EP0627920A1 - Neue und bekannte disulfide und ihre verwendung gegen helicobacter-bakterien - Google Patents

Neue und bekannte disulfide und ihre verwendung gegen helicobacter-bakterien

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Publication number
EP0627920A1
EP0627920A1 EP93905262A EP93905262A EP0627920A1 EP 0627920 A1 EP0627920 A1 EP 0627920A1 EP 93905262 A EP93905262 A EP 93905262A EP 93905262 A EP93905262 A EP 93905262A EP 0627920 A1 EP0627920 A1 EP 0627920A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
alkoxy
alkyl
substituted
trifluoroethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP93905262A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jörg Senn-Bilfinger
Ernst Sturm
Gerhard Grundler
Bernhard Kohl
Uwe Krüger
Wolfgang Opferkuch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0627920A1 publication Critical patent/EP0627920A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to new and known disulfides and their use for the production of medicaments which are to be used for the treatment of diseases of the stomach and / or intestine which are caused by Helicobacter bacteria.
  • Disulfides are known from European patent applications EP-A-181 846 and EP-A-214479, which are said to have gastric acid secretion-inhibiting and cytoprotective properties. Some disulfides are known from J. Org. Chem. 55, 4163 (1990), for which no medicinal effects are described.
  • the invention thus relates to the use of compounds of For ⁇ mel I (see attached formula sheet) in which X is hydrogen or a negative charge means, Rl is hydrogen, 1-4C-alkyl or l-4C-alkoxy, R2 is hydrogen, 1- 4C-alkyl, l-4C-alkoxy, trifluoromethyl, completely or predominantly ⁇ predominantly substituted by fluorine-4C-alkoxy, chlorodifluoroethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy or together with R3, if desired, in whole or in part by fluorine substituted l-2C-alkylenedioxy or chloro-tri f 1 uoroethyl endi-oxy means R3 is hydrogen, completely or predominantly fluorine-substituted l-4C-alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy or together with R2, if desired, is completely or partially substitute
  • Rl, R2, R4, R5 and R6, 1-4C-alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms;
  • the butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical may be mentioned.
  • 1-4C-Alkoxy stands for straight-chain or branched alkoxy radicals with 1 to 4 C atoms; Examples include the butoxy, i-butoxy, sec.-butoxy, t-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy and in particular the methoxy radical.
  • 1,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, perf 1 uorethoxy, and in particular 1,1 may be mentioned as wholly or predominantly substituted by fluorine , 2,2-tetrafluoroethoxy, the trifluoromethoxy, the 2, 2, 2-trifluoroethoxy and the difluoromethoxy radical mentioned.
  • 1,1-difluoroethylene-dioxy- (-0-CF 2 -CH 2 -0-), 1,1,2,2-tetrafluoroethylene-dioxy- (-0 -CF2-CF 2 -0-) and in particular the difluoromethylene-dioxy- (-0-CF «-0-) and the 1,1,2-trifluoroethylene dioxy radical (-0-CF 2 -CHF-0-).
  • R2 and R3 together mean completely or partially fluorine-substituted 1-2C-alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy, the substituents R2 and R3 in adjacent positions - preferably at positions 5 and 6 - are bonded to the benzene part of the benzimidazole ring.
  • 1-4C-alkoxycarbonyl contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above. Methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl are preferred.
  • 1-4C-alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, as mentioned above, for example.
  • Examples of 1-4C-alkyl radicals R8 which are substituted by one or two identical or different substituents from the group hydroxy (OH), amino (NH 2 ), carboxyl (COOH) or 1-4C-alkoxycarbonyl are the radicals 2- Aminoethyl (-CH 2 -CH 2 -NH 2 ), 1,2-dicarboxyethyl [-CH (C00H) -CH 2 -C00H], 3-hydroxybutyl-2 [-CH (CH 3 ) -CH (0H) -CH 3 ], carboxymethyl (-CH 2 -C00H), 2-hydroxyethyl (-CH 2 -CH 2 -0H), 2,3 dihydroxypropyl [-CH 2 -CH (0H) -CH 2 0H], 2-hydroxypropyl [- CH 2 -CH (0H) -CH 3
  • the 2-carboxyphenyl radical may be mentioned as an example of a phenyl radical substituted by one or two identical or different substituents from the group consisting of hydroxy (OH), amino (NH 2 ), carboxyl (COOH) or 1-4C-alkoxycarbonyl.
  • An exemplary pyridine radical substituted by one or two identical or different substituents from the group consisting of hydroxy (OH), amino (NH 2 ), carboxyl (COOH) or 1-4C-alkoxycarbonyl is 3-carboxy-pyridine-2- called ylrest.
  • Anions e.g. the chloride, bromide or sulfate ion
  • all cations e.g. the sodium
  • Suitable salts for compounds of the formula I are all acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids customarily used in galenics. Pharmacologically incompatible Before salts, which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, Maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid - or honor-based acid and, depending on which salt is desired - be used in an equimolar or a different ratio.
  • acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid
  • salts with bases are also suitable as salts.
  • bases which may be mentioned are lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium or guanidinium salts, the bases in equimolar or one of them also being used in salt production differing proportions are used.
  • the invention therefore furthermore relates to a method for the treatment of mammals, in particular humans, who are suffering from diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts for use in the treatment of diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts in the preparation of medicaments which are used to combat diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the invention further relates to medicaments for combating Helicobacter bacteria which contain one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the Helicobacter pyori strain should be mentioned in particular.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • active substance carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives, solubilizers, colorants or permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active substances can, for example, be administered parenterally (e.g. intravenously) or in particular orally.
  • the active ingredients in human medicine are administered in a daily dose of about 0.5 to 50, preferably 1 to 30 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 2 to 6, individual doses to achieve the desired result .
  • a daily dose of about 0.5 to 50, preferably 1 to 30 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 2 to 6, individual doses to achieve the desired result .
  • One aspect of the invention is the use of
  • X represents hydrogen or a negative charge
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl or together with
  • R3 means l-2C-alkylenedioxy
  • R3 means hydrogen or together with R2 l-2C-alkylenedioxy
  • R6 means hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R7 means 1-4C-alkoxy
  • Rl, R4, R5, E and R8 have the meanings given above, and their pharmacologically tolerable salts for the production of medicaments for combating Helicobacter bacteria.
  • X represents hydrogen or a negative charge
  • Rl is hydrogen
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl or together with R31-12C-alkylenedioxy,
  • R3 is hydrogen or together with R212C-alkylenedioxy
  • R4 means hydrogen
  • R5 represents hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R6 represents hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R7 denotes 1-4C-alkoxy
  • E means S0 3 or S-R8, where R8 is 1-4C-alkyl, phenyl or pyridyl, which in each case if desired by one or two identical or different substituents from the group hydroxyl (OH), amino (NH 2 ), carboxyl (COOH ) or 1-4C-alkoxycarbonyl, and their pharmacologically acceptable salts.
  • Preferred compounds within aspect A of the invention are those of the formula IA (see attached formula sheet), in which
  • X represents hydrogen or a negative charge
  • Rl is hydrogen
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkoxy or trifluoromethyl
  • R3 means hydrogen
  • R4 means hydrogen
  • R5 is hydrogen or 1-4C-Al kyl
  • R6 represents hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R7 l -4C-Al koxy means and
  • E denotes S0 3 or S-R8, where R81-4C-alkyl which is optionally substituted by one or two identical or different substituents from the group consisting of hydroxy (OH), carboxyl (COOH) or 1-4C-alkoxycarbonyl, and their pharmacologically acceptable salts.
  • Exemplary selected compounds within aspect A of the invention are those of the formula IA, in which X is hydrogen or a negative charge and the substituents R 1 to E have the meanings given in Table 1 below:
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or predominantly substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1, 1,2-tri-fluoroethoxy or together with R3 in whole or in part Fluorine-substituted 1-2C-alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy means R3 is completely or predominantly substituted by fluorine-1C-alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1, 1,2-trifluoroethoxy or together with R2 in whole or in part by fluorine means substituted 1-2C-alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy and X, Rl, R4, R5, R6, R7, E and R8 have the meanings given above, and their pharmacologically acceptable salts for the preparation of medicaments for combating Helicobacter Bacteria.
  • X represents hydrogen or a negative charge
  • Rl is hydrogen or methyl
  • R2 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy. Ethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafl uorethoxy, trifluoromethoxy, 2,, 2-trifl uorethoxy, di fl uormethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifl uorethoxy or together with R3 di fl uormethyl endioxy, 1, 1,2-tri-fluoroethylene dioxy or 1-chloro-1,2,2,2-tri-fluoroethyl endioxy means R3 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy or together with R2 difluoromethylene dioxy, 1,1,2- Trifluoroethylene dioxy or l-chloro-l, 2,2-tri-fluoroethylene dioxy,
  • R4 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R5 denotes hydrogen or 1-4C-A1kyl
  • R6 represents hydrogen or 1-4C-A1 yl
  • R7 denotes 1-4C-alkoxy
  • E means S0 3 or S-R8, where R8 is 1-4C-alkyl, if desired by one or two identical or different substituents from the group hydroxy (OH), amino (NH 2 ), carboxyl (COOH) or 1 -4C- Alkoxycarbonyl is substituted, and their pharmacologically acceptable salts.
  • Exemplary selected compounds according to the invention within embodiment a of aspect B of the invention are those of the formula IBa, in which X denotes hydrogen or a negative charge and the substituents R 1 to E have the meanings given in Table 2 below:
  • Aspect B have meanings, and their pharmacologically acceptable salts.
  • Exemplary selected compounds according to the invention within embodiment b of aspect B of the invention are those of the formula IBb, in which X is hydrogen or a negative charge and the substituents R 1 to E have the meanings given in Table 3 below:
  • Aspect B of the invention is the use according to the invention of compounds of the formula IBc (see attached formula sheet), in which
  • Rl is hydrogen
  • R6 is 1-4C-alkoxy
  • R7 means benzyloxy
  • X, R2, R3, R4, R5, E and R8 have the meanings given for the configuration a of aspect B, and their pharmacologically acceptable salts.
  • Exemplary selected compounds according to the invention within embodiment c of aspect B of the invention are those of the formula IBc, in which X denotes hydrogen or a negative charge and the substituents R 1 to E have the meanings given in Table 4 below:
  • Aspect B of the invention is the use according to the invention of compounds of the formula IBd (see attached formula sheet), in which
  • Rl is hydrogen
  • R6 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R7 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or
  • Difluoromethoxy means and X, R2, R3, R4, R5, E and R8 have the meanings given for the configuration a of aspect B, and their pharmacologically acceptable salts.
  • Exemplary selected compounds according to the invention within the embodiment d of aspect B of the invention are those of the formula IBd, in which X represents hydrogen or a negative charge and the substituents Rl to E have the meanings given in Table 5 below:
  • the invention further relates to a process for the preparation of the new compounds of aspect B.
  • the process is characterized in that a compound of the formula II (see attached formula sheet), in which R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R7 have the meanings given for aspect B above, in the presence of an acid with a compound of the formula III
  • Example 2 Analogously to Example 1, 1.6 g of the title compound of melting point 171-7 ⁇ C (decomposition) are obtained from 2 g of 2 - [(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-trifl uormethyl - 1H-benzimidazole.
  • Example 2 Analogously to Example 1, 2.1 g of the title compound of melting point 178-81 ° C. (decomposition) are obtained from 2 - [(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -lH-benzimi dazol.
  • Example 2 Analogously to Example 1, 1.9 g of the title compound of melting point 188-192 ⁇ C (decomposition) from 2 g of 2,2-difluoro-6 - [(4-methoxy-3-methyl-2-pyridylMethylsulfinyl] -5H - [1,2] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole obtained.
  • Example 2 Analogously to Example 1, 0.8 g of the title compound of melting point 140-1543 ⁇ C (decomposition) from 2 g of 2 - [(4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -lH-benzimidazole obtained.
  • Example 2 Analogously to Example 1, 1.9 g of the title compound of melting point 170-173 ⁇ C (decomposition) are made from 2 g of 2 - [(3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl] -H -benzimidazole obtained.
  • Example 9 280 mg of the title compound of melting point 138 are obtained from 1 g of 2 - [(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-IH-benzimidazole and 0.3 g of methyl mercaptoacetate -140 ⁇ C.
  • Example 9 370 mg of the title compound are obtained from 1 g of 2 - [(4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole and 0.53 g of mercaptosuccinic acid, decomposition at 140 ° C.
  • Example 9 850 mg of the title compound are obtained from 1 g of 2 - [(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-IH-benzimidazole and 0.29 g of 2-mercaptopropionic acid, decomposition 100 ° C.
  • the compounds are tested for their activity against Helicobacter pylori based on that of Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) the methodology described using Columbia agar (Oxoid) and examined with a growth period of 4 days.
  • the compound 2- [2- (5-hydroxy-2,3-dithiapentyl) -4-methoxy-3-methyl-1-pyridinio] -5- (trifluoromethyl) benzimidazolide shows an MIC value of 5 ⁇ g / ml.

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Description

Neue und bekannte Disulfide und ihre Verwendung gegen Helicobacter- Bakterien
Anwendunosgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue und bekannte Disulfide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Erkrankungen des Ma¬ gens und/oder Darms eingesetzt werden sollen, die durch Helicobacter-Bakte- rien hervorgerufen werden.
Stand der Technik
Aus den europäischen Patentanmeldungen EP-A-181 846 und EP-A-214479 sind Disulfide bekannt, die magensäuresekretionshemmende und cytoprotective Ei¬ genschaften besitzen sollen. Aus dem J. Org. Chem. 55, 4163 (1990) sind einige Disulfide bekannt, für die keine arzneilichen Wirkungen beschrieben werden.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die nachfolgend beschriebenen Disulfide gegen Helicobacter-Bakterien wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der For¬ mel I (siehe beigefügtes Formelblatt), worin X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet, Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Trifluormethyl , ganz oder über¬ wiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluor ethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chl ortri f 1 uorethyl endi oxy bedeutet , R3 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder ge- meinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi¬ tuiertes l-2C-Al ylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R7 l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet und E S03 8 oder S-R8 bedeutet, wobei R81-4C-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das jeweils gewünschtenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxycarbonyl substituiert ist, wobei das Molekül insgesamt ungeladen oder geladen ist, und wobei im letz¬ teren Fall ein Ladungsausgleich durch entsprechende Gegenionen stattfindet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
1-4C-Alkyl steht bei Rl, R2, R4, R5 und R6 für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen; beispielsweise seien der Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Me¬ thylrest genannt.
l-4C-Alkoxy steht für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen; beispielsweise seien genannt der Butoxy-, i-Butoxy-, sec.-But- oxy-, t-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und insbesondere der Meth- oxyrest .
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy seien bei¬ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropox-, der Perf 1 uorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Tri- fluormethoxy-, der 2, 2, 2-Trifl uorethoxy- und der Difluormethoxyrest ge¬ nannt.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy seien beispielsweise der 1,1-Difluorethylendioxy-, (-0-CF2-CH2-0-), der 1,1,2,2- Tetrafluorethylendioxy- (-0-CF2-CF2-0-) und insbesondere der Difluormethy- lendioxy- (-0-CF«-0-) und der 1,1,2-Trifluorethylendioxyrest (-0-CF2-CHF-0-) genannt. Wenn R2 und R3 gemeinsam gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeuten, so sind die Substituenten R2 und R3 in Nachbarpositionen - bevorzugt an den Positionen 5 und 6 - am Benzoteil des Benzimidazolringes gebunden.
l-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxyreste. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl sind bevor¬ zugt.
1-4C-Alkyl steht bei R8 für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, wie sie beispielsweise oben genannt sind. Als beispielhaf¬ te, durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxycarbonyl substituierte 1-4C-Alkylreste R8 seien genannt die Reste 2-Aminoethyl (-CH2-CH2-NH2), 1,2-Dicarboxyethyl [-CH(C00H)-CH2-C00H], 3-Hydroxybutyl-2 [-CH(CH3)-CH(0H)-CH3], Carboxymethyl (-CH2-C00H), 2-Hydroxyethyl (-CH2-CH2-0H), 2,3 Dihydroxypropyl [-CH2-CH(0H)-CH20H], 2-Hydroxypropyl [-CH2-CH(0H)-CH3], 1-Carboxyethyl [-CH(CH3)C00H] und 2-Carboxyethyl (-CH2-CH2-C00H).
Als ein beispielhafter, durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxycarbonyl substituierter Phenylrest sei der 2-Carboxyphe- nylrest genannt.
Als ein beispielhafter, durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxycarbonyl substituierter Pyridinrest sei der 3-Carboxy-py- ridin-2-ylrest genannt.
Als Gegenionen kommen einerseits (wenn X = H und E = SR8) prinzipiell alle
Anionen (z.B. das Chlorid-, Bromid- oder Sulfation), andererseits (wenn X = g negative Ladung und E = S03 ) prinzipiell alle Kationen (z.B. das Natrium-,
Kalium- oder Magnesiumion) infrage. Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise ver¬ wendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgli- ehe Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst an¬ fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakolo¬ gisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäu¬ re, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxy- benzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin- säure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embon- säure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2- naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder ehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengen¬ verhältnis eingesetzt werden.
Für Verbindungen der Formel I, die im Rest R8 eine oder mehrere Carboxy- gruppen tragen, kommen als Salze auch Salze mit Basen in Betracht. Als Bei¬ spiele für basische Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Alu¬ minium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Sal¬ zen gegen Helicobacter-Bakterien gestattet ihren Einsatz in der Humanmedi¬ zin als Wirkstoffe für die Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobac¬ ter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behand¬ lung von Säugern, insbesondere Menschen, die an Krankheiten erkrankt sind, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen. Das Verfahren ist dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen. Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Herstellung von Arz¬ neimitteln, die zur Bekämpfung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Von den Helicobacter-Stämmen, gegenüber denen sich die Verbindungen der Formel I als wirksam erweisen, sei insbesondere der Stamm Helicobacter py- lori erwähnt.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksa¬ men Verbindungen der Formel I und ihre Salze (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Sus¬ pensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vor¬ teilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemit¬ teln, Gelbildnern, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem kön¬ nen beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, E ulgatoren, Entschäu¬ mer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farb¬ stoffe oder Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können beispielsweise parenteral (z.B. intravenös) oder ins¬ besondere oral appliziert werden.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin die Wirkstoffe in einer Tagesdo¬ sis von etwa 0,5 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, ge¬ gebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 2 bis 6 Einzelgaben zur Erzie¬ lung des gewünschten Ergebnisses verabreicht. Ein Aspekt der Erfindung (Aspekt A) ist die erfindungsgemäße Verwendung von
Verbindungen der Formel I, worin
X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Trifluormethyl oder gemeinsam mit
R3 l-2C-Alkylendioxy bedeutet, R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 l-2C-Alkylendioxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R7 l-4C-Alkoxy bedeutet und
Rl, R4, R5, E und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
Besonders erwähnenswerte Verbindungen innerhalb des Aspektes A der Erfin¬ dung sind solche der Formel IA (siehe beiliegendes Formelblatt), worin
X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet,
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff, l-4C-Alkoxy, Trifluormethyl oder gemeinsam mit R3 l-2C-Alkylendioxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 l-2C-Alkylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet
R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 l-4C-Alkoxy bedeutet und
E S03 oder S-R8 bedeutet, wobei R8 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das jeweils gewünschtenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxycarbonyl substituiert ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
Bevorzugte Verbindungen innerhalb des Aspektes A der Erfindung sind solche der Formel IA (siehe beiliegendes Formelblatt), worin
X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet,
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff, l-4C-Al koxy oder Tri fl uormethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-Al kyl bedeutet
R6 Wasserstoff oder 1-4C-Al kyl bedeutet ,
R7 l -4C-Al koxy bedeutet und
Q
E S03 oder S-R8 bedeutet, wobei R81-4C-Alkyl bedeutet, das gewünsch¬ tenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxycarbonyl substituiert ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
Beispielhafte ausgewählte Verbindungen innerhalb des Aspektes A der Erfin¬ dung sind solche der Formel IA, worin X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet und die Substituenten Rl bis E die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen haben:
Fortsetzun Tabelle 1
Ein weiterer Aspekt der Erfindung (Aspekt B) ist die erfindungsgemäße Ver¬ wendung von Verbindungen der Formel I, worin
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-tri- fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 ganz oder teilweise durch Fluor sub¬ stituiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R3 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordi¬ fluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlor¬ trifluorethylendioxy bedeutet und X, Rl, R4, R5, R6, R7, E und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
Eine besonders erwähnenswerte Ausgestaltung (Ausgestaltung a) des Aspektes
B der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der
Formel IBa (siehe beigefügtes Formelblatt), worin
X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet,
Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl , Ethyl , Methoxy. Ethoxy, 1 , 1 , 2, 2-Tetrafl uorethoxy, Trifluormethoxy, 2, , 2-Trifl uorethoxy, Di fl uormethoxy, 2-Chlor-l , l , 2- trifl uorethoxy oder gemeinsam mit R3 Di fl uormethyl endioxy, 1, 1 , 2-Tri - fl uorethylendioxy oder 1-Chl or-l, 2, 2-tri fl uorethyl endioxy bedeutet, R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Di- fluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Di- fluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-tri- fluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R6 Wasserstoff oder 1-4C-A1 yl bedeutet,
R7 l-4C-Alkoxy bedeutet und
Q
E S03 oder S-R8 bedeutet, wobei R8 1-4C-Alkyl bedeutet, das gewünsch¬ tenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder 1-4C- Alkoxycarbonyl substituiert ist, und ihren pharmakologisch verträglichen Salze.
Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb der Aus¬ gestaltung a des Aspektes B der Erfindung sind solche der Formel IBa, worin X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet und die Substituenten Rl bis E die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen haben:
Fortsetzun Tabelle 2
Fortsetzun Tabelle 2
Eine weitere besonders erwähnenswerte Ausgestaltung (Ausgestaltung b) des Aspektes B der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindun¬ gen der Formel IBb (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R6 l-4C-Alkoxy bedeutet und X, Rl, R2, R3, R4, R5, R7, E und R8 die für die Ausgestaltung a des
Aspektes B angegebenen Bedeutungen haben, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb der Aus¬ gestaltung b des Aspektes B der Erfindung sind solche der Formel IBb, worin X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet und die Substituenten Rl bis E die in der folgenden Tabelle 3 angegebenen Bedeutungen haben:
Fortsetzung Tabelle 3
H H
5-0CH3 OCH3 SCH2CH20H
5-0CH3 OCH^ SCH2CH20H
3-0CH3 OCH SCH2CH20H
3-0CH3 OCH, SCH2CH20H
3-0CH3 OCH3 SCH2CH20H
3-0CH3 OCH3 SCH2CH20H
3-0CH3 0CH3 SCH2CH20H
5-0CH3 OCH, SCH2CH20H
5-0CH3 OCH3 SCH2CH20H
5-0CH3 OCH3 SCH2CH20H
3-OCH3 OCH3 SCH2CH2C02CH3
3-0CH3 0CH3 SCH2C02CH3
3-0CH3 0CH3 SCH(C00H)CH2C00H
3-0CH3 0CH3 SCH(CH3)C00H
3-OCH OCH, SCH2CH2C00H
Eine weitere besonders erwähnenswerte Ausgestaltung (Ausgestaltung c) des
Aspektes B der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel IBc (siehe beigefügtes Formelblatt), worin
Rl Wasserstoff bedeutet,
R6 l-4C-Alkoxy bedeutet,
R7 Benzyloxy bedeutet und
X, R2, R3, R4, R5, E und R8 die für die Ausgestaltung a des Aspektes B angegebenen Bedeutungen haben, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen. Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb der Aus¬ gestaltung c des Aspektes B der Erfindung sind solche der Formel IBc, worin X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet und die Substituenten Rl bis E in der folgenden Tabelle 4 angegebenen Bedeutungen haben:
Eine weitere besonders erwähnenswerte Ausgestaltung (Ausgestaltung d) des
Aspektes B der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel IBd (siehe beigefügtes Formelblatt), worin
Rl Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R7 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder
Difluormethoxy bedeutet und X, R2, R3, R4, R5, E und R8 die für die Ausgestaltung a des Aspektes B angegebenen Bedeutungen haben, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb der Aus¬ gestaltung d des Aspektes B der Erfindung sind solche der Formel IBd, worin X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet und die Substituenten Rl bis E die in der folgenden Tabelle 5 angegebenen Bedeutungen haben:
Die Verbindungen des Aspektes B sind neu und ebenfalls Gegenstand der Er¬ findung.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen des Aspektes B. Das Verfahren ist dadurch gekennzeich¬ net, daß man eine Verbindung der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die für den Aspekt B oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der Formel III
HS - R8 (III), worin R8 die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit S02 oder mit einem Al- kalimetallthiosulfat umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die erhalte¬ ne Verbindung I mit X=Wasserstoff zur Verbindung I mit X=negative Ladung durch Umsetzung mit einer Base umwandelt und/oder daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in die entsprechenden Salze umwandelt.
Die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III erfolgt analog der in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-181 846 und EP-A-214479 be¬ schriebenen Verfahrensweise.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren zur Herstellung der Verbindun¬ gen I näher erläutern. Die Abkürzung h steht für Stunde(n), min für Minu¬ te(n), Schmp. für Schmelzpunkt und Zers. für Zersetzung.
Beispiele
1- 4-Methoxy-2- rfsulfothi o)methyll-l-r5-f tri fl uormethyl )-2-benzimi dazo- Iyllpyridiniumkation
6.6 ml Thionyl chlorid werden unter Eiskühlung zu 53 ml destilliertem Wasser zugetropft. Die Lösung wird anschließend mit 2 g 2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)- methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol versetzt. Die anfängliche Suspension geht nach ca. einer Minute in eine Lösung über, die anschließend 10 Minuten auf 50°C erwärmt wird. Der hierbei anfallende farblose Nieder¬ schlag wird nach Abkühlung auf 0°C filtriert, mit eiskaltem Wasser gewa¬ schen und über P205 über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.8 g der Titel Verbindung vom Schmelzpunkt 157 - 160βC (Zersetzung) erhalten.
2. 4-Methoxy-3-methyl -2- ffsul f othi o)methyl 1 -1- T5- f tri f 1 uormethyl ) -2-benz- imi dazol yl 1 pyri di ni umkati on
Analog zu Beispiel 1 erhält man 1.6 g der Titel Verbindung vom Schmelzpunkt 171-7βC (Zersetzung) aus 2 g 2-[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfi- nyl]-5-trifl uormethyl -lH-benzimidazol .
3. 4-Methoχy-3-methyl-2-r(sulfothio)methyn-l-f2-benzimidazolyl)-pyridi- ni umkati on
Analog zu Beispiel 1 erhält man 2.1 g der Titel Verbindung vom Schmelzpunkt 178 - 81°C (Zersetzung) aus 2-[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfi- nyl]-lH-benzimi dazol .
4. 4-Methoχy-3,5-dimethyl -2- ffsulfothi o)methyl 1-1- F5- (methoxy) -2-benzimi- dazolyllpyridiniumkation
Analog zu Beispiel 1 werden 1.4 g der Titel Verbindung vom Schmelzpunkt 175 - 78"C (Zersetzung) erhalten aus 2-[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)me- thylsulfinylj-5-methoxy-lH-benzimidazol . 5. 4-Methoxy-3-methv1-2-T(sulfothio)methyll-l-r(5,6-difluormethylendioxy)- -2-benzimidazolyllpyridiniumkation
Analog zu Beispiel 1 werden 1,9 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 188-192βC (Zersetzung) aus 2 g 2,2-Difluor-6-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyri- dylJmethylsulfinyl]-5H-[1,2]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol erhalten.
6. 4-Methoxy-2-T(sulfothio)methyl1-1-T5-(1.1♦2.2-tetraf1uorethoxy)-2-benz- imidazolyllpyridiniumkation
Analog zu Beispiel 1 werden 0.8 g der TitelVerbindung vom Schmelzpunkt 140-1543βC (Zersetzung) aus 2 g 2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-lH-benzimidazol erhalten.
7. 4-(2,2,2-trif1uorethoxy)-3-methyl-2-T(sulfothio)methv11-1-(2-benzimi- dazolyl)pyridiniumkation
Analog zu Beispiel 1 werden 1.9 g der TitelVerbindung vom Schmelzpunkt 170-173βC (Zersetzung) aus 2 g 2-[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2- pyridyl)methylsulfinyl]-lH-benzimidazol erhalten.
8. 314-Dimethoχy-2-r(sulfothio)methyl1-l-r5-(dif1uormethoχy)-2-benzimi- dazolyllpyridiniumkation
Analog zu Beispiel 1 werden 1.8 g der TitelVerbindung vom Schmelzpunkt 157 - 160βC (Zersetzung) aus 2 g 2-[(3,4-Dimethoxy-2-pyridyl)methyl-sulfi- nyl]-5-difluormethoxy-lH-benzimidazol erhalten.
9. 2-r2-(5-Hvdroxy-2,3-dithiapentyl)-4-methoχy-l-pyridinio1-5-(trifluor¬ methyl)benzimidazolid
2 g 2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-lH-benzimida- zol werden in eine 0βC kalte Mischung aus 0.44 g 2-Mercaptoethanol und 190 ml 0.1 N HCl eingetragen. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 gestellt und viermal mit je 50 ml Ethyl- acetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden über Natrium¬ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rück- stand an Kiesel gel (Elutionsmittel Ethyl acetat/Methanol = 9/1) chro atogra- phiert. Es werden 1.2 g der Titel Verbindung vom Schmelzpunkt 139 - 141βC erhalten.
10. 2-r2-(5-Hvdroχy-2.3-dithiapentyl)-4-methoχy-3-methyl-l-pyridiniol-5- (tri f 1 uormethyl ) benzimi dazol i d
Analog zu Beispiel 9 werden 1.6 g der Titel Verbindung vom Schmelzpunkt 148
- 151βC aus 2 g 2-[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-triflu- ormethyl -lH-benzimidazoT erhalten.
11. 2-r2-(5-Hvdroχy-2.3-dithiapentyl)-3-methyl-4-(2.2.2-trifl uorethoxy) - 1-pyridiniol-benzimidazolid
Analog zu Beispiel 9 werden 200 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 118
- 120βC aus 1 g 2-[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl)methylsul- finyl]-lH-benzimidazol und 0.21 g 2-Mercaptoethanol erhalten.
12.2- r2-(5-Methoχycarbonyl -2.3-dithi apentyl ) -3-methyl -4- (2.1.2-tri f 1 uor¬ ethoxy) -1-pyridiniol -benzimi dazol id
Zu einer Mischung von 0.33 g 3-Mercaptopropionsäuremethylester in 160 ml 0.1 N HCl wird 1 g 2-[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl)-methyl- sulfinyl]-lH-benzimi dazol gegeben, eine halbe Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt und anschließend mit gesättigter NaHC03-Lösung auf pH=7 ge¬ stellt und viermal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organ¬ ischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit Diethylether ausgerührt und unter Zugabe von wenig 2-Propanol werden hellgelbe Kristalle erhalten, die anschließend abfiltriert und mit Ether nachgewaschen werden. Es werden 950 mg der Titel Verbindung vom Schmelzpunkt 120-121βC erhalten.
13. 2- r2-(4-Methoxycarbonyl -2.3-dithi abutyl )-4-methoxy-l-pyridiniol -5- (tri - fl uormethyl) benzimi dazol id
1 g 2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)methyl sul finyl]-5-trifl uormethyl -lH-benz-imida- zol wird in eine Mischung aus 0.31 g Mercaptoessigsäuremethylester, 1.3 ml konzentrierter Salzsäure und 160 ml Methanol hinzugegeben. Nach einer Stun¬ de Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand an Kieselgel (Elutionsmittel Ethylacetat/Methanol = 5/1) Chromatographiert. Es werden 750 mg der TitelVerbindung erhalten, Zer¬ setzung bei 100βC.
14. 2-r2-(4-Methoxycarbonyl-2.3-dithiabutyl)-4-methoxy-3-methyl-l-pyri- diniol-5-(trifluormethyl)benzimidazo1id
Analog zu Beispiel 9 erhält man aus 1 g 2-[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyri- dyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-IH-benzimidazol und 0.3 g Mercaptoes- sigsäuremethylester 280 mg der TitelVerbindung vom Schmelzpunkt 138-140βC.
15. 2- Ϊ2-(4.5-Bis-fhvdroxycarbonyl)-2.3-dithiaoentyl )-4-methoxy-l-pyri- diniol-5-(trifluormethyl)benzimidazolid
Analog zu Beispiel 9 werden 370 mg der TitelVerbindung aus 1 g 2-[(4-Meth- oxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol und 0.53 g Mercaptobernsteinsäure erhalten, Zersetzung bei 140°C.
16. 2-r2-(4-Hydroχycarbonyl-2.3-dithiaoentyl)-4-methoxy-3-methyl-l-pyri- diniol-5-(trifluormethyl)benzimidazolid
Analog zu Beispiel 9 werden 850 mg der TitelVerbindung aus 1 g 2-[(4-Meth- oxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-IH-benzimidazol und 0.29 g 2-Mercaptopropionsäure erhalten, Zersetzung bei 100°C.
17. 2-r2-(5-Methoxycarbonyl-2.3-dithiaoentyl )-4-methoxy-3-methyl-l-pyri- diniol-5-(trifluormethyl)benzimidazolid
Analog zu Beispiel 9 werden 930 mg der TitelVerbindung vom Schmelzpunkt 131-133°C aus 1 g 2-[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-tri- fluormethyl-IH-benzimidazol und 0.32 g 3-Mercaptopropionsäure-methylester erhalten. 18.2- r3-Methv1-2-(2.3-dithi aoentyl) -4- (2.2.2-trifl uorethoxy) -1-pyridiniol - benzimi dazol id
Analog zu Beispiel 9 werden 105 mg der Titel Verbindung vom Schmp. 118βC (Zers.) aus 100 mg 2-[3-Methyl-(4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl)methyl- sulfinyl] -IH-benzimidazol und 20 μl Ethyl mercaptan erhalten.
19. l-(lH-Benzimidazo1 -2-yl)-3-methyl -4-(2.2.2-trif! uorethoxy) -2-(2.3-di- thiahexyl )-pyridinium-chlorid
1 g 2-[3-Methyl-(4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl)methylsulfinyl]-lH- benzimidazol wird bei RT zu einer Mischung aus 200 ml trockenem Methanol, 245 μl Propylmercaptan und 2 ml etheri scher Salzsäure zugegeben und 10 Min. gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum auf ein Volumen von 15 ml reduziert, mit wenig Di isopropyl ether verrührt und die hierbei ausfallenden Kristalle abfiltriert. Es werden 1,07 g der Titel Verbindung vom Schmp. 160βC (Zers.) erhalten.
20. l-(lH-Benzimidazol -2-v1)-2-(5-hvdroxy-2.3-dithi aoentyl )-3-methyl - 4-(2, . -trif 1 uorethoxy) -2-pyridinium-chlorid
Analog zu Beispiel 19 werden 3,66 g der Titel Verbindung vom Schmp. 178βC aus 3 g 2-[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl)methylsulfinyl]- lH-benzimi dazol und 570 μl 2-Mercaptoethanol erhalten.
21. l-(lH-Benzimidazol-2-yl)-3-methv1-4-(2, 2.2-trifl uorethoxy) -2-(4.4-di - methyl-2.3-dithiapentyl)-pyridinium-chlorid
Analog zu Beispiel 19 werden aus 1 g 2-[(4-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-methyl- 2-pyridyl)methyl-sulfinyl]-lH-benzimidazol und 0,33 ml t-Butylmercaptan 0,57 g der Titel Verbindung vom Schmp. 185 βC (Zers.) erhalten.
22. 2- r4-Methoxy-2- (2.3-dithi aoentyl )-l-pyridiniol -5-trifl uormethyl -benz- i idazolid
Analog zu Beispiel 12 werden 500 mg der Titel Verbindung vom Schmp. 110°C (Zers.) aus 2 g 2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl- lH-benzimidazol und 440 μl Ethyl mercaptan erhalten. 23. 2-r4-Methoxy-2-(2.3-dithiahexy1)-l-pyridiniol-5-trifluor-methy1-benz- imidazolid
Analog zu Beispiel 12 werden 1,6 g der Titel Verbindung vom Schmp. 90βC (Zers.) aus 2 g 2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl- lH-benzimidazol und 510 μl Propylmercaptan erhalten.
24. 2- r4-Methoxy-2-(l-methyl -2.3-dithi apentvD-1 -pyridiniol-5-trifl uorme¬ thyl -benzimidazolid
Analog zu Beispiel 9 werden aus 3 g 2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)-l-ethylsulfi- nyl]-5-trifl uormethyl -IH-benzimidazol und 660 μl Ethyl ercaptan, 1,5 g der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten.
25. 2- r4-Methoxy-3-methyl -2- (2.3-dithi aoentyl )-l-pyridiniol-5-trif1 uorme¬ thyl -benzimidazol id
Analog zu Beispiel 9 werden aus 1 g 2-[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridyl)-me- thyl sul finyl]-5-trifl uormethyl -IH-benzimidazol und 205 μl Ethyl mercaptan 0,82 g der Titel Verbindung als amorphes Pulver erhalten.
26. 2- r4-Methoxy-3-methyl -2- (2.3-dithi ahexyl)- l-pyridiniol-5-trifl uorme¬ thyl -benzimidazol id
Analog zu Beispiel 9 werden aus 1 g 2-[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridyl)-me- thylsulfinyl]-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol und 245 μl Propylmercaptan 0,35 g der Titel Verbindung als amorphes Pulver erhalten.
27. l-(5-Difluormethoχy-lH-benzimidazol-2-v1) -3.4-dimethoxy-2- (2.3-dithi a- pentyP-pyridinium-chlorid
Analog zu Beispiel 19 erhält man aus 1 g 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimeth- oxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-lH-benzimidazol und 200 μl Ethyl ercaptan 0,66 g der Titel Verbindung vom Schmp. 116°C (Zers.). Biologische Untersuchungen
Die Verbindungen werden bezüglich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori in Anlehnung an die von Tomoyuki Iwahi et al . (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) beschriebene Methodik unter Verwendung von Columbia-agar (Oxoid) und bei einer Wachstumsperiode von 4 Tagen unter¬ sucht. Die Verbindung 2-[2-(5-Hydroxy-2,3-dithiapentyl)-4-methoxy-3-methyl- 1-pyridinio]-5-(trifluormethyl)benzimidazolid zeigt hierbei einen MIC-Wert von 5 μg/ml .
F O R M E L B L A T T
FORMELBLATT (Fortsetzung)

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der Formel I,
worin
X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet,
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Trifluormethyl , ganz oder über¬ wiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-A1kylendioxy oder Chlortrif1uorethylendioxy bedeutet,
R3 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder ge¬ meinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi¬ tuiertes 1-2C-A1kylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R7 l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet und
E S03 oder S-R8 bedeutet, wobei R8 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das jeweils gewünschtenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxycarbonyl substituiert ist, wobei das Molekül insgesamt ungeladen oder geladen ist, und wobei im letz¬ teren Fall ein Ladungsausgleich durch entsprechende Gegenionen stattfindet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel IA,
worin
X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet,
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff, l-4C-Alkoxy, Trifluormethyl oder gemeinsam mit R3
1-2C-A1kylendioxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 1-2C-A1kylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet R6 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, R7 l-4C-Alkoxy bedeutet und E SO, oder S-R8 bedeutet, wobei R8 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das jeweils gewünschtenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxycarbonyl substituiert ist, wobei das Molekül insgesamt ungeladen oder geladen ist, und wobei im letz¬ teren Fall ein Ladungsausgleich durch entsprechende Gegenionen stattfindet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
3. Verwendung nach Anspruch 2 von Verbindungen der Formel IA, worin X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet, Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff, l-4C-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet
R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 l-4C-Alkoxy bedeutet und
Q
E S03 oder S-R8 bedeutet, wobei R8 1-4C-Alkyl bedeutet, das gewünschten¬ falls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxycarbonyl sub¬ stituiert ist, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-tri- fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 ganz oder teilweise durch Fluor sub¬ stituiertes 1-2C-AIkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R3 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordi¬ fluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlor- trifluorethylendioxy bedeutet und X, Rl, R4, R5, R6, R7, E und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel IBa,
worin
X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet,
Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Tr fluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluor ethoxy, 2-Chlor-l,l,2- trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy, 1,1,2-Tri- fluorethylendioxy oder 1-Chlor-1,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Di¬ fluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Di- fluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder 1-Chlor-l,2,2-tri¬ fluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R7 l-4C-Alkoxy bedeutet und g E SO, oder S-R8 bedeutet, wobei R8 1-4C-Alkyl bedeutet, das gewünschten¬ falls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH , Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxy- carbonyl substituiert ist, wobei das Molekül insgesamt ungeladen oder geladen ist, und wobei im letz¬ teren Fall ein Ladungsausgleich durch entsprechende Gegenionen stattfindet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel IBb,
worin X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet,
Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2- trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy, 1,1,2-Tri- fluorethylendioxy oder 1-Chlor-1,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Di¬ fluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Di- fluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder 1-Chlor-l,2,2-tri¬ fluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 l-4C-Alkoxy bedeutet,
R7 l-4C-Alkoxy bedeutet und
Q
E S03 oder S-R8 bedeutet, wobei R8 1-4C-Alkyl bedeutet, das gewünschten¬ falls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxy- carbonyl substituiert ist, wobei das Molekül insgesamt ungeladen oder geladen ist, und wobei im letz¬ teren Fall ein Ladungsausgleich durch entsprechende Gegenionen stattfindet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel IBd,
worin
X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet,
Rl Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Chlor-I,l,2- trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy, 1,1,2-Tri- fiuorethylendioxy oder l-Chlor-l,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet, R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifiuorethoxy, Di¬ fluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Di- fluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder 1-Chlor-l,2,2-tri¬ fluorethylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R7 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder
Difluormethoxy bedeutet, und E SO,9 oder S-R8 bedeutet, wobei R8 1-4C-Alkyl bedeutet, das gewünschten- falls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxy- carbonyl substituiert ist, wobei das Molekül insgesamt ungeladen oder geladen ist, und wobei im letz¬ teren Fall ein Ladungsausgleich durch entsprechende Gegenionen stattfindet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
8. Verbindungen der Formel I.
worin
X Wasserstoff oder eine negative Ladung bedeutet,
Rl Wasserstoff, 1-4C-Al kyl oder l-4C-Al koxy bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-tri- fluorethoxy oder gemeinsam mit R3 ganz oder teilweise durch Fluor sub¬ stituiertes 1-2C-A1kylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R3 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy,
Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-A1kylendioxy oder Chlortrif1uorethylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, R6 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R7 l-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet und E S03 9 oder S-R8 bedeutet, 'wobei R8 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das jeweils gewünschtenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy (OH), Amino (NH2), Carboxyl (COOH) oder l-4C-Alkoxycarbonyl substituiert ist, wobei das Molekül insgesamt ungeladen oder geladen ist, und wobei im letz¬ teren Fall ein Ladungsausgleich durch entsprechende Gegenionen stattfindet, und ihre Salze.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,
worin Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 8 angegebenen Bedeutun¬ gen haben, in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der Formel III
HS - R8 (III), worin R8 die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, oder mit S02 oder mit einem Alkalimetallthiosulfat umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene Verbindung I mit X=Wasserstoff zur Verbindung I mit X=negative Ladung durch Umsetzung mit einer Base umwandelt und/oder daß man gewünsch¬ tenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder er¬ haltene freie Verbindungen in die entsprechenden Salze umwandelt.
10. Anwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 8 bei der Be¬ kämpfung von Helicobacter-Bakterien.
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