EA032855B1 - Способ получения глатирамера ацетата - Google Patents

Способ получения глатирамера ацетата Download PDF

Info

Publication number
EA032855B1
EA032855B1 EA201790710A EA201790710A EA032855B1 EA 032855 B1 EA032855 B1 EA 032855B1 EA 201790710 A EA201790710 A EA 201790710A EA 201790710 A EA201790710 A EA 201790710A EA 032855 B1 EA032855 B1 EA 032855B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
solution
glatiramer
nca
stirring
trifluoroacetyl
Prior art date
Application number
EA201790710A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790710A1 (ru
Inventor
Хуэйсин Юань
Готао Ли
Цзянь Лю
Япин Ма
Цзяньчэн Юань
Original Assignee
Хибайо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хибайо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Хибайо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201790710A1 publication Critical patent/EA201790710A1/ru
Publication of EA032855B1 publication Critical patent/EA032855B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/04—Preparatory processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/36—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino acids, polyamines and polycarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения глатирамера ацетата, включающему следующие стадии: (1) растворение N-карбоксиангидрида (NCA) L-аланина, NCA L-тирозина, NCA γ-бензилового эфира L-глутаминовой кислоты и NCA ε-трифторацетил-L-лизина в 1,4-диоксане в качестве растворителя и перемешивание до образования осветленного раствора; (2) добавление диэтиламина для катализа, перемешивание при 20-25°С, затем медленное выливание реакционного раствора в воду и сбор полученного белого продукта; (3) добавление полученного продукта в раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, перемешивание при 23,0-25,0°С, выливание реакционного раствора в очищенную воду для гашения и перемешивание, осуществление вакуумной фильтрации смеси с получением желтого твердого вещества, причем после повторения 3-5 раз осуществляют высушивание твердого вещества потоком воздуха с удалением влаги из него; и (4) растворение твердого вещества, полученного на стадии (3), в 1 М водном растворе пиперидина при комнатной температуре и перемешивание, осуществление диализа полученного раствора, добавление ледяной уксусной кислоты для регуляции рН в диапазоне 5,5-7,0 и лиофилизация.

Description

Настоящее изобретение относится к области медицины, более конкретно к способу получения глатирамера ацетата.
Уровень техники
Аутоиммунные заболевания относятся к явлению, при котором иммунная система организма признает некоторые ткани, принадлежащие организму, в качестве чужеродных объектов и атакует их. Обычно такие заболевания можно облегчить путем препятствия осуществления ответа Т- и В-клеток организма на свои собственные ткани. Эти ранние иммунные реакции индуцируются связыванием антигенов с молекулами МНС и осуществляются Т-клетками. Аутоиммунные заболевания означают, что ткани и белки, принадлежащие организму, признаются в качестве собственных антигенов и подвергаются атаке со стороны иммунной системы организма. Рассматривая, например, рассеянный склероз - заболевание, вызываемое атакой иммунной системы на миелиновую оболочку, которая изолирует и защищает нейроны - при его прогрессировании до степени, при которой разрушается миелиновая оболочка, нейроны и двигательные нервы будут утрачивать свои функции. Другие заболевания, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, также относятся к данному типу заболеваний.
Для лечения аутоиммунных заболеваний, в том числе рассеянного склероза, было разработано немало лекарственных средств. Глатирамера ацетат (также известный как сополимер-1, GA) представляет собой смесь полимеров с разными значениями молекулярного веса, полученных с помощью полимеризации посредством пептидных связей аланина, глутаминовой кислоты, лизина и тирозина. Молярное соотношение четырех аминокислот в данной смеси составляет приблизительно 0,392-0,462:0,129-0,153:0,3000,374:0,086-0,100 (Ala:Glu:Lys:Tyr), и средний молекулярный вес сополимера в смеси составляет приблизительно 5000-9000 дальтон (Да). Глатирамера ацетат применяют для лечения пациентов, страдающих от рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, и для снижения частоты рецидивов.
В нескольких ранее выданных патентах (US5800808, CN1310673C и т.д.) подробно описывается способ получения, включающий осуществление реакции защищенного полимера с 33% раствором бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. С помощью данной реакции снятия защиты удаляют защитную γ-бензильную группу в 5-карбоксилатном эфире остатка глутаминовой кислоты и обеспечивают расщепление полимера на меньшие полимеры с образованием трифторацетильного полипептида. Время, необходимое для получения надлежащей средней молекулярной массы GA, составляющей 5000-9000 Да, зависит от температуры реакции и профиля молекулярного веса защищенного глатирамера ацетата. Снятие защиты происходит при температуре от 20 до 28°С.
В CN101166754В дополнительно описывается способ, при котором синтезируют защищенный полимер, а затем с него снимают защиту с помощью раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, который содержит менее 0,5% свободного брома и менее 1000 ppm примесей ионов металлов, в результате чего получают глатирамера ацетат.
Однако, в процессе осуществления на практике оптимизации способа синтеза полимера, авторы настоящего изобретения обнаружили, что данный способ не очень чувствителен к содержанию примесей и концентрации раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Кроме того, полученный таким образом продукт не является весьма удовлетворительным, и чистота полученного образца глатирамера ацетата является ниже, чем стандарта с высокой степенью чистоты, необходимого для фармацевтического применения.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения высокоочищенного глатирамера ацетата, включающему следующие стадии:
(1) растворение N-карбоксиангидрида (NCA) L-аланина, NCA L-тирозина, NCA γ-бензилового эфира L-глутаминовой кислоты и NCA е-трифторацетил-В-лизина в 1,4-диоксане в качестве растворителя и перемешивание до осветления раствора;
(2) добавление диэтиламина для катализа, перемешивание при 20-25°С, затем медленное выливание реакционного раствора в воду, сбор полученного белого полностью защищенного твердого глатирамера и его высушивание;
(3) добавление полностью защищенного глатирамера, полученного на стадии (2), в раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, перемешивание при 23,0-25,0°С, выливание реакционного раствора в очищенную воду для гашения по окончанию реакции, перемешивание в течение 5 мин, осуществление вакуумной фильтрации смеси с получением желтого порошкообразного твердого трифторацетилглатирамера, причем после повторения стадий растворения в воде, вакуумной фильтрации и высушивания 3-5 раз осуществляют высушивание твердого трифторацетилглатирамера потоком воздуха с удалением влаги из него; и (4) растворение трифторацетилглатирамера, полученного на стадии (3), в 1 М водном растворе пиперидина при комнатной температуре и перемешивание, осуществление диализа полученного раствора, добавление ледяной уксусной кислоты для регуляции рН в диапазоне 5,5-7,0 и получение после лиофи
- 1 032855 лизации белого порошкообразного глатирамера ацетата, при этом доля брома в виде простого вещества в растворе бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте составляет от 0,7 до 1%, при этом на стадии (3) раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте фенола.
На стадии (1) объем 1,4-диоксана составляет 200 мл, массовое соотношение NCA L-аланина, NCA L-тирозина, NCA γ-бензилового эфира L-глутаминовой кислоты и NCA 8-трифторацетил-С-лизина составляет 2,59:1,036:1,974:4,693 и время перемешивания составляет 30 мин.
На стадии (2) соотношение диэтиламина и 1,4-диоксана составляет 1:6 (об./об.), и соотношение объема воды, в которую выливают реакционную смесь, и 1,4-диоксана составляет 2:1 (об./об.), и при этом способ высушивания полностью защищенного глатирамера представляет собой вакуумное высушивание после вакуумной фильтрации.
На стадии (3) соотношение раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте и полностью защищенного глатирамера составляет 10:0,74 (вес./вес.), время реакции составляет 19 ч, и соотношение очищенной воды для гашения и полностью защищенного глатирамера составляет 100:3,7 (вес./вес.).
На стадии (4) соотношение трифторацетилглатирамера и объема 1 М водного раствора пиперидина составляет 1:54 (вес./об.), время перемешивания составляет предпочтительно 24 ч, и фильтровальная мембрана, применяемая для диализа, имеет порог отсечения 2 кДа.
В глатирамера ацетате, полученном с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, содержание бромтирозина составляет от 0,1 до 10%; при этом если на стадии (3) применяют раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, содержащий фенол, то содержание бромтирозина в полученном глатирамера ацетате составляет от 0,1 до 0,5%.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой хроматограмму образца глатирамера ацетата, полученного в примере 2.
Фиг. 2 представляет собой хроматограмму образца глатирамера ацетата, полученного в примере 3. Фиг. 3 представляет собой хроматограмму образца глатирамера ацетата, полученного в примере 4. Фиг. 4 представляет собой хроматограмму образца глатирамера ацетата, полученного в примере 5. Фиг. 5 представляет собой хроматограмму образца глатирамера ацетата, полученного в примере 6.
Подробное описание изобретения
Пример 1. Получение полностью защищенного глатирамера.
В трехгорлую склянку добавляли 200 мл 1,4-диоксана, который обрабатывали металлическим натрием. При комнатной температуре добавляли 2,590 г NCA L-аланина, 1,036 г NCA L-тирозина, 1,974 г NCA γ-бензилового эфира L-глутаминовой кислоты и 4,693 г NCA е-трифторациетил-Б-лизина. Смесь перемешивали в течение 30 мин до ее осветления, а затем добавляли 33 мг диэтиламина. Смесь перемешивали механическим путем в течение 24 ч при 20-25°С. Реакционную смесь выливали в 400 мл воды и получали большое количество белого твердого вещества. После вакуумной фильтрации 7,424 г продукта получали с помощью вакуумного высушивания. Выход составлял 92,8%.
Пример 2. Получение глатирамера ацетата (1).
В реакционную колбу добавляли 10,0 г раствора I на основе бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (в котором содержание брома в виде простого вещества составляло 0,1%) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 0,74 г полностью защищенного глатирамера и перемешивали при регулируемой температуре в пределах 23,0-25,0°С в течение 19 ч. Реакционную смесь выливали в 20 мл очищенной воды для гашения и перемешивали в течение 5 мин. После вакуумной фильтрации получали желтое порошкообразное твердое вещество. Твердое вещество добавляли в контейнер и добавляли 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем подвергали вакуумной фильтрации. Вышеуказанные операции повторяли 4 раза. Твердое вещество высушивали потоком воздуха в течение 12 ч (45°С).
В трехгорлую склянку добавляли 0,50 г трифторацетилглатирамера, полученного в примере 2, и 27 мл 1 М водного раствора пиперидина и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь подвергали диализу с применением фильтровальной мембраны с порогом отсечения 2 кДа. В полученный раствор добавляли ледяную уксусную кислоту для регуляции рН в диапазоне 5,5-7,0 и перемешивали в течение 1 ч. После лиофилизации получали белый порошок. Было выявлено, что содержание бромтирозина составляет 6,51%.
Пример 3. Получение глатирамера ацетата (2).
В реакционную колбу добавляли 10,0 г раствора II на основе бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (в котором содержание брома в виде простого вещества составляло 0,3%) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 0,74 г полностью защищенного глатирамера и перемешивали при регулируемой температуре в пределах 23,0-25,0°С в течение 19 ч. Реакционную смесь выливали в 20 мл очищенной воды для гашения и перемешивали в течение 5 мин. После вакуумной фильтрации получали желтое порошкообразное твердое вещество. Твердое вещество добавляли в контейнер и добавляли 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем подвергали вакуумной фильтрации. Вышеуказанные операции повторяли 4 раза. Твердое вещество высушивали потоком воздуха в течение 12 ч (45°С).
В трехгорлую склянку добавляли 0,50 г трифторацетилглатирамера, полученного в примере 3, 27 мл 1 М водного раствора пиперидина и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь
- 2 032855 подвергали диализу с применением фильтровальной мембраны с порогом отсечения 2 кДа. В полученный раствор добавляли ледяную уксусную кислоту для регуляции рН в диапазоне 5,5-7,0 и перемешивали в течение 1 ч. После лиофилизации получали белый порошок. Было выявлено, что содержание бромтирозина составляет 9,30%.
Пример 4. Получение глатирамера ацетата (3).
В реакционную колбу добавляли 10,0 г раствора III на основе бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (в котором содержание брома в виде простого вещества составляло 0,5%) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 0,74 г полностью защищенного глатирамера и перемешивали при регулируемой температуре в пределах 23,0-25,0°С в течение 19 ч. Реакционную смесь выливали в 20 мл очищенной воды для гашения и перемешивали в течение 5 мин. После вакуумной фильтрации получали желтое порошкообразное твердое вещество. Твердое вещество добавляли в контейнер и добавляли 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем подвергали вакуумной фильтрации. Вышеуказанные операции повторяли 4 раза. Твердое вещество высушивали потоком воздуха в течение 12 ч (45°С).
В трехгорлую склянку добавляли 0,50 г трифторацетилглатирамера, полученного в примере 4, 27 мл 1 М водного раствора пиперидина и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь подвергали диализу с применением фильтровальной мембраны с порогом отсечения 2 кДа. В полученный раствор добавляли ледяную уксусную кислоту для регуляции рН в диапазоне 5,5-7,0 и перемешивали в течение 1 ч. После лиофилизации получали белый порошок. Было выявлено, что содержание бромтирозина составляет 9,23%.
Пример 5. Получение глатирамера ацетата (4).
В реакционную колбу добавляли 10,0 г раствора IV на основе бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (в котором содержание брома в виде простого вещества составляло 0,7%) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 0,74 г полностью защищенного глатирамера и перемешивали при регулируемой температуре в пределах 23,0-25,0°С в течение 19 ч. Реакционную смесь выливали в 20 мл очищенной воды для гашения и перемешивали в течение 5 мин. После вакуумной фильтрации получали желтое порошкообразное твердое вещество. Твердое вещество добавляли в контейнер и добавляли 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем подвергали вакуумной фильтрации. Вышеуказанные операции повторяли 4 раза. Твердое вещество высушивали потоком воздуха в течение 12 ч (45°С).
В трехгорлую склянку добавляли 0,50 г трифторацетилглатирамера, полученного в примере 5, 27 мл 1 М водного раствора пиперидина и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь подвергали диализу с применением фильтровальной мембраны с порогом отсечения 2 кДа. В полученный раствор добавляли ледяную уксусную кислоту для регуляции рН в диапазоне 5,5-7,0 и перемешивали в течение 1 ч. После лиофилизации получали белый порошок. Было выявлено, что содержание бромтирозина составляет 9,11%.
Пример 6. Получение глатирамера ацетата (5).
В реакционную колбу добавляли 10,0 г раствора IV на основе бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (в котором содержание брома в виде простого вещества составляло 0,7%) и 0,1 г фенола и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 0,74 г полностью защищенного глатирамера и перемешивали при регулируемой температуре в пределах 23,0-25,0°С в течение 19 ч. Реакционную смесь выливали в 20 мл очищенной воды для гашения и перемешивали в течение 5 мин. После вакуумной фильтрации получали желтое порошкообразное твердое вещество. Твердое вещество добавляли в контейнер и добавляли 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем подвергали вакуумной фильтрации. Вышеуказанные операции повторяли 4 раза. Твердое вещество высушивали потоком воздуха в течение 12 ч (45°С).
В трехгорлую склянку добавляли 0,50 г трифторацетилглатирамера, полученного в примере 6, 27 мл 1 М водного раствора пиперидина и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь подвергали диализу с применением фильтровальной мембраны с порогом отсечения 2 кДа. В полученный раствор добавляли ледяную уксусную кислоту для регуляции рН в диапазоне 5,5-7,0 и перемешивали в течение 1 ч. После лиофилизации получали белый порошок. Было выявлено, что содержание бромтирозина составляет 0,11%.
В заключение следует отметить, что вышеприведенные примеры предназначены лишь для того, чтобы помочь специалисту в данной области техники понять технические аспекты настоящего изобретения, и не должны толковаться как ограничивающие фактический объем настоящего изобретения.

Claims (4)

  1. (1) растворение NCA L-аланина, NCA L-тирозина, NCA γ-бензилового эфира L-глутаминовой кислоты и NCA ε-трифторацетил-Е-лизина в 200 мл 1,4-диоксана в качестве растворителя и перемешивание в течение 30 мин до осветления раствора, при этом значения веса L-аланина, L-тирозина, γ-бензилового эфира L-глутаминовой кислоты и ε-трифторацетил-Е-лизина составляют 2,59, 1,036, 1,974 и 4,693 г соответственно;
    (1) растворение N-карбоксиангидрида (NCA) L-аланина, NCA L-тирозина, NCA γ-бензилового эфира L-глутаминовой кислоты и NCA е-трифторацетил-Ь-лизина в 1,4-диоксане в качестве растворителя и перемешивание до осветления раствора;
    1. Способ получения высокоочищенного глатирамера ацетата, включающий следующие стадии:
  2. (2) добавление 33 мг диэтиламина для катализа, перемешивание при 20-25°С в течение 24 ч, затем медленное выливание реакционного раствора в 400 мл воды, сбор полученного белого полностью защищенного твердого глатирамера и его высушивание;
    2. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте содержит 1 вес.% фенола.
    (2) добавление диэтиламина для катализа, перемешивание при 20-25°С, затем медленное выливание реакционного раствора в воду, сбор полученного белого полностью защищенного твердого глатирамера и его высушивание;
  3. (3) добавление в реакционную колбу 10 г раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, при этом в растворе бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте содержание брома в виде простого вещества составляет 0,7%, а количество фенола составляет 0,1 г, после перемешивания в течение 30 мин добавление в реакционную колбу 0,74 г полностью защищенного глатирамера, полученного на стадии (2), перемешивание при 23,0-25,0°С в течение 19 ч, выливание реакционного раствора в 20 мл очищенной воды для гашения по завершении реакции, перемешивание в течение 5 мин, осуществление
    3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на стадии (1) объем 1,4-диоксана составляет 200 мл, массовое соотношение NCA L-аланина, NCA L-тирозина, NCA γ-бензилового эфира L-глутаминовой кислоты и NCA е-трифторацетил-Ь-лизина составляет 2,59:1,036:1,974:4,693, и время перемешивания составляет 30 мин.
    4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на стадии (2) соотношение диэтиламина и 1,4диоксана составляет 1:6 (об./об.), и соотношение объема воды, в которую выливают реакционную смесь, и 1,4-диоксана составляет 2:1 (об./об.), и при этом способ высушивания полностью защищенного глатирамера представляет собой вакуумное высушивание после вакуумной фильтрации.
    5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на стадии (3) соотношение раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте и полностью защищенного глатирамера составляет 10:0,74 (вес./вес.), время реакции составляет 19 ч и соотношение очищенной воды для гашения и полностью защищенного глатирамера составляет 100:3,7 (вес./вес.).
    6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на стадии (4) соотношение трифторацетилглатирамера и объема 1 М водного раствора пиперидина составляет 1:54 (вес./об.), время перемешивания предпочтительно составляет 24 ч и фильтровальная мембрана, применяемая для диализа, представляет собой фильтровальную мембрану с порогом отсечения 2 кДа.
    7. Способ по п.1, отличающийся тем, что содержание бромтирозина в полученном глатирамера ацетате составляет от 0,1 до 10%.
    8. Способ по п.2, отличающийся тем, что содержание бромтирозина в полученном глатирамера ацетате составляет от 0,1 до 0,5%.
    9. Способ получения высокоочищенного глатирамера ацетата, включающий следующие стадии:
    (3) добавление раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте в реактор, затем добавление в реактор полностью защищенного глатирамера, полученного на стадии (2), перемешивание при 23,0-25,0°С, выливание реакционного раствора в очищенную воду для гашения по завершении реакции, перемешивание в течение 5 мин, осуществление вакуумной фильтрации смеси с получением желтого порошкообразного твердого трифторацетилглатирамера, причем после повторения стадий растворения в воде, вакуумной фильтрации и высушивания 3-5 раз осуществляют высушивание твердого трифторацетилглатирамера потоком воздуха с удалением влаги из него; и (4) растворение трифторацетилглатирамера, полученного на стадии (3), в 1 М водном растворе пиперидина при комнатной температуре и перемешивание, осуществление диализа полученного раствора, добавление ледяной уксусной кислоты для регуляции рН в диапазоне 5,5-7,0 и получение после лиофилизации белого порошкообразного глатирамера ацетата, при этом доля брома в виде простого вещества в растворе бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте составляет от 0,7 до 1%, при этом раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте дополнительно содержит 0,5-2 вес.% фенола.
  4. - 4 032855 вакуумной фильтрации смеси с получением желтого порошкообразного твердого трифторацетилглатирамера, причем после повторения стадий растворения в воде, вакуумной фильтрации и высушивания 4 раза осуществляют высушивание твердого трифторацетилглатирамера потоком воздуха при 45°С в течение 12 ч с удалением влаги из него; и (4) растворение 0,5 г трифторацетилглатирамера, полученного на стадии (3), в 27 мл 1 М водного раствора пиперидина при комнатной температуре и перемешивание в течение 24 ч, осуществление диализа полученного раствора через фильтровальную мембрану с порогом отсечения 2 кДа, добавление ледяной уксусной кислоты для регуляции рН в диапазоне 5,5-7,0, перемешивание в течение 1 ч и получение после лиофилизации белого порошкообразного глатирамера ацетата.
EA201790710A 2014-09-26 2015-11-26 Способ получения глатирамера ацетата EA032855B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410504852.4A CN104844697B (zh) 2014-09-26 2014-09-26 醋酸格拉替雷的制备方法
PCT/CN2015/095606 WO2016045646A2 (zh) 2014-09-26 2015-11-26 醋酸格拉替雷的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790710A1 EA201790710A1 (ru) 2017-11-30
EA032855B1 true EA032855B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=53844722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790710A EA032855B1 (ru) 2014-09-26 2015-11-26 Способ получения глатирамера ацетата

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10259909B2 (ru)
EP (1) EP3199544B1 (ru)
CN (1) CN104844697B (ru)
EA (1) EA032855B1 (ru)
WO (1) WO2016045646A2 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104844697B (zh) * 2014-09-26 2018-10-23 深圳翰宇药业股份有限公司 醋酸格拉替雷的制备方法
CN107522774B (zh) * 2016-06-22 2021-07-02 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷制备过程中哌啶残留量的实时控制方法
CN106279375A (zh) * 2016-11-03 2017-01-04 上海柏际医药科技有限公司 一种醋酸格拉替雷的制备方法
US20190202984A1 (en) * 2018-01-03 2019-07-04 Kinbio Ltd. Process of preparing glatiramer acetate

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011022063A1 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Low frequency glatiramer acetate therapy
CN103169670A (zh) * 2013-03-22 2013-06-26 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法
CN103641897A (zh) * 2013-11-27 2014-03-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成醋酸格拉替雷的方法
CN104844697A (zh) * 2014-09-26 2015-08-19 深圳翰宇药业股份有限公司 醋酸格拉替雷的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5800808A (en) 1994-05-24 1998-09-01 Veda Research And Development Co., Ltd. Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
SI1797109T1 (sl) * 2004-09-09 2016-07-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Zmesi polipeptidov, sestavki, ki jih vsebujejo, in postopki za njihovo pripravo ter njihove uporabe
NZ554018A (en) * 2004-09-09 2009-06-26 Teva Pharma Process for preparation of trifluoroacetyl glatiramer acetate using purified hydrobromic acid
JP2009504885A (ja) * 2005-08-15 2009-02-05 チャン，ウェイ，ホン コポリマー−１の製造方法
US20080118553A1 (en) * 2006-06-12 2008-05-22 Anton Frenkel Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
BRPI0918718A2 (pt) * 2008-08-07 2015-12-01 Scinopharm Taiwan Ltd síntese de acetato de glatirâmero
US8859489B2 (en) * 2009-04-03 2014-10-14 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Water-mediated control of depolymerization step of glatiramer acetate synthesis
CA2827275A1 (en) * 2011-02-14 2012-09-20 Usv Limited Copolymer-1, process for preparation and analytical methods thereof
CN102718963B (zh) * 2012-06-19 2014-10-15 深圳翰宇药业股份有限公司 聚合物多肽的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011022063A1 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Low frequency glatiramer acetate therapy
CN103169670A (zh) * 2013-03-22 2013-06-26 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法
CN103641897A (zh) * 2013-11-27 2014-03-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成醋酸格拉替雷的方法
CN104844697A (zh) * 2014-09-26 2015-08-19 深圳翰宇药业股份有限公司 醋酸格拉替雷的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016045646A3 (zh) 2016-05-12
CN104844697A (zh) 2015-08-19
EP3199544A4 (en) 2018-06-27
EA201790710A1 (ru) 2017-11-30
US20170298180A1 (en) 2017-10-19
CN104844697B (zh) 2018-10-23
EP3199544B1 (en) 2021-11-17
WO2016045646A2 (zh) 2016-03-31
US10259909B2 (en) 2019-04-16
EP3199544A2 (en) 2017-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032855B1 (ru) Способ получения глатирамера ацетата
US8212002B2 (en) Synthesis of glatiramer acetate
NO324528B1 (no) Kopolymer-1-fraksjon, fremgangsmate for fremstilling av denne, anvendelse, sammensetning og fremfangsmate for fremstilling av et preparat for behandling av multippel sklerose samt kopolymer-1-preparat
JPH09503489A (ja) リピドａの毒性を中和するためのペプチド
US20040091956A1 (en) Process for the preparation of polypeptide 1
CN111405908A (zh) Tau肽免疫原构建体
Pogostin et al. Multidomain peptide hydrogel adjuvants elicit strong bias towards humoral immunity
CN112745380A (zh) 具有氨基酸结构raglqfpvgrvh的生物活性肽及其制备方法和应用
JP2019501964A (ja) ポリペプチド化合物、並びにその調製方法及び適用
EP2563804A2 (en) Preparation of polypeptides and salts thereof
Enomoto et al. Synthesis of peptide-grafted comb polypeptides via polymerisation of NCA-peptides
RU1836102C (ru) Способ получени синтетической вакцины против щура
US9150609B2 (en) Process for the preparation of copolymer-1 using a polymer supported dialkylamine initiator
RU2198900C2 (ru) Усовершенствованный сополимер-1 и способ его получения
JP3762991B2 (ja) アミノ酸吸着材およびアミノ酸の回収方法
WO2015021904A1 (zh) 一种合成醋酸格拉替雷的方法
GB2478837A (en) Preparation of glatiramer
CN110734478B (zh) 口蹄疫a型合成肽疫苗及其制备方法和应用
KR19990008120A (ko) 티로신과 중합 알레르겐의 조성물
RU2402576C1 (ru) Пептидный сополимер, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
CN106986925B (zh) 牛口蹄疫o型、a型二价合成肽疫苗及其制备方法和应用
WO2015044876A1 (en) Molecular weight markers for protected polypeptides
SU1115754A1 (ru) Способ получени конъюгатов гемагглютинина вируса гриппа с синтетическими полиэлектролитами
RU2180592C1 (ru) Полипептидный препарат из бурсы кур, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
CN105884866B (zh) 格拉替雷的化学合成方法