지 8, 바람직하게는 2, 3, 또는 4의 정수이고;
각 R6은, 독립적으로 수소, 친수성 기 또는 전하를 띤 기(예; 히드록시알킬 또는 4차 아미노알킬기)이거나 또는 2개의 R6기, 또는 하나의 R6와 하나의 Z기가 같이 바람직하게는 고리 원자가 5-7개인 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하고;
각 X는 독립적으로, O, SO, NZ 또는 PZ,
각 Z는 독립적으로 수소, 히드록시알킬, 메르캅토알킬, 카르복시알킬 (또는 아미드 또는 그의 에스테르 유도체 예; -CH2CONHCH3) 또는 임의로 히드록시 또는 메르캅토 치환 아실, 또는 측쇄 ((CHR6)aX*)cZ*(여기서 C는 1 내지 4이고, X*및 Z*는 X*또는 Z*기를 포함하여 어떠한 기도 없는 X 및 Z로 정의)이거나 또는 2개의 Z기가 함께 연결기(bridging group) ((CHR6)aX*)c(CHR6)a또는 그 염)를 형성한다.
에틸렌디아민, 1,4,7-트리아자시클로노난 및 시클렌과 같은 폴리아민과 폴리에테르, 특히 선형 또는 환형 폴리아민 및 폴리에테르가 리간드로 사용될 수 있는 반면, 일반적으로 결합된 전하를 띤 기 또는 친수성 기를 수반하도록 치환된 선형 아미노폴리카르복시산(APCAs)이 바람직하며, 특히 이들의 DPTA, EDTA 및 TTHA 유도체 및 동족체와 다른 환형 및 비환형 APCAs가 WO-A-89/00557호에 나타나 있다.
상기에 기술한 식 II 내지 VI의 리간드에서 만일 다르게 출발하지 않았다면, 어떠한 알킬기도 8개 이하의 탄소원자를 가지는 것이 바람직하며, 매크로시클릭 리간드의 매크로시클릭 골격 이외의 어떠한 시클릭기도 3개 내지 8개로 이루어진 고리를 가지는 것이 바람직하고, 어떠한 카르복시기 유도체도 아미드기인 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 사용된 착화합물은 이온성 또는 더 바람직하게는 순 전하가 없으며, 가장 바람직하게는 비이온성이다. 더욱이 이들은 수용성, 또는 덜 바람직하게는 물에 불용성이다. 가장 바람직하게는 어떠한 필요한 짝이온도 또한 생리적으로 수용가능하여야 한다.
약제학적으로 활성 제제의 생리적으로 수용가능한 짝이온의 범위는 물론 약제학자들에게 잘 알려져 있다.
적절한 짝양이온(countercation)의 예로는, 양성자, 알카리 금속 이온 및 알카리 토금속 이온으로서, 예를 들면, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 및 아연, 암모늄 및 유기 양이온(예; 유기 아민 양이온, 4차 암모늄, 피리디늄, 메글루민, 알킬암모늄, 폴리히드록시-알킬암모늄, 염기성 양성자화된 아미노산등), 전이 금속 착양이온, 유기 양이온등이 있다. 적절한 음양이온으로는 예를 들어 할라이드(예; 염소, 브롬, 요오드, I3 -등), 설페이트, 메실레이트, 포스페이트 등이 있다.
상기 식 I과 같은, 2:3 착화합물, 즉 3개의 리간드로 상호연결된 2개의 군들은 신규하므로 이들 및 이들의 염, 특히 생리학적으로 수용가능한 염들은 본 발명의 다른 면을 구성한다. 이런 면에서, 특히 (W3SaOb)2[(R2)2N[(CHR4)mNR1]n(CHR4)mN(R2)]3착화합물 및 이들의 염에 대해 특별이 언급된다.
본 발명에서 사용된 착화합물에서, 리간드 L에 의해 운반되는 전기적 전하는 M3군에 의해 운반되는 전하와 완전하게, 혹은 실질적으로라도 균형이 맞는 것이 바람직하다. 따라서, 예를 들어 W3SO3와 같은 2:3 착화합물의 경우에는 군 착화합물의 수용성/친수성을 증가시킴과 동시에 이러한 착화합물에 내재하는 전체 음전하를 낮추는 것이 바람직하다.
이는 바람직하게는 연결 리간드의 백본(backbone)이나, 또는 더 바람직하게 리간드의 백본 치환체 내에 위치하는 4차 암모늄기의 형태인 양전하를 수반하는 소위 "전하 보충" 킬레이트 리간드를 사용함으로써 이루어짐이 밝혀졌다. 예를 들어 2개의 W3SO3군들과 착화할 때, 이러한 "전하 보충" 리간드는 더 낮은 전체 이온 전하(-4에서 -1로 감소)와 2:3 양쪽성이온성 착화합물을 형성할 수 있다.
또한, 이러한 "전하 보충" 리간드의 양전하를 띠는 중심은 예를 들어 히드록시기로 관능화되어, 결과 착화합물의 용해성/친수성을 증가시킨다.
전하 보충을 위해 2개의 주된 방법이 사용될 수 있다; (ⅰ) 양전하를 띤 리간드(4차 암모늄 함유된)를 제조한 후 W3SO3군들과 2:3 착화합물을 형성한다; 및 (ⅱ) 양전하(예를 들어 4차 암모늄)를 도입하기 위해 미리 형성된 2:3의 군/리간드 착화합물로 시작하여 비텅스텐 배위 관능기(아민, 카르복실레이트 등)에서의 화학반응을 사용한다.
킬레이트 리간드상에 양전하 중심을 정확하게 위치시키는 것은 착화 경로에 영향을 미치고 어떤 경우에는 바라직한 2:3 착화합물 형성에서 바람직하지 못한 중합 물질이 형성되게 반응 경로를 이동시키기도 한다.
또한 미리 형성된 2:3 착화합물에 양전하를 도입하는 것이 가능하다. 이 방법에서는 텅스텐에 배위결합하지 않는 부분을 유도하기 위한 W3SO3의 2:3 착화합물의 후-착화 관능화(post complexation functionalization)가 일어난다. 전하 보충은 양전하를 띠는 중심(텅스텐에 부착되지 않은 리간드의 아민에서 4차 암모늄 중심을 형성하기 위한 알킬화와 같은)을 유발시키거나 또는 텅스텐에 부착되지 않은 리간드의 관능기에 양이온 관능기(4차 암모늄기와 같은)를 부착시킴으로써 이루어진다. 이 방법은 양전하 리간드의 착화의 어려움을 극복하고 이미 형성된 정제된 W3SO3의 2:3 착화합물에 상이한 친수성이고 전하를 띠는 기들을 부착시키는데 바로 유기 화학을 사용할 수 있으므로 바람직하다.
예를 들어, DTPA 및/또는 카르복시메틸-PDTA의 W3SO3착화합물과 4차 질소원자를 가지고 있는 기 사이의 반응, 특히 (M3)2L3착화합물과 같은 착화합물의 음전하와 균형을 맞추기 위해 DTPA 또는 카르복시메틸-DTPA의 카르복시기와 반응할 수 이는 아미노기를 가지는 콜라민 또는 그의 비스(히드록시에틸화) 동족체 N-메틸-N,N-비스(히드록시에틸)에틸렌디아민과 4차 질소원자간의 반응은 매우 유망하다.
도 1은 단일의 전체 음전하를 가지는 착화합물을 제조하기 위한 (W3SO3)2(DTPA)3과 콜라민간의 반응을 설명한다.
본 발명에서 사용하기 위해 착화합물의 전체 전하를 감소시키는 또 다른 하나의 방법은 M3군들의 불완전한 입방체면간에 적절한 전하를 가지는 금속 이온을 배위결합하는 것이다. 이러한 금속 원자들은 리간드와의 배위결합에 의해 M3군들 사이의 위치에 있는 크립테이트 종으로 표시된다.
따라서, 예를 들어, 2개의 W3SO3군들의 경우, 각 군당 3개의 산소 원자가 적절하게 전하를 띠는 금속 이온에 8배위 결합을 형성한다;
특히 바람직한 금속이온으로는 IVa족, IVb족 및 Ce(IV)의 금속들이 있다. 이러한 금속 이온은 산화수가 +4로서, 착화합물의 전체 전하는 0이다. 그러나 부분적인 전하 보충을 위해서는 +3, +2 및 +1의 전하를 갖는 저전하 금속 이온도 사용될 수 있다.
상기에 설명한 바와 같이, 금속 이온은 M3군에 배위결합되기 보다는 M3군들 사이에 위치하는 크립테이트 금속 이온으로서 군 착화합물 내로 게재될 수 있다. 이를 아래의 2개의 W3군에서 설명할 수 있다.
적절한 금속 이온으로는 Ia, IIa, 및 IIIa족, 전이금속 이온 및 란탄 계열 원소가 있다. 상기에 보인 2:3 착화합물의 경우에, 금속 이온이 +1에서 +4까지 변함에 따라, 착화합물의 전체 전하는 -3에서 0까지 변한다.
본 발명에 따라 사용된 착화합물은 다핵군 화합물과 이량체 형성 반응동안 보호되고 이후에 디프로텍션이 일어나는 선택된 기를 임의로 가지는 적절한 리간드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 본 발명의 다른 면을 구성한다.
사용되는 리간드는 문헌으로부터 공지된 리간드이거나 문헌에서 설명한 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
사용된 군 화합물은 문헌으로부터 공지된 화합물이거나 또는 문헌, 예를 들어 WO91/14460호 및 WO92/17215호 및 여기에 나타난 참조문헌에서 설명된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 특히 유용한 [W3SO3(H2O)9]Cl4의 제조방법은 WO 92/17215호에서 설명한 방법의 변형, 즉 W(CO6) 및 Na2S의 반응 산물이 이온 교환 크로마토그래피 전에 적어도 6N의 염산, 바람직하게는 12N의 염산으로 처리를 포함한다.
인간 또는 비인간 대상에 투여하기 위해서는, 착화합물은 약제학적 또는 수의학적 담체 또는 부형제와 함께 살균된 형태로 알맞게 제제화된다. 본 발명의 조영제는 예를 들어, 안정화제, 방산화제, 삼투압 조절제, 버퍼, pH 조절제, 착색제, 방향제, 점성 조절제등과 같은 약제학적 또는 수의학적 제제 보조제를 알맞게 함유한다. 이는 비경구 또는 장내 투여가 적절한데, 예를 들면 외부 배설로를 가지는 신체 강(腔), 예를 들어 위장, 방광 및 자궁 내에 직접 주사, 주입, 또는 투여한다. 따라서 본 발명의 조영제는 제제, 코팅 제제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 분산액, 시럽, 좌약, 유상액, 지질 등과 같은 통상적인 약제학적 투여 형태이다; 예를 들어 주사시 물과 같은 생리적으로 허용가능한 담체 매질 내의 용액, 현탁액 및 분산액은 일반적으로 바람직하다. 조영제가 비경구 투여용으로 제제화되는 경우, 다핵 착화합물을 게재시키는 담체 매질은 바람직하게는 등장액 또는 약간 고장(高張)액이다. 더욱이, 비경구 투여용 매질은 바람직하게는 소량, 예를 들어 다핵 착화합물에 대해 0.01 내지 10 몰%의 자유 킬란트 또는 생리적으로 수용가능한 킬레이트 종(예; Ca2+)을 구비한 약한 킬레이트 착화합물을 포함한다: 소량의 나트륨염 또는 칼슘염을 첨가하면 또한 더 잘 제조된다.
X-레이 조영제로 사용하기 위해서, 본 발명의 조영제는 일반적으로 중원자 함량이 1 mmole/1 내지 5몰/ℓ, 바람직하게는 0.1 내지 2 몰/ℓ이다. 0.05 내지 2.0 mmoles/kg, 예를 들어, 0.5 내지 1.5 mmoles/kg의 주입량은 비록 0.8 내지 1.2 mmoles/kg이 보통 바람직하지만, 적절한 콘트라스트를 제공하기에는 충분하다.
신티그램의 경우, 광활성 종의 주입량은 일반적으로 더 낮다.
여기에 언급된 모든 문헌들은 본 발명의 일부로 한다.
이제 본 발명을 하기의 비제한적 실시예로 설명하기로 하는데, 여기서 다른구체적인 설명이 없는한, 모든 백분율과 비는 중량비이고 모든 온도는 섭씨온도이다.
<실시예 1>
옥시비스(에틸이미노디아세트산)(OBETA)의 제조
클로로아세트산 (13.3 g, 141 mmol)을 30% 수산화나트륨 15 ml에 용해시켰다. 여기에 2,2'-옥시비스(에틸아민)-디히드로클로라이드 (5.0 g, 28.2 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응과정동안 pH를 10 내지 11.5로 유지하기 위해 30% 수산화나트륨 용액을 더 첨가하였다. 2½ 시간후에, 반응을 40℃로 가열하고, 이어서 3시간후에 90℃로 가열하였다. 반응을 주위온도에서 밤새도록 방치한 후, 12시간동안 90℃로 가열하였는데, 이동안 수산화나트륨은 소량 소비되었다.1H-NMR 결과 이 단계에서 반응이 완성되었다. 이어서 결과물을 AG1-X18 아세테이트 형태 이온 교환 수지 칼럼상에 적재하고 4-5N의 HOAc로 추출하였다. 결과물중 결합되지 않은 부분은 과량의 나트륨 아세테이트와 혼합하여, AF50W H+칼럼상에 적재한후 수산화암모늄으로 추출하였다. 양 칼럼에서 깨끗한 결과물 부분을 합하여, 염기화하고 AG1-X8 아세테이트 형태 이온 교환 수지를 통해 재색층분석(rechromatographed)하여, 진공상에서 건조시킨 백색 발포물 6g(63%)를 제조하였다.
13C NMR (D2O) 55.3, 57.4, 65.0, 170.0.
1H NMR (D2O) 3.42, t, 4H; 3.67, t, 4H; 3.89, s, 8H.
Calc OBETA + 0.1 H2O: 42,64% C, 6.02% H, 8.29% N.
Found: 42.54% C, 5.94% H, 8.34% N.
<실시예 2>
세리놀 DTTA의 제조
2-브로모에틸-이미노디아세트산-t-부틸 에스테르 (36.4g, 103 mmol), 세리놀 (4.28g, 47 mmol) 및 인산 삼나트륨 (77g, 470 mmol)을 아세트니트릴 200 ml에서 합한 후, 가열하여 교반하면서 밤새 환류시켰다. 그 다음날, 용액을 TLC한 결과 하나의 주 반점과 3개의 매우 작은 반점을 보였다. 혼합물을 여과한 후, 여과기 덩어리(filter cake)는 CH3CN으로 세정한 후 버렸다. 여과물(filterate)을 증발 건조시켜 36g의 진한 황색 오일을 제조한 후, 이를 메탄올로 희석하고 6N의 HCl (200 ml)로 처리하였다. 1시간동안 교반한 후, 이를 증발 건조시키고 6N의 HCl로 1시간동안 처리하였다. 용액을 증발 건조시킨 다음, 물을 한번 가하여 34g의 고체(1H-NMR은 ∼98% 완전한 디프로텍션 (deprotection)을 나타냄)를 제조하였다. 이를 물에 용해시키고 수산화나트륨으로 pH를 11로 하였다. 결과물을 800 ㎤의 AG1-X8 OH-형태 이온 교환 수지상에 적재하고, 물로 세정하고, 아세트산으로 추출하였다. 순수한 바람직한 결과물이 3N의 아세트산으로 추출되어 나오고, 불순물이 섞인 결과물은 3N 및 4N의 아세트산을 부가하여 회복시켰다. 순수한 결과물을 포함하는 부분을 합하여 물을 반복하여 넣어서 진공 건조시킨 백색 발포물 9.2g을 제조하였다. 불순물이 섞인 결과물을 같은 조건하에서 재색층분석하여 결과물 3g을 더 제조하여 총 수율은 12.2g(64%)이 되었다.
13C NMR (D2O) 50.0, 53.2, 58.1, 59.5, 66.0, 173.6.
1H NMR (D2O) 3.24, m, 9H; 3.56, d, 4H; 3.62, s, 8H.
C15H27N3O10·1.4 H2O.
Calc: 41.5% C, 6.9% H, 9.7% N.
Found: 41.5% C, 6.8% H, 9.6% N.
TGA는 1.2 H2O/몰에서 51 중량%의 손실을 보인다(주위온도에서 150℃까지).
<실시예 3>
DTTA-트리스의 제조
오버헤드 교반기, 환류 콘덴서, 오일 배쓰(oil bath) 및 호트 플레이트(hot plate)가 구비된, 3개의 목을 가진 1.0 L 둥근 플라스크에 10% MeOH/CH3CN 200 ml에 용해된 (HOCH2)3CNH28.278g (0.0683 몰)을 넣었다. Na3PO413.20g (0.752몰), 브로모에틸-IDA 52.97g (0.150 몰), t-부틸-에스테르 및 10% MeOH/CH3CN를 약 650 ml 첨가하고 상기 혼합물을 20시간동안 질소가스로 퍼지(purge)하면서 환류(85-90℃)한 다음 반응물을 TLC하였다. 40시간 후에 브로모에틸-IDA는 더이상 관찰되지 않았다. 반응을 멈추고, 냉각시키고, 미세한 백옥유(프릿, frit)로 여과시켜 Na3PO4를 제거하고, CH3CN으로 헹구고, 건조시켜 54.13g의 황색 오일을 수집하였다. 진한 황산 100 ml와 증류수 100 ml을 첨가하여 t-부틸기를 제거하였다. 1시간 이상 교반한 후에, 용액을 회전증발시켜 오일로 만들고, 증류수를 3번 첨가한 후1H-NMR로 확인한 결과 t-부틸기가 모두 제거되었음이 밝혀졌다.
황색 오일은 증류수 약 100-200 ml로 희석시키고, 2.0N의 수산화나트륨으로 pH 10.5로 염기화한 후, 체적을 줄여 pH 10.5로 다시 조절한 다음, 미세 프릿으로 여과하여 OH 형태의 AG1-X8상에 적재하였다. 칼럼을 2.0 L의 증류수로 세정하였다. 추출물을 건조 증발시키고1H NMR한 결과 물 세정제가 불순물과 수산화나트륨을 함유하고 있음이 밝혀졌다. 칼럼을 1.0N, 2.0N 및 3.0N의 HOAc 용액 3-4L씩으로 세정하고,1H 및13C NMR 결과 이들 세정제는 목표 결과물을 함유하고 있지 않음이 밝혀졌다. 칼럼을 4.0 N의 HOAc 10.0 L와 5.0 N의 HOAc 용액 5 L로 더 세정하고, 진공 건조시켜 28 g 이상의 파삭파삭한 백색 고형물 (수율 93%)을 제조하였다.1H NMR (적분 피트 8:6:8) 및13C NMR (ppm; 172.9, 70.8, 63.0, 58.6, 56.0, 49.5)과 질량 분광기 (440 amu에서 M-H+)에 의해 4.0 N/5.0 N HOAc 세정액은 바라던 결과물, DTTA-트리스 C6H29N3O11·2H2O을 함유하고 있음이 밝혀졌다.
Calc: C: 40.42 H: 7.00 N: 8.84
Found: C: 40.29 H: 6.72 N: 8.77
<실시예 4>
N'-(폴리히드록시알킬)-N'-메틸디에틸렌트리아민테트라아세트산의 제조
(a) R = CH2(CHOH)4CH2OH
N-메틸글루카민 (9.76 g, 0.05 M), 2-브로모에틸이미노디아세트산, 2-브로모에틸이미노 디아세트산 디-t-부틸 에스테르 (38.75g, 0.11M), 무수 트리소디움 포스페이트 (20g, 0.12M), 및 아세트니트릴 (600 ml)을 교반하고 질소가스하에서 18시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 결과물인 옅은 황색의 잔류물을 6N HCl (100 ml)로 처리하고, 1시간동안 교반하여 에스테르기를 가수분해한 후 재증발시켜 옅은 황색의 고형물인 비가공 리간드 (40.0g)를 제조하였다.
이 고형물의 일부(5g)를 AG-1 X8 (아세테이트 형태) 이온 교환 수지상에서 색층분리하였다. 0.75N의 아세트산으로 추출한 후에, 정제된 리간드(2.57g, 수율 80%)를 1N의 아세트산으로 추출하였다. 물에 용해하여 메탄올로 침전시킴으로써 이를 더 정제할 수도 있다.
FAB-MS의 결과 MH+는 514이었고 계산치는 514이었다.
1H NMR: 4.1 ppm, t, 1H, 말단 CHOH; 3.2-3.8 ppm, m(3.5 ppm에서 주 s를 포함, CH2COO), 24H(이론치=23); 3.0 ppm, s, 3H, NCH3.
(b) R=CH2CHOHCH2OH
N-메틸프로판-2,3-디올 (5.25g, 0.05M), 2-브로모에틸이미노디아세트산 디-t-부틸 에스테르 (38.75g, 0.11M), 무수 Na3PO4(20g, 0.12M), 및 CH3CN (600 ml)를 사용하여 상기 (a)에 기술된 방법에 따라 이 리간드를 제조하였다. 비가공의 가수분해 산물의 무게는 32.8g이었다. 0.75N의 아세트산으로 추출한 후 일부(5g)를 AG-1-X8 (아세테이트)상에서 색층분리한 다음, 1N 아세트산으로 추출하여 정제 리간드를 산출하였다(2.98 g, 수율 92%). 물에 용해하여 이소프로판올로 침전시킴으로써 더 정제할 수 있다.
FAB-MS의 결과 MH+는 424이었고 계산치는 424이었다.
1H NMR: 4.1 ppm, t, 1H, 말단 CHOH; 3.3-3.8 ppm, m(3.6 ppm에서 주 s를 포함, CH2COO), 23H(이론치=23); 3.1 ppm, s, 3H, NCH3.
<실시예 5>
카르복시에틸렌디아민테트라아세트산(EDPA)의 제조
클로로아세트산(5 당량)을 30% NaOH에 용해시켰다. 여기에 2,3-디아미노프로피온산 (1당량)을 교반하면서 첨가하였다. 여기에 30%의 NaOH 용액을 첨가하여 반응 과정동안 pH를 10 내지 11.5로 유지하였다. 2.5시간후에 반응물을 40℃로 가열하고 3시간 후에 90℃로 하였다. 반응물을 RT에서 밤새 방치한 후, 하루동안 90℃로 가열하는데 이동안 매우 소량의 NaOH만 소비하였다. 이후에 1H-NMR 결과 반응은 완성되었다. 결과물을 AG1-18 아세테이트형 이온 교환 수지 칼럼상에 적재하였다; 리간드는 이온 교환 크로마토그레피에 의해 완전히 정제되지 않았으므로 물에서 재결정함으로써 더 정제하였다.
FAB MS: MH+실측치, 337; 계산, 337.
1H NMR (D2O, ppm) : 3.0(m), 2.7(d), 2.3(m).
13C NMR (D2O, ppm) : 169.0, 167.9, 53.8, 48.5, 45.3, 44.0
C11H16N2O19·2.3H2O : 34.98%C 5.50%H 7.42%N
실측치 : 35.06%C 5.76%H 7.25%N
<실시예 6>
2-메톡시프로필렌디아민테트라아세트산(MeO-PDTA)의 제조
(BOC)2O를 사용하여 2-히드록시-1,3-디아미노프로판의 아미노기를 보호하였다. 무수 테트라히드로퓨란내의 결과물을 NaH (1.1 당량)로 1시간동안 처리한 후, 이어서 MeO (2당량)로 0℃에서 처리하고, 혼합물을 주위 온도로 가열하여 밤새 방치하였다. 결과물을 실리카 겔상에 색층분리하고, 결과물을 에틸 아세테이트의 10-20% 헥산으로 추출하여 43%의 수율을 얻었다. 주위 온도에서 밤새 교반하면서 N HCl로 가수분해하고, 45%, pH 9-10에서 밤새 브로모아세트산으로 알킬화하였다. AG-1 X8 수지(OH 형)으로 비가공 리간드를 정제하고, 10-15N 아세트산으로 추출하여, 90%의 수율을 얻었다.
FAB MS; MH+실측치, 337. 계산치, 337
1H NMR (D2O, ppm): 3.7, s, 9H : 3.3, m, 4H : 3.1 s, 3H.
<실시예 7>
2-카르복시메틸프로필렌디아민테트라아세트산(CMPDTA)의 제조
무수 테트라히드로퓨란 (3000 ml)내의 말로노니트릴 (30g, 0.45M)에 NaH (14.4 g, 60%, 0.36M)을 첨가하고, 혼합물을 15분동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란 (500 mL)내에 벤질브로모아세테이트 (57 mL, 0.36M)를 0℃에서 한방울씩 천천히 떨어뜨리고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 여과한 후 용매를 증발시켜 오렌지 검을 제조하였다. 이를 에탄올로 처리하여 백색의 고형물 (12.5g)을 제조하였는데1H NMR 스펙트럼 결과 이것은 90%의 모노알킬화 말로노니트릴과 7%의 디알킬화산물을 포함하였다. 에탄올로 2차 처리하여 90%로 순도를 높였다.
아세트산용액 내의 이 산물을 펄만(Pearlman) 촉매를 사용하는 파(Parr) 수소화기 내에서 밤새 환원시켜 옅은 황색 검형태의 2-카르복시메틸-1,3-프로필렌디아민을 제조하였다.
FAB MS : MH+실측치, 133, 계산치 144.
이 산물을 실시예 2의 방법 (상기 반응조건하에서는 카르복시기도 역시 알킬화되므로 t-부틸브로모아세테이트 5 당량을 사용)에 따라 알킬화하여 리간드 펜타에스테르를 제조하였다. 이를 실리카겔상에서 색층분리하고, 산물을 CH2Cl2내의 2-3%의 MeOH로 추출하여 무색의 점성 오일을 제조하였다. 6N HCl내에서 밤새 교반하여 이를 리간드로 가수분해하였다. AG-1 X8상에서 색층분리하여 이를 정제하고, 리간드를 6N HCl로 추출한 후, 회전 증발기에서 무색의 건조 발포형태로 분리하였다.
FAB MS: MH+실측치, 365. 계산치, 365.
1H NMR (D2O, ppm) : 3.8, 3.7, 3.0, 2.2.
13C NMR (D2O, ppm) : 184, 181, 63, 61.5, 60.7, 43, 34.
<실시예 8>
부틸렌디아민테트라아세트산(BDTA)의 제조
1,4-디아미노부탄 6.0 g과 t-부틸브로모아세테이트 56.4g(4.25 당량)및 트리소디움 포스페이트 (77g, 470 mmol)를 200 ml의 아세트니트릴에서 합한 후 기계적 교반하면서 밤새 가열환류시켰다. 그 다음날, 용액을 TLC한 결과 하나의 주 스폿(spot)과 3개의 매우 작은 스폿을 보였다. 혼합물을 여과한 후 여과기 덩어리를 CH3CN으로 더 세정한 다음 버렸다. 여과액을 증발 건조시켜 짙은 황색의 오일을 얻고 이를 메탄올로 희석한 다음 6N HCl (200 mL)로 처리하였다. 한시간동안 교반한 후에, 이를 증발 건조시킨 후 6N HCl로 한시간 동안 더 처리하였다. 용액을 증발 건조시킨후, 물로 한번 체이스(chase)하여 34g의 고체를 제조하였다.1H NMR 결과 ∼98% 완성된 디프로텍션(deprotection)을 보였다. 비가공 t-부틸 에스테르 결과물을 실리카겔상에서 색층분리하고, CH2Cl2내의 3-4% MeOH로 추출하였다.
FAB MS : MH+실측치, 545: 계산치, 545.
이 에스테르를 트리플리산으로 가수분해하여 필요한 리간드를 제조하였다.
FAB MS : MH+실측치, 321: 계산치, 321.
이 결과물을 2N NH4OH에 용해시키고 12N HCl으로 침전시킴으로써 정제하였다.
1H NMR (D2O, ppm) : 2.8, s, 8H; 2.2, s, 4H: 1.1, s, 4H.
13C NMR (D2O, ppm) : 181, 60, 56, 25.
C12H20N2O8,1.29HCl, 1.10H2O : 37.23%C 6.12%H 7.24%N
실측치 : 37.22%C 6.06%H 7.17%N
<실시예 9>
n'-메틸-DTTA (Me-DTTA)의 제조
이 화합물은 0℃의 CHCl3내에서 에틸 트리플루오로아세테이트(2당량)로 처리하고, 이어서 용액을 밤새 교반하여 디에틸렌트리아민으로부터 제조하였다. 이어서 용액을 증발 건조시켜 백색의 고형 발포물 형태의 비스(트리플루오로아미드)를 제조하였다. 이를 건조 CH3CN내에서 용해시키고, MeI (1.1 당량)와 과량의 고체 무수 K2CO3으로 처리한 후 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 용액을 CHCl3로 3번 추출하였다. 결합한 유기 용액을 식염수로 한번 세정한 후, 건조, 증발시켜 결정화된 옅은 황색 오일(수율 74%)을 제조하였다. 이 결과물을 실온의 4N NaOH내에서 MeOH를 소량 첨가하여 용액을 정제하면서 밤새 교반함으로써 디프로텍션하였다. 용매를 증발시키고, 결과물 아민을 진공 증류기로(높은 온도에서 끓는 부분은 버리고) 정제하여 수율 37%를 얻었다. 실시예 1의 과정을 따라 아민을 알킬화하였다. 결과물을 AG-1 X8상에서 색층분리하여 정제하고, 2N의 아세트산으로 추출하여 결과물을 얻었다.
1H NMR (D2O, ppm): 3.6, s, 8H; 3.3, s, 8H; 2.8, s, 3H.
<실시예 10>
N-2,3-프로판디올 DTTA (2,3-디올-PDTA)의 제조
DMF 내의 3-마이노-2,3-프로판디올을 2-브로모에틸이미노디아세트산 디(t-부틸) 에스테르 (2.2 당량), 테트라메틸구아니딘 (2.2 당량)으로 처리한 후 75℃에서 24시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CHCl3로 용해시킨후, 물로 3번 추출하였다. CHCl3를 증발시키고, 잔류물을 6N HCl에서 밤새 교반하여 가수분해하였다. 비가공 리간드를 AG-1 18상에서 색층분리하고, 4N 아세트산으로 추출하여 정제하였다.
1H NMR (D2O, ppm) : 3.83, m, 1H; 3.62, s, 8H: 3.36 및 3.27, t 및 s 10H; 3.0, t, 2H.
13C NMR (D2O, ppm) : 171, 66.3, 62.8, 55.7, 55.2, 50.1, 49.7
<실시예 11>
히드록시에틸 DTTA (HO-Et-DTTA)의 제조
에탄올아민을 2-브로모에틸이미노디아세테이트-t-부틸 에스테르 (2.2 당량), 및 CH3CN 내의 무수 Na3PO4(10 당량)로 처리한 다음 밤새 환류시켰다. 혼합물을 여과한 다음 잔류물을 실리카 겔상에 색층분리하고, 필요한 산물을 CHCl3내의 4-5%의 MeOH로 추출하였다. 6N HCl내에서 밤새 교반하여 에스테르를 가수분해하였다. 리간드를 AG-1 X8상에서 색층분리하여 분리시키고, 요구되는 산물을 4N 아세트산으로 추출한 후 분리하여 옅은 황색 검을 제조하였다.
FAB MS: MH+실측치 380; 계산치 380.
1H NMR (D2O, ppm) : 3.7, t, 2H; 3.6, s, 8H: 3.3, t, 8H; 3.1, t, 2H.
13C NMR (D2O, ppm) : 173, 56.8, 56.5, 55.6, 51.2, 50.6.
<실시예 12>
벤질-DTTA(Bz-DTTA)의 제조
벤질아민을 2-브로모에틸-IDA-t-부틸 에스테르 (2.2 당량) 및 무수 Na3PO4(10 당량)과 함께 CH3CN 내에서 교반한 후 밤새 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 실리카겔상에서 색층분리하고, 요구되는 산물을 3%의 MeOH를 CHCl3용액으로 추출하였다. 6N HCl내에서 밤새 교반하여 에스테르를 가수분해하였다. AG-1 X8 상에서 색층분리하여 리간드를 분리하고, 요구되는 산물을 4-5N 아세트산으로 추출하였다.
1H NMR (D2O, ppm) : 7.1, s, 5H; 3.9, s, 2H: 3.3, s, 8H; 3.1, s, 8H.
13C NMR (D2O, ppm) : 170, 127.9, 126.9, 125.9, 59.6, 56.1, 51.7, 50.9
<실시예 13>
N',N'-디메틸-N,N"-디에틸렌트리아민테트라아세트산 (DTTAO-Me)
N-메틸디에틸렌트리아민 테트라아세트산 (실시예 9에서 제조)을 MeOH 내에 용해시키고, 6당량의 SOCl2한방울씩으로 처리한 다음, 밤새 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔기를 약간 과량의 트리에틸아민이 첨가된 소량의 MeOH내에 용해시켰다. 이어서 혼합물을 에테르로 희석한 다음, 침전된 아민 히드로클로라이드를 여과시켰다. 에테르를 증발시켜 수율 90%의 옅은 황색 오일인 순수한 테트라메틸에스테르를 제조하였다.
메탄올 내에서 테트라에스테르를 용해시키고, MeI(1당량)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. MeI(1당량)을 2차 첨가하고, 용액을 3일동안 교반하였다. 증발 결과 필요한 4차 산물을 제조하였다. 이를 90℃에서 2시간동안 1N의 HCl로 가수분해하였다. 증발에 의해 비가공 리간드를 회수한 후, AG-1 X8상에서 정제하였다(아세테이트 형). 순수한 리간드를 0.75N의 아세트산으로 추출하고, 1N의 HCl로 몇번 증발시켜 이를 백색의 분말인 염산(2HCl) 염으로 전환하였다.
FAB MS: MH+실측치 364. 계산치 364.
1H NMR (D2O, ppm) : 3.65 및 3.61, s 및 t, 12H; 3.3, t, 12H: 3.3, t, 4H; 3.0, s, 6H.
13C NMR (D2O, ppm) : 171, 60.4, 57.1, 53.3, 50.2.
C14H28N3O8Cl3, 4.5H2O : 30.36%C; 6.73%H; 7.59%N
실측치 : 30.40%C; 6.66%H; 7.58%N.
<실시예 14>
NONON-MeO의 제조
(BOC)2O의 정량적 양으로 2(2-아미노에톡시)에탄올을 BOC 유도체로 전환하였다. 0℃의 CH2Cl2내에서 트리페닐포스핀 (1.25 당량) 및 N-브로모-숙신이미드 (1.25 당량)으로 처리하여 히드록시기를 브로모기로 전환하였다. 1:1 에테르-헥산으로 추출하여 수율 63%의 무색오일 형태의 브로모 화합물을 실리카 겔 칼럼으로부터 회수하였다. 이는 혼합물을 4일동안 환류시킨다는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사하게, 디메틸아민상에서 알킬화-4차화 반응에 사용되었다. 실리카겔에서 산물을 정제하고, 10%의 MeOH-CHCl3로 추출하여 수율 67%로 회수하였다.
FAB MS: MH+실측치 420, 계산치 421.
15시간동안 실온에서 6N HCl로 처리하여 BOC 보호기를 정량적으로 제거하였다. 물로부터 반복된 재농축 과정에 의해 HCl을 제거한 후에, 실시예 1의 조건하에서 브로모아세트산으로 디아민을 알킬화하였다. 산물을 AG-1 X8상에서 색층분리하여 정제하고, 0.05N 아세트산으로 추출하여 수율 64%의 무색 검의 형태로 제조하였다.
1H NMR (D2O, ppm) : 3.75 및 3.69, 2s, 16H; 3.5, s, 4H: 3.4, s, 4H; 3.0, s, 6H.
13C NMR (D2O, ppm) : 169, 64, 56.5, 54.7, 51.8
<실시예 15>
DTPA-콜라민의 제조
3-브로모프로필이미노디아세트산-t-부틸 에스테르 (8.05g, 22mM), 콜라민 히드로클로라이드(1.75g, 10 mm) 및 무수 Na3PO4(10g, 61mM)을 200 mL 아세트니트릴에 넣고, 4일동안 환류시켜 실시예 2의 방법으로 이를 제조하였다. 결과물을 여과하고 회전 증발기상에서 산물을 분리하였다.
FAB MS: MH+실측치, 674; 계산치 674.
반응 혼합물을 실리카 겔상에서 색층분리하고, 7.5% MeOH CH2Cl2용액으로 추출하여 황색 오일(수율 64%)을 제조하였다. 실온에서 1시간동안 6N HCl로 에스테르를 가수분해하였다. 회수된 산물을 AG-1 X8상에서 색층분리하여 정제하고, 이를 0.5M 아세트산으로 추출하였다(수율 56%, 콜라민에 기초).
FAB MS: MH+실측치, 449. 계산치 449.
1H NMR (D2O, ppm) : 3.67, s, 8H; 3.55, t, 2H: 3.35, t, 2H; 3.15, t, 4H; 3.0, s, 9H; 2.95, t, 4H; 1.9, t, 4H
13C NMR (D2O, ppm) : 170, 60.5, 57.8, 54.3, 54.0, 50.7, 46.5, 20.0
<실시예 18>
에틸렌비스-(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산의 W3(μ3-S)3착화합물:[Na4((W3(μ3-S)(μ2-S)3)2(EGTA)3]의 제조
WO92/17215에 개시된 [W3(μ3-S)(μ2-S)3(H2O)9]Cl43.66g을 DMF 500ml에 용해시켜 짙은 녹색 용액을 형성하였다. EGTA 2.065g을 녹색 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류시켜 청색의 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 냉각시킨 후, 여과에 의해 청색의 고형물을 수집하여 이소프로판올과 아세톤으로 세정하였다. 비가공 산물의 수율은 3.73g이었다.
1H NMR (d6-DMSO) δ= 4.49 ppm(t, 4H), 4.19 ppm (q, 4H, J-15.81 Hz), 3.98 ppm (t, 4H), 3.60 ppm (s, 4H).
<실시예 19>
a) [W3SO3(H2O)9]Cl4및 [W3S3O(H2O)9]Cl4의 제조
코튼, 에프. 에이 등의 Polyhedron 5, 907(1986)에 기초하여 변형시킨 방법으로 위 화합물을 제조하였다. 무수 Na2S 24.0g이 담긴 삼목 플라스크에 H2O 1.6mL를 한방울씩 첨가하고, 이어서 W(CO)640.0g, 무수아세트산 2.0L를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 6시간동안 환류시켰다. 이어서 W(CO)620g을 더 첨가하고 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 혼합물을 완전히 냉각시킨 후, 황갈색의 고형물을 2.0M의 HCl에 용해시켰다. 적색 용액을 여과한 후 물 5 당량을 첨가하여 여과액을 희석하였다. 상기 용액을 AG5-W-X8 양이온 교환 칼럼상에 적재하였다. 원하지 않는 부산물은 0.5M HCl 및 0.75M HCl로 씻어내 버렸다. 4M HCl로 추출하여 적색용액을 제조하였다. 이 용리액을 회전 증발 건조시켰다. 결과 고형물을 2M HCl에 재용해시킨후 세파덱스 G-15 칼럼상에 적재하였다. 2M HCl로 추출한 결과 적색-오렌지색의 밴드(첫번째 밴드)를 나타내었고, 고진공에서 증발 건조시켜 적색의 고형물 [W3SO3(H2O)9]Cl4(15g)을 제조하였다. 두번째 밴드, 즉 자주색-적색, 또한 수집하여 진공하에서 회전증발 건조시켜 적색-자주색 고형물 [W3S3O(H2O)9]Cl4(약 2g)을 얻었다.
기초 분석 결과 첫번째 밴드는 [W3SO3(H2O)9]Cl4이었다.
계산치 W (58.95%) S (3.43%)
실측치 W (59.40%) S (3.63%)
UV-Vis: 460 nm (ε = 360 M-1㎝-1).
UV-Vis 스펙트럼 결과 두번째 밴드는 [W3S3O(H2O)9]Cl4이었다.
UV-Vis: 535 nm(ε = 410 M-1㎝-1).
b) W3SO3:W3S3O의 비가 개선된 [W3SO3(H2O)9]Cl4및 [W3S3O(H2O)9]Cl4의 제조
질소 분위기 하에서 W(CO3) (90g) 및 Na2S (36g)에 무수 아세트산 (3ℓ)을 첨가하였다. N2의 흐름을 중지시키고 기계적 교반기로 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 72시간동안 가열 환류시켰다. 결과물인 흑색 용액을 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 고형물(짙은 갈색의 분말 및 clear needles)을 반으로 나누었다. 부분 A(107g, 젖은 상태)는 다음번에 사용하기 위해 냉동실에 보관하였다. 부분 B(107g, 젖은상태)를 12N HCl (1000 mL)에 넣고 재빨리 교반하였다. 혼합물을 2.5 시간동안 방치하고 H2O (1ℓ)를 부었다. 결과 용액을 50℃ 미만의 진공하에서 100 ml로 농축하였다. 이 용액을 세파덱스 (G-25, 500g) 상에 적재하고 2N HCl로 추출하였다. 3개듸 별개의 부분을 제조하였다. 첫번째는 옅은 오렌지색 밴드, 두번째는 루비색/갈색 밴드이고 세번째는 자주색 밴드이었다. 루비색/갈색 밴드를 수집하여 진공하에서 농축 건조시켜 화합물 W3SO315.6g을 제조하였다. 여기에 W3SO3화합물과 옅은 오렌지색의 고형물의 50:50 혼합물 3g과 W3SO3화합물과 자주색 고형물의 75:25 혼합물 7g을 제조하였다.
<실시예 20>
Na4[(W3SO3)2(EGTA)3] 및 Na4[(W3S3O)2(EGTA)3]의 제조 (EGTA = 에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N-테트라아세트산)
1. Na4[(W3SO3)2(EGTA)3]
[W3SO3(H2O)9]Cl45.0g을 DMF 700 mL에 용해시켰다. 이어서 EGTA 3g을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 적색 고형물을 분리하였다. 적색 고형물을 여과에 의해 수집하여 H2O에 재용해시켰다. 이를 AG50X8 칼럼(Na+형태)에 통과시키고 결과 용액을 회전 증발기로 건조시켰다. 적색 고형물을 소량의 물에 용해시키고 세파덱스 G-25 칼럼상에 적재하였다. 물로 추출하여 3개의 밴드를 얻었다. 마지막 밴드를 수집하여, 회전 증발로 건조시켜서, 다시 세파덱스 G-25 칼럼을 통과시켰다. 세번째 밴드를 수집, 건조하여 적색 고형물 1.0g을 제조하였다. 이는 10개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm (ε = 1250 M-1㎝-1).
1H NMR (D2O, ppm) : 4.26(d, 4H), 4.04(d, 4H), 3.55(t, 2H), 3.44(t, 4H), 3.35(s, 4H).
13C NMR (D2O) : δ(ppm) 181.0, 70.3, 66.8, 64.1.
183W NMR(D2O, Na2WO4참조): δ(ppm) 1206.5.
MS-FAB+: M+Na 2507.
원소 분석:
계산치 W(41.1%)S(2.41)C(18.93)H(3.03)N(3.15)Na(3.45)
실측치 W(39.8%)S(2.43)C(18.74)H(2.88)N(3.08)Na(3.44)
Na4[(W3SO3)2(EGTA)3]을 pH 6.65, 삼투압 685 mmoles/kg의 용액 168 mM 형태로 제제화하였다. 쥐에 있어서 최대의 수용가능한 주입량(MTD)은 ∼7.75 mmlols 착화합물/kg이었다.
2. Na4[(W3S3O)2(EGTA)3]
[W3SO3(H2O)9]Cl45.0g , DMF 800 mL 및 EGTA 2.95g으로 Na4[(W3S3O)2(EGTA)3]와 유사한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. 세파덱스 G-25 칼럼을 두번 거쳐 상기 비가공 산물을 정제하였다. 세번째 밴드를 수집하여 회전 증발시켜 건조하였다. 적색-자주 고형물 0.7g을 제조하였다. 이는 6개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 558 nm.
183W NMR(D2O): δ(ppm) 2479, 1853, 1854, 1855
MS-FAB+: [M+Na]+2571.
원소 분석:
계산치 W(41.53%)S(7.20)C(18.99)H(2.73)N(3.16)Na(3.46)
실측치 W(43.12%)S(6.60)C(19.02)H(2.81)N(3.09)Na(3.84)
Na4[(W3SO3)2(EGTA)3].6H2O을 pH 6.95, 삼투압 517 mmoles/kg의 용액 121 mM 형태로 제제화하였다. 쥐에 있어서 최대의 수용가능한 주입량(MTD)은 ∼3.95 mmlols 착화합물/kg이었다.
<실시예 21>
Na4[(W3SO3)2(OBETA)3]의 제조 (OBETA = 옥스비스(에틸아민)-N,N,N',N'-테트라아세트산)
3.8g의 [W3SO3(H2O)9]Cl4를 포함하는 DMF 용액 400 mL 내에, OBETA 1.83g을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 적색-오렌지색의 고형물을 분리하였다. 적색 고형물을 수집하고, 과량의 이소프로판올을 여과액에 첨가하여 부가적 고형물을 분리시켰다. 이를 수집하여 두개의 고형물 배치(batch)를 합하였다. 이를 물에 용해시키고 용액을 이를 AG50X8 칼럼(Na+형태)에 통과시켰다. 추출액을 회전 증발기로 건조시켰다. 적색 고형물을 소량의 물에 용해시키고 세파덱스 G-25 칼럼상에 적재하였다. 물로 추출하여 3개의 밴드를 얻었다. 마지막 밴드를 수집하여, 회전 증발로 건조시켜서, 다시 세파덱스 G-25 칼럼을 통과시켰다. 세번째 밴드를 수집, 건조하여 적색 고형물 1.8g을 제조하였다. 이는 10개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm.
1H NMR (D2O) : δ(ppm) 4.28(d, 4H), 4.17(d, 4H), 3.55(t, 4H), 3.39(t, 4H)
13C NMR (D2O) : δ(ppm) 182.0, 67.9, 65.3
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1203.5.
MS-FAB+: M+Na 2374.
원소 분석:
계산치 W(43.56%)S(2.53)C(17.08)H(2.71)N(3.32)Na(3.60)
실측치 W(43.77%)S(2.70)C(16.98)H(2.49)N(2.34)Na(3.18)
쥐에 있어서 제제화 및 독성
Na4[(W3SO3)2(OBETA)3].10H2O를 pH 7.03, 삼투압 498 mmoles/kg의 용액 168 mM 형태로 제제화하였다. 쥐에 있어서 최대의 수용가능한 주입량(MTD)은 ∼4.35 mmlols 착화합물/kg이었다.
<실시예 22>
Na4[(W3SO3)2(PDTA)3]의 제조 (PDTA = 1,3-프로필렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산)
2.0g의 [W3SO3(H2O)9]Cl4를 포함하는 DMF 용액 160 mL 내에, PDTA 0.91g을 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류시키고, 적색의 고형물을 분리하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 이를 물에 용해시키고 용액을 이를 AG50X8 칼럼(Na+형태)에 통과시켰다. 추출액을 회전 증발기로 건조시켰다. 적색 고형물을 소량의 물에 용해시키고 세파덱스 G-25 칼럼상에 적재하였다. 물로 추출하여 3개의 밴드를 얻었다. 마지막 밴드를 수집하여, 회전 증발로 건조시켜서, 다시 세파덱스 G-25 칼럼을 통과시켰다. 세번째 밴드를 수집, 건조하여 적색 고형물 1.2g을 제조하였다. 이는 11개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm.
1H NMR (D2O) : δ(ppm) 4.20(d, 4H), 4.09(d, 4H), 2.93(m, 4H), 2.07(m, 2H).
13C NMR (D2O) : δ(ppm) 182.6, 66.8, 63.9, 19.2.
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1189
MS-FAB+: M+Na 2262
원소 분석:
계산치 W (44.84%) S (2.61) C (16.30) H (2.61)
N (3.42) Na (3.74)
실측치 W (44.66%) S (2.69) C (16.65) H (2.30)
N (3.46) Na (3.81)
쥐에 있어서 제제화 및 독성
Na4[(W3SO3)2(PDTA)3] 11H2O를 pH 6.6, 삼투압 311 mmoles/kg의 용액 79 mM 형태로 제제화하였다. 쥐에 있어서 최대의 수용가능한 주입량(MTD)은 〉6.5 mmlols 착화합물/kg이었다.
<실시예 23>
Na4[(W3SO3)2(BDTA)3]의 제조 (BDTA = 1,4-부틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산)
[W3SO3(H2O)9]Cl45.0g , DMF 400 mL 및 BDTA 2.54g으로 Na4[(W3S3O)2(BDTA)3]와 유사한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. 세파덱스 G-25 칼럼을 두번 거쳐 상기 비가공 산물을 정제하였다. 세번째 밴드를 수집하여 회전 증발시켜 건조하였다. 적색 고형물 1.1g을 제조하였다. 이는 12개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm.
1H NMR (D2O) : δ(ppm) 4.17 (d, 4H), 3.92 (d, 4H), 3.15 (b, 4H), 1.28 (b, 4H).
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1209
MS-FAB+: [M+Na]+2327.
원소 분석:
계산치 W (44.77%) S (2.54%) C (17.16) H (2.88)
N (3.33) Na (3.65)
실측치 W (44.29%) S (2.51%) C (16.93) H (2.96)
N (3.15) Na (3.50)
Na4[(W3SO3)2(BDTA)3].12H2O을 pH 7.4, 삼투압 459 mmoles/kg의 용액 121 mM 형태로 제제화하였다. 쥐에 있어서 최대의 수용가능한 주입량(MTD)은 ∼2.55 mmlols 착화합물/kg이었다.
<실시예 24>
Na4[(W3SO3)2(HO-PDTA)3]의 제조 (HO-PDTA = 2-히드록시-1,3-프로필렌 디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산)
2.0g의 [W3SO3(H2O)9]Cl4를 포함하는 DMF 용액 100 mL 내에, PDTA 1.10g을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 적색의 고형물을 분리하였다. DMF 용매를 회전 증발기에 의해 회수하고 적색 잔류물을 얻었다. 이를 물에 녹이고 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 2에서 9로 조절하였다. 용액을 회전 증발기로 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시킨후 0.22 micron 필터를 통해 여과시켰다. 용액의 pH를 HCl을 첨가하여 2로 다시 조절하였다. 이어서 온수에 [(Ph3P)2N]Cl (PPNCl) 1.7g을 첨가하고 미세한 적색 고형물을 분리시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, MeOH/H2O로부터 다중 재결정 단계를 통해 정제하였다. 재결정 과정은 (PPN)4[(W3SO3)2(HO-PDTA)3]의 MeOH 용액을 증류수로 희석하는 단계와 결정을 천천히 성장시키는 단계를 포함한다. 결정을 수집하고 뜨거운 증류수로 세정하였다. 착화합물의 Na+염을 AG50X8 수지(Na+형)를 사용하는 양이온 교환을 통해 제조하였다. 0.76g의 적색 고형물을 제조하였다. 이는 6개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm.
1H NMR (D2O) : δ(ppm) 4.7(m, 1H), 4.2-4.6(m, 8H), 3.33(m, 2H), 2.74(m, 2H).
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1207.7, 1201.3, 1196.2, 1190.7.
MS-FAB+: [M+H]+2308
원소 분석:
계산치 W (45.62%) S (2.65%) C (16.39) H (2.25)
N (3.48) Na (3.80)
실측치 W (46.05%) S (2.68%) C (16.02) H (2.66)
N (3.40) Na (3.54)
쥐에 있어서 제제화 및 독성
AG50X8 수지를 사용하는 양이온 교환을 통해 제조된 H4[(W3SO3)2(HO-PDTA)3] 용액을 N-메틸-d-글루카민 (NMG)로 중성화함으로써, (NMG)4[(W3SO3)2(HO-PDTA)3]염을 제조하였다. pH 6.98, 삼투압 499 mmoles/kg의 용액 153 mM 형태로 제제화하였다. 쥐에 있어서 최대의 수용가능한 주입량(MTD)은 ∼2.17 mmlols 착화합물/kg이었다.
<실시예 25>
Na4[(W3SO3)2(MeO-PDTA)3]의 제조 (MeO-PDTA = 2-메톡시-1,3-프로필렌 디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산)
2.0g의 [W3SO3(H2O)9]Cl4를 포함하는 150℃의 DMF 용액 30 mL 내에, 1.08g의 MeO-PDTA를 포함하는 DMF 용액 30 mL를 한방울씩 첨가하였다. 첨가를 30분동안 하고, 이어서 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 적색의 고형물을 분리하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 이를 물에 녹이고 용액을 AG50X8 칼럼(Na+형)을 통과시켰다. 추출액을 회전 증발기로 건조시켰다. 적색용액을 소량의 물에 용해시킨후 세파덱스 G-25 칼럼에 적재하였다. 물로 추출하여 세개의 밴드를 얻었다. 마지막 밴드를 수집하고 회전 증발시켜 건조하고, 다시 세파덱스 G-25 칼럼을 통과시켰다. 세번째 밴드를 수집하여 회전 증발 건조시켰다. 적색 고형물 1.4g을 제조하였다. 이는 7개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm.
1H NMR (D2O) : δ(ppm) 4.2-4.6(m, 9H), 3.71(s, 3H), 3.33(m, 4H), 2.8 (m, 4H).
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1212.4, 1205.8, 1201.7, 1195.4,
MS-FAB+: [M+H]+2349
원소 분석:
계산치 W (44.512%) S (2.59%) C (17.45) H (2.52)
N (3.39) Na (3.71)
실측치 W (45.13%) S (2.35%) C (16.77) H (2.91)
N (3.17) Na (3.89)
쥐에 있어서 제제화 및 독성
Na4[(W3SO3)2(MeO-PDTA)3].7H2O염을 pH 6.5, 삼투압 563 mmoles/kg의 용액 140 mM 형태로 제제화하였다. 쥐에 있어서 최대의 수용가능한 주입량(MTD)은 ∼5.25 mmlols 착화합물/kg이었다.
<실시예 26>
Na4[(W3SO3)2(CM-PDTA)3]의 제조 (CM-PDTA = 2-카르복시메틸-1,3-프로필렌 디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산)
[W3SO3(H2O)9]Cl42.0g , DMF 100 mL 및 CM-PDTA 1.21g으로 Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. 그러나 Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]의 제조와는 달리 반응중에 적색 고형물이 분리되지 않았다. Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사하게 PPN+염의 다단계 재결정 단계에 의해 Na4[(W3S3O)2(CM-PDTA)3]를 정제하였다. 적색 고형물 0.50g을 제조하였다. 이는 7개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm.
1H NMR (D2O) : δ(ppm) 4.1-4.6(m, 9H), 3.7(m, 2H), 2.5-3.0(m, 7H),
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1235.7, 1228.1, 1216.7, 1212.6,
MS-FAB+: [M+H]+2504
원소 분석:
계산치 W (41.94%) S (2.44%) C (17.82) H (2.26)
N (3.20) Na (6.12)
실측치 W (41.70%) S (2.62%) C (18.22) H (2.79)
N (3.20) Na (6.09)
<실시예 27>
Na4[(W3SO3)2(DTPA)3]의 제조 (DTPA = 디에틸렌트리아민펜타아세트산)
[W3SO3(H2O)9]Cl42.0g , DMF 100 mL 및 DTPA 1.37g으로 Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. 적색 고형물을 반응 중에 분리하여 여과에 의해 비가공 산물로 수집하였다. Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사하게 PPN+염의 다단계 재결정 단계에 의해 Na4[(W3S3O)2(DTPA)3]를 정제하였다. 적색 고형물 0.40g을 제조하였다. 이는 5.5개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm (ε = 1300 M-1㎝-1)
1H NMR (D2O) : δ(ppm) 4.24(d, 4H), 4.02(d, 4H), 3.37(b, 4H), 3.01(s, 2H), 2.93(m, 4H)
13C NMR(D2O): δ(ppm) 182.2, 180.1, 65.1, 64.4, 56.6, 51.8.
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1211.6.
MS-FAB+: [M+H]+2612
원소 분석:
계산치 W (41.04%) S (2.39%) C (18.77) H (2.44)
N (4.69) Na (5.99)
실측치 W (41.36%) S (2.49%) C (18.71) H (2.97)
N (4.28) Na (6.13)
<실시예 28>
Na4[(W3SO3)2(HO-Et-DTTA)3]의 제조 (HO-Et-DTTA = N'-히드록시에틸-N,N,N",N"-디에틸렌트리아민테트라아세트산)
[W3SO3(H2O)9]Cl42.0g , DMF 100 mL 및 DTPA 1.31g으로 Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. 적색 고형물을 반응 중에 분리하여 여과에 의해 비가공 산물로 수집하였다. Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사하게 PPN+염의 다단계 재결정 단계에 의해 Na4[(W3S3O)2(HO-Et-DTTA)3]를 정제하였다. 적색 고형물 0.10g을 제조하였다. 이는 15개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm (ε = 1300 M-1㎝-1)
1H NMR (D2O) : δ(ppm) 4.24(d, 4H), 4.00(d, 4H), 3.48(b, 2H), 3.35(m, 4H), 2.77(m, 4H), 2.46(b, 2H);
13C NMR(D2O): δ(ppm) 182.6, 65.7, 65.1, 62.0, 57.5, 53.0
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1218.3
MS-FAB+: [M+H]+2503
원소 분석:
계산치 W (40.09%) S (2.33%) C (18.33) H (3.41)
N (4.58) Na (3.34)
실측치 W (39.68%) S (2.89%) C (18.64) H (3.01)
N (4.59) Na (3.89)
<실시예 29>
Na4[(W3SO3)2(Bz-DTTA)3]의 제조 (Bz-DTTA = N'-벤질-N,N,N",N"-디에틸렌트리아민테트라아세트산)
[W3SO3(H2O)9]Cl42.0g , DMF 100 mL 및 Bz-DTTA 1.46g으로 Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. 그러나, 반응도중에 소량의 고형물이 분리되어 여과되어 제거되었다. 여과액에 이소프로판올을 첨가하여 비가공 산물을 제조하였다. Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사하게 PPN+염의 다단계 재결정 단계에 의해 Na4[(W3S3O)2(Bz-DTTA)3]를 정제하였다. 적색 고형물 0.10g을 제조하였다.
UV-Vis: 475 nm
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1212.2
MS-FAB+: [M+H]+2643
<실시예 30>
Na4[(W3SO3)2(Me-DTTA)3]의 제조 (Me-DTTA = N'-메틸-N',N',N",N"-디에틸렌트리아민테트라아세트산)
[W3SO3(H2O)9]Cl42.0g , DMF 100 mL 및 Me-DTTA 1.21g으로 Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. 적색 고형물을 반응 중에 분리하여 여과에 의해 비가공 산물로 수집하였다. Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사하게 PPN+염의 다단계 재결정 단계에 의해 Na4[(W3S3O)2(DTTA)3]를 정제하였다. 적색 고형물 0.24g을 제조하였다. 이는 10개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm
1H NMR (D2O) : δ(ppm) 4.15(d, 4H), 3.97(d, 4H), 3.35(b, 4H), 2.62(b, 4H), 1.85(s, 3H)
13C NMR(D2O): δ(ppm) 182.7, 65.7, 65.3, 55.6, 43.9.
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1212.2
MS-FAB+: [M+H]+2413
원소 분석:
계산치 W (42.90%) S (2.49%) C (18.22) H (3.02)
N(4.90), Na(3.58)
실측치 W (42.86%) S (2.52%) C (18.39) H (2.94)
N (4.92) Na (3.71)
<실시예 31>
Na4[(W3SO3)2(세리놀-DTTA)3]의 제조 (세리놀-DTTA = N'-세리놀-N',N',N",N"-디에틸렌트리아민테트라아세트산)
[W3SO3(H2O)9]Cl42.0g , DMF 100 mL 및 세리놀-DTTA 1.21g으로 Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. 적색 고형물을 반응 중에 분리하여 여과에 의해 비가공 산물로 수집하였다. Na4[(W3S3O)2(HO-PDTA)3]와 유사하게 PPN+염의 다단계 재결정 단계에 의해 Na4[(W3S3O)2(세리놀-DTTA)3]를 정제하였다. 적색 고형물 0.15g을 제조하였다. 이는 14개의 H2O를 포함하였다.
UV-Vis: 475 nm
1H NMR (D2O) : δ(ppm) 4.21(d, 4H), 4.00(d, 4H), 3.54(d, 4H), 3.36(b, 4H), 3.05(b, 4H), 2.65(m, 1H)
13C NMR(D2O): δ(ppm) 182.6, 66.3, 65.8, 61.9, 48.9
183W NMR(D2O): δ(ppm) 1251.2
MS-FAB+: [M+H]+2595
원소 분석:
계산치 W (39.07%) S (2.27%) C (19.14) H (3.46)
N(4.46), Na(3.86)
실측치 W (38.52%) S (2.62%) C (19.81) H (3.36)
N (4.51) Na (4.35)
<실시예 32>
W3SO3-DTPA 착화합물의 콜라미드 유도체의 제조
W3SO3DTPA 착화합물(실시예 27, 2.0g, 0.77 mM), (2-아미노에틸)트리메틸암모늄 클로라이드 히드로클로라이드(콜라민, 15.0g, 85.7 mM), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(EDAC, 14.8g, 77 mM) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HOBT, 11.9g, 88mM)를 물 (400mL)에서 교반한 후, 50% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 4.4 내지 6.85로 조절하였다. 혼합물을 18시간동안 교반한 후, pH를 6.95로 맞추었다. 농축후, 이 용액을 세파덱스 G-10 겔 투과제를 통해 두번 통과시키고(유기제제를 제거), 이때 적색의 추출물을 각각 수집하였다. 이 용액을 이온 교환수지(Bio-Rad AG 50W-X8, Na+형태, 콜라민을 제거하기 위함)를 통과시켰다. 이 용액(pH 7)을 증발시켜 짙은 적색의 고형물 (2.03g)을 제조하였다.
NMR 스펙트럼
1H NMR (D2O, ppm) : 4.0, q; 3.5; 3.2; 3.0, s[N+(CH3)3]; 2.6
13C NMR(D2O, ppm): 182, 176, 66.0, 65.4, 64.8, 55.8. 53.0, 35.5
183W NMR(D2O, ppm): δ(ppm) 1212.9
원소 분석:
화합물의 식은: C57H96N15O33W6S2Na.xH2O
산물 H% C% N% Na% S% W% HPLC 순도(%)
실측치 4.69 24.34 8.05 0.34 2.35 37.35 95
계산치,x=8.39 4.21 23.15 7.10 0.78 2.17 37.30
(x는 열중력적으로 결정됨)
삼투압:
물의 삼투압을 측정하여 EGTA 착화합물에 비교하였다(실시예 20).
착화합물(전하) 농도 삼투압
EGTA (4-) 41 mM 199 mmole/kg
콜라미드 40 mM 79 mmole/kg
EGTA 착화합물의 삼투압은 이 농도의 5 입자 시스템에서 예상되는 대로이다. 콜라미드 착화합물의 삼투압은 이 농도의 2 입자 시스템에서 예상되는 대로이다.
<실시예 33>
W3SO3-CMPDTA 착화합물의 콜라미드 유도체의 제조
W3SO3DTPA 착화합물 대신에 W3SO3-CMPDTA 착화합물을 사용하여, 실시예 32와 같은 방법을 사용하여 이 화합물을 제조하였다.
콜라미드-W3So3-CMPDTA 착화합물은 다음과 같은 NMR 특성을 가지고 있다:
1H NMR (D2O, ppm): 4.1, q; 3.6; 3.3; 3.0; d [N+(CH3)3]; 2.6
13C NMR(D2O, ppm): 183, 181, 175, 68.5, 68.0, 65.7, 64.5, 64.0, 63.5, 55.0, 34.9, 35.5
183W NMR(D2O, ppm): 1235.7, 1228.1, 1216.7, 1212.6, 비율 2:2:1:2
<실시예 34>
W3SO3-DTPA 착화합물의 히드록시에틸화 유사체의 제조
실시예 32의 방법을 사용하되, 콜라미드 대신에 비스(히드록시에틸화) 유사체, [NH2CH2CH2N+(CH3)(CH2CH2OH)2][Cl-]를 사용하였다.
이 유도체를 다음과 같은 NMR 특성을 가졌다.
1H NMR (D2O, ppm, 80℃); 4.0, q; 4.8, 4.4;. 4.3; 4.2; 3.9, s; 3.0; 3.6;
13C NMR(D2O, ppm, 80℃): 181, 175, 65.7, 64.4, 63.7, 62.4, 56.5, 51.8, 51.5, 34.2.

Claims (18)

  1. 적어도 하나의 약제학적 담체 또는 부형제 및 화상 콘트라스트를 향상시키는 생리적으로 수용가능한 착화합물을 포함하되, 상기 착화합물이 상호연결된 다핵군 한 쌍을 포함하는 진단용 조영제 또는 그의 생리학적 수용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다핵군이 3, 4, 5, 또는 6개의 금속원자를 포함하는 조영제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 다핵군이 3 또는 4개의 금속원자를 포함하는 조영제.
  4. 제1 내지 3항중 어느 한항에 있어서, 상기 다핵군이 W 또는 Mo를 포함하는 조영제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 다핵군이 W3또는 W4군을 포함하는 조영제.
  6. 제1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 착화합물이 화학식 (I)인 조영제.
    <화학식 I>
    (M3)2L3
    여기서, M3는 3개의 금속 원자를 포함하는 다핵군이고 L은 리간드임.
  7. 제6항에 있어서, 상기 M3이 식 M3SaOb(여기서 a는 1, 2, 3, 또는 4이고, b는 0, 1, 2, 또는 3이면서 a+b는 4임)의 군인 조영제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 M3이 W3SO4인 조영제.
  9. 제6항에 있어서, 상기 L이 화학식 (II)로 표시되는 조영제.
    <화학식 II>
    (R2)2N[(CHR4)mNR1]n(CHR4)mN(R2)2
    여기서, R1은 같거나 다르고, 각 R1은 R2기 또는 C1-4알킬, 펜-C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 또는 아미노-C1-4알킬기와 같고 또는 R3가 R2기이거나 또는 히드록시, 카르복시, 아릴 또는 아미노기로 치환된 C1-4알킬기인 경우 2개의 R1기는 CH2CH2NR3CH2CH2이고, n은 0, 1, 또는 2이고, 각 m은 2, 3, 또는 4이고, 각 R4는 R1기 또는 카르복시, 히드록시 또는 C1-4알콕시기, 및 각 R2는 독립적으로 수소원자 또는 임의로 아미드화 또는 에스테르화된 카르복시-(C1-4알킬)기, 단 아미드의 질소는 수소원자 및 임의로 히드록시화된 C1-4알킬기로부터 선택된 기로 대체됨.
  10. 제1항 내지 9항중 어느 한항에 있어서, 상기 착화합물의 전체적 전하가 0인 조영제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 착화합물이 다핵군과 전하 보충 리간드와의 반응에 의해 제조된 조영제.
  12. 제10항에 있어서, 상기 착화합물이 전하를 가지는 다핵군-리간드 착화합물의 후-착화 관능화에 의해 제조된 조영제.
  13. 제12항에 있어서, DTPA 및/또는 카르복시메틸-PDTA와 콜라민 또는 N-메틸-N,N-비스(히드록시에틸)에틸렌디아민의 2:3 W3SO3착화합물의 반응 산물인 조영제.
  14. 인간 또는 비인간 몸체의 화상화에 사용하는 조영제 조성물의 제조를 위한, 상호결합된 다핵군 한쌍을 포함하는 생리적으로 수용가능한 착화합물 또는 그의 생리적으로 수용가능한 염의 용도.
  15. 한쌍의 상호연결된 다핵군을 포함하는 생리적으로 수용가능한 착화합물, 또는 그의 생리적으로 수용가능한 염을 콘트라스트를 향상시키는 양만큼 몸체에 투여하는 단계와 상기 조영제가 분포되어 있는 상기 몸체의 최소 부위의 화상을 생성하는 단계를 포함하는, 인간 또는 비인간의 몸체의 화상 생성 방법.
  16. 식 (I)의 화합물 또는 그 염.
    <화학식 I>
    (M3)2L3
    여기서, M3는 3개의 금속 원자를 포함하는 다핵군이고 L은 리간드임.
  17. 세리놀 DTTA, DTTA-트리스, N'-(폴리히드록시알킬)-N'-메틸디에틸렌트리아민테트라아세트산으로부터 선택된 화합물 (단, "폴리히드록시알킬"은 CH2CHOH CH2OH 또는 CH2(CHOH)4CH2OH, 2-메톡시-프로필렌디아민테트라아세트산, 2-카르복시메틸-프로필렌디아민테트라아세트산, N'-메틸-DTTA, N-2,3-프로판디올 DTTA, 히드록시에틸 DTTA, 벤질-DTTA, N',N'-디메틸-N,N"-디에틸렌트리아민아세트산, NONON-MeO 및 DTPA-콜라민임).
  18. W(CO6)와 Na2S의 반응단계, HCl에 의한 반응산물의 산성화 단계, 및 이로부터의 [W3SO3(H2O)9]Cl4의 정제 단계로 이루어진 [W3SO3(H2O)9]Cl4의 제조방법에 있어서, 반응산물이 적어도 6N HCl로 산성화되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1019980705612A 1996-01-23 1997-01-23 조영제 KR19990081900A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9601340.4A GB9601340D0 (en) 1996-01-23 1996-01-23 Contrast media
GB9601340.4 1996-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990081900A true KR19990081900A (ko) 1999-11-15

Family

ID=10787437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980705612A KR19990081900A (ko) 1996-01-23 1997-01-23 조영제

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0876161B1 (ko)
JP (1) JP2000515850A (ko)
KR (1) KR19990081900A (ko)
CN (1) CN1208353A (ko)
AU (1) AU1452397A (ko)
BR (1) BR9707300A (ko)
CA (1) CA2241190A1 (ko)
DE (1) DE69709700T2 (ko)
GB (1) GB9601340D0 (ko)
HU (1) HUP9901488A2 (ko)
NO (1) NO983371D0 (ko)
WO (1) WO1997026921A2 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008297268A (ja) 2007-06-01 2008-12-11 Fujifilm Corp ジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸トリエステル化合物
EP2733148A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Tungsten complexes with di-dentate ligands
CN113402404B (zh) * 2021-04-30 2022-03-11 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992017215A1 (en) * 1990-03-28 1992-10-15 Nycomed Salutar, Inc. Contrast media
GB9006977D0 (en) * 1990-03-28 1990-05-23 Nycomed As Compositions
DE69231966T2 (de) * 1991-08-05 2001-11-15 Mallinckrodt Inc Schwermetallcluster zur verwendung als abbildungsmittel
US5641472A (en) * 1995-07-20 1997-06-24 Fung; Ella Y. Tungsten clusters
US5602268A (en) * 1995-07-20 1997-02-11 Mallinckrodt Medical, Inc. Process for producing tungsten clusters
WO1997005904A2 (de) * 1995-08-03 1997-02-20 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von metall-clustern als kontrastmittel oder strahlentherapeutikum

Also Published As

Publication number Publication date
BR9707300A (pt) 1999-12-28
WO1997026921A2 (en) 1997-07-31
DE69709700D1 (de) 2002-02-21
CN1208353A (zh) 1999-02-17
EP0876161A2 (en) 1998-11-11
EP0876161B1 (en) 2001-11-21
JP2000515850A (ja) 2000-11-28
WO1997026921A3 (en) 1997-10-23
NO983371L (no) 1998-07-22
HUP9901488A2 (hu) 1999-08-30
DE69709700T2 (de) 2002-08-08
CA2241190A1 (en) 1997-07-31
NO983371D0 (no) 1998-07-22
GB9601340D0 (en) 1996-03-27
AU1452397A (en) 1997-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0287465B1 (fr) Ligands cycliques azotés, complexes métalliques formés par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procédé de préparation des ligands
AU656689B2 (en) Multi-site metal chelating agents
EP0391766B1 (fr) Nouveaux ligands macrocycliques azotés, procédé de préparation, complexes métalliques formés par ces ligands, composition de diagnostic et composition thérapeutique les contenant
AU2016368542B2 (en) Contrast agents
US5348954A (en) Heterocyclic chelating agents
WO1989000557A1 (en) Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
EP0451824B1 (en) Chelating compounds and their use
JPH08511003A (ja) コントラスト剤として使用するためのトリシクロポリアザマクロシクロホスホン酸、それらの錯体および誘導体
JPH03504510A (ja) アザマクロサイクルおよびその製法
AU7060291A (en) Chelants
EP0500919A1 (en) Novel magnetic resonance imaging agents
NZ242156A (en) Diagnostic imaging reagent having at least two metal atoms and a non-metal bridging group
JPH09505819A (ja) 核磁気共鳴診断用常磁性キレート
KR19990081900A (ko) 조영제
JPH04120066A (ja) １０−（２’−ヒドロキシ−３’−ポリオキサアルキル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
US6280706B1 (en) Chelating agents
CA1230342A (en) Tc99m-phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatobiliary disease
AU617338B2 (en) Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
CA2045451A1 (fr) Agent de contraste pour l&#39;imagerie par rmn et agents chelateurs comportant des structures peptidiques
EP3386953B1 (en) Contrast agents
AU646795C (en) Heterocyclic chelating agents
AU637052B2 (en) Macrocyclic polyaza compounds containing 5 or 6 rings, process for producing them and pharmaceutical media containing them
ITMI942188A1 (it) Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid