CZ281097A3 - 17-difluormethylen-estratrieny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents

17-difluormethylen-estratrieny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ281097A3
CZ281097A3 CZ972810A CZ281097A CZ281097A3 CZ 281097 A3 CZ281097 A3 CZ 281097A3 CZ 972810 A CZ972810 A CZ 972810A CZ 281097 A CZ281097 A CZ 281097A CZ 281097 A3 CZ281097 A3 CZ 281097A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
difluoromethylene
estra
hydrogen atom
trien
methyl
Prior art date
Application number
CZ972810A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Bohlmann
Gabor Fubanyi
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ281097A3 publication Critical patent/CZ281097A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Exhaust-Gas Circulating Devices (AREA)
  • Electrical Control Of Air Or Fuel Supplied To Internal-Combustion Engine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Zřre-ς?
__ IJ8d ΊΛi O ! NIS VIA
17-difluormethylen-estratrieny, způsob jejich výroby 0H3A0'/SAWgyd a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující ——
ZS Jxi s o . oigoa
Oblast techniky | y I s 9 ‘
Vynález se týká 17-difluormethylen-estratrienů, z|>ů f g sobu jejich výroby a jejich použití pro výrobu farmaceutic- ·.......................
kých produktů.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A 0 320 438 jsou známé 17-monohalogenmethylenestratrieny. Známé 17-halogenmethylen-estratrieny mají nižší afinitu k estrogenním receptorům než estradiol a způsobují ve srovnání s estradiolem zvýšenou permeabilitu buněčných membrán a permeabilitu krevního a lymfatického řečiště. Tyto sloučeniny jsou tedy obzvláště vhodné pro ošetření jevů, které se vyskytují vlivem výpadku druhého úseku účinku estradiolu (klimakterické potíže).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 17-difluormethylen-estradieny obecného vzorce I
ve kterém r! značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
O
R značí vodíkový atom nebo a- nebo β-stojící alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo a- nebo β-stojící alkoxylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy,
R^ značí a- nebo β-stojící vodíkový atom,
A, B, D, E a G značí vždy vodíkový atom a o 2 o popřípadě alespoň jeden z párů substituentů G a R , R a , R^aA,AaR^,BaD a DaE značí dvojnou vazbu.
Výhodně jsou předmětem předloženého vynálezu 17-difluormethylen-estradieny obecného vzorce I , ve kterém r! značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy,
R^ značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a a a
A, B, D, E, G, R a R značí vždy vodíkový atom a R β- nebo a-stojící vodíkový atom, nebo a r4 , R^ a A , A a R^ ,BaD,DaE nebo G a značí dodatečnou vazbu a ostatní z těchto substituentů vodíkový atom, nebo
R^ značí β-stojící alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíko3 4 vými atomy, přičemž potom A, B, D, E, G, R a R značí vodíkový atom, nebo
R^ značí β-stojící alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými 9 4 atomy, přičemž potom A, B, D, E, G, R a R značí vždy vodíkový atom.
U alkylových, popřípadě alkoxylových skupin s 1 až 10 12 3 uhlíkovými atomy, vyskytujících se u zbytků R , R a R , se jedná o methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terč.-butylovou skupinu nebo o jejich vyšší přímé nebo rozvětvené homology, popřípadě v případě o
R o odpovídající alkoxylové zbytky. Výhodná je methylová, popřípadě methoxylová skupina.
r! značí výhodně vodíkový atom.
značí v první řadě methylovou skupinu.
Kromě toho jsou výhodné takové sloučeniny obecného
O Q A vzorce I , ve kterých A, B, D, E, G, R , R aR značí vodíkový atom, nebo ve kterých A, B, D, E, R^ a R^ značí vodíkový atom, přičemž G s R značí dodatečnou vazbu.
Obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny podle předloženého vynálezu :
17-difluormethylen-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),6-tetraen-3-ol
17-dif luormethy len-l^-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol 17-difluormethylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol 17-difluormethylen-3-methoxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),15-tetraen-3-ol 17-difluormethylen-7β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluormethylen-8a-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien 17-difluormethylen-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol .
Nové 17-difluormethylen-estratrieny podle předloženého vynálezu vykazují nové, zcela neočekávané, pro výše uvedené 17-monohalogenmethylen-estratrieny a jiné steroidy dosud nepopsané, farmakologické vlastnosti.
U 17-difluormethyl-estratrienů se jedná o velmi slabé estrogeny, jak mohlo být ukázáno na základě standardních vazebných studií na estrogenních receptorech a při transaktivačních pokusech, při kterých jako srovnávací substance sloužil vždy 17p-estradiol (Μ. T. Bocquel a kol., Nucleic
Acid Research 17:2581-95 ; Research 16:369, 1989 ; L. 1989 ; J. E. Burch a kol., 1988).
S. Green a kol., Nucleic Acid Tóra a kol., EMBO J. 8:1981-86, Mol Cell. Biol. 8:1123-31,
Bylo zjištěno, že 17-difluormethylen-estratrieny mají překvapivě antioxidativní a vaskuloprotektivní vlastnosti a jsou proto vhodné pro ošetření a předcházení nejrůznějších onemocnění (například Siegfried a kol., JPET 260:668,
1992 ; Chao a kol., J. Immunol. 149:2736, 1992 ; Corbet &
Mc Daniel, Diabetes, 41:897, 1992 ; Siminiak a kol., Intl.
J. Cardiol., 45:171, 1994).
Pro charakterisaci sloučenin s domělými antioxidativními a vaskuloprotektivními vlastnostmi se používají různé testovací metody, jejichž výsledky dohromady dovolují závěr, zda testované sloučeniny jsou schopné mít antioxidativní a vaskuloprotektivní vlastnosti.
Antioxidativní a vaskuloprotektivní vlastnosti nových sloučenin spočívají jak v přímém působení snížením oxidace LDL , tak také v nepřímém působení uvolňováním vasodilatatorického oxidu dusíku (NO) z buněk endothelu.
Experimentální metody a zjištění
LDL oxidace
Vzhledem k tomu, že oxidativní modifikace lipoproteinů může představovat faktor při vzniku artheriosklerosy (Steinberg a kol., N. Engl. J. Med. 320:915, 1989 ; Esterbauer a kol., Free Radical Biology & Medicine 13:341, 1992) , byly sloučeniny obecného vzorce I zkoušeny na svoji schopnost ovlivňovat oxidaci LDL (low density lipoproteins) . Aby se zjistila schopnost sloučenin obecného vzorce I , byla vypracována zkouška na základě metody Vedleho (J. Lipid Res.
32:1359-69, 1991).
K tomu byla měřena změna chromatografických vlastností lidského LDL na základě oxidace, indukované ionty mědi.
Lidský LDL byl použit od Organon Teknika, Rockville
M. D. . Byl zředěn PBS (phosphate bufer solution) , prostým vápenatých a horečnatých iontů, na koncentraci proteinů 0,5 mg/ml a dialysován při teplotě 4 °C proti tomuto pufru, aby se před oxiadcí odstranila EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová).
LDL byl potom oxidován přídavkem 10 μΜ síranu měďnatého a inkubací při teplotě 37 °C ve vodní lázni v otevřené Eppendorfově nádobě. Testovaná sloučenina, rozpuštěná v DMSO (dimethylsulfoxid) , se přidá v konečném objemu 1 % . Oxidace se ukončí přídavkem 1 mM EDTA . Vzorky se uchovávají až do FPLC (fast protein liquid chromátographie) analysy při teplotě 4 °C . Bylo zjištěno, že chromatografické vlastnosti oxidovaného LDL zůstávají déle než jeden týden konstantní.
FPLC-analysa
Vzorky (0,1 ml s 0,5 mg LDL proteinu) se analysuji na sloupci 1 ml Q-Sepharosy (Hi.Trap Q, Pharmacia) . Absorpce se měří konstantně při 280 nm a píky se integrují pro kvantifikaci.
Počáteční pufr (pufr A) sestává z 10 mM Tris-HCl, pH
7,5 s 1 mM EDTA . Za těchto podmínek se váže LDL úplně na sloupec. Eluuje se postupným gradientem pufru B (pufr A +
M NaCl) .
Analysuje se pět frakcí : frakce A (0,2 M soli) , frakce B (0,3 M soli) , frakce C (0,4 M soli) , frakce D (0,5 M soli) a frakce D (0,6 M soli).
Nemodifikovaná koupený LDL se chová poněkud heterogenně. Eluuje se úplně ve frakcích A + B . Během doby inkubace se síranem měďnatým se LDL stále silněji modifiku je, takže se eluuje přivyšších koncentracích soli. Během první hodiny inkubace mědí se část proteinu nachází ve frakci C . Po 3 až 4 hodinách se eluuje protein prakticky úplně ve frakcích C a D . Po 24 hodinách j sou všechny proteiny přeměněny na jednu formu, která se eluuje ve frakcích D + E .
Stupeň oxidace LDL se stanovuje pomocí oxidačního indexu.
Oxidační index (%) =
100 x Σ [oblast píků ve frakcích C - E (0,4 - 0,6 M)]
Σ [oblast píků ve frakcích A - E (0,2 -0,6 M) ]
Při 3 až 4 hodinové oxidaci, způsobené mědí, byla zjištěna oblast 60 až 90 % LDL , nezpracovaného substancí obecného vzorce I . Pouze vzácně byl pozorován signifikantně nižší oxidační index. Všechny experimenty, ve kterých nedosáhl oxidační index při positivní kontrole alespoň 60 % , nebyly brány v potaz. Přídavek 1 mM EDTA během inkubace mědí (negativní kontrola) , potlačoval změny mobility LDL chromatografie (oxidační index 0 %) .
Efekty 17-difluormethylen-estratrienů na oxidaci LDL , způsobenou mědí, ukazují (viz tabulka 1) , že tyto chrání
LDS před oxidací (přičemž estradiol vykazuje silnější antioxidativní účinky než 17-difluormethylen-estratrieny).
Tabulka 1
Výsledky Cu-indukované oxidace LDL
Substance Oxidační index
positivní kontrola 86,7 %
negativní kontrola (EDTA) 26,1 %
17β-Ε2 19,9 %
sloučenina A (17-difluormethylen-Ιΐβ-methoxy-estra- -1,3,5(10),6-tetraen-3-ol 44,8%
Vasorelaxace na isolované aortě krys
Aorta samců krys Sprague-Dawley se odstraní, zbaví se všeho adherentního tuku a připojených tkání a rozřeže se na 2 mm kroužky. Endothelium se z vnitřního povrchu cévy na jednotlivých kroužcích aorty mechanicky odstraní. Kroužky se jednotlivě zavěsí do 10 ml orgánových lázní při teplotě 37 °C , které obsahují Krebs-Henseleitův roztok (KHS), který má hodnotu pH 7,4, když je nasycen 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Před začátkem pokusu se nechá tkáň ekvilibrovat po dobu 90 minut pod 1 g tensionu. Isometrická tense se měří pomocí Porce Transducer (Grass FTO3C) a označuje se na rekordéru (Gould TA 5000) . Všechny tkáně se kontrahují pomocí KC1 (30 mM) a potom se promyjí třikrát v čerstvém KHS . Vaskulární kroužky se kontrahuj í buď 30 mM KC1 nebo 100 mM fenylephrinu (PE) . Aby se přezkoušela přítomnost nebo nepřítomnost endothelu, přidá se ke tkáni 1 μΜ acetylcholinu (Ach) . Koncentrační relaxační křivky pro 17p~estradiol a 17-difluormethylen-llp-methoxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol (sloučenina A) se získají kumulativní addicí testované substance v polologaritmických koncentračních součástech ke tkáňovým lázním. Odpovědi se kalkulují jako procentické změny v kontrakcích a graficky jsou znázorněny na obr. 1 a 2 . Při tom značí E endothelium a + nebo - značí tkáň s (+) nebo bez (-) endothelia.
Souhrně je možno zjistit, že nové 17-difluormethylen-estratrieny způsobují na isolovaných aortách krys relaxaci hladkého svalstva ; na rozdíl od 17p-estradiolu, který svůj relaxující vliv na aortuvykazuje nezávisle na endotheliu, indukují nové sloučeniny vasorelaxaci uvolňováním NO z endothelia.
Tyto výsledky farmakologického testu ukazují, že nové sloučeniny obecného vzorce I mají vaskuloprotektivní vlastnosti, neboř
- chrání vaskulární relaxaci cév před důsledky lokálního (vasospasma v koronárních nebo cerebrálních arteriích) nebo generálního (například hypertense) svalového tonusu hladkého svalstva ;
- uvolňování NO z endothelia vede k vasorelaxaci (Furchgott & Zawadski, Nátuře 288:373, 1980) , potlačuje agregaci thrombocytů (Radomski a kol.,Lancet 2:1057, 1987) a předchází adherierii a migraci leukocytů na stěny cév (Chao a kol., J. Immunol., 149:2736, 1992) .
Antioxidativní vlastnosti nových sloučenin mohou potlačovat vaskulární poškození volnými radikály, které je způsobováno aktivovanými leukocyty (polymorfonukleárními a mononukleárními) a vaskulárními buňkami (například endothelium) a oxidativní modifikací LDL a je hlavním důvodem artheriosklerotické tvorby lesion a progrese (Steinberg a kol., N. Engl. J. Med. 320:915, 1989) .
Na základě těchto překvapivých farmakologických vlastností jsou vhodné nové sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu pro předcházení a ošetření obzvláště následuj ících onemocnění :
atherosklerosa hypertense vasospasma (koronární a cerebrální) diabetické vaskulopathie (například neuropathie, nefropathie, retinopathie) srdeční a mozková ischemie srdeční infarkt případy mrtvice reperfusní syndrom po ischemii (srdce, mozku a podobně) záněty revmatická artritida astma průdušek onemocnění ledvin (například glomerulonefritida) neurodegenerativní onemocnění (například Alzenheimerova choroba).
Tyto účinky nejsou pro 17-halogenmethylen-estratrieny popsané a představuj í zcela nové a neočekávané možnosti v předcházení a ošetření výše uvedených onemocnění.
Vynález se týká také farmaceutických preparátů, obsahujících sloučeniny obecného vzorce I .
Aplikace se provádí vždy podle oblasti použití :
Při orální aplikaci například ve formě tablet, měkkých želatinových kapslí, které obsahují roztoky, které jsou použité v měkkých želatinových kapslích, vodných nebo olejových suspensí, emulsí, pilulek, pastilek, sirupovitých elixírů, sprejů a podobně;
při parenterální aplikaci například ve formě depoinjekcí, implantátů nebo muskulárních, subkutánních a intravenosních injekcí.
Výroba farmaceutických preparátů, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, probíhá pomocí metod, známých ze stavu techniky.
Farmaceutické preparáty mohou obsahovat 17-difluormethylen-estratrieny v koncentraci účinné látky 0,1 až 100 mg/kg/den. Odpovídající koncentrace účinné látky se řídí vždy podle ošetřované nemoci, popřípadě podle tíže onemoc12 není danou nemocí.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby 17-difluormethylen-estratrienů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat 17-keto-slou ceniny obecného vzorce II
ve kterém mají A, B, D, E, G, R2, R3, R4 a R3 výše uvedený význam a
R značí ochrannou skupinu hydroxyskupiny, s difluormethyl-difenyl-posfin-oxidem nebo diethyl-(difluor methyl)-fosfonátem za přítomnosti silné base v aprotickém rozpouštědle při teplotě zpětného toku 50 °C až 100 °C , načež se potom popřípadě ochranná skupina 3-hydroxyskupiny odštěpí působením kyseliny a podle potřeby se 3-hydroxyskupina etherifikuje.
Ochranná skupina 3-hydroxyskupiny R je v kyselém nebo basickém mediu lehce odštěpitelný zbytek, jako je například tetrahydropyranylová skupina (THP) nebo silylová skupina, substituovaná třemi stejnými, dvěma stejnými nebo třemi různými přímými nebo rozvětvenými alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo arylovými zbytky, jako je například trimethylsilylová, terč.-butyldimethylsilylová, methyldifenylsilylová nebo terč.-butyldifenylsilylová 1 Ί * skupina nebo methylová skupina (R =CHg) , která je však odštěpitelná pouze za drastických podmínek.
Jako silné base přicházejí podle předloženého vynálezu v úvahu lithiumdiisopropylamid, hydrid sodný, terč.-butylát draselný, butyllithium a podobně.
Reakce ketonu obecného vzorce II probíhá v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo dioxan nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Reakční teplota má být výhodně v rozmezí 50 °C až 100 °C .
Podmínky pro odštěpení ochranné skupiny 3-hydroxyskupiny záležejí na její povaze : ochranné skupiny, jako je THP-skupina nebo silylový zbytek, se dají odstranit za působeni slabé kyseliny, jako je kyselina šfavelová, nebo kyselého iontoměniče, zatímco methylová skupina se může odštěpit za působení silných Lewisových kyselin, například dibutylaluminiumhydrídu.
Etherifikace volné 3-hydroxyskupiny se provádí o sobě známým způsobem pomocí reagencií, poskytujících zbytek .
Výroba 17-ketonů s chráněnou 3-hydroxylovou funkcí, potřebných pro difluormethylenaci, se provádí reakcí známých 3-hydroxysloučenin s dihydropyranem za působení kyseliny p-toluensulfonové v tetrahydrofuranu, nebo pomocí jiných pro odborníky známých metod pro ochranu hydroxyskupin.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
17-difluormethylen-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
757 mg difluormethyl-difenyl-fosfin-oxidu (M. L. Edwards a kol., Tetrahedron Letters, str. 5571, 1990) se ve 38 ml tetrahydrofuranu při teplotě -50 °C pomalu smísí s 1,5 ml 2 M roztoku lithiumdiisopropylaminu, míchá se po dobu jedné hodiny a smísí se s roztokem 1,06 g 3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu v 11 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -50 °C , nechá se ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě lázně 80 °C.
Pro zpracování se směs vlije do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí do sucha. Získá se takto 1,3 g surového 17-difluormethylen-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-estra-1,3,5(10)-trienu.
1,3 g surového 17-difluormethylen-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-estra-1,3,5(10)-trienu se suspenduje ve 30 ml methylalkoholu a 3 ml vody a míchá se s 1,3 g kyseliny šfavelové po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 100 °C. Potom se směs vlije do vody, třikrát se extrahuje dichlor15 methanem, organické fáze se promyjí do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zadusil do sucha. Získá se takto 1,0 g surového 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10)-trien-3-olu, který se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 480 mg čistého 17-difluormethylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-olu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 154 až 156 °C .
Příklad 2
17-difluormethylen-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol
a) 3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),6-tetraen-17-on
Suspense 2,6 g 3-hydroxy-estra-l,3,5(10) ,6-tetraen-17-onu ve 26 ml tetrahydrofuranu a 2,6 ml dihydropyranu se míchá se 12,3 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 3,0 g 3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen-17-onu ve formě bezbarvých krystalů.
b) 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6-tetraen
Roztok 715 mg difluormethyldifenylfosfinoxidu ve 36 ml tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -50 °C pomalu smísí s 1,42 ml 2 M roztoku lithiumdiisopropylamidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se smísí s roztokem 1,0 g 3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10) , 6-tetraen-17-onu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se z teploty -50 °C nechá zahřát na teplotu lázně 100 °C a refluxuje se po dobu 2,5 hodiny. Pro zpracování se směs vlije do vody, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,1 g 17-difluormethylen-3-(tetrahydropyranyloxy)-estra-l,3,5(10),6-tetraenu ve formě bezbarvých krystalů.
c) 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),6-tetraen-3-ol
Suspense 1,1 g 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),6-tetraenu ve 25 ml methylalkoholu a 2,5 ml vody se refluxuje s 1,1 mg kyseliny šfavelové po dobu 1,5 hodiny při teplotě lázně 100 °C . Potom se reakční směs vlije do vody a exrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 0,6 g 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),6-tetraen-3-olu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 132 až 134 °C .
[a]p^^ = -167,9 ° (c = 0,505 % v pyridinu).
Příklad3
17-difluormethylen-Ιΐβ-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
a) Ιΐβ-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Suspense 2,0 g llp-methoxy-3-hydroxy-esXra-l,3,5 (10)-trien-17-onu ve 20 ml toluenu, 5 ml tetrahydrofuranu a 3,0 ml dihydropyranu se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti se 20 mg kyseliny p-toluensulfonové. Potom se přidá 0,5 ml pyridinu, zředí se ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu. Získá se takto 1,9 g lip-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve formě krystalů s teplotou tání 147 °C .
[a]p22 = +147,2 ° (c = 0,5 % v pyridinu).
b) 17-difluormethylen-11β-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien
Roztok 3 g difluormethyldifenylfosfinoxidu v 80 ml tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -50 °C pomalu smísí s 5,85 ml 2 M roztoku lithiumdiisopropylamidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se pomalu přidá roztok 1,8 g l^-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 40 ml tetrahydrofuranu, michá se po dobu 15 minut, teplota lázně se pomalu zvýší z -50 °C na 100 °C a reakční směs se refluxuje po dobu 2,5 hodin. Pro zpracování se směs zředí ethylesterem kyseliny octové a vodou, odsaje se přes celíte a promyje se ethylesterem kyseliny octové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu pomocí směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu. Získá se takto 1,3 g 17-difluormethylen-lip-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trienu s teplotou tání 124 až 125 °C .
[a]j)22 = +60,0 ° (c = 0,505 % v pyridinu).
c) 17-difluormethylen-llp-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
Suspense 1,2 g 17-difluormethylen-lip-methoxy-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trienu ve 25 ml methylalkoholu a 2,6 ml vody se refluxuje po dobu 30 minut při teplotě lázně 100 °C s 1,2 g kyseliny šťavelové. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří, získaný zbytek se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Potom se ve vakuu zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu. Po krystalisaci z hexanu se získá 0,9 g 17-difluormethylen-lip-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-olu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 245 až 247 °C .
[a]D 22 = +77,3 ° (c = 0,535 % v pyridinu).
Příklad 4
17-difluormethylen-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol
a) 3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on
Suspense 2,0 g 3-hydroxy-estra-l,3,5(10),7-tetraen-17-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu a 2,0 ml dihydropyranu se míchá s 9,6 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,3 ml pyri19 dinu, reakční směs se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu. Získá se takto 1,9 g 3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-onu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 147 až 149 °C .
[α]β22 _ +209,7 ° (c = 0,5 % v pyridinu).
b) 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen
Roztok 3 g difluormethyldifenylfosfinoxidu v 85 ml tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -50 °C pomalu smísí se 6 ml 2 M roztoku lithiumdiisopropylamidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se pomalu přidá roztok 1,7 g 3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),7-tetraen-17-onu ve 42 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se z teploty -50 °C nechá pomalu zahřát na teplotu lázně 100 °C a refluxuje se po dobu 2,5 hodiny. Pro zpracování se směs zředí ethylesterem kyseliny octové a vodou, odsaje se přes celíte, promyje se ethylesterem kyseliny octové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu. Získá se takto 1,0 g 17-difluormethylen-3-(tetrahydropyranyloxy)-estra-1,3,5(10),7-tetraenu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 83 až 84 °C .
= +139,6 ° (c = 0,5 % v pyridinu).
c) 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol
Suspense 950 mg 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),7-tetraenu ve 20 ml methylalkoholu a 2,0 ml vody se refluxuje s 950 mg kyseliny šfavelové po dobu 0,5 hodiny při teplotě lázně 100 °C . Potom se reakční směs ve vakuu zahustí, získaný zbytek se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje sena silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 0,6 g 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),7-tetraen-3-olu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 132 až 134 °C . [ct]j)22 = +163,7 ° (c = 0,505 % v pyridinu).
Příklad 5
17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-ol
a) 3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),8-tetraen-17-on
Suspense 2,0 g 3-hydroxy-estra-l,3,5(10),8-tetraen-17-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu a 2,0 ml dihydropyranu se míchá s 9,4 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,3 ml pyridinu, reakční směs se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi hexanu, acetonu a triethylaminu. Získá se takto 2,4 g 3-tetrahydropyranyloxy-estra-l , 3 , 5 (10) , 8-tetraen-17-onu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 122 až 125 °C .
[α]ρ22 _ +θθ o (c = 0,515 % v pyridinu).
b) 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen
Roztok 2,7 g difluormethyldifenylfosfinoxidu v 85 ml tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -50 °C pomalu smísí s 5,3 ml 2 M roztoku lithiumdiisopropylamidu a reakční směs se michá po dobu jedné hodiny. Potom se pomalu přidá roztok 1,5 g 3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),8-tetraen-17-onu ve 42 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se z teploty -50 °C nechá pomalu zahřát na teplotu lázně 100 °C a refluxuje se po dobu 2,5 hodiny. Pro zpracování se směs zředí ethylesterem kyseliny octové a vodou, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 1,0 g 17-difluormethylen-3-(tetrahydropyranyloxy)-estra-1,3,5(10),8-tetraenu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 124 až 125 °C .
[a]p22 = +2,0 ° (c = 0,525 % v pyridinu).
c) 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-ol
Suspense 927 mg 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),8-tetraenu ve 20 ml methylalkoholu a 2,0 ml vody se refluxuje s 950 mg kyseliny šfavelové po dobu 0,5 hodiny při teplotě lázně 100 °C . Potom se reakční směs ve vakuu zahustí, získaný zbytek se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se třikrát vodou, jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po krystalisaci z hexanu se získá 0,5 g 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-olu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 127 až 128 °C . [a]j)22 _ -1,5 ° (c = 0,515 % v pyridinu).
Příkladó
17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol
a) 3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on
Suspense 2,0 g 3-hydroxy-estra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu a 3,0 ml dihydropyranu se míchá s 15 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu 29 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,3 ml pyridinu, reakční směs se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, acetonu a triethylaminu. Získá se takto 2,3 g 3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17-onu ve formě bezbarvé olej ovité látky .
[a]p22 _ +125,5 ° (c = 0,515 % v pyridinu).
b) 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),9 (11)-tetraen
Roztok 3,85 g difluormethyldifenylfosfinoxidu ve 107 ml tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -50 °C pomalu smísí se 7,6 ml 2 M roztoku lithiumdiisopropylamidu a re23 akční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se pomalu přidá roztok 2,14 g 3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-onu ve 42 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se z teploty -50 °C nechá pomalu zahřát na teplotu lázně 100 °C a refluxuje se po dobu 2,5 hodiny. Pro zpracování se směs zředí ethylesterem kyseliny octové a vodou, odsaje se přes celíte, promyje se ethylesterem kyseliny octové, vodou a nasycený roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu. Získá se takto 1,0 g 17-difluormethylen-3-(tetrahydropyranyloxy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu ve formě bezbarvé olejovité látky. [a]p22 = +52,6 ° (c = 0,5 % v pyridinu).
c) 17-difluormethylen-estra-1,3,5(10),9/11)-tetraen-3-ol
Suspense 900 mg 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10),9/11)-tetraenu v 19 ml methylalkoholu a 1,9 ml vody se refluxuje s 900 mg kyseliny šfavelové po dobu 0,5 hodiny při teplotě lázně 100 °C . Potom se reakční směs ve vakuu zahustí, získaný zbytek se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se třikrát vodou, jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje Po na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Po krystalisaci z hexanu se získá 0,5 g 17-difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-olu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 134 až 135 °C .
[a]p22 = +89,6 ° (c = 0,515 % v pyridinu).
Příklad 7
17-difluormethylen-3-methoxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen
Roztok 9,4 g diethyl-(difluormethyl)-fosfonátu ve 150 ml tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -50 °C pomalu smísí se 25 ml 2 M roztoku lithiumdiisopropylamidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se pomalu přidá roztok 5,6 g 3-methoxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu ve 173 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se z teploty -50 °C nechá pomalu zahřát na teplotu lázně 100 °C a refluxuje se po dobu 6 hodin. Pro zpracování se směs ve vakuu zahustí na poloviční objem, zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu. Získá se takto 3,0 g 17-difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraenu ve formě bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 122 až 123 °C .
[a]j)22 _ _i20,9 ° (c = 0,515 % v pyridinu).
Příklad 8
17-difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol
Roztok 2,4 g 17-difluormethylen-3-methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraenu ve 49 ml toluenu se refluxuje ve 49 ml toluenu se 49 ml 1,6 M roztokem dibutylaluminiumhydridu v toluenu po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 140 °C . Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnos25 ti, pomalu se vlije na 200 g ledu, smísí se se 400 ml 2 N kyseliny sírové a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 1,37 g 17-difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-olu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 126 až 127 °C .
[a]£)22 _ _i20,4 ° (c = 0,505 % v pyridinu).
Příklad 9
17-difluormethylen-7p-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
a) 7p-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Suspense 1,2 g 7p-methyl-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 12 ml toluenu a 1,2 ml dihydropyranu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti s 5,6 mg kyseliny p-toluensulfonové. Potom se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu. Získá se takto 1,9 g 7p-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu.
b) 17-difluormethylen-7p-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien
Roztok 2 g difluormethyldifenylfosfinoxidu v 55 ml tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -50 °C pomalu smísí se 3,9 ml 2 M roztoku lithiumdiisopropylamidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se pomalu přidá roztok 1,15 g 7p-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu, míchá se po dobu 15 minut, teplota lázně se pomalu zvýší z -50 °C na 100 °C a reakční směs se refluxuje po dobu 2,5 hodin. Pro zpracování se směs zředí ethylesterem kyseliny octové a vodou, odsaje se přes celíte a promyje se ethylesterem kyseliny octové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu pomocí směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu. Získá se takto 1,3 g 17-difluormethylen-7P-methyl-3-tetrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trienu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 85 až 86 °C .
[a]j)22 _ _59,4 ° (c = 0,535 % v pyridinu).
c) 17-dif ΙηοππβΐϊτγΤβη-νβ-ιηεΐΙ^Ι-εΒίΓη-1,3,5 (10) -trien-3-ol
Suspense 1,2 g 17-dif 1υοπηεΐ1η/ΐ6η-7β-ιηεΐ1~^1-3-1βtrahydropyranyloxy-estra-l,3,5(10)-trienu ve 25 ml methylalkoholu a 2,5 ml vody se refluxuje po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 100 °C s 1,2 g kyseliny šťavelové.
Potom se reakční směs ve vakuu odpaří, získaný zbytek se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Potom se ve vakuu zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu. Po krystalisaci z hexanu se získá 0,9 g 17-difluormethylen-7β-πιεΐ1ιο27 xy-estra-1,3,5(10)-trien-3-olu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 119 až 120 °C .
[a]D 22 = -10,6 ° (c = 0,5 % v pyridinu).
Příklad 10
17-difluormethylen-8a-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
a) 3-tetrahydropyranyloxy-8a-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Suspense 1,2 g 3-hydroxy-8a-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 20 ml toluenu a 2,0 ml dihydropyranu se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti s 15 mg kyseliny p-toluensulfonové. Potom se přidá 0,3 ml pyridinu zředí se ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu. Získá se takto 2,2 g 3-tetrahydropyranyloxy-8a-estra-l, 3,5(10)-trien-17-onu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 153 až 155 °C .
[a]])22 = +47,5 ° (c = 0,53 % v pyridinu).
b) 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-8a-estra-l,3,5(10)-trien
Roztok 3,5 g difluormethyldifenylfosfinoxidu ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě lázně -50 °C pomalu smísí se 7 ml 2 M roztoku lithiumdiisopropylamidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se pomalu přidá roztok 2 g 3-tetrahydropyranyloxy-8a-estra28
-1,3,5(10)-trien-17-onu v 50 ml tetrahydrofuranu, míchá se po dobu 15 minut, teplota lázně se pomalu zvýší z -50 °C na 100 °C a reakční směs se refluxuje po dobu 2 hodin. Pro zpracování se směs zředí ethylesterem kyseliny octové a vodou, odsaje se přes celíte a promyje se ethylesterem kyseliny octové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a chromatografuje se na silikagelu pomocí směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu. Získá se takto 1,3 g 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-8a-estra-l,3,5(10)-trienu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 90 až 91 °C .
= -59,4 ° (c = 0,5 % v pyridinu).
c) 17-difluormethylen-8a-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
Suspense 1,2 g 17-difluormethylen-3-tetrahydropyranyloxy-8a-estra-l,3,5(10)-trienu ve 25 ml methylalkoholu a 2,5 ml vody se refluxuje po dobu 0,5 hodiny při teplotě lázně 100 °C s 1,2 g kyseliny šfavelové. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří, získaný zbytek se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Potom se ve vakuu zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 0,9 g 17-difluormethylen-8a-estra-l,3,5(10)-trien-3-olu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 119 až 120 °C .
[a]p22 _ _io,6 ° (c = 0,5 % v pyridinu).
Příklad 11
17-difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien
Roztok 9,4 g diethyl-(difluormethyl)-fosfonátu se ve 150 ml tetrahydrofuranu při teplotě -50 °C pomalu smísí se 25 ml 2 M roztoku lithiumdiisopropylaminu a míchá se po dobu jedné hodiny. Potom se pomalu přidá roztok 6 g 3-methoxy-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu ve 173 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -50 °C , nechá se pomalu ohřát na teplotu lázně 100 °C a refluxuje se po dobu 6 hodin. Pro zpracování se směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 5,4 g 17-difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trienu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 145 až 146 °C .
[a]p22 = +40,2 ° (c = 0,515 % v pyridinu).
Příklad 12
17-difluormethylen-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
Roztok 5 g 17-dif luormethylen-3-methoxy-18-meth.yl-estra-l,3,5(10)-trienu v 95 ml toluenu se refluxuje s 95 ml 1,6 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu po dobu 3 hodin při teplotě lázně 140 °C . Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, pomalu se vlije na 200 g ledu, smísí se se 400 ml 1 M kyseliny sírové a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 4,5 g 17-difluormethylen-18-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-olu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 120 až 121 °C .
[a]p22 _ +37,8 ° (c = 0,5 % v pyridinu).

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY OH3A(i.SAW0dd a^ci
    1. 17-difluormethylen-estratrieny obecného vzorce L· i- &
    oi§'oa m s 9 o
    TO •ΏΒΪΒΜβΛΜ/ΛΒΪΙβϊ i (V, ve kterém r! značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo a- nebo β-stojící alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo a- nebo β-stojící alkoxylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy,
    R4 značí a- nebo β-stojící vodíkový atom,
    A, B, D, E a G značí vždy vodíkový atom a
  2. 2 O popřípadě alespoň jeden z párů substituentů G a R , R a R4 , R4 a A , A a R3 , B a D a D a E značí dvojnou vazbu.
    2. 17-difluormethylen-estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy,
    R3 značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
    A, B, D, E, G, R2 a R3 značí vždy vodíkový atom a R4 β- nebo a-stojící vodíkový atom, nebo
    R2 a R4 , R4 a A , A a R3 ,BaD,DaE nebo G a R2 značí dodatečnou vazbu a ostatní z těchto substituentů vodíkový atom, nebo
    R2 značí β-stojící alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž potom A, B, D, E, G, R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo
    R3 značí β-stojící alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž potom A, B, D, E, G, R2 a R4 značí vždy vodíkový atom.
  3. 3. 17-difluormethylen-estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí vodíkový atom.
  4. 4. 17-difluormethylen-estratrieny podle nároku 1 obecné ho vzorce I , ve kterém značí methylovou skupinu.
  5. 5. 17-difluormethylen-estratrieny podle nároku 1 obecné ho vzorce I , ve kterém R značí methylovou skupinu.
  6. 6. 17-difluormethylen-estratrieny podle nároku 1 obecnéa ho vzorce I , ve kterém R značí methoxyskupinu.
  7. 7. 17-difluormethylen-estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí methylovou skupinu.
  8. 8. 17-difluormethylen-estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém A, B, D, E, G, R , R a R značí vodíkový atom.
  9. 9. 17-difluormethylen-estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém A, B, D, E, R^ a R^ značí vodíkový atom a G s R značí dodatečnou vazbu.
  10. 10. 17-difluormethylen-estratrieny podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými jsou
    17-difluormethylen-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol
    17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),6-tetraen-3-ol
    17-difluormethylen-llp-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluormethylen-estra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol
    17-difluormethylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol
    17-difluormethylen-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol 17-difluormethylen-3-methoxy-estra-l,3,5(10),15-tetraen 17-difluormethylen-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol 17-difluormethylen-7β-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluormethylen-8a-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluormethylen-3-methoxy-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien 17-difluormethylen-18-methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol .
  11. 11. Farmaceutický preparát, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 17-difluormethylen-estratrien podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
  12. 12. Použití 17-difluormethylen-estratrienů podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
  13. 13. Způsob výroby 17-difluormethylen-estratrienů podle nároku 1 obecného vzorce I , vyznačující se tím, že se nechaj i reagovat 17-keto-sloučeniny obecného vzorce II ve kterém mají A, B, D, E, G, R^, R^, a výše uvedený význam a
    R značí ochrannou skupinu hydroxyskupiny, s difluormethyl-difenyl-posfin-oxidem nebo diethyl-(difluor methyl)-fosfonátem za přítomnosti silné base v aprotickém rozpouštědle při teplotě zpětného toku 50 °C až 100 °C , načež se potom popřípadě ochranná skupina 3-hydroxyskupiny odštěpí působením kyseliny a podle potřeby se 3-hydroxyskupina etherifikuje.
CZ972810A 1995-03-13 1996-03-13 17-difluormethylen-estratrieny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující CZ281097A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19509729A DE19509729A1 (de) 1995-03-13 1995-03-13 17-Difluormethylen-Estratriene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ281097A3 true CZ281097A3 (cs) 1998-02-18

Family

ID=7756963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972810A CZ281097A3 (cs) 1995-03-13 1996-03-13 17-difluormethylen-estratrieny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6018062A (cs)
EP (1) EP0815120B1 (cs)
JP (1) JPH11501644A (cs)
KR (1) KR19980703002A (cs)
AT (1) ATE199159T1 (cs)
AU (1) AU693335B2 (cs)
BR (1) BR9612787A (cs)
CA (1) CA2215201A1 (cs)
CZ (1) CZ281097A3 (cs)
DE (2) DE19509729A1 (cs)
HU (1) HUP9801846A3 (cs)
IL (1) IL117497A (cs)
IS (1) IS4556A (cs)
NO (1) NO308306B1 (cs)
PL (1) PL322199A1 (cs)
RU (1) RU2155770C2 (cs)
SI (1) SI9620030A (cs)
SK (1) SK121697A3 (cs)
TR (1) TR199700950T1 (cs)
WO (1) WO1996028462A1 (cs)
ZA (1) ZA962037B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU703814B2 (en) * 1995-12-04 1999-04-01 Wyeth Antioxidant
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
CA2534497A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Industria Chimica Reggiana I.C.R. S.P.A. Chemical composition and method of polymerisation thereof for use on vehicle bodywork repair
JP2008504329A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ヤド テクノロジーズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 脂質ラフト内の病理プロセスに関係する障害を治療するためのステロイド由来の医薬組成物の使用
US8030298B2 (en) 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3741800A1 (de) * 1987-12-07 1989-06-15 Schering Ag 17-halogenmethylen-estratriene
US5783571A (en) * 1991-01-07 1998-07-21 Pherin Corporation Method of altering hypothalamic function by nasal administration of estrene steroids
US5883087A (en) * 1991-01-07 1999-03-16 Pherin Corporation Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods
US5969168A (en) * 1991-01-07 1999-10-19 Pherin Corporation Androstanes for inducing hypothalamic effects
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)

Also Published As

Publication number Publication date
CA2215201A1 (en) 1996-09-19
DE59606435D1 (de) 2001-03-22
SI9620030A (sl) 1998-02-28
HUP9801846A3 (en) 1999-03-01
RU2155770C2 (ru) 2000-09-10
US6136800A (en) 2000-10-24
NO974206L (no) 1997-11-13
NO974206D0 (no) 1997-09-12
AU693335B2 (en) 1998-06-25
WO1996028462A1 (de) 1996-09-19
SK121697A3 (en) 1998-02-04
ATE199159T1 (de) 2001-02-15
TR199700950T1 (xx) 1998-02-21
US6018062A (en) 2000-01-25
BR9612787A (pt) 1999-11-23
DE19509729A1 (de) 1996-09-19
ZA962037B (en) 1996-09-25
MX9707006A (es) 1997-11-29
PL322199A1 (en) 1998-01-19
IS4556A (is) 1997-09-08
AU5107896A (en) 1996-10-02
EP0815120A1 (de) 1998-01-07
IL117497A0 (en) 1996-07-23
JPH11501644A (ja) 1999-02-09
IL117497A (en) 1999-12-22
EP0815120B1 (de) 2001-02-14
NO308306B1 (no) 2000-08-28
HUP9801846A2 (hu) 1998-12-28
KR19980703002A (ko) 1998-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100333151B1 (ko) 단량체성담즙산유도체
FI82253B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider.
US5428182A (en) Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals
US5936076A (en) αgalactosylceramide derivatives
CZ289525B6 (cs) Derivát ľlučové kyseliny a léčivo tento derivát obsahující
US4202891A (en) 15-Oxygenated sterol compounds and the use of such compounds to inhibit the biosynthesis of sterols
JPS6119640B2 (cs)
US5144017A (en) Compounds that bind to digitalis receptor
DE4338316A1 (de) Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CZ281097A3 (cs) 17-difluormethylen-estratrieny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
FI92706C (fi) Menetelmä 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi
US5371077A (en) Side chain derivatized 15-oxygenated sterols, methods of using them and a process for preparing them
EP0082818A1 (fr) Procédé pour l'obtention de lipides d'origine humaine et du lacto-N-norhexaosyl ceramide
MXPA97007006A (en) 17-difluorometil stratrenes
JPS6157594A (ja) ガラクトスフインゴ脂質及びその製造法
JP2623285B2 (ja) ２（３―ハイドロキシ―１，３，５（１０）―エストリエン―１７―イル）プロピオン酸の製造法
US4329295A (en) 24-Cyclopropylcholene-3β, 22-diols and esters thereof
DE69314947T2 (de) 2-aminozuckermakrolid-derivate
AU716389B2 (en) Cytostatic sterols
CA2139549A1 (en) Corticoid derivatives and pharmaceutical and cosmetic compositions
Poos et al. Synthesis of a tricyclic analog of cortisone
DE19963266A1 (de) Steroidale Hemmstoffe der Lp(a)-Biosynthese
JP3034095B2 (ja) カテコールエストロゲン配糖体及びその用途
JPH06321782A (ja) ステロイド化合物
JPH0369357B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic