EP0815120A1 - 17-difluormethylen-estratriene - Google Patents

17-difluormethylen-estratriene

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EP0815120A1
EP0815120A1 EP96907453A EP96907453A EP0815120A1 EP 0815120 A1 EP0815120 A1 EP 0815120A1 EP 96907453 A EP96907453 A EP 96907453A EP 96907453 A EP96907453 A EP 96907453A EP 0815120 A1 EP0815120 A1 EP 0815120A1
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EP
European Patent Office
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difluoromethylene
estra
hydrogen atom
methyl
estratienes
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EP96907453A
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Rolf Dr. Bohlmann
Gabor Prof. Dr. Rubanyl
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure

Definitions

  • the present invention relates to 17-Difluo ⁇ nethy len-estratrienes, processes for their preparation and the use thereof for the production of pharmaceutical products (pharmaceuticals).
  • Rl is a hydrogen atom or a Cj - CJO alkyl group
  • R is a methyl or ethyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or an ⁇ - or ⁇ -position CJ-CIO alkyl group
  • R J is a hydrogen atom or an ⁇ - or ⁇ -position Ci-C ⁇ -alkyloxy group
  • R 4 is an ⁇ or ⁇ hydrogen atom
  • A, B, D, E and G each have a hydrogen atom, and optionally additionally at least one of the pairs of substituents
  • G and R 2 , R 2 and R 4 , R 4 and A, A and R 3 , B and D, D and E represent a double bond.
  • the invention preferably relates to those compounds of the general formula I in which
  • R 1 is a hydrogen atom or a Cj - C ⁇ Q alkyl group
  • R5 is a methyl or ethyl group
  • A, B, D, E, G, R 2 and R 3 each have a hydrogen atom and R 4 has a ⁇ or ⁇ position
  • R 2 is a ß-position C -CiQ alkyl group, in which case A, B, D, E, G, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, or
  • R J is a ⁇ -position -CC-alkyloxy group, in which case A, B, D, E, G and R 2 and R 4 each represent a hydrogen atom.
  • R- and R J Dzw - alkoxy groups are a methyl, ethyl, ⁇ -propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl or tert-butyl radical or their higher straight-chain or branched-chain homologs or im Case of R- 3 around a corresponding alkoxy radical.
  • the methyl or methoxy radical is preferred.
  • Rl is preferably a hydrogen atom.
  • a methyl group is primarily suitable for R-5.
  • E, G, R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms or wherein A, B, D, E, R 3 and R 4
  • the structurally closest compounds to the present compounds are the 17-monohalomethylene estratrienes described in EP-A 0 320 438.
  • the known 17-halomethylene-estratrienes have a lower affinity for the estrogen receptors than estradiol and, compared to estradiol, cause an increased cell membrane and blood / lymphatic permeability. These compounds are therefore particularly well suited for the treatment of symptoms that occur as a result of failure of the second phase of action of estradiol (climacteric complaints).
  • the new 17-difluoromethylene-estratrienes according to the invention show new, completely unexpected pharmacological properties not previously described for the above-mentioned 17-monohalomethylene-estratrienes and other steroids.
  • the 17-difluoromethvlen estratrienes are very weak estrogens, as was shown by standard binding studies on the estrogen receptor and in transactivation assays in which lTß-estradiol was used as a reference substance (MT Bocqucl et al. Nucleic Acid Research 17: 2581-95: S. Green et al., Nucleic Acid Research 16: 369, 1989; L. Tora et al., EMBO J. 8: 1981-86, 1989; JE Burch et al., Mol Cell. Biol 8: 1123-31. 1988).
  • test methods are used to characterize compounds with presumed antioxidative and vasculoprotective properties, the results of which, taken together, allow a statement to be made as to whether the tested compounds have antioxidative and vasculoprotective properties.
  • the antioxidative and vasculoprotective properties of the new compounds are based both on a direct effect by preventing the oxidation of the LDLs and on an indirect effect by releasing the vasodilatory nitrogen oxide (NO) from endothelial cells.
  • NO vasodilatory nitrogen oxide
  • Human LDL was obtained from Organon Teknika, Rockville M.D. It was diluted with Ca and Mg ions-free PBS (phosphate buffer solution) to a protein concentration of 0.5 mg / ml and, in order to remove EDTA (ethylenediamine tetraacetic acid) before the oxidation, dialyzed against this buffer at 4 ° C. .
  • PBS phosphate buffer solution
  • LDL was then determined by adding 10 uM copper sulfate and then incubating at 37 ° C in a water bath. in an open Eppi village vessel. oxidized.
  • the test compound dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide), was added in a final volume of 1%.
  • the oxidation was stopped by the addition of 1 mM EDTA.
  • the samples were stored at 4 ° C. until FPLC (fast protein liquid chromatography) analysis. It was found that the chromatographic behavior of the oxidized LDL's remained constant for more than a week.
  • the samples (0.1 ml with 0.5 mg LDL protein) were analyzed on a 1 ml Q-Sepharose column (Hi-Trap Q, Pharmacia). The absorption was measured constantly at 280 ⁇ m and the peaks were integrated for quantification.
  • the initial buffer (Buffer A) consisted of 10 mM Tris-HC1, pH 7.5 with ImM EDTA. Under these conditions, LDL tied completely to the column. It was eluted with a step gradient from buffer B (buffer A + IM NaCl).
  • the aorta of male Sprague - Daweley rats was removed, all adherent fat and associated tissue were removed and cut into 2 mm rings.
  • the endothelium was mechanically removed from the inner surfaces of some aortic rings.
  • the rings were individually hung in 10 ml organ baths at 37 ° C, containing the Krebs-Henseleit solution (KHS), which had a pH of 7.4 when saturated with 95% O- and 5% CO-.
  • KHS Krebs-Henseleit solution
  • the tissue was allowed to equilibrate for 90 minutes under 1 g tension.
  • the isometric tension was measured with a "force transducer" (Grass FT03C) and recorded on a recorder (Gould TA 5000).
  • the new -difluoromethyl-estratrienes on isolated rat aortae bring about relaxation of the smooth muscles; in contrast to 17ß-estradiol, which exerts its relaxing influence on the aorta independently of the endothelium, the new compounds induce vasorelaxation by releasing NO from the endothelium.
  • Vascular relaxation protects the vessels from the consequences of increasing local (vasospasm in the coronary and cerebral arteries) or general (e.g. hypertension) muscle tone of the smooth muscles;
  • the antioxidant properties of the compounds can cause vascular damage by free radicals, which are caused by activated leukocytes (polymorphonuclear and mononuclear) and vascular cells (e.g. endothelium) and the oxidative modification of LDL, and are the main cause of atherosclerotic lesion formation and progression (Steinberg et al. , N. Engl. J. Med. 320: 915, 19989).
  • the new compounds of general formula I according to the invention are particularly suitable for the prevention and treatment of the following diseases: Atherosclerosis
  • Vasospasm coronal and cerebral diabetic vasculopathies (e.g. neuropathy, nephropathy, retinopathy)
  • Kidney disease e.g. glomerulonephritis
  • Neurodegenerative diseases e.g. Alzheimer's disease
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations which contain compounds of the general formula I.
  • the application takes place depending on the application:
  • soft gelatin capsules which contain solutions which are used in soft gelatin capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, pills, troches, syrups, elixirs or sprays and the like.
  • the compounds of the general formula I can be applied in the form of depo injections, implants or muscular, subcutaneous and intravenous injections.
  • compositions which contain compounds of the general formula I are prepared by the methods known from the prior art (reference). Pharmaceutical preparations should contain 17-difluoromethylene-estratrienes in an active compound concentration of 0.1-100 mg / kg day. The respective active ingredient concentration depends on the illness to be treated or the severity of the respective illness
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I. They are prepared according to the invention by a 17-keto compound of the general formula II
  • Rl is a hydroxy protecting group
  • A, B, D, E, G, R 2 , R 3 , R 4 and R 3 can have the meaning given in formula I, with difluoromethyl-diphenyl-phosphine oxide or diethyl (difluoromethyl) phosphonate in
  • THP tetrahydropyranyl
  • lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium t-butoxide, butyllithium and the like are suitable as strong bases.
  • the ketone of the general formula II is reacted in an aprotic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dioxane or a mixture of these solvents.
  • an aprotic solvent such as, for example, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dioxane or a mixture of these solvents.
  • the reaction temperature should preferably be between 50 ° C and 100 ° C.
  • the conditions for splitting off the 3-hydroxy protecting group depend on their nature: protecting groups such as the THP group or a silyl radical can be removed under the action of a weak acid such as oxalic acid or an acidic ion exchanger, while the methyl group can be removed by the action of strong Lewis acids, e.g. Dibutylaluminiumhydrid, can be split off.
  • a weak acid such as oxalic acid or an acidic ion exchanger
  • strong Lewis acids e.g. Dibutylaluminiumhydrid
  • the etherification of the free 3-hydroxy group takes place in a manner known per se with a reagent supplying the R 1 radical.
  • the 17-ketones with a protected 3-hydroxy function required for the difluoromethyleneation are prepared by reacting the corresponding, known 3-hydroxy compound with dihydropyran under the influence of ⁇ r ⁇ -toluenesulfonic acid in tetrahydrofuran or other methods known to those skilled in the art for protecting hydroxy groups.
  • a suspension of 2.0 g of llß-methoxy-3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one in 20 ml of toluene, 5 ml of tetrahydrofuran and 3.0 ml of dihydropyran is mixed with 20 mg of ⁇ r ⁇ -toluenesulfonic acid for 24 hours Room temperature stirred. Then 0.5 ml of pyridine are added, diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, in vacuo. concentrated and on silica gel with hexane /
  • a solution of 3 g of difluoromethyldiphenylphosphine oxide in 80 ml of tetrahydrofuran is slowly mixed with 5.85 ml of 2 molar lithium diisopropylamide solution at a bath temperature of -50 ° C. and stirred for 1 hour. Then a solution of 1.8 g of 11 ⁇ -methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l, 3,5 (10) -trie ⁇ -17-one in 40 ml of tetrahydrofuran is slowly added, stirred for 15 minutes, slowly from -50 ° C. to 100 ° C bath temperature warmed and refluxed for 2.5 hours.
  • a solution of 3 g of difluoromethyldiphenylphosphine oxide in 85 ml of tetrahydrofuran is slowly mixed with 6 ml of 2-molar lithium diisopropylamide solution at a bath temperature of -50 ° C. and stirred for 1 hour. Then a solution of 1.7 g of 3-tetrahydropyranyloxy-estral, 3.5 (10), 7-tetraen-17-one in 42 ml of tetrahydrofuran is slowly added, stirred for 15 minutes, slowly from -50 ° C. to 100 ° C. Bath temperature warmed and refluxed for 2.5 hours.
  • a suspension of 2.0 g of 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10), 8-tetraen-17-one in 20 ml of tetrahydrofuran and 2.0 ml of dihydropyran is mixed with 9.4 mg of ⁇ -toluenesulfonic acid for 3 hours at room temperature touched. Then 0.3 ml of pyridine is added, diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, in vacuo. concentrated and chromatographed on silica gel with hexane / acetone / triethylamine.
  • a suspension of 1.2 g of 3-hydroxy-7ß-methyl-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one in 12 ml of toluene and 1.2 ml of dihydropyran is mixed with 5.6 mg /? ⁇ r ⁇ -toluenesulfonic acid for 2 hours at room temperature ⁇ rature stirred. Then it is diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, in vacuo. concentrated and chromatographed on silica gel with hexane / acetone.
  • a solution of 2 g of difluoromethyldiphenylphosphine oxide in 55 ml of tetrahydrofuran is slowly mixed with 3.9 ml of 2-molar lithium diisopropylamide solution at a bath temperature of -50 ° C. and stirred for 1 hour. Then a solution of 1.15 g of 7 ⁇ -methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 20 ml of tetrahydrofuran is slowly added, stirred for 15 minutes, slowly from -50 ° C. to 100 ° C. Bath temperature warmed and refluxed for 2.5 hours.
  • a solution of 9.4 g of diethyl (difluoromethyl) phosphonate in 150 ml of tetrahydrofuran is slowly mixed with 25 ml of 2-molar lithium diisopropylamide solution at -50 ° C. bath temperature and stirred for 1 hour. Then a solution of 6 g of 3-methoxy-18-methyl-estra-l, 3,5 (10) - trien-17-one in 173 ml of tetrahydrofuran is slowly added, stirred for 15 minutes, slowly from - 50 ° C to 100 ° C bath temperature warmed and refluxed for 6 hours.
  • a solution of 5 g of 17-difluoromethylene-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5 (10) -triene in 95 ml of toluene is mixed with 95 ml of a 1.6 molar diisobutyialuminum hydride solution in toluene for 3 hours at 140 ° C. Bath temperature refluxed.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen 17-Difluormethylen-Estratriene der allgemeinen Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C¿1?-C10-Alkylgruppe, R?5¿ eine Methyl- oder Ethylgruppe, sowie R2 ein Wasserstoffatom oder eine α- oder β-ständige C¿1?-C10-Alkylgruppe, R?3¿ ein Wasserstoffatom oder eine α- oder β-ständige C¿1?-C10-Alkyloxygruppe, R?4¿ ein α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, sowie A, B, D, E und G je ein Wasserstoffatom, sowie gegebenenfalls zusätzlich mindestens eines der Substituentenpaare G und R?2, R2 und R4, R4¿ und A, A und R3, B und D, D und E eine Doppelbindung bedeuten. Die neuen Verbindungen verfügen über bisher für Steroide nicht beschriebene antioxidative und vaskuloprotektive Eigenschaften und sind zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten geeignet.

Description

17 -D ifluormethy len-Estratriene
Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Difluoπnethy len-Estratriene, Verfahren zu deren Hersteilung und die Verwendung dieser zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten (Arzneimitteln).
Die 17-Difluormethylen-Estratriene gemäß vorliegender Erfindung werden durch die allgemeine Formel I gekennzeichnet:
worin
Rl ein Wasserstoffatom oder eine Cj - CJO -Alkylgruppe,
R eine Methyl- oder Ethylgruppe, sowie
R2 ein Wasserstoffatom oder eine α- oder ß-ständige CJ-CIO -Alkylgruppe,
RJ ein Wasserstoffatom oder eine α- oder ß-ständige Ci-C^ -Alkyloxygruppe,
R4 ein α- oder ß-ständiges Wasserstoffatom, sowie
A, B, D, E und G je ein Wasserstoffatom, sowie gegebenenfalls zusätzlich mindestens eines der Substituentenpaare
G und R2, R2 und R4, R4 und A, A und R3, B und D, D und E eine Doppelbindung bedeuten.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Cj - C^Q -Alkylgruppe,
R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe, sowie A, B, D, E, G, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom und R4 ein ß-oder α-ständiges
Wasserstoffatom oder
R2 mit R4, R4 mit A, A mit R-3, B mit D, D mit E oder G mit R2 eine zusätzliche Bindung und die anderen dieser Substituenten je ein Wasserstoffatom, oder
R2 eine ß-ständige C -CiQ -Alkylgruppe, wobei dann A, B, D, E, G, R3 sowie R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
RJ eine ß-ständige Cι-Cιo-Alkyloxygruppe, wobei dann A, B, D, E ,G sowie R2 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, bedeuten.
Bei den in den Resten Rl, R- und RJ vorkommenden Dzw- Alkoxygruppen handelt es sich um einen Methyl-, Ethyl-, π-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl- oder tert.-Butylrest oder um deren höhere gerad- oder verzweigtkettige Homologe bzw. im Falle von R-3 um einen entsprechenden Alkoxyrest. Der Methyl- bzw. Methoxyrest ist bevorzugt.
Für Rl steht vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Für R-5 kommt in erster Linie eine Methylgruppe in Frage.
Außerdem sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, worin A, B, D,
E, G, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind oder worin A, B, D, E, R3 und R4
Wasserstoffatome sind sowie G mit R- eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Die nachstehend genannten Verbindungen sind gemäß vorliegender Erfindung insbesondere bevorzugt:
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-l,3.5(10),6-tertaen-3-ol
17-Difluormethylen-llß-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),15-tetraen-3-oI
17-Difluormethylen-7ß-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-8α-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyI-estra-l,3,5(10)-trien
17-Difluormethylen-l8-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol.
Die den vorliegenden Verbindungen strukturell am nächstenkommenden Verbindungen sind die in der EP-A 0 320 438 beschriebenen 17-Monohalogenmethylen-Estratriene. Die bekannten 17-Halogenmethy len-Estratriene zeigen eine geringere Affinität zu den Estrogenrezeptoren als Estradiol und bewirken im Vergleich zu Estradiol eine erhöhte Zeilmembran- und Blut-/Lymphgefäßpermeabilität. Diese Verbindungen sind daher besonders gut zur Behandlung von Erscheinungen, die durch Ausfall des zweiten Wirkungsabschnitts von Estradiol auftreten (klimakterische Beschwerden), geeignet.
Die neuen, erfindungsgemäßen 17-Difluormethylen-Estratriene zeigen neue, völlig unerwartete, für oben genannte 17-Monohalogenmethy len-Estratriene und andere Steroide bisher nicht beschriebene pharmakologische Eigenschaften.
Bei den 17-Difluormethvlen-Estratrienen handelt es sich um sehr schwache Estrogene, wie anhand von Standard-Bindungsstudien am Estrogenrezeptor und in Transaktivierungsassays, bei denen lTß-Estradiol jeweils als Vergleichssubstanz diente, gezeigt werden konnte (M.T. Bocqucl et al.. Nucleic Acid Research 17:2581-95: S. Green et al., Nucleic Acid Research 16:369, 1989; L. Tora et al., EMBO J. 8:1981-86,1989; J.E. Burch et al., Mol Cell. Biol. 8:1123-31. 1988).
Es wurde gefunden, daß die 17-Difluormethylen-Estratriene überraschenderweise antioxidative und vaskuloprotektive Eigenschaften aufweisen und sich daher zur Behandlung und Vorbeugung verschiedenster Krankheiten eignen (z.B. Siegfried et al., JPET 260:668, 1992; Chao et al., J. Immunol. 149:2736. 1992; Corbett & Mc Daniel. Diabetes, 41:897, 1992; Siminiak et al., Intl. J. Cardiol., 45:171, 1994).
Zur Charakterisierung von Verbindungen mit vermuteten antioxidativen und vaskuloprotektiven Eigenschaften werden verschiedene Testmethoden herangezogen, deren Ergebnisse zusammengenommen eine Aussage erlauben, ob die getesteten Verbindungen über antioxidative und vaskuloprotektive Eigenschaften verfügen.
Die antioxidative und vaskuloprotektiven Eigenschaften der neuen Verbindungen beruhen sowohl auf einer direkten Wirkung durch eine Verhinderung der Oxidation der LDL's als auch auf einer indirekten Wirkung durch Freisetzung des vasodilatatorischen Stickoxids (NO) aus Endothelzellen.
Experimentelle Methoden und Befunde
LDL Oxidation Da oxidative Modifikationen von Lipoproteinen einen Faktor bei der Ausbildung von Artheriosklerose darstellen können (Steiπberg et al., N. Engl. J. Med. 320:915, 1989; Esterbauer et al., Free Radical Biology & Medicine 13:341, 1992), wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre Fähigkeit, die Oxidation der LDL's (low density lipoproteins) zu beeinflussen, untersucht. Um die antioxidativen Fähigkeiten der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu bestimmen, wurde ein Assay entwickelt, der auf Methoden von Vedie basiert (J. Lipid Res. 32:1359-69, 1991).
Hierfür werden die Veränderungen des chromatographischen Verhaltens von humanen LDL aufgrund Kupferionen induzierter Oxidation gemessen.
Humanes LDL wurde von Organon Teknika, Rockville M. D. bezogen. Es wurde mit Ca- und Mg-Ionen freien PBS (phosphate buffer solution) auf eine Proteinkonzentration von 0,5 mg/ml verdünnt und, um EDTA (Aethylendiamin-tetraessigsäure) vor der Oxidation zu entfernen, gegen diesen Puffer bei 4 °C dialysiert.
LDL wurde dann durch die Zugabe von 10 μM Kupfersulfat und sich anschließender Inkubation bei 37 °C in einem Wasserbad. in einem offenen Eppeπdorfgefäß. oxydiert. Die Testverbindung, gelöst in DMSO (Dimethylsulfoxid), wurde in einem Endvolumen von 1 % dazugegeben. Die Oxidation wurde durch die Zugabe von 1 mM EDTA gestoppt. Die Proben wurden bis zur FPLC (fast protein liquid chromatogτaphie)-Analyse bei 4 °C aufbewahrt. Es wurde festgestellt, daß das chromatographische Verhalten der oxydierten LDL's länger als eine Woche konstant blieb.
FPLC-Analvse
Die Proben (0,1 ml mit 0,5 mg LDL Protein) wurden, auf einer 1 ml Q - Sepharose Säule (Hi - Trap Q, Pharmacia) analysiert. Die Absorption wurde konstant bei 280 um gemessen und die Peaks wurden für eine Quantifizierung integriert.
Der Anfangspuffer (Puffer A) bestand aus 10 mM Tris - HC1, pH 7,5 mit ImM EDTA. Unter diesen Bedingungen band LDL vollständig an die Säule. Es wurde mit einem Stufengradienten von Puffer B (Puffer A + IM NaCl ) eluiert.
Fünf Fraktionen wurden analysiert (delineated): Fraktion A (0.2 M Salz). Fraktion B (0,3 M Salz), Fraktion C (0,4 M Salz), Fraktion D (0,5 M Salz) und Fraktion E (0,6 M Salz). Unmodifiziertes gekauftes LDL verhielt sich etwas heterogen. Es wurde vollständig eluiert in den Fraktionen A + B. Während der Inkubationszeit mit Kupfersulfat wurde LDL immer stärker modifiziert, so daß es bei höheren Salzkonzentrationen eluierte. Innerhalb der ersten Inkubationsstunde durch Kupfer, wurde ein Teil des Proteins in der Fraktion C gefunden. Nach 3 - 4 Stunden eluierte das Protein fast vollständig in den Fraktionen C und D. Nach 24 Stunden waren alle Proteine in eine Form oder Formen umgewandelt worden, die in den Fraktionen D + E eluierten. - Der Grad der Oxidation von LDL wird unter der Zuhilfenahme des Oxidationsindexes bestimmt.
Oxidationsindex: (%) - 1 QQ x [Bereich der Peaks in den Fraktionen C - E C0.4 - 0.6 Mll
∑ [Bereich der Peaks in den Fraktionen A - E (0,2 - 0,6 M)]
Bei einer 3 - 4 stündigen Kupfer bedingten Oxidation wurde ein Bereich von 60 - 90 % für die nicht mit der Substanz nach der allgemeinen Formel I behandelten LDL gefunden. Nur selten wurde ein signifikant niedrigerer Oxidationsindex beobachtet. Alle Experimente, in denen der Oxidationsindex bei der positiv Kontrolle nicht mindestens 60 % erreichte, wurden nicht berücksichtigt. Die Zugabe von 1 mM EDTA während der Inkubation mit Kupfer (negative Kontrolle), verhinderte die Veränderungen der LDL Chromatographiemobilität (Oxidationsindex 0 %).
Die Effekte der 17-Difluormethylen-Estratriene auf die Kupfer bedingte LDL Oxidation zeigen (Tabelle 1), daß diese die LDL's vor einer Oxidation schützen (wobei Estradiol eine stärkere antioxidative Wirkung zeigt, als die 17-DifIuormethy len-Estratriene).
Tabelle 1
Ergebnisse der Cu-induzierten Oxidation von LDL
2. Vasorelaxation an isolierten Ratten-Aorta
Die Aorta von männlichen Sprague - Daweley Ratten wurde entfernt, von allem adherenten Fett und verbundenen Gewebe befreit und in 2 mm Ringe geschnitten. Das Endothelium wurde von den Gefäßinnenoberflächen von einigen Aortaeringen mechanisch entfernt. Die Ringe wurden einzeln in 10 ml Organbäder bei 37 °C, die Krebs-Henseleit Lösung (KHS) enthielten, die einen pH von 7,4 hat, wenn sie mit 95 % O-, und 5 % CO- abgesättigt ist, aufgehängt. Vor Versuchsbeginn ließ man das Gewebe sich für 90 Minuten unter 1 g Tension equilibrieren. Die isometrische Tension wurde mit einem "Force Transducer" (Grass FT03C) gemessen und auf einem Rekorder aufgezeichnet (Gould TA 5000). Alle Gewebe wurden mit KC1 (30 mM) kontrahiert und anschließend dreimal in frischer KHS gewaschen. Die vaskulären Ringe wurden entweder mit 30 mM KC1 oder 100 nM Phenylephrine (PE) kontrahiert. Um die Anwesenheit oder Abwesenheit von Endothel zu überprüfen, wurde 1 μM Acetylcholin (Ach) zu dem Gewebe gegeben. Konzeπtrations-Relaxationskurven für 17ß-Estradiol und 17-Difluormethylen-llß-methoxy-estra-l,3,5(10),6-tetraen-3-ol (Verbindung A) wurden durch die kumulative Addition der zu testenden Substanz in halblogarithmischen Konzentrationsbestandteilen zu den Gewebebädern erhalten. Die Antworten wurden als Prozentveranderungen in der Kontraktion kalkuliert und in den Figuren 1 und 2 graphisch dargestellt. Hierbei steht E für Endothelium und + oder - bedeutet Gewebe mit (+) oder ohne (-) Endothelium. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß
die neuen -Difluormethy len-Estratriene an isolierter Ratten -Aortae eine Relaxation der glatten Muskulatur bewirken; im Gegensatz zu 17ß-Estradiol, welches seinen relaxierenden Einfluß auf die Aorta unabhängig vom Endothelium ausübt, induzieren die neuen Verbindungen die Vasorelaxation durch NO-Freisetzung aus dem Endothelium.
Diese Ergebnisse der pharmakologischen Tests, zeigen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I vaskuloprotektive Eigenschaften aufweisen, weil
- eine vaskulaere Relaxation die Gefäße vor den Folgen eines ansteigenden lokalen (Vasospas- men in den koronaren und cerebralen Arterien) oder generellen ( z.B. Hypertension) Muskeltonus der g σl'atten Muskulatur schützt;
- die Freisetzung des NO aus dem Endothelium zu einer Vasorelaxation führt (Furchgott & Zawadski, Nature 288:373, 1980), eine Thrombozytenaggregation verhindert (Radomski et al., Lancet 2:1057, 1987) und dem Adhäriereπ und der Migration von Leukozyten an die Gefäßwand vorbeugt (Chao et al., J. Immunol., 149:2736, 1992).
Die antioxidanten Eigenschaften der Verbindungen können vaskulaere Schädigungen durch freie Radikale, welche durch aktivierten Leukozyten (polymorphonuklear und mononuklear) und vaskulären Zellen (z.B. Endothelium) und die oxidative Modifikation von LDL verursacht werden und die Hauptursache für artherosklerotische Lesionbildung und Progression sind (Steinberg et al., N. Engl. J. Med. 320:915, 19989), verhindern.
Aufgrund dieser überraschenden pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Vorbeugung und Behandlung der folgenden Krankheiten besonders: Atherosklerose
Hypertension
Vasospasmen (koronal und cerebral) diabetische Vaskulopathien (z.B. Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie)
Herz- und Gehirnischämie
Herzinfarkt
Schlaganfall
Reperfusionssyndrom nach Ischämie (Herz, Gehirn etc.)
Entzündungen rheumatische Arthritis
Asthma bronchiale
Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulonephritis)
Neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Alzheimersche Krankheit)
Diese Wirkungen sind für die 17-Halogenmethylen-Estratriene nicht beschrieben worden und stellen völlig neue und unerwarte Möglichkeiten in der Vorbeugung und Behandlung der oben genannten Erkrankungen dar.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Die Applikation erfolgt je nach Anwendungsgebiet:
Bei der oralen Applikation zum Beispiel in Form von Tabletten, weichen Gelantienekapseln, welche Lösungen enthalten, die in weichen Gelantienekappsein verwendet werden, wässrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, Pillen, Pastillen, Syrups Elixiere oder Sprays und ähnlichem.
Bei der parentalen Applikation können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form von Depoinjektionen, Implantaten oder muskulärer, subkutaner und intravenöser Injektionen appliziert werden.
Die Herstellung von pharmazeutischen Präparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, erfolgt nach den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden (Literaturstelle) Pharmazeutische Präparate sollten 17-Difluormethylen-Estratriene in einer Wirkstoffkonzentration von 0,1 - 100 mg/kg Tag enthalten. Die jeweilige Wirkstoffkonzentration richet sich nach der jeweils zu behandelden Krankheit beziehungsweise der Schwere der jeweiligen Krankheit Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Sie werden erfindungsgemäß hergestellt, indem eine 17- Keto- Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
Rl eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet sowie
A, B, D, E, G, R2, R3, R4 und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung haben können, mit Difluormethyl-diphenyl-phosphin-oxid oder Diethyl-(difluormethyl)-phosphonat in
Gegenwart einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer
Rückflußtemperatur von 50-100 °C umgesetzt sowie anschließend gegebenenfalls die 3-
Hydroxyschutzgruppe unter der Einwirkung einer Säure abgespalten und gewünschtenfalls die
3-Hydroxygruppe verethert wird.
Die 3-Hydroxyschutzgruppe R* ist entweder ein im sauren oder basischen Milieu leicht abspaltbarer Rest, wie beispielsweise eine Tetrahydropyranyl- (THP) oder eine mit drei gleichen, zwei gleichen oder drei unterschiedlichen gerad- oder verzweigtkettigen C1-C4- Alkyl- und/oder Arylresten substituierte Silylgruppe, wie beispielsweise die Trimethyl-, t- Butyldimethyl-, Methyldiphenyl- oder t-Butyldiphenylsilylgruppe oder eine Methylgruppe (R* = Rl' = CH3), die sich allerdings nur unter drastischeren Bedingungen entfernen läßt.
Als starke Base kommen erfindungsgemäß Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kalium-t.- butylat, Butyllithium und dergleichen in Betracht.
Die Umsetzung des Ketons der allgemeinen Formel II erfolgt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur soll vorzugsweise zwischen 50 °C und 100 °C liegen.
Die Bedingungen für die Abspaltung der 3-Hydroxyschutzgruppe hängen von deren Natur ab: Schutzgruppen wie die THP -Gruppe oder ein Silylrest lassen sich unter der Einwirkung einer schwachen Säure wie Oxalsäure oder eines sauren Ionenaustauschers entfernen während die Methylgruppe durch die Einwirkung starker Lewis-Säuren, z.B. Dibutylaluminiumhydrid, abgespalten werden kann.
Die Veretherung der freien 3-Hydroxygruppe geschieht mit einem den Rest Rl liefernden Reagenz in an sich bekannter Weise.
Die Herstellung der zur Difluormethylenierung benötigten 17-Ketoπe mit einer geschützten 3-Hydroxyfunktion erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden, bekannten 3- Hydroxyverbindung mit Dihydropyran unter dem Einfluß von αrα-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran oder anderen dem Fachmann bekannten Methoden zum Schutz von Hydroxygruppen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
Beispiel 1
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
757 mg Difluormethyl-diphenyl-phosphin-oxid (M.L. Edwards et al. Tetrahedron Letters S. 5571, 1990) in 38 ml Tetrahydrofuran werden bei -50 °C mit 1.5 ml einer 2 molaren Lithiumdiisopropylamin Lösung langsam versetzt, 1 Stunde gerührt, mit einer Lösung von 1.06 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 11 ml Tetrahydrofuran versetzt. 15 Minuten bei -50 °C gerührt, auf Raumtemperatur kommen gelassen und 3.5 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösuπg neutraigewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 1.3 g rohes 17-Difluormethylen-3-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)-estra-l,3,5(10)-trien.
1.3 g rohes 17-DifluormethyIen-3-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)-estra-l,3.5(10)-trien in 30 ml Methanol und 3 ml Wasser suspendiert werden mit 1.3 g Oxalsäure 1 Stunde bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 1.0 g rohes 17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol, das an Kieselgel mit Hexan/Essigester Chromatographien wird. Man erhält 480 mg reines 17-Difluormethylen- estra-l,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 154 - 156 °C.
Beispiel 2
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),6-tetraen-3-ol a) 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-l, 3,5(10), 6-tetraen-17-on
Eine Suspension von 2.6 g 3-Hydroxy-estra-l,3,5(10),6-tetraen-17-on in 26 ml Tetrahydro¬ furan und 2.6 ml Dihydropyran wird mit 12.3 mg^αra-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 3.0 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),6-tetraen-17-on als farblose Kristalle. b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),6-tetraen
Eine Lösung von 715 mg Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 36 ml Tetrahydrofuran wird bei -50 °C Badtemperatur langsam mit 1.42 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1 g 3-Tetrahydropyraπyloxy-estra- l,3,5(10),6-tetraen-17-on in 10 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50 °C auf 100 °C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegeben mit Essigester extrahiert, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 1.1 g l7-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),6- tetraen als farblose Kristalle. c) 17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),6-tetraen-3-ol
Eine Suspension von 1.1 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),6- tetraen in 25 ml Methanol und 2.5 ml Wasser wird mit 1.1 mg Oxalsäure 1.5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur refluxiert. Dann wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natrium¬ chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester Chromatographie«. Man erhält 0.6 g 17-Difluormethylen-estra-
22 l,3,5(10),6-tetraen-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 132-134 °C [α]*^T = -167.9°
(c = 0.505% in Pyridin).
Beispiel 3
17-Difluormethylen-llß-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol a) llß-Methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Eine Suspension von 2.0 g llß-Methoxy-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 20 ml Toluol, 5ml Tetrahydrofuran und 3.0 ml Dihydropyran wird mit 20 mg αrα-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.5 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan /
Aceton Chromatographien. Man erhält 1.9 g llß-Methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-
22 l,3,5(10)-trien-17-on als Kristalle vom Schmelzpunkt 147 °C [α]D = +147.2° (c = 0.5% in
Pyridin). b) 17-Difluormethylen-llß-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien
Eine Lösung von 3 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 80 ml Tetrahydrofuran wird bei - 50 °C Badtemperatur langsam mit 5.85 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.8 g llß-Methoxy-3- tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trieπ-17-on in 40 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50 °C auf 100 °C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit
Hexan / Essigester / Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.3 g 17-Difluormethylen-ll
22 ß-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien vom Schmelzpunkt 124-125 °C [αj^
= +60.0° (c = 0.505% in Pyridin). c) 17-Difluormethylen-llß-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
Eine Suspension von 1.2 g 17-Difluormethylen-llß-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra- 1, 3,5(10)-trien in 25 ml Methanol und 2.6 ml Wasser wird mit 1.2 g Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton Chromatographien. Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 0.9 g 17-Difluormethylen-llß-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 245-247 °C [α]p~ = +77.3° (c = 0.535% in Pyridin).
Beispiel 4
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol a) 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-estra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on in 20 ml Tetrahydro¬ furan und 2.0 ml Dihydropyran wird mit 9.6 mg/?αrα-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton chromatographiert. Man erhält 1.9 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on
22 als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 147-149 °C [α]D = +209.7° (c = 0.5% in Pyridin).
b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),7-tetraen
Eine Lösung von 3 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 85 ml Tetrahydrofuran wird bei - 50 °C Badtemperatur langsam mit 6 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.7 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra- l,3,5(10),7-tetraen-17-on in 42 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50 °C auf 100 °C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester / Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.0 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy- 22 estra-l,3,5(10),7-tetraen als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 83-84 °C [α]D = +139.6°
(c = 0.5% in Pyridin). c) 17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol
Eine Suspension von 950 mg 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),7- tetraen in 20 ml Methanol und 2.0 ml Wasser wird mit 950 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester Chromatographien. Man erhält 0.6 g 17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),7-tetraen-
3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 126-129 °C [α] J" = +163.7° (c = 0.505% in Pyridin).
Beispiel 5
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-ol a) 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),8-tetraen-17-on
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-estra-l,3,5(10),8-tetraen-17-on in 20 ml Tetrahydro¬ furan und 2.0 ml Dihydropyran wird mit 9.4 mg αrα-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton / Triethylamin chromatographiert. Man erhält 2.4 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),8- tetraen-17-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122-125 °C [α]^~ = +0.00°
(c = 0.515% in Pyridin). b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),8-tetraen
Eine Lösung von 2.7 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 85 ml Tetrahydrofuran wird bei 50 °C Badtemperatur langsam mit 5.3 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.5 g 3-Tetrahydropyranyloxy-estra- l,3,5(10),8-tetraen-17-on in 42 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50 °C auf 100 °C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 1.0 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-
22 l,3,5(10),8-tetraen als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 124-125 °C [α]D = +2.0°
(c = 0.525% in Pyridin). c) 17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-ol
Eine Suspension von 927 mg 17-Difluormethyien-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),8- tetraen in 20 ml Methanol und 2.0 ml Wasser wird mit 950 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, dreimal mit Wasser, einmal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 0.5 g l7-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 127-128 °C
[α]D 2 = -1.5° (c = 0.515% in Pyridin).
Beispiel 6
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-3-ol a) 3-Tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on
Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on in 20 ml Tetra¬ hydrofuran und 3.0 ml Dihydropyran wird mit 15 mg/?αrα-Toluolsulfonsäure 29 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton / Triethylamin chromatographiert. Man erhält 2.3 g 3-Tetrahydropyraπyloxy-estra- l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on als farbloses Öl
[α]^2 = +122.5° (c = 0.515% in Pyridin).
b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen
Eine Lösung von 3.85 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 107 ml Tetrahydrofuran wird bei -50 °C Badtemperatur langsam mit 7.6 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 2.14 g 3-Tetrahydropyτanyloxy- estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on in 42 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50 °C auf 100 °C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid -Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan /
Essigester / Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.0 g 17-Difluoπnethylen-3-
22 tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen als farbloses Ol [α]D = +52.6° (c = 0.5% in Pyridin). c) 17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-3-ol Eine Suspension von 900 mg l7-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra- l,3,5(10),9(ll)-tetraen in 19 ml Methanoi und 1.9 ml Wasser wird mit 900 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, dreimal mit Wasser, einmal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Nach Kristallisation aus
Hexan erhält man 0.5 g 17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-3-ol als farblose
22 Kristalle vom Schmelzpunkt 134-135 °C [α]D = +89.6° (c = 0.515% in Pyridin).
Beispiel 7
17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen
Eine Lösung von 9.4 g Diethyl-(difluormethyI)-phosphonat in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei -50 °C Badtemperatur langsam mit 25 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 5.6 g 3-Methoxy-estra-l, 3,5(10), 15- tetraen-17-on in 173 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50 °C auf 100 °C Badtemperatur erwärmt und 6 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird i.Vak. auf das halbe Volumen eingeengt, mit Essigester verdünnt, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester / Triethylamin Chromatographien. Man erhält 3.0 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122-123 °C [αξj" = -120.9° (c = 0.515% in Pyridin).
Beispiel 8
17-D ifluormethy len-es tra- 1 ,3 , 5 ( 10), 15 - tetraen -3 -o 1
Eine Lösung von 2.4 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen in 49 ml Toluol wird mit 49 ml einer 1.6-molaren Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol 1 Stunde bei 140 °C Badtemperatur refluxiert. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam auf 200 g Eis gegeben, mit 400 ml 2-noπnaler Schwefelsäure versetzt, 1 Stunde bei bei Raumtem¬ peratur gerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser sowie gesättigter Natriumchlorid -Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 1.37 g 17- Difluormethylen-estra-l,3,5(10),l5-tetraen-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 126-
127 °C [α]^2 = -120.4° (c = 0.505% in Pyridin). Beispiel 9
17-Difluormethylen-7ß-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol a) 7ß-Methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Eine Suspension von 1.2 g 3-Hydroxy-7ß-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 12 ml Toluol und 1.2 ml Dihydropyran wird mit 5.6 mg/?αrα-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtempe¬ ratur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton chromatographiert. Man erhält 1.22 g 7ß- Methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on b) 17-Difluormethylen-7ß-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien
Eine Lösung von 2 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 55 ml Tetrahydrofuran wird bei - 50 °C Badtemperatur langsam mit 3.9 ml 2-moiarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 1.15 g 7ß-Methyl-3-tetrahydropyranyloxy- estra-l,3.5(10)-trien-17-on in 20 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von -50 °C auf 100 °C Badtemperatur erwärmt und 2.5 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester / Triethylamin Chromatographien. Man erhält 1.3 g als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 85-
86 °C [α]p~ = -59.4° (c = 0.535% in Pyridin).
c) 17-Difluormethylen-7ß-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
Eine Suspension von 1.2 g l7-Difluormethylen-7ß-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra- l,3,5(10)-trien in 25 ml Methanol und 2.5 ml Wasser wird mit 1.2 g Oxalsäure 1 Stunde bei 100 °C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton chromatographiert. Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 0.9 g 17- Difluormethylen-7ß-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
119-120 °C [α]^~ = -10.6° (c = 0.5% in Pyridin).
Beispiel 10
17-Difluormethylen-8 -estra-l,3,5(10)-trien-3-ol a) 3-Tetrahydropyranyloxy-8 -estra-l,3,5(10)-trien-17-on Eine Suspension von 2.0 g 3-Hydroxy-8α-estra-l,3,5(10)-trien-17-on in 20 ml Tetrahydro¬ furan und 2.0 ml Dihydropyran wird mit 15 mg ?αrα-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Dann werden 0.3 ml Pyridin zugesetzt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton
Chromatographien. Man erhält 2.2 g 3-Tetrahydropyraπyloxy-8α-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
22 als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 153-155 °C [α]D = +47.5° (c = 0.53% in Pyridin).
b) 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-8α-estra-l,3,5(10)-trien Eine Lösung von 3.5 g Difluormethyldiphenylphosphinoxid in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei -50 °C Badtemperatur langsam mit 7 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 2 g 3-Tetrahydropyranyloxy-8α-estra-l,3,5(10)- trien-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von - 50 °C auf 100 °C Badtemperatur erwärmt und 2 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester und Wasser verdünnt, über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester / Triethylamin chromatographiert. Man erhält 1.3 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-8α-estra- l,3,5(10)-trien als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 90-91 °C [αξj* = -9.2° (c = 0.5% in
Pyridin). c)17-Difluormethylen-8α-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
Eine Suspension von 1.2 g 17-Difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-8α-estra-l,3,5(10)- trien in 25 ml Methanol und 2.5 ml Wasser wird mit 1.2 mg Oxalsäure 0.5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur refluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Essigester verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 0.9 g 17-Difluormethylen-8α-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol als
22 farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 119-120 °C [α]D = -10.6° (c = 0.5% in Pyridin).
Beispiel 11
17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien
Eine Lösung von 9.4 g Diethyl-(difluoπnethyl)-phosphonat in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei -50 °C Badtemperatur langsam mit 25 ml 2-molarer Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 6 g 3-Methoxy-18-methyl-estra-l,3,5(10)- trien-17-on in 173 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, 15 Minuten gerührt, langsam von - 50 °C auf 100 °C Badtemperatur erwärmt und 6 Stunden refluxiert. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 5.4 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-
22 l,3,5(10)-trien als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145-146 °C [α]D = +40.2°
(c = 0.515% in Pyridin).
Beispiel 12
17-Difluormethylen-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
Eine Lösung von 5 g 17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien in 95 ml Toluol wird mit 95 ml einer 1.6-molaren Diisobutyialuminiumhydridlösung in Toluol 3 Stunden bei 140 °C Badtemperatur refluxiert. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam auf 200 g Eis gegeben, mit 400 ml 1-molarer Schwefelsäure versetzt, 1 Stunde bei bei Raumtem¬ peratur gerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 4.5 g 17- Difluormethyleπ-l8-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
120-121 °C [αt.2 = +37.8° (c = 0.5% in Pyridin).

Claims

Patentansprüche
1) 17-Difluormethylen-Estratiene werden durch die allgemeine Formel I
worin
Rl ein Wasserstoffatom oder eine Cj - C^Q -Alkylgruppe,
R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe, sowie
R2 ein Wasserstoffatom oder eine α- oder ß-ständige CI-C^Q -Alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine α- oder ß-ständige Ci-CiQ-Alkyloxygruppe,
R4 ein - oder ß-ständiges Wasserstoffatom, sowie
A, B, D, E und G je ein Wasserstoffatom, sowie gegebenenfalls zusätzlich mindestens eines der Substituentenpaare
G und R2, R2 und R4, R4 und A, A und R3, B und D, D und E eine Doppelbindung bedeuten.
2) 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin
Rl ein Wasserstoffatom oder eine C - CJQ -Alkylgruppe,
R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe, sowie
A, B, D, E, G, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom und R4 ein ß-oder α-ständiges
Wasserstoff atom oder
R2 mit R4, R4 mit A, A mit R3, B mit D, D mit E oder G mit R2 eine zusätzliche Bindung und die anderen dieser Substituenten je ein Wasserstoffatom, oder
R2 eine ß-ständige CJ-CIQ -Alkylgruppe, wobei dann A, B, D, E, G, R3 sowie R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder R3 eine ß-ständige Ci-CiQ-Ai yloxygmppt:, wobei dann A, B, D, E ,G sowie R2 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, bedeuten.
3) 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R* eine Wasserstoffatom ist.
4) 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R eine Methylgruppe ist.
5) 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R2 eine Methylgruppe ist.
6) 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R3 eine Methoxygruppe ist.
7) 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin R^ eine Methylgruppe ist.
8) 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin A, B, D, E, G, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome sind.
9) 17-Difluormethylen-Estratiene nach Anspruch 1, worin A, B, D, E, R3 und R4 Wasserstoffatome sind sowie G mit R2 eine zusätzliche Bindung bedeuten.
10) Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, nämlich
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),6-tertaen-3-ol
17-Difluormethylen-llß-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen
17-Difluormethylen-estra-l,3,5(10),15-tetraen-3-ol
17-Difluormethylen-7ß-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-8α-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17-Difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-l,3>5(10)-trien
17-Difluormethylen-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol.
11) Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger. 12) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
13) Verfahren zur Herstellung der 17-Difluormethylen-Estratiene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine 17-Keto- Verbindung der allgemeinen Formel II
woπn
Rl eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet sowie
A, B, D, E, G, R2, R3, R4 und R-5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Difluormethyl-diphenyl-phosphin-oxid oder Diethyl-(difluormethyl)-phosphonat in
Gegenwart einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer
Rückflußtemperatur von 50-100 °C umgesetzt sowie anschließend gegebenenfalls die 3-
Hydroxyschutzgruppe unter der Einwirkung einer Säure abgespalten und gewünschtenfalls die
3-Hydroxygruppe verethert wird.
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