SI9620030A - 17-difluormetilen-estratrieni - Google Patents

17-difluormetilen-estratrieni Download PDF

Info

Publication number
SI9620030A
SI9620030A SI9620030A SI9620030A SI9620030A SI 9620030 A SI9620030 A SI 9620030A SI 9620030 A SI9620030 A SI 9620030A SI 9620030 A SI9620030 A SI 9620030A SI 9620030 A SI9620030 A SI 9620030A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
difluoromethylene
ester
hydrogen atom
group
methyl
Prior art date
Application number
SI9620030A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Bohlmann
Gabor Rubanyl
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SI9620030A publication Critical patent/SI9620030A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Exhaust-Gas Circulating Devices (AREA)
  • Electrical Control Of Air Or Fuel Supplied To Internal-Combustion Engine (AREA)

Abstract

Predloženi izum opisuje nove 17-difluormetilen-estratriene s splošno formulo I kjer so R1 vodikov atom ali C1 - C10 - alkilna skupina, R5 metilna ali etilna skupina, R2 vodikov atom ali alfa- ali beta-C1 - C10-alkilna skupina, R3 vodikov atom ali alfa- ali beta-C1 - C10-alkiloksi skupina. R4 alfa- ali beta-vodikov atom, kot tudi A, B, D, E in G po en vodikov atom, kot tudi po potrebi dodatno vsaj eden od parov substituentov, kjer pomenijo G in R2, R2 in R4, R4 in A, A in R3, B in D, D in E dvojno vez. Nove spojine izkazujejo za steroide doslej še ne opisane antioksidacijske in vaskuloprotektivne lastnosti in so primerne za proizvodnjo farmacevtskih preparatov.ŕ

Description

17-DIFLUORMETILEN-ESTRATRIENI
Predloženi izum se nanaša na 17-difluormetilen-estratriene, na postopek za pridobivanje le-teh in na uporabo le-teh za proizvodnjo farmacevtskih proizvodov (zdravil).
17-difluormetilen-estratrieni so v skladu s predloženim izumom označeni s splošno formulo I:
kjer so
R1 vodikov atom ali CrC10-alkilna skupina,
R5 metilna ali etilna skupina, kot tudi
R2 vodikov atom ali a- ali p-CrC10 -alkilna skupina
R3 vodikov atom ali a- ali p-Ci-C10 -alkiloksi skupina
R4 a- ali β-vodikov atom, kot tudi
A, B, D, E in G po en vodikov atom, kot tudi, kjer po potrebi dodatno vsaj eden od parov substituentov G in RZ,R2 in R4, R4 in A, A in R3, B in D, D in E pomeni dvojno vez.
Prednostno se izum nanaša na takšne spojine s splošno formulo I, kjer so R1 vodikov atom ali CrC10- alkilna skupina R5 metilna ali etilna skupina
A, B, D, E, G, R2 in R3 po en vodikov atom in R4 β-ali a- vodikov atom ali
R2 z R4, R4 z A, A z R3, B z D, D z E ali G z R2 dodatna vez in drugi teh substituentov po en vodikov atom, ali
R2 β-CrCio -alkilna skupina, pri čemer predstavljajo potem A, B, D, E, G kot tudi R2 in R4 vsakokrat en vodikov atom.
Pri CrCio-alkilnih oziroma alkoksi skupinah, ki se nahajajo v ostankih R1, R2 in R3 gre za metilne, etilne, n-propilne, izopropilne, n-butilne, izobutilne ali terc. butilne ostanke ali za njihove višje ravne ali razvejane verižne homologe oziroma v primeru R3 za odgovarjajoči alkoksi ostanek. Prednost ima metilni ali metoksi ostanek. R1 je prednostno vodikov atom.
Pri R5 pride v prvi vrsti v poštev metilna skupina.
Poleg tega imajo prednost tiste spojine s splošno formulo I, kjer so A, B, D, E, G, R2, R3 in R4 vodikovi atomi ali kjer so A, B, D, E, R3in R4 vodikovi atomi, G z R2 pa pomeni dodatno vez.
V skladu s predloženim izumom imajo prednost naslednje skupine:
17-difluormetilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol
17-difluormetilen-11 β-metoksi-estra-l, 3,5(10)-trien-3-ol 17 -dif luormetilen-estra-1,3,5(10) ,7-tetraen-3-ol 17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol 17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),9(11 )-tetraen-3-ol 17-difluormetilen-3-metoksi-estra-1,3,5( 10), 15-tetraen 17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol 17-difluormetilen-7(3-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluormetilen-8a-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluormetilen-3-metoksi-18-metil-estra-1,3,5(10)-trien 17-difluormetilen-18-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Spojine, ki so strukturno najbližje predloženim spojinam so v EP-A 0 320 438 opisani 17-monohalogenmetilen-estratrieni.
Znani 17-halogenmetilen-estratrieni kažejo manjšo afiniteto do receptorjev estrogenov kot estradiol, v primerjavi z estradiolom pa povzročijo povišano permeabilnost celične membrane in krvnih in limfnih žil. Zaradi tega so te spojine posebno dobro primerne za obdelavo pojavov, ki nastanejo pri izpadu drugega učinkovalnega dela estradiola (težave v klimakteriju).
Novi 17-difluormetilen-estratrieni v skladu z izumom, kažejo nove, popolnoma nepričakovane, za zgoraj navedene 17-monohalogenmetilen-estratriene in druge steroide doslej neopisane farmakološke lastnosti.
Pri 17-difluormetilen-estratrienih gre za zelo šibke estrogene, kot so pokazala standardna proučevanja vezi na receptor estrogenov in v transaktivacijskih poskusih, pri katerij je služil 17[3-estradiol vsakokrat kot primerjalna substanca (M.T.Bocquel in ostali, Nucleic Acid Research 17:2581-95; 1989; S. Green in ostali, Nucleic Acid Research 16:369, 1989; L. Tora in ostali, EMBO J. 8:1981-86,1989; J.E. Burch in ostali, Mol Celi. Biol. 8:1123-31,1988).
Ugotovili so, da imajo 17-difluormetilen-estratrieni presenetljivo antioksidacijske in vaskuloprotektivne lastnosti in so zato primerni za zdravljenje in preprečevanje najrazličnejših obolenj (na primer Siegfried in ostali, JPET 260:668, 1992; Chao in ostali, J. Immunol. 149:2736, 1992; Corbett & Mc Daniel, Diabetes, 41:897, 1992; Siminjak in ostali, Intl. J. Cardiol., 45:171,1994).
Za karakterizacijo spojin z domnevnimi antioksidacijskimi in vaskuloprotektivnimi lastnostmi se uporabljajo razni testni postopki, ki potrjujejo, ali imajo testirane spojine antioksidacijske in vaskuloprotektivne lastnosti ali ne.
Antioksidacijske in vaskuloprotektivne lastnosti novih spojin temeljijo tako na direktnem učinkovanju prek preprečitve oksidacije LDL-a kot tudi na indirektnem učinkovanju prek sproščanja vazodilatatornega dušikovega oksida (NO) iz celic endotelija.
Eksperimentalni postopki in rezultati
Oksidacija LDL-ov
Ker oksidacijske modifikacije lipoproteinov lahko predstavljajo enega od dejavnikov pri razvoju arterioskleroze (Steinberg in ostali, N. Engl. J. Med. 320:915, 1989; Esterbauer in ostali, Free Radical Biology & Medicine 13:341, 1992), smo raziskali sposobnost vplivanja spojin s splošno formulo I na oksidacijo LDL-ov (low density lipoproteins = lipoproteini z nizko gostoto). Za določevanje antioksidacijskih sposobnosti spojin s splošno formulo I, smo razvili poskus, ki temelji na postopkih Vedie-a (J. Lipid Res. 32:1359-69, 1991).
Pri tem merimo spremembe kromatografskega obnašanja humanega LDL na osnovi oksidacije, ki jo sprožijo bakrovi ioni.
Humani LDL smo nabavili pri Organon Tekniki, Rockville M.D. LDL smo razredčili na koncentracijo proteinov 0,5 mg/ml z raztopino PBS (phosphate buffer solution), ki ni vsebovala Ca in Mg ionov in, da bi odstranili EDTA (etilendiamintetraocetna kislina) pred oksidacijo, smo dializirali raztopino proti temu pufru pri 4° C.
LDL-u smo po dodatku 10 μΜ bakrovega sulfata in sledeči inkubaciji pri 37° C v vodni kopeli oksidirali v odprti Eppendorfovi posodi. Testno spojino, raztopljeno v DMSO (dimetilsulfoksid), smo dodali v 1% končnem volumnu. Oksidacijo smo prekinili z dodatkom 1 mM EDTA. Vzorce smo do analize FPLC (fast protein liquid chromatography = hitra tekočinska kromatografija proteinov) hranili pri 4°C. Ugotovili smo, da je kromatografsko obnašanje LDL-ov ostalo konstantno delj od enega tedna.
Analiza s FPLC
Vzorce (0,1 ml z 0,5 mg LDL proteina) smo analizirali na 1 ml koloni s Q-sefarozo (HiTrap Q, Pharmacia). Absorpcijo smo merili konstantno pri 280 nm, vrhe pa smo integrirali za kvantifikacijo.
Začetni pufer (pufer A) je bil sestavljen iz 10 mM Tris - HCI, pH 7,5 z 1 mM EDTA. Pod temi pogoji se je LDL popolnoma vezal na kolono. Eluirali smo ga s stopenjskim gradientom pufra B (pufer A + 1M NaCl).
Analizirali smo pet frakcij (delineacija): frakcijo A (0,2 M soli), frakcijo B (0,3 M soli), frakcijo C (0,4 M soli), frakcijo D (0,5 M soli) in frakcijo E (0,6 M soli).
Komercialni nemodificirani LDL se je obnašal nekoliko heterogeno. Eluirali smo ga v celoti v frakcije A in B. V času inkubacije z bakrovim sulfatom je LDL postajal vse močneje modificiran, tako da se je eluiral pri višjih koncentracijah soli. Znotraj prve inkubacijske ure z bakrom, smo našli en del proteina v frakciji C. Po 3 - 4 urah se je protein eluiral skoraj popolnoma v frakcije C in D. Po 24 urah so se vsi proteini pretvorili v obliko ali oblike, ki so se eluirali v frakcije D + E.
Stopnjo oksidacije LDL-ον smo določili s pomočjo oksidacijskega indeksa.
Oksidacijski indeks: %= 100 x E[območje vrhov v frakcijah C-E(0,4-0,6 M)] /
Z[območje vrhov v frakcijah A-E(0,2-0,6 M)]
Pri 3-4 urni oksidaciji z bakrom smo našli 60 -90 % območje za LDL-e, ki niso bili obdelani s substanco po splošni formuli I. Le redko smo opazili pomembno nižji oksidacijski indeks. Vse poskuse, pri katerih oksidacijski indeks pri pozitivni kontroli ni dosegel najmanj 60%, smo zavrgli. Dodatek 1ml EDTA med inkubacijo z bakrom (negativna kontrola) je preprečil spremembo kromatografske gibljivosti LDL-ov (oksidacijski indeks 0 %).
Učinki 17-difluormetilen-estratrienov na oksidacijo LDL-a, ki jo sprožijo bakrovi ioni, kažejo, da le-ti ščitijo LDL pred oksidacijo (Tabela 1)(pri čemer kaže estradiol močnejše antioskidacijsko delovanje kot 17-difluormetilen-estratrieni).
Tabela 1
Rezultati oksidacije LDL-ov, ki jo sproži Cu
Snovi pozitivna kontrola negativna kontrola (EDTA)
17β-Ε2
Spojina A (17-difluormetilen-11 β metoksi-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol)
Oksidaciiski indeks
86.7 %
26,1 %
19,9%
44.8 %
2. Vazorelaksaciia na izolirani podganji aorti
Odstranili smo aorto moških Sprague - Deweley podgan, jo očistili od vseh prilepljenih maščobnih in povezanih tkiv in jo razrezali na 2 mm kolobarje. Endotelij smo mehansko odstranili iz notranjih površin žil nekaterih kolobarjev aorte. Kolobarje smo obesili posamično pri 37° C v 10 ml organske kopeli, ki so vsebovale raztopino KrebsHenseleit (KHS), ki ima pH 7,4, če jo nasitimo s 95 % O2 in 5 % CO2. Pred začetkom poskusa smo pustili tkivo 90 minut pod 1g tenzije zaradi uravnoteženja. Izometrično tenzijo smo izmerili s “Force Transducer-jem” (Grass FTO3C) in jo registrirali na rekorderju (Gould TA 5000). Vsa tkiva smo skrčili s KCI (30 mM) in jih nato trikrat sprali s svežo KHS. Kolobarje žil smo skrčili bodisi s 30 mM KCI ali s 100 nM fenilefrina (PE). Za kontrolo prisotnosti ali odsotnosti endotelija smo dodali tkivu 1 μΜ acetilholina (Ach). Krivulje koncentracija-relaksacija za 17p-estradiol in 17-difluormetilen-11 βmetoksi-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol (spojina A) smo dobili s pomočjo kumulativne adicije testirane snovi tkivnim kopelim v pollogaritmičnih koncentracijskih delih sestavine.
Odgovore smo izračunali kot spremembe procenta skrčenja (kontrakcije) in jih grafično prikazali na sl. 1 in 2. Tu je E endotelij, + ali - pa pomenita tkivo z (+) ali brez (-) endotelija.
Sl. 1 prikazuje učinek spojine A (30 μΜ) na aorto podgan moškega spola kot spremembo kontrakcije v %
Sl. 2 prikazuje učinek 17p-estradiola (10 μΜ) na aorto podgan moškega spola kot spremembo kontrakcije v %.
V povzetku lahko ugotovimo, da novi 17-difluormetilen-estratrieni povzročajo pri aortah podgan relaksacijo gladke muskulature; v nasprotju z 17p-estradiolom, ki izvaja svoj relaksacijski vpliv na aorto neodvisno od endotelija, sprožijo nove spojine vazorelaksacijo prek sproščanja NO iz endotelija.
Ti rezultati farmakoloških testov kažejo, da izkazujejo nove spojine s splošno formulo I vaskuloprotektivne lastnosti, ker
- vaskularna relaksacija ščiti ožilje pred posledicami rastočega lokalnega (vazospazmi v koronarnih in cerebralnih arteriah) ali splošnega (na primer hipertenzija) tonusa mišic gladke muskulature;
- sproščanje NO iz endotelija vodi do vazorelaksacije (Furchgott & Zavadski, Nature 288:373, 1980), preprečuje agregacijo trombocitov (Radomski in ostali, Lancet 2:1057, 1987) in adhezijo in migracijo leukocitov na stene ožilja (Chao in ostali, J. Immunol., 149:2736, 1992)
Antioksidacijske lastnosti spojin lahko preprečijo vaskularne poškodbe prek prostih radikalov, ki jih povzročajo aktivirani leukociti (polimorfonuklearno in mononuklearno) in vaskularne celice (na primer endotelij) ter oksidacijske modifikacije LDL-a, in so glavni vzrok za razvoj in napredovanje arterosklerotičnih poškodb (Steinberg in ostali, N. Engl. J. Med. 320:915,1989).
Zaradi teh presenetljivih farmakoloških lastnosti so nove spojine s splošno formulo I v skladu z izumom primerne za preprečevanje in obdelavo naslednjih obolenj, predvsem:
ateroskleroza hipertenzija vazospazmi (koronalni in cerebralni) diabetične vaskulopatije (n.pr. nevropatije, nefropatije, retinopatije) srčne in možganske shemije srčni infarkt kap reperfuzijski sindrom po ishemiji (srce, možgani) vnetja revmatični artritis bronhialna astma obolenja ledvic (n.pr. glomerulonefritis) nevrodegeneracijska obolenja (n.pr. Alzheimerjeva bolezen)
Takšna učinkovanja niso bila opisana za 17-halogenmetilen-estratriene in predstavljajo popolnoma nove in nepričakovane možnosti za preprečitev in obdelavo zgoraj navedenih bolezni.
Izum se nanaša tudi na farmacevtske preparate, ki vsebujejo spojine s splošno formulo
Aplikacijo izvedemo glede na področje uporabe:
pri oralni aplikaciji, na primer v obliki tablet, mehkih gelantien kapsul, ki vsebujejo raztopine, ki jih uporabljamo v mehkih gelantien kapsulah, vodne ali oljne suspenzije, emulzije, pilule, pastile, sirupni eliksiri ali razpršilci in podobno.
Pri parenteralni aplikaciji lahko apliciramo spojine splošne formule I v obliki depoinjekcij, implantatov ali z injekcijami v mišice, pod kožo ali intravenozno.
Farmacevtske preparate, ki vsebujejo spojine s splošno formulo I, pripravimo po postopkih, ki so poznani iz obstoječega stanja tehnike (literaturna mesta). Farmacevtski preparati naj bi vsebovali 17-difluormetilen-estratriene v koncentraciji učinkovine od 0,1 do 100 mg/kg/dan. Vsakokratna koncentracija učinkovine se ravna po vsakokratni bolezni, ki se zdravi, oziroma po teži vsakokratne bolezni.
Izum se nanaša tudi na postopek za pripravo spojin s splošno formulo I. V skladu z izumom jih pripravimo, tako da 17-keto-spojino s splošno formulo II
kjer je R1’ zaščitna hidroksi skupina, A, B, D, E, G, R2, R3, R4 in R5 pa lahko imajo pomen podan v formuli I, pretvorimo z difluormetil-difenil-fosfin-oksidom ali dietil(difluormetil)-fosfonatom v prisotnosti močne baze v aprotičnem topilu pri temperaturi refluksa 50-100° C in nato v primeru potrebe odcepimo zaščitno 3-hidroksi skupino z učinkovanjem kisline in, po želji, zaetrimo 3-hidroksi skupino.
Zaščitna 3-hidroksi skupina R1 je bodisi ostanek, ki se zlahka odcepi v kislem ali alkalnem mediju, kot na primer tetrahidropiranil-(THP) ali sililna skupina substituirana s tremi enakimi, dvema enakima ali tremi različnimi verižnimi ravnimi ali razvejanimi Cr C4-alkilnimi in/ali arilnimi ostanki, kot na primer trimetilna, t-butildimetilna, metidlilfenilna ali t-butildifenilsililna skupina ali metilna skupina (R1= R1 =CH3), ki pa jo je mogoče odstraniti le pod drastičnimi pogoji.
Kot močne baze pridejo v skladu z izumom v poštev litijev diizopropilamid, natrijev hidrid, kalijev t-butilat, butillitij in podobno.
Prevedbo ketona s splošno formulo II izvedemo v aprotičnem topilu, kot na primer tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, dioksan ali v zmesi teh topil.
Temperatura reakcije se prednostno giblje med 50 in 100° C.
Pogoji za odcepitev zaščitne 3-hidroksi skupine so odvisni od njene narave: zaščitne skupine kot skupina THP ali sililni ostanek lahko odstranimo z učinkovanjem šibke kisline kot oksalna kislina ali kisli ionski izmenjevalec, medtem ko metilno skupino lahko odcepimo z učinkovanjem močnih kislin po Lewisu, na primer z dibutilaluminijevim hidridom.
Prosto 3-hidroksi skupino zaetrimo z reagentom, ki daje ostanek R1, na znani način.
17-ketone z zaščiteno 3-hidroksi funkcijo potrebne za difluormetileniranje pridobivamo s prevedbo ustreznih znanih 3-hidroksi spojin z dihidropiranom pod vplivom paratoluensulfonske kisline v tetrahidrofuranu ali z drugimi postopki za zaščito hidroksi skupin, ki so znani strokovnjakom.
Naslednji primeri služijo za podrobnejšo obrazložitev predloženega izuma:
Primer 1
17-difluormetilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
757 mg difluormetil-difenil-fosfin-oksida (M.L.Edwards in ostali, Tetrahedron Letters S. 5571,1990) v 38 ml tetrahidrofurana dodajamo pri -50° C polagoma po 1,5 ml 2 molarne raztopine litijevega diizopropilamina, mešamo 1 uro in dodamo raztopino 1,06 g spojine 3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,4,5(10)-trien-17-on v 11 ml tetrahidrofurana. Mešamo 15 minut pri -50° C, pustimo stati, da se segreje na sobno temperaturo, nato mešamo 3,5 ure na kopeli s temperaturo 80° C. Za obdelavo prenesemo na vodo, ekstrahiramo trikrat z ocetnim estrom, spiramo organske faze z nasičeno raztopino natrijevega klorida do neutralne reakcije, sušimo nad natrijevim sulfatom in izparimo do suhega v vakuumu. Dobimo 1,3 g surovega 17-difluormetilen-3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-estra-1,3,5(10)-triena.
1,3 g surovega 17-difluormetilen-3-(tetrahidro-piran-2-il-oksi)-estra-1,3,5(10)-triena suspendiramo v 30 ml metanola in 3 ml vode in mešamo z 1,3 g oksalne kisline 1 uro pri temperaturi kopeli 100° C. Nato prenesemo na vodo, trikrat ekstrahiramo z diklormetanom, spiramo do neutralne reakcije, sušimo nad natrijevim sulfatom in izparimo do suhega v vakuumu. Dobimo 1,0 g surovega 17-difluormetilen-estra1,3,5(10)-trien-3-ola, ki ga kromatografiramo na silikagelu s heksan/ocetnim estrom. Dobimo 480 mg čistega 17-difluormetilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ola v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 154 -156° C.
Primer 2
17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol
a) 3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),6-tetraen-17-on
Suspenzijo 2,6 g 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),6-tetraen-17-ona v 26 ml tetrahidrofurana in 2,6 ml dihidropirana mešamo z 12,3 mg para-toluensulfonske kisline pri sobni temperaturi 3 ure. Razredčimo z ocetnim estrom, speremo z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom in izparimo v vakuumu. Dobimo 3,0 g 3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),6tetraen-17-ona v obliki brezbarvnih kristalov.
b) 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),6-tetraen
Raztopini 715 mg difluormetil-difenil-fosfin-oksida v 36 ml tetrahidrofurana počasi dodajamo pri temperaturi kopeli -50° C 1,42 ml 2-molarne raztopine litijevega diizopropilamida in mešamo 1 uro. Nato počasi dodajamo raztopino 1 g 3tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),6-tetraen-17-ona v 10 ml tetrahidrofurana, mešamo 15 minut, počasi segrevamo kopel od -50 C na 100° C in refluksiramo 2,5 ure. Za obdelavo zlijemo na vodo in ekstrahiramo z ocetnim estrom, izpiramo z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom in izparimo v vakuumu. Dobimo 1,1 g 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),6tetraen v obliki brezbarvnih kristalov.
c) 17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol
Suspenzijo 1,1 g 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),6-tetraena v 25 ml metanola in 2,5 ml vode refluksiramo z 1,1 mg oksalne kisline 1,5 ur pri temperaturi kopeli 100° C. Nato zlijemo na vodo, ekstrahiramo z diklormetanom, spiramo z vodo, z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom. Dobimo 0,6 g 17difluormetilen-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ola v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 132 -134° C [a]22D = -167,9° (c=0,505 % v piridinu).
Primer 3
17-difluormetilen-11 β-metoksi-estra-l ,3,5(10)-trien-3-ol
a) 11 p-metoksi-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Suspenzijo 2,0 g 11 p-metoksi-3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona v 20 ml toluena, 5 ml tetrahidrofurana in 3,0 ml dihidropirana mešamo z 20 g para-toluensulfonske kisline 24 ur pri sobni temperaturi. Nato dodamo 0,5 ml piridina, razredčimo z ocetnim estrom, speremo z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu z heksanom/acetonom. Dobimo 1,9 g 11|3-metoksi-3tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 147° C [a]22D = +147,2° (c = 0,5% v piridinu).
b) 17-difluormetilen-11 p-metoksi-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,59(10)-trien Raztopini 3 g difluormetil-difenil-fosfin-oksida v 80 ml tetrahidrofurana počasi dodajamo pri temperaturi kopeli -50’ C 5,85 ml 2-molarne raztopine litijevega diizopropilamida in mešamo 1 uro. Nato počasi dodajamo raztopino 1,8 g 11(3-metoksi3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona v 40 ml tetrahidrofurana, mešamo 15 minut, počasi segrevamo od temperature kopeli -50’ C na 100° C in refluksiramo 2,5 ure. Za obdelavo razredčimo z ocetnim estrom in vodo, odsesamo nad celitom, naknadno speremo z ocetnim estrom, nato speremo z vodo in z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom/trietilaminom. Dobimo 1,3 g 17-difluormetilen-11p-metoksi-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10)-triena z tališčem 124 -125° C [a]22D= + 60,0° (c = 0,505 % v piridinu).
c) 17-difluormetilen-11f3-metoksi estra-1,3,5(10)-trien-ol
Suspenzijo 1,2 g 17-difluormetilen-11(3-metoksi-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10)triena v 25 ml metanola in 2,6 ml vode refluksiramo z 1,2 g oksalne kisline 0,5 ure pri temperaturi kopeli 100° C. Nato izparimo v vakuumu, razredčimo z ocetnim estrom, speremo z vodo, z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom in izparimo v vakuumu, nato pa kromatografiramo na silikagelu s heksanom/acetonom. Po kristalizaciji iz heksana dobimo 0,9 g 17-difluormetilen-11J3-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ola v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 245 - 247° C [a]22D= +77,3° (c = 0,535% v piridinu).
Primer 4
17-difluormetilen-estra-1,3,5(10) ,7-tetraen-3-ol
a) 3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),7-tetraen 17-on
Suspenzijo 2,0 g 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-ona v 20 ml tetrahidrofurana in 2,0 ml dihidropirana mešamo 24 ur z 9,6 mg para-toluensulfonske kisline pri sobni temperaturi. Nato dodamo 0,3 ml piridina, razredčimo z ocetnim estrom, speremo z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/acetonom. Dobimo 1,9 g 3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),7-tetraen17-ona v obliki berezbarvnih kristalov s tališčem 147 - 149° C [a]22D= +209.7° (c = 0,5% v piridinu).
b) 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),7-tetraen
Raztopini 3 g difluormetil-difenil-fosfin-oksida v 85 ml tetrahidrofurana počasi dodajamo 6 ml 2-molarne raztopine litijevega diizopropilamida pri temperaturi kopeli 50° C in mešamo 1 uro. Nato počasi dodajamo raztopino 1,7 g 3-tetrahidropiraniloksiestra-1,3,5(10),7-tetraen-17-ona v 42 ml tetrahidrofurana, mešamo 15 minut, počasi segrevamo od temperature kopeli -50° C na 100° C in refluksiramo 2,5 ur. Za obdelavo razredčimo z ocetnim estrom in vodo, odsesamo nad celitom, naknadno speremo z ocetnim estrom, nato speremo z vodo in z raztopino nasičenega natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom/trietilaminom. Dobimo 1,0 g difluormetilen-3tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),7-tetraena v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 83 - 84° C [a]220= +139,6° (c = 0,5% v piridinu).
c) 17-difluormetilen-estra-1 ,3,5(10),7-tetraen-3-ol
Suspenzijo 950 mg 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),7-tetraena v 20 ml metanola in 2,0 ml vode refluksiramo z 950 mg oksalne kisline 0,5 ure pri temperaturi kopeli 100° C. Po izparevanju v vakuumu razredčimo z ocetnim estrom, speremo z vodo, z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom. Dobimo 0,6 g 17difluormetilen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ola v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 126 -129° C [a]22o= +163,7° (c = 0,505% v piridinu).
Primer 5
17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
a) 3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on
Suspenzijo 2,0 g 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-ona v 20 ml tetrahidrofurana in 2 ml dihidropirana mešamo 3 ure z 9,4 mg para-toluensulfonske kisline pri sobni temperaturi. Nato dodamo 0,3 ml piridina, razredčimo z ocetnim estrom, speremo z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/acetonom/trietilaminom. Dobimo 2,4 g 3-tetrahidropiraniloksi-estra1,3,5(10),8-tetraen-17-ona v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 122 -125° C [a]22D= +0,00° (c = 0,515% v pridinu).
b) 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),8-tetraen
Raztopini 2,7 g difluormetil-difenil-fosfin-oksida v 85 ml tetrahidrofurana počasi dodajamo pri temperaturi kopeli -50° C 5,3 ml 2-molarne raztopine litijevega diizopropilamida in mešamo 1 uro. Nato počasi dodajamo raztopino 1,5 g 3tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-ona v 42 ml tetrahidrofurana, mešamo 15 minut, počasi segrevamo od temperature kopeli -50° C na 100° C in refluksiramo 2,5 ure. Za obdelavo razredčimo z ocetnim estrom in vodo, speremo z vodo, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/acetonom/ocetnim estrom. Dobimo 1,0 g 17-difluormetilen-3tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),8-tetraen v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 124 -125° C [a]22o= 2,0° (c = 0,525% v piridinu).
c) 17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
Suspenzijo 927 mg 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),8-tetraena v 20 ml metanola in 2,0 ml vode refluksiramo z 950 mg oksalne kisline 0,5 ure pri temperaturi kopeli 100° C. Po izparevanju v vakuumu razredčimo z ocetnim estrom, speremo trikrat z vodo, enkrat z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom in izparimo v vakuumu. Po kristalizaciji iz heksana dobimo 0,5 g 17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),8tetraen-3-ola v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 127 - 128° C [a]22D= -1,5° (c = 0,515% v piridinu).
Primer 6
17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),9(11 )-tetraen-3-ol
a) 3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),9(11 )-tetraen-17-on
Suspenzijo 2,0 g 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-ona v 20 ml tetrahidrofurana in 3,0 ml dihidropirana mešamo s 15 mg para-toluensulfonske kisline 29 ur pri sobni temperaturi. Nato dodamo 0,3 ml piridina, razredčimo z ocetnim estrom, speremo z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/acetonom/ trietilaminom. Dobimo 2,3 g 3tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-ona v obliki brezbarvnega olja [a]22D= +122,5° (c = 0,515% v piridinu).
b) 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),9(11 )-tetraen
Raztopini 3,85 g difluormetil-difenil-fosfin-oksida v 107 ml tetrahidrofurana počasi dodajamo pri temperaturi kopeli -50° C 7,6 ml 2-molarne raztopine litijevega diizopropilamida in mešamo 1 uro. Nato počasi dodajamo raztopino 2,14 g 3tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-ona v 42 ml tetrahidrofurana, mešamo 15 minut, segrejemo počasi od temperature kopeli -50° C na temperaturo kopeli 100° C in refluksiramo 2,5 ure. Za obdelavo razredčimo z ocetnim estrom in vodo, odsesamo nad celitom, naknadno speremo z ocetnim estrom, nato speremo z vodo kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom/trietilaminom. Dobimo 1,0 g 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-estra1,3,5(10),9(11)-tetraena v obliki brezbarvnega olja [a]22D= +52,6° (c=0,5% v piridinu).
c) 17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),9(11 )-tetraen-ol
Suspenzijo 900 mg 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10),9(11)tetraena v 19 ml metanola in 1,9 ml vode refluksiramo z 900 mg oksalne kisline 0,5 ure pri temperaturi kopeli 100° C. Po izparevanju v vakuumu razredčimo z ocetnim estrom, speremo trikrat z vodo, enkrat z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksan/ocetnim estrom. Po kristalizaciji iz heksana dobimo 0,5 g 17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ola v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 134 -135° C [a]22D= +89,6° (c = 0,515% v piridinu).
Primer 7
17-difluormetilen-3-metoksi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen
Raztopini 9,4 g dietil-(difluormetil)-fosfonata v 150 ml tetrahidrofurana počasi dodajamo pri temperaturi kopeli -50° C 25 ml 2-molarne raztopine litijevega diizopropilamida in mešamo 1 uro. Nato počasi dodamo raztopino 5,6 g 3-metoksiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona v 173 ml tetrahidrofurana, mešamo 15 minut, počasi segrejemo od temperature kopeli -50° C na 100° C in refluksiramo 6 ur. Za obdelavo izparimo v vakuumu na polovico volumna, razredčimo z ocetnim estrom, speremo z vodo kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparevamo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom/trietilaminom. Dobimo 3,0 g 17-difluormetilen-3-metoksi-estra-1,3,5(10)tetraena v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 122 - 123° C [a]22D= -120,9° (c = 0,515% v piridinu).
Primer 8
17-difluormetilen-estra-1,3,5(10), 15-tetran-3-ol
Raztopino 2,4 g 17-difluormetilen-3-metoksi-estra-1,3,5(10),15-tetraena v 49 ml toluena refluksiramo z 49 ml 1,6-molarne raztopine diizobutilaluminijevega hidrida v toluenu 1 uro pri temperaturi kopeli 140’ C. Nato ohladimo na sobno temperaturo, počasi prenesemo na 200 g ledu, dodamo 400 ml 2-normalne žveplove kisline, mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, trikrat ekstrahiramo z ocetnim estrom, organske faze speremo z vodo kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom. Dobimo 1,37 g 17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),15tetraen-3-ola v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 126 - 127° C [a]22D= -120,4’ (c = 0,505% v piridinu).
Primer 9
17-difluormetilen-7|3-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
a) 7f3-metil-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Suspenzijo 1,2 g 3-hidroksi-7p-metil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona v 12 ml toluena in 1,2 ml dihidropirana mešamo s 5,6 mg para- toluensulfonske kisline 2 uri pri sobni temperaturi. Nato razredčimo z ocetnim estrom, speremo z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/acetonom. Dobimo 1,22 g 7f3-metil-3-tetrahidropiraniloksi-estra,1,3,5(10)trien-17-ona.
b) 17-difluormetilen-7(3-metil-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10)-trien
Raztopini 2 g difluormetil-difenil-fosfin-oksida v 55 ml tetrahidrofurana počasi dodajamo pri temperaturi kopeli -50° C 3,9 ml 2-molarne raztopine litijevega diizopropilamida in mešamo 1 uro. Nato počasi dodamo raztopino 1,15 g 7fl-metil-3tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10)-trien-ona v 20 ml tetrahidrofurana, mešamo 15 minut, počasi segrejemo od temperature kopeli -50° C na temperaturo kopeli 100° C in refluksiramo 2,5 ure. Za obdelavo razredčimo z ocetnim estrom in vodo, odsesamo nad celitom, naknadno speremo z ocetnim estrom, speremo z vodo kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevimo sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom/trietilaminom. Dobimo 1,3 g v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 85 - 86° C [a]22D= -59,4° (c = 0,535% v piridinu).
c) 17-difluormetilen-7[3-metil-estra-1,3,5(10)-trie η-3-ol
Suspenzijo 1,2 g 17-difluormetilen-7p-metil-3-tetrahidropiraniloksi-estra-1,3,5(10)triena v 25 ml metanola in 2,5 ml vode refluksiramo z 1,2 g oksalne kisline 1 uro pri temperaturi kopeli 100° C. Po izparevanju v vakuumu razredčimo z ocetnim estrom, speremo z vodo, z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/acetonom. Po kristalizaciji iz heksana dobimo 0,9 g 17-difluormetilen-7[3-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ola v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 119 -120° C [a]22D= -10,6° (c = 0,5% v piridinu).
Primer 10
17-difluormetilen-8a-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
a) 3-tetrahidropiraniloksi-8a-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Suspenzijo 2,0 g 3-hidroksi-8a-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona v 20 ml tetrahidrofurana in 2,0 ml dihidropirana mešamo s 15 mg para-toluensulfonske kisline 14 ur pri sobni temperaturi. Nato dodamo 0,3 ml piridina, razredčimo z ocetnim estrom, speremo z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/acetonom. Dobimo 2,2 g 3-tetrahidropiraniloksi-8a-estra19
1,3,5(10)-trien-17-ona v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 153 - 155° C [a]22D= +47,5° (c = 0,53% v piridinu).
b) 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-8a-estra-1,3,5(10)-trien
Raztopini 3,5 g difluormetil-difenil-fosfin-oksid v 100 ml tetrahidrofurana počasi dodajamo pri temperaturi kopeli -50° C 7 ml 2-molarne raztopine litijevega diizopropilamida in mešamo 1 uro. Nato počasi dodamo raztopino 2 g 3tetrahidropiraniloksi-8a-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona v 50 ml tetrahidrofurana, mešamo 15 minut, počasi segrejemo od temperaturne kopeli -50° C na temperaturo kopeli 100° C in refluksiramo 2 uri. Za obdelavo razredčimo z ocetnim estrom in vodo, odsesamo nad celitom, naknadno speremo z ocetnim estrom, nato spiramo z vodo kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom/trietilaminom. Dobimo 1,3 g 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-8a-estra-1,3,5(10)-triena v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 90 - 9Γ C [a]22D= -9,2° (c = 0,5% v piridinu).
c) 17-difluormetilen-8a-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Suspenzijo 1,2 g 17-difluormetilen-3-tetrahidropiraniloksi-8a-estra-1,3,5(10)-triena v 25 ml metanola in 2,5 ml vode refluksiramo z 1,2 mg oksalne kisline 0,5 ure pri temperaturi kopeli 100° C. Nato izparevamo v vakuumu, razredčimo z ocetnim estrom, speremo z vodo, z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom. Dobimo 0,9 g 17diflurometiien-8a-estra-1,3,5(10)-trien-3-ola v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 119 -120° C [a]22D= -10,6° (c = 0,5% v piridinu).
Primer 11
17-difluormetilen-3-metoksi-18-metil-estra-1,3,5(10)-trien
Raztopini 9,4 g dietil-(difluormetil)-fosfonata v 150 ml tetrahidrofurana počasi dodajamo pri temperaturi kopeli -50° C 25 mi 2-molarne raztopine litijevega diizopropilamida in mešamo 1 uro. Nato počasi dodajamo raztopino 6 g 3-metoksi-1820 metil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona v 173 ml tetrahidrofurana, mešamo 15 minut, počasi segrejemo kopel od temperature -50° C na temperaturo 100° C in refluksiramo 6 ur. Za obdelavo razredčimo z ocetnim estrom, speremo z vodo in z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom. Dobimo 5,4 g 17difluormetilen-3-metoksi-18-metil-estra-1,3,5(10)-triena v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 145 - 146° C [a]22D= +40,2° (c = 0,515% v piridinu).
Primer 12
17- difluormetilen-18-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Raztopino 5 g 17-difluormetilen-3-metoksi-18-metil-estra-1,3,5(10)-triena v 95 ml toluena refluksiramo 3 ure pri temperaturi kopeli 140° C s 95 ml 1,6-molarne raztopine diizobutilaluminijevega hidrida v toluenu. Nato ohladimo na sobno temperaturo, počasi prenesemo na 200 g ledu, dodamo 400 ml 1-molarne žveplove kisline, mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, ekstrahiramo trikrat z ocetnim estrom, organske faze speremo z vodo kot tudi z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad natrijevim sulfatom, izparimo v vakuumu in kromatografiramo na silikagelu s heksanom/ocetnim estrom. Dobimo 4,5 g 17-difluormetilen-18-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ola v obliki brezbarvnih kristalov s tališčem 120 - 12Γ C [a]220= +37,8° (c = 0,5% v piridinu).

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. 17-difluormetilen-estratrieni s splošno formulo I, označeni s tem, da so
    R1 vodikov atom ali - C10 alkilna skupina
    R5 metilna ali etilna skupina, kot tudi
    R2 vodikov atom ali a- ali (TC/ - C10 - alkilna skupina
    R3 vodikov atom ali a- ali p-C/ - C10 - alkiloksi skupina
    R4 a- ali β-vodikov atom, kot tudi
    A, B, D, E in G po en vodikov atom, kot tudi po potrebi dodatno vsaj eden od parov substituentov, kjer pomenijo
    G in R2, R2 in R4, R4 in A, A in R3, B in D, D in E dvojno vez.
  2. 2. 17-difluormetilen-estratrieni v skladu z zahtevkom 1, označeni s tem, da so
    R1 vodikov atom ali C! - C10-alkilna skupina
    Rs metilna ali etilna skupina
    A, B, D, E, G, R2 in R3 po en vodikov atom in R4 a- ali β-vodikov atom, ali
    R2 z R4, R4 z A, A z R3, B z D, D z E ali G z R2 dodatna vez in drugi teh substituentov po en vodikov atom, ali
    R2 a- ali β-Cj - Cw -alkilna skupina, kjer potem predstavljajo A, B, D, E, G, R3 kot tudi R4 vsakokrat vodikov atom, ali
    R3 β-Cj - Ci0-alkiloksi sklupina, pri čemer predstavljajo A, B, D, E, G kot tudi R2 in R4 vsakokrat vodikov atom.
  3. 3. 17-dilfluormetilen-estratrieni v skladu z zahtevkom 1, označeni s tem, da je R1 vodikov atom.
  4. 4. 17-difluormetilen-estratrieni v skladu z zahtevkom 1, označeni s tem, da je R1 metilna skupina.
  5. 5. 17-difluormetilen-estratrieni v skladu z zahtevkom 1, označeni s tem, da je R2 metilna skupina.
  6. 6. 17-difluormetilen-estratrieni v skladu z zahtevkom 1, označeni s tem, da je R3 metoksi skupina.
  7. 7. 17-difluormetilen-estratrieni v skladu z zahtevkom 1, označeni s tem, da je R5 metilna skupina.
  8. 8. 17-difluormetilen-estratrieni v skladu z zahtevkom 1, označeni s tem, da so A, B, D, E, G, R3 in R4 vodikovi atomi.
  9. 9. 17-difluormetilen-estratrieni v skladu z zahtevkom 1, označeni s tem, da so A, B, D, E, R3in R4 vodikovi atomi in da pomenita G z R4 dodatno vez.
  10. 10. Spojine s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, in sicer
    17-difluormetilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
    17-difluormetilen-estra-1,3,5(10) ,6-tetraen-3-ol
    17-difluormetilen-11 β-metoksi-estra-l ,3,5(10)-trien-3-ol
    17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol
    17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
    17-difluormetilen-estra-1,3,5(10),9(11 )-tetraen-3-ol
    17-difluormetilen-3-metoksi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen
    17-difluoemetilen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol
    17-difluormetilen-7p-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
    17-difluormetilen-8a-estra-1,3,5(10)trien-3-ol
    17-difluormetilen-3-metoksi-18-metil-estra-1,3,5(10)-trien
    17-difluormetilen-18-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
  11. 11. Farmacevtski preparati, označeni s tem, da vsebujejo vsaj eno spojino s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1 kot tudi farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  12. 12. Uporaba spojin s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1 za proizvodnjo zdravil.
  13. 13. Postopek za proizvodnjo 17-difluormetilen-estratrienov s splošno formulo I v skladu z zahtevkom 1, označen s tem, da 17-keto-spojino s splošno formulo II kjer pomeni R1’ hidroksi zaščitno skupino,
    A, B, D, E, G, R2, R3, R4 in R5 pa imajo pomen podan v formuli I, prevedemo z difluormetil-difenil-fosfin-oksidom ali z dietil-(difluormetil)-fosfonatom v prisotnosti močne baze v aprotičnem topilu pri temperaturi refluksa 50 - 100° C, nato pa, če je potrebno, odcepimo hidroksi zaščitno skupino z močno kislino in po želji zaetrimo 3-hidroksi skupino.
  14. 17-DIFLUORMETILEN-ESTRATRIENI
    IZVLEČEK
    Predloženi izum opisuje nove 17-difluormetilen-estratriene s splošno formulo I kjer so
    R1 vodikov atom ali C! - C10 -alkilna skupina,
    R5 metilna ali etilna skupina,
    R2 vodikov atom ali a- ali β-C, - C10-alkilna skupina,
    R3 vodikov atom ali a- ali β-C^ - C1Q-alkiloksi skupina.
    R4 a- ali β-vodikov atom, kot tudi
    A, B, D, E in G po en vodikov atom, kot tudi po potrebi dodatno vsaj eden od parov substituentov, kjer pomenijo
    G in R2, R2 in R4, R4 in A, A in R3, B in D, D in E dvojno vez.
    Nove spojine izkazujejo za steroide doslej še ne opisane antioksidacijske in vaskuloprotektivne lastnosti in so primerne za proizvodnjo farmacevtskih preparatov.
SI9620030A 1995-03-13 1996-03-13 17-difluormetilen-estratrieni SI9620030A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19509729A DE19509729A1 (de) 1995-03-13 1995-03-13 17-Difluormethylen-Estratriene
PCT/EP1996/001069 WO1996028462A1 (de) 1995-03-13 1996-03-13 17-difluormethylen-estratriene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9620030A true SI9620030A (sl) 1998-02-28

Family

ID=7756963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9620030A SI9620030A (sl) 1995-03-13 1996-03-13 17-difluormetilen-estratrieni

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6018062A (sl)
EP (1) EP0815120B1 (sl)
JP (1) JPH11501644A (sl)
KR (1) KR19980703002A (sl)
AT (1) ATE199159T1 (sl)
AU (1) AU693335B2 (sl)
BR (1) BR9612787A (sl)
CA (1) CA2215201A1 (sl)
CZ (1) CZ281097A3 (sl)
DE (2) DE19509729A1 (sl)
HU (1) HUP9801846A3 (sl)
IL (1) IL117497A (sl)
IS (1) IS4556A (sl)
NO (1) NO308306B1 (sl)
PL (1) PL322199A1 (sl)
RU (1) RU2155770C2 (sl)
SI (1) SI9620030A (sl)
SK (1) SK121697A3 (sl)
TR (1) TR199700950T1 (sl)
WO (1) WO1996028462A1 (sl)
ZA (1) ZA962037B (sl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU703814B2 (en) * 1995-12-04 1999-04-01 Wyeth Antioxidant
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
EP1654325A1 (en) * 2003-08-11 2006-05-10 Industria Chimica Reggiana I.C.R. S.P.A. Chemical composition and method of polymerisation thereof for use on vehicle bodywork repair
WO2006002907A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Jadolabs Gmbh Use of steroid-derived pharmaceutical compositions for treating disorders relating to pathological processes in lipid rafts
US8030298B2 (en) 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3741800A1 (de) * 1987-12-07 1989-06-15 Schering Ag 17-halogenmethylen-estratriene
US5969168A (en) * 1991-01-07 1999-10-19 Pherin Corporation Androstanes for inducing hypothalamic effects
US5883087A (en) * 1991-01-07 1999-03-16 Pherin Corporation Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods
US5783571A (en) * 1991-01-07 1998-07-21 Pherin Corporation Method of altering hypothalamic function by nasal administration of estrene steroids
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)

Also Published As

Publication number Publication date
CA2215201A1 (en) 1996-09-19
NO308306B1 (no) 2000-08-28
KR19980703002A (ko) 1998-09-05
SK121697A3 (en) 1998-02-04
AU693335B2 (en) 1998-06-25
TR199700950T1 (xx) 1998-02-21
DE59606435D1 (de) 2001-03-22
HUP9801846A3 (en) 1999-03-01
DE19509729A1 (de) 1996-09-19
CZ281097A3 (cs) 1998-02-18
IS4556A (is) 1997-09-08
IL117497A0 (en) 1996-07-23
US6018062A (en) 2000-01-25
WO1996028462A1 (de) 1996-09-19
NO974206D0 (no) 1997-09-12
EP0815120B1 (de) 2001-02-14
ZA962037B (en) 1996-09-25
IL117497A (en) 1999-12-22
MX9707006A (es) 1997-11-29
PL322199A1 (en) 1998-01-19
BR9612787A (pt) 1999-11-23
NO974206L (no) 1997-11-13
ATE199159T1 (de) 2001-02-15
HUP9801846A2 (hu) 1998-12-28
RU2155770C2 (ru) 2000-09-10
JPH11501644A (ja) 1999-02-09
EP0815120A1 (de) 1998-01-07
US6136800A (en) 2000-10-24
AU5107896A (en) 1996-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1266466A (fr) Procede de preparation de steroides substitues en position 10
KR100333151B1 (ko) 단량체성담즙산유도체
US4235893A (en) Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis
US5512558A (en) Nor-bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments
JP3887020B2 (ja) アズレニルニトロンスピントラッピング剤、ならびにその製造方法および使用方法
US4202891A (en) 15-Oxygenated sterol compounds and the use of such compounds to inhibit the biosynthesis of sterols
CA1306248C (en) Androstane-17-carboxylic acid esters process for their preparation and medecine containing them
DE4338316A1 (de) Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SI9620030A (sl) 17-difluormetilen-estratrieni
PL138796B1 (en) Process for preparing novel 6 alpha-methylcorticoids
FI92706C (fi) Menetelmä 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi
Sandor et al. THE METABOLISM OF ALDOSTERONE: II. Studies» in vitro «and» in vivo «in man
NO168892B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17beta-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3beta-ol-derivater
CA1146533A (en) 11-methylene steroids, process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
MXPA97007006A (en) 17-difluorometil stratrenes
Rao et al. Isolation and identification of androstanediol glucuronide from human plasma
US6413951B2 (en) 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids
HU180931B (en) Process for preparing 2-substituted 19-nor-steroids
WO1985005623A1 (en) Agent for treating arteriosclerosis
JP3034095B2 (ja) カテコールエストロゲン配糖体及びその用途
SK11897A3 (en) 17alpha-dammara compounds, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE19961219A1 (de) 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JP3034093B2 (ja) カテコールエストロゲン配糖体及びその用途
US3634467A (en) 1alpha 2alpha-methylene-6-trifluoromethyl steroids
DE3514272A1 (de) Dermatica