EA029847B1 - Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств - Google Patents

Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA029847B1
EA029847B1 EA201300124A EA201300124A EA029847B1 EA 029847 B1 EA029847 B1 EA 029847B1 EA 201300124 A EA201300124 A EA 201300124A EA 201300124 A EA201300124 A EA 201300124A EA 029847 B1 EA029847 B1 EA 029847B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bei
agde
antibody
seeg
pro
Prior art date
Application number
EA201300124A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300124A1 (ru
Inventor
Олег Ильич ЭПШТЕЙН
Original Assignee
Олег Ильич ЭПШТЕЙН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44899155&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029847(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from RU2010130348/15A external-priority patent/RU2531048C2/ru
Priority claimed from RU2011127051/15A external-priority patent/RU2509572C2/ru
Application filed by Олег Ильич ЭПШТЕЙН filed Critical Олег Ильич ЭПШТЕЙН
Publication of EA201300124A1 publication Critical patent/EA201300124A1/ru
Publication of EA029847B1 publication Critical patent/EA029847B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0004—Homeopathy; Vitalisation; Resonance; Dynamisation, e.g. esoteric applications; Oxygenation of blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, которая включает а) активированную-потенцированную форму антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной NO-синтазе. Изобретение также относится к способу лечения диабета, способу снижения уровня глюкозы и способу уменьшения резистентности к инсулину.

Description

Изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, которая включает а) активированнуюпотенцированную форму антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированнуюпотенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Изобретение также относится к способу лечения диабета, способу снижения уровня глюкозы и способу уменьшения резистентности к инсулину.
029847 Β1
029847
Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения и профилактики диабетических болезней и других метаболических расстройств.
Предшествующий уровень техники
Сахарный диабет - это хроническое состояние характеризующиеся гипергликемией (высоким уровнем сахара в крови). При постепенном увеличении уровня глюкозы в крови также увеличивается риск диабетических осложнений, таких как почечные нарушения, потеря зрения, болезни сердца, ног и образования язв на ступнях.
Существует два основных типа сахарного диабета: сахарный диабет I типа и сахарный диабет II типа. При сахарном диабете I типа развитие гипергликемии происходит из-за того, что поджелудочная железа не вырабатывает инсулин. Как правило, этот тип диабета возникает в детстве или в период полового созревания. При сахарном диабете II типа поджелудочная железа может вырабатывать инсулин, но он не соответствует потребностям организма. Проблема заключается в том, что организм не реагирует на инсулин должным образом, что, в свою очередь, ведет к пониженному поглощению уровня глюкозы клетками и к патологически повышенному уровню глюкозы в крови. В конечном счете поджелудочная железа может не выдержать таких нагрузок и утратит способность вырабатывать инсулин, и на этот момент человеку с сахарным диабетом II типа может потребоваться инсулинотерапия.
Инсулин, природный гормон, вырабатываемый поджелудочной железой, транспортирует глюкозу из кровотока в клетки. Таким образом, основная функция инсулина это регулирование транспортировку глюкозы в клетки, тем самым, снижая уровень глюкозы в крови.
Действие инсулина контролируется путем активации гетеротетрамерного рецептора, который находится в клеточной оболочке. Рецептором инсулина является гликопротеин, состоящий из двух внеклеточных альфа-субъединиц и двух трансмембранных бета-субъединиц, связанных дисульфидными связями. Ульрих и коллеги, Ыа1иге, 313:756-61, 1985.
Альфа-субъединицы содержат инсулин-связывающий домен, а внутриклеточная часть бетасубъединицы содержит инсулин-регулируемую тирозинпротеинкиназу (фермент, который катализирует перенос высокоэнергетической группы от донора (как правило, АТФ) к акцептору).
Когда молекула инсулина высвобождается бета-клетками поджелудочной железы и поступает в определенную клетку, она связывается на инсулиновом рецепторе на поверхности большинства клеток. После связывания инсулина внутренняя функция фосфотрансферазы бета-субъединицы рецептора инсулина активируется, что дает фосфорилирование тирозина ряда внутриклеточных белков. После активации рецептора инсулина фосфорилирование приводит к повышению уровня хранения глюкозы и, следовательно, снижению уровня глюкозы в крови.
Эффективный контроль уровня глюкозы трудно поддерживать в течение длительного времени, даже при помощи наиболее тщательно выполняемой схемы инсулинотерапии у наиболее мотивированных пациентов. Таким образом, существует постоянная необходимость в новых лекарственных препаратах при использовании терапевтической эффективности для лечения заболеваний и метаболических расстройств.
Оксид азота (N0) - это газообразная молекула, который, как было показано, является индикатором различных биологических процессов. Уже давно признано, что N0, синтезируемый эндотелием, является ключевой молекулой при регуляции сосудистого тонуса и его связи с сосудистыми заболеваниями. N0 ингибирует многие процессы, которые, как известно, участвуют формировании атеросклеротических бляшек, в том числе и адгезии моноцитов и агрегации тромбоцитов, а также пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Другая важная роль эндотелиального N0 это защита сосудистой стенки от окислительного стресса, вызванного своими собственными продуктами обмена веществ и продуктами окисления липидов и липопротеидов. Эндотелиальная дисфункция возникает на самых ранних стадиях атеросклероза. Поэтому не исключено, что дефицит наличия местного N0 может быть общим конечным путем, ускоряющим атерогенез у людей. В дополнение к своей роли в эндотелии сосудов, наличие N0, как было показано, модулирует метаболизм липопротеинов. Сообщалось об том, что отрицательная корреляция между концентрациями плазмы и продуктами метаболизма N0 и плазмы общей и уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности [ЛПНП], при липопротеидах высокой плотности [ЛПВП], улучшает функцию сосудов у людей с гиперхолестеринемией. Потеря N0 имеет существенное влияние на развитие болезни. Сахарный диабет связан с повышенным уровнем болезненности и смертности, вызванные, главным образом, ускоренным развитием атеросклеротической болезни.
Кроме того, как показывают отчеты, у больных диабетом наблюдается нарушение функции легких. Предполагается, что инсулинорезистентность приводит к воспалению дыхательных путей. НаЫЬ е! а1., N11110 0хМе Меакитетеи! Ртот В1ооб То Ьиидк, Н Тйете А Ьшк? Рак 1. РЬу8ю1. 2007; 3(1).
Оксид азота синтезируется в эндотелии из Ь-аргинина под воздействием синтазы оксида азота Щ0-синтазы). N0-синтаза может быть в различных изоформах, включая конститутивную форму (€N08) и индуцибельную форму (1К08). Конститутивная форма присутствует в нормальных эндотелиальных клетках, нейронах и некоторых других тканях.
- 1 029847
Лечебный эффект сверхразбавленной (или сверхмалой) формы антител, потенцированных согласно гомеопатической технологии, были обнаружены автором настоящего изобретения, д-ром О.И. Эпштейном. Патент США № 7582294 раскрывает лекарственное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы или простатита при приеме гомеопатически активированных форм антител к простатоспецифическому антигену (ПСА). Патент США № 7700096 раскрывает гомеопатически потенцированную форму антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Гомеопатически потенцированная форм антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе реализуется в Российской Федерации и других странах в виде лекарственного средства под названием Импаза®.
Раскрытие изобретения
В одном аспекте изобретение представляет фармацевтическую композицию для введения пациенту, страдающему от диабета и других метаболических расстройств, содержащую а) активированнуюпотенцированную форму антитела к рецептору инсулина и Ь) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, назначаемой пациентам, которые страдают от диабета и других метаболических заболеваний, состав которого включает а) активированную-потенцированную форму антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека и б) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В одном варианте, фармацевтическая композиция данного аспекта изобретения включает в себя а) активированную-потенцированную форму антитела к рецептору инсулина человека и б) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, в которой молекула рецептора инсулина включает в себя минимум одну альфа-субъединицу и минимум одну бета-субъединицу.
В другом варианте фармацевтическая композиция данного аспекта изобретения включает в себя активированную-потенцированную форму антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека или активированную-потенцированную форму антитела к рецептору инсулина человека в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, импрегнированных на твердый носитель. Активированная-потенцированная форма антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200 может быть впоследствии импрегнирована на твердый носитель.
В еще одном варианте фармацевтическая композиция данного аспекта изобретения включает в себя активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, импрегнированных на твердый носитель. Активированнаяпотенцированная форма антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека или активированная-потенцированная форма антитела к человеческому рецептору инсулина в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200 может быть впоследствии импрегнирована на твердый носитель.
Предпочтительно активированная-потенцированная форма антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека или активированная-потенцированная форма антитела к рецептору инсулина человека получена к моноклональному, поликлональному или естественному, более предпочтительно поликлональному антителу. В одном варианте данного аспекта изобретения, активированную-потенцированную форму антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина или активированную-потенцированную форму антитела к человеческому рецептору инсулина подготавливают путем последовательных сотенных разведений в сочетании со встряхиванием каждого разведения.
Предпочтительно активированная-потенцированная форма антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе получена к моноклональному, поликлональному или естественному, более предпочтительно поликлональному, антителу. В одном варианте данного аспекта изобретения активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе подготавливают путем последовательных сотенных разведений в сочетании со встряхиванием каждого разведения.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациентов, страдающих от сахарного диабета I типа. Данный метод включает назначение пациенту комбинации а) активированнойпотенцированной формы антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированнойпотенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациентов, страдающих от сахарного диабета I типа. Данный метод включает назначение пациенту сочетания а) активированнойпотенцированной формы антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и б) активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациентов, страдающих от сахарного диабета II типа. Данный метод включает назначение пациенту сочетания а) активированнойпотенцированной формы антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированнойпотенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
- 2 029847
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациентов, страдающих от сахарного диабета II типа. Данный метод включает назначение пациенту сочетания а) активированнойпотенцированной формы антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и б) активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ снижения уровня глюкозы в крови млекопитающих. Данный метод включает назначение млекопитающему комбинации а) активированнойпотенцированной формы антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированнойпотенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ снижения уровня глюкозы в крови млекопитающих. Данный метод включает назначение млекопитающему сочетания а) активированнойпотенцированной формы антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека и б) активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В другом аспекте изобретение обеспечивает метод лечения инсулинорезистентности у млекопитающих. Данный метод включает назначение млекопитающему сочетания а) активированнойпотенцированной формы антитела к человеческому рецептору инсулина и б) активированнойпотенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения инсулинорезистентности у млекопитающих. Данный метод включает назначение млекопитающему сочетания а) активированной-потенцированной формы антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека и б) активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В одном варианте данного аспекта изобретения предоставляется назначение от одной до двух доз единичных дозированных форм активированной-потенцированной формы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина или активированной-потенцированной формы антитела к человеческому рецептору инсулина и от одной до двух единичных дозированных форм активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, каждая дозированная форма назначается от одного до четырех раз в день. Предпочтительно, от одной до двух единичных дозированных форм каждой активированной-потенцированной формы антител назначается два раза в день.
Краткое описание графических изображений
Фиг. 1. Иллюстрирует эффект проверенных препаратов на уровень глюкозы плазмы крови у крыс со стрептозоцин-индуцированным сахарным диабетом.
Фиг. 2. Иллюстрирует эффект проверенных препаратов на день 14 инъекции по показателям площади под кривой (ППК) концентрация-время в пробе на переносимость глюкозы у крыс со стрептозоцин-индуцированным сахарным диабетом.
Фиг. 3. Иллюстрирует эффект проверенных препаратов на уровень глюкозы плазмы крови у крыс со спонтанным инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Фиг. 4. Иллюстрирует эффект проверенных препаратов на день 28 инъекции по показателям площади под кривой (ППК) концентрация-время в пробе на переносимость глюкозы у крыс со спонтанным инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Фиг. 5. Иллюстрирует динамику уровней глюкозы и гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом I типа на фоне применения препарата ΙΚ-ЛЬ + ΝΟ8 ЛЬ.
Фиг. 6. Иллюстрирует динамику уровней глюкозы и гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом II типа на фоне применения препарата ΙΚ-ЛЬ + ΝΟ8 АЬ.
Варианты осуществления изобретения
Определение изобретения базируется на пунктах патентной формулы изобретения, перечень которых приведен в конце этого документа. Исходя из этих пунктов формулы, ниже приведенный глоссарий содержит соответствующие определения применяемых в формулах терминов.
Термин "антитело" в том, значении, в котором он используется в этом документе, означает иммуноглобулин, который специфически связывается с определенной пространственной организации и полярной организацией другой молекулы и тем самым определяется как комплементарный. Как указано в перечне, антитела могут включать в себя полный иммуноглобулин или его фрагменты, могут быть природными, поликлональными или моноклональными и могут включать в себя различные классы и изотипы, такие как кА, !дБ, кЕ. кО1, кО2а, кО2Ь и кО3, кМ. Тогда как их фрагменты могут включать в себя РаЬ, Ρν и Р(аЬ')2, РаЬ' и т.д. Форма единственного числа "антитело" означает также форму множественного числа этого слова - "антитела".
Термин "активированная-потенцированная форма" или "потенцированные формы" соответственно, который используется в этом документе в отношении антител, означает продукт гомеопатического потенцирования любого базового раствора антител. "Гомеопатическое потенцирование" означает использование метода гомеопатии для наделения соответствующей субстанции базового раствора терапевтическим действием гомеопатического препарата. "Гомеопатическое потенцирование" может включать в себя осуществление последовательных повторяющихся разведений, соединенных с внешними методами обработки, такими, например, как (механическое) встряхивание. Иными словами, согласно технологии из- 3 029847
готовления гомеопатических препаратов базовый раствор антитела подвергают осуществлению последовательных повторяющихся разведений и многократному вертикальному встряхиванию каждого полученного раствора. Желаемая концентрация базового раствора антител в растворителе, что, как правило, состоит из воды или смеси воды и этилового спирта, составляет примерно от 0,5 до 5,0 мг/мл. Процедура подготовки каждого компонента, т.е. раствора антитела, предусматривает использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора (матричной настойки) антител разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям (С12, С30 и С200) или использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базо12 30 50
вого матричного раствора (матричной настойки) антител разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям (С12, С30 и С50). Примеры гомеопатического потенцирования описаны в патентах США № 7572441 и 7582294, которые в полной форме и с определенной этим документом целью указываются в данном описании в качестве ссылок. В то время как термин "активированная-потенцированная форма" используется в патентных формулах изобретения, термин "сверхмалые дозы (СМД)" используется в примерах. Термин "сверхмалые дозы" стал профессиональным термином в данной области в результате исследования и использования гомеопатически разведенных и потенцированных форм вещества. Термины "сверхмалая доза" или "сверхмалые дозы" являются взаимозаменяемыми и в первую очередь являются синонимами термина "активированнаяпотенцированная форма", используемого в формуле изобретения.
Иными словами, антитело считается представленным в "активированной-потенцированной форме" или "потенцированной форме" при наличии трех факторов. Во-первых, "активированнаяпотенцированная" форма антитела является продуктом процесса подготовки, принятого в сфере изготовления гомеопатических препаратов. Во-вторых, "активированная-потенцированная" форма антитела должна иметь биологическую активность, определенную методами, принятыми в современной фармакологии. И, в-третьих, биологическая активность, продемонстрированная "активированнойпотенцированной формой антитела", не может быть обусловлена наличием молекулярной формы антител в конечном продукте гомеопатического процесса.
Например, активированная-потенцированная форма антитела может быть получена путем ряда последовательных разведений базовых, изолированных антител в молекулярной форме в сочетании с внешними воздействием, таким как механическое встряхивание. При уменьшении концентрации внешняя обработка может также сопровождаться такими процессами, как влияние ультразвуковых, электромагнитных или других физических факторов. В. Швабе (V. 8ск\уаЬс) "Гомеопатические препараты", М., 1967 г., патенты США № 7229648 и 4311897, которые в полной форме и с определенной этим документом целью указываются в нем в качестве ссылок, описывающих те процессы, которые являются приемлемыми методами гомеопатического потенцирования в области изготовления гомеопатических препаратов. Результатом этой процедуры является равномерное уменьшение молекулярной концентрации базовой молекулярной формы антител. Процедура повторяется до тех пор, пока не будет получена желаемая гомеопатическая потенция. Для отдельного вида антитела необходимые гомеопатические потенции можно определить путем исследования промежуточных разведений по биологическим тестам по соответствующей фармакологической модели. "Гомеопатическое потенцирование" может включать в себя осуществление последовательных повторяющихся разведений, соединенных с внешними методами обработки, такими, например, как (механическое) встряхивание. Иными словами, согласно технологии изготовления гомеопатических препаратов базовый раствор антитела подвергают осуществлению последовательных повторяющихся разведений и многократному вертикальному встряхиванию каждого полученного раствора. Желаемая концентрация базового раствора антител в растворителе, который, как правило, состоит из воды или смеси воды и этилового спирта, составляет примерно от 0,5 до 5,0 мг/мл. Процедура подготовки каждого компонента, т. е. раствора антитела, предусматривает использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора (матричной настойки) антител разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно гомеопатическим разведениям С12, С30 и С200 или использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора (матричной настойки) антител разведенных в 10012, 10010 и 10050 раз соответственно, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям С12, С30 и С50. Примеры получения желаемой потенции также приведены в патентах США № 7229648 и 4311897, которые в полной форме и с определенной этим документом целью указываются в качестве ссылок. Процедура, применяемая по отношению к "активированным-потенцированным" формам антител и далее, описывается в этом документе более подробно.
Существовало очень много противоречий относительно лечения субъектов исследования гомеопатическими препаратами. Хотя данное изобретение и основано на применении принятых гомеопатических процессов для получения "активированных-потенцированных" форм антител, с точки зрения действия на субъектов исследования данное изобретение ссылается не только на гомеопатию. Изобретателем было неожиданно обнаружено и в принятой фармакологической модели в полной мере продемонстрировано, как растворитель, в конечном счете, полученный в результате осуществления нескольких последовательных разведений базовой молекулярной формы антитела, имеет четко установленное действие, которое
- 4 029847
никоим образом не связано с наличием следов молекулярной формы антител в целевом разведении. "Активированная-потенцированная" форма антител, речь о которой идет в этом документе, была проверена на биологическую активность с помощью приемлемых фармакологических моделей, а именно эксперимента в пробирке ("ίη νίίτο") или эксперимента на живых организмах ("ίη νίνο"), используя подходящую животную модель. Эксперименты, указанные ниже, демонстрируют биологическую активность по выбранным моделям. Кроме этого, результаты клинических исследований на людях, которые представлены в этом документе ниже, также содержат доказательства, свидетельствующие о том, что действие, наблюдавшееся в животной модели, может быть легко перенесено на терапию, предназначенную для применения у людей. Исследования человеческого организма также свидетельствуют о наличии "активированных-потенцированных форм", описываемых в этом документе, для лечения указанных выше заболеваний и расстройств, которые в медицинской практике относятся к патологическим состояниям человеческого организма.
Кроме того, заявленная "активированная-потенцированная" форма антитела включает только те растворы или твердые лекарственные средства, биологическую активность которых нельзя объяснить наличием молекулярной формы антител, оставшихся от базового раствора. Иными словами, хотя и предполагается, что "активированная-потенцированная" форма антител может содержать следы базовой молекулярной формы антитела, квалифицированный специалист в этой области, с любой долей вероятности, не может приписать обнаруженную в фармакологических моделях биологическую активность остатков молекулярной формы антител, поскольку концентрация молекулярной формы антител, что остается после осуществления последовательных разведений, крайне низка. Поскольку изобретение не ограничено какой-либо конкретной теорией, биологическую активность "активированной-потенцированной" формы антител данного изобретения нельзя отнести на счет исходной молекулярной формы антитела. Предпочтение отдается "активированной-потенцированной форме антитела" в жидкой или твердой форме, в которых концентрация молекулярной формы антитела ниже предела обнаружения при применении приемлемых аналитических методик, таких, например, как капиллярный электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Особое предпочтение отдается "активированнойпотенцированной форме антитела" в жидкой или твердой форме, в которой концентрация молекулярной формы антитела ниже числа Авогадро. В фармакологии молекулярных форм терапевтических веществ обычной практикой является создание кривой "доза-реакция", в которой уровень фармакологического ответа отражается в зависимости от концентрации препарата с активным компонентом, вводимого субъекту исследования или проверяемого ίη νίίτο. Минимальный уровень препарата, который производит любую видимую реакцию, называется пороговой дозой. Особенно предусмотрено, что "активированнаяпотенцированная" форма антител содержит молекулярное антитело, если такое предусмотрено, в концентрации, ниже пороговой дозы, определенной для молекулярной формы антитела по данной биологической модели.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, назначаемой пациентам, которые страдают от диабета и других метаболических расстройств, состав которого включает а) активированную-потенцированную форму антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и б) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной N0синтазе. Как изложено выше в настоящем документе, каждый из отдельных компонентов состава, как правило, известен своим собственным медицинским применением.
Однако изобретатель неожиданно выяснил, что назначение комбинации является полезным при лечении пациентов с сахарным диабетом и инсулинорезистентностью и происходит последующее снижение уровня глюкозы в крови. Заявитель не связывает себя этой теорией, но гипотеза "ускорителя" предполагает, что сахарный диабет I типа (СД) и сахарный диабет II типа - это одно и то же заболевание, характеризующееся инсулинорезистентностью, чье развитие в СД I типа или СД II типа определяется генотипом пациента. Эта гипотеза не отрицает роль аутоиммунных процессов, но ставит под сомнение их основную роль. Гипотеза "ускорителя" делит диабет I и II типа в зависимости от скорости развития: при диабете I типа быстрое развитие патологических изменений определяет ранее проявление клинических симптомов заболевания. Данная гипотеза была предложена первый раз в 2001 г. и в настоящее время подтверждена результатами шести независимых клинических испытаний (см. ^νίΙΚίη. Τ.ί. ТЬе ассс1сгаЮг НуроШсзА а гс\ас\у οί Ше суШенсе Гот Ш8и1т гс818йпсс а8 Ше Ьа818 Гот ίуρе [I] а8 \\'с11 а8 ίуρе II ШаЬсίС8.//Iηίс^паί^οηа1 Шита1 Γογ ОЬсШу. 2009: νοί. 33, ρ. 716-726.). Ключевую роль в патогенезе обоих типов диабета играет инсулинорезистентность, чье уменьшение приводит к улучшению течения заболевания как диабета I, так и II типов (см. Се11и1аг тссйаш8т8 οί тзиЬп гс818йпсс. νοτίά Οοη§κ88 οη Ш8и1т Кс818йпсс δ\τιΦοιικ. 2009, Э1аЬе1с8 Саге. 2010: νοί. 33, Νο. 8, ρ. 103-108.). Известна роль бетасубъединицы рецептора инсулина в сигнальном пути инсулина. После связывания инсулина с рецептором и активации бета-субъединицы такой путь может проходить по двум направлениям: фосфатидилинозитол-3-киназа (Р!3К) или митоген-активируемая протеинкиназа (МАРК). Первый путь является необходимым для реализации большинства метаболических и антиапоптотических эффектов инсулина, и альтернативный путь связан с его неметаболическими, пролиферативными и митогенными эффектами. При инсулинорезистентности было показано, что только метаболическая инсулинорезистентность, свя- 5 029847
занная с активацией бета-субъединицы по пути ΡΙ3Κ, играет важную роль при определении развития сахарного диабета. (См. Мунтони. С. 1и8и1т РемЧапее: Ра1йорйу8ю1о§у апб Кайопа1е Гог ТгсаПпсШ. Апп. ΝιιΙγ. Ме1аЬ. 2011: Уо1. 58. Ыо. 1. р. 25-36). Заявленный лекарственный препарат оказывает влияние на метаболическую инсулинорезистентность.
Лекарственный препарат в соответствии с этим аспектом изобретения может быть в жидкой или твердой форме. Каждая активированная-потенцированная форма антител. входящих в состав лекарственного средства. изготавливается из базовой молекулярной формы антитела путем применения процессов. принятых в гомеопатической практике. Базовые антитела могут быть моноклональными или поликлональными антителами. полученными по результатам известных и используемых процессов? таких. например. как те. что описаны в Имунотехнологиях. Г. Фримель (С. Рйте1). М.. "Медицина" (Мебйзупа). 1987. с. 9-33. "Человеческие антитела" "Моноклональные и рекомбинантные антитела. 30 лет спустя" Э. Лаффли (ЬаГйу Е.). Р. Содойер (8обоуег К.) - 2005. - Том 14. - № 1-2. с. 33-55. упомянутые в настоящем документе в качестве ссылок.
Моноклональные антитела можно получить. например. с помощью технологии гибридомы (моноклонирования). Начальная стадия процесса включает иммунизацию. основанную на принципах. развивающихся уже при изготовлении поликлональных антисывороток. На последующих этапах работы осуществляется продуцирование гибридных клеток. генерирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их индивидуальное выделение осуществляется с использованием тех же методов. что и в случае подготовки поликлональной сыворотки.
Поликлональные антитела можно получить с помощью активной иммунизации животных. Для этого соответствующим животным (например. кроликам) проводят серию инъекций соответствующего антигена. будь то брадикинина. гистамина или морфина. Иммунная система животных генерирует соответствующие антитела. которые собираются у животных известным всем способом. Эта процедура позволяет изготовить моноспецифическую сыворотку богатую антителами.
По желанию. сыворотку. содержащую антитела. можно очистить. например. с помощью аффинной хроматографии. фракционирования путем осаждения солей или ионно-обменной хроматографии. В результате очищенная. обогащенная антителами сыворотка может быть использована в качестве базового материала для изготовления активированной-потенцированной формы антител. Желаемая концентрация базового раствора антител в растворителе. который. как правило. состоит из воды или смеси воды и этилового спирта. составляет примерно от 0.5 до 5.0 мг/мл.
Процедура подготовки каждого компонента комплексного препарата предусматривает использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора антител разве12 30 50
денных в 10012. 10030 и 10050 раз соответственно. что эквивалентно гомеопатическим разведениям С12.
12 30 200
С30 и С50 или в 100 . 100 и 100 раз соответственно. что эквивалентно гомеопатическим разведениям С12. С30 и С200. Для подготовки твердой лекарственной формы твердый носитель обрабатывается необходимым разведением. полученным с помощью соответствующего гомеопатического процесса. Для получения единого блока лекарственного средства. состоящего из комбинации изобретения. массу носителя импрегнируют каждым отдельным разведением. Для подготовки желаемой комбинации лекарственного средства подходят оба способа импрегнации.
В предпочтительном варианте исходный материал для подготовки активированнойпотенцированной формы. которая включает в себя комбинацию изобретения. является поликлональным. полученным от животного антителом к соответствующему антигену. а именно С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина. или человеческого рецептора инсулина и эндотелиальной ΝΟ-синтазы. Для получения активированной-потенцированной форме поликлональных антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина необходимый антиген может быть введен в качестве иммуногена в лабораторного животного. предпочтительно кролика. Интересующие пептиды могут включать в себя по крайней мере около 3 аминокислот. обычно по крайней мере около 10 с любой стороны последовательности. предпочтительно имеющих минимум 3 аминокислоты с С-концевой стороны. Следующие последовательности человеческого рецептора инсулина специально рассматриваются в качестве соответствующих антигенов.
- 6 029847
Цельная альфа-субъединица человеческого рецептора инсулина. Последовательность № 1.
Рго Й1у С1и Уа1 Суз Рго С1у МеС, Азр Пе Агд Азп Нгз 28 Азп Ьеи Ьеи Туг 30 ТЬг
31 35 40 45
Агд Ьеи ΗΪ5 С1и Ьеи С1и АЗП Су5 бег Уа1 Пе Е1и С1у ΗΪ3 Ьеи
46 50 55 60
С1п Не Ьеи Ьеи Мес РЬе Ьуз ТЬг Агд Рго С1и Азр РЬе Асд Азр
61 65 70 75
Ьеи бес РЬе Рго Ьуз Ьеи 11е Мес Не ТЬг Азр Туе Ьеи Ьеи Ьеи
76 80 85 90
РЬе Асд Уа1 Туг <31у Ьеи Е1и бес Ьеи Ьуз Азр Ьеи РЬе Рго Азп
91 95 100 105
Ьеи ТЬг Уа1 Пе Агд Е1у Зег Агд Ьеи РЬе РЬе Азп Туг А1а Ьеи
106 110 115 120
Уа1 Не РЬе <31и МеС Уа1 Шз Ьеи Ьуз Е1и Ьеи <31 у Ьеи Туг Азп
121 125 130 135
Ьеи МеС Азп Пе ТЬг Агд С1у бег Уа1 Агд Пе Е1и Ьуз Азп АЗП
136 140 145 150
С1и Ьеи Суз Туг Ьеи А1а ТЬг Не Азр Тгр бег Агд Г1е Ьеи Азр
151 155 160 165
бес Ца1 С1и Азр Азп Туг Не Уа1 Ьеи Азп Ьуз Азр Азр Азп <31 и
166 170 175 180
С1и Суз С1у Азр Пе Суз Рго Е1у ТЬг А1а Ьуз Е1у Ьуз ТЬг Азп
181 185 190 195
Суз Рго А1а ТЬе Уа1 Не Азп Е1у Е1п РЬе Уа1 С1и Агд Суз Тгр
196 200 205 210
ТЬг Н1з бег НгЗ Суз С1п Ьуз νβΐ Суз Рго ТЬг Пе Суз Ьуз бег
211 215 220 225
Нгз <31у Суз ТЬе А1а С1и Е1у Ьеи Суз Суз Нгз бес Е1и Суз Ьеи
226 230 235 240
С1у Азп Суз бег Е1п Рго Азр Азр Рго ТЬг Ьуз Суз Уа1 А1а Суз
241 245 250 255
Агд Азп РЬе Туг Ьеи Азр С1у Агд Суз Уа1 Е1и ТЬг Суз Рго Рго
256 260 265 270
Рго Туг Туг Нгз РЬе С1п Азр Тгр Агд Суз Уа1 Азп РЬе бес РЬе
271 275 280 285
Суз С1п Азр Ьеи Нгз Ηί3 Ьуз Суз Ьуз Азп бег Агд Агд <31 п <31у
286 290 295 300
Суз Н1з <31п Туг Уа1 11е Нгз Азп Азп Ьуз Суз 11е Рго Е1и Суз
301 305 310 315
Рго бес <31у Туг ТЬг МеС Азп бес бес Азп Ьеи Ьеи Суз ТЬг Рго
316 320 325 330
Суз Ьеи С1у Рго Суз Рго Ьуз Уа1 Суз Нгз Ьеи Ьеи Е1и Е1у С1и
331 335 340 345
Ьуз ТЬг 11е Азр бес Уа1 ТЬг бег А1а Е1п С1и Ьеи Асд С1у Суз
346 350 355 360
- 7 029847
ТЬг Уа1 Не Азп С1у Зег Ьеи Не Не Азп Не Агд С1у 61у Азп
361 365 370 375
Анп Ьеи А1а А1а εΐυ Ьеи 61и А1а Азп Ьеи 61у Ьеи Не 61и 61 и
376 380 385 390
Не Зег 61у Туг Ьеи Ьуз Не Агд Агд Зег Туг А1а Ьеи Уа1 Зег
391 395 400 405
Ьеи Зег РИе РЬе Агд Ьуз Ьеи Агд Ьеи 11е Агд 61у 61и ТЬг Ьеи
406 410 415 420
61и Не 61у Азп Туг Зег РЬе Туг А1а Ьеи Азр Азп 61п Азп Ьеи
'421 425 430 435
Агд 61 п Ьеи Тгр Азр Тгр Зег Ьуз Нгз Азп Ьеи ТЬг Не ТЬг 61 п
436 440 445 450
61у Ьуз Ьеи РЬе РЬе ΗΪ5 Туг Азп Рго Ьуз Ьеи Суз Ьеи Зег 61и
451 455 460 465
Не Нгз Ьуз Мег С1и 61и Уа1 Зег 61у ТЬг Ьуз 61у Агд 61п 61и
466 470 475 480
Агд Азп Азр Не А1а Ьеи Ьуз ТЬг Азп 61у Азр 61п А1а Зег Суз
481 485 490 495
61и Азп 61и Ьеи Ьеи Ьуз РЬе Зег Туг Не Агд ТЬг Зег РЬе Азр
496 500 505 510
Ьуз Не Ьеи Ьеи Агд Тгр С1и Рго Туг Тгр Рго Рго Азр РЬе Агд
511 515 • 510 525
Азр Ьеи Ьеи С1у РЬе Мег Ьеи РЬе Туг Ьуз С1и А1а Рго Туг 61п
526 530 535 540
Азп Уа1 ТЬг 61и РЬе Азр 61 у 61п Азр А1а Суз 61 у Зег Азп Зег
541 545 550 555
Тгр ТИг Уа1 Уа1 Азр Не Азр Рго Рго Ьеи Агд Зег Азп Азр Рго
556 560 565 570
Ьуз Зег 61п Азп ΗΪ3 Рго б1у Тгр Ьеи МеЬ Агд 61у Ьеи ьуз Рго
571 575 580 585
Тгр ТИг С1п Туг А1а Не РЬе Уа1 ьуз ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг РЬе Зег
- 8 029847
586 590 595 600
Азр С1и Агд Агд ТЬг Туг С1у А1а Ьуз Зег Азр Не Не Туг Уа1
601 605 610 615
<31п ТЬг Азр А1а ТЬг Азп Рго Зег Уа1 Рго Ьеи Азр Рго Не Зег
616 620 625 630
Уа1 Зег Азп Зег Зег Зег С1п Не Не Ьеи Ьуз Тгр Ьуз Рго Рго
631 635 640 645
Зег Азр Рго Азп С1у Азп 11е ТЬг ΗΪ3 Туг Ьеи Уа1 РЬе Тгр С1и
646 650 655 660
Агд С1п А1а С1и Азр Зег С1и Ьеи РЬе С1и Ьеи Азр Туг Суз Ьеи
661 665 670 675
Ьуз 61у Ьеи Ьуз Ьеи Рго Зег Агд ТЬг Тгр Зег Рго Рго РЬе С1и
676 680 685 690
Зег С1и Азр зег С1п Ьуз Нгз Азп С1п Зег С1и Туг С1и Азр Зег
691 695 700 705
А1а С1у С1и Суз Суз Зег Суз Рго Ьуз ТЬг Азр Зег С1п Не Ьеи
706 710 715 720
Ьуз С1и Ьеи С1и С1и Зег Зег РЬе Агд Ьуз ТЬг РЬе С1и Азр Туг
721 725 730 735
Ьеи Нгз Азп Уа1 Уа1 РЬе Уа1 Рго Агд Ьуз ТЬг Зег Зег С1у ТЬг
736 740 745 750
С1у А1а б1и Азр Рго Агд Рго Зег Агд Ьуз Агд Агд
751 755 760 762
Фрагменты альфа-субъединицы человеческого рецептора инсулина. Последовательность № 2.
Ьеи МеЬ Азп 11е ТЬг Агд С1у Зег Уа1
136 140 144
Последовательность № 3.
Ьеи С1у Ьеи Туг Азп
131 135
Ьуз С1у Ьуз ТЬг Азп
191 195
Суз Рго А1а ТЬг Уа1 Не Азп 61у
196
Последовательность № 4.
С1у Ьуз Ьеи
451 453
Последовательность № 5.
200 203
Тгр Зег Ьуз ΗΪ3 Азп Ьеи ТЬг 11е ТЬг С1п
441 445 450
АЗП Уа1 ТЬг С1и РЬе Азр С1у С1п Азр А1а Суз С1у Зег Азп Зег
541 545 550 555
Тгр ТЬг Уа1 Уа1 Азр
556 560
Последовательность № 6.
Азр Не Не Туг Уа1
611 615
С1п ТЬг Азр А1а ТЬг
616 620
- 9 029847
Последовательность № 7.
Туг 702 С1и Азр Зег 705
А1а С1у 61и Суз Суз Зег Суз Рго Ьуз ТЬг Азр Зег 61п Не
706 710 715 719
Цельная бета-субъединица человеческого рецептора инсулина.
Последовательность № 8.
Зег Ьеи С1у
763 765
Азр Уа1 С1у Азп Уа1 ТЬг Уа1 А1а Уа1 Рго ТЬг Уа1 А1а А1а РЬе
766 770 775 780
Рго Азп ТЬг Зег Зес ТЬг Зег Уа1 Рго ТЬг Зег Рго С1и б1и ΗΪΞ
781 785 790 795
Агд Рго РЬе С1и Ьуз Уа1 νβΐ Азп Ьуз С1и Зес Ьеи Уа1 Не Зег
796 800 805 810
С1у Ьеи Агд Н1з РЬе ТЬг С1у Туг Агд 11е С1и Ьеи С1п А1а Суз
811 815 820 825
Азп 61п Азр ТЬг Рго С1и С1и Агд Суз Зег Уа1 А1а А1а Туг Уа1
826 830 835 840
Зег А1а Агд ТЬг Мер Рго С1и А1а Ьуз А1а Азр Азр Не Уа1 61у
841 845 850 855
Рго Уа1 ТЬг ΗΪ3 С1и 11е РЬе С1и Азп Азп Уа1 Уа1 ΗΪ3 Ьеи МеЬ
856 860 865 870
Тгр С1п С1и Рго Ьуз С1и Рго Азп С1у Ьеи 11е Уа1 Ьеи Туг С1и
871 875 880 885
νβΐ Зег Туг Агд Агд Туг С1у Азр 61и С1и Ьеи Н1з Ьеи Суз Уа1
886 890 895 900
Зег Агд Ьуз ΗΪ3 РЬе А 1а Ьеи С1и Агд С1у Суз Агд ьеи Агд С1у
901 905 910 915
Ьеи Зег Рго С1у Азп Туг Зег νβΐ Агд 11е Агд А1а ТЬг Зег Ьеи
- 10 029847
916 А1а С1у АЗП 920 С1у Бег Тгр ТЬг 01и 925 Рго ТЬг Туг РЬе Туг 930 Уа1 ТЬг
931 Азр Туг Ьеи 935 Азр Уа1 Рго Бег Азп 940 11е А1а Ьуз 11е Не 945 Не 61у
946 Рго Ьеи Не 950 РЬе Уа1 РЬе Ьеи РЬе 955 Бег Уа1 Уа1 11е 01у 960 Бег Не
961 Туг Ьеи РЬе 965 Ьеи Агд Ьуз Агд С1п 970 Рго Азр С1у Рго Ьеи 975 С1у Рго
976 Ьеи Туг А1а 980 Бег Бег Аэп Рго 61и 985 Туг Ьеи Бег А1а Бег 990 Азр Уа1
991 РЬе Рго Суз 995 Бег Уа1 Туг Уа1 Рго 1000 Азр С1и Тгр 01и Уа1 1005 Бег Агд
1006 С1и Ьуз 11е 1010 ТЬг Ьеи Ьеи Агд 61и 1015 Ьеи 01у С1п С1у Бег 1020 РЬе С1у
1021 Мес Уа1 Туг 1025 01и 01у Азп А1а Агд 1030 Азр 11е 11е Ьуз 01у 1035 01и А1а
1036 1140 1145 1050
О1и ТЬг Агд Уа1 А1а Уа1 Ьуз ТЬг Уа1 Азп 01и Бег А1а Бег Ьеи
1051 Агд 01и Агд 1155 Не С1и РЬе Ьеи Азп 1160 С1и А1а Зег Уа1 МеЬ 1065 Ьуз 01у
1066 РЬе ТЬг Суз 1170 Нгз Нгз Уа1 Уа1 Агд 1175 Ьеи Ьеи С1у Уа1 νβΐ 1080 Бег Ьуз
1081 с1у εΐη Рго 1185 ТЬг Ьеи Уа1 Уа1 МеЬ 1190 С1 и Ьеи МеЬ А1а ΗΪ5 1095 С1у Азр
1096 Ьеи Ьуз Зег 1100 Туг Ьеи Агд Бег Ьеи 1105 Агд Рго 01и А1а С1и 1110 Азп Азп
1111 Рго С1у Агд 1115 Рго Рго Рго ТЬг Ьеи 1120 С1п С1и МеЬ Не Οίη 1125 МеС А1а
1126 А1а С1и 11е изо А1а Азр 01 у МеЬ А1а 1135 Туг Ьеи Азп А1а Ьуз 1140 Ьуз РЬе
1141 Уа1 Н1з Агд 1145 Азр Ьеи А1а А1а Агд 1150 Азп Суз МеЬ Уа1 А1а 1155 Нгз Азр
- 11 029847
1156 РЬе ТЬг Уа1 1160 Ьуз 11е С1у Азр РЬе 1165 С1у МеС ТЬг Агд Азр 1170 Не Туг
1171 С1и ты Азр 1175 туг Туг Агд Ьуз С1у 1180 СЬу Ьуз СЬу Ьеи Ьеи 1185 Рго Уа1
1186 Агд Тгр МеС 1190 А1а Рго С1и Зег Ьеи 1195 Ьуз Азр СЬу Уа1 РЬе 1200 ТЬг ТЬг
1201 Зег Зег Азр 1205 МеС Тгр Зег РЬе С1у 1210 \7а1 Уа1 Ьеи Тгр СЬи 1215 Не ТЬг
1216 Зег Ьеи А1а 1220 С1и О1п Рго Туг С1п 1225 С1у Ьеи Зег Азп СЬи 1230 СЬп \Га1
1231 Ьеи Ьуз РЬе 1235 Уа1 МеЬ Азр С1у С1у 1240 Туг Ьеи Азр С1п Рго 1245 Аэр Азп
1246 Суз Рго С1и 1250 Агд \7а1 ТЬг Азр Ьеи 1255 МеС Агд МеС Суз Тгр 1260 СЬп РЬе
1261 1265 1270 1275
АЗП Рго Ьуз Мег Агд Рго ТЬг РЬе Ьеи С1и Не Уа! Азп Ьеи Ьеи
1276 Ьуз Азр Азр 1280 Ьеи Нгз Рго Зег РЬе 1285 Рго С1и УаЬ Зег РЬе 1290 РЬе ньз
1291 Зег С1и С1и 1295 Азп Ьуз А1а Рго С1и 1300 Зег С1и СЬи Ьеи СЬи 1305 МеС СЬи
1306 РЬе С1и Азр 1310 МеС 61и Азп Уа1 Рго 1315 Ьеи Азр Агд Зег Зег 1320 НЬз Суз
1321 С1п Агд С1и 1325 С1и А1а С1у С1у Агд 1330 Азр СЬу СЬу Зег Зег 1335 Ьеи С1у
1336 РЬе Ьуз Агд 1340 Зег Туг С1и Е1и Нга 1345 11е Рго Туг ТЬг Нгз 1350 МеС Азп
1351 С1у С1у Ьуз 1355 Ьуз Азп С1у Агд Не 1360 Ьеи ТЬг Ьеи Рго Агд 1365 Зег Азп
1366 1370 1375 1380
Рго Зег
13811332
Фрагменты С-концевого фрагмента бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина. Последовательность № 9.
Ьуз Ьуз Азп С1у Агд Не Ьеи ТЬг Ьеи Рго
1368 1370 1375 1377
Последовательность № 10.
Агд 11е Ьеи ТЬг Ьеи Рго Агд Зег Азп
1372 1375 1380
Рго Зег
13811382
Последовательность № 11.
Ьуз Азп С1у Агд Не Ьеи ТЬг
13691370 1375
Последовательность № 12.
С1у С1у Ьуз Ьуз Азп С1у Агд 11е Ьеи ТЬг Ьеи Рго Агд Зег Азп
1366 1370 1375 1380
Рго Зег
13811382
- 12 029847
Последовательность № 13.
Αβη
1365
61у С1у Ьуз Ьуз Азп 61у Агд Не Ьеи ТЬг Ьеи Рго Агд Зег Азп
1366 1370 1375 1380
Рго Зег
13811382
Также рассматривается использование человеческого рецептора инсулина в качестве антигена. Соответствующая последовательность для такого антигена.
Последовательность № 14.
Меб А1а ТЬг 61у С1у Агд Агд б1у А1а А1а А1а А1а Рго Ьеи Ьеи
1 5 10 15
Уа1 А1а Уа1 А1а А1а Ьеи Ьеи Ьеи 61у А1а А1а С1у ΗΪ3 Ьеи Туг
16 20 25 30
Рго 61 у 61и νβΐ Су5 Рго 61у Меб Азр Не Агд Азп Азп Ьеи ТЬг
31 35 40 45
Агд Ьеи ΗΪ3 61и Ьеи 61и Азп Суз Зег Уа1 11е 61и 61у Н1з Ьеи
46 50 55 60
61п Не Ьеи Ьеи Меб РЬе Ьуэ ТЬг Агд Рго 61и Азр РЬе Агд Азр
61 65 70 75
Ьеи Зег РЬе Рго Ьуз Ьеи Не Меб Не ТЬг Азр Туг Ьеи Ьеи Ьеи
76 80 85 90
РЬе Асд Уа1 Туе 61у Ьеи 61и Зег Ьеи Ьуз Азр Ьеи РЬе Рго Азп
91 95 100 105
Ьеи ТЬг Уа1 Не Агд С1у Зег Агд Ьеи РЬе РЬе АЗП Туг А1а Ьеи
106 110 115 120
Уа1 11е РЬе 61 и Меб Уа1 Нгз Ьеи Ьуз 61и Ьеи 61у Ьеи Туг Азп
121 125 130 135
Ьеи Меб Азп 11е ТЬг Агд 61у Зег Уа1 Агд Не 61 и Ьуз Азп Азп
136 140 145 150
С1и Ьеи Суз Туг Ьеи А1а ТЬг Не Азр тгр Зег Агд Не ьеи Агр
151 155 160 165
Зег Уа1 61и Азр Азп Туг Не Уа1 Ьеи Азп Ьуз Азр Азр Азп С1и
166 170 175 180
61и Суз 61у Азр 11е Суз Рго С1у ТЬг А1а Ьуз 61у Ьуз ТЬг АЗП
181 185 190 195
Суз Рго А1а ТЬг Уа1 11е Азп 61у 61п РЬе Уа1 С1и Агд Суз Тгр
- 13 029847
196 200 205 210
ТЪг н1з Зег Н1з Суз б1п Ьуз Уа1 Суз Рго ТЪг Не Суз Ьуз Зег
211 215 220 225
Н1& 61у Суз ТЪг А1а 61и 61 у Ьеи Суз Суз ΗΪ5 Зег С1и Су5 Ьеи
226 230 235 240
61у Азп Суз Зег 61п Рго Азр Азр Рго ТЪг Ьуз Суз Уа1 А1а Суз
241 245 250 255
Агд Азп РЪе Туг Ьеи Азр С1у Агд Суз Уа1 С1и ТЪг Суз Рго Рго
256 260 265 270
Рго Туг Туг Н1з РЪе 51п Азр Тгр Агд Суз Уа1 Азп РЪе Зег РЪе
271 275 280 285
Суз 61 п Азр Ьеи Н1з Ηίδ Ьуз Суз Ьуз АЗП Зег Агд Агд 61 п 61у
286 290 295 300
Суз ΗΪ3 С1п Туг Уа1 11е ΗΪ3 Азп Азп Ьуз Суз 11е Рго С1и Суз
301 305 310 315
Рго Зег 61у Туг ТЪг МеЪ Азп Зег Зег Азп Ьеи Ьеи Суз ТЪг Рго
316 320 325 330
Суз Ьеи 61у Рго Суз Рго Ьуз Уа1 Суз Н1з Ьеи Ьеи О1и 61 у 61и
331 335 340 345
Ьуз ТЪг 11е Азр Зег Уа1 ТЪг Зег А1а С1п С1и Ьеи Агд С1у Суз
346 350 355 360
ТЪг Уа1 11е Азп С1у Зег Ьеи 11е 11е Азп Не Агд 61у 61 у АЗП
361 365 370 375
Азп Ьеи А1а А1а 61и Ьеи С1и А1а Азп Ьеи 61у Ьеи Не 61и 61и
376 380 385 390
Не Зег 61у Туг Ьеи Ьуз Не Агд Агд Зег Туг А1а Ьеи Уа1 Зег
391 395 400 405
Ьеи Зег РЪе РЪе Агд Ьуз Ьеи Агд Ьеи Не Ахд 61 у 61 и ТЪг Ьеи
406 410 415 420
61и Не 61у Азп Туг Зег РЪе Тух А1а Ьеи Азр Азп С1п Азп Ьеи
421 425 430 435
Агд С1п Ьеи Тгр Азр Тгр Зег Ьуз ΗΪ3 Азп Ьеи ТЪг Не ТЪг 61п
- 14
029847
436 С1у Ьуз Ьеи РЪе 440 РЪе ΗΪ3 Туг Азп Рго 445 Ьуз Ьеи Суз Ьеи зег 450 61и
451 455 460 465
Не Н1з Ьуз МеС С1и С1и Уа1 Зег С1у ТЪг Ьуз С1у Агд С1п С1и
466 470 475 480
Агд Азп Азр 11е А1а Ьеи Ьуз ТЪг Азп С1у Азр С1п А1а Зег Суз
481 485 490 495
С1и Азп С1и Ьеи Ьеи Ьуз РЪе Зег Туг 11е Агд ТЪг Зег РЪе Азр
496 500 505 510
Ьуз 11е Ьеи Ьеи Агд Тгр 61и Рго Туг Тгр Рго Рго Азр РЪе Агд
511 515 510 525
Азр Ьеи Ьеи С1у РЪе МеС Ьеи РЪе Туг Ьуз С1и А1а Рго Туг С1п
626 530 535 540
АЗП Уа1 ТЪг С1и РЪе Аэр С1у С1п Азр А1а Суз С1у Зег Азп Зег
541 545 550 555
Тгр ТЪг νβΐ Уа1 Азр 11е Азр Рго Рго Ьеи Агд Зег Азп АЗр Рго
556 560 565 570
Ьуз Зег С1п АЗП Ηί3 Рго С1у Тгр Ьеи мес Агд С1у Ьеи Ьуз Рго
571 575 580 585
Тер ТЪг 61п Туг А1а 11е РЪе Уа1 Ьуз ТЪг Ьеи Уа1 ТЪг РЪе Зег
586 590 595 600
Азр С1и Агд Агд ТЪг Туг С1у А1а Ьуз Зег Азр 11е 11е Туг Уа1
601 605 610 615
С1п ТЪг Азр А1а ТЪг Азп Рго Зег Уа1 Рго Ьеи Азр Рго 11е Зег
616 620 625 630
Уа1 Зег Азп Зег Зег Зег εΐη 11е 11е Ьеи Ьуз Тгр Ьуз Рго Рго
631 635 640 645
Зег Азр Рго Азп Б1у Азп 11е ТЪг Н1з Туг Ьеи Уа1 РЪе Тгр 61и
646 650 655 660
Агд С1п А1а 01и Азр Зег С1и Ьеи РЪе <31и Ьеи Азр Туг Суз Ьеи
661 665 670 675
Ьуз С1у Ьеи Ьуз Ьеи Рго Зег Агд ТЪг Тгр Зег Рго Рго РЪе 61и
- 15
029847
676 Зег 61и Азр 680 Зег С1п Ьуз ΗΪ3 Азп 61 п 685 Зег С1и 690 Туг С1и Азр Зег
691 695 700 705
А1а 61у 61 и Суз Суз Зег Суз Рго Ьуз ТЬг Азр Зег 61п Не Ьеи
706 710 715 720
Ьуз 61и Ьеи С1и 61и Зег Зег РЬе Агд Ьуз ТЬе РЬе 61и Азр Туг
721 725 730 735
Ьеи ΚΪ3 Азп Уа1 Уа1 РЬе Уа1 Рго Агд Ьуз ТЬг Зег Зег 61 у ТЬг
736 740 745 750
61у А1а 61и Азр Рго Агд Рго Зег Агд Ьуз Агд Агд Зег Ьеи 61у
751 755 760 765
Азр νβΐ 61у Азп Уа1 ТЬг Уа1 А1а νβΐ Рго ТЬг Уа1 А1а А1а РЬе
766 770 775 780
Рго Азп ТЬг Зег Зег ТЬг Зег Уа1 Рго ТЫ Зег Рго С1и 61и Ηί3
781 785 790 795
Агд Рго РЬе 61и Ьуз Уа1 Уа1 Азп Ьуз 61и Зег Ьеи Уа1 11е Зег
796 800 805 810
С1у Ьеи Агд Н1з РЬе ТЬг 61у Туг Агд Не 61и Ьеи 61п А1а Суз
811 815 820 825
Азп 01п Азр ТЬг Рго С1и 61и Агд Суз Зег Уа1 А1а А1а Туг Уа1
826 830 835 840
Зег А1а Агд тьг МеЕ Рго 61и А1а Ьуз А1а Азр Азр Не Уа1 61у
841 845 850 855
Рго Уа1 ТЬг Нхз 61и Не РЬе 61и Азп АЗП Уа1 Уа1 Н1з Ьеи МеЕ
856 860 865 870
Тгр 61п 61и Рго Ьуз 61и Рго Азп 61у Ьеи Не Уа1 Ьеи Туг С1и
871 875 880 885
ν*ι Зег Туг Агд Агд Туг 01у Азр 61 и 61и Ьеи Ыз Ьеи Суз Уа1
886 890 895 900
Зег Агд Ьуз Н1з РЬе А1а Ьеи С1и Агд 61у Суз Агд Ьеи Агд 61у
901 905 910 915
Ьеи Зег Рго 61у Азп Туг Зег Уа1 Агд Не Агд А1а ТЬг Зег Ьеи
- 16 029847
916 А1а 61у Азп 61у 920 Зег Тгр ТЬг С1и 925 Рго ТЬг Туг РЬе Туг 930 Уа1 ТЬг
931 Азр Туг Ьеи Азр 935 Уа1 Рго Зег Азп 940 11е А1а Ьуз Не Не 945 Не 61у
946 Рго Ьеи Не РЬе 950 Уа1 РЬе Ьеи РЬе 955 Зег Уа1 Уа1 11е С1у 960 Зег Не
961 Туг Ьеи РЬе Ьеи 965 Агд Ьуз Агд С1п 970 Рго Азр 61у Рго Ьеи 975 61у Рго
976 Ьеи Туг А1а Зег 980 зег Азп Рго С1и 985 Туг Ьеи Зег А1а Зег 990 Азр Уа1
991 РЬе Рго Суз Зег 995 Уа1 Туг Уа1 Рго 1000 Азр 61и Тгр 61и Уа1 1005 Зег Агд
1006 61и Ьуз Не ТЬг 1010 Ьеи Ьеи Агд С1и 1015 Ьеи 61у С1п 61 у Зег 1020 РЬе 61у
1021 Мес νβΐ Туг 61 и 1025 С1у Азп А1а Агд 1030 Азр 11е Не Ьуз 61у 1035 61и А1а
1036 1140 1145 1050
61и ТЬг Агд Уа1 А1а Уа1 Ьуз ТЬг Уа1 Азп 61и Зег А1а Зег Ьеи
1051 Агд С1и Агд Не 1155 С1и РЬе Ьеи Азп 1160 С1и А1а Зег Уа1 МеС 1065 Ьуз С1у
1066 РЬе ТЬг Суз Шз 1170 Шз Уа1 Уа1 Агд 1175 Ьеи Ьеи 61у Уа1 Уа1 1080 Зег Ьуз
1081 61у 61п Рго ТЬг 1185 Ьеи Уа1 Уа1 мес 1190 С1и Ьеи Мес А1а ΗΪ3 1095 С1у Азр
1096 Ьеи Ьуз Зег Туг 1100 Ьеи Агд Зег Ьеи 1105 Агд Рго 61и А1а 61и 1110 Азп Азп
1111 Рго С1у Агд Рго 1115 Рго Рго ТЬг Ьеи 1120 61п 61и Мес 11е С1п 1125 МеС А1а
1126 А1а С1и Не А1а изо Азр С1у МеС А1а 1135 Туг Ьеи Азп А1а Ьуз 1140 Ьуз РЬе
1141 Уа1 Нгз Агд Азр 1145 Ьеи А1а А1а Агд 1150 Азп Суз МеС Уа1 А1а 1155 Шз Азр
- 17
029847
1156 РЪе ТЬг νβΐ 1160 Ьуз 11е С1у Азр РЪе 1165 31у МеС ТЪг Агд Азр 1170 Не Туг
1171 61и ТЬг Азр 1175 Туг Туг Агд Ьуз 61у 1180 С1у Ьуз С1у Ьеи Ьеи 1185 Рго Уа1
1186 Агд Тгр Нес 1190 А1а Рго С1и 5ег Ьеи 1195 Ьуз Азр С1у Уа1 РЪе 1200 ТЪг ТЪг
1201 Зег Зег Азр 1205 МеС Тгр Зег РЪе С1у 1210 Уа1 Уа1 Ьеи Тгр С1и 1215 Не тъг
1216 Зег Ьеи А1а 1220 С1и С1п Рго Туг С1п 1225 61у Ьеи Зег Азп 61и 1230 С1п Уа1
1231 Ьеи Ьуз РЪе 1235 νβΐ Мес Азр С1у С1у 1240 Туг Ьеи Азр С1п Рго 1245 Азр Азп
1246 Суз Рго С1и 1250 Агд νβΐ ТЪг Азр Ьеи 1255 МеС Агд МеС Суз Тгр 1260 С1п РЪе
1261 1265 1270 1275
А 5 Γΐ РСО Ьуз Мви АСу Рго ТЪг ьеи С1и Не Уа1 Азл Ьёи Ьёи
1276 Ьуз Азр Азр 1280 Ьеи Н±з Рго Зег РЪе 1285 Рго С1и Уа1 Зег РЪе 1290 РЪе Нгз
1291 Зег С1и 51и 1295 Азп Ьуз А1а Рго С1и 1300 Зег О1и С1и Ьеи С1и 1305 МеС С1и
1306 РЪе С1и Азр 1310 Мес С1и Азп Уа1 Рго 1315 Ьеи Азр Агд Зег Зег 1320 Ηίδ Суз
1321 С1п Агд С1и 1325 Е1и А1а С1у С1у Агд 1330 Азр С1у С1у Зег Зег 1335 Ьеи С1у
1336 РЪе Ьуз Агд 1340 Зег Туг С1и С1и Н1з 1345 11е Рго Туг ТЪг ΗΪ3 1350 МеС Азп
1351 61у 61у Ьуз 1355 Ьуз Азп С1у Агд Не 1360 Ьеи ТЪг Ьеи Рго Агд 1365 Зег Азп
1366 Рго Зег 1370 1375 1380
13811382
Примером процедуры подготовки стартовых поликлональных антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина может служить процедура, описанная далее. За 7-9 дней до забора крови, кроликам проводят от 1 до 3 инъекций нужного антигена, чтобы увеличить уровень поликлональных антител в системе кровообращения. При иммунизации, берутся образцы крови для проверки уровня антител. Как правило, максимальный уровень иммунной реакции растворимого антигена достигается в течение 40-60 дней после первой инъекции антигена. По окончании первого цикла иммунизации у кроликов начинается 30-дневный реабилитационный период, после которого проводится повторная иммунизация еще 1-3 внутривенными инъекциями.
Для получения антисыворотки, содержащей нужные антитела, кровь иммунизированных кроликов собирают и помещают в 50 мл центрифужные пробирки. Сгустки продукта, которые образуются на стенках пробирок, удаляются деревянной лопаткой, а стержень помещают в сгусток по центру пробирки. Затем кровь на одну ночь помещают в холодильную камеру при температуре около 40°С. На следующий день сгусток на лопатке удаляют, а оставшуюся жидкость, центрифугируют в течение 10 мин при 13000 об/мин. Надосадочная жидкость является целевой антисывороткой. Полученная антисыворотка, как правило, желтого цвета. 20% ΝαΝ3 (весовая концентрация) добавляется в антисыворотку до конечной концентрации 0,02% и до момента использования хранится в замороженном состоянии при температуре -20°С или без ΝαΝ3 - при температуре -70°С. Для сепарации целевых антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина из антисыворотки используется следующая последовательность твердофазной абсорбции:
10 мл антисыворотки кроликов дважды разбавляют 0,15 М ЫаС1, после чего добавляют 6,26 г Να2δϋ4. перемешивают и выдерживают в течение 12-16 ч при температуре 4°С. Осадок удаляют центрифугированием, разводят в 10 мл фосфатного буферного раствора и диализируют в том же растворе в течение ночи при комнатной температуре. После удаления осадка раствор наносится на колонку ДЭАЭ- 18 029847
целлюлозы, сбалансированной фосфатным буферным раствором. Фракция антитела определяется путем измерения оптической плотности элюата при 280 нм.
Выделенные неочищенные антитела очищают с помощью аффинной хроматографии, путем прикрепления полученных антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина, расположенному на нерастворимой матрице хроматографического носителя, с последующим высвобождением концентрированными водными растворами солей.
Полученный в результате буферный раствор используется в качестве стартового раствора для процесса гомеопатических разведений, который используется для подготовки активированныхпотенцированных форм антител. Предпочтительная концентрация стартового матричного раствора антигенно очищенных поликлональных антител кролика к брадикинину составляет 0,5-5,0 мг/мл, желательно 2,0-3,0 мг/мл.
Поликлональные антитела к эндотелиальной N0-синтазе получают по аналогичному методу, используя адъювант. Для получения поликлональных антител к эндотелиальной N0-синтазе можно использовать цельную молекулу бычьей эндотелиальной N0-синтазы ниже приведенной последовательности в качестве иммуногена (антигена).
Последовательность № 15.
МеЬ 61у Азп Ьеи Ьуз Зег Уа1 С1у 61п 61и Рго Е1у Рго Рго Суз
1 5 10 15
С1у Ьеи С1у Ьеи С1у Ьеи 61 у Ьеи С1у Ьеи Суз С1у Ьуз 61п 61 у
16 20 25 30
Рго А1а Зег Рго А1а Рго С1и Рго Зег Агд А1а Рго А1а Рго А1а
31 35 40 45
ТЪг Рго ΗΪ3 А1а Рго АЗр ΚΪ5 Зег Рго А1а Рго Азп Зег Рго ТЪг
46 50 55 60
Ьеи ТЪг Агд Рго Рго С1и 61у Рго Ьуз РЪе Рго Агд Уа1 Ьуз Азп
61 65 70 75
Тгр С1и Ьеи СЬуз ег Не ТЪг Туг Азр ТЪг Ьеи Суз А1а С1п Зег
76 60 85 90
61 η С1п Азр 61у Рго Суз ТЪг Рго Агд Суз Суз Ьеи СЬуз ег Ьеи
91 95 100 105
Уа1 Ьеи Рго Агд Ьуз Ьеи С1п ТЪг Агд Рго Зег Рго С1у Рго Рго
106 110 115 120
Рго А1а 61и С1п Ьеи Ьеи Зег С1п А1а Агд Азр РЪе Не Азп 61л
121 125 130 135
Туг Туг Зег Зег 11е Ьуз Агд Зег СЬуз ег С1п А1а Н1з 61и 61 и
136 140 145 150
Агд Ьеи 61п 61и Уа1 С1и А1а б!и Уа1 А1а Зег ТЪг 61у ТЪг Туг
151 155 160 165
ΗΪ3 Ьеи Агд Й1и Зег С1и Ьеи Уа1 РЪе С1у А1а Ьуз С1п А1а Тгр
166 170 175 180
Агд Азп А1а Рго Агд Суз Уа1 С1у Агд 11е С1п Тгр 61у Ьуз Ьеи
181 185 190 195
- 19 029847
С1п Уа1 РЬе Азр А1а Агд Азр Суз Зег Зег А1а С1п С1и МеЬ РЬе
196 200 205 210
ТЬг Туг Не Суз Азп Шз 11е Ьуз Туг А1а ТЬг Азп Агд С1у Азп
2П 215 220 225
Ьеи Агд Зег А1а 11е ТЬг Уа1 РЬе Рго С1п Агд А1а Рго С1у Агд
226 230 235 240
61у Азр РЬе Агд Не Тгр Азп Зег С1п Ьеи Уа1 Агд Туг А1а С1у
241 245 250 255
Туг Агд 61п С1п Азр СЬуз ег \/а1 Агд С1у Азр Рго А1а Азп Уа1
256 260 265 270
С1и Не ТЬг С1и Ьеи Суз 11е С1п Н1з С1у Тгр ТЬг Рго С1у Азп
271 275 280 285
С1у Агд РЬе Азр Уа1 Ьеи Рго Ьеи Ьеи Ьеи С1п А1а Рго Азр С1и
286 290 295 300
А1а Рго С1и Ьеи РЬе Уа1 Ьеи Рго Рго С1и Ьеи '/а! Ьеи С1и ν«1
301 305 310 315
Рго Ьеи С1и Н1з Рго ТЬг Ьеи С1и Тгр РЬе А1а А1а Ьеи С1у Ьеи
316 320 325 330
Агд Тгр Туг А1а Ьеи Рго А1а Уа1 Зег Азп МеЬ Ьеи Ьеи С1и Не
331 335 340 345
С1у 61у Ьеи С1и РЬе Зег А1а А1а Рго РЬе Зег С1у Тгр Туг МеЬ
346 350 355 360
Зег ТЬг С1и 11е С1у ТЬг Агд Азп Ьеи Суз Азр Рго Шз Агд Туг
361 365 370 375
Азп Не Ьеи С1и Азр Уа1 А1а Уа1 Суз Меь Азр Ьеи Азр ТЬг Агд
376 380 385 390
ТЬг ТЬг Зег Зег Ьеи Тгр Ьуз Азр Ьуз А1а А1а Уа1 С1и 11е Азп
391 395 400 405
Ьеи А1а Уа1 Ьеи Шз Зег РЬе С1п Ьеи А1а Ьуз Уа1 ТЬг 11е Уа1
406 410 415 420
Азр Шз Шз А1а А1а ТЬг νβΐ Зег РЬе МеЬ Ьуз Шз Ьеи Азр Азп
421 425 430 435
С1и С1п Ьуз А1а Агд С1у С1у Суз Рго А1а Азр Тгр А1а Тгр Не
436 440 445 450
Уа1 Рго Рго Не Зег СЬуз ег Ьеи ТЬг Рго Ьа1 РЬе Шз С1п С1и
451 455 460 4 65
МеЬ Уа1 Азп Туг 11е Ьеи Зег Рго А1а РЬе Агд Туг С1п Рго Аэр
466 470 475 480
Рго Тгр Ьуз ЕЬу Зег А1а ТЬг Ьуз С1у А1а С1у Не ТЬг Агд Ьуз
481 485 490 495
Ьуз ТЬг РЬе Ьуз С1и νβΐ А1а Азп А1а Уа1 Ьуз Не Зег А1а Зег
496 500 505 510
Ьеи МеЬ <31у ТЬг Ьеи МеЬ А1а Ьуз Агд Уа1 Ьуз А1а ТЬг Не Ьеи
511 515 510 525
Туг А1а Зег С1и ТЬг С1у Агд А1а С1п Зег Туг А1а С1п 61п Ьеи
526 530 535 540
- 20
029847
61у Агд Ьеи РЬе Агд Ьуз А1а РЬе Азр Рго Агд Уа1 Ьеи Суз МеЬ
541 545 550 555
Азр С1и Туг Азр Уа1 Уа1 Зег Ьеи 61и ΗΪ3 С1и А1а Ьеи Уа1 Ьеи
556 560 565 570
Уа1 Уа1 ТЬг Зег ТЬг РЬе 61у Азп С1у Азр Рго Рго 61и Азп 61у
571 575 580 585
С1и Зег РЬе А1а А1а А1а Ьеи МеЬ 61и МеЬ Зег 61у Рго Туг Азп
586 590 595 600
Зег Зег Рго Агд Рго С1и 61п Η15 Ьуз Зег Туг Ьуз Не Агд РЬе
601 605 610 615
АЗП Зег Уа1 Зег Суз Зег Азр Рго Ьеи Уа1 Зег Зег Тгр Агд Агд
616 620 625 630
Ьуз Агд Ьуз С1и Зег Зег Азп ТЬг Азр Зег А1а С1у А1а Ьеи С1у
631 635 640 645
ТЬг Ьеи Агд РЬе Суз νβΐ РЬе С1у Ьеи СЬу Зег Агд А1а Туг Рго
646 650 655 660
Н1з РЬе Суз А1а РЬе А1а Агд А1а Уа1 Азр ТЬг Агд Ьеи С1и С1и
661 665 670 675
Ьеи С1у С1у С1и Агд Ьеи Ьеи С1п Ьеи 61 у С1п 61у Азр С1и Ьеи
676 680 685 690
Суз С1у С1п С1и 61и А1а РЬе Агд С1у Тгр А1а Ьуз А1а А1а РЬе
691 695 700 705
С1п А1а Зег Суз 51и ТЬг РЬе Суз Уа1 61у С1и 61и А1а Ьуз А1а
706 710 715 720
А1а А1а С1п Азр 11е РЬе Зег Рго Ьуз Агд Зег Тгр Ьуз Агд С1п
721 725 730 735
Агд Туг Агд Ьеи Зег ТЬг 61п А1а С1и 01 у Ьеи О1п Ьеи Ьеи Рго
736 740 745 750
61у Ьеи Не ΗΪ3 Уа1 ΗΪ5 Агд Агд Ьуз меь РЬе С1п А1а ТЬг Уа1
751 755 760 765
Ьеи Зег Уа1 61 и Азп Ьеи 61 п Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Агд А1а ТЬг
766 770 775 780
Не Ьеи Уа1 Агд Ьеи Азр ТЬг А1а С1у С1п С1и С1у Ьеи 61п Туг
781 785 790 795
61п Рго С1у Азр Ηΐ3 Не С1у Не Суз Рго Рго Азп Агд Рго 61у
796 800 805 810
Ьеи νβΐ 61и А1а Ьеи Ьеи Зег Агд Уа1 61и Азр Рго Рго Рго Рго
811 815 820 825
ТЬг Й1и Зег Уа1 А1а Уа1 С1и 61п Ьеи 61и 1-уз СЬуз ι ег Рго 61 у
626 830 835 840
С1у Рго Рго Рго Зег Тгр Уа1 Агд Азр Рго Агд Ьеи Рго Рго Суз
841 845 850 855
ТЬг Ьеи Агд 61п А1а Ьеи ТЬг РЬе РЬе Ьеи Азр Не ТЬг Зег Рго
856 860 865 870
Рго Зег Рго Агд Ьеи Ьеи Агд Ьеи Ьеи Зег ТЬг Ьеи А1а 61и 61и
871 875 880 885
- 21 029847
Рго Зег С1и С1п С1п С1и Ьеи С1и ТЬг Ьеи Зег С1п Азр Рго Агд
886 890 895 900
Агд Туг С1и С1и Тгр Ьуз Тгр РЬе Агд Суз Рго ТЬг Ьеи Ьеи С1и
901 905 910 915
А/а1 Ьеи С1и 61п РЬе Рго Зег Уа1 А1а Ьеи ?го А1а Рго Ьеи Ьеи
916 920 925 930
Ьеи ТЬг С1п Ьеи Рго Ьеи Ьеи 61п Рго Агд Туг Туг Зег Уа1 Зег
931 935 940 945
Зег А1а Рго Азп А1а Н1з Рго С1у С1и Уа1 Из Ьеи ТЬг νβΐ А1а
946 950 955 960
Уа1 ьеи А1а Туг Агд ТЬг С1п Азр С1у Ьеи С1у Рго Ьеи Нгз Туг
961 965 970 975
С1у Уа1 Суз Зег ТЬг Тгр Ьеи Зег С1п Ьеи Ьуз ТЬг С1у Азр РГО
976 980 985 990
Уа1 Рго Суз РЬе Не Агд С1у А1а Рго Зег РЬе Агд Ьеи Рго Рго
991 995 1000 1005
Азр Рго Туг Уа1 Рго Суз 11е Ьеи Уа1 С1у Рго С1у ТЬг С1у 11е
1006 1010 1015 1020
А1а Рго РЬе Агд С1у РЬе Тгр 61п С1и Агд Ьеи Ηίβ АЗр 11е 61и
1021 1025 1030 1035
Зег Ьуз С1у Ьеи С1п Рго А1а Рго МеС ТЬг Ьеи Уа1 РЬе С1у Суз
1036 1040 1045 1050
Агд Суз Зег С1п Ьеи Азр Н1з Ьеи Туг Агд Азр С1и Уа1 С1п Азр
1051 1055 1060 1065
А1а Е1п С1и Агд С31у Уа1 РЬе С1у Агд \7а1 Ьеи ТЬг А1а РЬе Зег
1066 1070 1075 , 1080
Агд С1и Рго Азр Зег Рго Ьуз ТЬг Туг Уа1 С1п Азр 11е Ьеи Агд
1081 1085 1090 1095
ТЬг С1и Ьеи А1а А1а С1и Уа1 ΗΪ3 Агд Уа1 Ьеи Суз Ьеи С1р Агд
1096 1100 1105 1110
С1у Ηϊδ мес РЬе Уа1 Суз С1у Азр Уа1 ТЬг МеГ А1а ТЬг Зег Уа1
1111 1115 1120 1125
Ьеи С1п ТЬг Уа1 С1п Агд 11е Ьеи А1а ТЬг 01и С1у Азр МеС С1и
1126 ИЗО 1135 1140
Ьеи Азр С1и А1а С1у Азр Уа1 11е С1у Уа1 Ьеи Агд Азр С1п С1п
1141 1145 1150 1155
Агд Туг ΗΪ3 С1и Азр Не РЬе С1у Ьеи ТЬг Ьеи Агд ТЬг С1п С1и
1156 1160 1165 1170
Уа1 ТЬг Зег Агд 11е Агд ТЬг С1п Зег РЬе Зег Ьеи 61п С1и Агд
1171 1175 1180 1185
Н1з Ьеи Агд С1у А1а Уа1 Рго Тгр А1а РЬе Азр Рго Рго С1у Рго
1186 1190 1195 1200
Азр ТЬг Рго С1у Рго
1201 . 1205
Поликлональные антитела к ΝΟ-синтазе могут быть получены с использованием цельной молекулы человеческой NΟ-синтазы следующей последовательности.
- 22 029847
Последовательность № 16.
МеС С1у Азп Ьеи Ьуз Зег Уа1 А1а С1п С1и Рго С1у Рго Рго Суз
1 5 10 15
С1у Ьеи С1у Ьеи С1у Ьеи (51 у Ьеи С1у Ьеи Суз С1у Ьуз С1п С1у
16 20 25 30
Рго А1а ТЬг Рго А1а Рго С1и Рго Зег Агд А1а Рго А1а Зег Ьеи
31 35 40 45
Ьеи Рго Рго А1а Рго С1и Нгз Зег Рго Рго Зег Зег Рго Ьеи ТЬг
46 50 55 60
С1г, Рго Рго С1и С1у Рго Ьуз РЬе Рго Агд Уа1 Ьуз Азп Тгр С1и
61 65 70 75
Уа1 СЬуз ег 11е ТЬг Туг Азр ТЬг Ьеи Зег А1а С1п А1а С1п С1п
76 80 85 90
Азр С1у Рго Суз ТЬг Рго Агд Агд Суз Ьеи СЬуз ег Ьеи Уа1 РЬе
91 95 100 105
Рго Агд Ьуз Ьеи С1п С1у Агд Рго Зег Рго С1у Рго Рго А1а Рго
106 110 115 120
С1и С1п Ьеи Ьеи Зег С1п А1а Агд Азр РЬе 11е Азп С1п Туг Туг
121 125 130 135
Зег Зег Не Ьуз Агд 5ег СЬуз ег С1л А1а Нгз С1и С1п Агд Ьеи
136 140 145 150
С1п С1и Уа1 С1и А1а С1и Уа1 А1а А1а ТЬг С1у ТЬг Туг С1п Ьеи
151 155 160 165
- 23
029847
Агд 61и Зег О1и Ьеи Уа1 РЬе 61у А1а Ьуз 01 п А1а Тгр Агд Азп
166 170 175 180
А1а Рго Агд Суз Уа1 61 у Агд 11е С1о Тгр С1у Ьуз Ьеи 61п Уа1
181 185 190 195
РЬе Азр А1а Агд Азр Суз Агд Зег А1а 61П С1и МеЬ РЬе ТЬг Туг
196 200 205 210
Не Суз Азл ΗΪ3 Не Ьуз Туг А1а ТЬг Азп Агд 61у Азп Ьеи Агд
211 215 220 225
Зег А1а Не ТЬг Уа1 РЬе Рго 61п Агд Суз Рго 61у Агд 61у Азр
226 230 235 240
РЬе Агд Не Тгр АЗП Зег 61п Ьеи Уа1 Агд Туг А1а С1у Туг Агд
241 245 250 255
Г· 1 ~ - А /**т . . С- — — I 1 А V· м 1 .. Азр А 1 · Г 1 Ζ4 1 .. ▼ 1 —
ЧЭ^.11 САН ЛЭ^1 ЭСЬ ν ал ньу иху Рго та АЗП νβ А υι и
256 260 265 270
ТЬг б1и Ьеи Суз Не 61п НхЗ 61у Тгр ТЬг Рго 61 у Азп 61у Агд
271 275 280 285
РЬе АЗр Уа1 Ьеи Рго Ьеи Ьеи Ьеи С1п А1а Рго Азр 61и Ргд Рго
286 290 295 300
С1и ьеи РЬе Ьеи ьеи Рго Рго 61и Ьеи Уа1 Ьеи 61и Уа1 Рго Ьеи
301 305 310 315
61 и Н13 Рго ТЬг Ьеи 61и Тгр РЬе А1а А1а Ьеи 61у Ьеи Агд Тгр
316 320 325 330
Туг А1а Ьеи Рго А1а Уа1 Зег Азп Меь Ьеи Ьеи С1и Не 61у 61у
331 335 340 345
Ьеи С1и РЬе Рго А1а А1а Рго РЬе Зег 61у Тгр Туг МеЬ Зег ТЬг
- 24
029847
346 350 355 360
С1и Пе 61у ТЬг Агд Азп Ьеи Суз Азр Рго Нгз Агд Туг Азп Пе
361 365 370 375
Ьеи 61 и Азр Уа1 А1а ν3ΐ Суз МеС Азр Ьеи Азр ТЬг Агд ТЬг ТЬг
376 380 385 390
5ег Зег Ьеи Тгр ЬуЗ Азр Ьуз А1а А1а Уа1 61и Пе Азп Уа1 А1а
391 395 400 405
Уа1 Ьеи Н13 Зег Туг 61п Ьеи А1а Ьуз Уа1 'ГЫ Пе Уа1 Азр Нгз
406 410 415 420
Н1з А1а А1а ТЬг А1а Зег РЬе Мес Ьуз (Из Ьеи 61 и Азп 61и 61п
421 425 430 435
Ьуз А1а Агд 61у 61у Суз Рго А1а Азр Тгр А1а Тгр Пе Уа1 Рго
436 440 445 450
Рго 11е Зег бЬуз ег Ьеи ТЬг Рго νβΐ РЬе (Из 61η 61и Мес Уа1
451 455 4 60 4 65
АЗП Туг РЬе Ьеи Зег Рго А1а РЬе Агд Туг С1п Рго Азр Рго тгр
466 470 475 480
Ьуз б1у Зег А1а А1а Ьуз С1у ТЬг С1у Пе ТЬг Агд Ьуз Ьуз ТЬг
481 485 490 495
РЬе Ьуз 61и Уа1 А1а Азп А1а νβΐ Ьуз Пе Зег А1а Зег Ьеи Мес
496 500 505 510
С1у ТЬг Уа1 Мес А1а Ьуз Агд Уа1 Ьуз А1а ТЬг Не Ьеи Тух 61у
511 515 510 525
Зег 61и ТЬг С1у Агд А1а С1п Зег Туг А1а 61 п 61п Ьеи б1у Агд
526 530 535 540
- 25 029847
Ьеи РЪе Агд Ьуз А1а РЪе Азр Рго Агд Уа1 Ьеи Суз МеЬ Азр С1и
541 545 550 555
Туг Азр Уа1 Уа1 Зег Ьеи С1и Шз С1и ТЪг Ьеи Уа1 Ьеи Уа1 Уа1
556 560 565 570
ТЪг Зег ТЪг РЪе С1у Азп С1у Азр Рго Рго С1и Азп С1у С1и Зег
571 575 580 585
РЪе А1а А1а А1а Ьеи МеЪ С1и МеЬ Зег С1у Рго Туг Азп Зег Зег
586 590 595 600
Рго Агд Рго 61и С1п ΗΪ3 Ьуз Зег Туг Ьуз Не Агд РЪе Азп Зег
601 605 610 615
Не Зег Суз Зег Азр Рго Ьеи Уа1 Зег Зег Тгр Агд Агд Ьуз Агд
616 620 625 630
Т.х» = С1и Зег Зег 2к еп ТЪг & е η Зе г А1а /?1 « А1а Ьеи ι-:Ί „ ТЪг Ъси
“4 -> 1
631 635 640 645
Агд РЪе Суз Уа1 РЪе С1у Ьеи СЬуз ег Агд А1а Туг Рго НЬз РЪе
646 650 655 660
Суз А1а РЪе А1а Агд А1а Уа1 Азр ТЪг Агд Ьеи С1и С1и Ьеи С1у
661 665 670 675
С1у С1и Агд Ьеи Ьеи С1п Ьеи С1у 61п С1у Азр С1и Ьеи Суз С1у
676 680 685 690
С1п С1и й1и А1а РЪе Агд 61у Тгр А1а С1п А1а А1а РЪе С1п А1а
691 695 700 705
А1а Суз С1и ТЪг РЪе Суз Уа1 С1у 61и Азр А1а Ьуз А1а А1а А1а
706 710 715 720
Агд Авр Не РЪе Зег Рго Ьуз Агд Зег Тгр Ьуз Агд С1п Агд Туг
- 26
029847
721 725 730 735
Агд Ьеи Зег А1а С1п А1а С1и С1у Ьеи 61п Ьеи Ьеи Рго 61 у Ьеи
736 740 745 750
11е Нхз Уа1 Нхз Агд Агд Ьуз МеЬ РЬе 61п А1а ТЬг 11е Агд Зег
751 755 760 765
Уа1 С1и Азп Ьеи С1п Зег Зег Ьуз Зег ТЬг Агд А1а ТЬг 11е Ьеи
766 770 775 780
Уа1 Агд Ьеи Азр ТЬг С1у С1у αΐη 61и 61 у Ьеи 61п Туг С1п Рго
781 785 790 795
С1у Азр Нхз 11е С1у Уай Суз Рго Рго АЗП Агд Рго С1у Ьеи νβΐ
796 800 805 810
С1и А1а Ьеи Ьеи Зег Агд Уа1 С1и Азр Рго Рго А1а Рго ТЬг С1и
811 815 820 825
Рго Уа1 А1а Уа1 С1и 61п Ьеи С1и Ьуз 61у Зег Рго С1у 61у Рго
826 830 835 840
Рго Рго С1у Тгр Уа1 Агд Азр Рго Агд Ьеи Рго Рго Суз ТЬг Ьеи
841 845 850 855
Агд С1п А1а Ьеи ТЬг РЬе РЬе Ьеи Азр 11е ТЬг Зег Рго Рго Зег
856 860 865 870
Рго С1п Ьеи Ьеи Агд Ьеи Ьеи Зег ТЬг Ьеи А1а 61и 61и Рго Агд
871 875 880 885
С1и С1п 61п С1и Ьеи С1и А1а Ьеи Зег С1п Азр Рго Агд Агд Туг
886 890 895 900
С1и Е1и Тгр Ьуз Тгр РЬе Агд Суз Рго ТЬг Ьеи Ьеи С1и Уа1 Ьеи
901 905 910 915
- 27 029847
61и 61п РЪе Рго Зег Уа1 А1а Ьеи Рго А1а Рго Ьеи Ьеи Ьеи ТЪг
916 920 925 930
61η Ьеи Рго Ьеи Ьеи 61п Рго Агд Туг Туг Зег Уа1 Зег Зег А1а
931 935 940 945
Рго Зег ТЪг Шз Рго 61у 61и 11е Н1з Ьеи ТЪг Уа1 А1а νβΐ Ьеи
946 950 955 960
А1а Туг Агд ТЪг 61п Азр С1у Ьеи 61у Рго Ьеи Н15 Туг 61у Уа1
961 965 970 975
Суз Зег ТЪг Тгр Ьеи Зег С1п Ьеи Ьуз Рго 01 у Азр Рго Уа1 Рго
976 980 985 990
Суз РЪе Не Агд 61у А1а Рго Зег РЪе Агд Ьеи Рго РГО Азр Рго
991 995 1000 1005
Зег Ьеи Рго Суз Не Ьеи Уа1 61у Рго С1у ТЪг 61у Не А1а Рго
1006 1010 1015 1020
РЪе Агд 61у РЪе Тгр 61п 61и Агд Ьеи Н1з Азр Не 61и Зег Ьуз
1021 1025 1030 1035
С1у Ьеи 61п Рго ТЪг Рго МеЬ ТЪг Ьеи Уа1 РЪе 61 у Суз Агд Суз
1036 1040 1045 1050
Зег С1п Ьеи Азр Шз Ьеи Туг Агд Азр 61и νβΐ 61п Азп А1а 61п
1051 1055 1060 1065
61п Агд С1у Уа1 РЪе 61 у Агд Уа1 Ьеи ТЪг А1а РЪе Зег Агд 61и
1066 1070 1075 1080
Рго Азр Азп Рго Ьуз ТЪг Туг Уа1 61п Азр Не Ьеи Агд ТЪг 61и
1081 1085 1090 1095
Ьеи А1а А1а 61 и Уа1 Н15 Агд 5/а1 Ьеи Суз Ьеи 61и Агд 61 у Нгз
- 28
029847
1096 1100 1105 1110
МеС РЬе Уа1 Суз С1у Азр Уа1 ТЬг МеС А1а ТЬг Азп Уа1 Ьеи С1п
1111 1115 1120 1125
ТЬг Уа1 С1п Агд 11е Ьеи А1а ТЬг С1и С1у Азр МеС С1и Ьеи Азр
1126 ИЗО 1135 1140
61и А1а С1у Азр Уа! Пе С1у Уа1 Ьеи Агд Азр С1п С1п Агд Туг
1141 1145 1150 1155
Н1з С1и Азр Пе РЬе б1у Ьеи ТЬг Ьеи Агд ТЬг С1п С1и Уа1 ТЬг
1156 1160 1165 1170
бег Агд 11е Агд ТЬг С1п бег РЬе бег Ьеи С1п С1и Агд С1п Ьеи
1171 1175 1180 1185
Агд С1у А1а Уа1 Рго Тгр А1а РЬе Азр Рго Рго Е1у бег Азр ТЬг
1186 1190 1195 1200
Азп бес Рго
1201 1203
Следующие последовательности фрагмента эндотелиальной ΝΟ-синтазы специально рассматриваются в качестве соответствующих антигенов.
Последовательность № 17.
Рго Тгр А1а РЬе
1192 1195
Последовательность № 18.
С1у А1а Уа1 Рго
1189 1192
Последовательность № 19.
Агд
1185
Н1з Ьеи Агд С1у А1а Уа1 Рго Тгр А1а РЬе Азр Рго Рго 61у Рго 1186 1190 1195 1200
Азр ТЬг Рго Е1у Рго
1201 1205
Последовательность № 20.
А1а РЬе Азр Рго Рго С1у Рго 11941195 1200
Азр ТЬг Рго 61у Рго 1201 1205
Последовательность № 21.
Шз Ьеи Агд С1у А1а Уа1 1186 1190
Рго Тгр А1а РЬе Азр 11951196
Последовательность № 22.
Нгз Ьеи Агд С1у А1а Уа1 Рго Тгр А1а РЬе Азр Рго Рго Е1у, Рго 1186 1190 1195 1200
Азр ТЬг Рго С1у Рго
1201 1205
Активированная-потенцированная форма каждого компонента комбинации может быть приготовлена из исходного раствора путем гомеопатического потенцирования, предпочтительно с использованием метода пропорционального снижения концентрации, путем последовательного разведения 1 части каждого предыдущего раствора (начиная с исходного раствора) в 9 частях (для десятичного разведения) или в 99 частях (на сотенного разведения) или в 999 частях (для тысячного разведения) нейтрального растворителя в сочетании с внешним воздействием. Предпочтительно внешнее воздействие включает многократное вертикальное встряхивание (динамизация) каждого разведения. Предпочтительно отдельные контейнеры используют для каждого последующего разбавления до необходимого уровня потенции или до коэффициента разбавления.
- 29 029847
Этот метод является общепринятым в гомеопатической практике. Например, см. В. Швабе (V. 5>сН\уаЬс) "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967, с. 14-29, который указывается в этом документе в качестве ссылки.
Например, для приготовления 12-сотенного разведения (обозначаемый С12) одну часть исходного матричного раствора антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина с концентрацией 3,0 мг/мл разбавляют в 99 частях нейтрального водного и водно-спиртового растворителя (предпочтительно 15% этиловый спирт), а затем вертикально встряхивают многократно (10 и более раз), чтобы создать 1-е сотенное разведение (обозначается как С1). 2-е сотенное разведение (С2) готовят из 1-го сотенного разведения С1. Эту процедуру повторяют 11 раз, чтобы приготовить 12-сотенное разведение С12. Таким образом, 12-сотенное разведение С12 представляет собой раствор, полученный путем 12 последовательных разведений одной части исходного матричного раствора антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина с концентрацией 3,0 мг/мл в 99 частях нейтрального растворителя в различных контейнерах, что эквивалентно сотенному гомеопатическому разведению С12. Аналогичные процедуры с соответствующим коэффициентом разведения выполняют для получения растворов С30 и С 200.
Для проверки активности промежуточные разведения можно проверить, используя любую необходимую биологическую модель. Предпочтительными активированными-потенцированными формами для обоих антител, входящих в состав комбинации изобретения, является смесь разведений С12, С30 и С50 или С12, С30 и С200. При использовании смеси различных гомеопатических разведений (в основном 1сотенных) активного вещества в качестве биологически активных жидких компонентов каждый компонент лекарственного средства (например, С12, С30, С50, С200) готовится отдельно в соответствии с вышеупомянутой процедурой до момента получения от следующего до последнего разведения (например, до момента получения С11, С29 и С199 соответственно), а затем по одной части каждого компонента добавляют в контейнеры, соблюдая состав смеси, и смешивают с необходимым количеством растворителя (например, с 97 частями для сотенного разведения).
Можно использовать активное вещество как смесь различных гомеопатических разведений, например десятичных и/или сотенных (Ό20, С30, С100 или С12, С30, С50 или С12, С30, С200 и т.д.), эффективность которых определяется экспериментально, путем тестирования разведения в соответствующей биологической модели, например в тех моделях, которые описаны в разделе "Примеры" этого документа.
В ходе потенцирования и снижения концентрации вертикальное встряхивание может быть заменено на внешнее воздействие в ультразвуковом, электромагнитном поле или любом аналогичном внешнем воздействии, принятом в искусстве гомеопатии.
Предпочтительно лекарственный препарат в соответствии с изобретением может быть в виде жидкой или твердой единой лекарственной формы. Предпочитаемая жидкая форма лекарственного препарата представляет собой смесь, желательно, в соотношении 1:1 активированной-потенцированной формы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Предпочитаемым жидким носителем является вода или водно-спиртовая смесь.
Твердая единая дозированная форма лекарственного препарата изобретения может быть приготовлена с помощью импрегнирования на твердый фармацевтически приемлемый носитель смеси активированной-потенцированной формы водных и/или водно-спиртовых растворов активных компонентов, смешана преимущественно в соотношении 1:1 и использована в жидкой дозированной форме. Или носитель может быть импрегнирован последовательно каждым соответствующим разведением. Оба порядка импрегнирования являются приемлемыми.
Преимущественно лекарственный препарат в твердой единой дозированной форме готовят из гранул фармацевтически приемлемого носителя, предварительно насыщенного водными или водноспиртовыми растворами активированной-потенцированной формы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Твердая лекарственная форма может быть выполнена в любой форме, известной в фармацевтике, включая таблетки, капсулы, леденцы и другой форме. В качестве неактивных фармацевтических ингредиентов могут быть использованы глюкоза, сахароза, мальтоза, крахмал, изомальтоза, изомальт и другие моно-, олиго- и полисахариды, используемые в производстве фармацевтических препаратов, а также технологических смесей вышеупомянутых неактивных фармацевтических ингредиентов с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями, например изомальтом, кросповидоном, цикламатом натрия, сахарином натрия, безводной лимонной кислотой и др., в том числе скользящими веществами, разрыхлителями, связующими и красящими веществами. Предпочтительными носителями являются лактоза и изомальт. Фармацевтические лекарственные формы могут в дальнейшем включать стандартные фармацевтические наполнители, например микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния.
Для подготовки твердой пероральной формы 100-300 мкм гранулы лактозы импрегнируют водным или водно-спиртовым раствором активированной-потенцированной формы к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина и активированной-потенцированной формы анти- 30 029847
тел к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в соотношении 1 кг раствора антител к 5 или 10 кг лактозы (1:5 до 1:10). Для импрегнирования гранулы лактозы подвергают насыщению орошением в установке кипящего слоя (например, "НиИЪп РПоИаЪ", производства компании НиШш ОтЬН) с последующей сушкой с помощью нагретого потока воздуха при температуре ниже 40°С. Определённое количество высушенных гранул (от 10 до 34 вес.ч.), насыщенных активированной-потенцированной формой антител помещают в смеситель и смешивают с 25-45 вес.ч. "ненасыщенной" чистой лактозы (используется в целях сокращения расходов, упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечения), вместе с 0,1-1 вес.ч. стеарат магния и от 3 до 10 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы. Полученную таблетированную массу равномерно смешивают и таблетируют методом прямого полусухого прессования (например, прессом для таблетирования Корша - ХЬ 400), чтобы сформировать таблетки от 150 до 500 мг круглой формы, массой преимущественно 300 мг. После таблетирования получаем 300 мг таблетки насыщенные водно-спиртовым раствором активированной-потенцированной формы к С-концевому фрагменту бета-субъединицы человеческого рецептора инсулина (3,0-6,0 мг/таблетка) в сочетании с активированной-потенцированной формой антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Каждый компонент комбинации, который используется для импрегнирования носителя, представлен в форме смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30 и С50 или смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30 и С200.Несмотря на то что изобретение не ограничивается какой-либо конкретной теорией, считается, что активированная-потенцированная форма антител, описанная в настоящем документе, не содержит молекулярной форму антитела в количестве, достаточном для биологической активности, относимой к такой молекулярной форме. Биологическая активность комбинации с соответствии с изобретением достаточно наглядно продемонстрирована в прилагаемых примерах.
Фармацевтическая композиция с соответствии с изобретением может быть использована для назначения пациентам с любым типом диабета.Указанная фармацевтическая композиция может быть использована при лечении сахарного диабета в качестве монотерапии гипергликемии и при комплексной терапии, в качестве дополнения к инсулин-замещающей терапии, и/или с пероральными гипогликемическими препаратами, такими как бигуаниды (метформин), сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон, глимепирид); тиазолидиндионы (розиглитазон); ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза) и др., а также в качестве дополнения к сопроводительной терапии сахарного диабета для предотвращения диабетических осложнений.
Как показано в приведенных примерах, назначение комбинации в соответствии с изобретением для таких пациентов улучшает уровни глюкозы в крови.
Примеры
Пример 1.
Два экспериментальных исследования изучали влияние антител к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина, аффинно очищенных на антигене, в сверхмалой дозе, полученной путем сверхразведения исходного матричного раствора 100 , 100 , 100 раз (иБЭ ай1-1К), антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, аффинно очищенных на антигене, в сверхмалой дозе, полученной путем сверхразведения исходного матричного раствора 100 , 100 , 100 (иЬО апЦ-иЬО αηΙί-οΝΟδ). а также сочетания сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина и сверхмалых доз антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе (иБЭ апИ-ΙΚ + иБЭ απΙί-οΝΟδ).
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сахарный диабет (I и II типа) характеризуется увеличением уровня глюкозы в крови (гипергликемией) и нарушением толерантности к глюкозе. Последнее может быть связано с аномальной секрецией инсулина и/или снижением чувствительности к инсулину периферических тканей. Проба на толерантность к глюкозе, основанная на динамической оценке способности тканей организма использовать глюкозу, является чувствительным методом оценки нарушения толерантности к глюкозе в тканях организма.
Исследование 1.
В исследовании было использовано 150 крыс-самцов Вистар (вес в начале исследования 250-300 г, возраст 3,5-4 месяца). 10 крыс были интактными. Остальным был внутривенно введен стрептозотоцин в дозе 50 мг/кг (экспериментальная модель сахарного диабета). Через 72 ч после инъекции стрептозотоцина были отобраны крысы с уровнем глюкозы в плазме крови не менее 12 ммоль/л, разделены на 7 групп (20 крыс в каждой), которым в течение 21 дня давали дистиллированную воду (5 мл/кг/сут, один раз в день внутрижелудочно), инсулин® (8 ед/кг/день подкожно), Росиглитазон® (8 мг/кг/день, два раза в день внутрижелудочно), иБЭ апО-ΙΡ (2,5 мл/кг/день в объеме 5 мл/кг/день, один раз в день, внутрижелудочно), иБЭ апй-ΙΡ + иБЭ αηΙί-βΝΟδ (5 мл/кг/день, один раз в день, внутржелудочно), а также совместно Розиглитазон® и инсулин® или иБЭ апИ-ΙΚ + иБЭ αηΙί-οΝΟδ и инсулин®, в соответствии со схемой каждого препарата (как описано выше). Интактные мыши получали дистилированную воду такого же объема. В дни 7, 14 и 21 вводили инъекции препаратов у крыс с уровнем глюкозы в плазме крови натощак, измеренным при помощи ферментативного метода (глюкозооксидазы) с использованием комплекта "Глюкоза-ФКД" (Россия).
- 31 029847
Оральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ) был выполнен на 14 день исследования (день назначения препарата) по стандартной методике (Дю Виньо и Карр, 1925). Крысам давали только воду в течение 18 ч. За 60 мин до начала теста им в последний момент дали данное испытуемое вещество. Интактные мыши получали дистиллированную воду такого же объема. Глюкоза назначалась перорально 50% в весовом отношении водного раствора глюкозы (1 г/кг веса крысы). Глюкозу в сыворотке образца крови из хвостовой вены измеряли с помощью комплекта "Глюкоза-ФКД" (ООО "Фармацевтика и клиническая диагностика, Россия, №№№.1кб.ги) в 0, 30, 60, 90, 120 мин. Была рассчитана средняя площадь под кривой (ППК) концентрации глюкозы в крови на протяжении временного периода.
Инъекция стрептозотоцина дала существенное увеличение глюкозы в плазме крови крыс в сравнении с интактными животными (18 ммоль/л против 3,5 ммоль/л, р<0,05). В группе иЬИ αηΙί-ΙΒ. на день 7, 14 и 21 инъекции препарата уровень глюкозы был ниже, чем в контрольной группе на 22-28% в среднем. Хотя различия не достигли статистически значимого уровня. Сочетание иЬИ апй-ΙΡ и αηΙί-οΝϋδ было более эффективным. Снижение уровня глюкозы в дни 14 и 21 эксперимента составило 47 и 42% соответственно (р<0,05 в сравнении с контролем).
Препарат сравнения, Росиглитазон, также снизил уровень глюкозы в день 14 и 21 эксперимента, при этом эффект достиг статистической значимости только на 14 день эксперимента (36%, р<0,05 в сравнении с контролем).
Инсулин, введенный в количестве 1/2 от эффективной дозы (выбранный в предыдущем исследовании), наиболее эффективно понизил уровень глюкозы во всех периодах наблюдения (до уровня интактного контроля) (фиг. 1). Следует учитывать, что в исследовании был использован инсулин кратковременного действия, и глюкозу в плазме крови измеряли через 1 ч после его введения, что также повлияло на эффект 1/2 дозы инсулина на уровень глюкозы в крови. На этом фоне не представлялось возможным полностью определить эффект комбинированного применения инсулина и Росиглитазона или инсулина и комбинации ИБИ апй-ΙΡ + апй- βΝΘδ.
Нарушение толерантности к глюкозе (снижение потребления глюкозы организмом) является одним из наиболее важных показателей в диагностике и лечении сахарного диабета. У интактных животных, при пероральном тесте на толерантность к глюкозе (14 день инъекции препаратов), комплексный препарат ИБИ апй-ΙΚ + иЬИ αηΙί-οΝϋδ и инсулин наиболее эффективно увеличивали толерантность к глюкозе при отдельном назначении. Росиглитазон также уменьшил площадь под кривой концентрации с течением времени (повышенная толерантность к глюкозе), но его эффективность не была статистически значимой по сравнению с контрольной группой (фиг. 2).
Исследование 2.
В данном исследовании было использовано 36 крыс-самцов Гото-Какизаки (вес в начале исследования 250-280 г, возраст 10-12 недель). Крысы этой линии характеризуются спонтанным развитием инсулиннезависимого диабета. Животные были разделены на 3 группы (12 крыс в каждой) и получали дистиллированную воду (5 мл/кг один раз в день, внутрижелудочно), или иЬИ апй-ΙΚ (2,5 мл/кг один раз в день, внутрижелудочно), или иЬИ апй-ΙΚ + иЬИ αηΙί-οΝϋδ (5 мл/кг один раз в сутки, внутрижелудочно) в течение 28 дней. Уровень глюкозы в плазме крови измеряли с помощью анализатора глюкозы (Весктап, Фуллертон, Калифорния, США) до начала введения препаратов и на день 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 инъекции препаратов. На день 28 был проведен тест на толерантность к глюкозе (глюкозы перорально, 1 г/кг).
Введение иЬИ апй-ΙΡ дала значительное (р<0,05) падение уровня глюкозы в плазме крови у крыс, хотя использование комплекса иЬИ апй-ΙΚ + ИБИ апй-еИО§ оказалось более эффективным (р<0,001 в сравнении с контрольной группой) (фиг. 3). Эти результаты были подтверждены данными теста толерантности к глюкозе, выполненного на день 28 введения препаратов (фиг. 4). Введение иЬИ апй-ΙΡ дало увеличение толерантности к глюкозе (статистически незначимое снижение на 44% ППК по сравнению с контрольной группой). В то же время снижение этого параметра (ППК), вызванного введением комплекса ИБИ апй-ΙΚ + ИБИ апй-еИО8, составило 62% и было статистически значимым по сравнению с контрольной группой (р<0,05).
Пример 2.
Клиническое исследование комбинации сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бетасубъединицы рецептора инсулина (ИБИ апй-ΙΡ) и сверхмалых доз антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе (ИБИ аηй-еNΟδ), каждая в виде водно-спиртовой смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, импрегнированных на изомальт, было проведено на людях.
Открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности ИБИ апй-ΙΡ + ИБИ Ηώί^ΝΟδ у пациентов с сахарным диабетом (СД) Ι типа включало пациентов с диагнозом СД Ι типа легкой и средней степени тяжести без признаков серьезной макро- и микрососудистой патологии. После получения добровольного информированного согласия пациента на участие в клиническом испытании было проведено начальное обследование с целью установить, соответствует ли пациент критериям включения/исключения. До начала применения препарата проводился "отмывочный период" в течение 2 недель, на котором производилась оценка состояния пациентов (сбор жалоб, определение гликемии натощак, гликированного гемоглобина, суточного профиля гликемии, липидограммы, отмечалась эффек- 32 029847
тивность и безопасность лечения). Исследование 12-недельное, основные этапы обследования проводились на неделях "отмывки", затем через 6 и 12 недель. У 4 пациентов на неделе "отмывки" и в конце исследования проводится суточный мониторинг уровня гликемии с помощью системы суточного мониторирования гликемии ССМ§. Система суточного мониторирования гликемии (ССМ§) позволяет в течение трех суток контролировать уровень гликемии. Результаты исследования показывают, как изменяется уровень глюкозы в течение 3 суток, в зависимости от инсулинотерапии и образа жизни. Эти данные помогают выделять периоды высокого или низкого уровня глюкозы в зависимости от диеты, приема медикаментов или физической нагрузки. Система в графическом виде показывает минимальные значения гликемии 2,2 ммоль/л, максимальные до 22,2 ммоль/л, а также среднесуточное значение гликемии.
Пациенты с СД I типа, средней и легкой степени тяжести в стадии декомпенсации до включения и во время исследования получали стандартную инсулинотерапию в следующем виде:
1) инсулин длительного действия (Протафан, Лантус) в средних дозах от 12 до 26 ед/сутки;
2) инсулин короткого действия (Апидра, Новорапид, Актропид) в средних дозах: утро от 8 до 10 ед/сутки,
обед от 8 до 12 ед/сутки, ужин от 8 до 13 ед/сутки.
После подтверждения возможности пациента принять участие в исследовании пациент включался в исследование и получал в дополнение к стандартной терапии СД I типа комплексный препарат иЬ-Э аий-Ш + иЬ-Э αηΙί-οΝΟδ в зависимости от степени тяжести и компенсации СД I типа в различных дозировках:
1) четверо пациентов - по 1 таблетке 4 раза в день 8:00, 12:00,18:00,22:00;
2) двое пациентов - по 1 таблетке 2 раза в день 8:00, 18:00.
На 3 и 8 неделях дополнительно контролировался гликемический профиль (восьмиточечный), проводились телефонные "визиты". Контроль клинического состояния осуществлялся еженедельно. В общей сложности пациент наблюдался в течение 14 недель.
В исследование были включены 6 пациентов, из которых закончили исследование 5 пациентов. Оценку гликемии проводили по суточному восьмиточечному тесту исходно, через 3, 6 и 12 недель лечения. Уровень гликированного гемоглобина определяли исходно и через 12 недель терапии.
Все пациенты, включенные в исследование с СД I типа, спустя 6 недель после приема исследуемого препарата отметили тенденцию к снижению суточной гликемии. У больных с СД I типа по данным восьмиточечного суточного профиля отметилось снижение гликемии в среднем на 20%. Через 12 недель терапии гликированный гемоглобин снизился в среднем на 10-15% в сравнении с исходной величиной. При анализе результатов мониторирования гликемии с помощью системы ССМ§ у всех пациентов, включенных в исследование, через 3 месяца после терапии препаратом иЬ-Э аШНК + иЬ-Э αηΐί-βΝΟδ выявлены снижения среднесуточной гликемии и уменьшение колебаний минимума и максимума гликемии на 15-20% от исходного.
У пациента № 103 с СД I типа в стадии декомпенсации отмечалось выраженное снижение суточной гликемии на 48% (1 неделя - 8,0 ммоль/л, 12 неделя -4,8 ммоль/л), в связи с чем была произведена коррекция инсулинотерапии (снижение суточной дозы инсулина короткого действия на 8 ед/сут). Динамика среднего уровня глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина показана на фиг. 5.
В ходе исследования не было зарегистрировано каких-либо побочных эффектов, включая серьезные побочные эффекты, что свидетельствует о безопасности препарата.
Пример 3.
Клиническое исследование комбинации сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бетасубъединицы рецептора инсулина (иЬО αηΙί-!Κ) и сверхмалых доз антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе (иЬО αηΙί-οΝΟδ). каждая в виде водно-спиртовой смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, импрегнированных на изомальт, было проведено на людях.
Открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности иЬ-Э αηΙί-!Κ + иЬО αηΙί-οΝΟδ у пациентов с сахарным диабетом (СД) II типа, включало пациентов с диагнозом СД II типа от легкой до средней степени тяжести без признаков серьезной макро- и микрососудистой патологии, которые получали средние терапевтические дозы метформина. После получения добровольного информированного согласия пациента на участие в клиническом испытании было проведено начальное обследование с целью установить, соответствует ли пациент критериям включения/исключения.
После подтверждения возможности участия в исследовании пациенты получали 1 таблетку Суббетта, 4 раза в день в дополнение к стандартной терапии СД II типа.
До начала применения препарата проводился "отмывочный период" в течение 2 недель, на котором производилась оценка состояния пациентов (сбор жалоб, определение гликемии натощак, гликированного гемоглобина, суточного профиля гликемии, липидограммы, определения показателей индекса инсулинорезистентности (ΗΟΜΆ-ΓΚ)), отмечалась эффективность и безопасность лечения. Исследование 12недельное, основные этапы обследования проводились на неделях "отмывки", затем через 6 и 12 недель. У 4 пациентов на неделе "отмывки" и в конце исследования проводится суточный мониторинг уровня гликемии с помощью системы суточного мониторирования гликемии (ССМ§). На 3 и 8 неделях допол- 33 029847
нительно контролировался гликемический профиль (восьмиточечный), проводились телефонные "визиты". Контроль клинического состояния осуществлялся еженедельно. В общей сложности пациент наблюдался в течение 14 недель.
В группу больных с СД II типа в стадии декомпенсации было включено одиннадцать пациентов. Один пациент выбыл из исследования по собственному желанию. Два пациента закончили исследование через 12 недель, остальные пациенты продолжали лечение.
У больных с СД II типа по данным восьмиточечного суточного профиля отметилось снижение гликемии в среднем на 20% к 6-й неделе. На 12-й неделе отметилось снижение гликированного гемоглобина в среднем на 15-19% от исходного.
Показатели ОАК (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ), липидограмма, ЭКГ, печеночные тесты (АЛТ, АСТ, билирубин и его фракции) на протяжении 12 недель у всех пациентов оставались в пределах нормы. Инсулинорезистентность, определяемая по НОМАЛК тесту, снизилась в среднем на 17-19% от исходного.
При оценке профиля безопасности на протяжении 12 недель серьезных нежелательных явлений выявлено не было. Со стороны функциональной активности печени отклонений также не выявлено.
Динамика средних значений уровня глюкозы крови и гликированного гемоглобина представлена на фиг. 6.
Пример 4.
Пациент X. (мужчина, 74 года) с диагнозом сахарный диабет II типа получал Манинил (Глибенкламид, ВсгПп-СНспис). по 5 мг два раза в день. Несмотря на принимаемое лечение, 3 года назад образовалась глубокая некротическая язва стопы до пяточной кости. Пациента дважды госпитализировали в хирургическое отделение, однако лечение не привело к существенному улучшению. Заявленный лекарственный препарат, таблетка 250 мг, содержащая активированную-потенцированную форму (сверхмалых доз) антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина (АЬ К1) и эндотелиальной ΝΟ-синтазы (N08 АЬ), импрегнированной на изомальт в виде смеси водно-спиртовых гомеопатических разведений С12, С30, С200 (АЬ К1 + АЬ N08), был добавлен к терапии препаратом Манинил®. В результате одного месяца лечения, дозу Маниила® снизили до 5 мг в сутки (по одной таблетке перед сном). Уровень глюкозы в крови снизился до нормальных значений (с 8-10 до 5-6 ммоль/л). Язва на стопе претерпела обратное развитие, очистилась от некроза, произошла эпителизация. При осмотре язвы нет, на пяточной кости интенсивное белое шелушение, круглое, диаметром 3,5 см.
- 34 029847
Перечень последовательностей
4110> Эпштейн, Олег Ильич
<120> КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И СВЯЗАННЫХ С НИМ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ <140> ЕА201300124
<141> 2013-02-14
<150> КЦ2010130348
<151> 2010-07-21
<150> ки2011127051
<151> 2011-07-01
<160> 22
<170> Вт'ББАР 1.0
<210> 1
<211> 735
<212> РКТ
<213> ното Бартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..735
<223> /мол_тип="6елок"
/организм="ното зартепз"
<400> 1
ΗΊ5 ьеи Туг РГО С1у О1и Уа1 Суз Рго с!у мег Азр Пе Агд АЗП Азп
1 5 10 15
ьеи тЬг Агд Беи Нтз 01и Ееи с1и Азп Суз 5ег Уа1 Пе б1и 01 у Нтз
20 25 30
ьеи Οίη Пе Ееи Ееи МеЕ РЬе Еуз ТЬг Агд Рго О1и Азр РЬе Агд Азр
35 40 45
ьеи Бег РЬе рго Еуз ьеи Пе МеЕ Пе ТЬг А5р Туг Ьеи Ееи Ееи РЬе
50 55 60
Агд Уа! туг с1у Ьеи О1и Бег Ьеи Еуз Азр ьеи РЬе Рго А5П Ееи тЬг
65 70 75 80
Уа1 Не Агд С1 у Бег дгд Ееи РЬе РЬе АЗП туг А1а Ееи Уа1 Пе РЬе
85 90 95
о!и меЕ уа! нтз Ееи Еуз с1и ίβϋ с1у сей туг азп сей меЕ азп IIе 100 105 110
тЬг Агд 01у вег уа1 дгд 11е О1и Еу5 Азп А5п С1и Ееи Суз туг Ьеи 115 120 125
А1а ТЬг 11е Азр Тгр Бег Агд 11е Ееи Азр Бег Уа1 О1и Азр Азп туг 130 135 140
Пе уа1 ьеи А5П ьуз АЗР АЗр А5П 01 и С1и суз 01 у А5р Пе суз РГО
145 150 155 160
01 у тЬг А1а ЕУ® с1у Еуз ТЬг А5П суз Рго А1а ТЬг Уа1 Не Азп О1у
165 170 175
Οίη РЬе Уа1 О1и Агд Суз Тгр ТЬг Нтз Бег Нтз Суз Οίη Ьуз Уа1 Суз 180 185 190
Рго ТЬг 11е Су5 Еуз Бег Нт'б О1у Суз ТЬг А1а б1и О1у Ееи Суз Суз 195 200 205
нтз Бег с1и Суз сей О1у Азп Суз Бег О1п рго А5р Азр Рго тЬг ьуз 210 215 220
су5 Уа1 А1а суз Агд азп РЬе туг Беи Азр с1у Агд суз Уа1 с1и тЬг 225 230 235 240
Суз Рго Рго Рго Туг Туг Нтз РЬе Οίη А5р Тгр Агд Суэ Уа1 Азп РЬе 245 250 255
Бег РЬе Су5 Οίη Азр Ьеи Нтз Нтз Еуз Суз Еуз Азп Бег Агд Агд Οίη 260 265 270
- 35 029847
С1у Суз нтз 275 <31п Туг Уа1 Пе нт5 Азп азп ьу5 Суз 11 е рго <31 и Суз
280 285
Рго Зег С1у Туг ТЬг мет АЗП 5ег зег азп ьеи Ьеи Суз ТЬг Рго Суз
290 295 300
ьеи С1у РГО Суз РГО ьуз Уа! Суз нт 5 ьеи ьеи с1и о!у о!и ьуз тЬг
305 310 315 320
Не Азр Зег Уа1 ТЬг Зег А1а о1п <з1и ьеи Агд <з1у Суз ТЬг Уа1 Пе «Λ ээс
А5П 01у 5ег 3< 3 Ьеи 11е Пе Азп о □ и □ □ □ т!е Агд С1у 01у Азп Азп ьеи А1а А1а
340 345 350
<31 и Ьеи <з1и А1а Азп Ьеи С1у Ьеи 11е С1и 01и Не Зег С1у Туг Ьеи }£С
иуз Пе Т7П Агд Агд Зег туг А1а □ 7С □ον Ьеи Уа1 5ег ООО ьеи 5ег РЬе РЬе Агд Ьуз зяо
Ьеи о / и Агд ьеи Пе Агд 01у □ / 3 <31 и тЬг ьеи <з1и □ ον 11е 01 у Азп туг Зег РЬе
385 390 395 400
Туг А1а ьеи Азр Азп <з!п АЗП Ьеи Агд С1п Ьеи Тгр Азр Тгр Зег Ьуз
405 410 415
нтз АЗП ьеи тЬг Пе тЬг с1п <з1у ьуз ьеи РЬе РЬе нтз туг азп рго
420 425 430
ьуз ьеи Суз ьеи зег С1и Пе нтз ьуз мег С1и 01и Уа1 Зег С1у ТЬг
435 440 445
ьуз о!у Агд <31 п <31 и Агд Азп Азр 11 е А1а ьеи ьуз тЬг А5П С1у Азр
450 455 460
<31 п А1а 5ег Суз <31 и АЗП 01и ьеи ьеи ьуз РЬе зег туг Пе Агд тЬг
465 470 475 480
5ег РЬе Азр ьуз 11е 4ЯЗ ьеи ьеи Агд тгр <5~1и Рго Туг Тгр рго рго Азр ДОП 404
РЬе Агд АЗР ьеи ьеи <31 у РЬе МеЕ Ьеи РЬе Туг Ьуз С1и А1а Рго Туг
500 505 510
о1п Азп Уа1 ет с ТЬг с1и РЬе Азр 01 у С1п А5р СЗЛ А1а Суз С1у зег азп 5ег
тгр ТЬг □ X □ Уа1 Уа1 Азр Пе Азр □ζν рго рго ьеи 3<Э Агд зег А5П Азр РГО ьуя
530 535 540
5ег <31п Азп нтз Рго <з!у Тгр Ьеи МеЕ Агд С1у Ьеи Ьу5 Рго тгр тЬг
545 550 555 560
С1п Туг А1а Пе РЬе Уа1 ьуз тЬг ьеи Уа! тЬг РЬе зег Азр о!и Агд
565 570 575
Агд ТЬг туг <з1у А1а ьуз зег Азр 11е 11е туг Уа! 01 π тЬг Азр А1а
580 585 590
тЬг Азп Рго Зег Уа1 Рго Ьеи Азр Рго 11е Зег Уа! Зег азп 5ег Зег
595 600 605
зег Οΐπ Пе Пе ьеи ьуз Тгр ьуз Рго Рго Зег Азр Рго Азп о1у А5п
610 615 620
Не ТЬг НТ 5 туг ьеи Уа! РЬе Тгр 01 и Агд о1п А1а о1и Азр зег о!и
625 630 635 640
Ьеи РЬе <31 и Ьеи Аэр туг су 5 ьеи ьуз 01 у ьеи ьуз ьеи рго 5ег Агд
ТЬг Тгр зег 07 3 РГО РГО РЬе с1и оэи о.·} 5ег с!и Азр Зег с!п Ьуз Нтз Азп 01 п
660 665 670
5ег С1 и Туг <31 и Азр Зег А1а 01 у 01 и Суз АЯЛ Суз Зег Суз рго Ьуз ТЬг
Азр зег ν/ Э <31 п 11е ьеи ьуз <31 и οον Ьеи 01 и С1и νο □ Зег Зег РЬе Агд Ьуз ТЬг
690 695 700
РЬе <31 и Азр Туг Ьеи Нтз Азп Уа1 Уа! РЬе Уа1 Рго Агд ьуз тЬг Зег
705 710 715 720
5ег 01 у ТЬг <31 у А1а <з1и Азр Рго Агд Рго 5ег Агд Ьуз Агд Агд
725 730 735
<210> 2
<211> 14
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..14
<223> /мол_тип="белок"
/организм="ното зартепз"
- 36
029847
<400> 2
ьеи с!у Ьеи туг азп ьеи меь Азп IIе ТНг Агд с!у 5ег Уа1 1 5 10
<210> 3
<211> 13
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..13
<223> /мол_тип="6елок"
/организм="ното зартепз”
<400> 3
ьуз С1у ьуз тЬг азп Суз рго д!а тЬг Уа1 11е азп С1у 1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..13
<223> /мол_тип="белок"
/организм="Ното зартепз"
<400> 4
тгр Зег ьуз нтз Α5Π Ьеи тЬг 11е ТЬг С1п с!у ьуз Ьеи
1 5 10
<210> 5
<211> 20
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..20
<223> /мол_тип="белок"
/организм="Ното зарт епз"
<400> 5
азп Уа! ТЬг е1и РЬе Азр С1у С!п Азр А!а Су5 С1у зег Азп зег тгр 15 10 15
тЬг Уа! Уа1 Азр
20
<210> 6
<211> 10
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..10
<223> /мол_тип="белок"
/организм="ното зартепз"
<400> 6
Азр ΐϊе ΐϊе туг уа! е!п тЬг Азр А1а тЬг 15 10
- 37 029847
<210> 7
<211> 18
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..18
<223> /мол_тип= "белок"
/организм="Ногао зартепз"
<400> 7
Туг 1 с1п б!и Азр Зег А1а С1у б!и Суз Суз Зег Суз Рго буз тЬг Азр 15 зег
Пе 5 10
<210> 8 <211> 620 <212> РКТ <213> Ното эартепз <220> <221> Источник <222> 1..620 <223> /мол_тип="белок" /организм="Но#ю 5артеп5" <400> 8
5ег 1 беи 61 у Азр уа! 61 у 5 азп Уа1 тЬг Уа1 Д1а 10 уа! рго тЬг уа! 15 д1а
А1а РЬе Рго Азп 20 ТЬг Зег зег тЬг зег Уа1 рго 25 тЬг 5ег Рго 30 б1и 61 и
Нтз Агд Рго РЬе 35 б1и буз Уа1 Уа! Азп буз 61 и 40 зег беи Уа1 45 Не Зег
б!у беи Агд Нтз 50 РЬе ТЬг б1у Туг Агд 11 е б1и 55 беи б!п А1а 60 суз АЗП
б1п 65 Агд АЗр ТЬг Рго б1и б!и 70 б1и А1а 85 61 и азп Агд Суз 5ег уа1 А1а буз А1а Азр Азр 11е 90 азп Уа1 уа1 нт 5 беи 105 А1а туг Уа! зег А1а 80 тЬг
тЬг мег Рго Уа1 б1у Рго уа! 95 С1и
нтз б1и 11е РЬе 100 мех тгр 61 η 110 РГО
буз б!и Рго Азп 115 б!у беи 11е Уа! беи Туг б1и 120 Уа! зег туг 125 Агд Агд
туг б!у Азр 61 и 130 б1и Агд б!у 61 и беи нтз беи суз Уа1 Зег 135 беи Агд б!у беи Зег ) 155 Агд буз Нтз 140 Рго б1у Азп РЬе А1а
беи 145 суз Агд 15< туг 5ег 160
Уа1 Агд 11е Агд А1а тЬг 165 Зег беи А1а б1у Азп 170 б1у Зег Тгр тЬг 175 б1и
Рго тЬг туг РЬе 180 буэ Пе 11 е 195 туг Уа1 ТЬг Азр Туг беи Азр 185 Рго беи Пе РЬе Уа1 200 Уа1 Рго зег 190 РЬе беи РЬе 205 АЗП Пе
А1а Пе б!у 5ег Уа!
Уа1 11е б1у зег 210 11е туг беи РЬе беи Агд буз 215 Агд б1п Рго 220 Азр 01у
Рго 225 беи б1у Рго беи Туг А1а 5ег Зег Азп Рго 230 235 б!и туг беи Зег а! а 240
Зег Азр Уа1 РЬе РГО Су5 245 Пе ТЬг Зег Уа! туг Уа1 Рго 250 беи беи Агд б1и беи 265 Азр б1и тгр с1и 255 Зег Уа!
Зег Агд б1и буз 260 б!у б!п б1у 270 РЬе
с1у меб Уа1 туг 275 тЬг Агд Уа! 290 б1и б1у азп А1а Агд Азр 11 е 280 бу5 тЬг Уа! А5п б!и 295 Не буз б1у 285 5ег А1а 5ег 300 б1и А1а
с1и А1а Уа1 беи Агд
- 38 029847
С! и 305 Агд 11е б1и РЪе Ьеи Азп 61 и А1а 310
Суз нтз нтз Уа! Уа1 325 мес Агд Ьеи Ьеи 61 у
ТЬг ьеи Уа1 Уа! 340 б1и ьеи мес А1а 345
ьеи Агд зег 355 Ьеи Агд Рго с1и А1а б1и 360
Рго тЪг 370 ьеи б!п б1и мес Пе 61 п мес 375
Мес 385 А1а туг Ьеи Азп А1а Ьуз Ьуз РЪе 390
Агд Азп СУ5 Мес Уа1 405 Азр А1а нтз А5р РЪе
61 у МеС тЪг Агд 420 Пе Туг б1и тЪг 425
ьуз б!у Ьеи 435 Ьеи Рго Уа1 Агд Тгр Мес 440
б1у Уа1 450 РЪе тЪг ТЬг 5ег зег Азр мес 455
Тгр 465 б!и Не тЪг 5ег ьеи А1а б1и 61 п 470
б1и б!п Уа1 ьеи ьуз 485 С1и РЪе Уа1 мес Азр
Азр АЗП суз рго 500 Агд Уа1 тЪг Азр 505
РЪе Азп Рго 515 ьуз мес Агд Рго тЪг РЪе 520
Ьу5 Азр 530 Азр ьеи нтз Рго Зег РЪе Рго 535
б!и 545 61 и АЗП ьуз А1а рго с1и зег б1и 550
Азр мес С1и АЗП Уа! 565 Агд Рго ьеи Азр Агд
51и А1а б!у б1у СОЛ Азр С1у б1у Зег 585 Рго туг тЪг Нтз 600
туг С1и б!и 595 нтз Пе
б!у Агд 610 11 е Ьеи тЪг Ьеи Рго Агд зег 615
5ег Уа! 315 Уа1 Уа1 330 нтз б!у
А5П АЗП
д!а А1а
уа! Нтз 395 тЪг Уа! 410 Азр Туг
А1а РГО
тгр 5ег
рго туг 475 с!у б1у 490 ьеи мес
ьеи С1и
бТи Уа!
б1и Ьеи 555 зег зег 570 5ег ьеи
мех А5П
А5П РГО
Мес Ьу5 б1у
Зег ьуз 61 у
Азр ьеи Ьуз 350
Рго 61 у Агд 365
б1и 380 ίί е А1а
Агд Азр ьеи
ьуз Пе б1у
Туг Агд ЬУ5 430
с! и Зег 445 Ьеи
РЪе 460 61 у Уа!
61 п 61 у Ьеи
Туг Ьеи Азр
Агд мес суз 510
Пе уа1 525 Азп
5ег 540 РЪе РЪе
61 и мес с1и
нтз Су 5 б1п
б!у рЪе ьуз 590
81у а? Зег 620 ьуз
РЪе тКг
320
с1п Рго
335
Зег туг
рго Рго
Азр б1у
А1а А1а 400
А5р РКе 415
б!у б!у
Ьуз А5Р
Уа! ьеи
5ег Азп 480
61 η Рго 495
тгр е1п ьеи ьеи
нт 5 зег
РКе 61 и 560
Агд б1и 575
Агд Зег Ьуз АЗП
<210> 9
<211> 10
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..10
<223> /мол_тип="белок"
/организм="ното зартеп5"
<400> 9
Ьуз Ьуз Азп б1у Агд 11е Ьеи тЪг Ьеи 1 5
<210> 10
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..11
<223> /мол_тил="белок"
/организм="Ното зартепз"
Рго
10
39 029847
<400> 10
Агд 11е Ьеи тНг Ьеи Рго Агд Зег Абп Рго Зег 1 5 10
<210> 11
<211> 7
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..7
<223> /мол„тип="белок"
/организм="ното зартепз"
<400> 11
ьуз азп С1у Агд IIе ьеи тЬг
<210> 12
<211> 17
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..17
<223> /мол„тип="белок"
/организм="Ното зартепз"
<400> 12
сТу С1у ьуз ьуз Азп С1у Агд 11е Ьеи ТЬг Ьеи Рго Агд 5ег Азп Рго 15 10 15
зег
<210> 13
<211> 18
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> источник
<222> 1..18
<223> /мол_тип="белок"
/организм®"ното зартепБ"
<400> 13
Азп с1у с1у ьуз ьуз Азп С1у Агд Не ьеи тпг ьеи Рго Агд зег азп 15 10 15
Рго зег
<210> 14
<211> 1382
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..1382
<223> /мол_тип="белок"
/организм="ното зартепз"
<400> 14
40 029847
мес Ί А1а тЪг 61 у 61 у С Агд Агд 61 у А1а А1а 10 А1а А1а А1а Рго сеи Сеи 15 Рго Уа1
д1а Уа1 А1а А1а сеи Сеи сеи б1у А1а б1у Нтз сеи туг б1у
20 25 30
б1и Уа1 Суз Рго с1у Мес Азр Пе Агд АЗП АЗП ьеи тЪг Агд Сеи нтз
35 40 45
6ΐυ ьеи 50 РЪе 61 и АЗП Суз Зег Уа1 55 б!и Пе б1и 61 у нтз сеи 60 Сеи б1п Пе Сеи Сеи
мес 65 Ьеи ьуз ТКг Агд рго 70 Азр Азр РЪе Агд Азр 75 РЪе Зег РЪе Рго сеи
Пе мес Пе тЪг 85 Азр Туг Сеи сеи сеи 90 Сеи Агд Уа1 Туг б1у
б!и Зег Ьеи Су 5 Сеи РЪе Рго Азп ТЪг Уа1 Пе Агд зег
100 105 110
Агд сеи РЪе РЪе А5П Туг А1а Сеи Уа1 Пе РЪе б!и Мес Уа1 Нтз Сеи
115 120 125
ьуз б1и 130 Пе сеи б1у сеи Туг азп ьеи 13С мес АЗП 11 е ТЪг 140 А1а Агд 61 у Зег Уа1
Агд 145 Зег б1и ЬУ5 Азп азп с1и иеи ι ел Суз туг Сеи 155 туг тЪг Пе Азр тгр 160 Ьуз
Агд Пе сеи АЗр Зег уа! б1и Азр АЗП Не Уа1 Сеи А5П
165 170 175
Азр АЗР Азп б!и 180 Суз б!и суз б1у А5Р 11е Суз 185 Пе Азп рго 61 у ТЪг А1а 190 Уа1 Суз б!у
Ьуз тЪг Азп Рго А1а ТЪг Уа1 б1у 61 п РЪе б1и Агд
195 200 205
Суз Тгр ТЪг нтз Зег НТЗ Суз С1п ьуз Уа1 Суз Рго тЪг Не суз ьуз
210 215 220
Зег 225 Н1з б!у Су5 ТКг А1а б1и 230 б1у Ьеи суз НТ 5 зег 61 и суз ьеи 240
61 у АЗП Суз Зег 61 п Рго Азр Азр РГО ТЪг Ьуз суз Уа1 А1а суз Агд
245 250 255
АЗП РИе туг Сеи 260 б1п Азр б1у Агд суз Уа1 61 и 265 Уа1 Азп ТЪг Суз Рго Рго 270 Суз Рго Туг
Туг НТ5 РЪе 275 Азр тгр Агд с<1, РЪе Зег РЪе 285 б1п Азр
сеи НТ5 290 Пе Н15 суз Су5 суз Азп Зег 295 Су5 Не Агд Агд б1п б1у 300 Суз Нтз с1п Туг
Уа1 НТ 5 Азп АЗП Суз Рго б!и суз Рго Зег 61 у Туг ТЪг
305 310 315 б1у 320
мес АЗП зег Зег АЗП 325 сеи сеи суз ТЪг Рго Суз 330 Сеи Рго РГО
суз Уа1 Суз Нтз сеи сеи б1и б!у б!и суз ТЪг Пе Азр Зег Уа1 тЪг
340 34! 350
5ег А1а б!п 355 Пе 61и Сеи Агд б1у Су5 ТЬГ ЗйЛ ’уа! Пе АЗП 61 у 365 Сеи Зег Сеи Не
11 е Азп Агд 61 у б1у АЗП АЗП сеи А1а А1а б1и б1и А1а АЗП
370 375 380
Сеи б1у Сеи Пе б1и б!и П е зег б1у туг ьеи суз Пе Агд Агд Зег
385 390 395 400
Туг А1а сеи Уа1 зег 405 б1и Сеи 5ег РЪе РЪе Агд суз сеи Агд сеи Пе 415 АЗр Агд
61 у б1и ТЪг сеи 420 Агд Пе б1у Азп Туг Зег 425 Тгр Зег РЪе Туг А1а Сеи 430 Сеи АЗП
61 п Азп Сеи Οίη сеи Тгр Азр ьуз НТ 5 Азп тЪг Пе
435 440 445
тЪг с1п б1у суз сеи РЪе РЪе НТ 5 Туг АЗП рго суз сеи суз сеи Зег
450 455 460
б1и Пе НТ 5 ьуз мес б!и 61 и Уа1 зег б1у ТЪг ьуз б1у Агд б!п б1и
465 470 475 480
лгд А5П АЗР Пе А1а сеи ьуз ТЪг Азп б1у А5Р 1 б!п А1а Зег суз 61 и
485 491 495
А5П б1и сеи Ьеи Суз РЪе 5ег Туг 11 е Агд тЪг Зег РЪе Азр ьуз Пе
500 50! 510
ьеи сеи Агд тгр б!и РГО туг Тгр Рго Рго Азр РЪе Агд АЗр сеи сеи
515 520 52 5
61 у РЪе 530 АЗр мес Ьеи РЪе туг Ьуз б1и 535 Суз б!у А1а Рго туг б1п 540 Тгр АЗП Уа1 ТЪг б1и
РЪе с!у б!п Азр А1а Зег Азп Зег тЪг Уа1 уа! Азр
- 41 029847
545 550 555 560
Пе Азр рго Рго ьеи Агд Бег азп Азр Рго ьуз Бег сТп Азп нтз Рго
565 570 575
сТу тгр ьеи мес 580 лгд сТу ьеи Ьуз Рго тгр тЬг сТп туг АТа Не сос БОП РЬе
Уа1 ьуз тНг ьеи еле УаТ тЬг РЬе з о 3 э -?и Бег Азр СТи Агд Агд тЬг туг сТу £ПЛ КПС АТа
ьуз Бег Азр Пе Пе туг УаТ ονυ оиэ СТп тЬг азр АТа тЬг А5П Рго Бег Уа1
610 615 620
Рго Ьеи Азр Рго Не Бег УаТ Бег Азп Бег Бег Бег СТп Пе Не Ьеи
625 630 635 640
ьуз тгр Ьу5 Рго Рго Бег Азр Рго Азп сТу А5п Пе ТЬг нт5 туг Ьеи
645 650 655
УаТ РЬе тгр СТ и Агд СТ η АТа СТи Азр Бег сТи ьеи РЬе СТи ьеи сёс Й7П АЗр
νυν туг суз ьеи ьуз СТу ьеи ьуз ООЭ О* V ьеи рго Бег лгд тЬг тгр Бег рго аол со с Рго
Όι Д рЬе СТи Бег СТи азр Бег ОТ η νου ооз ьуз нтз азп сТп Бег сТи туг сТи АЗр
690 695 700
Бег АТа С1у С1и 7ПБ Су5 Суз Зег 71β Су5 Рго Ьуз тЬг А5р Бег СТп Пе 7Т Б ьеи 77П
/ и э ьуз сТи ьеи СТи СТи Бег Бег РЬе Агд Ьуз ТЬг РЬе СТи Аэр Туг у ίυ ьеи
725 730 735
нт 5 А5П УаТ УаТ рЬе УаТ Рго Агд Ьу5 тЬг Бег Бег сТу тЬг сТу АТа
740 745 750
сТи Азр Рго Агд Рго Бег Агд Ьуз Агд Агд Бег Ьеи сТу Азр УаТ СТу
755 760 765
азп УаТ тЬг УаТ АТа УаТ Рго тЬг УаТ АТа АТа РЬе Рго Азп тЬг Бег
770 775 780
Бег тЬг Бег УаТ Рго тЬг Бег рго ОТ и СТи нтз Агд Рго РЬе сТи ЬУ5
785 790 795 800
УаТ УаТ А5П ьуз сТи Бег ьеи УаТ Пе Бег СТу Ьеи Агд Нтз РЬе тЬг
805 810 815
сТу туг Агд Пе СТ и ьеи сТп АТа Суз Азп СТп Азр ТЬг Рго СТи СТи
О *>л и&и ОЭС О 3 А
Агд Су5 Бег УаТ ОЗС АТа АТа туг УаТ Бег АТа Агд тЬг мес Рго сТи ЯАП ОДС АТа
оЗЭ ьуз АТа Азр Азр Пе УаТ СТу От-и о*тэ Рго УаТ ТЬг Нтз СТи Пе РЬе СТи АЗП
850 855 860
А5п УаТ УаТ нт 5 ьеи мес тгр сТп сТи Рго ьуз сТи Рго азп сТу Ьеи
865 870 875 880
Пе УаТ Ьеи Туг сТи УаТ Бег во с туг Агд Агд туг сТу Азр сТи сТи ЯЙп Я9Б Ьеи
Нтз Ьеи Суз УаТ ОО 7 Бег Агд Ьуз Нтз РЬе АТа Ьеи СТи Агд СТу Суз Агд
900 905 910
ьеи Агд сТу ьеи Бег Рго сТу азп туг Бег УаТ Агд Пе Агд АТа ТЬг
915 920 925
Бег ьеи АТа сТу азп СТу Бег тгр тЬг сТи Рго тЬг туг РЬе туг УаТ
930 935 940
тЬг Азр туг ьеи Азр УаТ Рго Бег Азп Пе АТа Ьуз Пе Пе Пе ет у
945 950 955 960
Рго ьеи Пе РЬе УаТ РЬе ьеи РЬе Бег УаТ УаТ Пе С1у Бег Пе туг
965 970 975
Ьеи РЬе Ьеи Агд ООП ьуз Агд СТп Рго Азр СТу рго ьеи СТу Рго ьеи αος 49 β туг
?ои АТа Бег Бег Азп Рго СТи туг 270 □ 27Ε7ν ьеи Бег АТа Бег А5р УаТ РЬе Рго суз
995 1000 1005
Бег УаТ Туг УаТ Рго Азр сТи тгр ОТ и УаТ Бег Агд СТи ьуз Пе ТЬг
1010 1015 1020
Ьеи Ьеи Агд С1и Ьеи СТу СТп СТу Бег РЬе СТу Мес УаТ туг сТи сТу
1025 1030 1035 1040
азп АТа Агд Азр Не Пе ьуз СТу СТи АТа сТи ТЬг Агд УаТ АТа Уа!
1045 1050 1055
ьуз тЬг УаТ азп сТи Бег АТа Бег ьеи Агд СТи Агд 11 е сТи РЬе Ьеи
1060 1065 1070
азп СТи АТа Бег УаТ мес Ьуэ сТу РЬе тЬг суз Нтз нтз УаТ УаТ Агд
1075 1080 1085
ьеи Ьеи СТу УаТ УаТ Бег Ьу5 сТу сТп Рго тЬг ьеи УаТ УаТ Мес СТи 1090 1095 1100
- 42 029847
ьеи мет А1а нтз о1у Азр ьеи ьуз 5ег туг ьеи Агд Зег ьеи Агд Рго
1105 01и А1а С1и Α5Π 1110 1115 1120 Азп Рго с1у Агд Рго Рго рго тЬг ьеи с1п с!и мет
Не С1п Мег А1а 1125 ИЗО 1135 А!а О1и г!е а!а Азр 01 у мет а!а туг ьеи Азп а!а
1140 1145 1150 ьуз ьуз РЬе Уа! нтз Агд Азр ьеи А!а А1а Агд Азп Суз мет Уа! А!а
1155 нтз Азр РЬе тЬг 1160 1165 Уа! ьуз 11е С1у Азр РЬе С1у мет тЬг Агд А5р 11е
1170 Туг <31 и тЬг Азр 1175 1180 Туг Туг Агд ьуз о1у С1у ьуз О1у ьеи ьеи рго Уа!
1185 Агд тгр мет А1а 1190 1195 1200 Рго С1и Зег Ьеи Ьуз Азр с1у Уа! РЬе тЬг тЬг Зег
5ег А5р Мег тгр 1205 1210 1215 5ег РЬе с!у Уа! Уа! ьеи тгр О1и х!е тЬг 5ег ьеи
1220 1225 1230 а!а с!и οίη Рго туг οίη с!у ьеи 5ег Азп с!и οίη Уа! ьеи ьуз РЬе
1235 1240 1245
Уа1 мет Азр б1у 01 у Туг Ьеи Аэр 01 η Рго Азр азп Суз Рго о!и Агд 1250 1255 1260
Уа1 ТЬг Аэр ьеи мет Агд Мег Су5 Тгр Οίη РЬе Азп Рго ьуз мет Агд
1265 1270 1275 1280
Рго ТЬг РЬе Ьеи 01и 11е Уа1 Азп Ьеи Ьеи Ьуз А5р Азр Ьеи нтз Рго
1285 1290 1295
Зег РЬе Рго 01 и Уа! Зег РЬе РЬе НТ 5 Зег С! и 01 и азп ьуз А1а Рго
1300 1305 1310
01 и Зег 01 и с! и ьеи б! и мет о!и РЬе 01 и Азр мет с!и Азп Уа! Рго
1315 1320 1325
ьеи Азр Агд зег Зег НТЗ Су5 01П 1335 Агд 01 и О! и а! а О! у С! у Агд Азр
13 ЗС 1340
с1у о1у 5ег зег ьеи О1у РЬе ьуз Агд Зег Туг О1и С1и нтз 11е Рго
1345 1350 1355 1360
Туг тЬг нтз мет Азп б1у о1у ьуз ьуз Азп с1у Агд 11е ьеи тНг ьеи
1365 1370 1375
рго Агд Зег азп рго 5ег
1380
<210> 15
<211> 1205
<212> РКТ
<213> воз Таигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..1205
<223> /мол_тип="белок"
/организм=”воз таигиз”
<400> 15
мет С1 у Азп Ьеи ьуз Зег Уа1 С1у Οίη С1и Рго С1у Рго Рго Суз С1 у
1 5 10 15
ьеи 01у ьеи о1у ьеи б1у ьеи 01у ьеи суз о1у ьуз οίη 01 у рго А1а
20 25 30 НТ 5
Зег Рго А1а Рго 01 и Рго зег Агд А1а Рго А! а Рго А1а ТЬг Рго
35 40 45 тЬг
а! а Рго Азр НТЗ зег Рго А1а Рго Азп Зег Рго тЬг Ьеи Агд Рго
50 55 60
РГО 01и С1 у Рго ьуз РЬе Рго Агд Уа! ьуз Азп тгр 01 и Ьеи 01 у зег
65 70 75 80
11е ТЬг туг Азр тЬг ьеи суз А1а Οίη Зег до Οίη 01П Азр 01 у Рго 95 Суз
тЬг Рго Агд суз т пп О? суз ьеи О1у зег ьеи -|Л« Уа1 ьеи Рго Агд ьуз Ί1Ο Ьеи Οίη
ТЬг Агд Рго χυν зег РГО 01у РГО Рго XV. РГО А1а С1и Οΐπ ьеи ххи ьеи зег οίη
115 120 125
А1а Агд Азр рЬе Пе АЗП 01П туг туг Зег Зег Пе ьуз Агд 5ег С1у
130 135 140
5ег с!п А1а НТ 5 С1 и б!и Агд Ьеи 01 п С1и Уа! С1и А1а 01и Уа! А1а
145 150 155 160
- 43 029847
зег тЬг о1у ТЬг Туг 1 βζ нтз Ьеи Агд 01и Зег о1и ьеи Уа1 1 7Л РЬе О1у А1а
ьуз οίη д!а ХОЭ тгр Агд 1ЯЛ А5П А1а х/и Рго Агд Суз Уа! С1у Агд 18 5 Пе 1 СкЛ х/ 5 01 п тгр
01у Ьуз ьеи хои Οίη Уа1 РЬе Азр А1а Агд А5р Суз Зег Зег хзи А1а 01 п О1и
195 200 205
меь РЬе ТЬг 71П туг Пе суз Азп нтз Пе ьуз туг л1а тЬг τις 77Л Азп Агд 01у
а хи Азп ьеи Агд Зег л!а Пе ίхэ ίх и тЬг Уа! РЬе рго οίη Агд А1а рго С1у Агд
225 230 235 240
с1у Азр РЬе Агд 11е 245 тгр А5П 5ег Οίη ьеи Уа! Агд туг 250 А1а 25? Туг
дгд Οίη Οίη А5Р С1у Зег уа1 Агд 01у Азр рго А1а азп >сс уа1 77Л о!и Пе
ТЬг о1и ьеи хои Суг 11е Οίη Нтз ХОЭ 01у Тгр ТЬг рго о1у Азп 7ЯЛ 7ЯС х / и С1у Агд рЬе
X / э Азр Уа1 ьеи рго ьеи ьеи ьеи χον хол οίη А1а Рго Азр с!и А1а рго о1и ьеи
290 295 300
РЬе Уа! ьеи Рго рго О1и Ьеи Уа1 Ьеи О1и Уа1 Рго Ьеи о1и НТ 5 Рго
305 310 315 320
тЬг ьеи о!и Тгр РЬе А1а А1а ьеи С1у ьеи Агд тгр Туг А1а Ьеи Рго
325 330 335
д!а Уа! зег Азп меь Ьеи ьеи О1и 11 е О1у 01 у ьеи 01 и РЬе 5ег А1а
340 345 350
А1а Рго РЬе эсс Зег с1у тгр туг меь зег тЬг о!и 11е с1у э ел а с с тЬг Агд Азп
э □ □ ьеи суз Азр Рго Нтз Агд туг э ои □о э Азп 11е Ьеи о!и Азр Уа1 А1а уа1 суз
370 375 380
меь Азр ьеи Аэр тЬг Агд ТЬг тЬг Зег зег ьеи тгр ьуз Азр ьуз А1а
385 390 395 400
А1а Уа1 б1и 11е А5п Ьеи А1а Уа1 ьеи Нт 5 Зег рЬе 01п ьеи А1а ьуз
405 410 415
Уа1 ТЬг 11е Уа1 Азр нтз Нтз А1а А1а тЬг Уа1 Зег РЬе меь ьуз НТ 5
420 425 430
ьеи Азр Азп 01 и Οίη ьуз А1а Агд с1у 01у Суэ Рго А1а АЗр Тгр А1а
435 440 445
тгр 11 е Уа1 Рго Рго Пе Зег 01 у Зег Ьеи тЬг Рго Уа! РЬе нтз 01 п
450 455 460
с1и меь Уа1 АЗП туг Пе Ьеи Зег Рго А1а РЬе Агд Туг 01 п Рго А5р
465 470 475 480
рго тгр ьуз 01 у зег лас А1а тЬг Ьуз С1у А1а 01у Не ТЬг 490 Агд ьуз Цйг Ьу5
тЬг РЬе ьуз *тО э 01 и Уа1 А1а А5П А1а Уа1 ьуз Пе Зег А1а Зег Ьеи меь
500 505 510
с!у тЬг ьеи меь А1а ьуз Агд Уа! Ьу5 А1а тЬг Пе ьеи туг Д1а зег
515 520 525
01 и ТЬг С1у Агд А1а Οίη Зег Туг А1а Οίη С1п ьеи С1у Агд Ьеи РЬе
530 535 540
Агд ьуз А1а РЬе Азр рго Агд уа1 ьеи Суэ меь Азр о1и Туг Азр Уа!
545 550 555 560
уа! Зег ьеи С1и Нтз О1и А1а Ьеи Уа1 Ьеи Уа1 Уа1 тЬг Зег тЬг РЬе
565 570 575
О1у Азп е1у Азр РГО Рго О1и Азп о!у О1и 5ег рЬе А1а А1а А1а ьеи
580 585 590
меь с1и меь Зег с!у рго Туг А5п 5ег Зег Рго Агд Рго 01и οίη нтз
595 600 605
ьуз Зег туг ьуз Пе Агд РЬе азп Зег Уа! 5ег Суз Зег Азр Рго Ьеи
610 615 620
Уа1 Зег зег тгр Агд Агд Ьуз Агд Ьуз 01 и Зег Зег Азп ТЬг Азр 5ег
625 630 635 640
А1а с!у А1а Ьеи С1у ТЬг ьеи Агд РЬе суз Уа! рЬе С1у СС Л ьеи 01 у С зег
Агд А1а Туг Рго Нтз РЬе Суз оэи А1а РЬе д1а дгд д!а уа1 Азр изо ТЬг Агд
660 665 670
ьеи С1и о!и ьеи С1у С1у с! и дгд Ьеи Ьеи Οίη ьеи С1у 01п с1у Азр
675 680 685
о!и ьеи суз О1у Οίη 01 и 01и А1а РЬе дгд 01у тгр А1а ьуз А1а А1а
690 695 700
рЬе Οίη л!а Зег суэ О1и ТЬг РЬе Суз Уа! О1у 01и О1и А1а ьуз А1а
- 44 029847
705 710 715 720
А1а А1а οίη Азр Не 77с РНе Зег РГО ьуз Агд 741 5ег Ρι тгр ьуз лгд о!п 77с Агд
Туг Агд ьеи Зег ТНг 01 п А1а С1и о!у ьеи и 01 π Ьеи Ьеи РГО / ээ с1 у ьеи
740 745 750
11е Нтз УаТ НТЗ Агд Агд Ьуз Мес РНе Οίη А1а ТНг Уа1 Ьеи Зег Уа1
755 760 765
О1и Азп Ьеи Οίη Зег Зег Ьуз Зег ТНг дгд А1а тНг 11е ьеи Уа1 Агд 770 775 780
ьеи Азр тНг А1а о1у οίη с1и с1у ьеи οίη туг οίη Рго с1у Азр нтз 785 790 795 800
11е О1у 11е Су5 Рго Рго Азп Агд Рго 01у Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Ьеи 805 810 815
Зег Агд Уа1 С1и Азр Рго рго рго рго тНг о1и зег Уа! А1а Уа1 о!и 820 825 830
οίη ьеи с1и ьуг 01у Зег Рго О1у С1у Рго Рго Рго Зег Тгр Уа1 Агд 835 840 845
Азр Рго Агд Ьеи Рго Рго Суз ТНг Ьеи лгд С1п А1а ьеи тНг РЬе рНе 850 855 860
Ьеи Азр ΐΐ е ТНг Зег РГО Рго 5ег РГО Агд Ьеи Ьеи Агд ьеи ьеи Зег
865 870 875 880
тНг Ьеи А1а О1и о1и РГО Зег 01и Οίη Οίη О1и Ьеи 01и тНг ьеи Зег
885 890 895
с!п Агр Рго Агд Агд Туг 01и 01 и Тгр Ьу5 Тгр рНе Агд суз СП п Рго ТНг
Ьеи ьеи с1и уа! ьеи С1и 01 п РНе Рго Зег Уа1 А1а ьеи РГО А1а Рго
915 920 925
Ьеи Ьеи Ьеи тНг οίη Ьеи Рго Ьеи Ьеи Οίη Рго Агд Туг туг зег Уа1
930 935 940
5ег Зег А1а Рго Азп А1а ΗΊ5 Рго С1у С1и Уа! НТ 5 Ьеи тНг Уа! А1а
945 950 955 960
Уа1 Ьеи А1а туг Агд тНг οίη Азр с1у ьеи С1у Рго ьеи нтз туг с1у 965 970 975
Уа1 Суз Зег ТНг Тгр Ьеи Зег Οίη Ьеи Ьуз ТНг О1у Азр Рго Уа1 рго 980 985 990
Суз РНе IIе Агд С1у А1а Рго Зег РНе Агд Ьеи Рго Рго Азр Рго Туг 995 1000 1005
Уа1 Рго Суз 11е ьеи Уа1 С1у Рго С1у ТНг С1у 11е А1а рго РНе Агд 1010 1015 1020
С1у РНе тгр οίη о1и лгд ьеи нтз Азр IIе с1и Зег ьуз С1у Ьеи Οίη 1025 1030 1035 1040
Рго А1а Рго Мес тНг ьеи 1045 Уа1 РНе С1у Суз Агд Суз Зег Οίη Ьеи Азр
1050 1055
Нтз Ьеи туг Агд Азр С1и Уа! 01 п Азр А1а Οίη 01 и Ага о1у Уа! РНе
1060 1065 1070
С1у Агд Уа! Ьеи ТНг А1а РНе 5ег Дгд О1и Рго Азр Зег рго ьуз тНг
1075 1080 1085
туг Уа! οίη Азр 11е ьеи Агд тНг О1и Ьеи А1а А1а О1и уа! нтз Агд
1090 1095 1100
Уа1 Ьеи СУ5 Ьеи 01 и Агд 01 у Нтз меС РНе Уа1 Суз 01 у Азр Уа1 тНг
1105 1110 1115 1120
мег А1а тНг Бег Уа1 ьеи Οίη ТНг Уа1 01 п Агд 11е Ьеи А1а ТНг 01 и
1125 ИЗО 1135
01 у Азр мес 01 и ьеи Азр 01 и А1а о!у Азр Уа1 И е с1у уа! ьеи лгд
1140 1145 1150
Азр Οίη οίη Агд туг нтз С1и А5Р 11е РНе С1у Ьеи ТНг Ьеи Агд ТНг
1155 1160 1165
С1п 01и Уа! ТНг Зег Агд Не Агд ТНг Οίη Зег РНе Зег Ьеи Οίη С1и
1170 1175 1180
Агд Нтз Ьеи Агд С1у А1а Уа! Рго Тгр А1а РНе Азр Рго рго о1у Рго
1185 1190 1195 1200
Α5Ρ тНг РГО с!у Рго 1205
<210> 16
<211> 1203
<212> РКТ
<213> ното зартепз
- 45 029847
<220>
<22 Ъ- источник
<222> 1.,1203
<223> /мол_тип="6елок"
/организм="ното зартепз"
<400> 16
мес б1у АЗП Ьеи Ьуз Зег Уа1 А1а 6ΐη б1и Рго б1у Рго Рго Суз б1у
1 5 10 15
Ьеи б1у ьеи б1у Ьеи б1у Ьеи б1у Ьеи Суз б!у Ьуз б1п С1у Рго А1а то
тЬг Рго А1а СУ ьЭ Рго с1и рго Зег Агд А1а рго 3 V А1а зег ьеи Ьеи Рго рго
35 40 45
д!а Рго б!и Нтз Зег рго рго Зег Зег рго ьеи ТЬг 61п Рго Рго б1и
50 55 60
б!у Рго ЬУ5 РЬе Рго Агд Уа1 ьуз Азп тгр б1и Уа1 б1у Зег 11е ТЬг
65 70 75 80
туг Азр ТЬг ьеи Зег А1а С1п д1а С1п С1п Азр б1у Рго суз ТЬг рго
85 90 95
Агд Агд суз Ьеи б1у 5ег Ьеи Уа1 РЬе Рго Агд ьуз ьеи б1п 61у Агд
100 105 110
рго 5ег Рго с1у Рго Рго А1а Рго с1и С1п Ьеи ьеи Зег б1п А1а Агд
115 120 125
Азр РНе Пе азп 6ΐη туг Туг Зег 5ег Пе ьуз Агд Зег 61 у Зег б1п
130 135 140
А1а нтз 61 и 61 η Агд Ьеи 6ΐη 61 и Уа1 61 и А1а б1и Уа1 А1а А1а ТЬг
145 150 155 160
б1у ТЬг туг <31 η 1еи Агд б!и Зег С1и Ьеи Уа1 РЬе С1у А1а Ьуз С1п 1СС л *7П 174
А1а Тгр Агд хоз х/ и х/ з Азп А1а Рго Агд Суз Уа1 б1у Агд Пе б!п Тгр б1у Ьуз
180 185 190
ьеи 61 η Уа1 1 Ос РЬе Азр А1а Агд А5р Суз Агд 7 ПЛ зег А1а б!п 61 и мес РЬе 703
тКг туг Хэ □ 11 е суз Азп нтз 11 е ьуэ туг А1а сиз ТЬг Азп Агд б1у А5П ьеи
210 215 220
дгд зег д1а Не тЬг Уа1 РЬе рго б1п Агд суз рго б1у дгд 61у Азр
225 230 235 240
РЬе Агд Пе тгр Азп зег 61п ьеи Уа1 Агд туг А1а б1у Туг Агд б!п
245 250 255
б!п АЗр б1у зег Уа1 Агд б!у Азр рго А1а Азп Уа! б1и Пе тЬг б1и
260 265 270
Ьеи Суз Пе б1п Нтз б1у тгр тЬг рго б1у азп б1у Агд РЬе Азр Уа!
275 280 285
ьеи Рго ьеи Ьеи Ьеи С1п А1а Рго Азр С1и Рго рго 61 и ьеи РЬе ьеи
290 295 300
ьеи Рго Рго б1и ьеи Уа! Ьеи С1и Уа1 Рго ьеи б!и Нтз Рго ТЬг ьеи
305 310 315 320
б!и Тгр РЬе А1а А1а ьеи 61 у ьеи Агд тгр Ту г А1а Ьеи Рго А1а Уа1 574 55Л 554
Зег Азп мес зхэ ззи ззз ьеи ьеи С1и Не б1у С1у ьеи б1и РЬе Рго А1а А1а Рго
340 345 350
РЬе Зег с1у тгр Туг мес Зег тЬг б1и Пе С1у тЬг Агд Азп Ьеи Суз
355 360 365
АЗр Рго нтз Агд Туг Азп 11е Ьеи б1и Азр Уа1 А1а Уа1 Суз мес Азр
370 375 380
ьеи Азр ТЬг Агд тЬг тКг зег зег ьеи тгр Ьуз Азр Ьуз А1а А1а Уа1
385 390 395 400
б1и Пе азп уа! А1а уа! ьеи Нтз 5ег туг б!п Ьеи А1а Ьуз Уа1 ТЬг
405 410 415
11е Уа1 Азр Нтз Нтз А1а А1а тЬг А1а Зег РЬе мес Ьуэ Нт5 Ьеи 61 и
420 425 430
Азп б!и 6ΐη Ьуз А1а Агд 61у б!у Суз Рго 440 А1а Азр тгр А1а тгр 11е 445
Уа1 Рго *т 7 7 РГО 11 е Зег б1у 5ег Ьеи ТЬг Рго Уа1 РЬе нт 5 б1п б1и мес
450 455 460
Уа1 азп Туг РЬе ьеи зег Рго А1а РЬе Агд Туг б!п Рго Азр Рго Тгр
465 470 475 480
ьуз б!у вег д!а А1а Ьуз С1у ТЬг б1у Пе ТЬг Агд Ьуз Ьуз ТЬг РЬе
- 46 029847
485 490 495
ьуз сТи УаТ АТа АЗП АТа уаТ ьуз 1Те Бег АТа Бег ьеи Мет сТу ТКг
500 505 510
УаТ мет АТа ьуз Агд УаТ ьуз АТа ТКг Пе ьеи Туг СТу Бег СТ и ТКг
515 520 525
СТу Ага АТа СТп Бег Туг АТа СТп сТп ьеи сТу Агд ьеи РКе Агд ьуз
530 535 540
АТа РКе Азр Рго Агд УаТ ьеи Су5 мет АЗр сТи туг Азр УаТ УаТ Бег
545 550 555 560
ьеи сТи нтз сТи тКг 565 ьеи УаТ ьеи УаТ УаТ ТКг 570 Бег тКг РКе & АЗП
СТу Азр Рго Рго сТи Азп СТу сТи Бег РЬе АТ а АТа АТ а Ьеи МеЬ сТи 580 585 590
меь Бег СТ у Рго туг Азп Бег Бег рго Агд рго сТи СТп Нтз Ьуз Бег 595 600 605
Туг Ьуз 1Те Агд РЬе Азп Бег 1Те Бег Суз Бег А5р рго Ьеи УаТ Бег 610 615 620
Бег тгр Агд лгд ьуз дгд ьуз сТи Бег Бег Азп тКг Азр Бег АТа С1у 625 630 635 640
АТа ьеи сТу тКг ьеи Агд РКе Суз УаТ РКе СТу ьеи СТу Бег Агд АТа 645 650 655
туг рго нтз РЬе Суз А1а РКе АТа Агд АТа УаТ Азр тКг Агд ьеи СТи 660 665 670
сТи Ьеи сТу сТу сТи Агд Ьеи Ьеи СТп Ьеи сТу оТп сТу Азр сТи ьеи 675 680 685
Суз СТу СТп сТи СТ и АТа РКе Агд СТу тгр АТа сТп АТа АТа РКе сТп 690 695 700
АТа АТа Су5 сТи ТКг РКе Суз УаТ СТу сТи Азр АТа Ьуз АТа АТа АТа 705 710 715 720
Агд А5р IIе РКе Бег Рго Ьу5 Агд Бег Тгр Ьу5 Агд СТп Агд Туг Агд 725 730 735
ьеи Бег А1а СТп АТа С1и С1у ьеи СТп ьеи ьеи Рго сТу ьеи Не нтз 740 745 750
Уа1 нтз Агд Агд Ьуэ меь РКе сТп АТа тКг 1Те Агд Бег УаТ еТи азп 755 760 765
Ьеи СТп Бег Бег ьуз Бег ТКг Агд АТа тКг 1Те Ьеи УаТ лгд ьеи Азр 770 775 780
тКг сТу сТу с1п сТи сТу ьеи сТп туг СТп рго сТу Азр нтз Не сТу 785 790 795 800
УаТ Суз рго Рго Азп Агд Рго СТу Ьеи УаТ сТи АТа Ьеи ьеи Бег Агд 805 810 815
УаТ СТи Азр Рго рго АТа Рго ТКг СТи Рго УаТ АТа УаТ СТи СТп ьеи 820 825 830
СТ и ьуз сТу Бег Рго сТу сТу Рго Рго рго сТу тгр УаТ Дгд Азр рго 835 840 845
Агд ьеи Рго Рго Су5 тКг ьеи Агд сТп лТа ьеи тКг РКе РКе Ьеи Азр 850 855 860
1Те тКг Бег Рго рго Бег рго СТп ьеи ьеи Агд ьеи ьеи Бег тКг ьеи 865 870 875 880
АТа сТи сТи Рго Агд сТи СТп СТп СТ и Ьеи сТи АТа Ьеи Бег сТп Азр 885 890 895
рго Агд лгд Туг СТи сТи Тгр Ьуз Тгр РКе Агд Суз Рго ТКг Ьеи Ьеи 900 905 910
сТи УаТ ьеи еТи сТп РКе Рго Бег УаТ АТа ьеи рго АТа Рго ьеи Ьеи 915 920 925
Ьеи тКг оТп ьеи Рго ьеи ьеи сТп Рго Агд туг туг Бег УаТ Бег Бег 930 935 940
АТа Рго Бег тКг нтз Рго сТу сТи 1Те нтз ьеи тКг УаТ АТа УаТ ьеи 945 950 955 960
АТа Туг Агд тКг сТп Азр сТу Ьеи сТу Рго Ьеи Нтз туг СТу УаТ Суз 965 970 975
Бег тКг тгр ьеи Бег сТп ьеи ьуз Рго сТу Азр рго УаТ рго суя РКе 980 985 990
ΐΐе Агд СТу АТа рго Бег РКе Агд ьеи Рго Рго Азр Рго Бег ьеи рго 995 1000 1005
Су5 1Те Ьеи УаТ СТу рго СТу тКг СТу Пе АТа Рго РКе Агд СТу РКе
1010 1015 1020
Тгр СТп С1и Агд ьеи Нтз Азр 1Те СТ и Бег ьуз СТу ьеи СТп рго тКг
1025 1030 1035 1040
- 47 029847
Рго Мес ТЬг Ьеи Уа1 РЬе 61 у Суз Агд Суз Зег 01 η ьеи Азр нтз ьеи
1045 1050 1055
туг Агд Азр 01 и Уа1 Οίη 1060 А5П А1а е1п с1п Агд с1у Уа1 1065 РЬе С1у Агд 1070
Уа1 ьеи тЬг А1а РЬе 5ег 1075 Агд с!и Рго Аьр Азп Рго ьуз тЬг туг Уа1 1080 1085
Οίη Азр 11е ьеи Агд тЬг 1090 01и ьеи А1а А1а с!и Уа1 нтз 1095 1100 Агд Уа1 ьеи
Суз Ьеи С1и Агд С1у Нтз МеС РЬе Уа1 Суз С1у Азр Уа1 ТЬг Мес А1а
1105 1110 1115 1120
тЬг азп Уа1 ьеи Οίη тНг Уа1 01η Агд 11е Ьеи А1а ТЬг С1и С1у Азр 1125 ИЗО 1135
мес с1и ьеи Азр 01и А1а о!у Азр Уа1 11е о!у Уа1 ьеи Агд Азр Οίη 1140 1145 1150
οίη Агд туг нтз 01и А5р 11е РЬе 01 у ьеи тЬг Ьеи лгд ТЬг С1п 01и 1155 1160 1165
Уа1 ТЬг Зег Агд 11е Агд ТЬг С1п Зег РЬе Зег Ьеи С1п С1и Агд Οίη
1170 1175 1180
ьеи лгд С1у А1а Уа1 рго тгр А1а РЬе Азр рго Рго 01 у Зег Азр тЬг
1185 1190 1195 1200
Азп зег Рго
<210> 17
<211> 4
<212> РКТ
<213> Воз Саигиз
<22О>
<221> Источник
<222> 1,.4
<223> /мол_тнл="белок"
/органнзм="воз саигиз"
<400> 17
рго тгр А1а РЬе
1
<210> 18
<211> 4
<212> РКТ
<213> Воз саигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..4
<223> /мол_тип="белок"
/организм="воз саигиз"
<400> 18
с1у А1а Уа1 Рго
1
<210> 19
<211> 21
<212> РКТ
<213> Воз Саигиз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..21
<223> /мол_тип="6елок"
/органнзм="воз саигиз"
<400> 19
Агд Ηΐ5 ьеи Агд с!у А1а Уа1 рго Тгр А1а РЬе Азр Рго Рго б1у Рго 15 10 15
Азр тНг Рго С1у Рго
20
- 48
029847
<210> 20
<211> 12
<212> РКТ
<213> Воз Таигиз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..12
<223> /мол_тип«"белок"
/организм="во5 гаигиз"
<400> 20
д1а РЬе Азр рго рго с!у рго дзр тКг рго е!у рго
1 5 Ю
<210> 21
<211> 11
<212> РКТ
<213> воз таигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..11
<223> /мол_тип="белок"
/организм=”воз Таигиз"
<400> 21
Нтз Ьеи Агд е!у А! а Уа! Рго Тгр А1а РЬе Азр
1 5 10
<210> 22
<211> 20
<212> РКТ
<213> Воз Саигиз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..20
<22 3> /мол_тип="6елок"
/организм="воз гаигиз"
<400> 22
нтз ьеи Агд с!у А1а Уа! Рго тгр а!а РЬе Азр Рго Рго с! у рго А5р 15 10 15
ТЬг Рго с!у Рго
20

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, содержащая а) активированную-потенцированную форму антитела к рецептору инсулина человека и Ь) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, каждая из которых получена путем многократного разведения исходного раствора антитела в сочетании с многократным встряхиванием каждого разведения.
  2. 2. Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, содержащая а) активированную-потенцированную форму антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина человека и Ь) активированнуюпотенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, каждая из которых получена путем многократного разведения исходного раствора антитела в сочетании с многократным встряхиванием каждого разведения.
  3. 3. Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, содержащая а) активированную-потенцированную форму антитела к мономерной форме рецептора инсулина человека, состоящей из одной альфа-субъединицы и одной бетасубъединицы, и Ь) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
  4. 4. Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, и а) активированную-потенцированную форму антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, нанесенных на твердый носитель, и Ь) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200, нанесенных на твердый носитель.
  5. 5. Комбинированная фармацевтическая композиция по пп.1-3 или 4, отличающаяся тем, что антитело к рецептору инсулина человека представляет собой моноклональное, поликлональное или естественное антитело.
  6. 6. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанное антитело к рецептору инсулина человека представляет собой поликлональное антитело.
  7. 7. Комбинированная фармацевтическая композиция по пп.1-3 или 4, отличающаяся тем, что антитело к эндотелиальной ΝΟ-синтазе представляет собой моноклональное, поликлональное или природное антитело.
    - 49 029847
  8. 8. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой поликлональное антитело.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный рецептор инсулина человека или его фрагменты имеют последовательности 8ЕЦ ГО Νο: 1, 8ЕЦ ГО Νο: 2, 8ЕЦ ГО Νο: 3, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 4, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 5, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 6, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 7, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 8, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 9, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 10, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 11, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 12, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 13, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 14.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная эндотелиальная ΝΟ-синтаза или ее фрагменты имеют последовательности 8ЕЦ ΙΌ Νο. 15, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 16, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 17, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 18, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 19, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 20, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 21, 8ЕЦ ΙΌ Νο: 22.
  11. 11. Способ лечения сахарного диабета Ι типа у человека, отличающийся тем, что вводят фармацевтическую композицию по пп.1-3 или 4.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанную композицию вводят в виде единой твердой дозированной формы.
  13. 13. Способ по п.12 отличающийся тем, что указанной дозированной формой является таблетка.
  14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанная таблетка получена прямым прессованием.
  15. 15. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную таблетку вводят от одного до четырех раз в
    день.
  16. 16. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную таблетку вводят два раза в день.
  17. 17. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную таблетку вводят четыре раза в день.
  18. 18. Способ лечения сахарного диабета ΙΙ типа у человека, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию по пп.1-3 или 4.
  19. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанную композицию вводят в виде единой твердой дозированной формы.
  20. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанной дозированной формой является таблетка.
  21. 21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанная таблетка получена прямым прессованием.
  22. 22. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанную таблетку вводят от одного до четырех раз в
    день.
  23. 23. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанную таблетку вводят четыре раза в день.
  24. 24. Способ снижения уровня глюкозы у млекопитающего, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят фармацевтическую композицию по пп.1-3 или 4.
  25. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанным млекопитающим является человек.
  26. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что вводят одну или две дозированные формы указанной фармацевтической композиции.
  27. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанную дозированную форму или указанные дозированные формы вводят от одного до четырех раз в день.
  28. 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанную дозированную форму или указанные дозированные формы вводят три раза в день.
  29. 29. Способ уменьшения резистентности к инсулину у млекопитающего, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят фармацевтическую композицию по пп.1-3 или 4.
  30. 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанным млекопитающим является человек.
  31. 31. Способ по п.30, отличающийся тем, что вводят одну или две дозированные формы указанной фармацевтической композиции.
  32. 32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанную дозированную форму или указанные дозированные формы вводят от одного до четырех раз в день.
  33. 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанную дозированную форму или указанные дозированные формы вводят три раза в день.
  34. 34. Способ по п.11, отличающийся тем, что дополнительно вводят инсулин или другие дополнительные фармацевтические агенты, применяемые для лечения сахарного диабета Ι типа.
  35. 35. Способ по п.18, отличающийся тем, что дополнительно вводят другие дополнительные фармацевтические агенты, применяемые для лечения сахарного диабета ΙΙ типа.
  36. 36. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 для лечения сахарного диабета у человека.
    - 50 029847
EA201300124A 2010-07-21 2011-07-15 Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств EA029847B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010130348/15A RU2531048C2 (ru) 2010-07-21 2010-07-21 Лекарственное средство для уменьшения резистентности к инсулину и лечения сахарного диабета и способ повышения эффективности лечения сахарного диабета инсулином и/или гипогликемическими препаратами
RU2011127051/15A RU2509572C2 (ru) 2011-07-01 2011-07-01 Лекарственное средство для уменьшения резистентности к инсулину и для лечения сахарного диабета, способ уменьшения резистентности к инсулину, способ лечения сахарного диабета и способ лечения сахарного диабета инсулином и/или гипогликемическими препаратами
PCT/IB2011/002177 WO2012010966A2 (en) 2010-07-21 2011-07-15 A combination pharmaceutical composition and methods of treating diabetes and metabolic disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300124A1 EA201300124A1 (ru) 2013-12-30
EA029847B1 true EA029847B1 (ru) 2018-05-31

Family

ID=44899155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300124A EA029847B1 (ru) 2010-07-21 2011-07-15 Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств

Country Status (29)

Country Link
US (1) US8617555B2 (ru)
EP (2) EP2595658A2 (ru)
JP (2) JP2013533268A (ru)
KR (2) KR20180127515A (ru)
CN (1) CN103118707A (ru)
AR (1) AR082312A1 (ru)
AU (1) AU2011281240B2 (ru)
BR (1) BR112013001299A2 (ru)
CA (1) CA2805961A1 (ru)
CL (1) CL2013000200A1 (ru)
CZ (1) CZ2013124A3 (ru)
DE (1) DE112011102396T5 (ru)
DK (1) DK201370089A (ru)
EA (1) EA029847B1 (ru)
EE (1) EE05761B1 (ru)
ES (1) ES2445846R1 (ru)
FI (1) FI20135152L (ru)
FR (1) FR2962913A1 (ru)
GB (2) GB2552405B (ru)
IT (1) ITTO20110627A1 (ru)
LT (1) LT5980B (ru)
MX (1) MX2013000804A (ru)
MY (1) MY160979A (ru)
NO (1) NO20130265A1 (ru)
NZ (1) NZ606964A (ru)
PE (1) PE20130815A1 (ru)
SE (1) SE1350212A1 (ru)
SG (1) SG187578A1 (ru)
WO (1) WO2012010966A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2181297C2 (ru) * 2000-06-20 2002-04-20 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
UA76638C2 (en) 2002-08-02 2006-08-15 Oleh Illich Epshtein Homeopathic medication based on anti-interferon antibodies and method for treating a pathological syndrome associated with interferon
RU2309732C1 (ru) * 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
CA2654408C (en) * 2006-06-06 2018-05-08 Oleg Iliich Epshtein Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance
ITTO20110641A1 (it) 2010-07-15 2012-01-16 Oleg Iliich Epshtein Composizioni farmaceutiche e metodi di trattamento
DE112011102362T5 (de) 2010-07-15 2013-04-25 Oleg Iliich Epshtein Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen
EA030566B1 (ru) * 2010-07-15 2018-08-31 Олег Ильич ЭПШТЕЙН Способ повышения терапевтической эффективности активированной-потенцированной формы антитела к эндогенной биомолекуле и фармацевтическая композиция
ITTO20110632A1 (it) 2010-07-21 2012-01-22 Oleg Iliich Epshtein Metodo per trattare il disturbo da deficit di attenzione e iperattivita'
ES2446643R1 (es) * 2010-07-21 2015-03-06 Oleg Iliich Epshtein Composiciones farmacéuticas combinadas y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular
CA2805978C (en) * 2010-07-21 2016-06-28 Oleg Iliich Epshtein Combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with respiratory disease or condition
DE112011102640T5 (de) * 2010-08-06 2013-07-11 Oleg Iliich Epshtein Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung undPrävention von Infektionskrankheiten
TWI588153B (zh) * 2012-05-18 2017-06-21 中國醫藥大學 多胜肽、編碼該多胜肽之核酸分子、以及該多胜肽之應用
RU2013111962A (ru) 2013-03-18 2014-09-27 Олег Ильич Эпштейн Способ определения выраженности модифицирующей активности, ассоциированной с носителем
RU2013111961A (ru) 2013-03-18 2014-09-27 Олег Ильич Эпштейн Способ определения выраженности модифицирующей активности, ассоциированной с носителем

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1547612A1 (en) * 2002-08-02 2005-06-29 Oleg Iliich Epshtein Medicinal agent and method for curing erectile dysfunction
EP2036574A1 (en) * 2006-06-06 2009-03-18 Oleg Iliich Epshtein Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4311897A (en) 1979-08-28 1982-01-19 Union Carbide Corporation Plasma arc torch and nozzle assembly
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
US6150500A (en) * 1996-07-12 2000-11-21 Salerno; John C. Activators of endothelial nitric oxide synthase
WO1999026657A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
US6933272B1 (en) * 1998-09-22 2005-08-23 Erik Helmerhorst Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
RU2181297C2 (ru) * 2000-06-20 2002-04-20 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
UA76638C2 (en) 2002-08-02 2006-08-15 Oleh Illich Epshtein Homeopathic medication based on anti-interferon antibodies and method for treating a pathological syndrome associated with interferon
UA76641C2 (ru) 2002-08-02 2006-08-15 Олєг Ільіч Епштєйн Гомеопатическое лекарственное средство и способ лечения заболеваний предстательной железы
WO2004017913A2 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 Nutrition 21, Inc. Arginine silicate inositol complex and use thereof
US7229648B2 (en) 2003-03-14 2007-06-12 Dreyer Lee R Homeopathic formulations useful for treating pain and/or inflammation
CA2554045A1 (en) * 2004-01-20 2005-07-28 Astellas Pharma Inc. Method for treating erectile dysfunction
RU2438707C2 (ru) * 2006-06-06 2012-01-10 Олег Ильич Эпштейн Лекарственное средство для перорального лечения сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе, и способ получения твердой лекарственной формы для пероральной терапии сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе
GB0812019D0 (en) * 2008-07-02 2008-08-06 Asterion Ltd Insulin
DE112011102362T5 (de) * 2010-07-15 2013-04-25 Oleg Iliich Epshtein Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen
ITTO20110641A1 (it) * 2010-07-15 2012-01-16 Oleg Iliich Epshtein Composizioni farmaceutiche e metodi di trattamento
EA030566B1 (ru) * 2010-07-15 2018-08-31 Олег Ильич ЭПШТЕЙН Способ повышения терапевтической эффективности активированной-потенцированной формы антитела к эндогенной биомолекуле и фармацевтическая композиция
ES2446643R1 (es) * 2010-07-21 2015-03-06 Oleg Iliich Epshtein Composiciones farmacéuticas combinadas y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular
CA2805978C (en) * 2010-07-21 2016-06-28 Oleg Iliich Epshtein Combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with respiratory disease or condition

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1547612A1 (en) * 2002-08-02 2005-06-29 Oleg Iliich Epshtein Medicinal agent and method for curing erectile dysfunction
EP2036574A1 (en) * 2006-06-06 2009-03-18 Oleg Iliich Epshtein Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. ERNST: "A systematic review of systematic reviews of homeopathy", BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, vol. 54, no. 6, 1 December 2002 (2002-12-01), pages 577 - 582, XP055017706, ISSN: 03065251, DOI: 10.1046/j.1365-2125.2002.01699.x *
SHANG, A. ; HUWILER-MUNTENER, K. ; NARTEY, L. ; JUNI, P. ; DORIG, S. ; STERNE, J.A. ; PEWSNER, D. ; EGGER, M.: "Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy", THE LANCET (LETTERS TO THE EDITOR), THE LANCET PUBLISHING GROUP, GB, vol. 366, no. 9487, 27 August 2005 (2005-08-27), GB, pages 726 - 732, XP025277623, ISSN: 0140-6736, DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67177-2 *

Also Published As

Publication number Publication date
GB201302924D0 (en) 2013-04-03
LT2013018A (lt) 2013-10-25
WO2012010966A2 (en) 2012-01-26
LT5980B (lt) 2013-12-27
US8617555B2 (en) 2013-12-31
AR082312A1 (es) 2012-11-28
AU2011281240A1 (en) 2013-03-07
GB2496799A (en) 2013-05-22
EE05761B1 (et) 2016-03-15
DE112011102396T5 (de) 2013-05-02
EA201300124A1 (ru) 2013-12-30
CZ2013124A3 (cs) 2013-06-12
CN103118707A (zh) 2013-05-22
JP2013533268A (ja) 2013-08-22
KR20180127515A (ko) 2018-11-28
BR112013001299A2 (pt) 2017-11-21
PE20130815A1 (es) 2013-07-18
ES2445846A2 (es) 2014-03-05
FR2962913A1 (fr) 2012-01-27
WO2012010966A3 (en) 2012-03-29
MX2013000804A (es) 2013-10-28
EP2595658A2 (en) 2013-05-29
MY160979A (en) 2017-03-31
FI20135152L (fi) 2013-02-21
GB201707872D0 (en) 2017-06-28
GB2552405A (en) 2018-01-24
EP3693018A1 (en) 2020-08-12
NO20130265A1 (no) 2013-04-18
ITTO20110627A1 (it) 2012-01-22
ES2445846R1 (es) 2015-01-02
SE1350212A1 (sv) 2013-04-22
EE201300007A (et) 2013-08-15
CL2013000200A1 (es) 2015-01-23
KR20130103486A (ko) 2013-09-23
SG187578A1 (en) 2013-03-28
JP2016222684A (ja) 2016-12-28
GB2496799B (en) 2017-11-22
GB2552405B (en) 2018-05-30
US20130064824A1 (en) 2013-03-14
CA2805961A1 (en) 2012-01-26
DK201370089A (en) 2013-02-19
NZ606964A (en) 2015-08-28
AU2011281240B2 (en) 2016-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029847B1 (ru) Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета и связанных с ним метаболических расстройств
CZ33797A3 (en) Application of amylin agonist for preparing a pharmaceutical preparation for treating type ii diabetes mellitus
EA029400B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения ожирения и сопутствующих метаболических расстройств и способ лечения
EA026712B1 (ru) Применение ингибитора sglt2
EA029998B1 (ru) Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии
Katz et al. Effect of sulfones on complement deposition in dermatitis herpetiformis and on complement-mediated guinea-pig reactions
US20120251584A1 (en) Combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with the cardiovascular system
JPS6323817A (ja) ブロモクリプチンの新用途
EA030566B1 (ru) Способ повышения терапевтической эффективности активированной-потенцированной формы антитела к эндогенной биомолекуле и фармацевтическая композиция
Yang et al. Neuronostatin promotes soluble Aβ1-42 oligomers–induced spatial learning and memory impairments in mice
CN116096874A (zh) 用于治疗缺血的腺苷三磷酸双磷酸酶与p2y12抑制剂的组合
RU2509572C2 (ru) Лекарственное средство для уменьшения резистентности к инсулину и для лечения сахарного диабета, способ уменьшения резистентности к инсулину, способ лечения сахарного диабета и способ лечения сахарного диабета инсулином и/или гипогликемическими препаратами
RU2565401C2 (ru) Способ лечения сахарного диабета и комбинированное лекарственное средство
RU2531048C2 (ru) Лекарственное средство для уменьшения резистентности к инсулину и лечения сахарного диабета и способ повышения эффективности лечения сахарного диабета инсулином и/или гипогликемическими препаратами
Lim et al. Influence of panaxatriol-type saponin on secretion of catecholamines from isolated perfused rabbit adrenal gland
RU2552221C2 (ru) Способ лечения ожирения и сопутствующих метаболических расстройств и лекарственное средство для лечения ожирения и сопутствующих метаболических расстройств
Litwack Erythropoietin
YOKOYAMA et al. Transient extreme insulin resistance in shock during diabetic ketoacidosis
Patel Evaluation of alcoholic exract of callicarpa macrophylla flower for its antidiabetic activity
Gahhos Septic shock and endorphins

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG RU