EA029847B1 - Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств - Google Patents
Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- EA029847B1 EA029847B1 EA201300124A EA201300124A EA029847B1 EA 029847 B1 EA029847 B1 EA 029847B1 EA 201300124 A EA201300124 A EA 201300124A EA 201300124 A EA201300124 A EA 201300124A EA 029847 B1 EA029847 B1 EA 029847B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- bei
- agde
- antibody
- seeg
- pro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 83
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 50
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 102000047882 human INSR Human genes 0.000 claims abstract description 47
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims abstract description 39
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 64
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 64
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 claims description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 31
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 31
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 31
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 claims description 13
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 claims description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 20
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 34
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 description 17
- 101100187345 Xenopus laevis noto gene Proteins 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 5
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 5
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 3
- 229940123958 Short-acting insulin Drugs 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 241001479493 Sousa Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 210000000459 calcaneus Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 101100182721 Mus musculus Ly6e gene Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031964 Other metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 108091006503 SLC26A1 Proteins 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700023707 TUG1 Proteins 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012504 chromatography matrix Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004155 insulin signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 1
- WABPQHHGFIMREM-UHFFFAOYSA-N lead(0) Chemical compound [Pb] WABPQHHGFIMREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0004—Homeopathy; Vitalisation; Resonance; Dynamisation, e.g. esoteric applications; Oxygenation of blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, которая включает а) активированную-потенцированную форму антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной NO-синтазе. Изобретение также относится к способу лечения диабета, способу снижения уровня глюкозы и способу уменьшения резистентности к инсулину.
Description
Изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, которая включает а) активированнуюпотенцированную форму антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированнуюпотенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Изобретение также относится к способу лечения диабета, способу снижения уровня глюкозы и способу уменьшения резистентности к инсулину.
029847 Β1
029847
Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения и профилактики диабетических болезней и других метаболических расстройств.
Предшествующий уровень техники
Сахарный диабет - это хроническое состояние характеризующиеся гипергликемией (высоким уровнем сахара в крови). При постепенном увеличении уровня глюкозы в крови также увеличивается риск диабетических осложнений, таких как почечные нарушения, потеря зрения, болезни сердца, ног и образования язв на ступнях.
Существует два основных типа сахарного диабета: сахарный диабет I типа и сахарный диабет II типа. При сахарном диабете I типа развитие гипергликемии происходит из-за того, что поджелудочная железа не вырабатывает инсулин. Как правило, этот тип диабета возникает в детстве или в период полового созревания. При сахарном диабете II типа поджелудочная железа может вырабатывать инсулин, но он не соответствует потребностям организма. Проблема заключается в том, что организм не реагирует на инсулин должным образом, что, в свою очередь, ведет к пониженному поглощению уровня глюкозы клетками и к патологически повышенному уровню глюкозы в крови. В конечном счете поджелудочная железа может не выдержать таких нагрузок и утратит способность вырабатывать инсулин, и на этот момент человеку с сахарным диабетом II типа может потребоваться инсулинотерапия.
Инсулин, природный гормон, вырабатываемый поджелудочной железой, транспортирует глюкозу из кровотока в клетки. Таким образом, основная функция инсулина это регулирование транспортировку глюкозы в клетки, тем самым, снижая уровень глюкозы в крови.
Действие инсулина контролируется путем активации гетеротетрамерного рецептора, который находится в клеточной оболочке. Рецептором инсулина является гликопротеин, состоящий из двух внеклеточных альфа-субъединиц и двух трансмембранных бета-субъединиц, связанных дисульфидными связями. Ульрих и коллеги, Ыа1иге, 313:756-61, 1985.
Альфа-субъединицы содержат инсулин-связывающий домен, а внутриклеточная часть бетасубъединицы содержит инсулин-регулируемую тирозинпротеинкиназу (фермент, который катализирует перенос высокоэнергетической группы от донора (как правило, АТФ) к акцептору).
Когда молекула инсулина высвобождается бета-клетками поджелудочной железы и поступает в определенную клетку, она связывается на инсулиновом рецепторе на поверхности большинства клеток. После связывания инсулина внутренняя функция фосфотрансферазы бета-субъединицы рецептора инсулина активируется, что дает фосфорилирование тирозина ряда внутриклеточных белков. После активации рецептора инсулина фосфорилирование приводит к повышению уровня хранения глюкозы и, следовательно, снижению уровня глюкозы в крови.
Эффективный контроль уровня глюкозы трудно поддерживать в течение длительного времени, даже при помощи наиболее тщательно выполняемой схемы инсулинотерапии у наиболее мотивированных пациентов. Таким образом, существует постоянная необходимость в новых лекарственных препаратах при использовании терапевтической эффективности для лечения заболеваний и метаболических расстройств.
Оксид азота (N0) - это газообразная молекула, который, как было показано, является индикатором различных биологических процессов. Уже давно признано, что N0, синтезируемый эндотелием, является ключевой молекулой при регуляции сосудистого тонуса и его связи с сосудистыми заболеваниями. N0 ингибирует многие процессы, которые, как известно, участвуют формировании атеросклеротических бляшек, в том числе и адгезии моноцитов и агрегации тромбоцитов, а также пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Другая важная роль эндотелиального N0 это защита сосудистой стенки от окислительного стресса, вызванного своими собственными продуктами обмена веществ и продуктами окисления липидов и липопротеидов. Эндотелиальная дисфункция возникает на самых ранних стадиях атеросклероза. Поэтому не исключено, что дефицит наличия местного N0 может быть общим конечным путем, ускоряющим атерогенез у людей. В дополнение к своей роли в эндотелии сосудов, наличие N0, как было показано, модулирует метаболизм липопротеинов. Сообщалось об том, что отрицательная корреляция между концентрациями плазмы и продуктами метаболизма N0 и плазмы общей и уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности [ЛПНП], при липопротеидах высокой плотности [ЛПВП], улучшает функцию сосудов у людей с гиперхолестеринемией. Потеря N0 имеет существенное влияние на развитие болезни. Сахарный диабет связан с повышенным уровнем болезненности и смертности, вызванные, главным образом, ускоренным развитием атеросклеротической болезни.
Кроме того, как показывают отчеты, у больных диабетом наблюдается нарушение функции легких. Предполагается, что инсулинорезистентность приводит к воспалению дыхательных путей. НаЫЬ е! а1., N11110 0хМе Меакитетеи! Ртот В1ооб То Ьиидк, Н Тйете А Ьшк? Рак 1. РЬу8ю1. 2007; 3(1).
Оксид азота синтезируется в эндотелии из Ь-аргинина под воздействием синтазы оксида азота Щ0-синтазы). N0-синтаза может быть в различных изоформах, включая конститутивную форму (€N08) и индуцибельную форму (1К08). Конститутивная форма присутствует в нормальных эндотелиальных клетках, нейронах и некоторых других тканях.
- 1 029847
Лечебный эффект сверхразбавленной (или сверхмалой) формы антител, потенцированных согласно гомеопатической технологии, были обнаружены автором настоящего изобретения, д-ром О.И. Эпштейном. Патент США № 7582294 раскрывает лекарственное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы или простатита при приеме гомеопатически активированных форм антител к простатоспецифическому антигену (ПСА). Патент США № 7700096 раскрывает гомеопатически потенцированную форму антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Гомеопатически потенцированная форм антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе реализуется в Российской Федерации и других странах в виде лекарственного средства под названием Импаза®.
Раскрытие изобретения
В одном аспекте изобретение представляет фармацевтическую композицию для введения пациенту, страдающему от диабета и других метаболических расстройств, содержащую а) активированнуюпотенцированную форму антитела к рецептору инсулина и Ь) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, назначаемой пациентам, которые страдают от диабета и других метаболических заболеваний, состав которого включает а) активированную-потенцированную форму антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека и б) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В одном варианте, фармацевтическая композиция данного аспекта изобретения включает в себя а) активированную-потенцированную форму антитела к рецептору инсулина человека и б) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, в которой молекула рецептора инсулина включает в себя минимум одну альфа-субъединицу и минимум одну бета-субъединицу.
В другом варианте фармацевтическая композиция данного аспекта изобретения включает в себя активированную-потенцированную форму антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека или активированную-потенцированную форму антитела к рецептору инсулина человека в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, импрегнированных на твердый носитель. Активированная-потенцированная форма антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200 может быть впоследствии импрегнирована на твердый носитель.
В еще одном варианте фармацевтическая композиция данного аспекта изобретения включает в себя активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, импрегнированных на твердый носитель. Активированнаяпотенцированная форма антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека или активированная-потенцированная форма антитела к человеческому рецептору инсулина в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200 может быть впоследствии импрегнирована на твердый носитель.
Предпочтительно активированная-потенцированная форма антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека или активированная-потенцированная форма антитела к рецептору инсулина человека получена к моноклональному, поликлональному или естественному, более предпочтительно поликлональному антителу. В одном варианте данного аспекта изобретения, активированную-потенцированную форму антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина или активированную-потенцированную форму антитела к человеческому рецептору инсулина подготавливают путем последовательных сотенных разведений в сочетании со встряхиванием каждого разведения.
Предпочтительно активированная-потенцированная форма антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе получена к моноклональному, поликлональному или естественному, более предпочтительно поликлональному, антителу. В одном варианте данного аспекта изобретения активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе подготавливают путем последовательных сотенных разведений в сочетании со встряхиванием каждого разведения.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациентов, страдающих от сахарного диабета I типа. Данный метод включает назначение пациенту комбинации а) активированнойпотенцированной формы антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированнойпотенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациентов, страдающих от сахарного диабета I типа. Данный метод включает назначение пациенту сочетания а) активированнойпотенцированной формы антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и б) активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациентов, страдающих от сахарного диабета II типа. Данный метод включает назначение пациенту сочетания а) активированнойпотенцированной формы антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированнойпотенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
- 2 029847
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациентов, страдающих от сахарного диабета II типа. Данный метод включает назначение пациенту сочетания а) активированнойпотенцированной формы антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и б) активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ снижения уровня глюкозы в крови млекопитающих. Данный метод включает назначение млекопитающему комбинации а) активированнойпотенцированной формы антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированнойпотенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ снижения уровня глюкозы в крови млекопитающих. Данный метод включает назначение млекопитающему сочетания а) активированнойпотенцированной формы антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека и б) активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение обеспечивает метод лечения инсулинорезистентности у млекопитающих. Данный метод включает назначение млекопитающему сочетания а) активированнойпотенцированной формы антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированнойпотенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения инсулинорезистентности у млекопитающих. Данный метод включает назначение млекопитающему сочетания а) активированной-потенцированной формы антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека и б) активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В одном варианте данного аспекта изобретения предоставляется назначение от одной до двух доз единичных дозированных форм активированной-потенцированной формы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина или активированной-потенцированной формы антитела к человеческому рецептору инсулина и от одной до двух единичных дозированных форм активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, каждая дозированная форма назначается от одного до четырех раз в день. Предпочтительно, от одной до двух единичных дозированных форм каждой активированной-потенцированной формы антител назначается два раза в день.
Краткое описание графических изображений
Фиг. 1. Иллюстрирует эффект проверенных препаратов на уровень глюкозы плазмы крови у крыс со стрептозоцин-индуцированным сахарным диабетом.
Фиг. 2. Иллюстрирует эффект проверенных препаратов на день 14 инъекции по показателям площади под кривой (ППК) концентрация-время в пробе на переносимость глюкозы у крыс со стрептозоцин-индуцированным сахарным диабетом.
Фиг. 3. Иллюстрирует эффект проверенных препаратов на уровень глюкозы плазмы крови у крыс со спонтанным инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Фиг. 4. Иллюстрирует эффект проверенных препаратов на день 28 инъекции по показателям площади под кривой (ППК) концентрация-время в пробе на переносимость глюкозы у крыс со спонтанным инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Фиг. 5. Иллюстрирует динамику уровней глюкозы и гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом I типа на фоне применения препарата ΙΚ-ЛЬ + ΝΟ8 ЛЬ.
Фиг. 6. Иллюстрирует динамику уровней глюкозы и гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом II типа на фоне применения препарата ΙΚ-ЛЬ + ΝΟ8 АЬ.
Варианты осуществления изобретения
Определение изобретения базируется на пунктах патентной формулы изобретения, перечень которых приведен в конце этого документа. Исходя из этих пунктов формулы, ниже приведенный глоссарий содержит соответствующие определения применяемых в формулах терминов.
Термин "антитело" в том, значении, в котором он используется в этом документе, означает иммуноглобулин, который специфически связывается с определенной пространственной организации и полярной организацией другой молекулы и тем самым определяется как комплементарный. Как указано в перечне, антитела могут включать в себя полный иммуноглобулин или его фрагменты, могут быть природными, поликлональными или моноклональными и могут включать в себя различные классы и изотипы, такие как кА, !дБ, кЕ. кО1, кО2а, кО2Ь и кО3, кМ. Тогда как их фрагменты могут включать в себя РаЬ, Ρν и Р(аЬ')2, РаЬ' и т.д. Форма единственного числа "антитело" означает также форму множественного числа этого слова - "антитела".
Термин "активированная-потенцированная форма" или "потенцированные формы" соответственно, который используется в этом документе в отношении антител, означает продукт гомеопатического потенцирования любого базового раствора антител. "Гомеопатическое потенцирование" означает использование метода гомеопатии для наделения соответствующей субстанции базового раствора терапевтическим действием гомеопатического препарата. "Гомеопатическое потенцирование" может включать в себя осуществление последовательных повторяющихся разведений, соединенных с внешними методами обработки, такими, например, как (механическое) встряхивание. Иными словами, согласно технологии из- 3 029847
готовления гомеопатических препаратов базовый раствор антитела подвергают осуществлению последовательных повторяющихся разведений и многократному вертикальному встряхиванию каждого полученного раствора. Желаемая концентрация базового раствора антител в растворителе, что, как правило, состоит из воды или смеси воды и этилового спирта, составляет примерно от 0,5 до 5,0 мг/мл. Процедура подготовки каждого компонента, т.е. раствора антитела, предусматривает использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора (матричной настойки) антител разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям (С12, С30 и С200) или использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базо12 30 50
вого матричного раствора (матричной настойки) антител разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям (С12, С30 и С50). Примеры гомеопатического потенцирования описаны в патентах США № 7572441 и 7582294, которые в полной форме и с определенной этим документом целью указываются в данном описании в качестве ссылок. В то время как термин "активированная-потенцированная форма" используется в патентных формулах изобретения, термин "сверхмалые дозы (СМД)" используется в примерах. Термин "сверхмалые дозы" стал профессиональным термином в данной области в результате исследования и использования гомеопатически разведенных и потенцированных форм вещества. Термины "сверхмалая доза" или "сверхмалые дозы" являются взаимозаменяемыми и в первую очередь являются синонимами термина "активированнаяпотенцированная форма", используемого в формуле изобретения.
Иными словами, антитело считается представленным в "активированной-потенцированной форме" или "потенцированной форме" при наличии трех факторов. Во-первых, "активированнаяпотенцированная" форма антитела является продуктом процесса подготовки, принятого в сфере изготовления гомеопатических препаратов. Во-вторых, "активированная-потенцированная" форма антитела должна иметь биологическую активность, определенную методами, принятыми в современной фармакологии. И, в-третьих, биологическая активность, продемонстрированная "активированнойпотенцированной формой антитела", не может быть обусловлена наличием молекулярной формы антител в конечном продукте гомеопатического процесса.
Например, активированная-потенцированная форма антитела может быть получена путем ряда последовательных разведений базовых, изолированных антител в молекулярной форме в сочетании с внешними воздействием, таким как механическое встряхивание. При уменьшении концентрации внешняя обработка может также сопровождаться такими процессами, как влияние ультразвуковых, электромагнитных или других физических факторов. В. Швабе (V. 8ск\уаЬс) "Гомеопатические препараты", М., 1967 г., патенты США № 7229648 и 4311897, которые в полной форме и с определенной этим документом целью указываются в нем в качестве ссылок, описывающих те процессы, которые являются приемлемыми методами гомеопатического потенцирования в области изготовления гомеопатических препаратов. Результатом этой процедуры является равномерное уменьшение молекулярной концентрации базовой молекулярной формы антител. Процедура повторяется до тех пор, пока не будет получена желаемая гомеопатическая потенция. Для отдельного вида антитела необходимые гомеопатические потенции можно определить путем исследования промежуточных разведений по биологическим тестам по соответствующей фармакологической модели. "Гомеопатическое потенцирование" может включать в себя осуществление последовательных повторяющихся разведений, соединенных с внешними методами обработки, такими, например, как (механическое) встряхивание. Иными словами, согласно технологии изготовления гомеопатических препаратов базовый раствор антитела подвергают осуществлению последовательных повторяющихся разведений и многократному вертикальному встряхиванию каждого полученного раствора. Желаемая концентрация базового раствора антител в растворителе, который, как правило, состоит из воды или смеси воды и этилового спирта, составляет примерно от 0,5 до 5,0 мг/мл. Процедура подготовки каждого компонента, т. е. раствора антитела, предусматривает использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора (матричной настойки) антител разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно гомеопатическим разведениям С12, С30 и С200 или использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора (матричной настойки) антител разведенных в 10012, 10010 и 10050 раз соответственно, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям С12, С30 и С50. Примеры получения желаемой потенции также приведены в патентах США № 7229648 и 4311897, которые в полной форме и с определенной этим документом целью указываются в качестве ссылок. Процедура, применяемая по отношению к "активированным-потенцированным" формам антител и далее, описывается в этом документе более подробно.
Существовало очень много противоречий относительно лечения субъектов исследования гомеопатическими препаратами. Хотя данное изобретение и основано на применении принятых гомеопатических процессов для получения "активированных-потенцированных" форм антител, с точки зрения действия на субъектов исследования данное изобретение ссылается не только на гомеопатию. Изобретателем было неожиданно обнаружено и в принятой фармакологической модели в полной мере продемонстрировано, как растворитель, в конечном счете, полученный в результате осуществления нескольких последовательных разведений базовой молекулярной формы антитела, имеет четко установленное действие, которое
- 4 029847
никоим образом не связано с наличием следов молекулярной формы антител в целевом разведении. "Активированная-потенцированная" форма антител, речь о которой идет в этом документе, была проверена на биологическую активность с помощью приемлемых фармакологических моделей, а именно эксперимента в пробирке ("ίη νίίτο") или эксперимента на живых организмах ("ίη νίνο"), используя подходящую животную модель. Эксперименты, указанные ниже, демонстрируют биологическую активность по выбранным моделям. Кроме этого, результаты клинических исследований на людях, которые представлены в этом документе ниже, также содержат доказательства, свидетельствующие о том, что действие, наблюдавшееся в животной модели, может быть легко перенесено на терапию, предназначенную для применения у людей. Исследования человеческого организма также свидетельствуют о наличии "активированных-потенцированных форм", описываемых в этом документе, для лечения указанных выше заболеваний и расстройств, которые в медицинской практике относятся к патологическим состояниям человеческого организма.
Кроме того, заявленная "активированная-потенцированная" форма антитела включает только те растворы или твердые лекарственные средства, биологическую активность которых нельзя объяснить наличием молекулярной формы антител, оставшихся от базового раствора. Иными словами, хотя и предполагается, что "активированная-потенцированная" форма антител может содержать следы базовой молекулярной формы антитела, квалифицированный специалист в этой области, с любой долей вероятности, не может приписать обнаруженную в фармакологических моделях биологическую активность остатков молекулярной формы антител, поскольку концентрация молекулярной формы антител, что остается после осуществления последовательных разведений, крайне низка. Поскольку изобретение не ограничено какой-либо конкретной теорией, биологическую активность "активированной-потенцированной" формы антител данного изобретения нельзя отнести на счет исходной молекулярной формы антитела. Предпочтение отдается "активированной-потенцированной форме антитела" в жидкой или твердой форме, в которых концентрация молекулярной формы антитела ниже предела обнаружения при применении приемлемых аналитических методик, таких, например, как капиллярный электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Особое предпочтение отдается "активированнойпотенцированной форме антитела" в жидкой или твердой форме, в которой концентрация молекулярной формы антитела ниже числа Авогадро. В фармакологии молекулярных форм терапевтических веществ обычной практикой является создание кривой "доза-реакция", в которой уровень фармакологического ответа отражается в зависимости от концентрации препарата с активным компонентом, вводимого субъекту исследования или проверяемого ίη νίίτο. Минимальный уровень препарата, который производит любую видимую реакцию, называется пороговой дозой. Особенно предусмотрено, что "активированнаяпотенцированная" форма антител содержит молекулярное антитело, если такое предусмотрено, в концентрации, ниже пороговой дозы, определенной для молекулярной формы антитела по данной биологической модели.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, назначаемой пациентам, которые страдают от диабета и других метаболических расстройств, состав которого включает а) активированную-потенцированную форму антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и б) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной N0синтазе. Как изложено выше в настоящем документе, каждый из отдельных компонентов состава, как правило, известен своим собственным медицинским применением.
Однако изобретатель неожиданно выяснил, что назначение комбинации является полезным при лечении пациентов с сахарным диабетом и инсулинорезистентностью и происходит последующее снижение уровня глюкозы в крови. Заявитель не связывает себя этой теорией, но гипотеза "ускорителя" предполагает, что сахарный диабет I типа (СД) и сахарный диабет II типа - это одно и то же заболевание, характеризующееся инсулинорезистентностью, чье развитие в СД I типа или СД II типа определяется генотипом пациента. Эта гипотеза не отрицает роль аутоиммунных процессов, но ставит под сомнение их основную роль. Гипотеза "ускорителя" делит диабет I и II типа в зависимости от скорости развития: при диабете I типа быстрое развитие патологических изменений определяет ранее проявление клинических симптомов заболевания. Данная гипотеза была предложена первый раз в 2001 г. и в настоящее время подтверждена результатами шести независимых клинических испытаний (см. ^νίΙΚίη. Τ.ί. ТЬе ассс1сгаЮг НуроШсзА а гс\ас\у οί Ше суШенсе Гот Ш8и1т гс818йпсс а8 Ше Ьа818 Гот ίуρе [I] а8 \\'с11 а8 ίуρе II ШаЬсίС8.//Iηίс^паί^οηа1 Шита1 Γογ ОЬсШу. 2009: νοί. 33, ρ. 716-726.). Ключевую роль в патогенезе обоих типов диабета играет инсулинорезистентность, чье уменьшение приводит к улучшению течения заболевания как диабета I, так и II типов (см. Се11и1аг тссйаш8т8 οί тзиЬп гс818йпсс. νοτίά Οοη§κ88 οη Ш8и1т Кс818йпсс δ\τιΦοιικ. 2009, Э1аЬе1с8 Саге. 2010: νοί. 33, Νο. 8, ρ. 103-108.). Известна роль бетасубъединицы рецептора инсулина в сигнальном пути инсулина. После связывания инсулина с рецептором и активации бета-субъединицы такой путь может проходить по двум направлениям: фосфатидилинозитол-3-киназа (Р!3К) или митоген-активируемая протеинкиназа (МАРК). Первый путь является необходимым для реализации большинства метаболических и антиапоптотических эффектов инсулина, и альтернативный путь связан с его неметаболическими, пролиферативными и митогенными эффектами. При инсулинорезистентности было показано, что только метаболическая инсулинорезистентность, свя- 5 029847
занная с активацией бета-субъединицы по пути ΡΙ3Κ, играет важную роль при определении развития сахарного диабета. (См. Мунтони. С. 1и8и1т РемЧапее: Ра1йорйу8ю1о§у апб Кайопа1е Гог ТгсаПпсШ. Апп. ΝιιΙγ. Ме1аЬ. 2011: Уо1. 58. Ыо. 1. р. 25-36). Заявленный лекарственный препарат оказывает влияние на метаболическую инсулинорезистентность.
Лекарственный препарат в соответствии с этим аспектом изобретения может быть в жидкой или твердой форме. Каждая активированная-потенцированная форма антител. входящих в состав лекарственного средства. изготавливается из базовой молекулярной формы антитела путем применения процессов. принятых в гомеопатической практике. Базовые антитела могут быть моноклональными или поликлональными антителами. полученными по результатам известных и используемых процессов? таких. например. как те. что описаны в Имунотехнологиях. Г. Фримель (С. Рйте1). М.. "Медицина" (Мебйзупа). 1987. с. 9-33. "Человеческие антитела" "Моноклональные и рекомбинантные антитела. 30 лет спустя" Э. Лаффли (ЬаГйу Е.). Р. Содойер (8обоуег К.) - 2005. - Том 14. - № 1-2. с. 33-55. упомянутые в настоящем документе в качестве ссылок.
Моноклональные антитела можно получить. например. с помощью технологии гибридомы (моноклонирования). Начальная стадия процесса включает иммунизацию. основанную на принципах. развивающихся уже при изготовлении поликлональных антисывороток. На последующих этапах работы осуществляется продуцирование гибридных клеток. генерирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их индивидуальное выделение осуществляется с использованием тех же методов. что и в случае подготовки поликлональной сыворотки.
Поликлональные антитела можно получить с помощью активной иммунизации животных. Для этого соответствующим животным (например. кроликам) проводят серию инъекций соответствующего антигена. будь то брадикинина. гистамина или морфина. Иммунная система животных генерирует соответствующие антитела. которые собираются у животных известным всем способом. Эта процедура позволяет изготовить моноспецифическую сыворотку богатую антителами.
По желанию. сыворотку. содержащую антитела. можно очистить. например. с помощью аффинной хроматографии. фракционирования путем осаждения солей или ионно-обменной хроматографии. В результате очищенная. обогащенная антителами сыворотка может быть использована в качестве базового материала для изготовления активированной-потенцированной формы антител. Желаемая концентрация базового раствора антител в растворителе. который. как правило. состоит из воды или смеси воды и этилового спирта. составляет примерно от 0.5 до 5.0 мг/мл.
Процедура подготовки каждого компонента комплексного препарата предусматривает использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора антител разве12 30 50
денных в 10012. 10030 и 10050 раз соответственно. что эквивалентно гомеопатическим разведениям С12.
12 30 200
С30 и С50 или в 100 . 100 и 100 раз соответственно. что эквивалентно гомеопатическим разведениям С12. С30 и С200. Для подготовки твердой лекарственной формы твердый носитель обрабатывается необходимым разведением. полученным с помощью соответствующего гомеопатического процесса. Для получения единого блока лекарственного средства. состоящего из комбинации изобретения. массу носителя импрегнируют каждым отдельным разведением. Для подготовки желаемой комбинации лекарственного средства подходят оба способа импрегнации.
В предпочтительном варианте исходный материал для подготовки активированнойпотенцированной формы. которая включает в себя комбинацию изобретения. является поликлональным. полученным от животного антителом к соответствующему антигену. а именно С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина. или человеческого рецептора инсулина и эндотелиальной ΝΟ-синтазы. Для получения активированной-потенцированной форме поликлональных антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина необходимый антиген может быть введен в качестве иммуногена в лабораторного животного. предпочтительно кролика. Интересующие пептиды могут включать в себя по крайней мере около 3 аминокислот. обычно по крайней мере около 10 с любой стороны последовательности. предпочтительно имеющих минимум 3 аминокислоты с С-концевой стороны. Следующие последовательности человеческого рецептора инсулина специально рассматриваются в качестве соответствующих антигенов.
- 6 029847
Цельная альфа-субъединица человеческого рецептора инсулина. Последовательность № 1.
Рго | Й1у | С1и | Уа1 | Суз | Рго | С1у МеС, | Азр | Пе | Агд | Азп | Нгз 28 Азп | Ьеи Ьеи | Туг 30 ТЬг |
31 | 35 | 40 | 45 | ||||||||||
Агд | Ьеи | ΗΪ5 | С1и | Ьеи | С1и | АЗП Су5 | бег | Уа1 | Пе | Е1и | С1у | ΗΪ3 | Ьеи |
46 | 50 | 55 | 60 | ||||||||||
С1п | Не | Ьеи | Ьеи | Мес | РЬе | Ьуз ТЬг | Агд | Рго | С1и | Азр | РЬе | Асд | Азр |
61 | 65 | 70 | 75 | ||||||||||
Ьеи | бес | РЬе | Рго | Ьуз | Ьеи | 11е Мес | Не | ТЬг | Азр | Туе | Ьеи | Ьеи | Ьеи |
76 | 80 | 85 | 90 | ||||||||||
РЬе | Асд | Уа1 | Туг | <31у | Ьеи | Е1и бес | Ьеи | Ьуз | Азр | Ьеи | РЬе | Рго | Азп |
91 | 95 | 100 | 105 | ||||||||||
Ьеи | ТЬг | Уа1 | Пе | Агд | Е1у | Зег Агд | Ьеи | РЬе | РЬе | Азп | Туг | А1а | Ьеи |
106 | 110 | 115 | 120 | ||||||||||
Уа1 | Не | РЬе | <31и | МеС | Уа1 | Шз Ьеи | Ьуз | Е1и | Ьеи | <31 у | Ьеи | Туг | Азп |
121 | 125 | 130 | 135 | ||||||||||
Ьеи | МеС | Азп | Пе | ТЬг | Агд | С1у бег | Уа1 | Агд | Пе | Е1и | Ьуз | Азп | АЗП |
136 | 140 | 145 | 150 | ||||||||||
С1и | Ьеи | Суз | Туг | Ьеи | А1а | ТЬг Не | Азр | Тгр | бег | Агд | Г1е | Ьеи | Азр |
151 | 155 | 160 | 165 | ||||||||||
бес | Ца1 | С1и | Азр | Азп | Туг | Не Уа1 | Ьеи | Азп | Ьуз | Азр | Азр | Азп | <31 и |
166 | 170 | 175 | 180 | ||||||||||
С1и | Суз | С1у | Азр | Пе | Суз | Рго Е1у | ТЬг | А1а | Ьуз | Е1у | Ьуз | ТЬг | Азп |
181 | 185 | 190 | 195 | ||||||||||
Суз | Рго | А1а | ТЬе | Уа1 | Не | Азп Е1у | Е1п | РЬе | Уа1 | С1и | Агд | Суз | Тгр |
196 | 200 | 205 | 210 | ||||||||||
ТЬг | Н1з | бег | НгЗ | Суз | С1п | Ьуз νβΐ | Суз | Рго | ТЬг | Пе | Суз | Ьуз | бег |
211 | 215 | 220 | 225 | ||||||||||
Нгз | <31у | Суз | ТЬе | А1а | С1и | Е1у Ьеи | Суз | Суз | Нгз | бес | Е1и | Суз | Ьеи |
226 | 230 | 235 | 240 | ||||||||||
С1у | Азп | Суз | бег | Е1п | Рго | Азр Азр | Рго | ТЬг | Ьуз | Суз | Уа1 | А1а | Суз |
241 | 245 | 250 | 255 | ||||||||||
Агд | Азп | РЬе | Туг | Ьеи | Азр | С1у Агд | Суз | Уа1 | Е1и | ТЬг | Суз | Рго | Рго |
256 | 260 | 265 | 270 | ||||||||||
Рго | Туг | Туг | Нгз | РЬе | С1п | Азр Тгр | Агд | Суз | Уа1 | Азп | РЬе | бес | РЬе |
271 | 275 | 280 | 285 | ||||||||||
Суз | С1п | Азр | Ьеи | Нгз | Ηί3 | Ьуз Суз | Ьуз | Азп | бег | Агд | Агд | <31 п | <31у |
286 | 290 | 295 | 300 | ||||||||||
Суз | Н1з | <31п | Туг | Уа1 | 11е | Нгз Азп | Азп | Ьуз | Суз | 11е | Рго | Е1и | Суз |
301 | 305 | 310 | 315 | ||||||||||
Рго | бес | <31у | Туг | ТЬг | МеС | Азп бес | бес | Азп | Ьеи | Ьеи | Суз | ТЬг | Рго |
316 | 320 | 325 | 330 | ||||||||||
Суз | Ьеи | С1у | Рго | Суз | Рго | Ьуз Уа1 | Суз | Нгз | Ьеи | Ьеи | Е1и | Е1у | С1и |
331 | 335 | 340 | 345 | ||||||||||
Ьуз | ТЬг | 11е | Азр | бес | Уа1 | ТЬг бег | А1а | Е1п | С1и | Ьеи | Асд | С1у | Суз |
346 | 350 | 355 | 360 |
- 7 029847
ТЬг | Уа1 | Не | Азп | С1у | Зег | Ьеи | Не | Не Азп | Не | Агд | С1у | 61у | Азп | |
361 | 365 | 370 | 375 | |||||||||||
Анп | Ьеи | А1а | А1а | εΐυ | Ьеи | 61и | А1а | Азп | Ьеи | 61у | Ьеи | Не | 61и | 61 и |
376 | 380 | 385 | 390 | |||||||||||
Не | Зег | 61у | Туг | Ьеи | Ьуз | Не | Агд | Агд | Зег | Туг | А1а | Ьеи | Уа1 | Зег |
391 | 395 | 400 | 405 | |||||||||||
Ьеи | Зег | РИе | РЬе | Агд | Ьуз | Ьеи | Агд | Ьеи | 11е | Агд | 61у | 61и | ТЬг | Ьеи |
406 | 410 | 415 | 420 | |||||||||||
61и | Не | 61у | Азп | Туг | Зег | РЬе | Туг | А1а | Ьеи | Азр | Азп | 61п | Азп | Ьеи |
'421 | 425 | 430 | 435 | |||||||||||
Агд | 61 п | Ьеи | Тгр | Азр | Тгр | Зег | Ьуз | Нгз | Азп | Ьеи | ТЬг | Не | ТЬг | 61 п |
436 | 440 | 445 | 450 | |||||||||||
61у | Ьуз | Ьеи | РЬе | РЬе | ΗΪ5 | Туг | Азп | Рго | Ьуз | Ьеи | Суз | Ьеи | Зег | 61и |
451 | 455 | 460 | 465 | |||||||||||
Не | Нгз | Ьуз | Мег | С1и | 61и | Уа1 | Зег | 61у | ТЬг | Ьуз | 61у | Агд | 61п | 61и |
466 | 470 | 475 | 480 | |||||||||||
Агд | Азп | Азр | Не | А1а | Ьеи | Ьуз | ТЬг | Азп | 61у | Азр | 61п | А1а | Зег | Суз |
481 | 485 | 490 | 495 | |||||||||||
61и | Азп | 61и | Ьеи | Ьеи | Ьуз | РЬе | Зег | Туг | Не | Агд | ТЬг | Зег | РЬе | Азр |
496 | 500 | 505 | 510 | |||||||||||
Ьуз | Не | Ьеи | Ьеи | Агд | Тгр | С1и | Рго | Туг | Тгр | Рго | Рго | Азр | РЬе | Агд |
511 | 515 | • | 510 | 525 | ||||||||||
Азр | Ьеи | Ьеи | С1у | РЬе | Мег | Ьеи | РЬе | Туг | Ьуз | С1и | А1а | Рго | Туг | 61п |
526 | 530 | 535 | 540 | |||||||||||
Азп | Уа1 | ТЬг | 61и | РЬе | Азр | 61 у | 61п | Азр | А1а | Суз | 61 у | Зег | Азп | Зег |
541 | 545 | 550 | 555 | |||||||||||
Тгр | ТИг | Уа1 | Уа1 | Азр | Не | Азр | Рго | Рго | Ьеи | Агд | Зег | Азп | Азр | Рго |
556 | 560 | 565 | 570 | |||||||||||
Ьуз | Зег | 61п | Азп | ΗΪ3 | Рго | б1у | Тгр | Ьеи | МеЬ | Агд | 61у | Ьеи | ьуз | Рго |
571 | 575 | 580 | 585 | |||||||||||
Тгр | ТИг | С1п | Туг | А1а | Не | РЬе | Уа1 | ьуз | ТЬг | Ьеи | Уа1 | ТЬг | РЬе | Зег |
- 8 029847
586 | 590 | 595 | 600 | |||||||||||
Азр | С1и | Агд | Агд | ТЬг | Туг | С1у | А1а | Ьуз | Зег | Азр | Не | Не | Туг | Уа1 |
601 | 605 | 610 | 615 | |||||||||||
<31п | ТЬг | Азр | А1а | ТЬг | Азп | Рго | Зег | Уа1 | Рго | Ьеи | Азр | Рго | Не | Зег |
616 | 620 | 625 | 630 | |||||||||||
Уа1 | Зег | Азп | Зег | Зег | Зег | С1п | Не | Не | Ьеи | Ьуз | Тгр | Ьуз | Рго | Рго |
631 | 635 | 640 | 645 | |||||||||||
Зег | Азр | Рго | Азп | С1у | Азп | 11е | ТЬг | ΗΪ3 | Туг | Ьеи | Уа1 | РЬе | Тгр | С1и |
646 | 650 | 655 | 660 | |||||||||||
Агд | С1п | А1а | С1и | Азр | Зег | С1и | Ьеи | РЬе | С1и | Ьеи | Азр | Туг | Суз | Ьеи |
661 | 665 | 670 | 675 | |||||||||||
Ьуз | 61у | Ьеи | Ьуз | Ьеи | Рго | Зег | Агд | ТЬг | Тгр | Зег | Рго | Рго | РЬе | С1и |
676 | 680 | 685 | 690 | |||||||||||
Зег | С1и | Азр | зег | С1п | Ьуз | Нгз | Азп | С1п | Зег | С1и | Туг | С1и | Азр | Зег |
691 | 695 | 700 | 705 | |||||||||||
А1а | С1у | С1и | Суз | Суз | Зег | Суз | Рго | Ьуз | ТЬг | Азр | Зег | С1п | Не | Ьеи |
706 | 710 | 715 | 720 | |||||||||||
Ьуз | С1и | Ьеи | С1и | С1и | Зег | Зег | РЬе | Агд | Ьуз | ТЬг | РЬе | С1и | Азр | Туг |
721 | 725 | 730 | 735 | |||||||||||
Ьеи | Нгз | Азп | Уа1 | Уа1 | РЬе | Уа1 | Рго | Агд | Ьуз | ТЬг | Зег | Зег | С1у | ТЬг |
736 | 740 | 745 | 750 | |||||||||||
С1у | А1а | б1и | Азр | Рго | Агд | Рго | Зег | Агд | Ьуз | Агд | Агд | |||
751 | 755 | 760 | 762 |
Фрагменты альфа-субъединицы человеческого рецептора инсулина. Последовательность № 2.
Ьеи МеЬ Азп 11е ТЬг Агд С1у Зег Уа1
136 140 144
Последовательность № 3.
Ьеи С1у Ьеи Туг Азп
131 135
Ьуз С1у Ьуз ТЬг Азп
191 195
Суз Рго А1а ТЬг Уа1 Не Азп 61у
196
Последовательность № 4.
С1у Ьуз Ьеи
451 453
Последовательность № 5.
200 203
Тгр Зег Ьуз ΗΪ3 Азп Ьеи ТЬг 11е ТЬг С1п
441 445 450
АЗП | Уа1 | ТЬг | С1и | РЬе | Азр С1у С1п Азр А1а Суз С1у | Зег Азп Зег |
541 | 545 | 550 | 555 | |||
Тгр | ТЬг | Уа1 | Уа1 | Азр | ||
556 | 560 |
Последовательность № 6.
Азр Не Не Туг Уа1
611 615
С1п ТЬг Азр А1а ТЬг
616 620
- 9 029847
Последовательность № 7.
Туг 702 | С1и | Азр Зег 705 | ||||
А1а С1у | 61и Суз Суз | Зег Суз Рго Ьуз ТЬг | Азр Зег | 61п | Не | |
706 | 710 | 715 | 719 |
Цельная бета-субъединица человеческого рецептора инсулина.
Последовательность № 8.
Зег Ьеи С1у
763 765
Азр | Уа1 | С1у | Азп | Уа1 | ТЬг | Уа1 | А1а | Уа1 | Рго | ТЬг | Уа1 | А1а | А1а | РЬе |
766 | 770 | 775 | 780 | |||||||||||
Рго | Азп | ТЬг | Зег | Зес | ТЬг | Зег | Уа1 | Рго | ТЬг | Зег | Рго | С1и | б1и | ΗΪΞ |
781 | 785 | 790 | 795 | |||||||||||
Агд | Рго | РЬе | С1и | Ьуз | Уа1 | νβΐ | Азп | Ьуз | С1и | Зес | Ьеи | Уа1 | Не | Зег |
796 | 800 | 805 | 810 | |||||||||||
С1у | Ьеи | Агд | Н1з | РЬе | ТЬг | С1у | Туг | Агд | 11е | С1и | Ьеи | С1п | А1а | Суз |
811 | 815 | 820 | 825 | |||||||||||
Азп | 61п | Азр | ТЬг | Рго | С1и | С1и | Агд | Суз | Зег | Уа1 | А1а | А1а | Туг | Уа1 |
826 | 830 | 835 | 840 | |||||||||||
Зег | А1а | Агд | ТЬг | Мер | Рго | С1и | А1а | Ьуз | А1а | Азр | Азр | Не | Уа1 | 61у |
841 | 845 | 850 | 855 | |||||||||||
Рго | Уа1 | ТЬг | ΗΪ3 | С1и | 11е | РЬе | С1и | Азп | Азп | Уа1 | Уа1 | ΗΪ3 | Ьеи | МеЬ |
856 | 860 | 865 | 870 | |||||||||||
Тгр | С1п | С1и | Рго | Ьуз | С1и | Рго | Азп | С1у | Ьеи | 11е | Уа1 | Ьеи | Туг | С1и |
871 | 875 | 880 | 885 | |||||||||||
νβΐ | Зег | Туг | Агд | Агд | Туг | С1у | Азр | 61и | С1и | Ьеи | Н1з | Ьеи | Суз | Уа1 |
886 | 890 | 895 | 900 | |||||||||||
Зег | Агд | Ьуз | ΗΪ3 | РЬе | А 1а | Ьеи | С1и | Агд | С1у | Суз | Агд | ьеи | Агд | С1у |
901 | 905 | 910 | 915 | |||||||||||
Ьеи | Зег | Рго | С1у | Азп | Туг | Зег | νβΐ | Агд | 11е | Агд | А1а | ТЬг | Зег | Ьеи |
- 10 029847
916 А1а С1у | АЗП | 920 С1у Бег | Тгр | ТЬг | 01и | 925 Рго ТЬг | Туг | РЬе | Туг | 930 Уа1 ТЬг |
931 Азр Туг | Ьеи | 935 Азр Уа1 | Рго | Бег | Азп | 940 11е А1а | Ьуз | 11е | Не | 945 Не 61у |
946 Рго Ьеи | Не | 950 РЬе Уа1 | РЬе | Ьеи | РЬе | 955 Бег Уа1 | Уа1 | 11е | 01у | 960 Бег Не |
961 Туг Ьеи | РЬе | 965 Ьеи Агд | Ьуз | Агд | С1п | 970 Рго Азр | С1у | Рго | Ьеи | 975 С1у Рго |
976 Ьеи Туг | А1а | 980 Бег Бег | Аэп | Рго | 61и | 985 Туг Ьеи | Бег | А1а | Бег | 990 Азр Уа1 |
991 РЬе Рго | Суз | 995 Бег Уа1 | Туг | Уа1 | Рго | 1000 Азр С1и | Тгр | 01и | Уа1 | 1005 Бег Агд |
1006 С1и Ьуз | 11е | 1010 ТЬг Ьеи | Ьеи | Агд | 61и | 1015 Ьеи 01у С1п | С1у | Бег | 1020 РЬе С1у | |
1021 Мес Уа1 | Туг | 1025 01и 01у | Азп | А1а | Агд | 1030 Азр 11е | 11е | Ьуз | 01у | 1035 01и А1а |
1036 | 1140 | 1145 | 1050 | |||||||
О1и ТЬг | Агд | Уа1 А1а | Уа1 | Ьуз | ТЬг | Уа1 Азп | 01и | Бег | А1а | Бег Ьеи |
1051 Агд 01и | Агд | 1155 Не С1и | РЬе | Ьеи | Азп | 1160 С1и А1а | Зег | Уа1 | МеЬ | 1065 Ьуз 01у |
1066 РЬе ТЬг | Суз | 1170 Нгз Нгз | Уа1 | Уа1 | Агд | 1175 Ьеи Ьеи | С1у | Уа1 | νβΐ | 1080 Бег Ьуз |
1081 с1у εΐη | Рго | 1185 ТЬг Ьеи | Уа1 | Уа1 | МеЬ | 1190 С1 и Ьеи | МеЬ | А1а | ΗΪ5 | 1095 С1у Азр |
1096 Ьеи Ьуз | Зег | 1100 Туг Ьеи | Агд | Бег | Ьеи | 1105 Агд Рго | 01и | А1а | С1и | 1110 Азп Азп |
1111 Рго С1у | Агд | 1115 Рго Рго | Рго | ТЬг | Ьеи | 1120 С1п С1и | МеЬ | Не | Οίη | 1125 МеС А1а |
1126 А1а С1и | 11е | изо А1а Азр | 01 у | МеЬ | А1а | 1135 Туг Ьеи | Азп | А1а | Ьуз | 1140 Ьуз РЬе |
1141 Уа1 Н1з | Агд | 1145 Азр Ьеи | А1а | А1а | Агд | 1150 Азп Суз | МеЬ | Уа1 | А1а | 1155 Нгз Азр |
- 11 029847
1156 РЬе ТЬг | Уа1 | 1160 Ьуз 11е | С1у | Азр | РЬе | 1165 С1у МеС | ТЬг | Агд | Азр | 1170 Не Туг |
1171 С1и ты | Азр | 1175 туг Туг | Агд | Ьуз | С1у | 1180 СЬу Ьуз | СЬу | Ьеи | Ьеи | 1185 Рго Уа1 |
1186 Агд Тгр | МеС | 1190 А1а Рго | С1и | Зег | Ьеи | 1195 Ьуз Азр | СЬу | Уа1 | РЬе | 1200 ТЬг ТЬг |
1201 Зег Зег | Азр | 1205 МеС Тгр | Зег | РЬе | С1у | 1210 \7а1 Уа1 | Ьеи | Тгр | СЬи | 1215 Не ТЬг |
1216 Зег Ьеи | А1а | 1220 С1и О1п | Рго | Туг | С1п | 1225 С1у Ьеи | Зег | Азп | СЬи | 1230 СЬп \Га1 |
1231 Ьеи Ьуз | РЬе | 1235 Уа1 МеЬ | Азр | С1у | С1у | 1240 Туг Ьеи | Азр | С1п | Рго | 1245 Аэр Азп |
1246 Суз Рго | С1и | 1250 Агд \7а1 | ТЬг | Азр | Ьеи | 1255 МеС Агд | МеС | Суз | Тгр | 1260 СЬп РЬе |
1261 | 1265 | 1270 | 1275 | |||||||
АЗП Рго | Ьуз | Мег Агд | Рго | ТЬг | РЬе | Ьеи С1и | Не | Уа! | Азп | Ьеи Ьеи |
1276 Ьуз Азр | Азр | 1280 Ьеи Нгз | Рго | Зег | РЬе | 1285 Рго С1и | УаЬ | Зег | РЬе | 1290 РЬе ньз |
1291 Зег С1и | С1и | 1295 Азп Ьуз | А1а | Рго | С1и | 1300 Зег С1и | СЬи | Ьеи | СЬи | 1305 МеС СЬи |
1306 РЬе С1и | Азр | 1310 МеС 61и | Азп | Уа1 | Рго | 1315 Ьеи Азр | Агд | Зег | Зег | 1320 НЬз Суз |
1321 С1п Агд | С1и | 1325 С1и А1а | С1у | С1у | Агд | 1330 Азр СЬу | СЬу | Зег | Зег | 1335 Ьеи С1у |
1336 РЬе Ьуз | Агд | 1340 Зег Туг | С1и | Е1и | Нга | 1345 11е Рго | Туг | ТЬг | Нгз | 1350 МеС Азп |
1351 С1у С1у | Ьуз | 1355 Ьуз Азп | С1у | Агд | Не | 1360 Ьеи ТЬг | Ьеи | Рго | Агд | 1365 Зег Азп |
1366 | 1370 | 1375 | 1380 |
Рго Зег
13811332
Фрагменты С-концевого фрагмента бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина. Последовательность № 9.
Ьуз Ьуз Азп С1у Агд Не Ьеи ТЬг Ьеи Рго
1368 1370 1375 1377
Последовательность № 10.
Агд 11е Ьеи ТЬг Ьеи Рго Агд Зег Азп
1372 1375 1380
Рго Зег
13811382
Последовательность № 11.
Ьуз Азп С1у Агд Не Ьеи ТЬг
13691370 1375
Последовательность № 12.
С1у С1у Ьуз Ьуз Азп С1у Агд 11е Ьеи ТЬг Ьеи Рго Агд Зег Азп
1366 1370 1375 1380
Рго Зег
13811382
- 12 029847
Последовательность № 13.
Αβη
1365
61у С1у Ьуз Ьуз Азп 61у Агд Не Ьеи ТЬг Ьеи Рго Агд Зег Азп
1366 1370 1375 1380
Рго Зег
13811382
Также рассматривается использование человеческого рецептора инсулина в качестве антигена. Соответствующая последовательность для такого антигена.
Последовательность № 14.
Меб | А1а | ТЬг 61у С1у | Агд | Агд б1у А1а А1а А1а | А1а | Рго | Ьеи | Ьеи | ||||||
1 | 5 | 10 | 15 | |||||||||||
Уа1 | А1а | Уа1 | А1а | А1а | Ьеи | Ьеи | Ьеи | 61у | А1а | А1а | С1у | ΗΪ3 | Ьеи | Туг |
16 | 20 | 25 | 30 | |||||||||||
Рго | 61 у | 61и | νβΐ | Су5 | Рго | 61у | Меб | Азр | Не | Агд | Азп | Азп | Ьеи | ТЬг |
31 | 35 | 40 | 45 | |||||||||||
Агд | Ьеи | ΗΪ3 | 61и | Ьеи | 61и | Азп | Суз | Зег | Уа1 | 11е | 61и | 61у | Н1з | Ьеи |
46 | 50 | 55 | 60 | |||||||||||
61п | Не | Ьеи | Ьеи | Меб | РЬе | Ьуэ | ТЬг | Агд | Рго | 61и | Азр | РЬе | Агд | Азр |
61 | 65 | 70 | 75 | |||||||||||
Ьеи | Зег | РЬе | Рго | Ьуз | Ьеи | Не | Меб | Не | ТЬг | Азр | Туг | Ьеи | Ьеи | Ьеи |
76 | 80 | 85 | 90 | |||||||||||
РЬе | Асд | Уа1 | Туе | 61у | Ьеи | 61и | Зег | Ьеи | Ьуз | Азр | Ьеи | РЬе | Рго | Азп |
91 | 95 | 100 | 105 | |||||||||||
Ьеи | ТЬг | Уа1 | Не | Агд | С1у | Зег | Агд | Ьеи | РЬе | РЬе | АЗП | Туг | А1а | Ьеи |
106 | 110 | 115 | 120 | |||||||||||
Уа1 | 11е | РЬе | 61 и | Меб | Уа1 | Нгз | Ьеи | Ьуз | 61и | Ьеи | 61у | Ьеи | Туг | Азп |
121 | 125 | 130 | 135 | |||||||||||
Ьеи | Меб | Азп | 11е | ТЬг | Агд | 61у | Зег | Уа1 | Агд | Не | 61 и | Ьуз | Азп | Азп |
136 | 140 | 145 | 150 | |||||||||||
С1и | Ьеи | Суз | Туг | Ьеи | А1а | ТЬг | Не | Азр | тгр | Зег | Агд | Не | ьеи | Агр |
151 | 155 | 160 | 165 | |||||||||||
Зег | Уа1 | 61и | Азр | Азп | Туг | Не | Уа1 | Ьеи | Азп | Ьуз | Азр | Азр | Азп | С1и |
166 | 170 | 175 | 180 | |||||||||||
61и | Суз | 61у | Азр | 11е | Суз | Рго | С1у | ТЬг | А1а | Ьуз | 61у | Ьуз | ТЬг | АЗП |
181 | 185 | 190 | 195 | |||||||||||
Суз | Рго | А1а | ТЬг | Уа1 | 11е | Азп | 61у | 61п | РЬе | Уа1 | С1и | Агд | Суз | Тгр |
- 13 029847
196 | 200 | 205 | 210 | |||||||||||
ТЪг | н1з | Зег | Н1з | Суз | б1п | Ьуз | Уа1 | Суз | Рго | ТЪг | Не | Суз | Ьуз | Зег |
211 | 215 | 220 | 225 | |||||||||||
Н1& | 61у | Суз | ТЪг | А1а | 61и | 61 у | Ьеи | Суз | Суз | ΗΪ5 | Зег | С1и | Су5 | Ьеи |
226 | 230 | 235 | 240 | |||||||||||
61у | Азп | Суз | Зег | 61п | Рго | Азр | Азр | Рго | ТЪг | Ьуз | Суз | Уа1 | А1а | Суз |
241 | 245 | 250 | 255 | |||||||||||
Агд | Азп | РЪе | Туг | Ьеи | Азр | С1у | Агд | Суз | Уа1 | С1и | ТЪг | Суз | Рго | Рго |
256 | 260 | 265 | 270 | |||||||||||
Рго | Туг | Туг | Н1з | РЪе | 51п | Азр | Тгр | Агд | Суз | Уа1 | Азп | РЪе | Зег | РЪе |
271 | 275 | 280 | 285 | |||||||||||
Суз | 61 п | Азр | Ьеи | Н1з | Ηίδ | Ьуз | Суз | Ьуз | АЗП | Зег | Агд | Агд | 61 п | 61у |
286 | 290 | 295 | 300 | |||||||||||
Суз | ΗΪ3 | С1п | Туг | Уа1 | 11е | ΗΪ3 | Азп | Азп | Ьуз | Суз | 11е | Рго | С1и | Суз |
301 | 305 | 310 | 315 | |||||||||||
Рго | Зег | 61у | Туг | ТЪг | МеЪ | Азп | Зег | Зег | Азп | Ьеи | Ьеи | Суз | ТЪг | Рго |
316 | 320 | 325 | 330 | |||||||||||
Суз | Ьеи | 61у | Рго | Суз | Рго | Ьуз | Уа1 | Суз | Н1з | Ьеи | Ьеи | О1и | 61 у | 61и |
331 | 335 | 340 | 345 | |||||||||||
Ьуз | ТЪг | 11е | Азр | Зег | Уа1 | ТЪг | Зег | А1а | С1п | С1и | Ьеи | Агд | С1у | Суз |
346 | 350 | 355 | 360 | |||||||||||
ТЪг | Уа1 | 11е | Азп | С1у | Зег | Ьеи | 11е | 11е | Азп | Не | Агд | 61у | 61 у | АЗП |
361 | 365 | 370 | 375 | |||||||||||
Азп | Ьеи | А1а | А1а | 61и | Ьеи | С1и | А1а | Азп | Ьеи | 61у | Ьеи | Не | 61и | 61и |
376 | 380 | 385 | 390 | |||||||||||
Не | Зег | 61у | Туг | Ьеи | Ьуз | Не | Агд | Агд | Зег | Туг | А1а | Ьеи | Уа1 | Зег |
391 | 395 | 400 | 405 | |||||||||||
Ьеи | Зег | РЪе | РЪе | Агд | Ьуз | Ьеи | Агд | Ьеи | Не | Ахд | 61 у | 61 и | ТЪг | Ьеи |
406 | 410 | 415 | 420 | |||||||||||
61и | Не | 61у | Азп | Туг | Зег | РЪе | Тух | А1а | Ьеи | Азр | Азп | С1п | Азп | Ьеи |
421 | 425 | 430 | 435 | |||||||||||
Агд | С1п | Ьеи | Тгр | Азр | Тгр | Зег | Ьуз | ΗΪ3 | Азп | Ьеи | ТЪг | Не | ТЪг | 61п |
- 14
029847
436 С1у | Ьуз | Ьеи | РЪе | 440 РЪе | ΗΪ3 | Туг | Азп | Рго | 445 Ьуз | Ьеи | Суз | Ьеи | зег | 450 61и |
451 | 455 | 460 | 465 | |||||||||||
Не | Н1з | Ьуз | МеС | С1и | С1и | Уа1 | Зег | С1у | ТЪг | Ьуз | С1у | Агд | С1п | С1и |
466 | 470 | 475 | 480 | |||||||||||
Агд | Азп | Азр | 11е | А1а | Ьеи | Ьуз | ТЪг | Азп | С1у | Азр | С1п | А1а | Зег | Суз |
481 | 485 | 490 | 495 | |||||||||||
С1и | Азп | С1и | Ьеи | Ьеи | Ьуз | РЪе | Зег | Туг | 11е | Агд | ТЪг | Зег | РЪе | Азр |
496 | 500 | 505 | 510 | |||||||||||
Ьуз | 11е | Ьеи | Ьеи | Агд | Тгр | 61и | Рго | Туг | Тгр | Рго | Рго | Азр | РЪе | Агд |
511 | 515 | 510 | 525 | |||||||||||
Азр | Ьеи | Ьеи | С1у | РЪе | МеС | Ьеи | РЪе | Туг | Ьуз | С1и | А1а | Рго | Туг | С1п |
626 | 530 | 535 | 540 | |||||||||||
АЗП | Уа1 | ТЪг | С1и | РЪе | Аэр | С1у | С1п | Азр | А1а | Суз | С1у | Зег | Азп | Зег |
541 | 545 | 550 | 555 | |||||||||||
Тгр | ТЪг | νβΐ | Уа1 | Азр | 11е | Азр | Рго | Рго | Ьеи | Агд | Зег | Азп | АЗр | Рго |
556 | 560 | 565 | 570 | |||||||||||
Ьуз | Зег | С1п | АЗП | Ηί3 | Рго | С1у | Тгр | Ьеи | мес | Агд | С1у | Ьеи | Ьуз | Рго |
571 | 575 | 580 | 585 | |||||||||||
Тер | ТЪг | 61п | Туг | А1а | 11е | РЪе | Уа1 | Ьуз | ТЪг | Ьеи | Уа1 | ТЪг | РЪе | Зег |
586 | 590 | 595 | 600 | |||||||||||
Азр | С1и | Агд | Агд | ТЪг | Туг | С1у | А1а | Ьуз | Зег | Азр | 11е | 11е | Туг | Уа1 |
601 | 605 | 610 | 615 | |||||||||||
С1п | ТЪг | Азр | А1а | ТЪг | Азп | Рго | Зег | Уа1 | Рго | Ьеи | Азр | Рго | 11е | Зег |
616 | 620 | 625 | 630 | |||||||||||
Уа1 | Зег | Азп | Зег | Зег | Зег | εΐη | 11е | 11е | Ьеи | Ьуз | Тгр | Ьуз | Рго | Рго |
631 | 635 | 640 | 645 | |||||||||||
Зег | Азр | Рго | Азп | Б1у | Азп | 11е | ТЪг | Н1з | Туг | Ьеи | Уа1 | РЪе | Тгр | 61и |
646 | 650 | 655 | 660 | |||||||||||
Агд | С1п | А1а | 01и | Азр | Зег | С1и | Ьеи | РЪе | <31и | Ьеи | Азр | Туг | Суз | Ьеи |
661 | 665 | 670 | 675 | |||||||||||
Ьуз | С1у | Ьеи | Ьуз | Ьеи | Рго | Зег | Агд | ТЪг | Тгр | Зег | Рго | Рго | РЪе | 61и |
- 15
029847
676 Зег | 61и Азр | 680 Зег С1п | Ьуз | ΗΪ3 Азп | 61 п | 685 Зег | С1и | 690 Туг С1и Азр Зег | ||||||
691 | 695 | 700 | 705 | |||||||||||
А1а | 61у | 61 и | Суз | Суз | Зег | Суз | Рго | Ьуз | ТЬг | Азр | Зег | 61п | Не | Ьеи |
706 | 710 | 715 | 720 | |||||||||||
Ьуз | 61и | Ьеи | С1и | 61и | Зег | Зег | РЬе | Агд | Ьуз | ТЬе | РЬе | 61и | Азр | Туг |
721 | 725 | 730 | 735 | |||||||||||
Ьеи | ΚΪ3 | Азп | Уа1 | Уа1 | РЬе | Уа1 | Рго | Агд | Ьуз | ТЬг | Зег | Зег | 61 у | ТЬг |
736 | 740 | 745 | 750 | |||||||||||
61у | А1а | 61и | Азр | Рго | Агд | Рго | Зег | Агд | Ьуз | Агд | Агд | Зег | Ьеи | 61у |
751 | 755 | 760 | 765 | |||||||||||
Азр | νβΐ | 61у | Азп | Уа1 | ТЬг | Уа1 | А1а | νβΐ | Рго | ТЬг | Уа1 | А1а | А1а | РЬе |
766 | 770 | 775 | 780 | |||||||||||
Рго | Азп | ТЬг | Зег | Зег | ТЬг | Зег | Уа1 | Рго | ТЫ | Зег | Рго | С1и | 61и | Ηί3 |
781 | 785 | 790 | 795 | |||||||||||
Агд | Рго | РЬе | 61и | Ьуз | Уа1 | Уа1 | Азп | Ьуз | 61и | Зег | Ьеи | Уа1 | 11е | Зег |
796 | 800 | 805 | 810 | |||||||||||
С1у | Ьеи | Агд | Н1з | РЬе | ТЬг | 61у | Туг | Агд | Не | 61и | Ьеи | 61п | А1а | Суз |
811 | 815 | 820 | 825 | |||||||||||
Азп | 01п | Азр | ТЬг | Рго | С1и | 61и | Агд | Суз | Зег | Уа1 | А1а | А1а | Туг | Уа1 |
826 | 830 | 835 | 840 | |||||||||||
Зег | А1а | Агд | тьг | МеЕ | Рго | 61и | А1а | Ьуз | А1а | Азр | Азр | Не | Уа1 | 61у |
841 | 845 | 850 | 855 | |||||||||||
Рго | Уа1 | ТЬг | Нхз | 61и | Не | РЬе | 61и | Азп | АЗП | Уа1 | Уа1 | Н1з | Ьеи | МеЕ |
856 | 860 | 865 | 870 | |||||||||||
Тгр | 61п | 61и | Рго | Ьуз | 61и | Рго | Азп | 61у | Ьеи | Не | Уа1 | Ьеи | Туг | С1и |
871 | 875 | 880 | 885 | |||||||||||
ν*ι | Зег | Туг | Агд | Агд | Туг | 01у | Азр | 61 и | 61и | Ьеи | Ыз | Ьеи | Суз | Уа1 |
886 | 890 | 895 | 900 | |||||||||||
Зег | Агд | Ьуз | Н1з | РЬе | А1а | Ьеи | С1и | Агд | 61у | Суз | Агд | Ьеи | Агд | 61у |
901 | 905 | 910 | 915 | |||||||||||
Ьеи | Зег | Рго | 61у | Азп | Туг | Зег | Уа1 | Агд | Не | Агд | А1а | ТЬг | Зег | Ьеи |
- 16 029847
916 А1а 61у | Азп | 61у | 920 Зег | Тгр | ТЬг | С1и | 925 Рго ТЬг | Туг | РЬе | Туг | 930 Уа1 ТЬг |
931 Азр Туг | Ьеи | Азр | 935 Уа1 | Рго | Зег | Азп | 940 11е А1а | Ьуз | Не | Не | 945 Не 61у |
946 Рго Ьеи | Не | РЬе | 950 Уа1 | РЬе | Ьеи | РЬе | 955 Зег Уа1 | Уа1 | 11е | С1у | 960 Зег Не |
961 Туг Ьеи | РЬе | Ьеи | 965 Агд | Ьуз | Агд | С1п | 970 Рго Азр | 61у | Рго | Ьеи | 975 61у Рго |
976 Ьеи Туг | А1а | Зег | 980 зег | Азп | Рго | С1и | 985 Туг Ьеи | Зег | А1а | Зег | 990 Азр Уа1 |
991 РЬе Рго | Суз | Зег | 995 Уа1 | Туг | Уа1 | Рго | 1000 Азр 61и | Тгр | 61и | Уа1 | 1005 Зег Агд |
1006 61и Ьуз | Не | ТЬг | 1010 Ьеи | Ьеи | Агд | С1и | 1015 Ьеи 61у С1п | 61 у | Зег | 1020 РЬе 61у | |
1021 Мес νβΐ | Туг | 61 и | 1025 С1у | Азп | А1а | Агд | 1030 Азр 11е | Не | Ьуз | 61у | 1035 61и А1а |
1036 | 1140 | 1145 | 1050 | ||||||||
61и ТЬг | Агд | Уа1 | А1а | Уа1 | Ьуз | ТЬг | Уа1 Азп | 61и | Зег | А1а | Зег Ьеи |
1051 Агд С1и | Агд | Не | 1155 С1и | РЬе | Ьеи | Азп | 1160 С1и А1а | Зег | Уа1 | МеС | 1065 Ьуз С1у |
1066 РЬе ТЬг | Суз | Шз | 1170 Шз | Уа1 | Уа1 | Агд | 1175 Ьеи Ьеи | 61у | Уа1 | Уа1 | 1080 Зег Ьуз |
1081 61у 61п | Рго | ТЬг | 1185 Ьеи | Уа1 | Уа1 | мес | 1190 С1и Ьеи | Мес | А1а | ΗΪ3 | 1095 С1у Азр |
1096 Ьеи Ьуз | Зег | Туг | 1100 Ьеи | Агд | Зег | Ьеи | 1105 Агд Рго | 61и | А1а | 61и | 1110 Азп Азп |
1111 Рго С1у | Агд | Рго | 1115 Рго | Рго | ТЬг | Ьеи | 1120 61п 61и | Мес | 11е | С1п | 1125 МеС А1а |
1126 А1а С1и | Не | А1а | изо Азр | С1у | МеС | А1а | 1135 Туг Ьеи | Азп | А1а | Ьуз | 1140 Ьуз РЬе |
1141 Уа1 Нгз | Агд | Азр | 1145 Ьеи | А1а | А1а | Агд | 1150 Азп Суз | МеС | Уа1 | А1а | 1155 Шз Азр |
- 17
029847
1156 РЪе ТЬг | νβΐ | 1160 Ьуз 11е | С1у | Азр | РЪе | 1165 31у МеС | ТЪг | Агд | Азр | 1170 Не Туг |
1171 61и ТЬг | Азр | 1175 Туг Туг | Агд | Ьуз | 61у | 1180 С1у Ьуз | С1у | Ьеи | Ьеи | 1185 Рго Уа1 |
1186 Агд Тгр | Нес | 1190 А1а Рго | С1и | 5ег | Ьеи | 1195 Ьуз Азр | С1у | Уа1 | РЪе | 1200 ТЪг ТЪг |
1201 Зег Зег | Азр | 1205 МеС Тгр | Зег | РЪе | С1у | 1210 Уа1 Уа1 | Ьеи | Тгр | С1и | 1215 Не тъг |
1216 Зег Ьеи | А1а | 1220 С1и С1п | Рго | Туг | С1п | 1225 61у Ьеи | Зег | Азп | 61и | 1230 С1п Уа1 |
1231 Ьеи Ьуз | РЪе | 1235 νβΐ Мес | Азр | С1у | С1у | 1240 Туг Ьеи | Азр | С1п | Рго | 1245 Азр Азп |
1246 Суз Рго | С1и | 1250 Агд νβΐ | ТЪг | Азр | Ьеи | 1255 МеС Агд | МеС | Суз | Тгр | 1260 С1п РЪе |
1261 | 1265 | 1270 | 1275 | |||||||
А 5 Γΐ РСО | Ьуз | Мви АСу | Рго | ТЪг | ьеи С1и | Не | Уа1 | Азл | Ьёи Ьёи | |
1276 Ьуз Азр | Азр | 1280 Ьеи Н±з | Рго | Зег | РЪе | 1285 Рго С1и | Уа1 | Зег | РЪе | 1290 РЪе Нгз |
1291 Зег С1и | 51и | 1295 Азп Ьуз | А1а | Рго | С1и | 1300 Зег О1и | С1и | Ьеи | С1и | 1305 МеС С1и |
1306 РЪе С1и | Азр | 1310 Мес С1и | Азп | Уа1 | Рго | 1315 Ьеи Азр | Агд | Зег | Зег | 1320 Ηίδ Суз |
1321 С1п Агд | С1и | 1325 Е1и А1а | С1у | С1у | Агд | 1330 Азр С1у | С1у | Зег | Зег | 1335 Ьеи С1у |
1336 РЪе Ьуз | Агд | 1340 Зег Туг | С1и | С1и | Н1з | 1345 11е Рго | Туг | ТЪг | ΗΪ3 | 1350 МеС Азп |
1351 61у 61у | Ьуз | 1355 Ьуз Азп | С1у | Агд | Не | 1360 Ьеи ТЪг | Ьеи | Рго | Агд | 1365 Зег Азп |
1366 Рго Зег | 1370 | 1375 | 1380 | |||||||
13811382 |
Примером процедуры подготовки стартовых поликлональных антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина может служить процедура, описанная далее. За 7-9 дней до забора крови, кроликам проводят от 1 до 3 инъекций нужного антигена, чтобы увеличить уровень поликлональных антител в системе кровообращения. При иммунизации, берутся образцы крови для проверки уровня антител. Как правило, максимальный уровень иммунной реакции растворимого антигена достигается в течение 40-60 дней после первой инъекции антигена. По окончании первого цикла иммунизации у кроликов начинается 30-дневный реабилитационный период, после которого проводится повторная иммунизация еще 1-3 внутривенными инъекциями.
Для получения антисыворотки, содержащей нужные антитела, кровь иммунизированных кроликов собирают и помещают в 50 мл центрифужные пробирки. Сгустки продукта, которые образуются на стенках пробирок, удаляются деревянной лопаткой, а стержень помещают в сгусток по центру пробирки. Затем кровь на одну ночь помещают в холодильную камеру при температуре около 40°С. На следующий день сгусток на лопатке удаляют, а оставшуюся жидкость, центрифугируют в течение 10 мин при 13000 об/мин. Надосадочная жидкость является целевой антисывороткой. Полученная антисыворотка, как правило, желтого цвета. 20% ΝαΝ3 (весовая концентрация) добавляется в антисыворотку до конечной концентрации 0,02% и до момента использования хранится в замороженном состоянии при температуре -20°С или без ΝαΝ3 - при температуре -70°С. Для сепарации целевых антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина из антисыворотки используется следующая последовательность твердофазной абсорбции:
10 мл антисыворотки кроликов дважды разбавляют 0,15 М ЫаС1, после чего добавляют 6,26 г Να2δϋ4. перемешивают и выдерживают в течение 12-16 ч при температуре 4°С. Осадок удаляют центрифугированием, разводят в 10 мл фосфатного буферного раствора и диализируют в том же растворе в течение ночи при комнатной температуре. После удаления осадка раствор наносится на колонку ДЭАЭ- 18 029847
целлюлозы, сбалансированной фосфатным буферным раствором. Фракция антитела определяется путем измерения оптической плотности элюата при 280 нм.
Выделенные неочищенные антитела очищают с помощью аффинной хроматографии, путем прикрепления полученных антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина, расположенному на нерастворимой матрице хроматографического носителя, с последующим высвобождением концентрированными водными растворами солей.
Полученный в результате буферный раствор используется в качестве стартового раствора для процесса гомеопатических разведений, который используется для подготовки активированныхпотенцированных форм антител. Предпочтительная концентрация стартового матричного раствора антигенно очищенных поликлональных антител кролика к брадикинину составляет 0,5-5,0 мг/мл, желательно 2,0-3,0 мг/мл.
Поликлональные антитела к эндотелиальной N0-синтазе получают по аналогичному методу, используя адъювант. Для получения поликлональных антител к эндотелиальной N0-синтазе можно использовать цельную молекулу бычьей эндотелиальной N0-синтазы ниже приведенной последовательности в качестве иммуногена (антигена).
Последовательность № 15.
МеЬ | 61у | Азп | Ьеи | Ьуз | Зег | Уа1 | С1у | 61п | 61и | Рго | Е1у | Рго | Рго | Суз |
1 | 5 | 10 | 15 | |||||||||||
С1у | Ьеи | С1у | Ьеи | С1у | Ьеи | 61 у | Ьеи | С1у | Ьеи | Суз | С1у | Ьуз | 61п | 61 у |
16 | 20 | 25 | 30 | |||||||||||
Рго | А1а | Зег | Рго | А1а | Рго | С1и | Рго | Зег | Агд | А1а | Рго | А1а | Рго | А1а |
31 | 35 | 40 | 45 | |||||||||||
ТЪг | Рго | ΗΪ3 | А1а | Рго | АЗр | ΚΪ5 | Зег | Рго | А1а | Рго | Азп | Зег | Рго | ТЪг |
46 | 50 | 55 | 60 | |||||||||||
Ьеи | ТЪг | Агд | Рго | Рго | С1и | 61у | Рго | Ьуз | РЪе | Рго | Агд | Уа1 | Ьуз | Азп |
61 | 65 | 70 | 75 | |||||||||||
Тгр | С1и | Ьеи | СЬуз ег | Не | ТЪг | Туг | Азр | ТЪг | Ьеи | Суз | А1а | С1п | Зег | |
76 | 60 | 85 | 90 | |||||||||||
61 η | С1п | Азр | 61у | Рго | Суз | ТЪг | Рго | Агд | Суз | Суз | Ьеи | СЬуз ег | Ьеи | |
91 | 95 | 100 | 105 | |||||||||||
Уа1 | Ьеи | Рго | Агд | Ьуз | Ьеи | С1п | ТЪг | Агд | Рго | Зег | Рго | С1у | Рго | Рго |
106 | 110 | 115 | 120 | |||||||||||
Рго | А1а | 61и | С1п | Ьеи | Ьеи | Зег | С1п | А1а | Агд | Азр | РЪе | Не | Азп | 61л |
121 | 125 | 130 | 135 | |||||||||||
Туг | Туг | Зег | Зег | 11е | Ьуз | Агд | Зег | СЬуз ег | С1п | А1а | Н1з | 61и | 61 и | |
136 | 140 | 145 | 150 | |||||||||||
Агд | Ьеи | 61п | 61и | Уа1 | С1и | А1а | б!и | Уа1 | А1а | Зег | ТЪг | 61у | ТЪг | Туг |
151 | 155 | 160 | 165 | |||||||||||
ΗΪ3 | Ьеи | Агд | Й1и | Зег | С1и | Ьеи | Уа1 | РЪе | С1у | А1а | Ьуз | С1п | А1а | Тгр |
166 | 170 | 175 | 180 | |||||||||||
Агд | Азп | А1а | Рго | Агд | Суз | Уа1 | С1у | Агд | 11е | С1п | Тгр | 61у | Ьуз | Ьеи |
181 | 185 | 190 | 195 |
- 19 029847
С1п Уа1 | РЬе | Азр | А1а Агд Азр Суз | Зег | Зег А1а С1п С1и МеЬ | РЬе |
196 | 200 | 205 | 210 | |||
ТЬг Туг | Не | Суз | Азп Шз 11е Ьуз | Туг | А1а ТЬг Азп Агд С1у | Азп |
2П | 215 | 220 | 225 | |||
Ьеи Агд | Зег | А1а | 11е ТЬг Уа1 РЬе | Рго | С1п Агд А1а Рго С1у | Агд |
226 | 230 | 235 | 240 | |||
61у Азр | РЬе | Агд | Не Тгр Азп Зег | С1п | Ьеи Уа1 Агд Туг А1а | С1у |
241 | 245 | 250 | 255 | |||
Туг Агд | 61п | С1п | Азр СЬуз ег \/а1 | Агд | С1у Азр Рго А1а Азп | Уа1 |
256 | 260 | 265 | 270 | |||
С1и Не | ТЬг | С1и | Ьеи Суз 11е С1п | Н1з | С1у Тгр ТЬг Рго С1у | Азп |
271 | 275 | 280 | 285 | |||
С1у Агд | РЬе | Азр | Уа1 Ьеи Рго Ьеи | Ьеи | Ьеи С1п А1а Рго Азр | С1и |
286 | 290 | 295 | 300 | |||
А1а Рго | С1и | Ьеи | РЬе Уа1 Ьеи Рго | Рго | С1и Ьеи '/а! Ьеи С1и | ν«1 |
301 | 305 | 310 | 315 | |||
Рго Ьеи | С1и | Н1з | Рго ТЬг Ьеи С1и | Тгр | РЬе А1а А1а Ьеи С1у | Ьеи |
316 | 320 | 325 | 330 | |||
Агд Тгр | Туг | А1а | Ьеи Рго А1а Уа1 | Зег | Азп МеЬ Ьеи Ьеи С1и | Не |
331 | 335 | 340 | 345 | |||
С1у 61у | Ьеи | С1и | РЬе Зег А1а А1а | Рго | РЬе Зег С1у Тгр Туг | МеЬ |
346 | 350 | 355 | 360 | |||
Зег ТЬг | С1и | 11е | С1у ТЬг Агд Азп | Ьеи | Суз Азр Рго Шз Агд | Туг |
361 | 365 | 370 | 375 | |||
Азп Не | Ьеи | С1и | Азр Уа1 А1а Уа1 | Суз | Меь Азр Ьеи Азр ТЬг | Агд |
376 | 380 | 385 | 390 | |||
ТЬг ТЬг | Зег | Зег | Ьеи Тгр Ьуз Азр | Ьуз | А1а А1а Уа1 С1и 11е | Азп |
391 | 395 | 400 | 405 | |||
Ьеи А1а | Уа1 | Ьеи | Шз Зег РЬе С1п | Ьеи | А1а Ьуз Уа1 ТЬг 11е | Уа1 |
406 | 410 | 415 | 420 | |||
Азр Шз | Шз | А1а | А1а ТЬг νβΐ Зег | РЬе | МеЬ Ьуз Шз Ьеи Азр | Азп |
421 | 425 | 430 | 435 | |||
С1и С1п | Ьуз | А1а | Агд С1у С1у Суз | Рго | А1а Азр Тгр А1а Тгр | Не |
436 | 440 | 445 | 450 | |||
Уа1 Рго | Рго | Не | Зег СЬуз ег Ьеи | ТЬг | Рго Ьа1 РЬе Шз С1п | С1и |
451 | 455 | 460 | 4 65 | |||
МеЬ Уа1 | Азп | Туг | 11е Ьеи Зег Рго | А1а | РЬе Агд Туг С1п Рго | Аэр |
466 | 470 | 475 | 480 | |||
Рго Тгр | Ьуз | ЕЬу | Зег А1а ТЬг Ьуз | С1у | А1а С1у Не ТЬг Агд | Ьуз |
481 | 485 | 490 | 495 | |||
Ьуз ТЬг | РЬе | Ьуз | С1и νβΐ А1а Азп | А1а | Уа1 Ьуз Не Зег А1а | Зег |
496 | 500 | 505 | 510 | |||
Ьеи МеЬ | <31у | ТЬг | Ьеи МеЬ А1а Ьуз | Агд | Уа1 Ьуз А1а ТЬг Не | Ьеи |
511 | 515 | 510 | 525 | |||
Туг А1а | Зег | С1и | ТЬг С1у Агд А1а | С1п | Зег Туг А1а С1п 61п | Ьеи |
526 | 530 | 535 | 540 |
- 20
029847
61у | Агд | Ьеи | РЬе Агд Ьуз | А1а | РЬе | Азр Рго Агд | Уа1 | Ьеи | Суз | МеЬ | ||||
541 | 545 | 550 | 555 | |||||||||||
Азр | С1и | Туг | Азр | Уа1 | Уа1 | Зег | Ьеи | 61и | ΗΪ3 | С1и | А1а | Ьеи | Уа1 | Ьеи |
556 | 560 | 565 | 570 | |||||||||||
Уа1 | Уа1 | ТЬг | Зег | ТЬг | РЬе | 61у | Азп | С1у | Азр | Рго | Рго | 61и | Азп | 61у |
571 | 575 | 580 | 585 | |||||||||||
С1и | Зег | РЬе | А1а | А1а | А1а | Ьеи | МеЬ | 61и | МеЬ | Зег | 61у | Рго | Туг | Азп |
586 | 590 | 595 | 600 | |||||||||||
Зег | Зег | Рго | Агд | Рго | С1и | 61п | Η15 | Ьуз | Зег | Туг | Ьуз | Не | Агд | РЬе |
601 | 605 | 610 | 615 | |||||||||||
АЗП | Зег | Уа1 | Зег | Суз | Зег | Азр | Рго | Ьеи | Уа1 | Зег | Зег | Тгр | Агд | Агд |
616 | 620 | 625 | 630 | |||||||||||
Ьуз | Агд | Ьуз | С1и | Зег | Зег | Азп | ТЬг | Азр | Зег | А1а | С1у | А1а | Ьеи | С1у |
631 | 635 | 640 | 645 | |||||||||||
ТЬг | Ьеи | Агд | РЬе | Суз | νβΐ | РЬе | С1у | Ьеи | СЬу | Зег | Агд | А1а | Туг | Рго |
646 | 650 | 655 | 660 | |||||||||||
Н1з | РЬе | Суз | А1а | РЬе | А1а | Агд | А1а | Уа1 | Азр | ТЬг | Агд | Ьеи | С1и | С1и |
661 | 665 | 670 | 675 | |||||||||||
Ьеи | С1у | С1у | С1и | Агд | Ьеи | Ьеи | С1п | Ьеи | 61 у | С1п | 61у | Азр | С1и | Ьеи |
676 | 680 | 685 | 690 | |||||||||||
Суз | С1у | С1п | С1и | 61и | А1а | РЬе | Агд | С1у | Тгр | А1а | Ьуз | А1а | А1а | РЬе |
691 | 695 | 700 | 705 | |||||||||||
С1п | А1а | Зег | Суз | 51и | ТЬг | РЬе | Суз | Уа1 | 61у | С1и | 61и | А1а | Ьуз | А1а |
706 | 710 | 715 | 720 | |||||||||||
А1а | А1а | С1п | Азр | 11е | РЬе | Зег | Рго | Ьуз | Агд | Зег | Тгр | Ьуз | Агд | С1п |
721 | 725 | 730 | 735 | |||||||||||
Агд | Туг | Агд | Ьеи | Зег | ТЬг | 61п | А1а | С1и | 01 у | Ьеи | О1п | Ьеи | Ьеи | Рго |
736 | 740 | 745 | 750 | |||||||||||
61у | Ьеи | Не | ΗΪ3 | Уа1 | ΗΪ5 | Агд | Агд | Ьуз | меь | РЬе | С1п | А1а | ТЬг | Уа1 |
751 | 755 | 760 | 765 | |||||||||||
Ьеи | Зег | Уа1 | 61 и | Азп | Ьеи | 61 п | Зег | Зег | Ьуз | Зег | ТЬг | Агд | А1а | ТЬг |
766 | 770 | 775 | 780 | |||||||||||
Не | Ьеи | Уа1 | Агд | Ьеи | Азр | ТЬг | А1а | С1у | С1п | С1и | С1у | Ьеи | 61п | Туг |
781 | 785 | 790 | 795 | |||||||||||
61п | Рго | С1у | Азр | Ηΐ3 | Не | С1у | Не | Суз | Рго | Рго | Азп | Агд | Рго | 61у |
796 | 800 | 805 | 810 | |||||||||||
Ьеи | νβΐ | 61и | А1а | Ьеи | Ьеи | Зег | Агд | Уа1 | 61и | Азр | Рго | Рго | Рго | Рго |
811 | 815 | 820 | 825 | |||||||||||
ТЬг | Й1и | Зег | Уа1 | А1а | Уа1 | С1и | 61п | Ьеи | 61и | 1-уз | СЬуз | ι ег | Рго | 61 у |
626 | 830 | 835 | 840 | |||||||||||
С1у | Рго | Рго | Рго | Зег | Тгр | Уа1 | Агд | Азр | Рго | Агд | Ьеи | Рго | Рго | Суз |
841 | 845 | 850 | 855 | |||||||||||
ТЬг | Ьеи | Агд | 61п | А1а | Ьеи | ТЬг | РЬе | РЬе | Ьеи | Азр | Не | ТЬг | Зег | Рго |
856 | 860 | 865 | 870 | |||||||||||
Рго | Зег | Рго | Агд | Ьеи | Ьеи | Агд | Ьеи | Ьеи | Зег | ТЬг | Ьеи | А1а | 61и | 61и |
871 | 875 | 880 | 885 |
- 21 029847
Рго Зег | С1и | С1п С1п | С1и | Ьеи | С1и | ТЬг Ьеи | Зег | С1п | Азр | Рго Агд |
886 | 890 | 895 | 900 | |||||||
Агд Туг | С1и | С1и Тгр | Ьуз | Тгр | РЬе | Агд Суз | Рго | ТЬг | Ьеи | Ьеи С1и |
901 | 905 | 910 | 915 | |||||||
А/а1 Ьеи | С1и | 61п РЬе | Рго | Зег | Уа1 | А1а Ьеи | ?го | А1а | Рго | Ьеи Ьеи |
916 | 920 | 925 | 930 | |||||||
Ьеи ТЬг | С1п | Ьеи Рго | Ьеи | Ьеи | 61п | Рго Агд | Туг | Туг | Зег | Уа1 Зег |
931 | 935 | 940 | 945 | |||||||
Зег А1а | Рго | Азп А1а | Н1з | Рго | С1у | С1и Уа1 | Из | Ьеи | ТЬг | νβΐ А1а |
946 | 950 | 955 | 960 | |||||||
Уа1 ьеи | А1а | Туг Агд | ТЬг | С1п | Азр | С1у Ьеи | С1у | Рго | Ьеи | Нгз Туг |
961 | 965 | 970 | 975 | |||||||
С1у Уа1 | Суз | Зег ТЬг | Тгр | Ьеи | Зег | С1п Ьеи | Ьуз | ТЬг | С1у | Азр РГО |
976 | 980 | 985 | 990 | |||||||
Уа1 Рго | Суз | РЬе Не | Агд | С1у | А1а | Рго Зег | РЬе | Агд | Ьеи | Рго Рго |
991 | 995 | 1000 | 1005 | |||||||
Азр Рго | Туг | Уа1 Рго | Суз | 11е | Ьеи | Уа1 С1у | Рго | С1у | ТЬг | С1у 11е |
1006 | 1010 | 1015 | 1020 | |||||||
А1а Рго | РЬе | Агд С1у | РЬе | Тгр | 61п | С1и Агд | Ьеи | Ηίβ | АЗр | 11е 61и |
1021 | 1025 | 1030 | 1035 | |||||||
Зег Ьуз | С1у | Ьеи С1п | Рго | А1а | Рго | МеС ТЬг | Ьеи | Уа1 | РЬе | С1у Суз |
1036 | 1040 | 1045 | 1050 | |||||||
Агд Суз | Зег | С1п Ьеи | Азр | Н1з | Ьеи | Туг Агд | Азр | С1и | Уа1 | С1п Азр |
1051 | 1055 | 1060 | 1065 | |||||||
А1а Е1п | С1и | Агд С31у | Уа1 | РЬе | С1у | Агд \7а1 | Ьеи | ТЬг | А1а | РЬе Зег |
1066 | 1070 | 1075 | , 1080 | |||||||
Агд С1и | Рго | Азр Зег | Рго | Ьуз | ТЬг | Туг Уа1 | С1п | Азр | 11е | Ьеи Агд |
1081 | 1085 | 1090 | 1095 | |||||||
ТЬг С1и | Ьеи | А1а А1а | С1и | Уа1 | ΗΪ3 | Агд Уа1 | Ьеи | Суз | Ьеи | С1р Агд |
1096 | 1100 | 1105 | 1110 | |||||||
С1у Ηϊδ | мес | РЬе Уа1 | Суз | С1у | Азр | Уа1 ТЬг | МеГ | А1а | ТЬг | Зег Уа1 |
1111 | 1115 | 1120 | 1125 | |||||||
Ьеи С1п | ТЬг | Уа1 С1п | Агд | 11е | Ьеи | А1а ТЬг | 01и | С1у | Азр | МеС С1и |
1126 | ИЗО | 1135 | 1140 | |||||||
Ьеи Азр | С1и | А1а С1у | Азр | Уа1 | 11е | С1у Уа1 | Ьеи | Агд | Азр | С1п С1п |
1141 | 1145 | 1150 | 1155 | |||||||
Агд Туг | ΗΪ3 | С1и Азр | Не | РЬе | С1у | Ьеи ТЬг | Ьеи | Агд | ТЬг | С1п С1и |
1156 | 1160 | 1165 | 1170 | |||||||
Уа1 ТЬг | Зег | Агд 11е | Агд | ТЬг | С1п | Зег РЬе | Зег | Ьеи | 61п | С1и Агд |
1171 | 1175 | 1180 | 1185 | |||||||
Н1з Ьеи | Агд | С1у А1а | Уа1 | Рго | Тгр | А1а РЬе | Азр | Рго | Рго | С1у Рго |
1186 | 1190 | 1195 | 1200 | |||||||
Азр ТЬг | Рго | С1у Рго | ||||||||
1201 | . 1205 |
Поликлональные антитела к ΝΟ-синтазе могут быть получены с использованием цельной молекулы человеческой NΟ-синтазы следующей последовательности.
- 22 029847
Последовательность № 16.
МеС | С1у | Азп | Ьеи | Ьуз | Зег | Уа1 | А1а | С1п | С1и | Рго | С1у | Рго | Рго | Суз |
1 | 5 | 10 | 15 | |||||||||||
С1у | Ьеи | С1у | Ьеи | С1у | Ьеи | (51 у | Ьеи | С1у | Ьеи | Суз | С1у | Ьуз | С1п | С1у |
16 | 20 | 25 | 30 | |||||||||||
Рго | А1а | ТЬг | Рго | А1а | Рго | С1и | Рго | Зег | Агд | А1а | Рго | А1а | Зег | Ьеи |
31 | 35 | 40 | 45 | |||||||||||
Ьеи | Рго | Рго | А1а | Рго | С1и | Нгз | Зег | Рго | Рго | Зег | Зег | Рго | Ьеи | ТЬг |
46 | 50 | 55 | 60 | |||||||||||
С1г, | Рго | Рго | С1и | С1у | Рго | Ьуз | РЬе | Рго | Агд | Уа1 | Ьуз | Азп | Тгр | С1и |
61 | 65 | 70 | 75 | |||||||||||
Уа1 | СЬуз ег | 11е | ТЬг | Туг | Азр | ТЬг | Ьеи | Зег | А1а | С1п | А1а | С1п | С1п | |
76 | 80 | 85 | 90 | |||||||||||
Азр | С1у | Рго | Суз | ТЬг | Рго | Агд | Агд | Суз | Ьеи | СЬуз ег | Ьеи | Уа1 | РЬе | |
91 | 95 | 100 | 105 | |||||||||||
Рго | Агд | Ьуз | Ьеи | С1п | С1у | Агд | Рго | Зег | Рго | С1у | Рго | Рго | А1а | Рго |
106 | 110 | 115 | 120 | |||||||||||
С1и | С1п | Ьеи | Ьеи | Зег | С1п | А1а | Агд | Азр | РЬе | 11е | Азп | С1п | Туг | Туг |
121 | 125 | 130 | 135 | |||||||||||
Зег | Зег | Не | Ьуз | Агд | 5ег | СЬуз ег | С1л | А1а | Нгз | С1и | С1п | Агд | Ьеи | |
136 | 140 | 145 | 150 | |||||||||||
С1п | С1и | Уа1 | С1и | А1а | С1и | Уа1 | А1а | А1а | ТЬг | С1у | ТЬг | Туг | С1п | Ьеи |
151 | 155 | 160 | 165 |
- 23
029847
Агд | 61и | Зег | О1и | Ьеи | Уа1 | РЬе | 61у | А1а | Ьуз | 01 п | А1а | Тгр | Агд | Азп |
166 | 170 | 175 | 180 | |||||||||||
А1а | Рго | Агд | Суз | Уа1 | 61 у | Агд | 11е | С1о | Тгр | С1у | Ьуз | Ьеи | 61п | Уа1 |
181 | 185 | 190 | 195 | |||||||||||
РЬе | Азр | А1а | Агд | Азр | Суз | Агд | Зег | А1а | 61П | С1и | МеЬ | РЬе | ТЬг | Туг |
196 | 200 | 205 | 210 | |||||||||||
Не | Суз | Азл | ΗΪ3 | Не | Ьуз | Туг | А1а | ТЬг | Азп | Агд | 61у | Азп | Ьеи | Агд |
211 | 215 | 220 | 225 | |||||||||||
Зег | А1а | Не | ТЬг | Уа1 | РЬе | Рго | 61п | Агд | Суз | Рго | 61у | Агд | 61у | Азр |
226 | 230 | 235 | 240 | |||||||||||
РЬе | Агд | Не | Тгр | АЗП | Зег | 61п | Ьеи | Уа1 | Агд | Туг | А1а | С1у | Туг | Агд |
241 | 245 | 250 | 255 | |||||||||||
Г· 1 ~ | - | А | /**т . . | С- — — | I 1 | А V· м | 1 .. | Азр | А 1 · | Г 1 | Ζ4 1 .. | ▼ 1 — | ||
ЧЭ^.11 | САН | ЛЭ^1 | ЭСЬ | ν ал | ньу | иху | Рго | та | АЗП | νβ А | υι и | |||
256 | 260 | 265 | 270 | |||||||||||
ТЬг | б1и | Ьеи | Суз | Не | 61п | НхЗ | 61у | Тгр | ТЬг | Рго | 61 у | Азп | 61у | Агд |
271 | 275 | 280 | 285 | |||||||||||
РЬе | АЗр | Уа1 | Ьеи | Рго | Ьеи | Ьеи | Ьеи | С1п | А1а | Рго | Азр | 61и | Ргд | Рго |
286 | 290 | 295 | 300 | |||||||||||
С1и | ьеи | РЬе | Ьеи | ьеи | Рго | Рго | 61и | Ьеи | Уа1 | Ьеи | 61и | Уа1 | Рго | Ьеи |
301 | 305 | 310 | 315 | |||||||||||
61 и | Н13 | Рго | ТЬг | Ьеи | 61и | Тгр | РЬе | А1а | А1а | Ьеи | 61у | Ьеи | Агд | Тгр |
316 | 320 | 325 | 330 | |||||||||||
Туг | А1а | Ьеи | Рго | А1а | Уа1 | Зег | Азп | Меь | Ьеи | Ьеи | С1и | Не | 61у | 61у |
331 | 335 | 340 | 345 | |||||||||||
Ьеи | С1и | РЬе | Рго | А1а | А1а | Рго | РЬе | Зег | 61у | Тгр | Туг | МеЬ | Зег | ТЬг |
- 24
029847
346 | 350 | 355 | 360 | |||||||||||
С1и | Пе | 61у | ТЬг | Агд | Азп | Ьеи | Суз | Азр | Рго | Нгз | Агд | Туг | Азп | Пе |
361 | 365 | 370 | 375 | |||||||||||
Ьеи | 61 и | Азр | Уа1 | А1а | ν3ΐ | Суз | МеС | Азр | Ьеи | Азр | ТЬг | Агд | ТЬг | ТЬг |
376 | 380 | 385 | 390 | |||||||||||
5ег | Зег | Ьеи | Тгр | ЬуЗ | Азр | Ьуз | А1а | А1а | Уа1 | 61и | Пе | Азп | Уа1 | А1а |
391 | 395 | 400 | 405 | |||||||||||
Уа1 | Ьеи | Н13 | Зег | Туг | 61п | Ьеи | А1а | Ьуз | Уа1 | 'ГЫ | Пе | Уа1 | Азр | Нгз |
406 | 410 | 415 | 420 | |||||||||||
Н1з | А1а | А1а | ТЬг | А1а | Зег | РЬе | Мес | Ьуз | (Из | Ьеи | 61 и | Азп | 61и | 61п |
421 | 425 | 430 | 435 | |||||||||||
Ьуз | А1а | Агд | 61у | 61у | Суз | Рго | А1а | Азр | Тгр | А1а | Тгр | Пе | Уа1 | Рго |
436 | 440 | 445 | 450 | |||||||||||
Рго | 11е | Зег | бЬуз ег | Ьеи | ТЬг | Рго | νβΐ | РЬе | (Из | 61η | 61и | Мес | Уа1 | |
451 | 455 | 4 60 | 4 65 | |||||||||||
АЗП | Туг | РЬе | Ьеи | Зег | Рго | А1а | РЬе | Агд | Туг | С1п | Рго | Азр | Рго | тгр |
466 | 470 | 475 | 480 | |||||||||||
Ьуз | б1у | Зег | А1а | А1а | Ьуз | С1у | ТЬг | С1у | Пе | ТЬг | Агд | Ьуз | Ьуз | ТЬг |
481 | 485 | 490 | 495 | |||||||||||
РЬе | Ьуз | 61и | Уа1 | А1а | Азп | А1а | νβΐ | Ьуз | Пе | Зег | А1а | Зег | Ьеи | Мес |
496 | 500 | 505 | 510 | |||||||||||
С1у | ТЬг | Уа1 | Мес | А1а | Ьуз | Агд | Уа1 | Ьуз | А1а | ТЬг | Не | Ьеи | Тух | 61у |
511 | 515 | 510 | 525 | |||||||||||
Зег | 61и | ТЬг | С1у | Агд | А1а | С1п | Зег | Туг | А1а | 61 п | 61п | Ьеи | б1у | Агд |
526 | 530 | 535 | 540 |
- 25 029847
Ьеи | РЪе | Агд | Ьуз | А1а | РЪе | Азр | Рго | Агд | Уа1 | Ьеи | Суз | МеЬ | Азр | С1и |
541 | 545 | 550 | 555 | |||||||||||
Туг | Азр | Уа1 | Уа1 | Зег | Ьеи | С1и | Шз | С1и | ТЪг | Ьеи | Уа1 | Ьеи | Уа1 | Уа1 |
556 | 560 | 565 | 570 | |||||||||||
ТЪг | Зег | ТЪг | РЪе | С1у | Азп | С1у | Азр | Рго | Рго | С1и | Азп | С1у | С1и | Зег |
571 | 575 | 580 | 585 | |||||||||||
РЪе | А1а | А1а | А1а | Ьеи | МеЪ | С1и | МеЬ | Зег | С1у | Рго | Туг | Азп | Зег | Зег |
586 | 590 | 595 | 600 | |||||||||||
Рго | Агд | Рго | 61и | С1п | ΗΪ3 | Ьуз | Зег | Туг | Ьуз | Не | Агд | РЪе | Азп | Зег |
601 | 605 | 610 | 615 | |||||||||||
Не | Зег | Суз | Зег | Азр | Рго | Ьеи | Уа1 | Зег | Зег | Тгр | Агд | Агд | Ьуз | Агд |
616 | 620 | 625 | 630 | |||||||||||
Т.х» = | С1и | Зег | Зег | 2к еп | ТЪг | & е η | Зе г | А1а | /?1 « | А1а | Ьеи | ι-:Ί „ | ТЪг | Ъси |
“4 -> | 1 | |||||||||||||
631 | 635 | 640 | 645 | |||||||||||
Агд | РЪе | Суз | Уа1 | РЪе | С1у | Ьеи | СЬуз ег | Агд | А1а | Туг | Рго | НЬз | РЪе | |
646 | 650 | 655 | 660 | |||||||||||
Суз | А1а | РЪе | А1а | Агд | А1а | Уа1 | Азр | ТЪг | Агд | Ьеи | С1и | С1и | Ьеи | С1у |
661 | 665 | 670 | 675 | |||||||||||
С1у | С1и | Агд | Ьеи | Ьеи | С1п | Ьеи | С1у | 61п | С1у | Азр | С1и | Ьеи | Суз | С1у |
676 | 680 | 685 | 690 | |||||||||||
С1п | С1и | й1и | А1а | РЪе | Агд | 61у | Тгр | А1а | С1п | А1а | А1а | РЪе | С1п | А1а |
691 | 695 | 700 | 705 | |||||||||||
А1а | Суз | С1и | ТЪг | РЪе | Суз | Уа1 | С1у | 61и | Азр | А1а | Ьуз | А1а | А1а | А1а |
706 | 710 | 715 | 720 | |||||||||||
Агд | Авр | Не | РЪе | Зег | Рго | Ьуз | Агд | Зег | Тгр | Ьуз | Агд | С1п | Агд | Туг |
- 26
029847
721 | 725 | 730 | 735 | |||||||||||
Агд | Ьеи | Зег | А1а | С1п | А1а | С1и | С1у | Ьеи | 61п | Ьеи | Ьеи | Рго | 61 у | Ьеи |
736 | 740 | 745 | 750 | |||||||||||
11е | Нхз | Уа1 | Нхз | Агд | Агд | Ьуз | МеЬ | РЬе | 61п | А1а | ТЬг | 11е | Агд | Зег |
751 | 755 | 760 | 765 | |||||||||||
Уа1 | С1и | Азп | Ьеи | С1п | Зег | Зег | Ьуз | Зег | ТЬг | Агд | А1а | ТЬг | 11е | Ьеи |
766 | 770 | 775 | 780 | |||||||||||
Уа1 | Агд | Ьеи | Азр | ТЬг | С1у | С1у | αΐη | 61и | 61 у | Ьеи | 61п | Туг | С1п | Рго |
781 | 785 | 790 | 795 | |||||||||||
С1у | Азр | Нхз | 11е | С1у | Уай | Суз | Рго | Рго | АЗП | Агд | Рго | С1у | Ьеи | νβΐ |
796 | 800 | 805 | 810 | |||||||||||
С1и | А1а | Ьеи | Ьеи | Зег | Агд | Уа1 | С1и | Азр | Рго | Рго | А1а | Рго | ТЬг | С1и |
811 | 815 | 820 | 825 | |||||||||||
Рго | Уа1 | А1а | Уа1 | С1и | 61п | Ьеи | С1и | Ьуз | 61у | Зег | Рго | С1у | 61у | Рго |
826 | 830 | 835 | 840 | |||||||||||
Рго | Рго | С1у | Тгр | Уа1 | Агд | Азр | Рго | Агд | Ьеи | Рго | Рго | Суз | ТЬг | Ьеи |
841 | 845 | 850 | 855 | |||||||||||
Агд | С1п | А1а | Ьеи | ТЬг | РЬе | РЬе | Ьеи | Азр | 11е | ТЬг | Зег | Рго | Рго | Зег |
856 | 860 | 865 | 870 | |||||||||||
Рго | С1п | Ьеи | Ьеи | Агд | Ьеи | Ьеи | Зег | ТЬг | Ьеи | А1а | 61и | 61и | Рго | Агд |
871 | 875 | 880 | 885 | |||||||||||
С1и | С1п | 61п | С1и | Ьеи | С1и | А1а | Ьеи | Зег | С1п | Азр | Рго | Агд | Агд | Туг |
886 | 890 | 895 | 900 | |||||||||||
С1и | Е1и | Тгр | Ьуз | Тгр | РЬе | Агд | Суз | Рго | ТЬг | Ьеи | Ьеи | С1и | Уа1 | Ьеи |
901 | 905 | 910 | 915 |
- 27 029847
61и | 61п | РЪе | Рго | Зег | Уа1 | А1а | Ьеи Рго А1а | Рго | Ьеи | Ьеи | Ьеи | ТЪг |
916 | 920 | 925 | 930 | |||||||||
61η | Ьеи | Рго | Ьеи | Ьеи | 61п | Рго | Агд Туг Туг | Зег | Уа1 | Зег | Зег | А1а |
931 | 935 | 940 | 945 | |||||||||
Рго | Зег | ТЪг | Шз | Рго | 61у | 61и | 11е Н1з Ьеи | ТЪг | Уа1 | А1а | νβΐ | Ьеи |
946 | 950 | 955 | 960 | |||||||||
А1а | Туг | Агд | ТЪг | 61п | Азр | С1у | Ьеи 61у Рго | Ьеи | Н15 | Туг | 61у | Уа1 |
961 | 965 | 970 | 975 | |||||||||
Суз | Зег | ТЪг | Тгр | Ьеи | Зег | С1п | Ьеи Ьуз Рго | 01 у | Азр | Рго | Уа1 | Рго |
976 | 980 | 985 | 990 | |||||||||
Суз | РЪе | Не | Агд | 61у | А1а | Рго | Зег РЪе Агд | Ьеи | Рго | РГО | Азр | Рго |
991 | 995 | 1000 | 1005 | |||||||||
Зег | Ьеи | Рго | Суз | Не | Ьеи | Уа1 | 61у Рго С1у | ТЪг | 61у | Не | А1а | Рго |
1006 | 1010 | 1015 | 1020 | |||||||||
РЪе | Агд | 61у | РЪе | Тгр | 61п | 61и | Агд Ьеи Н1з | Азр | Не | 61и | Зег | Ьуз |
1021 | 1025 | 1030 | 1035 | |||||||||
С1у Ьеи | 61п | Рго | ТЪг | Рго | МеЬ | ТЪг Ьеи Уа1 | РЪе | 61 у | Суз | Агд | Суз | |
1036 | 1040 | 1045 | 1050 | |||||||||
Зег | С1п | Ьеи | Азр | Шз | Ьеи | Туг | Агд Азр 61и | νβΐ | 61п | Азп | А1а | 61п |
1051 | 1055 | 1060 | 1065 | |||||||||
61п | Агд | С1у | Уа1 | РЪе | 61 у | Агд | Уа1 Ьеи ТЪг | А1а | РЪе | Зег | Агд | 61и |
1066 | 1070 | 1075 | 1080 | |||||||||
Рго | Азр | Азп | Рго | Ьуз | ТЪг | Туг | Уа1 61п Азр | Не | Ьеи | Агд | ТЪг | 61и |
1081 | 1085 | 1090 | 1095 | |||||||||
Ьеи | А1а | А1а | 61 и | Уа1 | Н15 | Агд | 5/а1 Ьеи Суз | Ьеи | 61и | Агд | 61 у | Нгз |
- 28
029847
1096 | 1100 | 1105 | 1110 |
МеС РЬе Уа1 | Суз С1у Азр | Уа1 ТЬг МеС А1а ТЬг Азп | Уа1 Ьеи С1п |
1111 | 1115 | 1120 | 1125 |
ТЬг Уа1 С1п | Агд 11е Ьеи | А1а ТЬг С1и С1у Азр МеС | С1и Ьеи Азр |
1126 | ИЗО | 1135 | 1140 |
61и А1а С1у | Азр Уа! Пе | С1у Уа1 Ьеи Агд Азр С1п | С1п Агд Туг |
1141 | 1145 | 1150 | 1155 |
Н1з С1и Азр | Пе РЬе б1у | Ьеи ТЬг Ьеи Агд ТЬг С1п | С1и Уа1 ТЬг |
1156 | 1160 | 1165 | 1170 |
бег Агд 11е | Агд ТЬг С1п | бег РЬе бег Ьеи С1п С1и | Агд С1п Ьеи |
1171 | 1175 | 1180 | 1185 |
Агд С1у А1а | Уа1 Рго Тгр | А1а РЬе Азр Рго Рго Е1у | бег Азр ТЬг |
1186 | 1190 | 1195 | 1200 |
Азп бес Рго
1201 1203
Следующие последовательности фрагмента эндотелиальной ΝΟ-синтазы специально рассматриваются в качестве соответствующих антигенов.
Последовательность № 17.
Рго Тгр А1а РЬе
1192 1195
Последовательность № 18.
С1у А1а Уа1 Рго
1189 1192
Последовательность № 19.
Агд
1185
Н1з Ьеи Агд С1у А1а Уа1 Рго Тгр А1а РЬе Азр Рго Рго 61у Рго 1186 1190 1195 1200
Азр ТЬг Рго Е1у Рго
1201 1205
Последовательность № 20.
А1а РЬе Азр Рго Рго С1у Рго 11941195 1200
Азр ТЬг Рго 61у Рго 1201 1205
Последовательность № 21.
Шз Ьеи Агд С1у А1а Уа1 1186 1190
Рго Тгр А1а РЬе Азр 11951196
Последовательность № 22.
Нгз Ьеи Агд С1у А1а Уа1 Рго Тгр А1а РЬе Азр Рго Рго Е1у, Рго 1186 1190 1195 1200
Азр ТЬг Рго С1у Рго
1201 1205
Активированная-потенцированная форма каждого компонента комбинации может быть приготовлена из исходного раствора путем гомеопатического потенцирования, предпочтительно с использованием метода пропорционального снижения концентрации, путем последовательного разведения 1 части каждого предыдущего раствора (начиная с исходного раствора) в 9 частях (для десятичного разведения) или в 99 частях (на сотенного разведения) или в 999 частях (для тысячного разведения) нейтрального растворителя в сочетании с внешним воздействием. Предпочтительно внешнее воздействие включает многократное вертикальное встряхивание (динамизация) каждого разведения. Предпочтительно отдельные контейнеры используют для каждого последующего разбавления до необходимого уровня потенции или до коэффициента разбавления.
- 29 029847
Этот метод является общепринятым в гомеопатической практике. Например, см. В. Швабе (V. 5>сН\уаЬс) "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967, с. 14-29, который указывается в этом документе в качестве ссылки.
Например, для приготовления 12-сотенного разведения (обозначаемый С12) одну часть исходного матричного раствора антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина с концентрацией 3,0 мг/мл разбавляют в 99 частях нейтрального водного и водно-спиртового растворителя (предпочтительно 15% этиловый спирт), а затем вертикально встряхивают многократно (10 и более раз), чтобы создать 1-е сотенное разведение (обозначается как С1). 2-е сотенное разведение (С2) готовят из 1-го сотенного разведения С1. Эту процедуру повторяют 11 раз, чтобы приготовить 12-сотенное разведение С12. Таким образом, 12-сотенное разведение С12 представляет собой раствор, полученный путем 12 последовательных разведений одной части исходного матричного раствора антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина с концентрацией 3,0 мг/мл в 99 частях нейтрального растворителя в различных контейнерах, что эквивалентно сотенному гомеопатическому разведению С12. Аналогичные процедуры с соответствующим коэффициентом разведения выполняют для получения растворов С30 и С 200.
Для проверки активности промежуточные разведения можно проверить, используя любую необходимую биологическую модель. Предпочтительными активированными-потенцированными формами для обоих антител, входящих в состав комбинации изобретения, является смесь разведений С12, С30 и С50 или С12, С30 и С200. При использовании смеси различных гомеопатических разведений (в основном 1сотенных) активного вещества в качестве биологически активных жидких компонентов каждый компонент лекарственного средства (например, С12, С30, С50, С200) готовится отдельно в соответствии с вышеупомянутой процедурой до момента получения от следующего до последнего разведения (например, до момента получения С11, С29 и С199 соответственно), а затем по одной части каждого компонента добавляют в контейнеры, соблюдая состав смеси, и смешивают с необходимым количеством растворителя (например, с 97 частями для сотенного разведения).
Можно использовать активное вещество как смесь различных гомеопатических разведений, например десятичных и/или сотенных (Ό20, С30, С100 или С12, С30, С50 или С12, С30, С200 и т.д.), эффективность которых определяется экспериментально, путем тестирования разведения в соответствующей биологической модели, например в тех моделях, которые описаны в разделе "Примеры" этого документа.
В ходе потенцирования и снижения концентрации вертикальное встряхивание может быть заменено на внешнее воздействие в ультразвуковом, электромагнитном поле или любом аналогичном внешнем воздействии, принятом в искусстве гомеопатии.
Предпочтительно лекарственный препарат в соответствии с изобретением может быть в виде жидкой или твердой единой лекарственной формы. Предпочитаемая жидкая форма лекарственного препарата представляет собой смесь, желательно, в соотношении 1:1 активированной-потенцированной формы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Предпочитаемым жидким носителем является вода или водно-спиртовая смесь.
Твердая единая дозированная форма лекарственного препарата изобретения может быть приготовлена с помощью импрегнирования на твердый фармацевтически приемлемый носитель смеси активированной-потенцированной формы водных и/или водно-спиртовых растворов активных компонентов, смешана преимущественно в соотношении 1:1 и использована в жидкой дозированной форме. Или носитель может быть импрегнирован последовательно каждым соответствующим разведением. Оба порядка импрегнирования являются приемлемыми.
Преимущественно лекарственный препарат в твердой единой дозированной форме готовят из гранул фармацевтически приемлемого носителя, предварительно насыщенного водными или водноспиртовыми растворами активированной-потенцированной формы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Твердая лекарственная форма может быть выполнена в любой форме, известной в фармацевтике, включая таблетки, капсулы, леденцы и другой форме. В качестве неактивных фармацевтических ингредиентов могут быть использованы глюкоза, сахароза, мальтоза, крахмал, изомальтоза, изомальт и другие моно-, олиго- и полисахариды, используемые в производстве фармацевтических препаратов, а также технологических смесей вышеупомянутых неактивных фармацевтических ингредиентов с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями, например изомальтом, кросповидоном, цикламатом натрия, сахарином натрия, безводной лимонной кислотой и др., в том числе скользящими веществами, разрыхлителями, связующими и красящими веществами. Предпочтительными носителями являются лактоза и изомальт. Фармацевтические лекарственные формы могут в дальнейшем включать стандартные фармацевтические наполнители, например микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния.
Для подготовки твердой пероральной формы 100-300 мкм гранулы лактозы импрегнируют водным или водно-спиртовым раствором активированной-потенцированной формы к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и активированной-потенцированной формы анти- 30 029847
тел к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в соотношении 1 кг раствора антител к 5 или 10 кг лактозы (1:5 до 1:10). Для импрегнирования гранулы лактозы подвергают насыщению орошением в установке кипящего слоя (например, "НиИЪп РПоИаЪ", производства компании НиШш ОтЬН) с последующей сушкой с помощью нагретого потока воздуха при температуре ниже 40°С. Определённое количество высушенных гранул (от 10 до 34 вес.ч.), насыщенных активированной-потенцированной формой антител помещают в смеситель и смешивают с 25-45 вес.ч. "ненасыщенной" чистой лактозы (используется в целях сокращения расходов, упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечения), вместе с 0,1-1 вес.ч. стеарат магния и от 3 до 10 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы. Полученную таблетированную массу равномерно смешивают и таблетируют методом прямого полусухого прессования (например, прессом для таблетирования Корша - ХЬ 400), чтобы сформировать таблетки от 150 до 500 мг круглой формы, массой преимущественно 300 мг. После таблетирования получаем 300 мг таблетки насыщенные водно-спиртовым раствором активированной-потенцированной формы к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина (3,0-6,0 мг/таблетка) в сочетании с активированной-потенцированной формой антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Каждый компонент комбинации, который используется для импрегнирования носителя, представлен в форме смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30 и С50 или смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30 и С200.Несмотря на то что изобретение не ограничивается какой-либо конкретной теорией, считается, что активированная-потенцированная форма антител, описанная в настоящем документе, не содержит молекулярной форму антитела в количестве, достаточном для биологической активности, относимой к такой молекулярной форме. Биологическая активность комбинации с соответствии с изобретением достаточно наглядно продемонстрирована в прилагаемых примерах.
Фармацевтическая композиция с соответствии с изобретением может быть использована для назначения пациентам с любым типом диабета.Указанная фармацевтическая композиция может быть использована при лечении сахарного диабета в качестве монотерапии гипергликемии и при комплексной терапии, в качестве дополнения к инсулин-замещающей терапии, и/или с пероральными гипогликемическими препаратами, такими как бигуаниды (метформин), сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон, глимепирид); тиазолидиндионы (розиглитазон); ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза) и др., а также в качестве дополнения к сопроводительной терапии сахарного диабета для предотвращения диабетических осложнений.
Как показано в приведенных примерах, назначение комбинации в соответствии с изобретением для таких пациентов улучшает уровни глюкозы в крови.
Примеры
Пример 1.
Два экспериментальных исследования изучали влияние антител к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина, аффинно очищенных на антигене, в сверхмалой дозе, полученной путем сверхразведения исходного матричного раствора 100 , 100 , 100 раз (иБЭ ай1-1К), антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, аффинно очищенных на антигене, в сверхмалой дозе, полученной путем сверхразведения исходного матричного раствора 100 , 100 , 100 (иЬО апЦ-иЬО αηΙί-οΝΟδ). а также сочетания сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина и сверхмалых доз антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе (иБЭ апИ-ΙΚ + иБЭ απΙί-οΝΟδ).
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сахарный диабет (I и II типа) характеризуется увеличением уровня глюкозы в крови (гипергликемией) и нарушением толерантности к глюкозе. Последнее может быть связано с аномальной секрецией инсулина и/или снижением чувствительности к инсулину периферических тканей. Проба на толерантность к глюкозе, основанная на динамической оценке способности тканей организма использовать глюкозу, является чувствительным методом оценки нарушения толерантности к глюкозе в тканях организма.
Исследование 1.
В исследовании было использовано 150 крыс-самцов Вистар (вес в начале исследования 250-300 г, возраст 3,5-4 месяца). 10 крыс были интактными. Остальным был внутривенно введен стрептозотоцин в дозе 50 мг/кг (экспериментальная модель сахарного диабета). Через 72 ч после инъекции стрептозотоцина были отобраны крысы с уровнем глюкозы в плазме крови не менее 12 ммоль/л, разделены на 7 групп (20 крыс в каждой), которым в течение 21 дня давали дистиллированную воду (5 мл/кг/сут, один раз в день внутрижелудочно), инсулин® (8 ед/кг/день подкожно), Росиглитазон® (8 мг/кг/день, два раза в день внутрижелудочно), иБЭ апО-ΙΡ (2,5 мл/кг/день в объеме 5 мл/кг/день, один раз в день, внутрижелудочно), иБЭ апй-ΙΡ + иБЭ αηΙί-βΝΟδ (5 мл/кг/день, один раз в день, внутржелудочно), а также совместно Розиглитазон® и инсулин® или иБЭ апИ-ΙΚ + иБЭ αηΙί-οΝΟδ и инсулин®, в соответствии со схемой каждого препарата (как описано выше). Интактные мыши получали дистилированную воду такого же объема. В дни 7, 14 и 21 вводили инъекции препаратов у крыс с уровнем глюкозы в плазме крови натощак, измеренным при помощи ферментативного метода (глюкозооксидазы) с использованием комплекта "Глюкоза-ФКД" (Россия).
- 31 029847
Оральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ) был выполнен на 14 день исследования (день назначения препарата) по стандартной методике (Дю Виньо и Карр, 1925). Крысам давали только воду в течение 18 ч. За 60 мин до начала теста им в последний момент дали данное испытуемое вещество. Интактные мыши получали дистиллированную воду такого же объема. Глюкоза назначалась перорально 50% в весовом отношении водного раствора глюкозы (1 г/кг веса крысы). Глюкозу в сыворотке образца крови из хвостовой вены измеряли с помощью комплекта "Глюкоза-ФКД" (ООО "Фармацевтика и клиническая диагностика, Россия, №№№.1кб.ги) в 0, 30, 60, 90, 120 мин. Была рассчитана средняя площадь под кривой (ППК) концентрации глюкозы в крови на протяжении временного периода.
Инъекция стрептозотоцина дала существенное увеличение глюкозы в плазме крови крыс в сравнении с интактными животными (18 ммоль/л против 3,5 ммоль/л, р<0,05). В группе иЬИ αηΙί-ΙΒ. на день 7, 14 и 21 инъекции препарата уровень глюкозы был ниже, чем в контрольной группе на 22-28% в среднем. Хотя различия не достигли статистически значимого уровня. Сочетание иЬИ апй-ΙΡ и αηΙί-οΝϋδ было более эффективным. Снижение уровня глюкозы в дни 14 и 21 эксперимента составило 47 и 42% соответственно (р<0,05 в сравнении с контролем).
Препарат сравнения, Росиглитазон, также снизил уровень глюкозы в день 14 и 21 эксперимента, при этом эффект достиг статистической значимости только на 14 день эксперимента (36%, р<0,05 в сравнении с контролем).
Инсулин, введенный в количестве 1/2 от эффективной дозы (выбранный в предыдущем исследовании), наиболее эффективно понизил уровень глюкозы во всех периодах наблюдения (до уровня интактного контроля) (фиг. 1). Следует учитывать, что в исследовании был использован инсулин кратковременного действия, и глюкозу в плазме крови измеряли через 1 ч после его введения, что также повлияло на эффект 1/2 дозы инсулина на уровень глюкозы в крови. На этом фоне не представлялось возможным полностью определить эффект комбинированного применения инсулина и Росиглитазона или инсулина и комбинации ИБИ апй-ΙΡ + апй- βΝΘδ.
Нарушение толерантности к глюкозе (снижение потребления глюкозы организмом) является одним из наиболее важных показателей в диагностике и лечении сахарного диабета. У интактных животных, при пероральном тесте на толерантность к глюкозе (14 день инъекции препаратов), комплексный препарат ИБИ апй-ΙΚ + иЬИ αηΙί-οΝϋδ и инсулин наиболее эффективно увеличивали толерантность к глюкозе при отдельном назначении. Росиглитазон также уменьшил площадь под кривой концентрации с течением времени (повышенная толерантность к глюкозе), но его эффективность не была статистически значимой по сравнению с контрольной группой (фиг. 2).
Исследование 2.
В данном исследовании было использовано 36 крыс-самцов Гото-Какизаки (вес в начале исследования 250-280 г, возраст 10-12 недель). Крысы этой линии характеризуются спонтанным развитием инсулиннезависимого диабета. Животные были разделены на 3 группы (12 крыс в каждой) и получали дистиллированную воду (5 мл/кг один раз в день, внутрижелудочно), или иЬИ апй-ΙΚ (2,5 мл/кг один раз в день, внутрижелудочно), или иЬИ апй-ΙΚ + иЬИ αηΙί-οΝϋδ (5 мл/кг один раз в сутки, внутрижелудочно) в течение 28 дней. Уровень глюкозы в плазме крови измеряли с помощью анализатора глюкозы (Весктап, Фуллертон, Калифорния, США) до начала введения препаратов и на день 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 инъекции препаратов. На день 28 был проведен тест на толерантность к глюкозе (глюкозы перорально, 1 г/кг).
Введение иЬИ апй-ΙΡ дала значительное (р<0,05) падение уровня глюкозы в плазме крови у крыс, хотя использование комплекса иЬИ апй-ΙΚ + ИБИ апй-еИО§ оказалось более эффективным (р<0,001 в сравнении с контрольной группой) (фиг. 3). Эти результаты были подтверждены данными теста толерантности к глюкозе, выполненного на день 28 введения препаратов (фиг. 4). Введение иЬИ апй-ΙΡ дало увеличение толерантности к глюкозе (статистически незначимое снижение на 44% ППК по сравнению с контрольной группой). В то же время снижение этого параметра (ППК), вызванного введением комплекса ИБИ апй-ΙΚ + ИБИ апй-еИО8, составило 62% и было статистически значимым по сравнению с контрольной группой (р<0,05).
Пример 2.
Клиническое исследование комбинации сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бетасубъединицы рецептора инсулина (ИБИ апй-ΙΡ) и сверхмалых доз антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе (ИБИ аηй-еNΟδ), каждая в виде водно-спиртовой смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, импрегнированных на изомальт, было проведено на людях.
Открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности ИБИ апй-ΙΡ + ИБИ Ηώί^ΝΟδ у пациентов с сахарным диабетом (СД) Ι типа включало пациентов с диагнозом СД Ι типа легкой и средней степени тяжести без признаков серьезной макро- и микрососудистой патологии. После получения добровольного информированного согласия пациента на участие в клиническом испытании было проведено начальное обследование с целью установить, соответствует ли пациент критериям включения/исключения. До начала применения препарата проводился "отмывочный период" в течение 2 недель, на котором производилась оценка состояния пациентов (сбор жалоб, определение гликемии натощак, гликированного гемоглобина, суточного профиля гликемии, липидограммы, отмечалась эффек- 32 029847
тивность и безопасность лечения). Исследование 12-недельное, основные этапы обследования проводились на неделях "отмывки", затем через 6 и 12 недель. У 4 пациентов на неделе "отмывки" и в конце исследования проводится суточный мониторинг уровня гликемии с помощью системы суточного мониторирования гликемии ССМ§. Система суточного мониторирования гликемии (ССМ§) позволяет в течение трех суток контролировать уровень гликемии. Результаты исследования показывают, как изменяется уровень глюкозы в течение 3 суток, в зависимости от инсулинотерапии и образа жизни. Эти данные помогают выделять периоды высокого или низкого уровня глюкозы в зависимости от диеты, приема медикаментов или физической нагрузки. Система в графическом виде показывает минимальные значения гликемии 2,2 ммоль/л, максимальные до 22,2 ммоль/л, а также среднесуточное значение гликемии.
Пациенты с СД I типа, средней и легкой степени тяжести в стадии декомпенсации до включения и во время исследования получали стандартную инсулинотерапию в следующем виде:
1) инсулин длительного действия (Протафан, Лантус) в средних дозах от 12 до 26 ед/сутки;
2) инсулин короткого действия (Апидра, Новорапид, Актропид) в средних дозах: утро от 8 до 10 ед/сутки,
обед от 8 до 12 ед/сутки, ужин от 8 до 13 ед/сутки.
После подтверждения возможности пациента принять участие в исследовании пациент включался в исследование и получал в дополнение к стандартной терапии СД I типа комплексный препарат иЬ-Э аий-Ш + иЬ-Э αηΙί-οΝΟδ в зависимости от степени тяжести и компенсации СД I типа в различных дозировках:
1) четверо пациентов - по 1 таблетке 4 раза в день 8:00, 12:00,18:00,22:00;
2) двое пациентов - по 1 таблетке 2 раза в день 8:00, 18:00.
На 3 и 8 неделях дополнительно контролировался гликемический профиль (восьмиточечный), проводились телефонные "визиты". Контроль клинического состояния осуществлялся еженедельно. В общей сложности пациент наблюдался в течение 14 недель.
В исследование были включены 6 пациентов, из которых закончили исследование 5 пациентов. Оценку гликемии проводили по суточному восьмиточечному тесту исходно, через 3, 6 и 12 недель лечения. Уровень гликированного гемоглобина определяли исходно и через 12 недель терапии.
Все пациенты, включенные в исследование с СД I типа, спустя 6 недель после приема исследуемого препарата отметили тенденцию к снижению суточной гликемии. У больных с СД I типа по данным восьмиточечного суточного профиля отметилось снижение гликемии в среднем на 20%. Через 12 недель терапии гликированный гемоглобин снизился в среднем на 10-15% в сравнении с исходной величиной. При анализе результатов мониторирования гликемии с помощью системы ССМ§ у всех пациентов, включенных в исследование, через 3 месяца после терапии препаратом иЬ-Э аШНК + иЬ-Э αηΐί-βΝΟδ выявлены снижения среднесуточной гликемии и уменьшение колебаний минимума и максимума гликемии на 15-20% от исходного.
У пациента № 103 с СД I типа в стадии декомпенсации отмечалось выраженное снижение суточной гликемии на 48% (1 неделя - 8,0 ммоль/л, 12 неделя -4,8 ммоль/л), в связи с чем была произведена коррекция инсулинотерапии (снижение суточной дозы инсулина короткого действия на 8 ед/сут). Динамика среднего уровня глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина показана на фиг. 5.
В ходе исследования не было зарегистрировано каких-либо побочных эффектов, включая серьезные побочные эффекты, что свидетельствует о безопасности препарата.
Пример 3.
Клиническое исследование комбинации сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бетасубъединицы рецептора инсулина (иЬО αηΙί-!Κ) и сверхмалых доз антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе (иЬО αηΙί-οΝΟδ). каждая в виде водно-спиртовой смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, импрегнированных на изомальт, было проведено на людях.
Открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности иЬ-Э αηΙί-!Κ + иЬО αηΙί-οΝΟδ у пациентов с сахарным диабетом (СД) II типа, включало пациентов с диагнозом СД II типа от легкой до средней степени тяжести без признаков серьезной макро- и микрососудистой патологии, которые получали средние терапевтические дозы метформина. После получения добровольного информированного согласия пациента на участие в клиническом испытании было проведено начальное обследование с целью установить, соответствует ли пациент критериям включения/исключения.
После подтверждения возможности участия в исследовании пациенты получали 1 таблетку Суббетта, 4 раза в день в дополнение к стандартной терапии СД II типа.
До начала применения препарата проводился "отмывочный период" в течение 2 недель, на котором производилась оценка состояния пациентов (сбор жалоб, определение гликемии натощак, гликированного гемоглобина, суточного профиля гликемии, липидограммы, определения показателей индекса инсулинорезистентности (ΗΟΜΆ-ΓΚ)), отмечалась эффективность и безопасность лечения. Исследование 12недельное, основные этапы обследования проводились на неделях "отмывки", затем через 6 и 12 недель. У 4 пациентов на неделе "отмывки" и в конце исследования проводится суточный мониторинг уровня гликемии с помощью системы суточного мониторирования гликемии (ССМ§). На 3 и 8 неделях допол- 33 029847
нительно контролировался гликемический профиль (восьмиточечный), проводились телефонные "визиты". Контроль клинического состояния осуществлялся еженедельно. В общей сложности пациент наблюдался в течение 14 недель.
В группу больных с СД II типа в стадии декомпенсации было включено одиннадцать пациентов. Один пациент выбыл из исследования по собственному желанию. Два пациента закончили исследование через 12 недель, остальные пациенты продолжали лечение.
У больных с СД II типа по данным восьмиточечного суточного профиля отметилось снижение гликемии в среднем на 20% к 6-й неделе. На 12-й неделе отметилось снижение гликированного гемоглобина в среднем на 15-19% от исходного.
Показатели ОАК (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ), липидограмма, ЭКГ, печеночные тесты (АЛТ, АСТ, билирубин и его фракции) на протяжении 12 недель у всех пациентов оставались в пределах нормы. Инсулинорезистентность, определяемая по НОМАЛК тесту, снизилась в среднем на 17-19% от исходного.
При оценке профиля безопасности на протяжении 12 недель серьезных нежелательных явлений выявлено не было. Со стороны функциональной активности печени отклонений также не выявлено.
Динамика средних значений уровня глюкозы крови и гликированного гемоглобина представлена на фиг. 6.
Пример 4.
Пациент X. (мужчина, 74 года) с диагнозом сахарный диабет II типа получал Манинил (Глибенкламид, ВсгПп-СНспис). по 5 мг два раза в день. Несмотря на принимаемое лечение, 3 года назад образовалась глубокая некротическая язва стопы до пяточной кости. Пациента дважды госпитализировали в хирургическое отделение, однако лечение не привело к существенному улучшению. Заявленный лекарственный препарат, таблетка 250 мг, содержащая активированную-потенцированную форму (сверхмалых доз) антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина (АЬ К1) и эндотелиальной ΝΟ-синтазы (N08 АЬ), импрегнированной на изомальт в виде смеси водно-спиртовых гомеопатических разведений С12, С30, С200 (АЬ К1 + АЬ N08), был добавлен к терапии препаратом Манинил®. В результате одного месяца лечения, дозу Маниила® снизили до 5 мг в сутки (по одной таблетке перед сном). Уровень глюкозы в крови снизился до нормальных значений (с 8-10 до 5-6 ммоль/л). Язва на стопе претерпела обратное развитие, очистилась от некроза, произошла эпителизация. При осмотре язвы нет, на пяточной кости интенсивное белое шелушение, круглое, диаметром 3,5 см.
- 34 029847
Перечень последовательностей
4110> Эпштейн, Олег Ильич
<120> КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И СВЯЗАННЫХ С НИМ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ <140> ЕА201300124
<141> 2013-02-14
<150> КЦ2010130348
<151> 2010-07-21
<150> ки2011127051
<151> 2011-07-01
<160> 22
<170> Вт'ББАР 1.0
<210> 1
<211> 735
<212> РКТ
<213> ното Бартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..735
<223> /мол_тип="6елок"
/организм="ното зартепз"
<400> 1
ΗΊ5 | ьеи | Туг | РГО | С1у | О1и | Уа1 | Суз | Рго | с!у | мег | Азр | Пе | Агд | АЗП | Азп |
1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
ьеи | тЬг | Агд | Беи | Нтз | 01и | Ееи | с1и | Азп | Суз | 5ег | Уа1 | Пе | б1и | 01 у | Нтз |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
ьеи | Οίη | Пе | Ееи | Ееи | МеЕ | РЬе | Еуз | ТЬг | Агд | Рго | О1и | Азр | РЬе | Агд | Азр |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
ьеи | Бег | РЬе | рго | Еуз | ьеи | Пе | МеЕ | Пе | ТЬг | А5р | Туг | Ьеи | Ееи | Ееи | РЬе |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Агд | Уа! | туг | с1у | Ьеи | О1и | Бег | Ьеи | Еуз | Азр | ьеи | РЬе | Рго | А5П | Ееи | тЬг |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Уа1 | Не | Агд | С1 у | Бег | дгд | Ееи | РЬе | РЬе | АЗП | туг | А1а | Ееи | Уа1 | Пе | РЬе |
85 | 90 | 95 |
о!и меЕ уа! нтз Ееи Еуз с1и ίβϋ с1у сей туг азп сей меЕ азп IIе 100 105 110
тЬг Агд 01у вег уа1 дгд 11е О1и Еу5 Азп А5п С1и Ееи Суз туг Ьеи 115 120 125
А1а ТЬг 11е Азр Тгр Бег Агд 11е Ееи Азр Бег Уа1 О1и Азр Азп туг 130 135 140
Пе | уа1 | ьеи | А5П | ьуз | АЗР АЗр | А5П | 01 и | С1и суз | 01 у | А5р | Пе | суз | РГО |
145 | 150 | 155 | 160 | ||||||||||
01 у | тЬг | А1а | ЕУ® | с1у | Еуз ТЬг | А5П | суз | Рго А1а | ТЬг | Уа1 | Не | Азп | О1у |
165 | 170 | 175 |
Οίη РЬе Уа1 О1и Агд Суз Тгр ТЬг Нтз Бег Нтз Суз Οίη Ьуз Уа1 Суз 180 185 190
Рго ТЬг 11е Су5 Еуз Бег Нт'б О1у Суз ТЬг А1а б1и О1у Ееи Суз Суз 195 200 205
нтз Бег с1и Суз сей О1у Азп Суз Бег О1п рго А5р Азр Рго тЬг ьуз 210 215 220
су5 Уа1 А1а суз Агд азп РЬе туг Беи Азр с1у Агд суз Уа1 с1и тЬг 225 230 235 240
Суз Рго Рго Рго Туг Туг Нтз РЬе Οίη А5р Тгр Агд Суэ Уа1 Азп РЬе 245 250 255
Бег РЬе Су5 Οίη Азр Ьеи Нтз Нтз Еуз Суз Еуз Азп Бег Агд Агд Οίη 260 265 270
- 35 029847
С1у | Суз | нтз 275 | <31п Туг | Уа1 | Пе | нт5 Азп азп ьу5 Суз 11 е рго <31 и Суз | |
280 | 285 | ||||||
Рго | Зег | С1у Туг ТЬг | мет | АЗП | 5ег зег азп | ьеи Ьеи Суз ТЬг Рго Суз | |
290 | 295 | 300 | |||||
ьеи | С1у | РГО | Суз РГО | ьуз | Уа! | Суз нт 5 ьеи | ьеи с1и о!у о!и ьуз тЬг |
305 | 310 | 315 320 | |||||
Не | Азр | Зег | Уа1 ТЬг | Зег | А1а | о1п <з1и ьеи Агд <з1у Суз ТЬг Уа1 Пе «Λ ээс | |
А5П | 01у | 5ег | 3< 3 Ьеи 11е | Пе | Азп | о □ и □ □ □ т!е Агд С1у 01у Азп Азп ьеи А1а А1а | |
340 | 345 | 350 | |||||
<31 и | Ьеи | <з1и | А1а Азп | Ьеи | С1у | Ьеи 11е С1и | 01и Не Зег С1у Туг Ьеи }£С |
иуз | Пе Т7П | Агд | Агд Зег | туг | А1а □ 7С | □ον Ьеи Уа1 5ег | ООО ьеи 5ег РЬе РЬе Агд Ьуз зяо |
Ьеи | о / и Агд | ьеи | Пе Агд | 01у | □ / 3 <31 и | тЬг ьеи <з1и | □ ον 11е 01 у Азп туг Зег РЬе |
385 | 390 | 395 400 | |||||
Туг | А1а | ьеи | Азр Азп | <з!п | АЗП | Ьеи Агд С1п | Ьеи Тгр Азр Тгр Зег Ьуз |
405 | 410 415 | ||||||
нтз | АЗП | ьеи | тЬг Пе | тЬг | с1п | <з1у ьуз ьеи | РЬе РЬе нтз туг азп рго |
420 | 425 | 430 | |||||
ьуз | ьеи | Суз | ьеи зег | С1и | Пе | нтз ьуз мег | С1и 01и Уа1 Зег С1у ТЬг |
435 | 440 | 445 | |||||
ьуз | о!у | Агд | <31 п <31 и | Агд | Азп | Азр 11 е А1а | ьеи ьуз тЬг А5П С1у Азр |
450 | 455 | 460 | |||||
<31 п | А1а | 5ег | Суз <31 и | АЗП | 01и | ьеи ьеи ьуз | РЬе зег туг Пе Агд тЬг |
465 | 470 | 475 480 | |||||
5ег | РЬе | Азр | ьуз 11е 4ЯЗ | ьеи | ьеи | Агд тгр <5~1и Рго Туг Тгр рго рго Азр ДОП 404 | |
РЬе | Агд | АЗР | ьеи ьеи | <31 у | РЬе | МеЕ Ьеи РЬе Туг Ьуз С1и А1а Рго Туг | |
500 | 505 | 510 | |||||
о1п | Азп | Уа1 ет с | ТЬг с1и | РЬе | Азр | 01 у С1п А5р СЗЛ | А1а Суз С1у зег азп 5ег |
тгр | ТЬг | □ X □ Уа1 | Уа1 Азр | Пе | Азр | □ζν рго рго ьеи | 3<Э Агд зег А5П Азр РГО ьуя |
530 | 535 | 540 | |||||
5ег | <31п | Азп | нтз Рго | <з!у | Тгр | Ьеи МеЕ Агд | С1у Ьеи Ьу5 Рго тгр тЬг |
545 | 550 | 555 560 | |||||
С1п | Туг | А1а | Пе РЬе | Уа1 | ьуз | тЬг ьеи Уа! | тЬг РЬе зег Азр о!и Агд |
565 | 570 575 | ||||||
Агд | ТЬг | туг | <з1у А1а | ьуз | зег | Азр 11е 11е | туг Уа! 01 π тЬг Азр А1а |
580 | 585 | 590 | |||||
тЬг | Азп | Рго | Зег Уа1 | Рго | Ьеи | Азр Рго 11е | Зег Уа! Зег азп 5ег Зег |
595 | 600 | 605 | |||||
зег | Οΐπ | Пе | Пе ьеи | ьуз | Тгр | ьуз Рго Рго | Зег Азр Рго Азп о1у А5п |
610 | 615 | 620 | |||||
Не | ТЬг | НТ 5 | туг ьеи | Уа! | РЬе | Тгр 01 и Агд | о1п А1а о1и Азр зег о!и |
625 | 630 | 635 640 | |||||
Ьеи | РЬе | <31 и | Ьеи Аэр | туг | су 5 | ьеи ьуз 01 у ьеи ьуз ьеи рго 5ег Агд | |
ТЬг | Тгр | зег | 07 3 РГО РГО | РЬе | с1и | оэи о.·} 5ег с!и Азр Зег с!п Ьуз Нтз Азп 01 п | |
660 | 665 | 670 | |||||
5ег | С1 и | Туг | <31 и Азр | Зег | А1а | 01 у 01 и Суз АЯЛ | Суз Зег Суз рго Ьуз ТЬг |
Азр | зег | ν/ Э <31 п | 11е ьеи | ьуз | <31 и | οον Ьеи 01 и С1и | νο □ Зег Зег РЬе Агд Ьуз ТЬг |
690 | 695 | 700 | |||||
РЬе | <31 и | Азр | Туг Ьеи | Нтз | Азп | Уа1 Уа! РЬе | Уа1 Рго Агд ьуз тЬг Зег |
705 | 710 | 715 720 | |||||
5ег | 01 у | ТЬг | <31 у А1а | <з1и Азр | Рго Агд Рго | 5ег Агд Ьуз Агд Агд | |
725 | 730 735 |
<210> 2
<211> 14
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..14
<223> /мол_тип="белок"
/организм="ното зартепз"
- 36
029847
<400> 2
ьеи с!у Ьеи туг азп ьеи меь Азп IIе ТНг Агд с!у 5ег Уа1 1 5 10
<210> 3
<211> 13
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..13
<223> /мол_тип="6елок"
/организм="ното зартепз”
<400> 3
ьуз С1у ьуз тЬг азп Суз рго д!а тЬг Уа1 11е азп С1у 1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..13
<223> /мол_тип="белок"
/организм="Ното зартепз"
<400> 4
тгр Зег ьуз нтз Α5Π Ьеи тЬг 11е ТЬг С1п с!у ьуз Ьеи
1 5 10
<210> 5
<211> 20
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..20
<223> /мол_тип="белок"
/организм="Ното зарт епз"
<400> 5
азп Уа! ТЬг е1и РЬе Азр С1у С!п Азр А!а Су5 С1у зег Азп зег тгр 15 10 15
тЬг Уа! Уа1 Азр
20
<210> 6
<211> 10
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..10
<223> /мол_тип="белок"
/организм="ното зартепз"
<400> 6
Азр ΐϊе ΐϊе туг уа! е!п тЬг Азр А1а тЬг 15 10
- 37 029847
<210> 7
<211> 18
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..18
<223> /мол_тип= "белок"
/организм="Ногао зартепз"
<400> 7
Туг 1 с1п | б!и Азр Зег А1а С1у б!и Суз Суз Зег Суз | Рго буз тЬг | Азр 15 | зег | ||
Пе | 5 | 10 | ||||
<210> 8 <211> 620 <212> РКТ <213> Ното эартепз <220> <221> Источник <222> 1..620 <223> /мол_тип="белок" /организм="Но#ю 5артеп5" <400> 8 | ||||||
5ег 1 | беи 61 у Азр | уа! 61 у 5 | азп Уа1 тЬг Уа1 Д1а 10 | уа! рго тЬг | уа! 15 | д1а |
А1а | РЬе Рго Азп 20 | ТЬг Зег | зег тЬг зег Уа1 рго 25 | тЬг 5ег Рго 30 | б1и | 61 и |
Нтз | Агд Рго РЬе 35 | б1и буз | Уа1 Уа! Азп буз 61 и 40 | зег беи Уа1 45 | Не | Зег |
б!у | беи Агд Нтз 50 | РЬе ТЬг | б1у Туг Агд 11 е б1и 55 | беи б!п А1а 60 | суз | АЗП |
б1п 65 Агд | АЗр ТЬг Рго | б1и б!и 70 б1и А1а 85 61 и азп | Агд Суз 5ег уа1 А1а буз А1а Азр Азр 11е 90 азп Уа1 уа1 нт 5 беи 105 | А1а туг Уа! | зег | А1а 80 тЬг |
тЬг мег Рго | Уа1 б1у Рго | уа! 95 С1и | ||||
нтз | б1и 11е РЬе 100 | мех тгр 61 η 110 | РГО | |||
буз | б!и Рго Азп 115 | б!у беи | 11е Уа! беи Туг б1и 120 | Уа! зег туг 125 | Агд | Агд |
туг | б!у Азр 61 и 130 б1и Агд б!у | 61 и беи | нтз беи суз Уа1 Зег 135 беи Агд б!у беи Зег ) 155 | Агд буз Нтз 140 Рго б1у Азп | РЬе | А1а |
беи 145 | суз Агд 15< | туг | 5ег 160 | |||
Уа1 | Агд 11е Агд | А1а тЬг 165 | Зег беи А1а б1у Азп 170 | б1у Зег Тгр | тЬг 175 | б1и |
Рго | тЬг туг РЬе 180 буэ Пе 11 е 195 | туг Уа1 | ТЬг Азр Туг беи Азр 185 Рго беи Пе РЬе Уа1 200 | Уа1 Рго зег 190 РЬе беи РЬе 205 | АЗП | Пе |
А1а | Пе б!у | 5ег | Уа! | |||
Уа1 | 11е б1у зег 210 | 11е туг | беи РЬе беи Агд буз 215 | Агд б1п Рго 220 | Азр | 01у |
Рго 225 | беи б1у Рго | беи Туг А1а 5ег Зег Азп Рго 230 235 | б!и туг беи | Зег | а! а 240 | |
Зег | Азр Уа1 РЬе | РГО Су5 245 Пе ТЬг | Зег Уа! туг Уа1 Рго 250 беи беи Агд б1и беи 265 | Азр б1и тгр | с1и 255 Зег | Уа! |
Зег | Агд б1и буз 260 | б!у б!п б1у 270 | РЬе | |||
с1у | меб Уа1 туг 275 тЬг Агд Уа! 290 | б1и б1у | азп А1а Агд Азр 11 е 280 бу5 тЬг Уа! А5п б!и 295 | Не буз б1у 285 5ег А1а 5ег 300 | б1и | А1а |
с1и | А1а Уа1 | беи | Агд |
- 38 029847
С! и 305 | Агд | 11е | б1и | РЪе | Ьеи Азп 61 и А1а 310 |
Суз | нтз | нтз | Уа! | Уа1 325 мес | Агд Ьеи Ьеи 61 у |
ТЬг | ьеи | Уа1 | Уа! 340 | б1и ьеи мес А1а 345 | |
ьеи | Агд | зег 355 | Ьеи | Агд | Рго с1и А1а б1и 360 |
Рго | тЪг 370 | ьеи | б!п | б1и | мес Пе 61 п мес 375 |
Мес 385 | А1а | туг | Ьеи | Азп | А1а Ьуз Ьуз РЪе 390 |
Агд | Азп | СУ5 | Мес | Уа1 405 Азр | А1а нтз А5р РЪе |
61 у | МеС | тЪг | Агд 420 | Пе Туг б1и тЪг 425 | |
ьуз | б!у | Ьеи 435 | Ьеи | Рго | Уа1 Агд Тгр Мес 440 |
б1у | Уа1 450 | РЪе | тЪг | ТЬг | 5ег зег Азр мес 455 |
Тгр 465 | б!и | Не | тЪг | 5ег | ьеи А1а б1и 61 п 470 |
б1и | б!п | Уа1 | ьеи | ьуз 485 С1и | РЪе Уа1 мес Азр |
Азр | АЗП | суз | рго 500 | Агд Уа1 тЪг Азр 505 | |
РЪе | Азп | Рго 515 | ьуз | мес | Агд Рго тЪг РЪе 520 |
Ьу5 | Азр 530 | Азр | ьеи | нтз | Рго Зег РЪе Рго 535 |
б!и 545 | 61 и | АЗП | ьуз | А1а | рго с1и зег б1и 550 |
Азр | мес | С1и | АЗП | Уа! 565 Агд | Рго ьеи Азр Агд |
51и | А1а | б!у б1у СОЛ | Азр С1у б1у Зег 585 Рго туг тЪг Нтз 600 | ||
туг | С1и | б!и 595 | нтз | Пе | |
б!у | Агд 610 | 11 е | Ьеи | тЪг | Ьеи Рго Агд зег 615 |
5ег Уа! 315 Уа1 Уа1 330 нтз б!у | |
А5П | АЗП |
д!а | А1а |
уа! Нтз 395 тЪг Уа! 410 Азр Туг | |
А1а | РГО |
тгр | 5ег |
рго туг 475 с!у б1у 490 ьеи мес | |
ьеи | С1и |
бТи | Уа! |
б1и Ьеи 555 зег зег 570 5ег ьеи | |
мех | А5П |
А5П | РГО |
Мес | Ьу5 | б1у |
Зег | ьуз | 61 у |
Азр | ьеи | Ьуз 350 |
Рго | 61 у Агд 365 | |
б1и 380 | ίί е | А1а |
Агд | Азр | ьеи |
ьуз | Пе | б1у |
Туг | Агд | ЬУ5 430 |
с! и | Зег 445 | Ьеи |
РЪе 460 | 61 у | Уа! |
61 п | 61 у | Ьеи |
Туг | Ьеи | Азр |
Агд | мес | суз 510 |
Пе | уа1 525 | Азп |
5ег 540 | РЪе | РЪе |
61 и | мес | с1и |
нтз | Су 5 | б1п |
б!у | рЪе | ьуз 590 |
81у а? Зег 620 | ьуз |
РЪе тКг
320
с1п Рго
335
Зег туг
рго Рго
Азр б1у
А1а А1а 400
А5р РКе 415
б!у б!у
Ьуз А5Р
Уа! ьеи
5ег Азп 480
61 η Рго 495
тгр е1п ьеи ьеи
нт 5 зег
РКе 61 и 560
Агд б1и 575
Агд Зег Ьуз АЗП
<210> 9
<211> 10
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..10
<223> /мол_тип="белок"
/организм="ното зартеп5"
<400> 9
Ьуз Ьуз Азп б1у Агд 11е Ьеи тЪг Ьеи 1 5
<210> 10
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..11
<223> /мол_тил="белок"
/организм="Ното зартепз"
Рго
10
39 029847
<400> 10
Агд 11е Ьеи тНг Ьеи Рго Агд Зег Абп Рго Зег 1 5 10
<210> 11
<211> 7
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..7
<223> /мол„тип="белок"
/организм="ното зартепз"
<400> 11
ьуз азп С1у Агд IIе ьеи тЬг
<210> 12
<211> 17
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..17
<223> /мол„тип="белок"
/организм="Ното зартепз"
<400> 12
сТу С1у ьуз ьуз Азп С1у Агд 11е Ьеи ТЬг Ьеи Рго Агд 5ег Азп Рго 15 10 15
зег
<210> 13
<211> 18
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> источник
<222> 1..18
<223> /мол_тип="белок"
/организм®"ното зартепБ"
<400> 13
Азп с1у с1у ьуз ьуз Азп С1у Агд Не ьеи тпг ьеи Рго Агд зег азп 15 10 15
Рго зег
<210> 14
<211> 1382
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..1382
<223> /мол_тип="белок"
/организм="ното зартепз"
<400> 14
40 029847
мес Ί | А1а | тЪг | 61 у 61 у С | Агд | Агд | 61 у | А1а | А1а 10 А1а | А1а | А1а | Рго | сеи | Сеи 15 Рго | Уа1 | |
д1а | Уа1 | А1а | А1а | сеи | Сеи | сеи | б1у | А1а | б1у | Нтз | сеи | туг | б1у | ||
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
б1и | Уа1 | Суз | Рго | с1у | Мес | Азр | Пе | Агд | АЗП | АЗП | ьеи | тЪг | Агд | Сеи | нтз |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
6ΐυ | ьеи 50 РЪе | 61 и | АЗП | Суз | Зег | Уа1 55 б!и | Пе | б1и | 61 у | нтз | сеи 60 Сеи | б1п | Пе | Сеи | Сеи |
мес 65 Ьеи | ьуз | ТКг | Агд | рго 70 Азр | Азр | РЪе | Агд | Азр 75 РЪе | Зег | РЪе | Рго | сеи | |||
Пе | мес | Пе | тЪг 85 Азр | Туг | Сеи | сеи | сеи 90 Сеи | Агд | Уа1 | Туг | б1у | ||||
б!и | Зег | Ьеи | Су 5 | Сеи | РЪе | Рго | Азп | ТЪг | Уа1 | Пе | Агд | зег | |||
100 | 105 | 110 | |||||||||||||
Агд | сеи | РЪе | РЪе | А5П | Туг | А1а | Сеи | Уа1 | Пе | РЪе | б!и | Мес | Уа1 | Нтз | Сеи |
115 | 120 | 125 | |||||||||||||
ьуз | б1и 130 Пе | сеи | б1у | сеи | Туг | азп ьеи 13С | мес | АЗП | 11 е | ТЪг 140 А1а | Агд | 61 у | Зег | Уа1 | |
Агд 145 Зег | б1и | ЬУ5 | Азп | азп с1и иеи ι ел | Суз | туг | Сеи 155 туг | тЪг | Пе | Азр | тгр 160 Ьуз | ||||
Агд | Пе | сеи | АЗр | Зег уа! | б1и | Азр | АЗП | Не | Уа1 | Сеи | А5П | ||||
165 | 170 | 175 | |||||||||||||
Азр | АЗР | Азп | б!и 180 Суз | б!и | суз | б1у | А5Р | 11е Суз 185 Пе Азп | рго | 61 у | ТЪг | А1а 190 Уа1 | Суз | б!у | |
Ьуз | тЪг | Азп | Рго | А1а | ТЪг | Уа1 | б1у | 61 п | РЪе | б1и | Агд | ||||
195 | 200 | 205 | |||||||||||||
Суз | Тгр | ТЪг | нтз | Зег | НТЗ | Суз | С1п | ьуз | Уа1 | Суз | Рго | тЪг | Не | суз | ьуз |
210 | 215 | 220 | |||||||||||||
Зег 225 | Н1з | б!у | Су5 | ТКг | А1а б1и 230 | б1у | Ьеи | суз | НТ 5 | зег | 61 и | суз | ьеи 240 | ||
61 у | АЗП | Суз | Зег | 61 п | Рго | Азр | Азр | РГО | ТЪг | Ьуз | суз | Уа1 | А1а | суз | Агд |
245 | 250 | 255 | |||||||||||||
АЗП | РИе | туг | Сеи 260 б1п | Азр | б1у | Агд | суз | Уа1 61 и 265 Уа1 Азп | ТЪг | Суз | Рго | Рго 270 Суз | Рго | Туг | |
Туг | НТ5 | РЪе 275 | Азр | тгр | Агд | с<1, | РЪе | Зег | РЪе 285 | б1п | Азр | ||||
сеи | НТ5 290 Пе | Н15 | суз | Су5 | суз | Азп Зег 295 Су5 Не | Агд | Агд | б1п | б1у 300 | Суз | Нтз | с1п | Туг | |
Уа1 | НТ 5 | Азп | АЗП | Суз | Рго | б!и | суз | Рго | Зег | 61 у | Туг | ТЪг | |||
305 | 310 | 315 | б1у | 320 | |||||||||||
мес | АЗП | зег | Зег | АЗП 325 | сеи | сеи | суз | ТЪг | Рго Суз 330 | Сеи | Рго | РГО | |||
суз | Уа1 | Суз | Нтз | сеи | сеи | б1и | б!у | б!и | суз | ТЪг | Пе | Азр | Зег | Уа1 | тЪг |
340 | 34! | 350 | |||||||||||||
5ег | А1а | б!п 355 Пе | 61и | Сеи | Агд | б1у | Су5 ТЬГ ЗйЛ | ’уа! | Пе | АЗП | 61 у 365 Сеи | Зег | Сеи | Не | |
11 е | Азп | Агд | 61 у | б1у | АЗП | АЗП | сеи | А1а | А1а | б1и | б1и | А1а | АЗП | ||
370 | 375 | 380 | |||||||||||||
Сеи | б1у | Сеи | Пе | б1и | б!и | П е | зег | б1у | туг | ьеи | суз | Пе | Агд | Агд | Зег |
385 | 390 | 395 | 400 | ||||||||||||
Туг | А1а | сеи | Уа1 | зег 405 б1и | Сеи | 5ег | РЪе | РЪе | Агд суз | сеи | Агд | сеи | Пе 415 АЗр | Агд | |
61 у | б1и | ТЪг | сеи 420 Агд | Пе | б1у | Азп | Туг Зег 425 Тгр Зег | РЪе | Туг | А1а | Сеи 430 Сеи | АЗП | |||
61 п | Азп | Сеи | Οίη | сеи | Тгр | Азр | ьуз | НТ 5 | Азп | тЪг | Пе | ||||
435 | 440 | 445 | |||||||||||||
тЪг | с1п | б1у | суз | сеи | РЪе | РЪе | НТ 5 | Туг | АЗП | рго | суз | сеи | суз | сеи | Зег |
450 | 455 | 460 | |||||||||||||
б1и | Пе | НТ 5 | ьуз | мес | б!и | 61 и | Уа1 | зег | б1у | ТЪг | ьуз | б1у | Агд | б!п | б1и |
465 | 470 | 475 | 480 | ||||||||||||
лгд | А5П | АЗР | Пе | А1а | сеи | ьуз | ТЪг | Азп | б1у | А5Р 1 | б!п | А1а | Зег | суз | 61 и |
485 | 491 | 495 | |||||||||||||
А5П | б1и | сеи | Ьеи | Суз | РЪе | 5ег | Туг | 11 е | Агд | тЪг | Зег | РЪе | Азр | ьуз | Пе |
500 | 50! | 510 | |||||||||||||
ьеи | сеи | Агд | тгр | б!и | РГО | туг | Тгр | Рго | Рго | Азр | РЪе | Агд | АЗр | сеи | сеи |
515 | 520 | 52 5 | |||||||||||||
61 у | РЪе 530 АЗр | мес | Ьеи | РЪе | туг | Ьуз б1и 535 Суз б!у | А1а | Рго | туг | б1п 540 Тгр | АЗП | Уа1 | ТЪг | б1и | |
РЪе | с!у | б!п | Азр | А1а | Зег | Азп | Зег | тЪг | Уа1 | уа! | Азр |
- 41 029847
545 | 550 | 555 | 560 |
Пе Азр рго Рго | ьеи Агд Бег | азп Азр Рго ьуз Бег сТп Азп нтз | Рго |
565 | 570 575 | ||
сТу тгр ьеи мес 580 | лгд сТу ьеи | Ьуз Рго тгр тЬг сТп туг АТа Не сос БОП | РЬе |
Уа1 ьуз тНг ьеи еле | УаТ тЬг РЬе | з о 3 э -?и Бег Азр СТи Агд Агд тЬг туг сТу £ПЛ КПС | АТа |
ьуз Бег Азр Пе | Пе туг УаТ | ονυ оиэ СТп тЬг азр АТа тЬг А5П Рго Бег | Уа1 |
610 | 615 620 | ||
Рго Ьеи Азр Рго | Не Бег УаТ | Бег Азп Бег Бег Бег СТп Пе Не | Ьеи |
625 | 630 | 635 | 640 |
ьуз тгр Ьу5 Рго | Рго Бег Азр | Рго Азп сТу А5п Пе ТЬг нт5 туг | Ьеи |
645 | 650 655 | ||
УаТ РЬе тгр СТ и | Агд СТ η АТа | СТи Азр Бег сТи ьеи РЬе СТи ьеи сёс Й7П | АЗр |
νυν туг суз ьеи ьуз | СТу ьеи ьуз | ООЭ О* V ьеи рго Бег лгд тЬг тгр Бег рго аол со с | Рго |
Όι Д рЬе СТи Бег СТи | азр Бег ОТ η | νου ооз ьуз нтз азп сТп Бег сТи туг сТи | АЗр |
690 | 695 700 | ||
Бег АТа С1у С1и 7ПБ | Су5 Суз Зег 71β | Су5 Рго Ьуз тЬг А5р Бег СТп Пе 7Т Б | ьеи 77П |
/ и э ьуз сТи ьеи СТи | СТи Бег Бег | РЬе Агд Ьуз ТЬг РЬе СТи Аэр Туг | у ίυ ьеи |
725 | 730 735 | ||
нт 5 А5П УаТ УаТ | рЬе УаТ Рго | Агд Ьу5 тЬг Бег Бег сТу тЬг сТу | АТа |
740 | 745 750 | ||
сТи Азр Рго Агд | Рго Бег Агд | Ьуз Агд Агд Бег Ьеи сТу Азр УаТ | СТу |
755 | 760 765 | ||
азп УаТ тЬг УаТ | АТа УаТ Рго | тЬг УаТ АТа АТа РЬе Рго Азп тЬг | Бег |
770 | 775 780 | ||
Бег тЬг Бег УаТ | Рго тЬг Бег | рго ОТ и СТи нтз Агд Рго РЬе сТи | ЬУ5 |
785 | 790 | 795 | 800 |
УаТ УаТ А5П ьуз | сТи Бег ьеи | УаТ Пе Бег СТу Ьеи Агд Нтз РЬе | тЬг |
805 | 810 815 | ||
сТу туг Агд Пе | СТ и ьеи сТп | АТа Суз Азп СТп Азр ТЬг Рго СТи | СТи |
О *>л и&и | ОЭС О 3 А | ||
Агд Су5 Бег УаТ ОЗС | АТа АТа туг | УаТ Бег АТа Агд тЬг мес Рго сТи ЯАП ОДС | АТа |
оЗЭ ьуз АТа Азр Азр | Пе УаТ СТу | От-и о*тэ Рго УаТ ТЬг Нтз СТи Пе РЬе СТи | АЗП |
850 | 855 860 | ||
А5п УаТ УаТ нт 5 | ьеи мес тгр | сТп сТи Рго ьуз сТи Рго азп сТу | Ьеи |
865 | 870 | 875 | 880 |
Пе УаТ Ьеи Туг | сТи УаТ Бег во с | туг Агд Агд туг сТу Азр сТи сТи ЯЙп Я9Б | Ьеи |
Нтз Ьеи Суз УаТ | ОО 7 Бег Агд Ьуз | Нтз РЬе АТа Ьеи СТи Агд СТу Суз | Агд |
900 | 905 910 | ||
ьеи Агд сТу ьеи | Бег Рго сТу | азп туг Бег УаТ Агд Пе Агд АТа | ТЬг |
915 | 920 925 | ||
Бег ьеи АТа сТу | азп СТу Бег | тгр тЬг сТи Рго тЬг туг РЬе туг | УаТ |
930 | 935 940 | ||
тЬг Азр туг ьеи | Азр УаТ Рго | Бег Азп Пе АТа Ьуз Пе Пе Пе | ет у |
945 | 950 | 955 | 960 |
Рго ьеи Пе РЬе | УаТ РЬе ьеи | РЬе Бег УаТ УаТ Пе С1у Бег Пе | туг |
965 | 970 975 | ||
Ьеи РЬе Ьеи Агд ООП | ьуз Агд СТп | Рго Азр СТу рго ьеи СТу Рго ьеи αος 49 β | туг |
?ои АТа Бег Бег Азп | Рго СТи туг | 270 □ 27Ε7ν ьеи Бег АТа Бег А5р УаТ РЬе Рго | суз |
995 | 1000 1005 | ||
Бег УаТ Туг УаТ | Рго Азр сТи | тгр ОТ и УаТ Бег Агд СТи ьуз Пе | ТЬг |
1010 | 1015 1020 | ||
Ьеи Ьеи Агд С1и | Ьеи СТу СТп | СТу Бег РЬе СТу Мес УаТ туг сТи | сТу |
1025 | 1030 | 1035 | 1040 |
азп АТа Агд Азр | Не Пе ьуз | СТу СТи АТа сТи ТЬг Агд УаТ АТа | Уа! |
1045 | 1050 1055 | ||
ьуз тЬг УаТ азп | сТи Бег АТа | Бег ьеи Агд СТи Агд 11 е сТи РЬе | Ьеи |
1060 | 1065 1070 | ||
азп СТи АТа Бег УаТ мес Ьуэ | сТу РЬе тЬг суз Нтз нтз УаТ УаТ | Агд |
1075 1080 1085
ьеи Ьеи СТу УаТ УаТ Бег Ьу5 сТу сТп Рго тЬг ьеи УаТ УаТ Мес СТи 1090 1095 1100
- 42 029847
ьеи мет А1а нтз | о1у Азр ьеи ьуз 5ег туг ьеи Агд Зег ьеи Агд Рго |
1105 01и А1а С1и Α5Π | 1110 1115 1120 Азп Рго с1у Агд Рго Рго рго тЬг ьеи с1п с!и мет |
Не С1п Мег А1а | 1125 ИЗО 1135 А!а О1и г!е а!а Азр 01 у мет а!а туг ьеи Азп а!а |
1140 1145 1150 ьуз ьуз РЬе Уа! нтз Агд Азр ьеи А!а А1а Агд Азп Суз мет Уа! А!а | |
1155 нтз Азр РЬе тЬг | 1160 1165 Уа! ьуз 11е С1у Азр РЬе С1у мет тЬг Агд А5р 11е |
1170 Туг <31 и тЬг Азр | 1175 1180 Туг Туг Агд ьуз о1у С1у ьуз О1у ьеи ьеи рго Уа! |
1185 Агд тгр мет А1а | 1190 1195 1200 Рго С1и Зег Ьеи Ьуз Азр с1у Уа! РЬе тЬг тЬг Зег |
5ег А5р Мег тгр | 1205 1210 1215 5ег РЬе с!у Уа! Уа! ьеи тгр О1и х!е тЬг 5ег ьеи |
1220 1225 1230 а!а с!и οίη Рго туг οίη с!у ьеи 5ег Азп с!и οίη Уа! ьеи ьуз РЬе |
1235 1240 1245
Уа1 мет Азр б1у 01 у Туг Ьеи Аэр 01 η Рго Азр азп Суз Рго о!и Агд 1250 1255 1260
Уа1 ТЬг Аэр ьеи мет Агд Мег Су5 Тгр Οίη РЬе Азп Рго ьуз мет Агд
1265 1270 1275 1280
Рго ТЬг РЬе Ьеи 01и 11е Уа1 Азп Ьеи Ьеи Ьуз А5р Азр Ьеи нтз Рго
1285 1290 1295
Зег | РЬе | Рго | 01 и | Уа! | Зег | РЬе РЬе | НТ 5 | Зег | С! и | 01 и | азп ьуз А1а | Рго |
1300 | 1305 | 1310 | ||||||||||
01 и | Зег | 01 и | с! и | ьеи | б! и | мет о!и | РЬе | 01 и | Азр | мет | с!и Азп Уа! | Рго |
1315 | 1320 | 1325 | ||||||||||
ьеи | Азр | Агд | зег | Зег | НТЗ | Су5 01П 1335 | Агд | 01 и | О! и | а! а | О! у С! у Агд | Азр |
13 ЗС | 1340 |
с1у о1у 5ег зег ьеи О1у РЬе ьуз Агд Зег Туг О1и С1и нтз 11е Рго
1345 1350 1355 1360
Туг тЬг нтз мет Азп б1у о1у ьуз ьуз Азп с1у Агд 11е ьеи тНг ьеи
1365 1370 1375
рго Агд Зег азп рго 5ег
1380
<210> 15
<211> 1205
<212> РКТ
<213> воз Таигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..1205
<223> /мол_тип="белок"
/организм=”воз таигиз”
<400> 15
мет | С1 у | Азп | Ьеи | ьуз | Зег | Уа1 | С1у | Οίη | С1и | Рго | С1у | Рго | Рго | Суз | С1 у |
1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
ьеи | 01у | ьеи | о1у | ьеи | б1у | ьеи | 01у | ьеи | суз | о1у | ьуз | οίη | 01 у | рго | А1а |
20 | 25 | 30 | НТ 5 | ||||||||||||
Зег | Рго | А1а | Рго | 01 и | Рго | зег | Агд | А1а | Рго | А! а | Рго | А1а | ТЬг | Рго | |
35 | 40 | 45 | тЬг | ||||||||||||
а! а | Рго | Азр | НТЗ | зег | Рго | А1а | Рго | Азп | Зег | Рго | тЬг | Ьеи | Агд | Рго | |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
РГО | 01и | С1 у | Рго | ьуз | РЬе | Рго | Агд | Уа! | ьуз | Азп | тгр | 01 и | Ьеи | 01 у | зег |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
11е | ТЬг | туг | Азр | тЬг | ьеи | суз | А1а | Οίη | Зег до | Οίη | 01П | Азр | 01 у | Рго 95 | Суз |
тЬг | Рго | Агд | суз т пп | О? суз | ьеи | О1у | зег | ьеи -|Л« | Уа1 | ьеи | Рго | Агд | ьуз Ί1Ο | Ьеи | Οίη |
ТЬг | Агд | Рго | χυν зег | РГО | 01у | РГО | Рго | XV. РГО | А1а | С1и | Οΐπ | ьеи | ххи ьеи | зег | οίη |
115 | 120 | 125 | |||||||||||||
А1а | Агд | Азр | рЬе | Пе | АЗП | 01П | туг | туг | Зег | Зег | Пе | ьуз | Агд | 5ег | С1у |
130 | 135 | 140 | |||||||||||||
5ег | с!п | А1а | НТ 5 | С1 и | б!и | Агд | Ьеи | 01 п | С1и | Уа! | С1и | А1а | 01и | Уа! | А1а |
145 | 150 | 155 | 160 |
- 43 029847
зег тЬг о1у | ТЬг Туг 1 βζ | нтз | Ьеи | Агд 01и Зег о1и ьеи Уа1 1 7Л | РЬе | О1у | А1а |
ьуз οίη д!а | ХОЭ тгр Агд 1ЯЛ | А5П | А1а | х/и Рго Агд Суз Уа! С1у Агд 18 5 | Пе 1 СкЛ | х/ 5 01 п | тгр |
01у Ьуз ьеи | хои Οίη Уа1 | РЬе | Азр | А1а Агд А5р Суз Зег Зег | хзи А1а | 01 п | О1и |
195 | 200 205 | ||||||
меь РЬе ТЬг 71П | туг Пе | суз | Азп нтз Пе ьуз туг л1а тЬг τις 77Л | Азп | Агд | 01у | |
а хи Азп ьеи Агд | Зег л!а | Пе | ίхэ ίх и тЬг Уа! РЬе рго οίη Агд А1а | рго | С1у | Агд | |
225 | 230 | 235 | 240 | ||||
с1у Азр РЬе | Агд 11е 245 | тгр | А5П | 5ег Οίη ьеи Уа! Агд туг 250 | А1а | 25? | Туг |
дгд Οίη Οίη | А5Р С1у | Зег | уа1 | Агд 01у Азр рго А1а азп >сс | уа1 77Л | о!и | Пе |
ТЬг о1и ьеи | хои Суг 11е | Οίη | Нтз | ХОЭ 01у Тгр ТЬг рго о1у Азп 7ЯЛ 7ЯС | х / и С1у | Агд | рЬе |
X / э Азр Уа1 ьеи | рго ьеи | ьеи | ьеи | χον хол οίη А1а Рго Азр с!и А1а | рго | о1и | ьеи |
290 | 295 300 | ||||||
РЬе Уа! ьеи | Рго рго | О1и | Ьеи | Уа1 Ьеи О1и Уа1 Рго Ьеи | о1и | НТ 5 | Рго |
305 | 310 | 315 | 320 | ||||
тЬг ьеи о!и | Тгр РЬе | А1а | А1а | ьеи С1у ьеи Агд тгр Туг | А1а | Ьеи | Рго |
325 | 330 | 335 | |||||
д!а Уа! зег | Азп меь | Ьеи | ьеи | О1и 11 е О1у 01 у ьеи 01 и | РЬе | 5ег | А1а |
340 | 345 | 350 | |||||
А1а Рго РЬе эсс | Зег с1у | тгр | туг | меь зег тЬг о!и 11е с1у э ел а с с | тЬг | Агд | Азп |
э □ □ ьеи суз Азр | Рго Нтз | Агд | туг | э ои □о э Азп 11е Ьеи о!и Азр Уа1 | А1а | уа1 | суз |
370 | 375 380 | ||||||
меь Азр ьеи | Аэр тЬг | Агд | ТЬг | тЬг Зег зег ьеи тгр ьуз | Азр | ьуз | А1а |
385 | 390 | 395 | 400 | ||||
А1а Уа1 б1и | 11е А5п | Ьеи | А1а | Уа1 ьеи Нт 5 Зег рЬе 01п | ьеи | А1а | ьуз |
405 | 410 | 415 | |||||
Уа1 ТЬг 11е | Уа1 Азр | нтз | Нтз | А1а А1а тЬг Уа1 Зег РЬе | меь | ьуз | НТ 5 |
420 | 425 | 430 | |||||
ьеи Азр Азп | 01 и Οίη | ьуз | А1а | Агд с1у 01у Суэ Рго А1а | АЗр | Тгр | А1а |
435 | 440 445 | ||||||
тгр 11 е Уа1 | Рго Рго | Пе | Зег | 01 у Зег Ьеи тЬг Рго Уа! | РЬе | нтз | 01 п |
450 | 455 460 | ||||||
с1и меь Уа1 | АЗП туг | Пе | Ьеи | Зег Рго А1а РЬе Агд Туг | 01 п | Рго | А5р |
465 | 470 | 475 | 480 | ||||
рго тгр ьуз | 01 у зег лас | А1а | тЬг | Ьуз С1у А1а 01у Не ТЬг 490 | Агд | ьуз Цйг | Ьу5 |
тЬг РЬе ьуз | *тО э 01 и Уа1 | А1а | А5П | А1а Уа1 ьуз Пе Зег А1а | Зег | Ьеи | меь |
500 | 505 | 510 | |||||
с!у тЬг ьеи | меь А1а | ьуз | Агд | Уа! Ьу5 А1а тЬг Пе ьеи | туг | Д1а | зег |
515 | 520 525 | ||||||
01 и ТЬг С1у | Агд А1а | Οίη | Зег | Туг А1а Οίη С1п ьеи С1у | Агд | Ьеи | РЬе |
530 | 535 540 | ||||||
Агд ьуз А1а | РЬе Азр | рго | Агд | уа1 ьеи Суэ меь Азр о1и | Туг | Азр | Уа! |
545 | 550 | 555 | 560 | ||||
уа! Зег ьеи | С1и Нтз | О1и | А1а | Ьеи Уа1 Ьеи Уа1 Уа1 тЬг | Зег | тЬг | РЬе |
565 | 570 | 575 | |||||
О1у Азп е1у | Азр РГО | Рго | О1и | Азп о!у О1и 5ег рЬе А1а | А1а | А1а | ьеи |
580 | 585 | 590 | |||||
меь с1и меь | Зег с!у | рго | Туг | А5п 5ег Зег Рго Агд Рго | 01и | οίη | нтз |
595 | 600 605 | ||||||
ьуз Зег туг | ьуз Пе | Агд | РЬе | азп Зег Уа! 5ег Суз Зег | Азр | Рго | Ьеи |
610 | 615 620 | ||||||
Уа1 Зег зег | тгр Агд | Агд | Ьуз | Агд Ьуз 01 и Зег Зег Азп | ТЬг | Азр | 5ег |
625 | 630 | 635 | 640 | ||||
А1а с!у А1а | Ьеи С1у | ТЬг | ьеи | Агд РЬе суз Уа! рЬе С1у СС Л | ьеи | 01 у С | зег |
Агд А1а Туг | Рго Нтз | РЬе | Суз | оэи А1а РЬе д1а дгд д!а уа1 | Азр | изо ТЬг | Агд |
660 | 665 | 670 | |||||
ьеи С1и о!и | ьеи С1у С1у | с! и | дгд Ьеи Ьеи Οίη ьеи С1у | 01п | с1у | Азр | |
675 | 680 685 | ||||||
о!и ьеи суз | О1у Οίη | 01 и | 01и | А1а РЬе дгд 01у тгр А1а | ьуз | А1а | А1а |
690 | 695 700 | ||||||
рЬе Οίη л!а | Зег суэ | О1и | ТЬг | РЬе Суз Уа! О1у 01и О1и | А1а | ьуз | А1а |
- 44 029847
705 | 710 | 715 | 720 | ||||||||||||
А1а | А1а | οίη | Азр | Не 77с | РНе | Зег | РГО | ьуз | Агд 741 | 5ег Ρι | тгр | ьуз | лгд | о!п 77с | Агд |
Туг | Агд | ьеи | Зег | ТНг | 01 п | А1а | С1и | о!у | ьеи | и 01 π | Ьеи | Ьеи | РГО | / ээ с1 у | ьеи |
740 | 745 | 750 | |||||||||||||
11е | Нтз | УаТ | НТЗ | Агд | Агд | Ьуз | Мес | РНе | Οίη | А1а | ТНг | Уа1 | Ьеи | Зег | Уа1 |
755 760 765
О1и Азп Ьеи Οίη Зег Зег Ьуз Зег ТНг дгд А1а тНг 11е ьеи Уа1 Агд 770 775 780
ьеи Азр тНг А1а о1у οίη с1и с1у ьеи οίη туг οίη Рго с1у Азр нтз 785 790 795 800
11е О1у 11е Су5 Рго Рго Азп Агд Рго 01у Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Ьеи 805 810 815
Зег Агд Уа1 С1и Азр Рго рго рго рго тНг о1и зег Уа! А1а Уа1 о!и 820 825 830
οίη ьеи с1и ьуг 01у Зег Рго О1у С1у Рго Рго Рго Зег Тгр Уа1 Агд 835 840 845
Азр Рго Агд Ьеи Рго Рго Суз ТНг Ьеи лгд С1п А1а ьеи тНг РЬе рНе 850 855 860
Ьеи | Азр | ΐΐ е | ТНг | Зег | РГО | Рго | 5ег | РГО | Агд | Ьеи | Ьеи | Агд | ьеи | ьеи | Зег |
865 | 870 | 875 | 880 | ||||||||||||
тНг | Ьеи | А1а | О1и | о1и | РГО | Зег | 01и | Οίη | Οίη | О1и | Ьеи | 01и | тНг | ьеи | Зег |
885 | 890 | 895 | |||||||||||||
с!п | Агр | Рго | Агд | Агд | Туг | 01и | 01 и | Тгр Ьу5 | Тгр | рНе | Агд | суз СП п | Рго | ТНг | |
Ьеи | ьеи | с1и | уа! | ьеи | С1и | 01 п | РНе | Рго Зег | Уа1 | А1а | ьеи | РГО | А1а | Рго | |
915 | 920 | 925 | |||||||||||||
Ьеи | Ьеи | Ьеи | тНг | οίη | Ьеи | Рго | Ьеи | Ьеи | Οίη | Рго | Агд | Туг | туг | зег | Уа1 |
930 | 935 | 940 | |||||||||||||
5ег | Зег | А1а | Рго | Азп | А1а | ΗΊ5 | Рго | С1у | С1и | Уа! | НТ 5 | Ьеи | тНг | Уа! | А1а |
945 950 955 960
Уа1 Ьеи А1а туг Агд тНг οίη Азр с1у ьеи С1у Рго ьеи нтз туг с1у 965 970 975
Уа1 Суз Зег ТНг Тгр Ьеи Зег Οίη Ьеи Ьуз ТНг О1у Азр Рго Уа1 рго 980 985 990
Суз РНе IIе Агд С1у А1а Рго Зег РНе Агд Ьеи Рго Рго Азр Рго Туг 995 1000 1005
Уа1 Рго Суз 11е ьеи Уа1 С1у Рго С1у ТНг С1у 11е А1а рго РНе Агд 1010 1015 1020
С1у РНе тгр οίη о1и лгд ьеи нтз Азр IIе с1и Зег ьуз С1у Ьеи Οίη 1025 1030 1035 1040
Рго А1а | Рго | Мес тНг ьеи 1045 | Уа1 | РНе | С1у Суз Агд Суз Зег Οίη Ьеи Азр | |
1050 | 1055 | |||||
Нтз Ьеи | туг | Агд Азр С1и | Уа! | 01 п | Азр А1а Οίη 01 и Ага | о1у Уа! РНе |
1060 | 1065 | 1070 | ||||
С1у Агд | Уа! | Ьеи ТНг А1а | РНе | 5ег | Дгд О1и Рго Азр Зег | рго ьуз тНг |
1075 | 1080 1085 | |||||
туг Уа! | οίη | Азр 11е ьеи | Агд | тНг | О1и Ьеи А1а А1а О1и | уа! нтз Агд |
1090 | 1095 | 1100 | ||||
Уа1 Ьеи | СУ5 | Ьеи 01 и Агд | 01 у | Нтз | меС РНе Уа1 Суз 01 у | Азр Уа1 тНг |
1105 | 1110 | 1115 | 1120 | |||
мег А1а | тНг | Бег Уа1 ьеи | Οίη | ТНг | Уа1 01 п Агд 11е Ьеи | А1а ТНг 01 и |
1125 | ИЗО | 1135 | ||||
01 у Азр | мес | 01 и ьеи Азр | 01 и | А1а | о!у Азр Уа1 И е с1у | уа! ьеи лгд |
1140 | 1145 | 1150 | ||||
Азр Οίη | οίη | Агд туг нтз | С1и | А5Р | 11е РНе С1у Ьеи ТНг | Ьеи Агд ТНг |
1155 | 1160 1165 | |||||
С1п 01и | Уа! | ТНг Зег Агд | Не | Агд ТНг Οίη Зег РНе Зег | Ьеи Οίη С1и | |
1170 | 1175 | 1180 | ||||
Агд Нтз | Ьеи | Агд С1у А1а | Уа! | Рго Тгр А1а РНе Азр Рго | рго о1у Рго | |
1185 | 1190 | 1195 | 1200 |
Α5Ρ тНг РГО с!у Рго 1205
<210> 16
<211> 1203
<212> РКТ
<213> ното зартепз
- 45 029847
<220>
<22 Ъ- источник
<222> 1.,1203
<223> /мол_тип="6елок"
/организм="ното зартепз"
<400> 16
мес б1у | АЗП | Ьеи Ьуз Зег Уа1 А1а 6ΐη б1и | Рго б1у Рго Рго Суз б1у |
1 | 5 10 | 15 | |
Ьеи б1у | ьеи | б1у Ьеи б1у Ьеи б1у Ьеи Суз | б!у Ьуз б1п С1у Рго А1а то |
тЬг Рго | А1а | СУ ьЭ Рго с1и рго Зег Агд А1а рго | 3 V А1а зег ьеи Ьеи Рго рго |
35 | 40 | 45 | |
д!а Рго | б!и | Нтз Зег рго рго Зег Зег рго | ьеи ТЬг 61п Рго Рго б1и |
50 | 55 | 60 | |
б!у Рго | ЬУ5 | РЬе Рго Агд Уа1 ьуз Азп тгр | б1и Уа1 б1у Зег 11е ТЬг |
65 | 70 | 75 80 | |
туг Азр | ТЬг | ьеи Зег А1а С1п д1а С1п С1п | Азр б1у Рго суз ТЬг рго |
85 90 | 95 | ||
Агд Агд | суз | Ьеи б1у 5ег Ьеи Уа1 РЬе Рго | Агд ьуз ьеи б1п 61у Агд |
100 105 | 110 | ||
рго 5ег | Рго | с1у Рго Рго А1а Рго с1и С1п | Ьеи ьеи Зег б1п А1а Агд |
115 | 120 | 125 | |
Азр РНе | Пе | азп 6ΐη туг Туг Зег 5ег Пе | ьуз Агд Зег 61 у Зег б1п |
130 | 135 | 140 | |
А1а нтз | 61 и | 61 η Агд Ьеи 6ΐη 61 и Уа1 61 и | А1а б1и Уа1 А1а А1а ТЬг |
145 | 150 | 155 160 | |
б1у ТЬг | туг | <31 η 1еи Агд б!и Зег С1и Ьеи Уа1 РЬе С1у А1а Ьуз С1п 1СС л *7П 174 | |
А1а Тгр | Агд | хоз х/ и х/ з Азп А1а Рго Агд Суз Уа1 б1у Агд Пе б!п Тгр б1у Ьуз | |
180 185 | 190 | ||
ьеи 61 η | Уа1 1 Ос | РЬе Азр А1а Агд А5р Суз Агд 7 ПЛ | зег А1а б!п 61 и мес РЬе 703 |
тКг туг | Хэ □ 11 е | суз Азп нтз 11 е ьуэ туг А1а | сиз ТЬг Азп Агд б1у А5П ьеи |
210 | 215 | 220 | |
дгд зег | д1а | Не тЬг Уа1 РЬе рго б1п Агд | суз рго б1у дгд 61у Азр |
225 | 230 | 235 240 | |
РЬе Агд | Пе | тгр Азп зег 61п ьеи Уа1 Агд | туг А1а б1у Туг Агд б!п |
245 250 255 | |||
б!п АЗр | б1у | зег Уа1 Агд б!у Азр рго А1а | Азп Уа! б1и Пе тЬг б1и |
260 265 | 270 | ||
Ьеи Суз | Пе | б1п Нтз б1у тгр тЬг рго б1у | азп б1у Агд РЬе Азр Уа! |
275 | 280 | 285 | |
ьеи Рго | ьеи | Ьеи Ьеи С1п А1а Рго Азр С1и | Рго рго 61 и ьеи РЬе ьеи |
290 | 295 | 300 | |
ьеи Рго | Рго | б1и ьеи Уа! Ьеи С1и Уа1 Рго | ьеи б!и Нтз Рго ТЬг ьеи |
305 | 310 | 315 320 | |
б!и Тгр | РЬе | А1а А1а ьеи 61 у ьеи Агд тгр Ту г А1а Ьеи Рго А1а Уа1 574 55Л 554 | |
Зег Азп | мес | зхэ ззи ззз ьеи ьеи С1и Не б1у С1у ьеи б1и РЬе Рго А1а А1а Рго | |
340 345 | 350 | ||
РЬе Зег | с1у | тгр Туг мес Зег тЬг б1и Пе | С1у тЬг Агд Азп Ьеи Суз |
355 | 360 | 365 | |
АЗр Рго | нтз | Агд Туг Азп 11е Ьеи б1и Азр | Уа1 А1а Уа1 Суз мес Азр |
370 | 375 | 380 | |
ьеи Азр | ТЬг | Агд тЬг тКг зег зег ьеи тгр | Ьуз Азр Ьуз А1а А1а Уа1 |
385 | 390 | 395 400 | |
б1и Пе | азп | уа! А1а уа! ьеи Нтз 5ег туг | б!п Ьеи А1а Ьуз Уа1 ТЬг |
405 410 415 | |||
11е Уа1 | Азр | Нтз Нтз А1а А1а тЬг А1а Зег | РЬе мес Ьуэ Нт5 Ьеи 61 и |
420 425 | 430 | ||
Азп б!и | 6ΐη | Ьуз А1а Агд 61у б!у Суз Рго 440 | А1а Азр тгр А1а тгр 11е 445 |
Уа1 Рго | *т 7 7 РГО | 11 е Зег б1у 5ег Ьеи ТЬг Рго | Уа1 РЬе нт 5 б1п б1и мес |
450 | 455 | 460 | |
Уа1 азп | Туг | РЬе ьеи зег Рго А1а РЬе Агд | Туг б!п Рго Азр Рго Тгр |
465 | 470 | 475 480 | |
ьуз б!у | вег | д!а А1а Ьуз С1у ТЬг б1у Пе | ТЬг Агд Ьуз Ьуз ТЬг РЬе |
- 46 029847
485 | 490 | 495 | |||||||||||||
ьуз | сТи | УаТ | АТа | АЗП | АТа | уаТ | ьуз | 1Те | Бег | АТа | Бег | ьеи | Мет | сТу | ТКг |
500 | 505 | 510 | |||||||||||||
УаТ | мет | АТа | ьуз | Агд | УаТ | ьуз | АТа | ТКг | Пе | ьеи | Туг | СТу | Бег | СТ и | ТКг |
515 | 520 | 525 | |||||||||||||
СТу | Ага | АТа | СТп | Бег | Туг | АТа | СТп | сТп | ьеи | сТу | Агд | ьеи | РКе | Агд | ьуз |
530 | 535 | 540 | |||||||||||||
АТа | РКе | Азр | Рго | Агд | УаТ | ьеи | Су5 | мет | АЗр | сТи | туг | Азр | УаТ | УаТ | Бег |
545 | 550 | 555 | 560 | ||||||||||||
ьеи | сТи | нтз | сТи | тКг 565 | ьеи | УаТ | ьеи | УаТ | УаТ ТКг 570 | Бег | тКг | РКе | & | АЗП |
СТу Азр Рго Рго сТи Азп СТу сТи Бег РЬе АТ а АТа АТ а Ьеи МеЬ сТи 580 585 590
меь Бег СТ у Рго туг Азп Бег Бег рго Агд рго сТи СТп Нтз Ьуз Бег 595 600 605
Туг Ьуз 1Те Агд РЬе Азп Бег 1Те Бег Суз Бег А5р рго Ьеи УаТ Бег 610 615 620
Бег тгр Агд лгд ьуз дгд ьуз сТи Бег Бег Азп тКг Азр Бег АТа С1у 625 630 635 640
АТа ьеи сТу тКг ьеи Агд РКе Суз УаТ РКе СТу ьеи СТу Бег Агд АТа 645 650 655
туг рго нтз РЬе Суз А1а РКе АТа Агд АТа УаТ Азр тКг Агд ьеи СТи 660 665 670
сТи Ьеи сТу сТу сТи Агд Ьеи Ьеи СТп Ьеи сТу оТп сТу Азр сТи ьеи 675 680 685
Суз СТу СТп сТи СТ и АТа РКе Агд СТу тгр АТа сТп АТа АТа РКе сТп 690 695 700
АТа АТа Су5 сТи ТКг РКе Суз УаТ СТу сТи Азр АТа Ьуз АТа АТа АТа 705 710 715 720
Агд А5р IIе РКе Бег Рго Ьу5 Агд Бег Тгр Ьу5 Агд СТп Агд Туг Агд 725 730 735
ьеи Бег А1а СТп АТа С1и С1у ьеи СТп ьеи ьеи Рго сТу ьеи Не нтз 740 745 750
Уа1 нтз Агд Агд Ьуэ меь РКе сТп АТа тКг 1Те Агд Бег УаТ еТи азп 755 760 765
Ьеи СТп Бег Бег ьуз Бег ТКг Агд АТа тКг 1Те Ьеи УаТ лгд ьеи Азр 770 775 780
тКг сТу сТу с1п сТи сТу ьеи сТп туг СТп рго сТу Азр нтз Не сТу 785 790 795 800
УаТ Суз рго Рго Азп Агд Рго СТу Ьеи УаТ сТи АТа Ьеи ьеи Бег Агд 805 810 815
УаТ СТи Азр Рго рго АТа Рго ТКг СТи Рго УаТ АТа УаТ СТи СТп ьеи 820 825 830
СТ и ьуз сТу Бег Рго сТу сТу Рго Рго рго сТу тгр УаТ Дгд Азр рго 835 840 845
Агд ьеи Рго Рго Су5 тКг ьеи Агд сТп лТа ьеи тКг РКе РКе Ьеи Азр 850 855 860
1Те тКг Бег Рго рго Бег рго СТп ьеи ьеи Агд ьеи ьеи Бег тКг ьеи 865 870 875 880
АТа сТи сТи Рго Агд сТи СТп СТп СТ и Ьеи сТи АТа Ьеи Бег сТп Азр 885 890 895
рго Агд лгд Туг СТи сТи Тгр Ьуз Тгр РКе Агд Суз Рго ТКг Ьеи Ьеи 900 905 910
сТи УаТ ьеи еТи сТп РКе Рго Бег УаТ АТа ьеи рго АТа Рго ьеи Ьеи 915 920 925
Ьеи тКг оТп ьеи Рго ьеи ьеи сТп Рго Агд туг туг Бег УаТ Бег Бег 930 935 940
АТа Рго Бег тКг нтз Рго сТу сТи 1Те нтз ьеи тКг УаТ АТа УаТ ьеи 945 950 955 960
АТа Туг Агд тКг сТп Азр сТу Ьеи сТу Рго Ьеи Нтз туг СТу УаТ Суз 965 970 975
Бег тКг тгр ьеи Бег сТп ьеи ьуз Рго сТу Азр рго УаТ рго суя РКе 980 985 990
ΐΐе Агд СТу АТа рго Бег РКе Агд ьеи Рго Рго Азр Рго Бег ьеи рго 995 1000 1005
Су5 1Те Ьеи УаТ СТу рго СТу тКг СТу Пе АТа Рго РКе Агд СТу РКе
1010 | 1015 | 1020 | |
Тгр СТп С1и Агд | ьеи Нтз Азр 1Те СТ и | Бег ьуз СТу ьеи СТп | рго тКг |
1025 | 1030 | 1035 | 1040 |
- 47 029847
Рго Мес ТЬг Ьеи Уа1 РЬе 61 у Суз Агд Суз Зег 01 η ьеи Азр нтз ьеи | |||
1045 | 1050 | 1055 | |
туг | Агд Азр 01 и Уа1 Οίη 1060 | А5П А1а е1п с1п Агд с1у Уа1 1065 | РЬе С1у Агд 1070 |
Уа1 | ьеи тЬг А1а РЬе 5ег 1075 | Агд с!и Рго Аьр Азп Рго ьуз тЬг туг Уа1 1080 1085 | |
Οίη | Азр 11е ьеи Агд тЬг 1090 | 01и ьеи А1а А1а с!и Уа1 нтз 1095 1100 | Агд Уа1 ьеи |
Суз | Ьеи С1и Агд С1у Нтз | МеС РЬе Уа1 Суз С1у Азр Уа1 | ТЬг Мес А1а |
1105 1110 1115 1120
тЬг азп Уа1 ьеи Οίη тНг Уа1 01η Агд 11е Ьеи А1а ТЬг С1и С1у Азр 1125 ИЗО 1135
мес с1и ьеи Азр 01и А1а о!у Азр Уа1 11е о!у Уа1 ьеи Агд Азр Οίη 1140 1145 1150
οίη Агд туг нтз 01и А5р 11е РЬе 01 у ьеи тЬг Ьеи лгд ТЬг С1п 01и 1155 1160 1165
Уа1 ТЬг Зег Агд 11е Агд ТЬг С1п Зег РЬе Зег Ьеи С1п С1и Агд Οίη
1170 | 1175 | 1180 | |
ьеи лгд С1у А1а Уа1 | рго тгр А1а | РЬе Азр рго Рго 01 у | Зег Азр тЬг |
1185 | 1190 | 1195 | 1200 |
Азп зег Рго
<210> 17
<211> 4
<212> РКТ
<213> Воз Саигиз
<22О>
<221> Источник
<222> 1,.4
<223> /мол_тнл="белок"
/органнзм="воз саигиз"
<400> 17
рго тгр А1а РЬе
1
<210> 18
<211> 4
<212> РКТ
<213> Воз саигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..4
<223> /мол_тип="белок"
/организм="воз саигиз"
<400> 18
с1у А1а Уа1 Рго
1
<210> 19
<211> 21
<212> РКТ
<213> Воз Саигиз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..21
<223> /мол_тип="6елок"
/органнзм="воз саигиз"
<400> 19
Агд Ηΐ5 ьеи Агд с!у А1а Уа1 рго Тгр А1а РЬе Азр Рго Рго б1у Рго 15 10 15
Азр тНг Рго С1у Рго
20
- 48
029847
<210> 20
<211> 12
<212> РКТ
<213> Воз Таигиз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..12
<223> /мол_тип«"белок"
/организм="во5 гаигиз"
<400> 20
д1а РЬе Азр рго рго с!у рго дзр тКг рго е!у рго
1 5 Ю
<210> 21
<211> 11
<212> РКТ
<213> воз таигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..11
<223> /мол_тип="белок"
/организм=”воз Таигиз"
<400> 21
Нтз Ьеи Агд е!у А! а Уа! Рго Тгр А1а РЬе Азр
1 5 10
<210> 22
<211> 20
<212> РКТ
<213> Воз Саигиз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..20
<22 3> /мол_тип="6елок"
/организм="воз гаигиз"
<400> 22
нтз ьеи Агд с!у А1а Уа! Рго тгр а!а РЬе Азр Рго Рго с! у рго А5р 15 10 15
ТЬг Рго с!у Рго
20
Claims (36)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, содержащая а) активированную-потенцированную форму антитела к рецептору инсулина человека и Ь) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, каждая из которых получена путем многократного разведения исходного раствора антитела в сочетании с многократным встряхиванием каждого разведения.
- 2. Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, содержащая а) активированную-потенцированную форму антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека и Ь) активированнуюпотенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, каждая из которых получена путем многократного разведения исходного раствора антитела в сочетании с многократным встряхиванием каждого разведения.
- 3. Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, содержащая а) активированную-потенцированную форму антитела к мономерной форме рецептора инсулина человека, состоящей из одной альфа-субъединицы и одной бетасубъединицы, и Ь) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
- 4. Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, и а) активированную-потенцированную форму антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, нанесенных на твердый носитель, и Ь) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, нанесенных на твердый носитель.
- 5. Комбинированная фармацевтическая композиция по пп.1-3 или 4, отличающаяся тем, что антитело к рецептору инсулина человека представляет собой моноклональное, поликлональное или естественное антитело.
- 6. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанное антитело к рецептору инсулина человека представляет собой поликлональное антитело.
- 7. Комбинированная фармацевтическая композиция по пп.1-3 или 4, отличающаяся тем, что антитело к эндотелиальной ΝΟ-синтазе представляет собой моноклональное, поликлональное или природное антитело.- 49 029847
- 8. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой поликлональное антитело.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный рецептор инсулина человека или его фрагменты имеют последовательности 8ЕЦ ГО Νο: 1, 8ЕЦ ГО Νο: 2, 8ЕЦ ГО Νο: 3, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 4, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 5, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 6, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 7, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 8, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 9, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 10, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 11, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 12, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 13, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 14.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная эндотелиальная ΝΟ-синтаза или ее фрагменты имеют последовательности 8ЕЦ ΙΌ Νο. 15, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 16, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 17, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 18, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 19, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 20, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 21, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 22.
- 11. Способ лечения сахарного диабета Ι типа у человека, отличающийся тем, что вводят фармацевтическую композицию по пп.1-3 или 4.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанную композицию вводят в виде единой твердой дозированной формы.
- 13. Способ по п.12 отличающийся тем, что указанной дозированной формой является таблетка.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанная таблетка получена прямым прессованием.
- 15. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную таблетку вводят от одного до четырех раз вдень.
- 16. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную таблетку вводят два раза в день.
- 17. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную таблетку вводят четыре раза в день.
- 18. Способ лечения сахарного диабета ΙΙ типа у человека, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию по пп.1-3 или 4.
- 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанную композицию вводят в виде единой твердой дозированной формы.
- 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанной дозированной формой является таблетка.
- 21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанная таблетка получена прямым прессованием.
- 22. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанную таблетку вводят от одного до четырех раз вдень.
- 23. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанную таблетку вводят четыре раза в день.
- 24. Способ снижения уровня глюкозы у млекопитающего, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят фармацевтическую композицию по пп.1-3 или 4.
- 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанным млекопитающим является человек.
- 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что вводят одну или две дозированные формы указанной фармацевтической композиции.
- 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанную дозированную форму или указанные дозированные формы вводят от одного до четырех раз в день.
- 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанную дозированную форму или указанные дозированные формы вводят три раза в день.
- 29. Способ уменьшения резистентности к инсулину у млекопитающего, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят фармацевтическую композицию по пп.1-3 или 4.
- 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанным млекопитающим является человек.
- 31. Способ по п.30, отличающийся тем, что вводят одну или две дозированные формы указанной фармацевтической композиции.
- 32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанную дозированную форму или указанные дозированные формы вводят от одного до четырех раз в день.
- 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанную дозированную форму или указанные дозированные формы вводят три раза в день.
- 34. Способ по п.11, отличающийся тем, что дополнительно вводят инсулин или другие дополнительные фармацевтические агенты, применяемые для лечения сахарного диабета Ι типа.
- 35. Способ по п.18, отличающийся тем, что дополнительно вводят другие дополнительные фармацевтические агенты, применяемые для лечения сахарного диабета ΙΙ типа.
- 36. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 для лечения сахарного диабета у человека.- 50 029847
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010130348/15A RU2531048C2 (ru) | 2010-07-21 | 2010-07-21 | Лекарственное средство для уменьшения резистентности к инсулину и лечения сахарного диабета и способ повышения эффективности лечения сахарного диабета инсулином и/или гипогликемическими препаратами |
RU2011127051/15A RU2509572C2 (ru) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | Лекарственное средство для уменьшения резистентности к инсулину и для лечения сахарного диабета, способ уменьшения резистентности к инсулину, способ лечения сахарного диабета и способ лечения сахарного диабета инсулином и/или гипогликемическими препаратами |
PCT/IB2011/002177 WO2012010966A2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | A combination pharmaceutical composition and methods of treating diabetes and metabolic disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201300124A1 EA201300124A1 (ru) | 2013-12-30 |
EA029847B1 true EA029847B1 (ru) | 2018-05-31 |
Family
ID=44899155
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201300124A EA029847B1 (ru) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8617555B2 (ru) |
EP (2) | EP2595658A2 (ru) |
JP (2) | JP2013533268A (ru) |
KR (2) | KR20180127515A (ru) |
CN (1) | CN103118707A (ru) |
AR (1) | AR082312A1 (ru) |
AU (1) | AU2011281240B2 (ru) |
BR (1) | BR112013001299A2 (ru) |
CA (1) | CA2805961A1 (ru) |
CL (1) | CL2013000200A1 (ru) |
CZ (1) | CZ2013124A3 (ru) |
DE (1) | DE112011102396T5 (ru) |
DK (1) | DK201370089A (ru) |
EA (1) | EA029847B1 (ru) |
EE (1) | EE05761B1 (ru) |
ES (1) | ES2445846R1 (ru) |
FI (1) | FI20135152L (ru) |
FR (1) | FR2962913A1 (ru) |
GB (2) | GB2552405B (ru) |
IT (1) | ITTO20110627A1 (ru) |
LT (1) | LT5980B (ru) |
MX (1) | MX2013000804A (ru) |
MY (1) | MY160979A (ru) |
NO (1) | NO20130265A1 (ru) |
NZ (1) | NZ606964A (ru) |
PE (1) | PE20130815A1 (ru) |
SE (1) | SE1350212A1 (ru) |
SG (1) | SG187578A1 (ru) |
WO (1) | WO2012010966A2 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
UA76638C2 (en) | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Oleh Illich Epshtein | Homeopathic medication based on anti-interferon antibodies and method for treating a pathological syndrome associated with interferon |
RU2309732C1 (ru) * | 2006-03-13 | 2007-11-10 | Олег Ильич Эпштейн | Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата |
EP2036574A4 (en) * | 2006-06-06 | 2009-07-01 | Oleg Iliich Epshtein | MEDICAL AGENT FOR THE TREATMENT OF FAT, DIABETES AND DISEASES IN CONNECTION WITH IMPROVED GLUCOSE TOLERANCE |
US9308275B2 (en) * | 2010-07-15 | 2016-04-12 | Oleg Iliich Epshtein | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
CA2805091A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Oleg Iliich Epshtein | Pharmaceutical compositions comprising a homopathically potentized form of an antibody to human cannabinoid receptor |
DE112011102362T5 (de) | 2010-07-15 | 2013-04-25 | Oleg Iliich Epshtein | Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen |
EA029199B1 (ru) | 2010-07-21 | 2018-02-28 | Олег Ильич Эпштейн | Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и способы лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности |
SG10201505676RA (en) * | 2010-07-21 | 2015-08-28 | Oleg Iliich Epshtein | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
DE112011102412T5 (de) | 2010-07-21 | 2013-07-04 | Oleg Iliich Epshtein | Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von mit Atemwegserkrankungen bzw. Atemwegsleiden assoziierten Erkrankungen bzw. Leiden |
EA030513B1 (ru) * | 2010-08-06 | 2018-08-31 | Олег Ильич ЭПШТЕЙН | Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики инфекционных заболеваний |
TWI588153B (zh) * | 2012-05-18 | 2017-06-21 | 中國醫藥大學 | 多胜肽、編碼該多胜肽之核酸分子、以及該多胜肽之應用 |
RU2013111961A (ru) | 2013-03-18 | 2014-09-27 | Олег Ильич Эпштейн | Способ определения выраженности модифицирующей активности, ассоциированной с носителем |
RU2013111962A (ru) | 2013-03-18 | 2014-09-27 | Олег Ильич Эпштейн | Способ определения выраженности модифицирующей активности, ассоциированной с носителем |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1547612A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-06-29 | Oleg Iliich Epshtein | Medicinal agent and method for curing erectile dysfunction |
EP2036574A1 (en) * | 2006-06-06 | 2009-03-18 | Oleg Iliich Epshtein | Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4311897A (en) | 1979-08-28 | 1982-01-19 | Union Carbide Corporation | Plasma arc torch and nozzle assembly |
US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
US6150500A (en) * | 1996-07-12 | 2000-11-21 | Salerno; John C. | Activators of endothelial nitric oxide synthase |
WO1999026657A1 (en) * | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of nitric oxide synthase |
US6933272B1 (en) * | 1998-09-22 | 2005-08-23 | Erik Helmerhorst | Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments |
RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
UA76638C2 (en) | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Oleh Illich Epshtein | Homeopathic medication based on anti-interferon antibodies and method for treating a pathological syndrome associated with interferon |
UA76641C2 (ru) | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатическое лекарственное средство и способ лечения заболеваний предстательной железы |
EP1534302A4 (en) * | 2002-08-22 | 2009-01-07 | Nutrition 21 Inc | ARGININILICATE / INOSITOL COMPLEX AND ITS USE |
US7229648B2 (en) | 2003-03-14 | 2007-06-12 | Dreyer Lee R | Homeopathic formulations useful for treating pain and/or inflammation |
CA2554045A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Astellas Pharma Inc. | Method for treating erectile dysfunction |
RU2438707C2 (ru) * | 2006-06-06 | 2012-01-10 | Олег Ильич Эпштейн | Лекарственное средство для перорального лечения сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, и способ получения твердой лекарственной формы для пероральной терапии сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе |
GB0812019D0 (en) * | 2008-07-02 | 2008-08-06 | Asterion Ltd | Insulin |
US9308275B2 (en) * | 2010-07-15 | 2016-04-12 | Oleg Iliich Epshtein | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
DE112011102362T5 (de) * | 2010-07-15 | 2013-04-25 | Oleg Iliich Epshtein | Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen |
CA2805091A1 (en) * | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Oleg Iliich Epshtein | Pharmaceutical compositions comprising a homopathically potentized form of an antibody to human cannabinoid receptor |
SG10201505676RA (en) * | 2010-07-21 | 2015-08-28 | Oleg Iliich Epshtein | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
DE112011102412T5 (de) * | 2010-07-21 | 2013-07-04 | Oleg Iliich Epshtein | Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von mit Atemwegserkrankungen bzw. Atemwegsleiden assoziierten Erkrankungen bzw. Leiden |
-
2011
- 2011-07-15 CN CN2011800454899A patent/CN103118707A/zh active Pending
- 2011-07-15 GB GB1707872.6A patent/GB2552405B/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-15 US US13/135,891 patent/US8617555B2/en active Active
- 2011-07-15 IT IT000627A patent/ITTO20110627A1/it unknown
- 2011-07-15 EP EP11773314.7A patent/EP2595658A2/en not_active Ceased
- 2011-07-15 AU AU2011281240A patent/AU2011281240B2/en not_active Ceased
- 2011-07-15 MY MYPI2013000225A patent/MY160979A/en unknown
- 2011-07-15 ES ES201390009A patent/ES2445846R1/es active Pending
- 2011-07-15 DE DE112011102396T patent/DE112011102396T5/de not_active Withdrawn
- 2011-07-15 CZ CZ20130124A patent/CZ2013124A3/cs unknown
- 2011-07-15 NZ NZ606964A patent/NZ606964A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-07-15 KR KR1020187032943A patent/KR20180127515A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-07-15 EA EA201300124A patent/EA029847B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-07-15 BR BR112013001299A patent/BR112013001299A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-07-15 GB GB1302924.4A patent/GB2496799B/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-15 EP EP19213849.3A patent/EP3693018A1/en not_active Withdrawn
- 2011-07-15 FR FR1156480A patent/FR2962913A1/fr not_active Withdrawn
- 2011-07-15 SE SE1350212A patent/SE1350212A1/sv unknown
- 2011-07-15 JP JP2013520235A patent/JP2013533268A/ja active Pending
- 2011-07-15 SG SG2013004817A patent/SG187578A1/en unknown
- 2011-07-15 MX MX2013000804A patent/MX2013000804A/es active IP Right Grant
- 2011-07-15 CA CA2805961A patent/CA2805961A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-15 KR KR1020137004330A patent/KR20130103486A/ko active Application Filing
- 2011-07-15 PE PE2013000114A patent/PE20130815A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-07-15 EE EEP201300007A patent/EE05761B1/et not_active IP Right Cessation
- 2011-07-15 WO PCT/IB2011/002177 patent/WO2012010966A2/en active Application Filing
- 2011-07-21 AR ARP110102642A patent/AR082312A1/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-01-21 CL CL2013000200A patent/CL2013000200A1/es unknown
- 2013-02-18 NO NO20130265A patent/NO20130265A1/no not_active Application Discontinuation
- 2013-02-19 DK DKPA201370089A patent/DK201370089A/da not_active Application Discontinuation
- 2013-02-19 LT LT2013018A patent/LT5980B/lt not_active IP Right Cessation
- 2013-02-21 FI FI20135152A patent/FI20135152L/fi not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-07-01 JP JP2016131729A patent/JP2016222684A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1547612A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-06-29 | Oleg Iliich Epshtein | Medicinal agent and method for curing erectile dysfunction |
EP2036574A1 (en) * | 2006-06-06 | 2009-03-18 | Oleg Iliich Epshtein | Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
E. ERNST: "A systematic review of systematic reviews of homeopathy", BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, vol. 54, no. 6, 1 December 2002 (2002-12-01), pages 577 - 582, XP055017706, ISSN: 03065251, DOI: 10.1046/j.1365-2125.2002.01699.x * |
SHANG, A. ; HUWILER-MUNTENER, K. ; NARTEY, L. ; JUNI, P. ; DORIG, S. ; STERNE, J.A. ; PEWSNER, D. ; EGGER, M.: "Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy", THE LANCET (LETTERS TO THE EDITOR), THE LANCET PUBLISHING GROUP, GB, vol. 366, no. 9487, 27 August 2005 (2005-08-27), GB, pages 726 - 732, XP025277623, ISSN: 0140-6736, DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67177-2 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA029847B1 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств | |
CZ33797A3 (en) | Application of amylin agonist for preparing a pharmaceutical preparation for treating type ii diabetes mellitus | |
EA030513B1 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики инфекционных заболеваний | |
EA029998B1 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии | |
EA029860B1 (ru) | Фармацевтическая композиция и способы лечения заболеваний мочеполовой системы | |
EA029199B1 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и способы лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности | |
Katz et al. | Effect of sulfones on complement deposition in dermatitis herpetiformis and on complement-mediated guinea-pig reactions | |
AU2011278039B2 (en) | A combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system | |
EA029399B1 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера | |
JPS6323817A (ja) | ブロモクリプチンの新用途 | |
KR20190067219A (ko) | 통증 예방, 경감 또는 치료에서의 신경 흥분성 상해 관련 폴리펩타이드의 용도 | |
RU2509572C2 (ru) | Лекарственное средство для уменьшения резистентности к инсулину и для лечения сахарного диабета, способ уменьшения резистентности к инсулину, способ лечения сахарного диабета и способ лечения сахарного диабета инсулином и/или гипогликемическими препаратами | |
RU2565401C2 (ru) | Способ лечения сахарного диабета и комбинированное лекарственное средство | |
Wolfe et al. | Gastric secretions | |
Drucker-Colin et al. | Evolution of concepts of mechanisms of sleep | |
RU2531048C2 (ru) | Лекарственное средство для уменьшения резистентности к инсулину и лечения сахарного диабета и способ повышения эффективности лечения сахарного диабета инсулином и/или гипогликемическими препаратами | |
Lim et al. | Influence of panaxatriol-type saponin on secretion of catecholamines from isolated perfused rabbit adrenal gland | |
RU2552221C2 (ru) | Способ лечения ожирения и сопутствующих метаболических расстройств и лекарственное средство для лечения ожирения и сопутствующих метаболических расстройств | |
Litwack | Erythropoietin | |
Yang | Involvement of adenosine signalling in the release of gastric and pancreatic peptides | |
Patel | Evaluation of alcoholic exract of callicarpa macrophylla flower for its antidiabetic activity | |
Gahhos | Septic shock and endorphins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ KG RU |