EP0901380A1 - Verfahren zur terminalen sterilisierung von befüllten spritzen - Google Patents

Verfahren zur terminalen sterilisierung von befüllten spritzen

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EP0901380A1
EP0901380A1 EP97923989A EP97923989A EP0901380A1 EP 0901380 A1 EP0901380 A1 EP 0901380A1 EP 97923989 A EP97923989 A EP 97923989A EP 97923989 A EP97923989 A EP 97923989A EP 0901380 A1 EP0901380 A1 EP 0901380A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
syringe
manufacturing
stopper
ampoules
syringes
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97923989A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes Tack
Thomas Schurreit
Jörg ZÜRCHER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61M5/178—Syringes
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    • A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
    • A61L2202/10—Apparatus features
    • A61L2202/12—Apparatus for isolating biocidal substances from the environment
    • A61L2202/122—Chambers for sterilisation

Definitions

  • the invention relates to a method for the terminal sterilization of filled syringes.
  • the focus is on a pyrogen-free and germ-free surface of the syringes.
  • These syringes are preferably provided for the use of injectable diagnostics, in particular contrast media, which are injected, for example, into blood vessels, organs, organ parts, cavities and other vessels or which have an imaging effect there.
  • the patent specification AT-E 68 979 describes a method for producing a filled, terminally sterilized syringe.
  • the syringe is made of plastic.
  • the syringe has a barrel with a distal end with a syringe outlet.
  • the syringe outlet piece is sealed by a closure.
  • the syringe is closed with a flexible rubber stopper that is slidable in the cylinder.
  • the process begins with removing debris or other contaminants from the closure and the plunger. Microbial contamination on the closure and the piston are destroyed.
  • the cylinder is washed with a variety of water jets to remove pyrogens and waste particles. Then silicone oil is applied to the inner wall of the syringe.
  • the closure is then placed on the syringe outlet piece.
  • the contrast medium is filled into the syringe through the proximal end of the syringe.
  • the syringe is then closed with the stopper.
  • This assembled and filled syringe is sterilized in an autoclave.
  • an additional support pressure is generated in the autoclave. As a result, the pressure on the outer surface of the syringe becomes equal to or greater than the pressure on the inner surface of the syringe.
  • a terminal sterilization of prefilled syringe vials is known from the publication by Venten and Hoppert (E. VENTEN and J. HOPPERT (1978) Pharm. Ind. Vol. 40, No. 6, pages 665 to 671).
  • the spray ampoules which have a stopper at the proximal end, are filled distally through the rolled rim.
  • the rolled edge is then sealed by a sealing washer, whereby a flanged cap fixes the sealing washer on the rolled edge.
  • the prefilled syringe vials are then transferred to an autoclave.
  • This autoclave can be regulated in terms of temperature and pressure. So that the sealing washer a support pressure is generated in the autoclave. The support pressure is built up by an additional gas. This makes it possible to keep the pressure on the inside of the sealing disk approximately equal to the pressure on the outside of the sealing disk. This also avoids movement of the plunger used. to be sterilized terminally without an inadmissible plug movement or sealing disk leakage occurring
  • Finnish patent application FI 93 0405 describes a method for the periodic sterilization of a prefilled plastic syringe or glass syringe, the syringe containing a contrast agent.
  • the syringe consists of a syringe barrel which has a syringe outlet piece at the distal end Venten and Hoppert form described
  • the syringes have an open proximal end which can be closed by a stopper which is slidable in the syringe.
  • the stopper is connected with a stamp
  • the stopper When the syringe or syringe ampoule is filled, the stopper is first inserted into the proximal end of the syringe or syringe ampoule and then filled through the distal end. The distal end is then sealed by a closure.
  • a sealing washer In the case of the tip ampoules, a sealing washer is fixed to the rolled edge with a brothel cap.
  • the syringes or syringe ampoules are then sterilized, using a support pressure. The pressure on the outer surface of the syringe is therefore less than that Pressure held on the inside surface of the syringe or spray ampoule. With the spray ampoules, the pressure in the autoclave is the same, greater or less than the pressure in the spray ampoule.
  • WO 95/12418 describes a terminal stencilization process for prefilled syringes, in which no autoclave is used, but only a pressure-resistant sterilization chamber is used. The distally or proximally filled syringe is introduced into this sterilization chamber. The chamber is heated by means of heating gas This heating gas also ensures a pressure that is intended to compensate for the pressure increase in the syringe. In order to avoid evaporation of liquid that penetrates through the plastic, water vapor is also introduced in addition to the heating gas. It is described in the protection law that the same safety as in an autoclaving should be achieved WO 95/12482 describes a method for producing prefilled plastic syringes that are filled with a contrast agent.
  • the syringes consist of a cylinder, a syringe outlet piece at the distal end, which is prepared for a cannula hub.
  • the syringe further includes a stopper that can slide in the barrel. It seals the proximal end of the syringe.
  • the syringe is made using a process that results in pyrogen-free objects. There are also no more particles.
  • the syringe is filled through the proximal end, the syringe outlet piece being sealed with a closure. The filled syringe is closed with the stopper.
  • the particle status of the premises corresponds to the conditions of class 100.
  • the syringe parts come out of the mold, they are blown off with gas in order to remove particles. The syringe is then washed. The syringe is then sterilized, so that the syringe can optionally be further processed, stored or transported.
  • the task is to offer a syringe which is pre-filled with a medium, the medium being permanently in the syringe without any loss of quality.
  • Particularly high demands are to be placed on safety with regard to sterility and low particle content inside and outside the syringe.
  • the object is achieved by a manufacturing method of a prefilled, sterile syringe made of glass or plastic or a mixture of glass and plastic, furthermore a glass syringe with an associated plastic oil and a plastic syringe with an associated glass coating, the syringe comprising a cylindrical syringe body with a closable proximal and a closable distal end, a syringe outlet piece at the distal end, a closure sealing the syringe outlet piece, a stopper which is slidable in the syringe body, the stopper being movable by a plunger, and a fluid and a gaseous medium , wherein the fluid medium is a liquid, a solution, a suspension or an emulsion, the method comprising the following steps: Providing the syringe body which is free from germs, pyrogens and / or endotoxins and is low in particles,
  • syringe includes the terms cartridge (large-volume syringe with a volume of at least 100 ml), ampoule syringes, disposable syringes, disposable syringe ampoules, disposable syringe ampoules, disposable syringes, injection ampoules syringe ampoules, ready-to-use ampoules, cylindrical ampoules, double-chamber syringes, two-chamber syringes, two-chamber syringes Disposable syringe and immediate syringe
  • COC cycloolefin copolymer with the brand name CZ (manufacturer Nihon Zeon) are preferred and TOPAS (manufacturer Mitsui Chemicals and Hoechst)]
  • proximal and distal are defined from the point of view of the attending physician.
  • the syringe outlet piece to which, for example, the cannula or a hose leading to a channel is connected.
  • the stopper that passes the medium through the The distal end prints during application. The movement of the stopper can take place manually or mechanically.
  • the expression stopper also includes pistons.
  • the syringe For the manual actuation of the syringe, it is helpful for the operating personnel if the syringe carries finger holders on the proximal end the finger holders usually have at least one surface as an abutment for the index finger and middle finger, the surface of the finger holder being essentially perpendicular to the axis of the syringe barrel.
  • Different models are known for mechanical pumping devices.
  • a syringe then preferably carries one or more device holders on the two Such a mechanical pump is particularly well described in EP 0 584 531 (Reilly et al. filing date 21 07 1993). Mixed forms of finger holder and device holder are also possible
  • the syringes are usually rotationally symmetrical, only the finger mounts and device mounts and sometimes also the syringe outlet piece deviate from the symmetry.
  • the syringe outlet piece can be arranged eccentrically.
  • the Luer lock is particularly preferred because it is used exclusively when contrast agents are applied then comes into play when mechanical pumping devices are used. Also in the manual application cation, the Luer lock and the tubing connected to it prevent unintentional movements of the doctor from being transmitted directly to the cannula. Furthermore, the simple Luer approach and also the record approach are known.
  • a syringe outlet piece has a predetermined breaking point, which allows the syringe outlet piece to be opened easily before use.
  • the proximal and the distal end of the syringe must be closable.
  • the distal end is sealed by a closure which can be placed on the syringe outlet piece.
  • the syringe outlet piece comprises the top of the syringe barrel.
  • the syringe outlet piece comprises a tube which leads to the needle or the hose, an end piece which is in contact with the needle or the hose and a threaded cylinder on the inside, the cylinder surrounding the end piece and carrying a thread for a Luer lock, for example. It can
  • Syringe outlet piece can be in one piece or in several pieces.
  • the ceiling can be curved, flat or pyramid-shaped. Mixed forms are also conceivable.
  • the stopper closes the proximal end of the syringe. It must be slidable in the cylinder and must reliably retain the medium from the environment as little permeability as possible for gases and liquids Even temperature fluctuations must be absorbed without malfunction.
  • the stopper is not provided with its own stamp during the mechanical emptying of the syringes. Instead, a stopper, which is part of the pumping device, engages in a closure inside the stopper, so that movement of the stopper is possible without problems (cf. EP 0 584 531)
  • the medium in the filled syringe is a mixture of a fluid medium and at least one gas.
  • the medium can be a liquid, a solution, a suspension or an emulsion.
  • contrast agents with the generic names Ami- dotrizoic acid, gadopentetic acid, gadobutrol, gadolinium EOB-DTPA, lopamidol, lopromid, lotrolan and lotroxinic acid.
  • a syringe must be cleaned of foreign objects.
  • Foreign bodies are all the particles that are not made of the material of the syringe and the medium and the detached fragments of the syringe.
  • Pyrogens are substances that, as fragments of bacteria, provoke an immune response in humans. In particular, they are lipopolysaccharides.
  • the process with hydrogen peroxide is particularly preferred.
  • Sterilization with high-energy radiation is also possible.
  • Gamma rays and X-rays are known.
  • Neutron rays, beta rays and alpha rays are also used
  • Lubricants are used so that the plug can be moved within the cylinder without great effort.
  • Silicone oil is preferred, which has the following properties: viscosity at least 1000 cSt; Quality: medical grade
  • the parts of the syringe are sterile packed in bacteria-proof but gas-permeable film or aluminum.
  • the sterilization is carried out with the aid of thermal and / or chemical sterilization, with gamma rays or X-rays, neutron rays or Beta rays or a mixture of the aforementioned rays, treatment with hydrogen peroxide or ozone / steam mixture is preferred
  • the syringe body is then filled through the distal or proximal end, with either the stopper or the closure sealing the opposite end.
  • the filling opening is then closed by the closure or the stopper
  • the distal end is closed with a closure or by welding the distal end.
  • the distal end has a predetermined breaking point proximal to the welding. As a result, the distal end can be opened without problems after the welding
  • the syringe or cartridge is thermally sterilized in the autoclave or sterilizer with hot air or using a microwave
  • the pressure on the outer surface of the syringe being greater than or less than the pressure on the inner surface of the syringe pressure is to be defined as the pressure which corresponds to the sum of the partial pressures in the control room minus the partial pressure of the steam
  • stopper is readjusted after sterilization. This ensures that the stopper is in an optimal position. Sometimes the friction between stopper and cylinder is so great that the stopper is set in the stable position that there is no pressure difference between the inside and outside of the syringe does not take place independently
  • the filled and terminally filled syringe is packaged in sterile plastic film and / or aluminum film under optionally aseptic conditions. It is advantageous here that the syringe is packed in possibly sterile blisters, where aseptic conditions may prevail.
  • the syringe lying in the container is then externally sterilized again by treating the syringe with ethylene oxide, propan-3-olide and / or diethyl dicarbonate.
  • FIG. 1 A preferred embodiment is shown below by way of example.
  • a syringe according to the invention is shown in FIG. 1 as a perspective drawing.
  • FIG. 3 shows a flow chart in which the process of manufacture, sterilization, filling and terminal sterilization is shown.
  • FIG. 1 and 2 show a plastic syringe 100, which consists of a syringe body 1 with a syringe barrel 2.
  • the syringe 100 has a proximal end 3, which is closed by a stopper 4.
  • the stopper has a pyramid-shaped distal stopper part 5 and a cylindrical proximal stopper part 6, which lies sealingly against the inner wall of the syringe barrel 2. The contact between the proximal stopper part 6 and the inner wall of the cylinder takes place via a plurality of rubber beads 7.
  • Device holders 8 which consist of a device holder ring 9 and two device holder projections 10 and 10 ′, are arranged on the proximal end of the device cylinder Clamping the syringe in a mechanical pumping device.
  • a pyramid-shaped syringe outlet piece 12 which comprises a tube 13 and an end piece 14.
  • the pyramid-shaped distal stopper part 5 fits complementarily into the pyramid-shaped syringe outlet piece 12.
  • the conically tapering tube 13 is arranged centrally from the syringe outlet piece 12 that ends in the tail 14.
  • This end piece 14 is surrounded by a cylinder 15 which carries a thread 16 for a Luer lock on the inside.
  • the end piece 14 can be closed either by a tip closure part in the form of a tip cap or by a syringe closure part with a Luer lock.
  • the syringe closure part is in not shown in the drawing
  • FIG. 1 A flow chart is shown in FIG.

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Abstract

Die Erfindung besteht aus einem Herstellungsverfahren einer vorgefüllten, sterilen Spritze. Die Spritze umfaßt einem Spritzenkörper mit einem proximalen und distalen Ende, ein Spritzenauslaßstück am distalen Ende, einen Verschluß, einen Stopfen und ein fluides und ein gasförmiges Medium. Das fluide Medium ist eine Flüssigkeit. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte: Bereitstellen von dem Spritzenkörper, Verschluß und Stopfen, der oder die von Keimen und/oder Endotoxinen befreit sowie partikelarm sind. Ein Gleitmittel wird aufgetragen. Das proximale Ende wird durch Einführen des Stopfens in den Spritzenkörper abgedichtet. Die Spritze wird durch das distale Ende befüllt. Das Spritzenauslaßstück wird mit dem Verschluß abgedichtet. In einer Sterilisationskammer wird die Spritze sterilisiert, anschließend verpackt und der Verpackungsbehälter danach noch einmal sterilisiert.

Description

Verfahren zur terminalen Sterilisierung von befüllten Spritzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur terminalen Sterilisierung von befüllten Spritzen. Dabei wird insbesondere auf eine pyrogenfreie und keimfreie Ober¬ fläche der Spritzen abgestellt. Diese Spritzen sind bevorzugt für den Einsatz von injizierbaren Diagnostika, insbesondere Kontrastmitteln vorgesehen, die zum Beispiel in Blutgefäße, Organe, Organteile, Höhlungen und andere Gefäße gespritzt werden oder dort bildgebende Wirkung entfalten.
In der Patentschrift AT-E 68 979 wird ein Verfahren zum Herstellen einer gefüll¬ ten, terminal sterilisierten Spritze beschrieben. Die Spritze besteht aus Kunst¬ stoff. Die Spritze weist einen Zylinder auf mit einem distalen Ende mit einem Spritzenauslaßstück. Das Spritzenauslaßstück wird durch einen Verschluß ab- gedichtet. Die Spritze wird nach dem Befüllen mit einem flexiblen Gummi¬ stopfen verschlossen, der in dem Zylinder gleitfähig ist. Das Verfahren beginnt damit, daß Abfallteilchen oder andere Verunreinigungen von dem Verschluß und dem Kolben entfernt werden. Mikrobielle Verunreinigungen auf dem Ver¬ schluß und dem Kolben werden zerstört. Der Zylinder wird mit einer Vielzahl von Wasserstrahlen gewaschen, um Pyrogene und Abfallteilchen zu entfernen. Anschließend wird Silikonöl auf die Innenwandung der Spritze aufgetragen. Der Verschluß wird daraufhin auf das Spritzenauslaßstück aufgesteckt. Durch das proximale Ende der Spritze wird das Kontrastmittel in die Spritze gefüllt. Die Spritze wird anschließend mit dem Stopfen verschlossen. Diese zusam- mengesetzte und befüllte Spritze wird in einem Autoklaven sterilisiert. Dabei wird neben dem üblichen Autoklavendruck noch ein zusätzlicher Stützdruck in dem Autoklaven erzeugt. Dadurch wird der Druck auf der Außenoberfläche der Spritze gleich oder größer als der Druck auf der Innenoberfläche der Spritze.
Aus der Publikation von Venten und Hoppert (E. VENTEN und J. HOPPERT (1978) Pharm. Ind. Vol. 40, Nr. 6, Seiten 665 bis 671 ) ist ein terminales Sterili¬ sieren von vorgefüllten Spritzampullen bekannt. Die Spritzampullen, die einen Stopfen am proximalen Ende aufweisen, werden distal durch den Rollrand be¬ füllt. Der Rollrand wird anschließend durch eine Dichtscheibe abgedichtet, wo- bei eine Bördelkappe die Dichtscheibe auf dem Rollrand fixiert. (M. JUNGA (1973) Pharm. Ind. Vol. 35, Nr. 11 a, Seiten 824 bis 829) Die vorgefüllten Spritzampullen werden dann in einen Autoklaven überführt. Dieser Autoklav ist bezüglich der Temperatur und des Druckes regelbar. Damit die Dichtscheibe sich nicht von der Spritzampulle löst wird in dem Autoklav ein Stützdruck er¬ zeugt. Der Stützdruck wird durch ein zusätzliches Gas aufgebaut. Dadurch ist es möglich, den Druck auf der Innenseite der Dichtscheibe annähernd gleich dem Druck auf der Außenseite der Dichtscheibe zu halten Hierdurch wird auch eine Bewegung des eingesetzten Kolbens vermieden Infolge der guten Regelung ist es selbst möglich, Zweikammerspritzampullen, die mit zwei Lösungen gefüllt sind, terminal zu sterilisieren, ohne daß eine unzulässige Stopfenbewegung oder Dichtscheibenundichtigkeit auftritt
In der finnischen Patentanmeldung FI 93 0405 wird ein Verfahren zum termina- len Sterilisieren einer vorgefüllten Plastikspritze oder Glasspritze beschrieben, wobei die Spritze ein Kontrastmittel enthalt Die Spritze besteht aus einem Spritzenzylinder, der ein Spritzenauslaßstück am distalen Ende aufweist Daneben werden Spritzampullen in der zuvor schon bei Venten und Hoppert beschriebenen Form angeführt Die Spritzen weisen ein offenes proximales Ende auf, welches durch einem in der Spritze gleitfahigen Stopfen verschließbar ist. Der Stopfen wird mit einem Stempel verbunden
Wenn die Spritze oder Spritzampulle befüllt wird, wird zuerst der Stopfen in das proximale Ende der Spritze oder Spritzampulle eingeführt Danach wird über das distale Ende befüllt. Das distale Ende wird anschließend durch einen Ver¬ schluß abgedichtet Bei den Spπtzampullen wird eine Dichtscheibe mit einer Bordelkappe am Rollrand fixiert Die Spritzen oder Spritzampullen werden an¬ schließend sterilisiert, wobei ein Stützdruck verwendet wird Dadurch wird der Druck auf der Außenoberflache der Spritze kleiner als der Druck auf der Innen- Oberfläche der Spritze oder Spritzampulle gehalten Bei den Spritzampullen ist der Druck in dem Autoklaven gleich, großer oder kleiner als der Druck in der Spritzampulle.
In der WO 95/12418 wird ein terminales Stenlisationsverfahren für vorgefüllte Spritzen beschreiben, bei dem kein Autoklav verwendet wird, sondern lediglich eine druckfeste Sterilisationskammer zum Einsatz gelangt In diese Sterilisa¬ tionskammer wird die distal oder proximal befüllte Spritze eingebracht Die Kammer wird mittels Heizgas erwärmt Zugleich sorgt dieses Heizgas auch für einen Druck, der den Druckanstieg in der Spritze kompensieren soll Um ein Verdampfen von Flüssigkeit, die durch den Kunststoff dringt, zu vermeiden, wird neben dem Heizgas auch Wasserdampf eingebracht. Es wird in dem Schutz¬ recht beschrieben, daß dieselbe Sicherheit wie bei einem Autoklavieren erzielt werden soll Die WO 95/12482 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von vorgefüllten Kunststoffspritzen, die mit einem Kontrastmittel gefüllt sind. Die Spritzen be¬ stehen aus einem Zylinder, einem Spritzenauslaßstück am distalen Ende, welches für einen Kanülenansatz vorbereitet ist. Weiterhin umfaßt die Spritze einen Stopfen, der in dem Zylinder gleiten kann. Er dichtet das proximale Ende der Spritze ab. Die Spritze ist nach einem Verfahren hergestellt worden, das zu pyrogenfreien Objekten führt. Ebenso liegen keine Partikel mehr vor. Die Spritze wird durch das proximale Ende befüllt, dabei ist das Spritzenauslaßstück mit einem Verschluß abgedichtet. Die befüllte Spritze wird mit dem Stopfen verschlossen. Der Partikelstatus der Räumlichkeiten entspricht den Bedin¬ gungen der Klasse 100.
Nachdem die Spritzenteile aus der Gußform kommen, werden sie mit Gas ab¬ geblasen, um Partikel zu entfernen. Die Spritze wird anschließend gewaschen. Die Spritze wird danach sterilisiert, so daß die Spritze wahlweise weiterverarbei¬ tet, gelagert oder transportiert werden kann.
Es stellt sich die Aufgabe, eine Spritze anzubieten, welche mit einem Medium vorgefüllt wird, wobei sich das Medium dauerhaft ohne Qualitätseinbußen in der Spritze befindet. Besonders hohe Ansprüche sollen an die Sicherheit bezüglich Sterilität und Partikelarmut innerhalb und außerhalb der Spritze gestellt werden.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein Herstellungsverfahren einer vorgefüllten, sterilen Spritze aus Glas oder Kunststoff oder eine Mischung aus Glas und Kunststoff, weiterhin einer Glasspritze mit einer damit verbundenen Kunststoffo¬ lie und einer Kunststoffspritze mit einer damit verbundenen Glasbeschichtung, dabei umfaßt die Spritze einen zylinderförmigen Spritzenkörper mit einem verschließbaren proxi¬ malen und einem verschließbaren distalen Ende, ein Spritzenauslaßstück am distalen Ende, ein das Spritzenauslaßstück abdichtenden Verschluß, einen Stopfen, der in dem Spritzenkörper gleitfähig ist, dabei ist der Stopfen durch einen Stempel bewegbar, und ein fluides und ein gasförmiges Medium, wobei das fluide Medium eine Flüssigkeit, eine Lösung, eine Sus¬ pension oder eine Emulsion ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: Bereitstellen von dem Spritzenkorper, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Bereitstellen von dem Verschluß, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, - Bereitstellen von dem Stopfen, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist, Auftragen eines Gleitmittels,
Abdichten des proximalen Endes durch Einfuhren des Stopfens in den Spritzenkorper und Befüllen der Spritze durch das distale Ende und Verschließen des Spritzenauslaßstuckes mit dem Verschluß oder Ver¬ schweißen des Spritzenauslaßstuckes, oder alternativ
Abdichten des distalen Endes durch den Verschluß oder Verschweißen des Spritzenauslaßstuckes und Befüllen der Spritze durch das proximale Ende und Abdichten des proximalen Endes durch Einfuhren des
Stopfens in den Spritzenkorper, thermisches Sterilisieren in einer Steπlisationskammer, insbeson¬ dere einem Autoklaven oder Steπlisator mit Dampf Heißluft und / oder Mikrowelle, - gegebenenfalls Aufbau von einem Stutzdruck durch ein Gas in der
Steπlisationskammer, wobei der Druck auf die Außenoberflache der Spritze gleich, großer oder kleiner als der Druck auf die Innenoberflache der Spritze ist
Verpacken der sterilisierten Spritze in einem Behalter, insbeson- dere einem Sekundarpackmittel und
Sterilisieren der verpackten Spritze mit einer Substanz, die min¬ destens Teile des Behalters insbesondere des Sekundarpackmittels, permeiert
Der Begriff Spritze umfaßt die Begriffe Kartusche (großvolumige Spritze mit mindestens 100 ml Volumen), Ampullenspπtzen, Einmalspritzen, Einmalspπtz- ampullen, Einwegspritzampullen, Einwegspritzen, Injektionsampullen Spritz¬ ampullen, spritzfertige Ampulle, Zylinderampulle, Doppelkammer-Spritzampulle Zweikammer-Spritze Zweikammer-Spntzampulle Zweikammer-Einmalspritze und Sofortspritze
Glasspritzen und Kunststoffspritzen sind in der Publikation von Junga (M JUNGA (1973) Pharm Ind Vol 35 Nr 11a Seiten 824 bis 829) ausfuhrlich beschrieben Eine Mischung aus Glas und Kunststoff wird in WO 96/00098 (Anmeldetag 23 6 1995) dargestellt
Kunststoffe werden ausfuhrlich in Rompp - Chemie - Lexikon, Herausgeber Jur- gen FALBE und Manfred REGITZ, 9 Auflage Stuttgart, 1990 auf den Seiten 2398 ff dargestellt Bevorzugt sind COC, PP und Polymethylpenten [COC = Cycloolefincopolymer mit den Markennamen CZ (Hersteller Nihon Zeon) und TOPAS (Hersteller Mitsui Chemicals und Hoechst)] Diese Kunststoffe sind besonders für den Einsatz bei vorgefullten, terminal sterilisierten Spritzen ge- eignet, weil deren hoher Schmelzpunkt (mindestens 130 °C) eine Dampfsteπlt- sation (Standardverfahren 121 °C) zulassen Darüber hinaus sind die opti¬ schen Eigenschaften für eine arzneibuchgemaße visuelle einhundertprozentige Inspektion ausreichend
Die Begriffe proximal und distal definieren sich aus Sicht des behandelnden Arztes Am distalen Ende befindet sich das Spritzenauslaßstück, an dem zum Beispiel die Kanüle oder ein Schlauch, der zu einer Kanäle fuhrt, angeschlossen ist Am proximalen Ende befindet sich der Stopfen der das Medium durch das distale Ende bei der Applikation druckt Die Bewegung des Stopfens kann ma- nuell oder auch mechanisch erfolgen Der Ausdruck Stopfen umfaßt auch Kol¬ ben Für die manuelle Betätigung der Spritze ist es für das Bedienungsperso¬ nal hilfreich, wenn die Spritze am proximalen Ende Fingerhalterungen tragt Dabei weisen die Fingerhalterungen üblicherweise mindestens eine Flache als Widerlager für den Zeigefinger und Mittelfinger auf, wobei die Flache der Fin- gerhalterung im wesentlich senkrecht zu der Achse des Spritzenzylinders steht Bei mechanischen Pumpvorrichtungen sind verschiedene Modell bekannt Eine Spritze tragt dann bevorzugt eine oder mehrere Geratehalterungen am vorzugsweise proximalen Ende Besonders gut ist eine solche mechanische Pumpe in der EP 0 584 531 (Reilly et al Anmeldetag 21 07 1993) beschne- ben Auch Mischformen aus Fingerhalterung und Geratehalterung sind mög¬
Die Spritzen sind üblicherweise drehsymmetrisch, lediglich die Fingerhalterun- gen und Geratehalterungen und bisweilen auch das Spritzenauslaßstück wei- chen von der Symmetrie ab So kann das Spritzenauslaßstück exzentrisch an¬ geordnet sein Besonders bevorzugt ist der Luer - Lock, da er ausschließlich bei der Applikation von Kontrastmitteln dann zum Tragen kommt, wenn mecha¬ nische Pumpvorrichtungen eingesetzt werden Auch bei der manuellen Appli- kation vermeidet der Luer - Lock und der damit verbundene Schlauch, daß nicht beabsichtigte Bewegungen des Arztes auf die Kanüle direkt übertragen werden Weiterhin sind der einfache Luer-Ansatz und auch der Record-Ansatz bekannt.
Es ist auch möglich, das Spritzenauslaßstück zu verschweißen und dadurch abzudichten. Vorteilhaft ist dann, daß ein Spritzenauslaßstück eine Soll- bruchstellte aufweist, die problemlos ein Offnen des Spritzenauslaßstuckes vor dem Benutzen erlaubt.
Die proximale und das distale Ende der Spritze muß verschließbar sein Das distale Ende wird durch einen Verschluß abgedichtet, der auf das Spritzenaus¬ laßstück aufsetzbar ist Das Spritzenauslaßstück umfaßt in diesem Schutz¬ recht die Decke des Spritzenzylinders Weiterhin umfaßt das Spritzenausla߬ stück eine Röhre, die zu der Nadel oder dem Schlauch führt, ein Endstuck, wel- ches mit der Nadel oder dem Schlauch in Kontakt steht und einem Zylinder mit Gewinde auf der Innenseite, wobei der Zylinder das Endstück umgibt und ein Gewinde für einen zum Beispiel Luer - Lock trägt. Dabei kann das
Spritzenauslaßstück einstückig oder mehrstuckig sein Die Decke kann ge¬ wölbt, eben oder pyramidenförmig sein Auch Mischformen sind denkbar Der Stopfen verschließt das proximale Ende der Spritze Er muß in dem Zylin¬ der gleitfähig sein und muß das Medium sicher von der Umgebung zurückhal¬ ten Er soll möglichst wenig für Gase und Flüssigkeiten permeabel sein Auch Temperaturschwankungen müssen ohne Funktionsstörung aufzufangen sein. Üblicherweise ist der Stopfen bei dem mechanischen Entleeren der Spritzen nicht mit einem eigenen Stempel versehen Vielmehr greift ein Stem¬ pel, der Teil der Pumpvorrichtung ist, in einen Verschluß im Inneren des Stopfens ein, so daß eine Bewegung des Stopfens problemlos möglich ist (vgl. EP 0 584 531 )
Das Medium in der befüllten Spritze ist eine Mischung aus einem fluiden Me¬ dium und mindestens einem Gas Das Medium kann eine Flüssigkeit, eine Lö¬ sung, eine Suspension oder eine Emulsion sein Diese Erscheinungsformen sind in W. SCHRÖTER et al , (1987) Chemie, Fakten und Gesetze, 14 Auflage, Leipzig auf den Seiten 23 und folgende beschrieben
Bevorzugt ist ein fluides Medium, weiches ein Kontrastmittel ist Hierbei han¬ delt es sich um die folgenden Kontrastmittel mit den geneπschen Namen Ami- dotrizoesäure, Gadopentetsäure, Gadobutrol, Gadolinium EOB-DTPA, lopami- dol, lopromid, lotrolan und lotroxinsäure.
Eine Spritze muß von Fremdkörpern gereinigt werden. Fremdkörper sind all die Partikel, die nicht aus dem Material der Spritze und dem Medium und die losgelöste Bruchstücke der Spritze sind.
Pyrogene sind Substanzen, die als Fragmente der Bakterien eine Immunantwort des Menschen provozieren. Insbesondere handelt es sich um Lipopoly- saccharide.
Sterile und reine Produktionsprozesse sind in JJAB 1996 oder Ph.Eur. beschrie¬ ben.
Publikationen zum Sterilisieren und zur Keimzahlreduktion sind in den folgen- den Fundstellen angeführt:
K.H. WALLHÄUSSER (1990) Die mikrobielle Reinheit von Arzneimittel¬ rohstoffen und Arzneimitteln, Pharma Technologie, Vol 11 , Nr. 4, Seiten 2 - 9; H. SEYFARTH (1990) Kritische Anmerkungen zu den Hygieneanforde- rungen des EG-Leitfadens einer guten Herstellpraxis für Arzneimittel,
Pharma Technologie, Vol 11 , Nr. 4, Seiten 10 - 19; W. Hecker und R. MEIER (1990) Bestimmung der Luftkeimzahl im Produktionsbereich mit neueren Geräten, Pharma Technologie, Vol 11 , Nr. 4, Seiten 20 - 28; G. SPICHER (1990) Möglichkeiten und Grenzen der Sterilisation mit
Gasen und ionisierenden Strahlen im Vergleich mit den klassischen Sterilisationsverfahren, Pharma Technologie, Vol 11 , Nr. 4, Seiten 50 - 56;
Als chemische Sterilisierungsverfahren sind die Behandlung mit Ethylenoxid, Propan-3-olid und Diethyldikarbonat, weiterhin Wasserstoffperoxid und ein Ozon/Dampfgemisch bekannt. Solche Verfahren werden beschrieben in:
G. SPICHER (1990) Möglichkeiten und Grenzen der Sterilisation mit Gasen und ionisierenden Strahlen im Vergleich mit den klassischen Sterilisationsverfahren, Pharma Technologie, Vol 11 , Nr. 4, Seiten 50 -
56; H. HÖRATH (1990) Rechtliche Rahmenbedingungen der Sterilisation mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Pharma Technologie, Vol 11 , Nr 4, Seiten 57 - 64;
J. SCHUSTER (1990) Die Praxis der betrieblichen Ethylenoxid-Sterilisa- tion und Versuche zu ihrer Optimierung, Pharma Technologie, Vol 11 , Nr
4, Seiten 65 - 71 ;
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Besonders bevorzugt ist das Verfahren mit Wasserstoffperoxid.
Ebenso ist ein Sterilisieren mit energiereicher Strahlung möglich Hier sind Gamma-Strahlen und Rontgenstrahlen bekannt Ebenso werden Neutronen¬ strahlen, Beta-Strahlen und Alpha-Strahlen eingesetzt
Gleitmittel dienen dazu, daß der Stopfen ohne größeren Kraftaufwand innerhalb des Zylinders bewegt werden kann Bevorzugt ist Silikonol, welches folgende Eigenschaften aufweist: Viskosität mindestens 1000 cSt; Qualität: medical grade
Nachdem die Spritze teilweise zusammengesetzt worden ist, ist es eventuell möglich, die Spritze erneut von Fremdkörpern zu reinigen Fremdkörper sind all die Partikel, die nicht aus dem Material der Spritze und dem Medium sind und die losgelöste Bruchstucke der Spritze sind Als Sterilisationsverfahren sind besonders geeignet" Strahlensterilisation bezie¬ hungsweise chemische Sterilisationsverfahren
Als chemische Sterilisierungsverfahren sind die Behandlung mit Ethylenoxid, Propan-3-olid und Diethyldikarbonat, weiterhin Wasserstoffperoxid und ein Ozon/Dampfgemisch bekannt
Ebenso ist ein Sterilisieren mit energiereicher Strahlung möglich Hier sind Gamma-Strahlen und Rontgenstrahlen bekannt
Gegebenenfalls werden die Teile der Spritze in bakteriendichte, aber gasdurch¬ lässige Folie oder Aluminium sterilverpackt Die Sterilisation erfolgt mit Hilfe von thermischem und/oder chemischem Sterilisieren, mit Gamma-Strahlen oder Röntgenstrahlen, Neutronenstrahlen oder Beta-Strahlen oder einem Gemisch der zuvor genannten Strahlen Bevorzugt ist die Behandlung mit Wasserstoff¬ peroxid oder Ozon/Dampfgemisch
Anschließend wird der Spritzenkorper durch das distale oder proximale Ende befullt, wobei entweder der Stopfen oder der Verschluß das entgegengesetzte Ende abdichten Anschließend wird die Befullungsoffnung durch den Ver¬ schluß oder den Stopfen verschlossen
Das distale Ende wird mit einem Verschluß oder durch Verschweißen des dista- len Endes verschlossen Bei dem Verschweißen weist das distale Ende eine Sollbruchstelle proximal zur Verschweißung auf Dadurch kann das distale En¬ de problemlos nach dem Verschweißen geöffnet werden
Im nächsten Schritt wird die Spritze oder Kartusche im Autoklaven oder Sterili- sator mit Heißluft oder mittels Mikrowelle thermisch sterilisiert
Damit der Stopfen nicht innerhalb des Zylinders wandert, ist es vorteilhaft, wenn der Stopfen wahrend des Stenlisierens fixiert ist
Gegebenenfalls ist es möglich, einen Stutzdruck in dem Steπlisationsraum des Autoklaven oder der Sterilkammer durch ein Gas in dem Steπlisationsraum auf- zubauen, wobei der Druck auf die Außenoberflache der Spritze großer, gleich oder geringer als der Druck auf der Innenoberflache der Spritze ist Der Stutz¬ druck ist zu definieren als der Druck welcher der Summe der Partialdrucke im Steπlisationsraum minus dem Partialdruck des Dampfes entspricht
Vorteilhaft ist, wenn der Stopfen nach dem Sterilisieren rejustiert wird Hier¬ durch wird gewährleistet, daß der Stopfen sich in einer optimalen Position be¬ findet Bisweilen ist die Reibung zwischen Stopfen und Zylinder so groß, daß ein Einstellen des Stopfens in die stabile Position, bei der keine Druckdifferenz zwischen Innenseite und Außenseite der Spritze besteht, nicht selbständig er- folgt
An dieser Stelle ist eine optische Kontrolle vorteilhaft Dadurch wird gewähr¬ leistet, daß Partikel, die sich in der Spritze befinden, aufgefunden werden Spritzen mit Partikel sind dabei zu verwerfen
Besonders wesentlich ist das Verpacken der sterilisierten Spritze in einem Be¬ halter und das Sterilisieren des gefüllten Behalters Dieser Vorgang kann in einem Steπlraum erfolgen Dieser Schritt ist besonders vorteilhaft weil da- durch allein eine Sicherheit gegeben ist, dem behandelnden Arzt eine Spritze anzubieten, die auch äußerlich steril ist. Hierdurch kann die Kontaminationsge¬ fahr verringert werden. Auch bei den mechanisch zu entleerenden Spritzen kommt dieser Vorteil zur Geltung, da der Arzt auch hier die Spritze berührt. Häufig werden die mechanisch zu entleerenden Spritzen in sterilen Operations¬ räumen angewendet. In diese Räume dürfen nur sterile oder desinfizierte Materialien eingebracht werden. Somit muß auch eine mechanisch zu entlee¬ rende Spritze äußerlich unbedingt steril sein.
Vorteilhaft ist weiterhin, daß die gefüllte und terminal gefüllte Spritze in sterile Kunststoffolie und / oder Aluminiumfolie unter gegebenenfalls aseptischen Be¬ dingungen verpackt wird. Vorteilhaft ist dabei, daß die Spritze in möglicher¬ weise sterile Blister eingepackt wird, wobei gegebenenfalls aseptische Bedin¬ gungen vorherrschen. Anschließend wird die Spritze, die in dem Behälter liegt, äußerlich erneut steri¬ lisiert, indem die Spritze mit Ethylenoxid, Propan-3-olid und/oder Diethyldikar- bonat behandelt wird. Weiterhin sind Wasserstoffperoxid und ein
Ozon/Dampfgemisch bekannt.
Eine bevorzugte Ausführungsform wird beispielhaft im weiteren dargestellt. Eine Spritze gemäß der Erfindung wird in der Figur 1 als perspektivische Zeich¬ nung abgebildet.
In der Figur 2 wird eine Schnittzeichnung der Spritze abgebildet. In der Figur 3 ist ein Flußdiagramm zu sehen, in dem das Verfahren der Herstel¬ lung, Sterilisation, Befüllung und des terminalen Sterilisierens dargestellt ist.
Die Figur 1 und 2 zeigen eine Kunststoffspritze 100, die aus einem Spritzenkör¬ per 1 mit einem Spritzenzylinder 2 besteht Die Spritze 100 weist ein proxima- les Ende 3 auf, welches durch einen Stopfen 4 verschlossen ist. Der Stopfen weist ein pyramidenförmigen distalen Stopfenteil 5 und einen zylinderförmigen proximalen Stopfenteil 6 auf, der der Innenwandung des Spritzenzylinders 2 dichtend anliegt. Der Kontakt zwischen dem proximalen Stopfenteil 6 und der Zylinderinnenwandung erfolgt über mehrere Gummiwulste 7 Am proximalen Ende sind Geratehalterungen 8 an der Außenwand des Spritze¬ zylinders angeordnet, die aus einem Geratehalterungsring 9 und zwei Gerate- halterungsvorsprünge 10 und 10' bestehen Die Gerätehalterungen 8 dienen zum Einspannen der Spritze in eine mechanische Pumpvorrichtung. Am distalen Ende 11 der Spritze befindet sich ein pyramidenförmige Spritzen- auslaßstück 12, welches eine Rohre 13 und ein Endstuck 14 umfaßt Der pyramidenförmige distale Stopfenteil 5 paßt komplementär in das pyramiden¬ förmige Spritzenauslaßstück 12 Zentrisch von dem Spritzenauslaßstück 12 ist die konisch zulaufende Rohre 13 angeordnet, die in dem Endstück 14 endet. Dieses Endstück 14 ist von einem Zylinder 15 umgeben, der auf der Innenseite ein Gewinde 16 für einen Luer - Lock tragt Das Endstück 14 ist entweder durch ein Spntzenverschlußteil in Form eines Tip - Cap oder durch ein Spritzenverschlußteil mit Luer - Lock verschließbar Das Spritzenverschlußteil ist in der Zeichnung nicht abgebildet
In der Figur 3 ist ein Flußdiagramm abgebildet
51414AWOM1XX00-P 21 5 1997

Claims

Patentansprüche
1. Herstellungsverfahren einer vorgefüllten, sterilen Spritze aus Glas oder Kunststoff oder eine Mischung aus Glas und Kunststoff, weiterhin einer Glas¬ spritze mit einer damit verbundenen Kunststoffolie und einer Kunststoffspritze mit einer damit verbundenen Glasbeschichtung, dabei umfaßt die Spritze einen zylinderförmigen Spritzenkörper mit einem verschließbaren proxi- malen und einem verschließbaren distalen Ende, ein Spritzenauslaßstück am distalen Ende, ein das Spritzenauslaßstück abdichtenden Verschluß, einen Stopfen, der in dem Spritzenkorper gleitfahig ist, dabei ist der Stopfen durch einen Stempel bewegbar, und ein fluides und ein gasformiges Medium, wobei das fluide Medium eine Flüssigkeit, eine Lösung, eine Suspension oder eine Emulsion ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt - Bereitstellen von dem Spritzenkorper, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Bereitstellen von dem Verschluß, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Bereitstellen von dem Stopfen, der von Keimen, Pyrogenen und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
Auftragen eines Gleitmittels,
Abdichten des proximalen Endes durch Einführen des Stopfens in den Spritzenkörper und Befüllen der Spritze durch das distale Ende und Verschließen des Spritzenauslaßstuckes mit dem Verschluß oder Ver- schweißen des Spritzenauslaßstuckes, oder alternativ
Abdichten des distalen Endes durch den Verschluß oder Verschweißen des Spritzenauslaßstuckes und Befüllen der Spritze durch das proximale Ende und Abdichten des proximalen Endes durch Einführen des Stopfens in den Spritzenkorper, thermisches Sterilisieren in einer Stenlisationskammer, Verpacken der sterilisierten Spritze in einem Behalter und Sterilisieren der verpackten Spritze mit einer Substanz, die min¬ destens Teile des Behalters permeiert
2 Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 , wobei die Stenlisationskammer ein Autoklav oder Steπlisator, mit Dampf, Heißluft und / oder Mikrowelle ist
3 Herstellungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei ein Stützdruck durch ein Gas in der Stenlisationskammer aufgebaut wird, wobei der Druck auf die Außenoberflache der Spritze gleich, größer oder kleiner als der Druck auf die Innenoberflache der Spritze ist
4 Herstellungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Spritzen umfassen Kartuschen, Ampullenspritzen, Einmalspritzen, Einmal- spπtzampullen, Einwegspritzampullen, Einwegspritzen, Injektionsampullen, Spritzampullen, spritzfertige Ampullen, Zylinderampuilen, Doppelkammer- Spritzampullen, Zweikammer-Spπtzen, Zweikammer-Spritzampullen, Zwei- kammer-Emmalspritzen oder Sofortspritzen
5 Herstellungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Kunststoff der Polyolefine aus der Gruppe COC Polymethylpenten und PP ist
6 Herstellungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Spritze einen Luer - Lock am distalen Ende aufweist
7 Herstellungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das
Medium in der befüllten Spritze eine Mischung aus einem fluiden Medium und mindestens einem Gas ist
8 Herstellungsverfahren nach Anspruch 7, wobei das Medium eine Flus- sigkeit, eine Losung, eine Suspension oder eine Emulsion ist
9 Herstellungsverfahren nach Anspruch 8, wobei das Medium ein Kon¬ trastmittel ist
10 Herstellungsverfahren nach Anspruch 9, wobei das Kontrastmittel eine Substanz oder eine Mischung aus der Gruppe der folgenden Substanzen um¬ faßt Amidotπzoesaure, Gadopentetsaure, Gadobutrol, Gadolinium EOB-DTPA, lopamidol, lopromid, lotrolan und lotroxinsaure
11. Herstellungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Sterilisationsverfahren mit Gas die Behandlung mit Ethylenoxid, Propan-3-olid und Diethyldikarbonat, weiterhin Wasserstoffperoxid und ein Ozon/Dampfgemisch umfaßt.
12. Herstellungsverfahren nach Anspruch 11 , wobei die Behandlung Was¬ serstoffperoxid umfaßt.
13. Herstellungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Stopfen während des Sterilisierens fixiert ist.
14. Herstellungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Stopfen nach dem Sterilisieren rejustiert wird.
15, Herstellungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die gefüllte und terminal gefüllte Spritze in sterile Kunststoffolie und / oder Alumi¬ niumfolie unter gegebenenfalls aseptischen Bedingungen verpackt wird.
16. Herstellungsverfahren nach Anspruch 15, wobei die Spritze, die in dem Behälter liegt, äußerlich erneut sterilisiert wird, indem die Spritze mit Ethylen¬ oxid, Propan-3-olid, Wasserstoffperoxid, ein Ozon/Dampfgemisch und/oder Diethyldikarbonat behandelt wird. Weiterhin sind bekannt.
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