EA029327B1 - Антитела, которые нейтрализуют рецептор пролактина, и их терапевтическое применение - Google Patents

Антитела, которые нейтрализуют рецептор пролактина, и их терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA029327B1
EA029327B1 EA201200851A EA201200851A EA029327B1 EA 029327 B1 EA029327 B1 EA 029327B1 EA 201200851 A EA201200851 A EA 201200851A EA 201200851 A EA201200851 A EA 201200851A EA 029327 B1 EA029327 B1 EA 029327B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
accordance
acid sequence
amino acid
nucleic acid
heavy chain
Prior art date
Application number
EA201200851A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200851A1 (ru
Inventor
Кристиане Отто
Зигмунд Вольф
Кристоф Фрайберг
Аксель Харренга
Зимоне Гревен
Марк Траутвайн
Зандра Брудер
Андреа Айкер
Андреас Вильмен
Original Assignee
Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42091520&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029327(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Publication of EA201200851A1 publication Critical patent/EA201200851A1/ru
Publication of EA029327B1 publication Critical patent/EA029327B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение является направленным на нейтрализующее рецептор пролактина антитело 005-С04, а также на его зрелые формы и антигенсвязывающие фрагменты, фармацевтические композиции, которые их содержат, и их применение в лечении или предотвращении доброкачественных расстройств и при показаниях, опосредованных рецептором пролактина, таких как эндометриоз, аденомиоз, негормональная женская контрацепция, доброкачественные заболевания молочной железы и масталгия, ингибирование лактации, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, фиброиды, гипер- и нормопролактинимическое выпадение волос и совместное лечение в сочетании с гормональной терапией для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы. Антитела в соответствии с изобретением блокируют передачу сигнала, опосредованную рецептором пролактина.

Description

изобретение относится к способам ингибирования роста РКЬК-позитивных клеток и развития упомянутых выше доброкачественных заболеваний и показаний путем обеспечения анти-РКЬК антитела. Обеспечиваются человеческие моноклональные антитела, их антигенсвязывающие фрагменты
- 2 029327
и варианты антител и фрагментов, которые специфически связываются с внеклеточным доменом (ЕСГО) РКЬК (5>ЕО ГО N0: 70), или человеческие полиморфные варианты последовательности 8Е0 ГО Νο: 70, такие, как 1146Ь и 176У варианты, описанные в ΡΝΆδ 105 (38), 14533, 2008, и 1. СПп. Εηάοοήηοΐ. Ме1аЬ. 95 (1), 271, 2010.
Другой объект настоящего изобретения представляет собой антитело, которое связывается с эпитопами внеклеточного домена рецептора пролактина и его человеческие полиморфные варианты, где аминокислотная последовательность внеклеточного домена рецептора пролактина соответствует 8ЕО ГО N0: 70, и последовательность нуклеиновой кислоты соответствует 8Е0 ГО N0: 71.
Антитела, антигенсвязывающие фрагменты, а также варианты антитела и фрагменты в соответствии с изобретением состоят из вариабельного участка легкой цепи и вариабельного участка тяжелой цепи. Варианты антитела или антигенсвязывающие фрагменты, предполагаемые в данном изобретении, представляют собой молекулы, в которых поддерживается связывающая активность антитела или антигенсвязывающего фрагмента антитела для РКЬК (для последовательностей смотри табл. 5).
Таким образом, объект настоящего изобретения представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, в соответствии с чем антитело или антигенсвязывающий фрагмент конкурирует с антителом 005-С04 или его определенными зрелыми вариантами. Последовательности антитела и его зрелые варианты являются показанными в табл. 5.
Еще одним объектом настоящего изобретения является антитело или антигенсвязывающий фрагмент:
a) где аминокислотные последовательности вариабельных участком тяжелой и легкой цепей являются, по крайней мере, на 60%, более предпочтительно 70%, более предпочтительно 80%, или 90%, или даже более предпочтительно 95 % идентичными 8Е0 ГО N0: 39 для вариабельного домена тяжелой цепи и идентичными 8Е0 ГО N0: 45 для вариабельного домена легкой цепи, или
b) где для зрелых форм антитела 005-С04 аминокислотные последовательности вариабельного домена тяжелой цепи и легкой цепи являются, по крайней мере, на 60%, более предпочтительно 70%, более предпочтительно 80%, или 90%, или даже более предпочтительно 95% идентичными указанным выше, или
c) где аминокислотные последовательности СОК являются, по крайней мере, на 60%, более предпочтительно 70%, более предпочтительно 80%, более предпочтительно 90%, или даже более предпочтительно 95% идентичными 8Е0 ГО N0: 6, 12 и 17 для домена тяжелой цепи, и 8Е0 ГО N0: 23, 28 и 33 для вариабельного домена легкой цепи.
В одном воплощении антитело или антигенсвязывающий фрагмент включает СОК антитела так, как описано выше, где
a) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 6, 12 и 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0: 23, 28, и 33, или
b) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 103, 104, 17, и вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0: 136, 140, 33; или
c) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 103, 105, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0: 136, 139, 33; или
ά) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0: 23, 139, 33; или
е) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0: 23, 141, 33; или
^вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 106, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0: 136, 138, 33; или
д) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 106, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0: 136, 140, 33; или
й) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 103, 108, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0: 137, 28, 33; или
ί) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0
ГО N0: 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0: 23, 138, 33; или
_)) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0
ГО N0: 102, 114, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответст- 3 029327
вующие δΕΟ ΙΌ N0: 136, 28, 33; или
k) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОР последовательности, соответствующие δΕΟ ΙΌ N0: 102, 104, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ΙΌ N0: 136, 140, 33; или
l) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ΙΌ N0: 102, 111, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ΙΌ N0: 136, 139, 33; или
т) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ΙΌ N0: 103, 116, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СПР последовательности, соответствующие δΕΟ ΙΌ N0: 136, 140, 33; или
η) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ΙΌ N0: 102, 118, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 138, 33; или
o) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 23, 28, 143; или
p) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ΙΌ N0: 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 23, 28, 145; или
с|) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 23, 28, 144; или
г) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 23, 28, 146; или
8) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 103, 110, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 140, 33; или
I) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 103, 110, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 139, 33; или
и) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 103, 127, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 141, 33; или
ν) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 103, 127, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 141, 33; или
\у) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 28, 33; или
х) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 102, 117, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 140, 33; или
у) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 102, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 28, 33; или
ζ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 102, 115, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 138, 33; или
аа) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 102, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 23, 28, 33; или
ЬЬ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 102, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 139, 33; или
сс) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 102, 116, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 140, 33; или
άά) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 102, 107, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 136, 140, 33; или
ее) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие δΕΟ
- 4 029327
ΙΌ N0: 103, 108, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СЭК последовательности, соответствующие §ЕЦ ГО N0: 136, 28, 33; или
ίί) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 102, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 136, 28, 33; или
дд) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 102, 133, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 136, 138, 33; или
ЬЬ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 6, 123, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 28, 33; или
ϊϊ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 6, 120, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 28, 33; или
ϋ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 6, 125, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 28, 33; или
кк) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 6, 134, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 28, 33; или
11) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 6, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 28, 33; или
тт) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие §ЕЦ ГО N0: 6, 128, 17, и вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 28, 33; или
пп) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 6, 122, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 28, 33; или
оо) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 6, 124, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 28, 33; или
рр) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 102, 106, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 136, 28, 33; или
цц) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 103, 118, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 135, 28, 33; или
гг) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 103, 120, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 136, 142, 33; или
88) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 103, 117, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 140, 33; или
11) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 102, 130, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 139, 33; или
ии) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 102, 111, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 140, 33; или
νν) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 102, 114, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 141, 33; или
вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие §ЕЦ ГО N0: 102, 116, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 141, 33; или
хх) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 103, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 140, 33; или
уу) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 102, 112, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 23, 141, 33; или
- 5 029327
ζζ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СЭР последовательности, соответствующие 8ЕО ГО N0: 103, 116, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СЭР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 140, 33; или
ааа) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 103, 120, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 136, 141, 33; или
ЬЬЬ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 103, 116, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 138, 33; или
ссс) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 109, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 141, 33; или
άάά) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 103, 120, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 141, 33; или
еее) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 105, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 138, 33; или
ίίί) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 132, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 138, 33; или
ддд) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 103, 120, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 136, 141, 33; или
Ιιΐιΐι) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 129, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 140, 33; или
ίίί) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 117, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 140, 33; или
Л() вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 129, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СИР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 142, 33; или
ккк) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 103, 104, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 142, 33; или
111) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 107, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 142, 33; или
ттт) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 113, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 140, 33; или
ппп) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 131, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 142, 33; или
ооо) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 115, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 136, 141, 33; или
ррр) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 103, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 136, 141, 33; или
ццц) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 109, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 138, 33; или
пт) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 121, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 142, 33; или
888) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие
8Е0 ГО N0: 102, 126, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 142, 33; или
ίίί) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СОР последовательности, соответствующие 8Е0
ГО N0: 102, 105, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОР последовательности, соответст- 6 029327
вующие 8ЕО ΙΌ N0: 23, 141, 33; или
иии) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СЭР последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 102, 108, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0: 23, 138, 33.
В одном воплощении раскрывается человеческое антитело 005-С04 или его зрелая форма, или химерное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, где антитело
a) 005-С04 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 46 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 34, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 52 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 40.
b) 005-С04-10-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 375 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 447, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 259 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 187,
c) 005-С04-11-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 376, и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 448, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 260 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 188,
ά) 005-С04-18-10-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 377 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 449, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 261 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 189,
е) 005-С04-18-10-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 378 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 450, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 262 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 190,
1) 005-С04-19-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 379 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 451, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 263 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 191,
д) 005-С04-2-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 380 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 452, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 264 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 192,
1ι) 005-С04-2-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 381 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 453, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 265 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 193,
ί) 005-С04-20-12-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 382 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 454, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 266 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 194,
_() 005-С04-20-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 383 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 455, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 267 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 195,
k) 005-С04-21-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 384 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 456, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 268 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 196,
l) 005-С04-21-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательно- 7 029327
сти нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕО ГО N0: 385 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 457, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 269 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 197,
т) 005-С04-25-6 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 386 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 458, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 270 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 198,
п) 005-С04-29-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 387 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 459, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 271 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 199,
о) 005-С04-29-17-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 388 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 460, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 272 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 200,
р) 005-С04-29-17-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 389 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 461, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 273 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0:201,
с|) 005-С04-29-17-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 390 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 462, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 274 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 202,
г) 005-С04-29-17-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 391 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 463, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 275 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 203,
8) 005-С04-35-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 392 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 464, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 276 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 204,
Е 005-С04-36-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 : 393 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 465, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 277 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 205,
и) 005-С04-37-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 394 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 466, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 278 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 206,
ν) 005-С04-37-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 395 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 467, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 279 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 207,
\у) 005-С04-4-3-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 396 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 468, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 280 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 208,
х) 005-С04-40-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 397 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 469, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой
- 8 029327
кислоты в соответствии с §Еф ΙΌ N0: 281 и аминокислотной последовательностью в соответствии с §Еф ГО N0: 209,
у) 005-С04-41-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 398 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 470, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 282 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 210,
ζ) 005-С04-42-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 399 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 471, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 283 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 211,
аа) 005-С04-44-25-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 400 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 472, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 284 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0:212,
ЬЬ) 005-С04-45-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 401 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 473, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 285 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0:213,
сс) 005-С04-46-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 402 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 474, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 286 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0:214,
άά) 005-С04-46-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 403 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 475, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 287 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0:215,
ее) 005-С04-47-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 404 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 476, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 288 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0:216,
ЕЕ) 005-С04-48-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 405 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 477, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 289 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0:217,
дд) 005-С04-5-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 406 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 478, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 290 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0:218,
йй) 005-С04-50-28-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 407 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 479, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 291 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0:219,
й) 005-С04-50-28-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 408 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 480, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 292 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 220,
ϋ) 005-С04-51-29-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 409 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 481, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 293 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0:221,
- 9 029327
кк) 005-С04-52-29-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕО ГО N0: 410 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 482, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 294 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 222,
11) 005-С04-52-29-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 411 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 483, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 295 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 223,
тт) 005-С04-53-31-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 412 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 484, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 296 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 224,
пп) 005-С04-55-32-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 413 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 485, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 297 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 225,
оо) 005-С04-58-33-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 414 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 486, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 298 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 226,
рр) 005-С04-8-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 415 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 487, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 299 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 227,
С|С|) 005-С04-8-6 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 416 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 488, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 300 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 228,
гг) 005-С04-9-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 417 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 489, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 301 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 229,
88) 005-С04-Ь2-1-11-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 418 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 490, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 302 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 230,
11) 005-С04-Ь2-1-11-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 419 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 491, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 303 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0:231,
ии) 005-С04-Ь2-1-12-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 420 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 492, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 304 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 232,
νν) 005-С04-Ь2-1-12-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 421 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 493, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 305 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 : 233,
οι 005-С04-Ь2-1-16-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 422 и аминокислотной последовательно- 10 029327
сти в соответствии с 8ЕО ГО N0: 494, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 306 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 234,
хх) 005-С04-Ь2-1-16-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 423 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 495, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 307 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 : 235,
уу) 005-С04-Ь2-1-2-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 424 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 496, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 308 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 236,
ζζ) 005-С04-Ь2-1-20-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 425 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 497, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 309 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 237,
ааа) 005-С04-Ь2-1-20-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 426 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 498, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 310 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 238,
ЬЬЬ) 005-С04-Ь2-1-21-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 427 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 499, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 311 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 239,
ссс) 005-С04-Ь2-1-23-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 428 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 500, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 312 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 240,
άάά) 005-С04-Ь2-1-25-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 429 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 501, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 313 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0:241,
еее) 005-С04-Ь2-1-25-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 430 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 502, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 314 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 242,
ЙТ) 005-С04-Ь2-1-25-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 431 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 503, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 315 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 243,
ддд) 005-С04-Ь2-1-25-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 432 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 504, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 316 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 244,
Ιιΐιΐι) 005-С04-Ь2-1-28-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 433 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 505, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 317 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0: 245,
ίίί) 005-С04-Ь2-1-3-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 434 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 506, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 318 и аминокислотной последовательностью в соответ- 11 029327
ствии с 5>ЕО ГО N0: 246,
_щ) 005-С04-Ь2-1-31-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 435 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 507, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 319 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 247,
ккк) 005-С04-Ь2-1-31-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 436 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 508, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 320 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 248,
111) 005-С04-Ь2-1-32-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 437 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 509, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 321 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 249 .
ттт) 005-С04-Ь2-1-33-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 438 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 510, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 322 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 250,
ппп) 005-С04-Ь2-1-36-6 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 439 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 511, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 323 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0:251,
ооо) 005-С04-Ь2-1-38-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 440 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 512, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 324 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 252,
ррр) 005-С04-Ь2-1-4-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 441 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 513, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 325 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 253,
ццц) 005-С04-Ь2-1-40-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 442 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 514, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 326 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 254,
пт) 005-С04-Ь2-1-40-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 443 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 515, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 327 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 255,
888) 005-С04-Ь2-1-42-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 444 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 516, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 328 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 256,
1й) 005-С04-Ь2-1-47-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 445 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 517, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 329 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 257,
иии) 005-С04-Ь2-1-48-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 446 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 518, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0: 330 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5>Е0 ГО N0: 258.
В другом воплощении раскрывается антитело или антигенсвязывающий фрагмент упомянутого
- 12 029327
выше антитела, в котором:
a) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС 10 N0: 6, 12, 17, 23, 28, 33; или
b) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 103, 104, 17, 136, 140, 33; или
c) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 103, 105, 17, 136, 139, 33; или
б) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 6, 12, 17, 23, 139, 33; или
е) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 6, 12, 17, 23, 141, 33; или
1) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 106, 17, 136, 138, 33; или
д) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0:
102, 106, 17, 136, 140, 33; или
Ь) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0:
103, 108, 17, 137, 28, 33; или ί. антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 6, 12, 17, 23, 138, 33; или
_() антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 114, 17, 136, 28, 33; или
k) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 104, 17, 136, 140, 33; или
l) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0:
102, 111, 17, 136, 139, 33; или
т) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0:
103, 116, 17, 136, 140, 33; или
п) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0:
102, 118, 17, 136, 138, 33; или
о) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 6, 12, 17, 23, 28, 143; или р. антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 6, 12, 17, 23, 28, 145; или
с|) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 6, 12, 17, 23, 28, 144; или г. антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 6, 12, 17, 23, 28, 146; или
8) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0:
103, 110, 17, 136, 140, 33; или
1) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 103, 110, 17, 136, 139, 33; или
и) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 103, 127, 17, 136, 141, 33; или ν. антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 103, 127, 17, 136, 141, 33; или
и) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 6, 12, 17, 136, 28, 33; или х. антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 117, 17, 136, 140, 33; или
у) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 119, 17, 136, 28, 33; или
ζ) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 115, 17, 136, 138, 33; или
аа) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 12, 17, 23, 28, 33; или
ЬЬ) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 119, 17, 136, 139, 33; или
сс) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0:
102, 116, 17, 136, 140, 33; или бб. антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 107, 17, 136, 140, 33; или
ее) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0:
103, 108, 17, 136, 28, 33; или
ГГ) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 119, 17, 136, 28, 33; или
дд) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0: 102, 133, 17, 136, 138, 33; или
ЬЬ) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8ЕС ГО N0:
- 13 029327
6, 123, 17, 23, 28, 33; или
ίί) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 6, 120, 17, 23, 28, 33; или
(ί) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 6, 125, 17, 23, 28, 33; или кк. антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §ЕО ГО N0: 6, 134, 17, 23, 28, 33; или
II) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8Е0 ГО N0: 6, 119, 17, 23, 28, 33; или
тт) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8Е0 ГО N0: 6, 128, 17, 23, 28, 33; или пп. антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 6, 122, 17, 23, 28, 33; или
оо) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 6, 124, 17, 23, 28, 33; или
рр) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
102, 106, 17, 136, 28, 33; или
сщ) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
103, 118, 17, 135, 28, 33; или
гг) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 103, 120, 17, 136, 142, 33; или
88) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 103, 117, 17, 23, 140, 33; или
И) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 102, 130, 17, 23, 139, 33; или
ии) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 102, 111, 17, 23, 140, 33; или
νν) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 102, 114, 17, 23, 141, 33; или
антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
102, 116, 17, 23, 141, 33; или
хх) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
103, 119, 17, 23, 140, 33; или
уу) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
102, 112, 17, 23, 141, 33; или
ζζ) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
103, 116, 17, 23, 140, 33; или
ааа) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 103, 120, 17, 136, 141, 33; или
ЬЬЬ) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 103, 116, 17, 23, 138, 33; или
ссс) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
102, 109, 17, 23, 141, 33; или
άάά) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
103, 120, 17, 23, 141, 33; или
еее) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 102, 105, 17, 23, 138, 33; или
й£) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
102, 132, 17, 23, 138, 33; или
ддд) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
103, 120, 17, 136, 141, 33; или
Ιιΐιΐι) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 102, 129, 17, 23, 140, 33; или
ίίί) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 102, 117, 17, 23, 140, 33; или
Л() антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
102, 129, 17, 23, 142, 33; или
ккк) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
103, 104, 17, 23, 142, 33; или
III) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 102, 107, 17, 23, 142, 33; или
ттт) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0: 102, 113, 17, 23, 140, 33; или
ппп) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §Е0 ГО N0:
- 14 029327
102, 131, 17, 23, 142, 33; или
ооо) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СГОК, соответствующих 8ЕО ГО N0:
102, 115, 17, 136, 141, 33; или
ррр) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СГОК, соответствующих 8Е0 ГО N0:
103, 119, 17, 136, 141, 33; или
ццц) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СГОК, соответствующих 8Е0 ГО N0: 102, 109, 17, 23, 138, 33; или
пт) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СГОК, соответствующих 8Е0 ГО N0: 102, 121, 17, 23, 142, 33; или
555) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СГОК, соответствующих 8Е0 ГО N0: 102, 126, 17, 23, 142, 33; или
Ш) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8Е0 ГО N0: 102, 105, 17, 23, 141, 33; или
иии) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих 8Е0 ГО N0: 102, 108, 17, 23, 138, 33.
В другом воплощении настоящего изобретения антитело 005-С04 состоит из антигенсвязывающего участка, который специфически связывается с или имеет высокую специфичность для одного или более участков РКЬК, аминокислотные последовательности которых являются представленными 8Е0 ГО N0: 70, положения аминокислот от 1 до 210, в соответствии с чем аффинность составляет по крайней мере 100 нМ, предпочтительно менее чем приблизительно 100 нМ, более предпочтительно менее чем приблизительно 30 нМ, даже более предпочтительно с аффинностью ниже чем приблизительно 10 нМ или даже более предпочтительно с аффинностью менее чем 1 нМ, или даже более предпочтительно с аффинностью менее чем 30 пМ.
Объектом настоящего изобретения также является упомянутое выше антитело 005-С04, где константный участок тяжелой цепи является модифицированным или немодифицированным 1§01, 1д02, 1дС3 или 1дС4.
Табл. 1 обеспечивает краткое изложение констант диссоциации и констант скорости диссоциации типичного антитела в соответствии с изобретением, как определяется с помощью поверхностного плазмонного резонанса (В1асоте) с мономерными внеклеточными доменами РКЬК (8Е0 ГО N0: 70) на непосредственно иммобилизованном антителе.
Таблица 1: Моновалентные константы диссоциации и скорости диссоциации внеклеточного домена человеческого РКЬК, который экспрессируется в НЕК293 клетках, определенные для молекул человеческого анти-РКЬК 1§01 с помощью поверхностного плазмонного резонанса
Антитело К„[М] к8 [1/сек.]
006-Н08 0,7 х КГ' 2,4 X 10“
002-Н06 2,7 хЮ'9 * 1о.4
002-Н08 1,8 X 10'“ 2,0 X 10·4
006-Н07 2,0x10'“ 1,3 X 10'“
001-Е06 15,8 х 10“ 4,8 X 10“
005-С04 12,2 х 10'“ 9,3 х“ТО'“
НЕ06.642 0,3 X 10'“ 3,2 X Ю4
ХНА06.642 1,2 х 10'“ 1.3 хЮ4
ХНА06.983 0,2 х 10“ 1,7 X 10“
Формат 1§01 использовали для определения аффинности на клеточной основе, которую определяли путем сортировки флуоресцентно-активированных клеток (РАС8) в сочетании с анализом Скетчерда.
Табл. 2 показывает связывающую силу типичного 1дС антитела при использовании линии клеток рака молочной железы человека Τ47Ό и клеточной линии лимфомы крысы N62.
Таблица 2. Клеточная связывающая специфичность анти-РКЬК антитела определяется с помощью РЛС8 на линии клеток рака человека Τ47Ό и линии клеток лимфомы крысы N62
Антитело ЕС50 [М]
Т47О N62
006-Н08 1,3 х 1О’М Отсутствие связывания
006-Н07 0,4 х 10 э Отсутствие связывания
001-Е06 1,8 хЮ’8 1,2 X 10‘3
005-С04 1,9 х Ю‘а 0,5 х 10*
НЕ06.642 1,8 х 10"а 0,9 х 10*
ХНА06.642 1,5 х 10 й 1,1 х 10*
ХНА06.983 0 3 χ 10-а Отсутствие связывания
Получение антитела
Для изоляции антител, способных функционально блокировать человеческий и мышиный РКЬК, параллельно исследовали два формата библиотеки фагового дисплея синтетического человеческого ан- 15 029327
титела под названием п-СоЭсК® от ΒίοίηνοηΙ (§обет1шб и др., 2000, Ыа1иге ВюТесйпо1оду. 18, 852-856.), экспрессирующей ксРу и РаЬ фрагменты соответственно. Мишенями, используемыми для ксРу или РаЬ селекции, были растворимые ЕСГО человеческого РКЬК (аминокислотные положения от 1 до 210 последовательности 5>ЕО ГО N0. 70) и мышиного РКЬК (аминокислотные положения от 1 до 210 последовательности 5>ЕО ГО N0: 72), которые использовались как биотинилированный (ΝΗδ-ЬС Ыойп, Р1егсе) и как небиотинилированный вариант, а также линия клеток рака молочной железы человека Τ47Ό, которая экспрессирует РКЬК.
Комбинацию различных подходов в технологии фагового дисплея (РОТ) использовали для изоляции высоко аффинного, РКЬК-специфического, человеческого антитела путем комбинации белка и пэннинга цельных клеток и посредством разработки специфических средств. Средства пэннинга и методы скрининга включали ЕСГО человеческого и мышиного РКЬК, рекомбинантно экспрессируемого в сочетании с Рс доменом (Κ&Ό §ук1еш5, кат. номер 1167-РК и 1309-РК, соответственно; положения 1-216 последовательности 5>ЕС ГО N0: 70 и 72, соответственно, каждый слитый с человеческим 1§С1 Рс доменом, положения 100-330 человеческого 1§01), внеклеточный домен человеческого РКРК, рекомбинантно экспрессируемого в слиянии с меткой, содержащей 6 гистидинов (5>Е0 ГО N0: 70), НЕК293 и клеточную линию мышиной лимфомы Ва/Р, каждая из которых является стабильно трансфицированной с помощью человеческого и мышиного РКЬК, соответственно, и линию клеток рака молочной железы Τ47Ό и клетки лимфомы крысы №2, каждая из которых экспрессирует РКЬК, а также разработку процедур пэннинга и анализы скрининга, способные к идентификации нейтрализующих антител, которые предпочтительно связываются с РКЬК, которые находятся на поверхности клеток и которые являются перекрестно реактивными к РКЬК от мыши и крысы (см. примеры 6 и 10).
Скрининг осуществляли путем начальной идентификации связывающих агентов для РКЬК и в заключительных анализах ЕЬ1§А мышиного РКЬК при использовании рекомбинантно экспрессируемых антигенов. Потом клеточное связывание РаЬ и ксРу фрагментов на Τ47Ό клетках проверяли с помощью РАО анализов, после чего осуществляли анализ нейтрализующей активности этих агентов в отношении внутриклеточной передачи сигнала. С этой целью определяли ингибирование фосфорилирования РКЬК, 8ТАТ5 и ЕКК1/2 в Τ47Ό клетках (см. пример 14). Лучшую функцию блокирования ксРук и РаЬк превращали в молекулы 1§С1 полной длины и подвергали анализу на моновалентные аффинности по отношению к ЕСГО РКЬК и на ингибиторную активность в анализах репортерного гена люциферазы, а также в анализах пролиферации с клетками, выращивание которых находится в зависимости от пролактина. Комбинация этих специфических методов позволила изолировать новое антитело '005-С04' которое представляет собой объект настоящего изобретения, а также антитела '002-Н06', '002-Н08', '006-Н07', '001-Е06', '006-Н08', которые представляют собой предмет соответствующих заявок.
Пептидные варианты
Антитела в соответствии с изобретением не являются ограниченными специфическими пептидными последовательностями, которые обеспечиваются в данной заявке. Более того, изобретение также охватывает варианты этих полипептидов. Со ссылкой на данное раскрытие и традиционно доступные технологии и ссылки квалифицированный специалист будет способен получить, проанализировать и использовать функциональные варианты антитела, раскрытые в данной заявке, оценив то, что варианты, обладающие способностью связывать и функционально блокировать РКЬК, подпадают под объем настоящего изобретения.
Вариант может включать, например, антитело, которое имеет, по крайней мере, один измененный участок, определяющий комплементарность (СОК) (гипервариабельный) и/или каркасный (РК) (вариабельный) домен/положение по сравнению с пептидной последовательностью, раскрытой в данной заявке. Для лучшей иллюстрации этой концепции приводится краткое описание структуры антитела.
Антитело состоит из двух пептидных цепей, каждая из которых содержит один (легкая цепь) или три (тяжелая цепь) константных домена и вариабельный участок (УЪ, УН), последний из которых в каждом случае состоит из четырех РК участков (УН: НРК1, НРК2, НРК3, НРК4; УЪ: ЬРК1, ЬРК2, ЬРК3, ЬРК4) и трех промежуточных СГОК (УЪ: ЬСОК1, ЬСОК2, ЬСОК3; УН: НСГОКЕ НСЭК2. НСГОК3). Антигенсвязывающий сайт образуется одним или более СОК, кроме того, РК участки обеспечивают структурный каркас для СОК и, таким образом, играют важную роль в связывании антигена. Путем изменения одного или более аминокислотных остатков в СОК или РК участке квалифицированный специалист традиционно может получить мутированные или вариантные последовательности антитела, которые могут подвергаться скринингу против антигена, для получения, например, новых или улучшенных свойств.
Фиг. 12 обеспечивает схемы для нумерации каждого положения аминокислот в вариабельных доменах УЪ и УН. Табл. 3 (УН) и 4 (УЪ) изображают участки СОК для определенных антител в соответствии с изобретением и сравнивают аминокислоты в данном положении друг с другом и с соответствующими консенсусными последовательностями или последовательностью "мастер гена", в которых СОК участки маркированы с помощью 'X'. Табл. 5 и 6 помогают закрепить идентификационные номера последовательностей за антителом, фрагментом антитела и РКЬК вариантами, которые обеспечиваются в данном изобретении.
- 16 029327
Таблица 3. УН последовательности
001-Е06 УН 002-Н06 УН 002-Н08 УН ОО5-СО4 УН 006-Н07 УН ооо-нов ун Согг5епзи5
1-НСОЯ1—| |
С)УЕ1_1_Е56СС Ι_νςρ<3651_κΐ_ 5САА5СРТР5 5, УМ15М/ВС{ АРСКС1_ЕМУ5 <ЗУЕ1_1_Е5ССС ЬУС>Р6С5ЬР1_ 5САД5СРТРА Ν,ΥΟί/ΓΝνκς АРСКСье^А ςνΕΙ_Ι_Ε5666 1_νςΡ665Ι_ΚΙ_ 5САА5СРТР5 5. УСМН^ГУКД АР6КС1_Е)чУ5 ЕУ<^ЬЬЕ5ССС ί.νςρ<3651_κΐ_ 2САА5СРТР5 5. УМНМ/РС). АРСКС1-ЕМУ5 <2УЕ1_1_Е5ССС ЬУС^Р<ЗС5ЬРЬ 5САА5СРТРЕ 0. НСМ5МУАЗ АРСКСЬЕ^Л/5 ^УЕ1_|_Е5СОС 1_У<ЗРСе5[_Щ_ 2САА5СРТР0 О.УСМ5\мУКЗ АРСКСЬЕ\чУА ЕУЗЫ_Е5ССС ЬУ(ЗРСС5ЬР1Ь 5САА56РТХХ ХХОСООС/8<5 АРСКС1_ЕМ/Х
Консенсусная ----НСОД2^
002-Н06 1 УН 5У50Т.СТ0Т νΐ2ΡΝ.<Ξ0ΚΚ
002-Н08 УН сузим. <35Р.Т
005-С04 УН 0Ι55Α.55ΥΤ
006-Н07 УН ЫЗ^ООСЗЫК
006-Н08 УН νΐ5Υ0.Ο5ΝΚ
СоП5ел5и5 >эоооооооо<
Консенсусная —НСОйЗ----
002-НОб ί УН ТР1_АУ55С\мУ РСЕ5.... РУ
002-Н08 УН С........С
005-С04 УН ССОД.....И
006-Н07 УН 51_Р.....АТ
006-Н08 УН РЬЕЗ..,-РУ
Соп5еп$и5 χχχχχχχχχχ
Консенсусная
......— 1
Н¥А02УК6РР
ΥΥΑ05νΚ6ΚΡ
ΗΥΑϋ2νΚ6ΚΙ_
ЫУАОБУКСКР
ΥΥΑΟ5νΚΧ3ΚΡ
ΥΥΑ05νΚ«3ΡΡ
Χκ>ΧΧΧ>ΟΟ<Ρ
ΤΙ5Κ0Ν5ΚΝΤ
ΤΙ5Κ0Ν5ΚΝΤ
ΤΙ5Κ0Ν5ΚΝΤ
ΤΙ5ΡΌΝ5ΚΝΤ
ΤΙ2Κ0Ν5ΚΝΤ
ΤΙ5Β.Ε»Ν50ΝΤ
ΤΙ5Β.ΟΝ5ΚΝΤ
Ι_Υ|_ςΜΝ5Ι_ΡΑ
|_ΥΙ_ςΜΝ21ΡΑ
ι_υι_<;μν5ι.κα
Ι_ΥΙ_0ΜΝ5Ι_ΗΑ
ί-Υί.0ΜΝ5Ι_ΡΑ
ЬУЬОММ2ЬРА
Ι_ΥΙ_0ΜΝ5Ι_ΚΑ
1ЕОТАУУУСАК
ЕОТАУУУСАЗ
ΕϋΤΑνΥΥΟΑΚ
ЕЭТАУГУСАК
ЕОТАУУУСАТ
Е0ТАУУУСА5
ЕОТАУУУСХХ
γρογΜ^σπАрохмссгсть
ороужадть
ΚΜΟΥΝ15Ο>6ΤΙ_
ΑΡ0ΤΝ&36ΤΙ.
ΑΡοίΝϋςςτΜ
ХХХХМ50СТ1УТУ52
УТУ52
УТУ52
УТУ55
УТУ25
У1У55
УТУ25
Таблица 4. УЬ последовательности
|---1_С0К1-----
001-Е06 УЬ 0ГУ1_Т<ЗРР5А 5<ЗТРСС>8УТ1 2С2С555М1С 5.ΝτνΝΝγςς ьратАРкси
002-Н06 УЬ С12У1_ТСгРР5А 2СТРС08УТ1 2С2С2У2Ы1С с. ΝΡνΝκτγςοί ЬРСТАРКЬЫ
002-Н08 νι_ <}5УЬТ<ТРР5А 5СТР<3<ЗВУТ1 5С5С555Ы1С 5. Νονγνγςπτ ЬРСТАРКЬЫ
005-С04 УС С>5У1_ТС)РР5А 5СТРСС}РУТ1 2СТС522М1С Α<3ΥννΗ>ΓΥ0£ 1_РСТАРК1_И
006-Н07 VI- <35У1_ТС[РР5А 5<3τρ<:ςρντι 5С5С555М1С Ν. ΝΑ νΝΚίΥ^Ο. ЬРСТАРКЫЛ
006-Н08 УС οινι_τςρρ2Α ЗСТРСС^РУТ! 5С2«35Ы5Ы1<3 5» ΝΡνΝΐΝΎ^ς ЦРСТАРКСЫ
Консенсусная С}5У1_ТфРР5А 5СТРСС|КУТ1 5СХХХХХХХХ χχχχχχΐϋΎςο^ ЬРСТАРКЬЫ
11-С0Д2 | 1- ----1-С0ЙЗ--
001-Е06 VI. ΥΚΝΥ€ΐηΡ5σν РО&Р5С2КЗС ТЗАЗЬАТЗСЬ НБЕОЕАОУУС <}2Υ022Ι_20.
002-НОб УЬ ΥΟΝ5ΝΡΡ5<3ν РОРР5С5К5С Т5А51-А15С1_ РЗЕОЕАОУУС <33Υ05$Ι_5<3.
002-Н08 УЬ Υ0ΜΝΚΡΡ5βν Р0КР2С5К2С Т2А21_А15<31_ РЗЕОЕАОУУС 0.5ΥΟ22Ι_2<32
005-С04 У1_ УР1ЧЫСЩР5СУ Р0ИР5С2К5С Т5А51_А15СЬ ИЗЕОЕАОУУС ΑΑΚί0ϋ5(_Ν6.
006-Н07 VI- Υ5ΝΝ0.Ρ.Ρ5<3ν Р0Р.Р2С2К5С Т2А2ЬА12СЬ ЯЗЕОЕАОУУС ААКЮ021-2С.
006-Н08 VI. ΥΟΝΝΚΗΡ5<3ν Р0РР5С5К5С Т5А5ЬА15Ск 85Е0ЕА0У¥С <ί2Υ0Τ·3Ε2<3.
Консенсусная УХКхХХХХСУ Р0РР2С2К2С Τ2Α2Ι-ΑΙ 2<31_ 82Ε0ΕΑ0ΥΥΧ >οκχχχ>ο<χ>ο<
001-Е06 УЬ 5УРС6<5ТК1_Т У|_С<}
002-Н06 VI- ЗУРСССТКЬТ У1_СС[
002-Н08 νι- \УУРСОЗТКЬТ уцзо.
005-С04 νί- М-РСССТК1-Т У1_С<0
006-Н07 VI- кгурсссткьт уь&О
006-Н08 УС кчУРОЗСТКЬТ УЬСС[
Консенсусная ххрссеткьт уцф
Таблица 5. Последовательности антитела
Антитело НСОК1 5ΕΟ ΙΟ НСОК2 ЗЕО Ю НСОРЗ ЗЕО Ю ΙΧϋΚ1 ЗЕО Ю 1ΧΟΚ2 ЗЕО ΙΟ Ι_0ϋΚ3 3Ε<2 Ю νΗ белк. ЗЕО Ю VI. белк. ЗЕО Ю УН нуклеотид. ЗЕО Ю νι_ нуклеотид ЗЕО Ю
006-Η08 1 7 13 18 24 29 34 49 , 46 52
002-Η06 2 8 13 , 19 . 25 30 35 41 47 . 53
002-Η08 3 9 14 20 . 24 31 . 36 42 48 54
006-Η07 4 10 15 21 28 32 37 43 49 55
001-Ε06 5 11 16 22 . 27 30 . 38 44 50 . 56
005-С04 6 .12 17 23 . 28 33 39 45 51 . 57
ΗΕ06.642 - _ - - - - - 58 _ θι 84 87
ΧΗΑ06.642 - - - - - - 59 62 . 88 66
ΧΗΑ06.983 - - 60 63 86 _ 69
005-С0410-3 103 104 17 136 140 33 187 259 375 447
005-С0411-5 103 105 . 17 _ 136 139 33 188 260 . 376 . . 448
005-С0418-10-2 6 12 17 23 139 33 18® 261 377 449
005-С0418-10-4 6 .12 17 .23 141 33 190 262 . 378 450
005-С0419-2 102 106 17 136 138 33 191 263 379 451
005-С04-22 102 106 17 136 . 140 33 192 264 380 . 452
005-С04-27 103 108 17 137 28 33 193 265 381 453
- 17
029327
УН νί УН VI.
Антитело НСОК1 НСОК2 НСОКЗ 1.СОК1 1.СОК2 ΙΧϋΚ3 белк. белк. нуклеотид. нуклеотид
005-С0420-12-7 6 12 17 23 138 33 194 266 382 454
005-С0420-2 102 114 17 136 23 33 195 267 383 455
005-С0421-1 102 104 17 136 140 33 196 268 384 456
005-С0421-2 102 111 17 136 139 33 197 269 385 457
005-С0425-6 103 116 17 136 140 . 33 198 270 386 458
005-С 0429-0 102 118 17 136 138 33 199 271 387 459
005-С0429-17-0 6 12 17 23 . 28 143 200 . 272 388 460
005-С0429-17-2 6 12 17 23 28 145 201 273 389 461
005-С0429-17-3 6 12 17 23 28 144 202 274 390 462
005-С0429-17-7 6 12 17 23 . 28 146 203 275 391 463
005-С0435-3 103 110 17 136 140 33 204 276 392 464
005-С0436-0 103 110 17 136 139 33 205 277 393 465
005-С0437-2 103 127 17 136 141 33 206 278 394 466
005-С0437-7 103 127 17 136 141 33 207 279 395 467
005-С04-43-7 6 12 17 136 28 33 208 280 396 468
Антитело НСОГС1 НСОК2 НСОКЗ ΙΧϋΚ1 ΙΧ0Κ2 ΙΧϋΚ3 УН белк. VI. белк. УН VI. нуклеотид, нуклеотид.
005-С0440-4 102 117 17 136 140 33 209 281 397 469
005-С0441-2 102 119 17 136 . 28 33 210 282 398 470
005-С0442-1 102 115 17 136 138 33 211 283 399 471
005-С0444-25-1 102 12 17 23 28 33 212 284 400 _ 472
005-С0445-1 102 119 17 136 139 33 213 285 401 473
005-С0446-0 102 116 17 136 140 33 214 288 402 474
005-С0446-1 102 107 17 136 140 33 215 287 403 475
005-С0447-3 103 108 17 _ 136 28 33 216 288 404 476
005-С0448-1 102 119 17 136 28 33 217 289 488 . 477
005-С04-55 102 133 17 136 138 33 218 290 408 478
005-С0450-28-3 6 123 17 23 28 33 219 291 407 479
005-С0450-28-7 6 120 17 23 28 33 220 292 408 480
005-С0451-29-0 6 125 17 23 28 33 221 293 409 481
005-С0452-29-0 6 134 17 .23 . 28 33 222 294 410 482
005-С0452-29-7 6 119 17 23 28 33 223 295 411 483
- 18
029327
УН VI. УН У!_
Антитело НСОР1 НСОР2 НСОРЗ 1.СОР1 ΙΧ0Ρ2 ΙΧϋΡ3 бел к. белк. нуклеотид, нуклеотид.
005-С0453-31-7 005-С04- 6 128 17 23 28 33 224 296 412 484
55-32-0 6 122 17 23 28 зз 225 297 .413 485
005-С0458-33-1 6 124 17 23 . 28 зз 226 298 , 414 486
005-С04-82 102 106 17 136 . 28 33 227 299 415 487
005-С04-8б 103 118 17 135 28 зз 228 зоо 416 488
005-С04-92 103 120 17 136 142 зз 229 301 417 489
005-С041.2-1-11-0 103 117 17 23 140 33 230 302 418 490
005-С041.2-1-11-3 102 130 17 23 139 зз 231 303 419 . 491 .
005-С041.2-1-12-2 005-С04- 102 111 17 23 _ 140 33 232 304 420 492
1.2-1-12-4 102 114 17 23 141 33 _ 233 305 421 493
005-С041.2-1-16-4 005-С04- 102 116 17 23 141 33 234 306 422 494
12-1-16-5 103 119 17 23 140 33 235 307 423 495
005-С041.2-1-2-3 005-С04- 102 112 17 23 141 33 236 308 424 496
1.2-1-20-0 103 116 17 23 140 33 237 309 425 497
005-С041-2-1-20-1 103 120 17 136 141 . 33 238 310 426 498
УН УС УН VI.
Антитело 005-С04- НСОР1 НСОР2 НСОРЗ 1.СОР1 1.СОР2 ΙΧϋΡ3 белк. белк. нуклеотид. нуклеотид
12-1-21-7 005-С04- 103 11® 17 23 138 33 . 239 311 427 499
1.2-1-23-7 102 109 17 23 141 33 240 312 .428 500
005-С041.2-1-25-0 005-С04- 103 , 12° 17 23 141 33 241 313 429 501
1.2-1-25-4 102 105 17 23 138 33 242 314 430 502
005-С041.2-1-25-5 005-С04- 102 132 17 23 138 33 _ 243 315 431 503
1.2-1-25-7 103 120 17 136 141 33 _ 244 316 .432 504
005-С041.2-1-28-7 102 129 17 23 140 33 245 317 433 . 505 .
005-С041.2-1-3-2 005-С04- 102 117 17 23 140 33 246 318 434 506
1.2-1-31-4 102 129 17 23 142 33 . 247 319 .435 587
005-С041.2-1-31-7 005-С04- 103 104 17 23 142 33 . 248 320 436 . 508
1.2-1-32-4 102 107 17 23 , 142 33 249 321 .437 509
005-С041.2-1-33-7 102 113 17 23 140 33 250 322 438 510
005-С041.2-1-36-6 005-С04- 102 131 17 23 142 33 251 323 439 511
1.2-1-38-3 005-С04- 102 115 17 136 141 33 . 252 324 440 . ®12
1.2-1-4-5 103 119 17 136 141 33 253 325 441 513
УН VI. УН VI.
Антитело НСОР1 НСОР2 НСОРЗ ΙΧϋΡ1 ЬСОР2 ΙΧϋΡ3 белк. белк. нуклеотид, нуклеотид.
005-С041.2-1-40-2 005-С04- 102 109 17 23 138 33 254 326 442 514
1.2-1-40-7 102 121 17 23 142 33 255 327 443 515
005-С0412-1-42-0 102 126 17 23 . 142 33 256 328 444 516
005-С041.2-1-47-0 005-С04- 102 105 17 23 141 33 257 329 445 517
12-1-48-3 102 108 17 23 138 33 258 330 446 518
Таблица 6: Последовательности РР1.Р вариантов
Антитело 5Е0 Ю
Человеческий ЕСО ΡΡΙ.Π 70
(белков.)
Человеческий ЕСО ΡΡΙ.Ρ 71
(нуклеотидн.)
Мышиный ЕСО РРЬР (белков.)
Мышиный ЕСО РРЬР 73
(нуклеотидн.)
Квалифицированный специалист может использовать данные из табл. 3, 4 и 5 для конструирования пептидных вариантов, которые находятся в рамках настоящего изобретения. Является предпочтительным, чтобы варианты были сконструированы путем изменения аминокислот в пределах одного или более СОК участков; вариант может также иметь один или более измененных каркасных участков (РК). На- 19 029327
пример, пептидный РР домен может быть изменен тогда, когда существует отклонение в остатке по сравнению с зародышевой последовательностью.
Со ссылкой на сравнение нового антитела с соответствующей консенсусной последовательностью или последовательностью "мастер гена", которые являются приведенными на фиг. 12, кандидатные остатки, которые могут быть изменены, включают, например, следующие:
остаток лизина (К) в положении 75 на глутамин (С) в УН 006-Н08 (δΕΟ ΙΌ 34) остаток лейцина (Ь) в положении 108 на метионин (М) в УН 006-Н08 (δΕΟ ГО 34) остаток треонина (Т) в положении 110 на изолейцин (Ι) в УН 006-Н08 (δΕΟ ГО 34) остаток фенилаланина (Р) в положении 67 на лейцин (Ь) в УН 002-Н08 (δΕΟ ГО 36).
Кроме того, варианты могут быть получены путем созревания, то есть при использовании одного
антитела в качестве исходной точки для оптимизации путем изменения одного или более аминокислотных остатков в антителе, предпочтительно аминокислотных остатков в одном или более СОР, и посредством скрининга полученной коллекции вариантов антитела для вариантов с улучшенными свойствами. Особеннно предпочтительным является изменение одного или более аминокислотных остатков в ЬСОР3 УЪ, НСЭР3 УН, ЕСГОР1 УЪ и/или НСЭР2 УН. Изменение может осуществляться путем синтеза коллекции молекул ДНК при использовании методики тринуклеотидного мутагенеза (ТРГМ) [Ушекак В., Се, Ь, Р1иск1кип А., δсЬηе^άе^ К.С., \Се11п1юГег С., и Могопеу δ.Ε. (1994) Тгишс1еоП0е рко8рЬогат1Йке8: 1Йеа1 геадеШз Гог Нзе 8уп1ке818 оГ пнхеД оНдопискокйек Гог гапйот ти1адепе818. №с1. Ααάδ Рек. 22, 5600].
Консервативные аминокислотные варианты
Полипептидные варианты могут быть получены так, чтобы сохранить общую структуру молекулы пептидной последовательности антитела, описанного в данной заявке. СПринимая во внимание свойства индивидуальных аминокислот, некоторые рациональные замены будут признаваться квалифицированным специалистом. Аминокислотные замены, то есть "консервативные замены," могут быть сделаны, например, на основе подобности в полярности, заряде, растворимости, гидрофобности, гидрофильности и/или амфипатической природы вовлеченных остатков.
Например, (а) неполярные (гидрофобные) аминокислоты включают аланин, лейцин, изолейцин, валин, пролин, фенилаланин, триптофан и метионин; (Ь) полярные нейтральные аминокислоты включают глицин, серии, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин и глутамин; (с) позитивно заряженные (основные) аминокислоты включают аргинин, лизин и гистидин; и (ά) негативно заряженные (кислотные) аминокислоты включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Замещения типично могут быть сделаны в пределах групп (а)-Щ). В дополнение, глицин и пролин могут быть замещены друг на друга, основываясь на их способности нарушать α-спирали. Подобно этому некоторые аминокислоты, такие как аланин, цистеин, лейцин, метионин, глутаминовая кислота, глутамин, гистидин и лизин более типично обнаруживаются в α-спиралях, в то время, как валин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан и треонин наиболее часто обнаруживаются в β-складчатой конформации. Глицин, серии, аспарагиновая кислота, аспарагин и пролин обычно обнаруживаются в витках. Некоторые предпочтительные замены могут быть сделаны в пределах следующих групп: (ί) δ и Т; (ίί) Р и С; и (ίίί) А, У, Ь и Ι. Зная известный генетический код и методики рекомбинантной и синтетической ДНК, квалифицированный ученый может легко конструировать ДНК, которые кодируют консервативные аминокислотные варианты.
Как используется в данной заявке, "идентичность последовательности" между двумя полипептидными последовательностями указывает процент аминокислот, которые являются идентичными между двумя последовательностями. "Гомологичность последовательности" указывает процент аминокислот, которые являются либо идентичными или которые представляют аминокислотные замены. Предпочтительные аминокислотные последовательности в соответствии с изобретением имеют идентичность последовательности в СОР участках по крайней мере 60%, более предпочтительно по крайней мере 70 или 80%, еще более предпочтительно по крайней мере 90% и наиболее предпочтительно по крайней мере 95%. Предпочтительные антитела также имеют гомологию последовательности в СОР участках по крайней мере 80%, более предпочтительно 90% и наиболее предпочтительно 95%.
Молекулы ДНК в соответствии с изобретением
Настоящее изобретение также относится к молекулам ДНК, которые кодируют антитело в соответствии с изобретением. Эти последовательности включают, но без ограничения, те молекулы ДНК, которые представлены в δΕΟ ГО N0: 46 и 52 и 375-815.
Молекулы ДНК в соответствии с изобретением не являются ограниченными последовательностями, раскрытыми в данной заявке, но также включают их варианты. Варианты ДНК в рамках изобретения могут быть описаны путем ссылки на их физические свойства при гибридизации. Квалифицированный специалист может признать, что ДНК может использоваться для идентификации ее комплемента, поскольку ДНК является двухцепочечной, ее эквивалента или гомолога, при использовании методик гибридизации нуклеиновой кислоты. Также признается, что гибридизация может иметь место при менее, чем 100% комплементарности. Однако данный выбор условий, методик гибридизации может использоваться для дифференциации ДНК последовательностей на основе их структурного родства с конкретным зондом. Для руководства в отношении таких условий смотри, δηο^ι^Ε и др., 1989 ^атЬтоок, I.. Ртйкск,
- 20 029327
Е. Р. и МатаЙ8, Т. (1989) Мо1еси1аг С1отпд: А 1аЬога1огу тапиа1, СоИ 8ргтд НагЬог ЬаЬогаФгу Рге88, СоМ 8ргтд НагЬог, И8А)] и Аи8иЬе1 и др., 1995 [Аи8иЬе1, Р. М., Вгеп!, К., Кпдйоп К. Е., Мооге, Ό. Ό., 8ейтап, I С., 8тйй, I А., & §1гиЫ, К. ред. (1995). СиггеШ РгоФсок ш Мо1еси1аг Вю1оду. №у Уогк: 1оЬп \УПеу и §оп§].
Структурное подобие между двумя полинуклеотидными последовательностями может выражаться как функция "жесткости" условий, при которых две последовательности будут гибридизоваться друг с другом. Как используется в данной заявке, термин "жесткость" относится к степени неблагоприятствования гибридизации. Жесткие условия являются в высокой степени неблагоприятными для гибридизации, и только наиболее структурно родственные молекулы будут гибридизоваться друг с другом при таких условиях. Напротив, нежесткие условия благоприятствуют гибридизации молекул, демонстрируя меньшую степень структурно родства. Жесткость гибридизации, таким образом, напрямую коррелирует со структурными взаимосвязями двух последовательностей нуклеиновой кислоты. Следующие взаимоотношения являются полезными в корреляции гибридизации и родства (где Τη представляет собой температуру плавления нуклеиновокислотного дуплекса)
a) Τη = 69,3 + 0,41 (С+С)%
b) Τη дуплекса ДНК снижается на 1°С с каждым повышением на 1% количества несовпадений пар основ.
С) (Τη)μ2 - (Τη) μ1 = 18,5 1о§10ц2/ц1,
где μ1 и μ2 представляют собой ионные силы двух растворов.
Жесткость гибридизации представляет собой функцию многих факторов, включая общую концентрацию ДНК, ионную силу, температуру, размер зонда и присутствие агентов, которые нарушают водородные связи. Факторы, способствующие гибридизации, включают высокие концентрации ДНК, высокую ионную силу, низкие температуры, больший размер зонда и отсутствие агентов, которые нарушают водородные связи. Гибридизацию типично осуществляют в две фазы: фазу "связывания" и фазу "промывания".
Сначала на фазе связывания зонд связывают с мишенью при условиях, которые способствуют гибридизации. Жесткость обычно контролируют на этой фазе путем изменения температуры. Для высокой жесткости температура обычно составляет от 65 до 70°С, за исключением случаев, когда используются более короткие (< 20 нуклеотидов) олигонуклеотидные зонды. Характерный раствор для гибридизации включает 6 х §§С, 0,5% δΌδ, 5 х раствор Денхарда и 100 мкг неспецифического носителя ДНК [смотри Аи8иЬе1 и др., раздел 2.9, дополнение 27 (1994)]. Конечно, являются известными много различных, но функционально эквивалентных, буферных условий. Там, где степень родства ниже, может быть выбрана более низкая температура. Температуры низкой жесткости связывания приблизительно составляют от 25 до 40°С. Средняя жесткость находится в интервале, по крайней мере, от приблизительно 40 до менее, чем приблизительно 65°С. Высокая жесткость составляет, по крайней мере, приблизительно 65°С.
На втором этапе избыток зонда удаляется путем промывания. Это та фаза, на которой обычно используют более жесткие условия. Таким образом, эта та стадия "промывания", которая является наиболее важной в определении родства посредством гибридизации. Промывочные растворы типично содержат более низкие концентрации соли. Один типичный раствор средней жесткости содержит 2 х §§С и 0,1% 8Ό8. Промывочный раствор высокой жесткости содержит эквивалент (по ионной силе) менее, чем приблизительно 0,2 х §§С, при этом раствор предпочтительной жесткости содержит приблизительно 0,1 х 88С. Температуры, которые являются связанными с различными жесткостями, являются такими, как обсуждается выше для "связывания." Промывочный раствор также типично заменяют несколько раз в процессе промывки. Например, типичные условия промывки высокой жесткости включают двукратное промывание в течение 30 мин при 55°С и трехкратное промывание в течение 15 мин при 60°С.
В соответствии с этим объект настоящего изобретения представляет собой изолированную последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует антитело и антигенсвязывающие фрагменты в соответствии с настоящим изобретением.
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой упомянутую выше изолированную последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует антитела в соответствии с настоящим изобретением, в соответствии с чем последовательности нуклеиновой кислоты являются такими, как приведено в табл. 5.
В соответствии с этим настоящее изобретение включает молекулы нуклеиновой кислоты, которые гибридизуются с молекулами, представленными в табл. 5, при условиях связывания и промывания высокой жесткости, где такие молекулы нуклеиновой кислоты кодируют антитело или его функциональный фрагмент, который обладает свойствами так, как описано в данной заявке. Предпочтительные молекулы (из перспективы мРНК) представляют собой те, которые имеют по крайней мере 75 или 80% (предпочтительно по крайней мере 85%, более предпочтительно по крайней мере 90% и наиболее предпочтительно по крайней мере 95%) идентичности последовательности с одной из молекул ДНК, описанных в данной заявке. Эти молекулы блокируют опосредованную рецептором пролактина передачу сигнала.
- 21 029327
Функционально эквивалентные варианты
Еще один класс ДНК вариантов в соответствии с изобретением может быть описан со ссылкой на продукт, который они кодируют. Эти функционально эквивалентные гены характеризуются тем, что они кодируют те же пептидные последовательности, которые представлены 8Е0 ГО N0: 34-45, благодаря вырожденности генетического кода.
Признается, что варианты молекул ДНК, которые обеспечиваются в данной заявке, могут быть сконструированы несколькими различными путями. Например, они могут быть сконструированы как полностью синтетические ДНК. Способы эффективного синтеза олигонуклеотидов в интервале от 20 до приблизительно 150 нуклеотидов являются широко доступными. См. Ли8иЬе1 и др., раздел 2.11, Дополнение 21 (1993). Перекрывающиеся олигонуклеотиды могут быть синтезированы и объединены с помощью способа, впервые описанного Кйогапа и др., 1. Мо1. Β10Ι. 72: 209-217 (1971); см. также Ли8иЬе1 и др., выше, раздел 8.2. Синтетические ДНК предпочтительно конструируют при использовании подходящих рестрикционных сайтов, сконструированных на 5' и 3' концах гена для того, чтобы способствовать клонированию в приемлемый вектор.
Как указано, способ получения вариантов начинается с одной из ДНК, раскрытых в данной заявке, и потом осуществляют сайт-направленный мутагенез. См. Ли8иЬе1 и др., выше, глава 8, Дополнение 37 (1997). В типичном способе целевую ДНК клонируют в вектор на основе одноцепочечной ДНК бактериофага. Одноцепочечную ДНК изолируют и подвергают гибридизации с олигонуклеотидом, содержащим желаемое(ые) нуклеотидное(ые) изменение(ия). Синтезируют комплементарную цепочку и двухцепочечный фаг вводят в хозяина. Некоторые особи из полученного потомства будут содержать желаемый мутант, который может быть подтвержден при использовании ДНК секвенирования. Кроме того, являются доступными различные способы, которые повышают вероятность того, что потомство фага будет представлять собой желаемый мутант. Эти способы являются хорошо известными в данной области техники и являются доступными коммерческие наборы для получения таких мутантов.
Конструкции рекомбинантной ДНК и экспрессия
Настоящее изобретение также обеспечивает рекомбинантные ДНК конструкции, включающие одну или более нуклеотидных последовательностей в соответствии с настоящим изобретением. Рекомбинантные конструкции в соответствии с настоящим изобретением используются в сочетании с вектором, таким, как плазмида, фагмид, вектор на основе вируса или фага, в который встраивается молекула ДНК, кодирующая антитело в соответствии с изобретением.
Кодирующий ген может быть получен с помощью методик, описанных у §атЬтоок и др., 1989, и Ли8иЬе1 и др., 1989. Альтернативно, ДНК последовательности могут быть химически синтезированы при использовании, например, синтезаторов. См., например, методики, описанные в 0Е1С0ХиСЬЕ0ТГОЕ §УКТНЕ§1§ (1984, Сай, ред., 1КЬ Ргекк, 0χίύτά), этот источник является введенным в данную заявку в качестве ссылки в своей целостности. Специалист в данной области техники является способным слить ДНК, которая кодируют вариабельные домены, с фрагментами гена, кодирующего константные участки различных человеческих 1дС изотипов или их производные, либо мутированные, либо немутированные. Он также является в состоянии применить методики рекомбинантной ДНК для того, чтобы слить оба вариабельных домена в одну цепь при использовании линкеров, таких как цепочка из 15 аминокислот, содержащая трехкратный повтор глицин-глицин-глицин-глицин-серин. Рекомбинантные конструкции в соответствии с изобретением включают в экспрессионные векторы, которые являются способными экспрессировать РНК и/или белковые продукты на основе кодирующей ДНК. Вектор может дополнительно включать регуляторные последовательности, включая промотор, оперативно связанный с открытой рамкой считывания (0КЕ). Вектор может дополнительно включать последовательность селективного маркера. Специфическая инициация и бактериальные секреторные сигналы также могут быть необходимыми для эффективной трансляции кодирующей последовательности встроенного целевого гена.
Настоящее изобретение также обеспечивает хозяйские клетки, содержащие по крайней мере одну ДНК в соответствии с настоящим изобретением. Хозяйская клетка может виртуально представлять собой любую клетку, для которой являются доступными экспрессионные векторы. Это может быть, например, хозяйская клетка высших эукариот, такая как клетка млекопитающего, хозяйская клетка низших эукариот, такая как дрожжевая клетка, и может представлять собой прокариотическую клетку, такую как бактериальная клетка. Введение рекомбинантной конструкции в хозяйскую клетку может быть достигнуто с помощью трансфекции при использовании фосфата кальция, ОЕЛЕ. опосредованной декстраном трансфекции, электропорации и фаговой инфекции.
Бактериальная экспрессия
Полезные экспрессионные векторы для использования на бактериях конструируют путем встраивания последовательности структурной ДНК, кодирующей вместе с приемлемыми сигналами инициации и терминации трансляции в фазе оперативного считывания с функциональным промотором. Вектор будет включать один или более фенотипических селективных маркеров и источник репликации для обеспечения поддержания вектора и, если это является желательным, для обеспечения амплификации в хозяине. Приемлемые прокариотические хозяева для трансформации включают Е. сой, ВасШик киЬййк, 8а1топе11а (урйшшпит и различные виды из семейств Ркеийотопак, §1гер1отусе8 и §1арйу1ососси8.
- 22 029327
Бактериальные векторы могут, например, быть такими на основании бактериофагов, плазмид или фагмид. Такие векторы могут содержать селективный маркер и бактериальный источник репликации, которые имеют происхождение от коммерчески доступных плазмид, типично содержащих элементы клонирующего вектора рВР322 (АТСС 37017). После трансформации приемлемого хозяйского штамма и роста хозяйского штамма до приемлемой плотности клеток, селективный промотор подвергают дерепрессии/индуцируют с помощью приемлемых средств (например, сдвига температуры или химической индукции) и клетки культивируют в течение дополнительного периода. Типично клетки собирают путем центрифугирования, разрушают при использовании физических или химических способов, и полученный сырьевой экстракт оставляют для дальнейшей очистки.
В бактериальных системах может быть преимущественно отобран ряд экспрессионных векторов в зависимости от предназначенного применения экспрессируемого белка. Например, когда производится большое количество такого белка, для получения антитела или скрининга пептидных библиотек, например, могут быть желательными векторы, которые направляют экспрессию высоких уровней слитых белковых продуктов, которые легко подвергаются очистке.
Таким образом, объект настоящего изобретения представляет собой экспрессионный вектор, включающий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую новые антитела в соответствии с настоящим изобретением.
Экспрессия в млекопитающих и очистка
Предпочтительные регуляторные последовательности для экспрессии в хозяйских клетках млекопитающих включают вирусные элементы, которые направляют высокие уровни белковой экспрессии в клетках млекопитающих, такие как промоторы и/или энхансеры, которые имеют происхождение от цитомегаловируса (СМУ) (такие, как промотор/энхансер СМУ), обезьяньего вируса 40 (8У40) (такие, как промотор/энхансер 8У40), аденовируса, (например, основной поздний промотор аденовируса (АбМЬР)) и полиомы. Для дополнительного описания вирусных регуляторных элементов и их последовательностей, смотри, например, И8 5168062, который относится к 8ΐίπ8Κί, И8 4510245, который относится к Ве11 и др. и и8 4968615, который относится к 8сНаГГпег и др. Рекомбинантные экспрессионные векторы могут также включать источники репликации и селективные маркеры (см., например, И8 4399216, 4634665 и и8 5179017, которые относятся к Ахе1 и др.). Приемлемые селективные маркеры включают гены, которые придают устойчивость к лекарственным средствам, таким, как 0418, гигромицин и метотрексат, хозяйской клетке, в которую был введен этот вектор. Например, ген дегидрофолатредуктазы (ЭНРР) придает устойчивость к метотрексату, а ген пео обеспечивает устойчивость к 0418.
Трансфекция экспрессионного вектора в хозяйскую клетку может осуществляться при использовании стандартных методик, таких, как электропорация, преципитация с помощью фосфата кальция и трансфекция при использовании ПЕАЕ-декстрана.
Приемлемые хозяйские клетки млекопитающих для экспрессии антител, его антигенсвязывающих частей или производных, которые обеспечиваются в данной заявке, включают клетки яичника китайского хомячка (СНО клетки) [включая бЫт-СНО клетки, описанные у иг1аиЬ и Сйа8ш, (1980) Ргос. №И. Асаб. 8с1. И8А 77: 4216-4220, которые используются с ОНЕР селективным маркером, например, как описано у Р. 1. КаиГтап и Р. А. 8йатр (1982) Мо1. Вю1. 159: 601-621]], N80 миеломные клетки, С08 клетки и 8Р2 клетки. В некоторых воплощениях экспрессионный вектор конструируют так, чтобы экспрессируемый белок секретировался в культуральную среду, в которой выращивают хозяйские клетки. Антитела, его антигенсвязывающие части или производные могут быть извлечены из культуральной среды при использовании стандартных способов очистки белка.
Антитела в соответствии с изобретением или его антигенсвязывающий фрагмент может потом извлекаться и подвергаться очистке от рекомбинантных культур клеток с помощью хорошо известных способов, включая, но не ограничиваясь таковыми, преципитацию при использовании сульфата аммония или этанола, кислотную экстракцию, хроматографию на основе белка А, хроматографию на основе белка 0, анион- или катионобменную хроматографию, хроматографию на основе гидроксилапатита и хроматографию на основе лектина. Высокоэффективная жидкостная хроматография ("ВЭЖХ") может также использоваться для очистки. Смотри, например, СоШдап, Сштеп! Рто1осо18 ш 1ттипо1оду, или Сштеп! Рго1осо18 т Рто1еш 8с1епсе, 1оЬп \УПеу & 8оп8, КТ, ΝΥ., (1997-2001), например, главы 1, 4, 6, 8, 9, 10, каждый из источников является полностью введенным в данную заявку в качестве ссылки. Антитело в соответствии с настоящим изобретение или его антигенсвязывающий фрагмент включают природно очищенные продукты, продукты процедур химического синтеза и продукты, полученные с помощью рекомбинантных методик из эукариотического хозяина, включая, например, дрожжи, высшие растения, клетки насекомых и млекопитающих. В зависимости от хозяина, используемого в процедуре рекомбинантной продукции, антитело в соответствии с настоящим изобретением может быть гликозилированным и может быть негликозилированным. Такие методы являются описанными во многих стандартных лабораторных руководствах, таких, как 8атЬгоок, выше, разделы 17.37-17.42; Аи8иЬе1, выше, главы 10, 12, 13, 16, 18 и 20. Таким образом, предмет настоящего изобретения может также представлять собой хозяйские клетки, включающие вектор или молекулу нуклеиновой кислоты, в соответствии с чем хозяйская клетка может представлять собой хозяйскую клетку высших эукариот, такую как клетка млекопитающего, клет- 23 029327
ку низших эукариот, такую как клетка дрожжей, и может представлять собой прокариотическую клетку, такую как бактериальная клетка.
Другой объект настоящего изобретения представляет собой способ при использовании хозяйской клетки для получения антитела и антигенсвязывающих фрагментов, включающий культивирование хозяйской клетки при приемлемых условиях и извлечение указанного антитела. Таким образом, другой объект настоящего изобретения представляет собой антитело, как описывается с настоящем изобретении, полученное при использовании хозяйских клеток в соответствии с настоящим изобретением и очищенное по крайней мере до 95% гомогенности от веса.
Эндометриоз и аденомиоз (внутренний генитальный эндометриоз)
Эндометриоз представляет собой доброкачественное, зависимое от эстрогена, гинекологическое расстройство, которое характеризуется присутствием эндометриальной ткани (железы и строма) за пределами полости матки. Эндометриозные поражения в основном обнаруживаются в тазовой брюшине, в яичниках и ректовагинальной перегородке (0Ь51е1. Оуиесо1. СПп. №г1П. Ат. 24: 235-238, 1997). Эндометриоз часто ассоциируется с бесплодием и болевыми симптомами, такими как дисменорея. Кроме того, многие пациенты страдают от аутоиммунного заболевания (Нит. Кергой. 17(19): 2715-2724, 2002). Аденомиоз матки, который также является известным как внутренний генитальный эндометриоз, описывает подформу эндометриоза, которая является ограниченной маткой. В случае аденомиоза матки эндометриальные железы внедряются в миометрий и стенку матки.
В соответствии с теорией трансплантации эндометриальные фрагменты смываются при ретроградной менструации в перитонеальную полость, как у пациентов, так и здоровых женщин (0Ь51е1. Оупесо1. 64:151-154, 1984). Четыре основных фактора, которые считаются критическими при вовлечении в успешное начало эндометриоидних повреждений в полости таза пациентов, представляют собой:
a) В поздней секреторной фазе менструального цикла эндометриальные клетки у здоровых женщин становятся апоптическими. У пациентов степень апоптоза эндометриальных клеток является четко сниженной (РеШ1. Чеп1. 69:1042-1047,1998). Таким образом, у пациентов существует более высокая вероятность, чем у здоровых женщин, что эндометриальные фрагменты, которые были смыты в тазовую полость путем ретроградной менструации, не погибают и подвергаются успешной имплантации.
b) Для успешной имплантации в перитонеальную полость и долгосрочного выживания эктопических эндометриальных фрагментов должны образоваться новые сосуды (ΒπΙίΜι 1оитпа1 о1 Рйаттасо1о§у, 149: 133-135, 2006).
c) Многие пациенты страдают от аутоиммунного заболевания и, таким образом, имеют нарушенную иммунную систему (Нит. Вергой. 17(19): 2002, 2715-2724, 2002). Это может приводить к выводу, что интактный иммунный ответ - как он присутствует у нормальной здоровой женщины - может играть роль в предотвращении возникновения эндометриоидних повреждений.
й) Повреждения должны расти и, таким образом, зависят от присутствия митогенного стимула и ростовых факторов.
Для лечения эндометриоза в настоящее время существуют следующие подходы:
a) Аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (ОпКН) приводят к супрессии синтеза эстрадиола яичниками и индуцируют эктопию эндометриоидних имплантатов, которая критическим образом зависит от присутствия эстрадиола для роста.
b) Ингибиторы ароматазы: ингибируют локальную продукцию эстрадиола эндометриоидними имплантатами, индуцируют апоптоз и ингибируют пролиферацию эктопических эндометриоидних фрагментов.
c) Селективные модуляторы эстрогенового рецептора: обладают антагонистической активностью в отношении рецептор эстрогена в нормальных эндометриальных и эктопических имплантатах и, таким образом, приводят к атрофии имплантированной эктопической эндометриоидной ткани.
й) Агонисты рецептора прогестерона: ингибируют пролиферацию нормальных и эктопических эндометриальных клеток, индуцируют дифференциацию и апоптоз.
е) Комбинированные пероральные контрацептивы: поддерживают существующее положение, предотвращают развитие заболевания и индуцируют атрофию эктопического и эутопического эндометрия.
1) Хирургическое удаление повреждений.
Аналоги ОпКН, 8ЕКМ и ингибиторы ароматазы имеют тяжелые побочные эффекты и приводят к приливам жара и потере костной массы у молодых женщин, которые страдают от эндометриоза. Лечение с помощью агонистов рецептора прогестерона приводит к ингибированию овуляции, нерегулярному менструальному кровотечению, после чего развивается аменорея, прибавка веса тела и депрессия. Благодаря повышенному риску венозной тромбоэмболии, комбинированные оральные контрацептивы не назначаются женщинам, старше 35 лет, тем, кто курит и кто страдает от избыточного веса. Хирургическое удаление повреждений имеет склонность к высоким показателям повторного проявления.
Антитела в соответствии с настоящим изобретением препятствуют опосредованному РКЬК пути передачи сигнала, стимулированному пролактином, который вырабатывается гипофизом и местно, или благодаря активации РКЬК мутаций и, таким образом, являются более эффективными, чем агонисты рецептора допамина-2, которые препятствуют только секреции гипофизарного пролактина.
- 24 029327
Таким образом, объект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой антитело или антигенсвязывающие фрагменты, как описывается в настоящем изобретении, в качестве лекарственного средства.
РКЬ и РКЬК экспрессируются в матке и играют роль в нормальной физиологии матки; РКЬ може действовать как мощный митоген и играет иммуномодуляторную роль. В настоящем изобретении было показано, что изменения РКЬ/РКЬК системы играют роль в эндометриозе человека. Анализ экспрессии РКЬ и РКЬК в эндометрии здоровых женщин, а также в эндометрии и повреждениях пациентов (смотри Пример 2) с помощью количественной Тасрпап ПЦР является представленным на фиг. 1 и 2.
Как продемонстрировано на фиг. 1 (экспрессия РКЬ) и фиг. 2 (экспрессия РКЬК), как РКЬ, так и его рецептор подвергаются сильной повышающей регуляции в эндометриоидних повреждениях. Это открытие впервые создало экспериментальное подтверждение того, что аутокринный РКЬ путь передачи сигнала может играть фундаментальную роль в возникновении, росте и поддержании ендометриоидных повреждений.
РКЬК антитела были успешно исследованы в животной модели для внутреннего генитального эндометриоза, то есть, аденомиоза матки у мышей (смотри Пример 20). Аденомиоз характеризуется инфильтративным ростом эндометриальных желез в миометриальном слое эндометрия. Он проявляет сходство с формой эндометриоза, ограниченной маткой - единственной формой эндометриоза, которая может развиваться у неменструирующих видов. Даназол, который является эффективным в клиническом лечении пациентов, страдающих от эндометриоза, также является эффективным в лечении аденомиоза матки (Ьйе §С1епсе8 51: 1119-1125, 1992). Однако даназол представляет собой андрогенный прогестин и приводит к тяжелым андрогенным побочным эффектам у молодых женщин, что ограничивает его применение.
Антитела в соответствии с настоящим изобретением решают проблему обеспечения новых способов лечения или предотвращения эндометриоза и демонстрируют более слабые побочные эффекты, существующие на сегодняшний день стандартные способы терапии.
Таким образом, дополнительный аспект в соответствии с настоящим изобретением заключается в использовании нейтрализующего РКЬК антитела и антигенсвязывающих фрагментов для лечения или предотвращения эндометриоза и аденомиоза (внутреннего генитального эндометриоза). Другой аспект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, как описано в настоящем изобретении для лечения или предотвращения эндометриоза и аденомиоза (внутреннего генитального эндометриоза).
Негормональная женская контрацепция
Существующие в настоящее время подходы для женской контрацепции являются следующими:
a) Комбинированные пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены и прогестины. Прогестогенный компонент опосредует контрацептивный эффект посредством негативной ответной реакции на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. Эстрогенный компонент гарантирует хороший контроль кровотечения и делает возможным гестагенное влияние посредством индукции рецептора прогестерона в целевой клетке.
b) Внутриматочные устройства, содержащие только прогестины.
Локально высвобождаемый прогестин приводит эндометрий матки в устойчивое к имплантации состояние. Кроме того, слизистая оболочка шейки матки становится почти непроницаемой для клеток спермы.
С) Пероральные контрацептивы и имплантаты, содержащие только прогестин.
Прогестин ингибирует овуляцию посредством негативной ответной реакции на гипоталамогипофизарно-гонадную ось. Кроме того, проницаемость слизистой оболочки шейки матки для клеток спермы снижается.
ά) Вагинальные кольца, содержащие этинилэстрадиол плюс прогестины.
Основной побочный эффект комбинированных пероральных контрацептивов заключается в повышенном риске венозной тромбоэмболии (УТЕ). Кроме того, женщины с избыточным весом и курящие женщины, а также женщины, страдающие от аутоиммунных заболеваний, таких, как волчанка, и женщины, старше 35 лет, не могут применять оральные контрацептивы. Внутриматочные устройства и имплантаты, содержащие только прогестины, могут приводить к маточному дисфункциональному кровотечению. Пероральные контрацептивы на основе прогестинов могут вызвать нерегулярные модели кровотечения, мажущие выделения, аменорею. Повышается риск эктопической беременности. Прибавка веса и снижение плотности костной массы являются дополнительными побочными эффектами. Вагинальные кольца могут приводить к вагинитам, белям или изгнанию крови.
РКЬК-дефектные мыши были получены несколько лет назад (Оепе8 Эе\' 11: 167-178, 1997). Интересно отметить, что РКЬК-дефектные самки, но не самцы мышей, являются полностью стерильными. РКЬК-'- самки демонстрируют задержку развития яйцеклетки сразу после оплодотворения, то есть, они демонстрируют задержку преимплантационного развития. Только очень малое количество ооцитов достигают стадии бластоцисты и являются неспособными к имплантации у мутантных самок, но развиваются до нормальных эмбрионов у приемных матерей дикого типа после трансплантации. Стерильный фенотип РКЬК-дефектных мышей может быть снят не ранее середины беременности путем добавки про- 25 029327
гестерона. Очевидно, опосредованный РКЬК путь передачи сигнала играет важную роль в поддержании и функции желтого тела, продуцирующего прогестерон, который является необходимым для того, чтобы позволить и поддержать беременность. Кроме того, дефектные по РКЬК самки, но не самцы, демонстрировали снижение веса тела, ассоциированное со снижением абдоминальной массы жира и уровней лептина.
В данное время не известно никакой РКЬК мутации, таким образом, точная роль опосредованного РКЬК пути передачи сигнала в фертильности человека все еще остается неизвестной. Однако существует доказательство, что только у людей минимальный уровень пролактина является необходимым для того, чтобы состоялась успешная беременность. Пациентов, страдающих от первичного бесплодия благодаря гиперпролактинимической недостаточности желтого тела, подвергали лечению с помощью бромокриптина. В некоторых случаях уровни пролактина были сверхсупрессированы и укороченные лютеиновые фазы повторяются вновь (ВоЬпе! НО и др. в Пкштбе апб о1Нсг боратше адош81з, под ред. Ό.Β. Са1пе и др., Ра\'еп Рте88, №\ν Уотк, 1983). Из этих данных можно сделать вывод, что гипер- и гипопролактинимическое состояния оказывают негативное влияние на женскую фертильность. Это может объясняться взаимодействием РКЬ с его рецептором. В случае низких уровней пролактина не существует достаточной активации рецептора, в то время, как в случае гиперпролактинемии также не существует достаточной активации рецептора, поскольку все рецепторы являются блокированы одной молекулой пролактина и не могут больше димеризоваться. Другими словами, зависимый от дозы эффект для пролактина является колоколообразным и оптимальная активация рецептора достигается только в определенном интервале доз.
Существует подтверждение, полученное из второго исследования того, что отсутствие экспрессии эндометриального пролактина у пациентов приводит к раннему нарушению имплантации (Нитап Кергоб. 19:1911-1916, 2004). Кроме того, было показано, что пролактин ех νί\Ό может предотвращать апоптоз культивируемых клеток гранулеза человека и таким образом поддерживает раннюю функцию желтого тела, как было продемонстрировано у РКЬК-дефектных мышей (Нитап Кергоб. 18: 2672-2677, 2003).
Для исследования контрацептивной эффективности РКЬК антитела мышам вводили специфические и неспецифические РКЬК антитела и скрещивали с самцами так, как описано в примере 11. Результаты представляли собой гнездовой номер на группу лечения и размер помета на животное. Эксперимент, представленный на фиг. 11, демонстрирует, что лечение с помощью нейтрализующего антитела в соответствии с настоящим изобретением полностью предотвращает беременность у мышей при исследовании в дозе 30 мг/кг веса тела.
По сравнению с упомянутыми выше стандартными подходами, женская контрацепция при использовании нейтрализующих РКЬК антител имеет некоторые преимущества:
антитела могут использоваться у курящих женщин, женщин с избыточным весом и более пожилых женщин, а также у женщин, которые страдают от эритематозной волчанки (РКЬК антитела могут даже быть выгодными для лечения волчанки и снижения абдоминальных жировых отложений, то есть, дефектные по РКЬК мыши имели меньше абдоминальных жировых отложений).
РКЬК антитела не повышают риск УТЕ (венозного тромбоэмболизма) в отличие от эстрогенов и прогестинов, используемых в сочетании с оральной контрацепцией, нейтрализация опосредованного РКЬК пути передачи сигнала приводит к ингибированию пролиферации эпителия молочных желез, и в отличие от гормональных подходов к контролю рождаемости может даже защищать потребителей от рака молочных желез.
Другой объект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение нейтрализующих РКЬК антител и антигенсвязывающих фрагментов для женской контрацепции со сниженными побочными эффектами по сравнению со стандартными способами лечения.
Другой аспект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, как описано в настоящем изобретении, для женской контрацепции со сниженными побочными эффектами по сравнению со стандартными способами лечения.
Доброкачественные заболевания молочной железы и масталгия
Доброкачественные заболевания молочной железы охватывают разнообразные симптомы, такие как фиброзно-кистозная мастопатия, фиброаденома, масталгия и крупная киста. 30-50% женщин в периоде предменопаузы страдают от фиброзного заболевания молочных желез (Ер1бетю1 Ке\' 19: 310-327, 1997). В зависимости от возраста женщины доброкачественные заболевания молочной железы могут представлять различные фенотипы (1 Маттагу О1апб Вю1 №ор1а§1а 10: 325-335, 2005): во время ранних репродуктивных фаз (15-25 лет), когда происходит лобулярное развитие в нормальных молочных железах, доброкачественные заболевания молочной железы приводят к фиброаденомам. Наблюдают единичные большие фиброаденомы, а также множественные аденомы. Эти фиброаденомы состоят как из стромальных, так и эпителиальных клеток и образуются из лобул (долек).
В фазе репродуктивной зрелости (25-40 лет) молочная железа является объектом циклических изменений во время менструального цикла. Больные женщины демонстрируют циклическую масталгию и несколько узелков в своих молочных железах. Позднее (в возрасте 35-55 лет) нормальная молочная же- 26 029327
леза подвергается обратному развитию, в то время как в больной молочной железе могут наблюдаться крупные кисты и эпителиальная гиперплазия с атипией или без атипии. Эти формы доброкачественных заболеваний молочной железы, которые сопровождаются повышенной пролиферацией эпителиальных клеток, имеют более высокую степень риска для развития карцином молочной железы. Этот риск может составлять вплоть до 11%, если клеточные атипии присутствуют во фракции пролиферирующих клеток (ΖοηΙπ-ιΙΝ Супако1 119: 54-58, 1997). 25% женщин в возрасте 60-80 лет также страдают от доброкачественных заболеваний молочной железы, эстрогенезаместительная терапия или ожирение представляют собой причины для персистирующих доброкачественных заболеваний молочной железы после менопаузы (Ат 1 0Ьк1е1 Супесо1 154: 161-179, 1986).
Патофизиология фиброзно-кистозного заболевания молочной железы определяется преобладанием эстрогена и дефицитом прогестерона, что приводит к гиперпролиферации соединительных тканей (фиброз), это сопровождается факультативной пролиферацией эпителиальных клеток. Как уже упоминалось выше, риск рака молочной железы повышается у пациентов, которые демонстрируют повышенную пролиферацию эпителиальных клеток в фиброзно-кистозном очаге. Клинически фиброзно-кистозного заболевание молочной железы представлено болью молочной железы и болезненностью молочной железы. 70% пациентов с фиброзно-кистозным заболеванием молочной железы страдают либо от недостатка желтого тела, либо от отсутствия овуляции (Ат 1 0Ьк1е1 154: 161-179, 1986). Недостаточность желтого тела приводит к сниженным уровням прогестерона и преобладанию эстрогена. Масталгия (боль молочной железы) поражает приблизительно 70% женщин в некоторый момент их репродуктивного периода. Боль молочных желез может быть или может не быть ассоциирована с другими критериями предменструального синдрома. Было продемонстрировано, что женщины, страдающие от масталгии, отвечают избыточным высвобождением пролактина после стимуляции гипоталамо-гипофизарной оси (С1ш ЕпДосппо1 23: 699-704, 1985).
Стандартные способы терапии доброкачественных заболеваний молочной железы и масталгии представляют собой:
1) Бромокриптин
Бромокриптин в качестве агониста допамина блокирует только гипофизарный синтез пролактина, но не локальный синтез пролактина в эпителиальных клетках молочной железы. Таким образом, он является эффективным только при тех формах масталгии и доброкачественных заболеваний молочной железы, которые основываются на повышенных уровнях системного пролактина. Основные побочные эффекты бромокриптина представляют собой тошноту, рвоту, отек, гипотензию, головокружение, выпадение волос, головную боль и галлюцинации.
2) Даназол
Даназол представляет собой андрогенный прогестин, который посредством своей антигонадотропной активности препятствует преобладанию эстрогена, которое наблюдается при доброкачественных заболеваниях молочной железы. Основные побочные эффекты представляют собой менструальные нарушения, депрессию, акне, гирсутизм, понижение голоса, приливы жара и прибавку веса.
3) Тамоксифен
Тамоксифен представляет собой селективный рецептор эстрогена, модулятор с антиэстрогенной активностью в молочных железах и эстрогенной активностью в матке. Основные побочные эффекты представляют собой постменопаузальные симптомы, такие как потеря костной массы и приливы жара, кисты яичников и эндометриальная карцинома.
4) Прогестины
Прогестины ингибируют доброкачественные заболевания молочной железы посредством супрессии гонадно-гипофизарной оси, ингибирования овуляции и истощения эстрогена. Истощение эстрогена приводит к менопаузальный симптомам, таким, как потеря костной массы и приливы жара.
5) Низкие дозы комбинированных контрацептивов
Лечение не назначается у женщин в возрасте старше 35 лет, у курящих и диабетических пациентов и у пациентов с избыточным весом.
В общем случае уровни пролактина были обнаружены повышенными у одной трети женщин с доброкачественными заболеваниями молочной железы. Поскольку эстрогены усиливают секрецию пролактина гипофизом, повышение уровней пролактина в крови предполагается в качестве последствия преобладания эстрогенов при этом заболевании. Сообщалось, что активация РКЬК мутации часто присутствует у женщин, страдающих от множественных аденом молочной железы - подобно подтипу фибрознокистозного заболевания молочной железы (Раи1 Ке11у, Вгеа51 Соп§ге88 Тигш, 2007 и Ргос ИаИ АсаД 8с1 105: 14533-14538,2008).
Доброкачественные заболевания молочной железы, масталгия и предменструальная напряженность молочной железы основываются на одном общем патофизиологическом механизме: повышенном пути передачи сигнала пролактина. Повышенный уровень пути передачи сигнала пролактина может быть последствием
системной гиперпролактинемии (по причине гипофизарной аденомы);
локальной гиперпролактинемии (по причине синтеза пролактина в пролиферирующих эпителиаль- 27 029327
ных клетках молочной железы). Локальная гиперпролактинемия не обуславливает повышенные уровни пролактина в крови;
конститутивно активного РКЬК пути передачи сигнала в присутствии нормальных уровней пролактина (по причине активирующей РКЬК мутации).
С учетом того, что некоторые формы доброкачественных заболеваний молочной железы могут вызывать рак молочной железы, существует медицинская потребность в лечении этого заболевания.
Для демонстрации эффективности нейтрализующих РКЬК антител в предклинической модели доброкачественных заболеваний молочной железы использовали мышиную модель, основанную на системной гиперпролактинемии. Взрослым Ва1Ь/с мышам трансплантировали изотрансплантаты гипофиза под почечной капсулой так, как описано в примере 16 (в: МеШоШ ίη Маттагу д1аий Вю1оду αηά ВгсаЦ Саисег ВсхсагсЬ. 101-107, 2000). Системная гиперпролактинемия вызывала повышенную пролиферацию эпителиальных клеток в молочной железе и стимулировала образование боковых ветвей и лобулоальвеолярное развитие по сравнению с необработанными исходными контрольными мышами. Большинство тяжелых форм кистозно-фиброзных заболеваний молочной железы человека, которые несут повышенный риск развития рака, характеризуются повышенной пролиферацией эпителиальных клеток. Как описывается в примере 16, нейтрализующие РКЬК антитела подвергались анализу в этой модели Ва1Ь/с мышей по сравнению с неспецифическими антителами в отношении способности:
блокировать боковое ветвление и лобуло-альвеолярное развитие; ингибировать пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы;
ингибировать фосфорилирование 8ΤΆΤ5, транскрипционного фактора, который в норме активируется и фосфорилируется после активации РКЬК.
Как демонстрируется на фиг. 15А-С, нейтрализующие РКЬК антитела блокируют все указанные выше результаты моделей зависимым от дозы образом.
Другой объект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение нейтрализующих РРЬК антител и антигенсвязывающих фрагментов для лечения доброкачественных заболеваний молочной железы и масталгии у женщин в период пред- и постменопаузы.
Другой аспект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, как описывается в настоящем изобретении, для лечения доброкачественных заболеваний молочной железы и масталгии у женщин в период пред- и постменопаузы.
Ингибирование лактации
Пролактин представляет собой основной гормон, вовлеченный в лактацию после рождения ребенка. Это подтверждается фенотипом РКЬК-дефектных мышей. Даже гетерозиготные мыши имеют тяжелые проблемы с лактацией и являются полностью неспособными к вскармливанию своего потомства (Ргоийеге ίη №игоеийосгто1о§у 22: 140-145, 2001).
По многим причинам женщины вынуждены прекращать вскармливание, например потребление матерью лекарственных средств, потенциально опасных для младенца, серьезные инфекции (мастит, нефрит), чрезмерное послеродовое кровотечение и тяжелые заболевания матери, такие как диабет, карцинома, и истощение или заболевания новорожденного. В настоящее время агонисты допаминового рецептора, такие как бромокриптин и лизурид, используются для ингибирования лактации после рождения ребенка. Однако эти соединения могут провоцировать тяжелые побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, отек, гипотензия, головокружение, выпадение волос, головная боль и галлюцинации. Кроме того, агонисты допаминового рецептора не назначаются женщинам, страдающим от сердечнососудистого заболевания и гипертензии. Дополнительный недостаток бромокриптина заключается в его коротком периоде полураспада, который требует того, чтобы принимать его 4-6 раз в день в течение периода 14 дней.
Для анализа эффективности нейтрализующих рецептор пролактина антител у мышей, ПМК1 мышей скрещивали с самцами. После рождения помет доводили до 8 животных, и самок подвергали обработке с помощью специфических и неспецифических антител, направленных против РКЬК, как описывается в примере 15. Как меру способности к лактации вес потомства ежедневно подвергали мониторингу. Результаты анализа подробно описываются в примере 15, данные представлены также на фиг. 14Α-Ό. Нейтрализующие РКЬК антитела показывают зависимое от дозы ингибирование лактации и приводят к обратному развитию молочной железы и сниженной продукции молочного белка.
Другой объект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение нейтрализующих РКЬК антител для ингибирования лактации. Другой объект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, как описывается в настоящем изобретении, для ингибирования лактации.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН) представляет собой четвертую распространенную проблему здоровья у пожилых мужчин. Увеличение предстательной железы представляет собой зависимое от возраста прогрессирующее состояние, которое затрагивает более, чем 50% мужчин в возрасте > 50 лет. ВРН характеризуется гиперплазией стромальных и эпителиальных клеток предстательной железы, что приводит к образованию больших дискретных узелков в периуретральном участке предстательной железы, которые пережимают канал уретры. Таким образом, нарушение тока мочи
- 28 029327
представялет собо основное последствие ВРН.
Стандартные терапии для ВРН охватывают:
a) антагонисты а1-адренергического рецептора (например, тамсулозин, алфузозин, теразоцин, доксазозин) ослабляют симптомы ВРН в нижней части мочевого тракта. Они снижают синдром инфравезикальной обструкции путем блокирования опосредованной альфа-рецептором стимуляции гладкой мускулатуры предстательной железы. Основные побочные эффекты представляют собой сосудорасширяющие побочные эффекты, головокружение и нарушение эякуляции.
b) ингибиторы 5а-редуктазы (например, финастерид)
ингибиторы 5а-редуктазы предотвращают образование дигидротестостерона, активной формы тестостерона в предстательной железе, которая отвечает за увеличение предстательной железы. Основные побочные эффекты представляют собой сексуальную дисфункцию, такую как эректильные расстройства и сниженное либидо.
c) Трансуретральная резекция предстательной железы (ΤϋΡΡ)
Этот способ хирургического лечения ассоциируется с высокой смертностью. Побочные эффекты представляют собой кровотечение, неспособность контролировать свои физические желания, стенозирование, потеря эякуляции и перфорацию мочевого пузыря.
б) Стентирование предстательной железы
Стент помещают в простатическую часть уретры для того, чтобы гарантировать соответствующий отток мочи. Основные побочные эффекты представляют собой обрастание, инфекцию мочевого тракта и миграцию стента. Кроме того, стенты должны удаляться перед любой трансуретральной манипуляцией.
Как описано для молочной железы, ΡΡΓ и РРГК действуют с помощью аутокринного/паракринного пути (1. С1ш. 1вде81. 99: 618 стр., 1997) в предстательной железе.
Клинические исследования свидетельствуют о том, что гиперпролактинемия (и акромегалия) ассоциируются с увеличением предстательной железы и стромальной аккумуляцией воспалительных клеток. Человеческий гормон роста может связываться с человеческим РКЬК в присутствии цинка, что может объяснить, почему акромегалия может приводить к доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Уровни РКГ часто являются повышенными у пациентов с ВРН.
Трансгенные животные, которые убиквитарно сверхэкспрессируют ген РКГ, развивают тяжелую стромальную гиперплазию предстательной железы, что свидетельствует о том, что РКГ является важным физиологическим фактором для развития гиперплазии предстательной железы (Епбосгшо1о§у 138: 4410 стр., 1997). Кроме того, локальная сверхэкспрессия РКЬ у трансгенных мышей под контролем специфического пробасинового промотора предстательной железы приводит к стромальному расширению, аккумуляции воспалительных клеток и фокальной эпителиальной дисплазии, которые представляют собой основные характеристики человеческого ВРН (Епбосгшо1о§у 144: 2269 стр., 2003).
РКЬК экспрессируется на высоком уровне в предстательной железе (пример 3, фиг. 3). Вариацию белковой экспрессии РКЬК наблюдали в ткани предстательной железы крысы после гормонального истощения и лечения (пример 4, фиг. 4). В дополнение к РКЬК клетки предстательной железы экспрессируют также пролактин.
Как описывается в примере 17, самцы Ва1Ь/с получали изотрансплантаты предстательной железы под почечную капсулу и развивали доброкачественную гиперплазию предстательной железы. Эффект нейтрализующих антител к пролактиновому рецептору и неспецифических антител на доброкачественную гиперплазию предстательной железы исследовали в этой модели. Результаты опыта описываются в Примере 17. Как показано на фиг. 16, нейтрализующие РКЬК антитела ингибируют доброкачественный рост предстательной железы и, таким образом, являются приемлемыми для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Другой объект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение нейтрализующих РКЬК антител и антигенсвязывающих фрагментов для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Другой аспект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, как описывается в настоящем изобретении, для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Гиперпролактинемическое выпадение волос
Лечение выпадения волос также представляет собой неудовлетворенную потребность. Рост волос на голове в циклах: анагенная фаза характеризуется активным ростом волос, катагенная фаза демонстрирует обратное развитие, после нее следует телогенная фаза (отдых). Экзогенная фаза (выпадение отмерших волос) совпадает с концом телогенной фазы. Выпадение волос может представлять собой последствие нарушенного роста волос в любой из фаз.
Телогенное выпадение волос может иметь множество пусковых механизмов (физиологический и эмоциональный стресс, медицинские состояния, дефицит железа и цинка), важно отметить, что андрогенная алопеция на своих ранних стадиях демонстрирует телогенное выпадение волос (С1е\'е1апб с1шю |оигпа1 оГ тебюше 2009; 76: 361-367). Анагенное выпадение волос часто является последствием облуче- 29 029327
ние или химиотерапии.
Миноксидил и финастерид используются для лечения андрогенного выпадения волос, в то время как глюкокортикоиды используются для лечения гнездной алопеции. В общем случае все эти способы лечения имеют побочные эффекты (финастерид: потеря либидо и импотенция у мужчин, глюкокортикоиды: диабет, прибавка веса, остеопороз), и проблема лечения выпадения волос не является полностью решенной.
У грызунов эксперименты, предусматривающие выбривание шерсти у взрослых животных, использовали для анализа эффекта соединений на повторный рост шерсти при использовании повторного роста шерсти на выбритом участке в качестве результата анализа (Βπΐίδΐι 1оитиа1 о£ Эетта1о1о§у 2008; 159: 300305). Бритье взрослых животных (шерсть преимущественна в телогенную фазу) индуцировало анагенную фазу, которая характеризуется ростом шерсти. В экспериментах, как описывается в примере 17 (доброкачественная гиперплазия предстательной железы), животных, которые получали изотрансплантаты гипофиза, выбривали. В процессе этих экспериментов было неожиданно установлено, что животные, которые получали изотрансплантаты гипофиза, показали тяжелые нарушения повторного роста шерсти на выбритом участке. Лечение при использовании нейтрализующих РКЬК антител, но не с помощью неспецифических антител, стимулировало рост шерсти (фиг. 17). Наблюдения демонстрируют, что повышенный уровень опосредованного пролактиновым рецептором пути передачи сигнала является вовлеченным в выпадение волос. Для более подробного анализа этого факта осуществляли дополнительные эксперименты с выбриванием по аналогии с описанными ранее экспериментами (Βτίΐίδΐι 1оигпа1 о£ Эегта1о1оду 2008; 159: 300-305). Эти дополнительные эксперименты с выбриванием описываются в примере 18. Эксперименты демонстрируют, что нейтрализующие РКЬК антитела стимулируют рост волос у гипер- и нормопролактинемических самцов и самок мышей.
Антитела в соответствии с настоящим изобретением решают проблему обеспечения новых способов лечения гипер- и нормонопролактинимического выпадения волос у женщин и мужчин.
Таким образом, дополнительный аспект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой использование нейтрализующих РКЬК антител и антигенсвязывающих фрагментов для лечения или предотвращения гипер- и нормопролактинимического выпадения волос.
Другой аспект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, как описывается в настоящем изобретении, для лечения или предотвращения гиперпролактинимического выпадения волос.
Комбинированная гормональная терапия
Для лечения приливов жара у женщин в период постменопаузы, которые имеют матку, используются комбинации эстрогена (эстрадиол или конъюгированные лошадиные эстрогены = СЕЕ) и прогестинов (например, медроксипрогестерон ацетат (МРА), прогестерон, дроспиренон, левоноргестрел). Прогестины должны прибавляться для ингибирования активированной эстрадиолом пролиферации эпителиальных клеток матки. Однако прибавление прогестинов повышает пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы. Поскольку как нормальные, так и раковые эпителиальные клетки молочной железы, отвечают пролиферацией на комбинированное лечение при использовании эстрогена плюс прогестин, относительный риск рака молочной железы был обнаружен как такой, который повышается после СЕЕ плюс МРА лечение (ΙΑΜΑ 233: 321-333; 2002).
Нейтрализующие РКЬК антитела при введении ежемесячно или через месяц женщинам, которые принимают комбинированную гормональную терапию, будут ингибировать повышенную пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы.
Как описывается в примере 19, использовали разработанную ранее мышиную модель для количественного анализа эффектов прогестина на матку и молочную железу (ЕпЛостто1о§у 149: 3952-3959, 2008). У мышей удаляли яичники и через 14 дней после удаления подвергали лечению в течение трех недель с помощью 100 нг эстрадиола плюс 100 мг/кг прогестерона для имитации гормонзаместительной терапии. Животных обрабатывали один раз в неделю с помощью специфических РКЕК (10 мг/кг или 30 мг/кг) или неспецифических антител (30 мг/кг). Анализировали влияние нейтрализующих РКЕК антитела на пролиферативную активность в молочной железе при использовании гормональной терапии.
Антитела в соответствии с настоящим изобретением решали проблему лечения повышенной пролиферации эпителиальных клеток молочной железы, наблюдаемой при комбинированной гормональной терапии. Другой объект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение нейтрализующих РКЕК антител и антигенсвязывающих фрагментов в сочетании с гормональной терапией (то есть, терапии на основе эстрогена + прогестин) для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.
Другой аспект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, как описывается в настоящем изобретении, в сочетании с гормональной терапией (то есть, терапией на основе эстрогена + прогестин) для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.
- 30 029327
Определения
Целевой антиген человеческого "РКЬК", как используется в данной заявке, относится к человеческому полипептиду, имеющему существенно такую же аминокислотную последовательность в своем внеклеточном домене, что и аминокислотные положения 1-210 последовательности 8ЕО ГО N0. 70, и к его существующим в природе аллельным вариантам и/или вариантам сплайсинга. "ЕСГО РКЬК", как используется в данной заявке, относится к внеклеточной части РКЬК, представленной упомянутыми выше аминокислотами. В дополнение к целевому человеческому РКЬК также охватываются мутированные варианты рецептора, такие, как активирующая мутация 1146Ь, описанная Раи1 Ке11у (Ргос №ι11 Асаб δοί и δ А. 105 (38): 14533-14538, 2008; и устное сообщение Тигш, 2007).
Как используется в данной заявке, фраза "терапевтически эффективное количество" является предназначенной для упоминания количества терапевтического или профилактического антитела, которое было бы приемлемым для того, чтобы вызывать желаемый терапевтический или профилактический эффект или ответ, включая ослабление некоторых или всех таких симптомов заболевания или снижение предрасположенности к заболеванию, при введении в соответствии с желаемым режимом лечения.
Как используется в данной заявке, антитело "специфически связывается с," является "специфическим для" или "специфически узнает" антиген (в данном случае РКЬК), если такое антитело является способным отличать такой антиген от одного или больше референтного(ых) антигена(ов), поскольку связывающая специфичность не является абсолютным, а относительным свойством В своей наиболее общей форме (и тогда, когда не приводится определенной ссылки), "специфическое связывание" относится к способности антитела отличать такой антиген, который представляет интерес, от неродственного антигена, как определяется, например, в соответствии с одним или более способов. Такие способы включают, но без ограничения, Вестерн-блоттинг, анализы ΕΟδΑ, К1А, ЕСЬ, 1КМА и пептидное сканирование. Например, может осуществляться стандартный анализ ЕЫДА. Определение может осуществляться при использовании стандартного развития окрашивания (например, вторичного антитела). Реакцию в некоторых ячейках подсчитывают по оптической плотности, например, при 450 нм. Типичный фон (=негативная реакция) может составлять 0,1 0Ό; типичная позитивная реакция может составлять 1 0Ό. Это означает, что разность позитивный/негативный может быть более чем 10-кратной. Типично, определение связывающей специфичности осуществляют при использовании не одного антигена, а набора, включающего приблизительно от трех до пяти неродственных антигенов, таких, как молочный порошок, ΒδΑ, трансферрин и тому подобное. Однако "специфическое связывание" может также относиться к способности антитела отличать целевой антиген от одного или более близко родственного(ых) антигена(ов), которое(ые) может(могут) использоваться как базовые точки. Кроме того, "специфическое связывание" может относиться к способности антитела отличать различные части такого целевого антигена, то есть, различные домены, субдомены или участки РКЬК, такие, как эпитопы в ^терминальном или в Стерминальном участке ЕСГО РКЬК, или один или более ключевых аминокислотных остатков или цепочек аминокислотных остатков ЕСГО РКЬК.
"Аффинность" или "связывающая аффинность" Кс часто определяется путем измерения равновесной константы ассоциации (ка) и равновесной константы диссоциации (кб) и подсчета соотношения кб к ка (Кс = кб/ка). Термин "иммуноспецифический" или "специфическое связывание" означает, что антитело связывается с РКЬК или его ЕСГО с аффинностью Кс более низкой или равной 10-6М (моновалентная аффинность). Термин "высокая аффинность" означает, что антитело связывается с РКЬК или его ЕСГО с аффинностью К; более низкой или равной 10-7М (моновалентная аффинность). Антитело может существенно иметь более высокую аффинность для целевого антигена по сравнению с другими неродственными молекулами. Антитело может также иметь существенно большую аффинность для целевого антигена по сравнению с гомологами, например, по крайней мере, 1,5-кратную, 2-кратную, 5-кратную 10-кратную, 100-кратную, 10-3-кратную, 10-4-кратную, 10-5-кратную, 10-6-кратную или большую относительную аффинность для целевого антигена. Такие аффинности могут быть легко определены при использовании традиционных методик, таких, как с помощью равновесного диализа; при использовании В1Асоге 2000 устройства, при использовании общих процедур, указанных производителем; путем радиоиммуноанализа при использовании радиоактивно меченного целевого антигена; или с помощью другого метода, известного квалифицированному специалисту в данной области техники. Данные относительно аффинности могут подвергаться анализу, например, с помощью метода δсаΐсЬа^б и др., Апп КУ. Асаб. δΛ, 51: 660 (1949).
Как используется в данной заявке, фраза "антитела антагонизируют опосредованный пролактином путь передачи сигнала" употребляется для обозначения блокирования активации пролактинового рецептора с помощью антитела в соответствии с настоящим изобретением, что ведет к полному ингибированию опосредованного пролактиновым рецептором пути передачи сигнала.
Как используется в данной заявке, фраза "антитела конкурируют за связывание" употребляется для обозначения конкуренции между одним антителом и вторым антителом или большим количеством антител за связывание с рецептором пролактина.
Термин "антитело" используется в самом широком смысле и включает полностью скомпонованные антитела, моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела (напри- 31 029327
мер, биспецифические антитела), фрагменты антитела, которые могут связываться с антигеном (например, РаЬ', Р'(аЬ)2, Ρν, одноцепочечные антитела, диатела), антитела верблюда и рекомбинантные пептиды, включающие перечисленное выше, до тех пор, пока они демонстрируют желаемую биологическую активность. Антитела могут нести различные константные домены (Рс домены) в своей тяжелой цепи, такие, которые предпочтительно имеют происхождение от 1дС1, 1дС2 или 1дС4 изотипов (смотри ниже). Могут быть введены мутации для модификации эффекторных функций. Были идентифицированы аминокислотные остатки в Рс-домене, которые играют которые играют доминирующую роль во взаимодействиях с комплементным белком С1с] и Рс рецепторами, и были описаны мутации, влияющие на эффекторные функции (для обзора смотри ЬаЬтуп и др., СиггсШ ορίηίοη ίη 1ттипо1оду 20: 479-485, 2008). В частности, агликозилирование 1дС1 может достигаться путем мутирования аспарагина на аланин или аспарагина на глутамин в аминокислотном положении 297, которое было показано как таковое, которое устраняет зависимую от антитела опосредованную клетками цитотоксичность (АОСС) (За/йъку и др., Ргос. Ν;·ιΙ. Асаб. 8с1. 105 (51): 20169, 2008; §1ттоп8 и др., 1. о£ 1ттцпо1одюа1 МеЫобк 263: 133-147, 2002). Замена лизина аланином в положении 322 приводит к снижению АОСС и удалению зависимой от комплемента цитотоксичности (СОС), в то время, как одновременная замена двух лейцинов в положении 234 и 235 аланинами приводит к устранению АОСС и СОС |Не/агеЬ и др., 1. о£ У1го1оду, 75 (24): 1216112168, 2001]. Для ίη νί\Ό применения 1дС4 изотипов в качестве бивалентного терапевтического средства, которое сохраняет авидность, может быть введена модификация, такая как замена серина на пролин в 'каркасном шарнирном участке' (ЗсНиигтан. Т и др. 1ттипо1оду 97: 693-698, 1999). Тенденции молекул 1дС2 образовывать гетерогенные ковалентные димеры можно избежать путем замены одного из цистеинов в положении 127, 232 и 233 на серии (А11еп и др., ВюсЬетдкЬу, 2009, 48 (17), стр. 3755-3766). Альтернативный формат со сниженной эффекторной функцией может представлять собой 1дС2т4 формат, который происходит от 1дС2, который несет специфические для 1дС4 замены аминокислотных остатков (Ап и др., тАЬк 1(6), 2009). Фрагменты антитела могут быть получены с помощью методик рекомбинантной ДНК или путем ферментативного или химического расщепления интактного антитела и являются описанными более подробно ниже. Неограничивающие примеры моноклональных антител включают мышиные химерные, гуманизированные, человеческие и Нитап Епдшеегеб™ иммуноглобулины, антитела, химерные слитые белки, имеющие последовательности, которые имеют происхождение от иммуноглобулинов, или мутеины или их производные, каждый из которых более подробно описывается ниже. Предполагаются мультимеры и агрегаты интактных молекул и/или фрагменты, включая химически дериватизованные антитела.
Термин "моноклональное антитело", как используется в данной заявке, относится к антителу, полученному из популяции существенно гомогенных антител, то есть, индивидуальные антитела, входящие в состав популяции, являются идентичными за исключением возможных существующих в природе мутаций, которые могут присутствовать в минорных количествах. Моноклональные антитела являются высоко специфическими и направлены против одного антигенного сайта. Кроме того, в отличие от препаратов традиционного (поликлонального) антитела, которые типично включают различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело является направленным против одной детерминанты на антигене. В дополнение к их специфичности, моноклональные антитела являются предпочтительными в том, что они синтезируются с помощью гомогенной культуры, которая не является
загрязненной другими иммуноглобулинами с различными специфичностями и характеристиками.
Определение "моноклональное" указывает на характер антитела как такового, которое получают из существенно гомогенной популяции антител, и не трактуется как такое, которое требует получения антител с помощью какого-либо определенного способа. Например, используемые моноклональные антитела могут быть получены с помощью гибридомного способа, впервые описанного КоЫег и др., ИаЫге, 256: 495, 1975, или могут быть получены с помощью способов рекомбинантной ДНК (смотри, например, патент США № 4,816,567). "Моноклональные антитела" могут также быть рекомбинантными, химерными, гуманизированными, человеческими, Нитап Епдтеегеб™, или, например фрагментами антитела.
"Иммуноглобулин" или "нативное антитело" представляет собой тетрамерный гликопротеин. В существующих в природе иммуноглобулинах каждый тетрамер состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, каждая пара имеет одну "легкую" (приблизительно 25 кДа) и одну "тяжелую" цепь (приблизительно 50-70 кДа). Амино-терминальная часть каждой цепи включает "вариабельный" участок размером приблизительно от 100 до 110 или более аминокислот, который в основном отвечает за узнавание антигена. Карбокси-терминальная часть каждой цепи определяет константный участок, который в основном отвечает за эффекторную функцию. Иммуноглобулины могут относиться к различным классам, в зависимости от аминокислотной последовательности константного домена их тяжелых цепей. Тяжелые цепи классифицируются как мю (μ), дельта (Δ), гамма (γ), альфа (а), и эпсилон (ε), и определяют изотип антитела как 1дМ, 1дО, 1дС, 1дА и 1дЕ, соответственно. Некоторые из них могут быть дополнительно разделены на подклассы или изотипы, например, 1дС1, 1дС2, 1дС3, 1дС4, 1дА1 и 1дА2. Различные изотипы имеют различные эффекторные функции; например 1дС1 и 1дС3 изотипы часто обладают АОСС актив- 32 029327
ностью. Человеческие легкие цепи классифицируются как каппа (к) и лямбда (λ) легкие цепи. В пределах легкой и тяжелой цепей вариабельный и константный участки являются объединенными с помощью "1" участка, состоящего приблизительно из 12 или более аминокислот, с тяжелой цепью,
которая также включает "Ό" участок, имеющий размер приблизительно еще 10 аминокислот. Смотри в общем случае, Риийатеи1а1 1ттипо1оду, глава 7 (Раи1, V., ред., 2-ое изд. Кауеп Ргекк, КУ. (1989)).
"Функциональный фрагмент" или "антигенсвязывающий фрагмент антитела" антитела/иммуноглобулина, описанного в данной заявке, определяется как фрагмент антитела/иммуноглобулина (например, вариабельный участок 1дС), который сохраняет антигенсвязывающий участок. "Антигенсвязывающий участок" антитела типично обнаруживается в одном или более гипервариабельном(ых) участке(ах) антитела, то есть, СОК-1, -2 и/или -3 участках; однако вариабельные "каркасные" участки также могут играть важную роль в связывании антигена, такую, как путем обеспечения каркаса для СОК. Предпочтительно, "антигенсвязывающий участок" включает, по крайней мере, аминокислотные остатки от 4 до 103 вариабельной легкой (УЪ) цепи и от 5 до 109 вариабельной тяжелой (УН) цепи, более предпочтительно аминокислотные остатки от 3 до 107 УЪ и от 4 до 111 УН, и особенно предпочтительные представляют собой полные УЪ и УН цепи [аминокислотные положения от 1 до 109 УЪ и от 1 до 113 УН, при нумерации аминокислотных положений, которая осуществляется в соответствии с КаЬа! базой данных ИоНпкоп и Уи, №с1ею АсМк Кек., 2000, 28, 214-218)]. Предпочтительный класс иммуноглобулинов для применения в настоящем изобретении представляет собой 1§С.
Термин "гипервариабельный" участок относится к аминокислотным остаткам вариабельных доменов УН и УЪ антитела или функционального фрагмента, которые отвечают за связывание антигена. Гипервариабельный участок включает аминокислотные остатки от "участка, определяющего комплементарность " или СОК [то есть, остатки 24-34 (ЪСОК1), 50-56 (ЪСОК2) и 88-97 (ЪСОК3) в вариабельном домене легкой цепи и 29-36 (НСОК1), 48-66 (НСОК2) и 93-102 (НСОК3) в вариабельном домене тяжелой цепи, как описывается на фиг. 12] и/или те остатки из гипервариабельной петли [то есть, остатки 26-32 (в пределах ЪСОК1), 50-52 (в пределах ЪСОК2) и 91-96 (в пределах ЪСОК3) в вариабельном домене легкой цепи и 26-32 (в пределах НСОК1), 53-55 (в пределах НСОК2) и 96-101 (в пределах НСОК3) в вариабельном домене тяжелой цепи, как описывается СйоШа и др., 1. Мо1.Вю1. 196: 901-917 (1987)].
Неограничивающие примеры фрагментов антитела включают РаЬ, РаЬ', Р(аЬ')2, Ру, доменное антитело (ЕАЬ), участок, определяющий комплементарность, (СОК) фрагменты, одноцепочечные антитела (ксРу), одноцепочечные фрагменты антитела, диатела, триотела, тетратела, мини-тела, линейные антитела (Уара1а и др., Рго!еш Еид.,8 (10): 1057-1062 (1995)); хелатирующие рекомбинантные антитела, тритела, битела, интратела, нанотела, иммунофармацевтические средства на основе модульного белка малого размера (8М1Рк), слитый белок на основе антигенсвязывающего домена иммуноглобулина, кемелизированное антитело, антитело, содержащее УНН, или их мутеины или производные, и полипептиды, которые содержат покрайней мере часть иммуноглобулина, которая является достаточной для обеспечения специфического антигенного связывания с полипептидом, такая как СОК последовательность, до тех пор, пока антитело сохраняет желаемую биологическую активность; и мультиспецифические антитела, которые образуются из фрагментов антитела (С. А. К ВоггеЬаеск, редактор (1995) АийЬойу Епдшеегшд (ВгеакИгоидйк ш Мо1еси1аг Вю1оду), 0хГогй Ишуегкйу Ргекк; К. КоШегшапп & 8. ОиеЬе1, редакторы (2001) АпйЬойу Епдтеегшд (8рг1пдег ЪаЬогаЮгу Мапиа1), 8ргтдег Уег1ад). Антитело, отличное от "биспецифического" или "бифункционального" антитела, понимается как такое, которое имеет каждый такой же из его связывающих сайтов. Р(аЬ')2 или РаЬ может быть сконструирован для того, чтобы минимизировать или полностью устранить внутримолекулярные дисульфидные взаимодействия, которые возникают между СН1 и Сь доменами. Переваривание антитела с помощью папаина обеспечивает получение двух идентичных антигенсвязывающих фрагментов, которые называются "РаЬ" фрагментами, каждый с одним антигенсвязывающим сайтом, и остаточный "Рс" фрагмент, название которого отображает его способность к легкой кристализации. Обработка пепсином обеспечивает получение Р(аЬ')2 фрагмента, который имеет два "Ру" фрагмента. "Ру" фрагмент представляет собой минимальный фрагмент антитела, который содержит полный сайт узнавания и связывания антигена. Этот участок состоит из димера одного вариабельного домена тяжелой и одного вариабельного домена легкой цепи в тесной связи, нековалентной ассоциации. Именно в этой конфигурации все три СОК каждого вариабельного домена взаимодействуют с определением сайта связывания антигена на поверхности УН-УЪ димера. В целом, шесть СОК придают антигенсвязывающую специфичность антителу. Однако даже единичный вариабельный домен (или половина Ру, который включает только три СОК, специфичных для антигена) обладает способностью узнавать и связывать антиген.
"Одноцепочечный Ру" или "кЕу" или "ксЕу" фрагменты антитела включают УН и УЪ домены антитела, в которых эти домены являются представленными в единичных полипептидных цепях.
Предпочтительно, Ру полипептид дополнительно включает полипептидный линкер между УН и УЪ доменами, что позволяет Ру образовывать желаемую структуру для связывания антигена. Для обзора кРу смотри Р1иск11шп в Тйе РЬагшасо1оду оГ Мопос1опа1 АпйЬоЛек, том 113, КокепЬшд и Мооге ред., 8рппдегУег1ад, №ν Уогк, стр. 269-315 (1994).
РаЬ фрагмент также содержит константный домен легкой цепи и первый константный домен (СН1)
- 33 029327
тяжелой цепи. РаЬ фрагменты отличаются от РаЬ' фрагментов присоединением нескольких остатков на карбокси-терминальном конце тяжелой цепи СН1 домена, включающих один или более цистеинов из шарнирного участка антитела. РаЬ'-8Н в данной заявке обозначает РаЬ', в котором остаток(остатки) цистеина константного домена несут свободные группы тиола. Р(аЬ')2 фрагменты антитела изначально были получены как пары РаЬ' фрагментов, которые содержат цистеины шарнирного участка между ними.
"Каркасные" или РК остатки представляют собой те остатки вариабельного домена, которые являются отличными от остатков гипервариабельного участка.
Фраза "константный участок" относится к части молекулы антитела, которая обеспечивает эффекторные функции.
Термин "мутеин" или "вариант" могут использоваться попеременно и относятся к полипептидной последовательности антитела, которая содержит, по крайней мере, одну аминокислотную замену, делецию или инсерцию в вариабельном участке, или части, эквивалентной вариабельному участку, при условии, что этот мутеин или вариант сохраняет желаемую связывающую аффинность или биологическую активность.
Мутеины могут быть существенно гомологичными или существенно идентичными родительскому антителу.
Термин "производная" относится к антителу, ковалентно модифицированному с помощью таких методик, как убиквитинирование, конъюгация с диагностическими или терапевтическими агентами, мечение (например, с помощью радионуклидов или различных ферментов), ковалентное присоединение полимера, такое, как ПЭГилирование (дериватизация при использовании полиэтиленгликоля) и инсерция или замена путем химического синтеза неприродных аминокислот.
"Человеческое" антитело или функциональный фрагмент человеческого антитела в данной заявке определяется как такой, который не является химерным или "гуманизированным" и не происходит (либо в целом, либо частично) от видов, отличных от человека. "Человеческое" антитело или функциональный фрагмент человеческого антитела могут иметь происхождение от человека или могут представлять собой синтетическое человеческое антитело. "Синтетическое человеческое антитело" в данной заявке определяется как антитело, которое имеет последовательность, происходящую, полностью или частично, от ш кШсо синтетических последовательностей, что основывается на анализе известных последовательностей человеческого антитела. 1п кШсо конструкции последовательности человеческого антитела или ее фрагмента могут быть получены, например, путем анализа базы данных последовательностей человеческого антитела или фрагментов антитела и выведения полипептидной последовательности при использовании полученных из нее данных. Другой пример человеческого антитела или функционального фрагмент антитела представляет собой такое, которое кодируется с помощью нуклеиновой кислоты, изолированной из библиотеки последовательности антитела человеческого происхождения (то есть, такой библиотеки, которая базируется на антителе, взятом из человеческого природного источника). Примеры человеческого антитела включают основанные на п-СоЭеК антителах, как описывается Саг1$$оп и §ойег1шй Ехр. Кеу. Мо1. О1адп. 1 (1), 102-108 (2001), Ьойегйп и др. №ί. Вю1есй. 18, 852-856 (2000) и патенте США № 6989250.
"Гуманизированное антитело" или функциональный фрагмент гуманизированного антитела определяется в данной заявке как такое, которое (ί) имеет происхождение от источника, отличного от человека (например, трансгенной мыши, которая несет гетерологичную иммунную систему), где антитело основывается на человеческой эмбриональной последовательности; или (ίί) является СОК-привитым, где СОК вариабельного домена имеют происхождение от источника, отличного от человека, в то время как один или более каркасных участков вариабельного домена являются такими человеческого происхождения, а константный домен (при наличии) имеет происхождение от человека.
Фраза "химерное антитело", как используется в данной заявке, относится к антителу, содержащему последовательность, которая происходит от двух различных антител (смотри, например, патент США № 4,816,567), которые типично происходят от двух отличных видов. Наиболее типично, химерное антитело включает человеческие и мышиные фрагменты антитела, в общем случае человеческие константные и мышиные вариабельные участки.
"Нитап Епдшеегей™" антитела являются полученными путем изменения исходной последовательности в соответствии со способами, описанными §1ийшска и др., патент США № 5766886, таких как последовательность антитела, представленная §ЕЦ ГО N0 58616467, и описанная в патентной заявке \У0 08/022295.
Антитело в соответствии с изобретением может быть получено из генной библиотеки рекомбинантного антитела. Разработка технологий для создания ассортимента генов рекомбинантного человеческого антитела и дисплей кодируемых фрагментов антитела на поверхности нитчатого бактериофага обеспечивают рекомбинантные средства для непосредственного создания и селекции человеческих антител, которые могут применяться для гуманизированного, химерного, мышиного антитела и антитела на основе мутеина. Антитела, полученные с помощью фаговой технологии, создают как антигенсвязывающие фрагменты - обычно Ρν или РаЬ фрагменты - в бактериях и, таким образом, упраздняют эффекторные функции. Эффекторные функции могут вводиться с помощью одной из двух стратегий: Фрагменты
- 34 029327
могут быть сконструированы либо в полном антителе для экспрессии в клетках млекопитающих, либо в биспецифических фрагментах антитела со вторым сайтом связывания, способным запускать эффекторную функцию. Типично, Ρά фрагмент (УН-СН1) и легкую цепь (УЪ-СЬ) антитела отдельно клонируют с помощью ПЦР и случайным образом подвергают рекомбинации в комбинационных библиотеках фагового дисплея, которые потом могут быть подвергнуты селекции на связывание с определенным антигеном. РаЬ фрагменты экспрессируют на поверхности фага, то есть, они физически являются связанными с генами, которыми они кодируются. Таким образом, селекция РаЬ путем связывания антигена дает возможность отбирать последовательности, кодирующие РаЬ, которые могут быть последовательно амплифицированы. При использовании нескольких циклов связывания антигена и повторной амплификации, процедуры так называемого пэннинга, РаЬ, специфические для антигена, обогащаются и, в заключение, изолируются.
Были описаны разнообразные процедуры для создания человеческих антител из библиотек фагового дисплея. Такие библиотеки могут быть созданы на одном исходном каркасе, в который разнообразные сформированные ш νί\Ό (то есть, имеющие происхождение от человека) СОР вводятся для рекомбинации так, как описано СагЬкоп и δоάе^1^ηά Εχρ. Рее. Мо1. О1адп. 1 (1), 102-108 (2001), δоάе^1^η и др. №Ц. Вю1еск. 18, 852-856 (2000) и патенте США № 6,989,250. Альтернативно, такая библиотека антител может основываться на аминокислотных последовательностях, которые были сконструированы ш кШсо и кодируются нуклеиновыми кислотами, которые созданы синтетически. Ш кШсо конструирование последовательности антитела осуществляют, например, путем анализа базы данных человеческих последовательностей и разработки полипептидной последовательности, которая использует данные, полученные из нее. Способы конструирования и получения созданных ш кШсо последовательностей описываются, например, у Кпарр1к и др., I. Мо1. Вю1. (2000) 296: 57; КгеЬк и др., I. Iттиηо1. МеΐЬоάδ. (2001) 254: 67; и патенте США № 6,300,064. Для обзора методик фагового дисплея, смотри ^008/022295 (Новартис).
Альтернативно, антитело в соответствии с настоящим изобретением может происходить от животных. Такое антитело может быть гуманизировано или сконструировано человеком, как подытожено в XV 0 08/022295 (Новартис); такое антитело может иметь происхождение от трансгенного животного [смотри также ХУ0 08/022295 (Новартис)].
Как используется в данной заявке, различные 'формы' антигена, например, РРБР, в данной заявке определяются как различные молекулы белка, которые возникают в результате различных трансляционных и посттрансляционных модификаций, таких как, но без ограничения, различий в сплайсинге первичного транскрипта пролактинового рецептора, различий в гликозилировании и различий в посттрансляционном протеолитическом расщеплении.
Как используется в данной заявке, термин 'эпитоп' включает любую белковую детерминанту, способную к специфическому связыванию с иммуноглобулином или рецептором Т-клеток. Эпитопные детерминанты обычно состоят из химически активных поверхностных группировок молекул, таких, как аминокислотные или сахарные боковые цепи и обычно имеют специфические трехмерные структурные характеристики, а также специфические характеристики заряда. О двух антителах говорят, что они 'связываются с тем же эпитопом', если одно антитело было продемонстрировано как такое, которое конкурирует со вторым антителом в конкурентном анализе связывания, с помощью любого из методов, которые являются хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, и если предпочтительно все аминокислоты эпитопа связываются двумя антителами.
Термин 'зрелые антитела' или 'зрелые антигенсвязывающие фрагменты', такие, как зрелые РаЬ варианты, включает производные антитела или фрагмента антитела, демонстрирующее более сильное связывание - то есть связывание с повышенной аффинностью - с данным антигеном, таким как внеклеточный домен РРБР. Созревание представляет собой процесс идентификации небольшого количества мутаций в пределах шести СОР антитела или фрагмента антитела, что приводит к такому повышению аффинности. Этот процесс созревания представляет собой комбинацию способов молекулярной биологии для введения мутаций в антитело и скрининга для идентификации улучшенных связывающих агентов.
Терапевтические способы
Терапевтические способы вовлекают введение субъекту, который нуждается в лечении, терапевтически эффективного количества антитела, которое предполагается данным изобретением. "Терапевтически эффективное" количество в соответствии с этим определяется как количество антитела, которое является достаточным количеством для блокирования пролиферации РРТР-позитивных клеток в обработанном участке субъекта либо в виде однократной дозы, либо в соответствии с режимом множественных доз, отдельно или в комбинации с другими агентами, что приводит к облегчению неблагоприятного состояния, при этом такое количество все еще должно оставаться токсикологически переносимым. Субъект может представлять собой человека или животное, отличное от человека (например, кролика, крысу, мышь, обезьяну или примата более низкого порядка).
Антитело в соответствии с изобретением может совместно вводиться с известными лекарственными средствами, и в некоторых случаях антитело само по себе может быть модифицированным. Например, антитело может быть конъюгированным с иммунотоксином или радиоизотопом для потенциального дополнительного повышения эффективности.
- 35 029327
Антитела в соответствии с изобретением могут использоваться в качестве терапевтического или диагностического средства в разнообразных ситуация, в которых РКЬК является нежелательным образом высоко экспрессированным. Расстройства и состояния, особенно приемлемые для лечения с помощью антитела в соответствии с изобретением, представляют собой эндометриоз, аденомиоз, негормональную женскую контрацепцию фертильности,
доброкачественные заболевания молочной железы и масталгию, ингибирование лактации, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, фиброиды, гипер- и нормопролактинимическое выпадение волос и совместное лечение в сочетании с гормональной терапией для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.
Для лечения любого из указанных выше расстройств фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть рецептированы традиционным образом при использовании одного или более физиологически приемлемых носителей или наполнителей. Антитело в соответствии с изобретением может вводиться любым приемлемым способом, который может варьировать в зависимости от типа расстройства, которое подвергается лечению. Возможные способы введения включают парентеральное (например, внутримышечное, внутривенное, интраартериально, интраперитонеальное или подкожное), внутрилегочное и интраназальное, и, если это является желательным для местно иммуносупрессивного лечения, введение внутрь пораженных тканей. Кроме того, антитело в соответствии с изобретением может вводиться путем импульсной инфузии, например, при использовании снижающихся доз антитела. Предпочтительно, дозирование осуществляется путем инъекции, наиболее предпочтительно путем внутривенных или подкожных инъекций частично в зависимости от того является ли введение кратковременным или хроническим. Вводимое количество будет зависеть от разнообразных факторов, таких, как клинические симптомы, вес индивидуума, или от других лекарственных средств, которые вводятся. Квалифицированный специалист признает, что путь введения будет зависеть от расстройства или состояния, которое подвергается лечению.
Определение терапевтически эффективного количества нового полипептида в соответствии с данным изобретением в большой мере будет зависеть от частных характеристик пациента, способа введения и природы расстройства, которое подвергается лечению. Общее руководство может быть найдено, например, в публикациях международной конференции по гармонизации и в КЕМ1Ы0Т0№§ РНАКМАСЕИТ1САЬ §СIЕNСЕ§, главы 27 и 28, стр. 484-528 (18-ая ред., Л1Гоп8О К. Оеппаго, Ей., Еа81оп. Ра.: Маск РиЬ. Со., 1990). В частности, определение терапевтически эффективного количества будет зависеть от таких факторов, как токсичность и эффективность лекарственного средства. Токсичность может быть определена при использовании способов, хорошо известных в области техники и которые могут быть найдены в приведенных выше ссылках. Эффективность может быть определена при использовании того же руководства в сочетании со способами, описанными ниже в примерах.
Фармацевтические композиции и введение
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые могут включать РКЬК антитела, взятые отдельно или в комбинации, по крайней мере, с одним другим агентом, таким, как стабилизирующее соединение, которое может вводиться в любом стерильном, биосовместимом фармацевтическом носителе, включая, но без ограничения, физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, декстрозу и воду. Любая из этих молекул может вводиться пациенту отдельно или в комбинации с другими агентами, лекарственными средствами или гормонами в фармацевтических композициях, где она может смешиваться с наполнителем(наполнителями) или фармацевтически приемлемыми носителями. В одном воплощении в соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемый носитель является фармацевтически инертным.
Настоящее изобретение также относится к введению фармацевтических композиций. Такое введение осуществляется парентерально. Способы парентеральной доставки включают местное, интраартериальное (непосредственно в опухоль), внутримышечное, подкожное, интрамедуллярное, интратекальное, интравентрикулярное, внутривенное, интраперитонеальное, внутриматочное или интраназальное введение. В дополнение к активным ингредиентам, эти фармацевтические композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие наполнители и вспомогательные вещества, которые способствуют обработке активных соединений с получением препаратов, которые могут использоваться фармацевтически. Дополнительные детали методик для рецептирования и введения могут быть найдены в самом последнем издании Кеттд1оп'8 РЬагтасеийса1 §С1епсе8 (ред. Мааск РиЬН8Ыпд Со, Еа81оп, Ра.).
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений. Для инъекции фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть рецептированы в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких, как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологически забуференный солевой раствор. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые повышают плотность суспензии, такие, как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбитол или декстран. Дополнительно, суспензии активных соединений могут быть получены в виде приемлемых масляных инъекционных суспензий. Приемлемые липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло или синтети- 36 029327
ческие эстеры жирной кислоты, такие как этилолеат или триглицериды или липосомы. Необязательно суспензия может также содержать приемлемые стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений для получения высоко концентрированных растворов.
Для местного или назального введения в композиции используются смачивающие агенты, которые являются приемлемыми для конкретного барьера, через который происходит проникновение. Такие смачивающие агенты являются общеизвестными в области техники.
Парентеральное введение также включает способы парентеральной доставки, которые также включают интраартериальное, внутримышечное, подкожное, интрамедуллярное, интратекальное, а также интравентрикулярное, внутривенное, интраперитонеальное, внутриматочное, вагинальное или интраназальное введение.
Наборы
Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим упаковкам и наборам, включающим один или более контейнеров, наполненных одним или более ингредиентов упомянутых выше композиций в соответствии с изобретением. Ассоциированной(ыми) с таким(такими) контейнером(ами) может быть информация, утвержденная правительственным агентством, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтического средства или биологических продуктов, которая отображает одобрение агентством производство, применение или продажу продукта для применения человеком.
В другом воплощении наборы могут содержать ДНК последовательности, которые кодируют антитела в соответствии с изобретением. Предпочтительно, ДНК последовательности, которые кодируют антитела, обеспечиваются в плазмиде, приемлемой для трансфекции и экспрессии в приемлемой хозяйской клетке. Плазмида может содержать промотор (часто индуцибельный промотор) для регуляции экспрессии ДНК в хозяйской клетке. Плазмида может также содержать приемлемые рестрикционные сайты для того, чтобы способствовать инсерции других ДНК последовательностей в плазмиду для получения других антител. Плазмиды могут также содержать многочисленные другие элементы для того, чтобы способствовать клонированию и экспрессии кодируемых белков. Такие элементы являются хорошо известными специалисту в данной области техники и включают, например, селективные маркеры, кодоны инициации, кодоны терминации и тому подобное.
Производство и хранение
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут производиться с помощью способа, который является известным в области техники, например, с помощью традиционного перемешивания, растворения, гранулирования, получения драже, выщелачивания, эмульгирования, инкапсуляции, включения или процессов лиофилизации.
Фармацевтическая композиция может обеспечиваться как в виде лиофилизированного порошка в 150 мМ гистидине, 0,1-2% сахарозе, 2-7% манните в интервале рН от 4,5 до 5,5, который соединяется с буфером перед применением.
После того, как фармацевтические композиции, включающие соединение в соответствии с изобретением, были рецептированы в приемлемом носителе, они могут помещаться в приемлемый контейнер и метиться как такие, которые используются для лечения указанного состояния. Для введения РКЬК антитела такие метки будут включать количество, частоту и способ введения.
Терапевтически эффективная доза
Фармацевтические композиции, приемлемые для применения в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в эффективном количестве для достижения предусмотренного назначения, то есть лечения определенного заболевания, состояния, которое характеризуется экспрессией РКЬК. Определение эффективной дозы находиться в пределах компетенции специалиста в данной области техники.
Для любого соединения терапевтически эффективная доза может изначально оцениваться либо в анализах при использовании культуры клеток, например, клеток лимфомы, либо в животных моделях, обычно мышах, крысах, кролях, собаках, свиньях или обезьянах. Животные модели также используются для определения желаемого интервала концентрации и способа введения. Такая информация может потом использоваться для определения полезных доз и способов введения человеку.
Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству белка или его антитела, антагонистов или ингибиторов, которое ослабляет симптомы или состояние. Терапевтическая эффективность и токсичность таких соединений может быть определена с помощью стандартных фармацевтических процедур в культуре клеток или на экспериментальных животных, например, ЕИ50 (дозы, которая является терапевтически эффективной в 50% популяции) и ЬИ50 (дозы, которая является летальной для 50% популяции). Соотношение дозы между терапевтическими и токсическими эффектами представляет собой терапевтический индекс, и оно может выражаться как соотношение ЕО50/ЬО50. Фармацевтические композиции, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Данные, полученные из анализов при использовании культуры клеток и исследований на животных, используются в формировании интервала доз, которые применяются для человека. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в интервале концентраций в системе циркуляции, которые включают ЕИ50 с небольшой токсичностью или при ее отсутствии. Дозировка варьирует в этом интервале в зависимости
- 37 029327
от используемой формы дозировки, чувствительности пациента и пути введения.
Точная дозировка выбирается индивидуальным лечащим врачом с учетом пациента, который подвергается лечению. Дозировка и введение подвергаются доводке для обеспечения достаточных уровней активного остатка или для поддержания желаемого эффекта. Дополнительные факторы, которые могут приниматься во внимание, включают тяжесть состояния заболевания, например, размер и расположение эндометриоидных повреждений; возраст, вес и пол пациента, питание, время и частота введения, комбинацией) лекарственных средств, реакции чувствительности и толерантности/ответа на терапию. Фармацевтические композиции длительного воздействия могут вводить каждые 3-4 дня, каждую неделю или один раз в две недели, или один раз в месяц в зависимости от периода полураспада и скорости выведения композиции.
Количества нормальной дозировки могут варьировать от 0,1 до 100000 мкг, вплоть до общей дозы приблизительно 2 г, в зависимости от способа введения. Руководство в отношении частных дозировок и способов доставки обеспечивается в литературе. Смотри патент США 4657760; патент США 5206344; или патент США 5225212. Специалист в данной области техники будет использовать различные композиции для полинуклеотидов и белков или их ингибиторов. Подобно этому, доставка полинуклеотидов или полипептидов будет специфической для конкретных клеток, условий, расположения и т.д. Предпочтительные специфические активности для радиоактивно меченного антитела могут колебаться в интервале от 0,1 до 10 мКю/мг белка (Ртуа и др., С1т. Сапсег Рек. 5: 3275к-3280к, 1999; ^оид и др., С1ш. Сапсег Рек. 6: 3855-3863, 2000; Аазиег и др., 1. Ыис1еаг Меб. 43: 267-272, 2002).
Настоящее изобретение дополнительно описывается следующими примерами. Примеры обеспечиваются исключительно для иллюстрации изобретения со ссылкой на специфические воплощения. Эти примеры при иллюстрации определенных специфических аспектов в соответствии с изобретением не являются предназначенными для описания или ограничения объема раскрытого изобретения.
Все примеры выполнены при использовании стандартных методик, которые являются хорошо известными и обычными для специалиста в данной области техники, за исключением тех случаев, когда это иным образом описано более подробно. Обычные методики молекулярной биологии приведенных ниже примеров могут осуществляться так, как описывается в стандартных лабораторных руководствах, таких, как §атЪгоок и др., Мо1еси1аг С1отид: А ЬаЬога1огу Мапиа1, 2-ое изд.; Со1б 8ргшд НагЬог ЬаЪога1огу Ргекк, Со1б 8ргтд НагЬог, Ν.Υ., 1989.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг. 1: Экспрессия мРНК пролактина (РРЬ-мРНК) (при анализе с помощью ТацМаи ПЦР в реальном времени) в эндометрии человека и повреждениях (эктопическая ткань) от здоровых женщин и женщин, страдающих от эндометриоза.
Фиг. 2: Экспрессия мРНК рецептора пролактина (РРЬ-мРНК) (при анализе с помощью ТадМаи ПЦР в реальном времени) в эндометрии человека и
повреждениях (эктопическая ткань) от здоровых женщин и женщин, страдающих от эндометриоза.
Фиг. 3: Нозерн-блоттинг анализ экспрессии гена РРЬР в тканях крыс. Генная экспрессия РРЬР выявила высокую экспрессию в плаценте и предстательной железе.
Фиг. 4: Вестерн-блоттинг анализ экспрессии РРЬР в предстательных железах крыс, обработанных с помощью различных гормонов. Обработка эстрадиолом интактных крыс и кастрация приводили к повышенной регуляции РРЬР белка в предстательных железах крыс, в то время как обработка с помощью дигидротестостерона интактных крыс не оказывала влияния на экспрессию РРЬР в предстательной железе по сравнению с обработкой интактных животных носителем.
Фиг. 5: Ингибирование активированной пролактином Ва/Р (=ВаТ) клеточной пролиферации (стабильно экспрессирующих человеческий РРЬР) при использовании нейтрализующих РРЬР антител и неспецифических контрольных антител. Значения 1С50 определяли для следующих антител в 1дС1 формате: 005-С04 (заштрихованные кружочки): 1,29 мкг/мл = 8,6 нМ; 006-Н08 (незаштрихованные кружочки): 0,15 мкг/мл =1 нМ; НЕ06.642 (заштрихованные треугольники): 0,34 мкг/мл = 2,2 нМ; 002-Н06 (незаштрихованные треугольники): 0.54 мкг/мл = 3,6 нМ; 002-Н08 (заштрихованные квадраты): 0,72 мкг/мл = 4,8 нМ; неспецифическое контрольное антитело (незаштрихованные квадраты): отсутствие ингибирования клеточной пролиферации.
Фиг. 6: Ингибирование индуцированной пролактином пролиферации клеток лимфомы крыс (ΝΒ2 клетки) с помощью нейтрализующих РРЬР антител и неспецифических контрольных антител. Определяли следующие значения 1С50: ХНА06.642 (заштрихованные кружочки): 10 мкг/мл = 67 нМ; ХНА06.983 (незаштрихованные кружочки): отсутствие влияния на пролиферацию клеток лимфомы крыс; неспецифическое контрольное антитело (заштрихованный треугольник): отсутствие эффекта при 10 мкг/мл.
Фиг. 7: Ингибирование стимулированного пролактином 8ТАТ5 фосфорилирования в Τ47Ό клетках с помощью нейтрализующих РРЬР антител и неспецифического контрольного антитела.
Неспецифическое контрольное антитело (Р1ТС) не ингибирует 8ТАТ5 фосфорилирование в Т47Э клетках. В противовес этому антитела ХНА06.642, 005-С04 (= 1дС1 005-С04), и 006-Н08 (= 1дС1 006-Н08) ингибируют зависимым от дозы образом фосфорилирование 8ТАТ5 в Т47Э клетках.
Фиг. 8: Влияние нейтрализующих РРЬР антител и неспецифических контрольных антител на акти- 38 029327
вированную пролактином активность репортерного гена люциферазы при использовании НЕК293 клеток, стабильно трансфицированных с помощью человеческого рецептора пролактина (ЬРКЬК) и транзиентно экспрессирующих ген люциферазы под контролем чувствительных элементов лактогенного гормона (ЬНКЕк). Значения 1С50 определяли для следующих антител в 1дО1 формате: 006-Н08 (заштрихованные кружочки): 0,83 мкг/мл = 5,5 нМ; НЕ06.642 (незаштрихованные кружочки): 0,63 мкг/мл = 4,2 нМ; неспецифическое контрольное антитело (заштрихованный треугольник): отсутствие ингибирование люциферазной активности.
Фиг. 9: Эффекты нейтрализующих РКЬК антител и неспецифических контрольных антител на активированную пролактином активность репортерного гена люциферазы при использовании НЕК293 клеток, стабильно трансфицированных с помощью мышиного рецептора пролактина (тРКЬК) и транзиентно экспрессирующих ген люциферазы под контролем чувствительных элементов лактогенного гормона (ЬНКЕз). Значения 1С50 определяли для следующих антител в 1дО1 формате: 005-С04 (заштрихованные треугольники): 0,45 мкг/мл = 3 нМ; ХНА06.642 (заштрихованные кружочки): »50 мкг/мл » 333 нМ, неспецифическое контрольное антитело (незаштрихованные кружочки): отсутствие ингибирование люциферазной активности.
Фиг. 10: Ингибирование активированной пролактином Ва/Р (=Ва1) клеточной пролиферации (стабильно экспрессирующих мышиный рецептор пролактина) при использовании нейтрализующих рецептор пролактина антител и
неспецифических контрольных антител. Значения 1С50 определяли для следующих антител в 1дО1 формате: неспецифическое Р1ТС антитело (заштрихованные квадраты): отсутствие ингибирования клеточной пролиферации; НЕ06.642 (заштрихованные кружочки): »»» 30 мкг/мл »»» 200 нМ; 001-Е06 (незаштрихованные кружочки): 43,7 мкг/мл = 291 нМ; 001-Ό07 (заштрихованные треугольники): 16,5 мкг/мл = 110 нМ; 005-С04 (незаштрихованные треугольники): 0,74 мкг/мл = 4,9 нМ.
Фиг. 11: Показатели беременности и средний размер помета у самок мышей, обработанных с помощью забуференного фосфатом физиологического раствора (= носитель), неспецифического контрольного антитела (Р1ТС 1дО1) или нейтрализующего антитела 1дО1 005-С04 (=005-С04). Показатели беременности составляли 87,5% (самки, обработанные носителем), 75% (самки, обработанные с помощью 10 мг/кг неспецифического антитела), 100% (самки, обработанные с помощью 10 мг/кг 1дО1 005-С04), и 0% (самки, обработанные с помощью 30 мг/кг 1дО1 005-С04). Среднее значение размера помета составляло 10,9 животных (самки, обработанные носителем), 12,3 животных (самки, обработанные с помощью 10 мг/кг неспецифического антитела), 13 животных (самки, обработанные с помощью 10 мг/кг 1дО1 005С04) и 0 животных (самки, обработанные с помощью 30 мг/кг 1дО1 005-С04).
Фиг. 12: Нумерация КаЬа! каркасных аминокислотных положений в соответствии с .ТоЬпвоп и Аи ЩисЫс Ас1Й8 Кее. 2000, 28, 214-218).
Фиг. 13: РАС8 анализ результатов с помощью отобранных анти-РКЬК антител (005-С04, 001-Е06, НЕ06642). Связывание антител определяли при фиксированной концентрации на НЕК293 клетках, экспрессирующих человеческий и мышиный РКЬК, по сравнению с исходной клеточной линией, не экспрессирующей РКЬК.
Фиг. 14А: Прибавка веса потомства для каждого дня после родов, выраженная как процент веса потомства, полученного на день 1 родов. Показаны прибавки веса потомства от необработанных матерей (заштрихованные кружочки), от матерей, обработанных с помощью 10 мг/кг
неспецифического мышиного 1дО2а антитела (незаштрихованные кружочки), и от матерей, обработанных с помощью нейтрализующего антитела 005-С04, содержащего мышиный 1дО2а константный домен (= 1дО2а 005-С04) при дозе 10 мг/кг (заштрихованные треугольники) и при дозе 30 мг/кг (незаштрихованные треугольники). Стрелки указывают дни, в которые осуществляли введение антитела. Существовало значительное снижение прибавки веса потомства, полученного от матерей, обработанных с помощью 30 мг/кг 1дО2а 005-С04 в последующие 8 дней после родов.
Фиг. 14В: Ежедневная постепенно нарастающая прибавка веса выраженная как процент от веса потомства, полученного на день 1 родов. Показаны результаты для потомства от необработанных матерей (заштрихованные кружочки), матерей, обработанных с помощью 10 мг/кг неспецифического мышиного 1дО2а антитела (незаштрихованные кружочки), матерей, обработанных с помощью нейтрализующего антитела 005-С04, содержащего мышиный 1дО2а константный домен (= 1дО2а 005-С04) при дозе 10 мг/кг (заштрихованные треугольники) и при дозе 30 мг/кг (незаштрихованные треугольники). В основном фиг. 14А представляет наклон диаграмм, показанных на фиг. 14А. Ежедневная прибавка веса в помете, полученном от необработанных матерей, и матерей, обработанных с помощью 10 мг/кг неспецифического антитела, колеблется в пределах значения 30% веса помета в день 1 после родов. В противовес этому, обработка матерей с помощью 30 мг/кг 1дО2а 005-С04 приводила к значительному снижению прибавки веса в последующие 7 дней (*р<0,05;***р<0,005 против помета от матерей, обработанных с помощью неспецифического антитела), в то время как обработка с помощью 10 мг/кг 1дО2а 005-С04 приводила к значительному снижению ежедневной прибавки веса в последующие 11 дней (р<0,05 против пометов, полученных от матерей, обработанных с помощью неспецифического антитела). Стрелки указывают дни
- 39 029327
применения антитела.
Фиг. 14С: Гистологические срезы из молочных желез лактирующих матерей. Молочные железы необработанных матерей или матерей, обработанных с помощью неспецифического антитела, заполнены протоками, выделяющими молоко. В противовес этому, обратное развитие молочной железы, что подтверждается появлением островков жира (черные стрелки), индуцируется зависимым от дозы образом с помощью нейтрализующего 1дО2а 005-С04 антитела.
Фиг. 14Ό: Экспрессия белка молока в молочных железах лактирующих матерей. Экспрессия белков молока бета казеина молока (Скп-2), кислого белка сыворотки (XVАР) и ЮР-1 снижается зависимым от дозы образом у матерей, обработанных с помощью нейтрализующего РКЬК антитела 1дО2а 005-С04, но не с помощью неспецифических антител. Генная экспрессия нормализуется к экспрессии ТАТА бокса связывающего белка (ТВР).
Фиг. 15 А: Образование боковых ветвей и структур, подобных альвеолам, в гиперпролактинемической мышиной модели доброкачественных заболеваний молочной железы. Нейтрализующее РКЬК антитело 1§01 005-С04 (= 005-С04) ингибирует боковое ветвление и образование структур, подобных альвеолам, при дозе 10 и 30 мг/кг у мышей, которые получали изотрансплантат гипофиза.
Фиг. 15В: Степень эпителиальной гиперплазии и пролиферации эпителиальных клеток в гиперпролактинемической мышиной модели доброкачественных заболеваний молочной железы. Некоторые ВМИ-позитивные клетки обозначены белыми стрелками. Нейтрализующее РКЬК антитело 1§О1 005-С04 (= 005-С04) блокирует эпителиальную гиперплазию и пролиферацию эпителиальных клеток в молочной железе.
Фиг. 15С: Степень 8ТАТ5 фосфорилирования в гиперпролактинемической мышиной модели доброкачественных заболеваний молочной железы. Некоторые фосфо-8ТАТ5-позитивные клетки обозначены белыми стрелками. Нейтрализующие РКЬК антитело 1§О1 005-С04 (= 005-С04) полностью блокирует 8ТАТ5 фосфорилирование, когда применяется при дозировке 30 мг/кг.
Фиг. 16: Ингибирование роста предстательной железы с помощью нейтрализующего РКЬК антитела 005-С04, содержащего мышиный 1§О2а константный домен (= 1§О2а 005-С04). Изотрансплантат гипофиза стимулирует рост предстательной железы по сравнению с необработанными мнимо прооперированными мышами. Обработка с помощью нейтрализующих РКЬК антител при дозах 10 мг/кг и при дозах 30 мг/кг ингибирует рост предстательной железы (***р<0,005 против необработанных мнимо прооперированных мышей).
Фиг. 17: Нейтрализующие РКЬК антитела стимулируют рост шерсти при гиперпролактинемии. Фотографии сделаны через три недели после пересадки изотрансплантатов гипофиза (и выбривания) самцов мышей, которых использовали в экспериментах, описанных в примере 17 и на фиг. 16. Гиперпролактинемия ингибирует повторный рост шерсти в выбритых зонах. Нейтрализующие РКЬК антитела, но не неспецифические антитела, стимулируют повторный рост шерсти при гиперпролактинемических условиях при дозах 10 и 30 мг/кг 005-С04 (= 1§О2а 005-С04).
Фиг. 18: Нейтрализующие РКЬК антитела, но не неспецифические антитела, стимулируют повторный рост шерсти в выбритых зонах у гипер- и нормопролактинемических самцов и самок мышей (пример 18). Нейтрализующие РКЬК антитела, таким образом, являются приемлемыми для лечения выпадения волос при нормо- и гиперпролактинемических условиях у мужчин (фиг. 18 В) и женщин (фиг. 18А).
Фиг. 19: Нейтрализующие РКЬК антитела, но не неспецифические контрольные антитела, ингибируют усиленную пролиферацию эпителиальных клеток в молочной железе после сочетанной гормональной терапии, то есть при терапии на основе эстрогена плюс прогестин.
Абсолютное количество пролиферирующих эпителиальных клеток протоков в 4 поперечных срезах молочной железы оценивали и отображали средние значение как горизонтальные диаграммы на фигуре. Пролиферация эпителиальных клеток у мышей с удаленными яичниками, обработанных носителем, является весьма низкой (среднее значение = 0). Обработка эстрадиолом приводит к некоторой стимуляции пролиферации эпителиальных клеток (среднее значение = 9), максимальную пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы наблюдали при применении эстрогена плюс прогестерон (среднее значение = 144). Лечение при использовании нейтрализующего пролактиновый рецептор антитела 005-С04 (среднее значение = 84 после лечения с помощью 10 мг/кг 005-С04; среднее значение = 27 после лечения с помощью 30 мг/кг 005-С04), но не с помощью неспецифического контрольного антитела (среднее значение = 154), приводит к зависимому от дозы снижению пролиферации эпителиальных клеток в молочной железе почти обратно до уровней только эстрадиола. Нейтрализующие РКЬК антитела, таким образом, являются приемлемыми для лечения повышенной пролиферации эпителиальных клеток молочной железы при комбинированной гормональной терапии, то есть при лечении с использованием эстрадиола плюс прогестерон.
Фиг. 20: Нейтрализующие РКЬК антитела, но не неспецифические контрольные антитела, ингибируют внутренний генитальный эндометриоз у мышей. Результаты представлены как баллы заболевания, как описывается в примере 20. Среднее значение балла заболевания для каждой экспериментальной группы указано как горизонтальная диаграмма. Нормопролактинемические мыши развивали внутренний генитальный эндометриоз до некоторой степени (среднее значение балла заболевания = 0,25). Гиперпро- 40 029327
лактинемия благодаря пересадке изотрансплантата гипофиза повышала балл заболевания, и больше животных страдало от заболевания (среднее значение балла заболевания = 2,5). В то время как однократная обработка с помощью 30 мг/кг неспецифического антитела (среднее значение балла = 2,5) или двукратная обработка (среднее значение балла = 2) еженедельно не оказывала влияния на заболевание, лечение при использовании специфических нейтрализующих антител показало зависимое от дозы снижение количества больных животных; среднее значение балла заболевания во всех случаях, в которых использовали специфическое антитело, составляло 0. Следует отметить, что все животные, которые получали либо 10, либо 30 мг/кг специфического антитела два раза в неделю, полностью излечивались, и их балл заболевания был значительно ниже, чем балл заболевания нормопролактинемических мышей. Нейтрализующие РРЬР антитела, таким образом, были приемлемыми для лечения внутреннего генитального эндометриоза (= аденомиоза матки) и внешнего эндометриоза у женщин.
Фиг. 21: Анализы связывания на основе ЕЫ8А зрелых 005-С04 ЕаЬ вариантов:
ЕаЬ-содержащие супернатанты Е. сой подвергали анализу на связывание с иммобилизованным внеклеточным доменом человеческого РРЬР. Фигура иллюстрирует связывание ЕаЬ вариантов в виде столбчатых диаграмм. Интенсивности сигнала (экстинкция) являются приведенными по осям Υ, названия ЕаЬ вариантов - по осям X. На каждой диаграмме повышенные интенсивности сигнала зрелых ЕаЬ вариантов по сравнению с незрелыми ЕаЬ антителами 005-С04 (смотри диаграммы под названием 005С04 или С04 по осям X) демонстрируют лучшее связывание РРЬР по сравнению с 005-С04. "Вариант" рЕТ28 на диаграмме "Часть 1" представляет супернатант штамма Е. сой, который несет экспрессирующую ЕаЬ плазмиду рЕТ28а Щоуадеп, ЕМИ Сйеписай Огоир, Мегск, ОапШабк Оегтапу), которая не экспрессирует какого-либо ЕаЬ.
8ес.] ГО N0:1 представляет аминокислотную последовательность НСИР1, 006-Н08
8ес.] ГО N0:2 представляет аминокислотную последовательность НСИР1, 002-Н06
8ес.] ГО N0:3 представляет аминокислотную последовательность НСИР1, 002-Н08
8ес.] ГО N0:4 представляет аминокислотную последовательность НСИР1, 006-Н07
8ес.] ГО N0:5 представляет аминокислотную последовательность НСИР1, 001-Е06
8ес.] ГО N0:6 представляет аминокислотную последовательность НСИР1, 005-С04
8ес.] ГО N0:7 представляет аминокислотную последовательность НСИР2, 006-Н08
8ес.] ГО N0:8 представляет аминокислотную последовательность НСИР2, 002-Н06
8ес.] ГО N0:9 представляет аминокислотную последовательность НСИР2, 002-Н08
8ес.] ГО N0:10 представляет аминокислотную последовательность НСИР2, 006-Н07
8ес.] ГО N0:11 представляет аминокислотную последовательность НСИР2, 001-Е06
8ес.] ГО N0:12 представляет аминокислотную последовательность НСИР2, 005-С04
8ес.] ГО N0:13 представляет аминокислотную последовательность НСИР3, 006-Н08, 002-Н06
8ес.] ГО N0:14 представляет аминокислотную последовательность НСИР3, 002-Н08
8ес.] ГО N0:15 представляет аминокислотную последовательность НСИР3, 006-Н07
8ес.] ГО N0:16 представляет аминокислотную последовательность НСИР3, 001-Е06
8ес.] ГО N0:17 представляет аминокислотную последовательность НСИР3, 005-С04
8ес.] ГО N0:18 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР1, 006-Н08
8ес.] ГО N0:19 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР1, 002-Н06
8ес.] ГО N0:20 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР1, 002-Н08
8ес.] ГО N0:21 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР1, 006-Н07
8ес.] ГО N0:22 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР1, 001-Е06
8ес.] ГО N0:23 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР1, 005-С04
8ес.] ГО N0:24 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР2, 006-Н08, 002-Н08
8ес.] ГО N0:25 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР2, 002-Н06
8ес.] ГО N0:26 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР2, 006-Н07
8ес.] ГО N0:27 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР2, 001-Е06
8ес.] ГО N0:28 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР2, 005-С04
8ес.] ГО N0:29 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР3, 006-Н08
8ес.] ГО N0:30 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР3, 002-Н06, 001-Е06
8ес.] ГО N0:31 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР3, 002-Н08
8ес.] ГО N0:32 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР3, 006-Н07
8ес.] ГО N0:33 представляет аминокислотную последовательность ЕСИР3, 005-С04
8ес| ГО N0:34 представляет аминокислотную последовательность УН, 006-Н08
8ес| ГО N0:35 представляет аминокислотную последовательность УН, 002-Н06
8ес| ГО N0:36 представляет аминокислотную последовательность УН, 002-Н08
8ес| ГО N0:37 представляет аминокислотную последовательность УН, 006-Н07
8ес| ГО N0:38 представляет аминокислотную последовательность УН, 001-Е06
8ес| ГО N0:39 представляет аминокислотную последовательность УН, 005-С04
8ес| ГО N0:40 представляет аминокислотную последовательность УЪ, 006-Н08
8ес| ГО N0:41 представляет аминокислотную последовательность УЪ, 002-Н06
- 41 029327
8ес| ΙΌ N0:42 представляет аминокислотную последовательность УЪ, 002-Н08
8ес| ГО N0:43 представляет аминокислотную последовательность УЪ, 006-Н07
8ес| ГО N0:44 представляет аминокислотную последовательность УЪ, 001-Е06
8ес| ГО N0:45 представляет аминокислотную последовательность УЪ, 005-С04
8ес| ГО N0:46 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УН, 006-Н08
8ес| ГО N0:47 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УН, 002-Н06
8ес| ГО N0:48 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УН, 002-Н08
8ес| ГО N0:49 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УН, 006-Н07
8ес| ГО N0:50 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УН, 001-Е06
8ес| ГО N0:51 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УН, 005-С04
8ес| ГО N0:52 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УЪ, 006-Н08
8ес| ГО N0:53 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УЪ, 002-Н06
8ес| ГО N0:54 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УЪ, 002-Н08
8ес| ГО N0:55 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УЪ, 006-Н07
8ес| ГО N0:56 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УЪ, 001-Е06
8ес| ГО N0:57 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УЪ, 005-С04
8ес.] ГО N0:58 представляет аминокислотную последовательность УН, НЕ06642, Новартис (\У0
2008/22295)
8ес.] ГО N0:59 представляет аминокислотную последовательность УН, ХНА06642, Новартис (\У0 2008/22295)
8ес.] ГО N0:60 представляет аминокислотную последовательность УН, ХНА06983, Новартис (\У0 2008/22295)
8ес.] ГО N0:61 представляет аминокислотную последовательность УЪ, НЕ06642 8ес.] ГО N0:62 представляет аминокислотную последовательность УЪ, ХНА06642 Новартис (\У0 2008/22295)
8ес.] ГО N0:63 представляет аминокислотную последовательность УЪ, ХНА06983 Новартис (\У0 2008/22295)
8ес| ГО N0:64 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УН, НЕ06642
8ес| ГО N0:65 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УН, ХНА06642 Новартис
(№0 2008/22295)
8ес| ГО N0:66 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УН, ХНА06983 Новартис (№0 2008/22295)
8ес| ГО N0:67 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УЪ, НЕ06642
8ес| ГО N0:68 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УЪ, ХНА06642, Новартис
(\У0 2008/22295)
8ес| ГО N0:69 представляет последовательность нуклеиновой кислоты УЪ, ХНА06983, Новартис (\У0 2008/22295)
8ес| ГО N0:70 представляет человеческий ЕСО_РКЪК, положения аминокислот 1-210, 81 домен 1100 (81 конструкция домена 1-102), 82 домен 101-210
8ес.] ГО N0:71 представляет СГО8 человеческого ЕСО_РКЪК, нуклеотидные положения 1-630
8ес| ГО N0:72 представляет мышиный ЕСО_РКЪК, положения аминокислот 1-210
8ес.] ГО N0:73 представляет СГО8 мышиного ЕСО_РКЪК, нуклеотидные положения 1-630
8Е0 ГО N0:102 представляет НСГОКЕ зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последовательность
8Е0 ГО N0:103 представляет НСГОКЕ зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последовательность
8Е0 ГО N0:104 представляет НСЪК2, зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последовательность
8Е0 ГО N0:105 представляет НСЪК2, зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последовательность
8Е0 ГО N0:106 представляет НСЪК2, зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последовательность
8Е0 ГО N0:107 представляет НСЪК2, зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последовательность
8Е0 ГО N0:108 представляет НСЪК2, зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последовательность
8Е0 ГО N0:109 представляет НСЪК2, зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последовательность
8Е0 ГО N0:110 представляет НСЪК2, зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последовательность
8Е0 ГО N0:111 представляет НСЪК2, зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последовательность
8Е0 ГО N0:112 представляет НСЪК2, зрелые варианты 005-С04, аминокислотная последователь- 42 029327
ность
8Е0 ΙΌ N0:113 представляет НСЭК2. зрелые
ность
8Е0 ΙΌ N0:114 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ΙΌ N0:115 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:116 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:117 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:118 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:119 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:120 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:121 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:122 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:123 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:124 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:125 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:126 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:127 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:128 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:129 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:130 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:131 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:132 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:133 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:134 представляет НСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:135 представляет ЬСОК1, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:136 представляет ЬСОК1, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:137 представляет ЬСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:138 представляет ЬСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:139 представляет ЬСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:140 представляет ЬСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:141 представляет ЬСОК2, зрелые
ность
8Е0 ГО N0:142 представляет ЬСОК2, зрелые
ность
8ЕО ГО N0:187 представляет УН, 005-С04-10-3
варианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последователь005-С04 варианты, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последовательварианты 005-С04, аминокислотная последователь, аминокислотная последовательность
- 43 029327
§Еф ΙΌ N0:188 представляет УН, 005-С04-11-5, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:189 представляет УН, 005-С04-18-10-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:190 представляет УН, 005-С04-18-10-4, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:191 представляет УН, 005-С04-19-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:192 представляет УН, 005-С04-2-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:193 представляет УН, 005-С04-2-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:194 представляет УН, 005-С04-20-12-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:195 представляет УН, 005-С04-20-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:196 представляет УН, 005-С04-21-1, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:197 представляет УН, 005-С04-21-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:198 представляет УН, 005-С04-25-6, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:199 представляет УН, 005-С04-29-0, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:200 представляет УН, 005-С04-29-17-0, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:201 представляет УН, 005-С04-29-17-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:202 представляет УН, 005-С04-29-17-3, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:203 представляет УН, 005-С04-29-17-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:204 представляет УН, 005-С04-35-3, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:205 представляет УН, 005-С04-36-0, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:206 представляет УН, 005-С04-37-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:207 представляет УН, 005-С04-37-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:208 представляет УН, 005-С04-4-3-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:209 представляет УН, 005-С04-40-4, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:210 представляет УН, 005-С04-41-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:211 представляет УН, 005-С04-42-1, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:212 представляет УН, 005-С04-44-25-1, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:213 представляет УН, 005-С04-45-1, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:214 представляет УН, 005-С04-46-0, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:215 представляет УН, 005-С04-46-1, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:216 представляет УН, 005-С04-47-3, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:217 представляет УН, 005-С04-48-1, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:218 представляет УН, 005-С04-5-5, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:219 представляет УН, 005-С04-50-28-3, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:220 представляет УН, 005-С04-50-28-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:221 представляет УН, 005-С04-51-29-0, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:222 представляет УН, 005-С04-52-29-0, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:223 представляет УН, 005-С04-52-29-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:224 представляет УН, 005-С04-53-31-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:225 представляет УН, 005-С04-55-32-0, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:226 представляет УН, 005-С04-58-33-1, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:227 представляет УН, 005-С04-8-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:228 представляет УН, 005-С04-8-6, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:229 представляет УН, 005-С04-9-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:230 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-11-0, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:231 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-11-3, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:232 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-12-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:233 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-12-4, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:234 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-16-4, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:235 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-16-5, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:236 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-2-3, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:237 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-20-0, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:238 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-20-1, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:239 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-21-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:240 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-23-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:241 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-25-0, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:242 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-25-4, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:243 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-25-5, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:244 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-25-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:245 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-28-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:246 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-3-2, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:247 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-31-4, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:248 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-31-7, аминокислотная последовательность §Еф ГО N0:249 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-32-4, аминокислотная последовательность
- 44 029327
8Е0 ΙΌ N0:250 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-33-7, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:251 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-36-6, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:252 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-38-3, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:253 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-4-5, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:254 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-40-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:255 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-40-7, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:256 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-42-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:257 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-47-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:258 представляет УН, 005-С04-Ь2-1-48-3, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:259 представляет УЬ, 005-С04-10-3, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:260 представляет УЬ, 005-С04-11-5, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:261 представляет УЬ, 005-С04-18-10-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:262 представляет УЬ, 005-С04-18-10-4, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:263 представляет УЬ, 005-С04-19-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:264 представляет УЬ, 005-С04-2-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:265 представляет УЬ, 005-С04-2-7, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:266 представляет УЬ, 005-С04-20-12-7, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:267 представляет УЬ, 005-С04-20-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:268 представляет УЬ, 005-С04-21-1, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:269 представляет УЬ, 005-С04-21-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:270 представляет УЬ, 005-С04-25-6, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:271 представляет УЬ, 005-С04-29-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:272 представляет УЬ, 005-С04-29-17-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:273 представляет УЬ, 005-С04-29-17-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:274 представляет УЬ, 005-С04-29-17-3, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:275 представляет УЬ, 005-С04-29-17-7, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:276 представляет УЬ, 005-С04-35-3, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:277 представляет УЬ, 005-С04-36-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:278 представляет УЬ, 005-С04-37-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:279 представляет УЬ, 005-С04-37-7, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:280 представляет УЬ, 005-С04-4-3-7, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:281 представляет УЬ, 005-С04-40-4, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:282 представляет УЬ, 005-С04-41-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:283 представляет УЬ, 005-С04-42-1, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:284 представляет УЬ, 005-С04-44-25-1, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:285 представляет УЬ, 005-С04-45-1, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:286 представляет УЬ, 005-С04-46-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:287 представляет УЬ, 005-С04-46-1, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:288 представляет УЬ, 005-С04-47-3, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:289 представляет УЬ, 005-С04-48-1, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:290 представляет УЬ, 005-С04-5-5, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:291 представляет УЬ, 005-С04-50-28-3, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:292 представляет УЬ, 005-С04-50-28-7, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:293 представляет УЬ, 005-С04-51-29-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:294 представляет УЬ, 005-С04-52-29-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:295 представляет УЬ, 005-С04-52-29-7, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:296 представляет УЬ, 005-С04-53-31-7, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:297 представляет УЬ, 005-С04-55-32-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:298 представляет УЬ, 005-С04-58-33-1, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:299 представляет УЬ, 005-С04-8-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:300 представляет УЬ, 005-С04-8-6, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:301 представляет УЬ, 005-С04-9-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:302 представляет УЬ, 005-С04-Ь2-1-11-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:303 представляет УЬ, 005-С04-Ь2-1-11-3, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:304 представляет УЬ, 005-С04-Ь2-1-12-2, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:305 представляет УЬ, 005-С04-Ь2-1-12-4, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:306 представляет УЬ, 005-С04-Ь2-1-16-4, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:307 представляет УЬ, 005-С04-Ь2-1-16-5, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:308 представляет УЬ, 005-С04-Ь2-1-2-3, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:309 представляет УЬ, 005-С04-Ь2-1-20-0, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:310 представляет УЬ, 005-С04-Ь2-1-20-1, аминокислотная последовательность 8Е0 ГО N0:311 представляет УЬ, 005-С04-Ь2-1-21-7, аминокислотная последовательность
- 45 029327
δΞρ ΙΌ N0:312 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-23-7, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:313 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-25-0, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:314 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-25-4, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:315 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-25-5, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:316 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-25-7, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:317 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-28-7, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:318 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-3-2, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:319 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-31-4, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:320 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-31-7, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:321 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-32-4, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:322 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-33-7, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:323 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-36-6, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:324 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-38-3, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:325 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-4-5, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:326 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-40-2, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:327 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-40-7, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:328 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-42-0, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:329 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-47-0, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:330 представляет УЪ, 005-С04-Ъ2-1-48-3, аминокислотная последовательность δΞρ ΙΌ N0:375 представляет УН, 005-С04-10-3, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:376 представляет УН, 005-С04-11-5, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:377 представляет УН, 005-С04-18-10-2, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:378 представляет УН, 005-С04-18-10-4, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:379 представляет УН, 005-С04-19-2, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:380 представляет УН, 005-С04-2-2, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:381 представляет УН, 005-С04-2-7, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:382 представляет УН, 005-С04-20-12-7, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:383 представляет УН, 005-С04-20-2, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:384 представляет УН, 005-С04-21-1, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:385 представляет УН, 005-С04-21-2, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:386 представляет УН, 005-С04-25-6, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:387 представляет УН, 005-С04-29-0, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:388 представляет УН, 005-С04-29-17-0, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:389 представляет УН, 005-С04-29-17-2, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:390 представляет УН, 005-С04-29-17-3, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:391 представляет УН, 005-С04-29-17-7, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:392 представляет УН, 005-С04-35-3, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:393 представляет УН, 005-С04-36-0, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:394 представляет УН, 005-С04-37-2, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:395 представляет УН, 005-С04-37-7, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:396 представляет УН, 005-С04-4-3-7, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:397 представляет УН, 005-С04-40-4, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:398 представляет УН, 005-С04-41-2, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:399 представляет УН, 005-С04-42-1, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:400 представляет УН, 005-С04-44-25-1, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:401 представляет УН, 005-С04-45-1, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:402 представляет УН, 005-С04-46-0, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:403 представляет УН, 005-С04-46-1, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:404 представляет УН, 005-С04-47-3, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:405 представляет УН, 005-С04-48-1, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:406 представляет УН, 005-С04-5-5, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:407 представляет УН, 005-С04-50-28-3, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:408 представляет УН, 005-С04-50-28-7, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:409 представляет УН, 005-С04-51-29-0, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:410 представляет УН, 005-С04-52-29-0, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:411 представляет УН, 005-С04-52-29-7, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:412 представляет УН, 005-С04-53-31-7, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:413 представляет УН, 005-С04-55-32-0, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:414 представляет УН, 005-С04-58-33-1, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:415 представляет УН, 005-С04-8-2, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:416 представляет УН, 005-С04-8-6, последовательность нуклеиновой кислоты δΞρ ΙΌ N0:417 представляет УН, 005-С04-9-2, последовательность нуклеиновой кислоты
- 46 029327
8Е0 ΙΌ N0:418 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-11-0, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:419 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-11-3, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:420 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-12-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:421 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-12-4, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:422 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-16-4, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:423 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-16-5, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:424 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-2-3, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:425 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-20-0, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:426 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-20-1, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:427 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-21-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:428 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-23-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:429 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-25-0, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:430 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-25-4, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:431 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-25-5, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:432 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-25-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:433 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-28-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:434 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-3-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:435 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-31-4, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:436 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-31-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:437 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-32-4, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:438 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-33-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:439 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-36-6, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:440 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-38-3, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:441 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-4-5, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:442 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-40-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:443 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-40-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:444 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-42-0, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:445 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-47-0, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:446 представляет УН, 005-С04-Ъ2-1-48-3, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:447 представляет УЪ, 005-С04-10-3, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:448 представляет УЪ, 005-С04-11-5, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:449 представляет УЪ, 005-С04-18-10-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:450 представляет УЪ, 005-С04-18-10-4, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:451 представляет УЪ, 005-С04-19-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:452 представляет УЪ, 005-С04-2-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:453 представляет УЪ, 005-С04-2-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:454 представляет УЪ, 005-С04-20-12-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:455 представляет УЪ, 005-С04-20-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:456 представляет УЪ, 005-С04-21-1, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:457 представляет УЪ, 005-С04-21-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:458 представляет УЪ, 005-С04-25-6, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:459 представляет УЪ, 005-С04-29-0, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:460 представляет УЪ, 005-С04-29-17-0, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:461 представляет УЪ, 005-С04-29-17-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:462 представляет УЪ, 005-С04-29-17-3, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:463 представляет УЪ, 005-С04-29-17-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:464 представляет УЪ, 005-С04-35-3, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:465 представляет УЪ, 005-С04-36-0, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:466 представляет УЪ, 005-С04-37-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:467 представляет УЪ, 005-С04-37-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:468 представляет УЪ, 005-С04-4-3-7, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:469 представляет УЪ, 005-С04-40-4, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:470 представляет УЪ, 005-С04-41-2, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:471 представляет УЪ, 005-С04-42-1, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:472 представляет УЪ, 005-С04-44-25-1, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:473 представляет УЪ, 005-С04-45-1, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:474 представляет УЪ, 005-С04-46-0, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:475 представляет УЪ, 005-С04-46-1, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:476 представляет УЪ, 005-С04-47-3, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:477 представляет УЪ, 005-С04-48-1, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:478 представляет УЪ, 005-С04-5-5, последовательность нуклеиновой кислоты 8Е0 ГО N0:479 представляет УЪ, 005-С04-50-28-3, последовательность нуклеиновой кислоты
- 47 029327
§Е0 ΙΌ N0:480 представляет УЪ, 005-С04-50-28-7, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:481 представляет УЪ, 005-С04-51-29-0, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:482 представляет УЪ, 005-С04-52-29-0, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:483 представляет УЪ, 005-С04-52-29-7, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:484 представляет УЪ, 005-С04-53-31-7, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:485 представляет УЪ, 005-С04-55-32-0, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:486 представляет УЪ, 005-С04-58-33-1, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:487 представляет УЪ, 005-С04-8-2, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:488 представляет УЪ, 005-С04-8-6, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:489 представляет УЪ, 005-С04-9-2, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:490 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-11-0, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:491 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-11-3, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:492 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-12-2, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:493 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-12-4, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:494 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-16-4, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:495 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-16-5, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:496 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-2-3, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:497 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-20-0, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:498 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-20-1, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:499 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-21-7, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:500 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-23-7, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:501 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-25-0, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:502 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-25-4, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:503 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-25-5, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:504 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-25-7, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:505 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-28-7, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:506 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-3-2, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:507 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-31-4, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:508 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-31-7, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:509 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-32-4, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:510 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-33-7, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:511 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-36-6, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:512 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-38-3, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:513 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-4-5, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:514 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-40-2, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:515 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-40-7, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:516 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-42-0, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:517 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-47-0, последовательность нуклеиновой кислоты
§Е0 ГО N0:518 представляет УЪ, 005-С04-Ь2-1-48-3, последовательность нуклеиновой кислоты Примеры
Пример 1. Изоляция специфических для мишени антител из библиотек фагового дисплея человеческого антитела
Для изоляции панели антител, способных нейтрализовать активность человеческого РКЬК, параллельно оценивали три библиотеки фагового дисплея человеческого антитела, экспрессирующие РаЬ и 8сРν фрагменты. Мишень, которую использовали для пэннинга библиотеки, представляла собой растворимый внеклеточный домен (ЕСГО) рецептора пролактина, содержащий аминокислоты 25-234 человеческого пролактинового рецептора, полученного так, как описано в ν0 08/022295, данная заявка относится к Новартис. Альтернативные мишени представляли собой ЕСГО РКЬК, С-терминально связанный с шестью гистидинами или с человеческим 1дО1-Рс доменом посредством линкера с аминокислотной последовательностью "изолейцин-глутамат-глицин-аргинин-метионин-аспартат".
Селекцию антител из фагового дисплея, специфических для мишени, осуществляли в соответствии со способами, описанными Магк8 и др. (Ме11юЙ8 Мо1 Вю1. 248:161-76, 2004). Кратко, библиотеку фагового дисплея инкубировали с 50 пМ биотинилированного ЕСГО при комнатной температуре в течение 1 ч и образовавшийся комплекс потом захватывали при использовании 100 мкл суспензии, содержащей шарики стрептавидина ГОупаЬеаЙ8® М-280 §1гер!ау1Й1п, ЕпЛгодеп). Неспецифические фаги удаляли путем промывания шариков с помощью промывочного буфера (РВ§ + 5% молоко). Связанные фаги вымывали с помощью 0,5 мл 100 нМ триэтиламина (ТЕА) и немедленно нейтрализовали путем прибавления равного объема 1М ТК1§-С1 рН 7,4. Элюированный фаговый пул использовали для инфицирования Т01 клеток Е. сой клетки, выращенных до логарифмической фазы, и восстанавливали фагмиды так, как было описано (Ме1йоЙ8 Мо1 Вю1. 248: 161-76, 2004). Селекцию повторяли в общей сложности в течение трех циклов. Единичные колонии, полученные из Т01 клеток, инфицированных с помощью элюированного фага из третьего цикла пэннинга, подвергали скринингу на связывающую активность с помощью анализа ЕЬ1§А.
- 48 029327
Кратко, единичные колонии, полученные из ТС1 клетки, инфицированной при использовании элюированного фага, использовали для инокуляции среды в планшетах на 96 ячеек.
Микрокультуры выращивали до 0И600=0,6, при этой оптической плотности точечную экспрессию растворимого фрагмента антитела индуцировали путем прибавления 1 мМ 1РТС к упомянутой выше ночной культуре в термостате для встряхивания при 30°С. Осаждали бактерии, получали периплазматический экстракт и использовали его для определения связывающей активности антитела по отношению к ЕСИ, иммобилизованному на микропланшетах на 96 ячеек (планшеты на 96 ячеек с плоским дном 1ттипокогЬ, №пс), в соответствии со стандартной прописью ЕЫ§Л, которая обеспечивается производителем микропланшетов.
Аффинности антитела к рецептору пролактина (РКЬК) для связывания с рекомбинантным внеклеточным доменом (ЕСИ) оценивали при использовании В1асоге® 2000 и применяли для классифицирования аффинности антитела.
Пример 2. Количественный анализ генной экспрессии пролактина и пролактинового рецептора с помощью Тас|Мап анализа ПЦР в реальном времени в эутопическом и эктопическом эндометрии и эндометриоидных повреждениях от пациентов и здоровых контролей
Анализ ПЦР осуществляли при использовании системы ΑΒΙ Рп$т 7700 Бесщепсе Ие1ес1ог в соответствии с инструкциями производителя (РЕ Аррйей Вю5У51ет$) и так, как описано в Еп0осппо1ду 2008, 149 (8): 3952-3959), указанные источники являются известными специалисту в данной области техники. Относительные уровни экспрессии РКЬ и РКЬК нормализовали к экспрессии циклофиллина. Мы анализировали экспрессию РКЬ и РКЬК в эндометрии от здоровых женщин и в эндометрии и эндометриоидных повреждений от пациентов при использовании количественного анализа Тас|тап ПЦР в реальном времени. Экспрессия пролактина и его рецептора подвергалась четкой повышающей регуляции в эндометриоидных повреждениях по сравнению со здоровым эндометрием и эндометрием, полученным от пациентов. Результаты показаны на фиг. 1 и 2.
Эти открытия предполагают, что аутокринный путь передачи сигнала пролактина играет роль в развитии и поддержании эндометриоза и аденомиоза матки (внутренний генитальный эндометриоз, формы эндометриоза, ограниченного маткой).
Пример 3. Анализ экспрессии пролактинового рецептора в человеческих тканях с помощью Нозернблоттинга
РНК изолировали из различных тканей крыс и переносили на нейлоновый фильтр после гелевого электрофореза. Фильтры последовательно гибридизовали с радиоактивно меченными кДНК для пролактинового рецептора крыс или β-актина (в качестве контролей), промывали и экспонировали на пленку. Полосы соответствовали мРНК для крысиного рецептора пролактина и β-актина. Результаты, представленные на фиг. 3, показывают высокую экспрессию рецептора пролактина в плаценте, предстательной железе, яичнике и надпочечной железе.
Пример 4. Регуляция белковой экспрессии пролактинового рецептора в предстательной железе крыс - влияние кастрации и обработок гормонами
Крыс либо кастрировали, либо оставляли интактными. Интактных животных подвергали ежедневной обработке в течение 14 дней носителем (интактные), ИНТ (3 мг/кг) или Е2 (0,4 мг/кг). После этого предстательные железы изолировали от животных всех групп обработки и получали белковые экстракты. Белковые экстракты разделяли с помощью гель-электрофореза и переносили на фильтры. Рецептор пролактина определяли при использовании коммерчески доступного антитела МА610 (8ап1а Сги/ Вю1есйпо1оду). Результаты являются представленными на фиг. 4 и указывают на гормональную регуляцию рецептора пролактина в предстательной железе крыс.
Пример 5. Ингибирование индуцированной пролактином пролиферации ВаР3 клеток (стабильно трансфицированных с помощью человеческого рецептора пролактина) при использовании антител, нейтрализующих пролактиновый рецептор, и неспецифических контрольных антител
Для анализа ίπ νίΙΐΌ эффективности нейтрализующих РКЬК антител ингибирование активированной пролактином клеточной пролиферации использовали ВаР3 клетки. Клетки стабильно трансфицировали с помощью человеческого РКЬК и обычным образом культивировали в КРМ1, содержащей 2 мМ глутамина в присутствии 10% РСБ и 10 нг/мл человеческого пролактина. После истощения в течение 6 ч в свободной от пролактина среде, содержащей 1% РСБ, клетки высевали в планшеты на 96 ячеек при плотности 10000 клеток на ячейку. Клетки подвергали стимуляции с помощью 20 нг/мл пролактина и совместно инкубировали с повышающимися дозами нейтрализующих РКЬК антител в течение двух дней. Клеточную пролиферацию анализировали при использовании Се11Тйег-С1о люминисцентного анализа жизнеспособности клеток (Рготеда). Получали кривые зависимости ответа от дозы для ингибирования стимулированного пролактином роста клеток и подсчитывали значения 1С50. В качестве негативных контролей использовали стимуляцию с помощью неспецифического контрольного антитела.
Кривые зависимости ответа от дозы и 1С50 значения являются представленными на фиг. 5. Неспецифическое антитело не ингибирует пролиферацию ВаР клеток, стабильно экспрессирующих человеческий РКЬК, в то время как специфические антитела блокировали клеточную пролиферацию и демонст- 49 029327
рировали различные эффективности. Нейтрализующее антитело 006-Н08 продемонстрировало самую высокую эффективность в этом способе получения результатов.
Пример 6. Ингибирование индуцированной пролактином клеточной пролиферации лимфомы крыс с помощью специфических и неспецифических антител
Эффективность ш ν 11го нейтрализующих РКЬК антител также анализировали при использовании ингибирования зависимой от пролактина пролиферации клеток лимфомы крыс (ИЬ2-11 клетки). ИЬ2-11 клетки обычным образом выращивали в КРМ1, содержащей 10% РС8 и 10% лошадиной сыворотки. Перед началом анализа клеточного роста клетки выращивали в течение 24 ч в той же среде, содержащей 1% РС8 вместо 10% РС8. После этого клетки высевали в планшеты на 96 ячеек при плотности 10000 клеток на ячейку в свободной от РС8 среде. Клетки подвергали стимуляции с помощью 10 нг/мл человеческого пролактина в присутствии или при отсутствии увеличивающихся доз нейтрализующих РКЬК антител или контрольных антител в течение 2 дней. После этого клеточную пролиферацию анализировали при использовании СеИтает-Що люминисцентного анализа жизнеспособности клеток (Рготеда). Кривые зависимости ответа от дозы и 1С50 значения являются представленными на фиг. 6. Неспецифическое антитело и антитело ХНА06.983, которое не связывается с крысиным РКЬК, не блокирует ИЬ2-11 клеточную пролиферацию. ХНА06.642, которое связывается с крысиным РКЬК, блокирует ИЬ2-11 клеточную пролиферацию.
Пример 7. Ингибирование индуцированного пролактином §ΤАΤ5 фосфорилирования в Τ47Ό клетках с помощью нейтрализующих пролактиновый рецептор антител
Для анализа ш νίΙΐΌ эффективности нейтрализующих РКЬК антител в дополнительном анализе использовали ингибирование §ΤАΤ5 фосфорилирования в человеческих Τ47Ό клетках, обработанных с помощью пролактина. Τ47Ό клетки выращивали в КРМ1, содержащей 10% РС8 и 2 мМ глутамина. Клетки высевали на планшеты с 24 ячейками при плотности 0,5 х 105 клеток на ячейку. На следующий день клетки истощали в течение 1 ч в среде КРМ1, свободной от сыворотки. После этого клетки инкубировали с различными дозами или при отсутствии нейтрализующих РКЬК антител или неспецифического контрольного антитела при отсутствии или в присутствии 20 нг/мл человеческого пролактина в течение 30 мин. После этого клетки промывали и лизировали в 70 мкл буфера для лизиса. Лизаты центрифугировали и супернатанты замораживали при -80°С. Экстракты подвергали анализу при использовании Вестернблоттинга (анти-р§ΤАΤ5А/В антитело за пределами основной части 07-586, разведенное 1:1000). В качестве загрузочных контролей десорбированные блотты инкубировали с антителом к бета-тубулину (аЬ7287, разведенное 1:500).
Результаты являются представленными на фиг. 7. За исключением неспецифического РГГС антитела, все нейтрализующие РКЬК антитела блокировали §ΤАΤ5 фосфорилирование в человеческих Τ47Ό клетках зависимым от дозы образом. Все проанализированные антитела связывали человеческий РКЬК с высокой аффинностью.
Пример 8. Ингибирование активности репортерного гена люциферазы в Нек293 клетках, стабильно трансфицированных с помощью человеческого РКЬК - анализ нейтрализующих пролактиновый рецептор антител и неспецифических контрольных антител
Для дополнительного анализа ш νίΙΐΌ эффективности нейтрализующих РКЬК антител использовали анализ репортерного гена. НЕК293 клетки, стабильно транфицированные с помощью человеческого РКЬК, транзиентно трансфицировали с помощью репортерного гена люциферазы под контролем ЬНКЕк (чувствительные элементы лактогенного гормона) в течение 7 часов. После этого клетки высевали при плотности 20000 клеток на ячейку на планшет на 96 ячеек (0,5% очищенная на активированном угле сыворотка, ЭМ ЕМ). На следующий день прибавляли 300 нг/мл человеческого пролактина с увеличивающимися дозами нейтрализующих РКЬК антител или без них, а также с контрольными антителами. Через 24 часа определяли люциферазную активность. Результаты являются представленными на фиг. 8. В противовес неспецифическому антителу, 006-Н08 и НЕ06.642 ингибировали люциферазную активность в НЕК293 клетках, стабильно транфицированных с помощью человеческого РКЬК.
Пример 9. Ингибирование активности репортерного гена люциферазы в Нек293 клетках, стабильно трансфицированных с помощью мышиного РКЬК - анализ нейтрализующих пролактиновый рецептор антител и неспецифических контрольных антител
Для дополнительного анализа ш νίΙΐΌ эффективности нейтрализующих РКЬК антител в отношении мышиного рецептора пролактина использовали анализ репортерного гена. НЕК293 клетки, стабильно транфицированные с помощью мышиного РКЬК, транзиентно трансфицировали с помощью репортерного гена люциферазы под контролем ЬНКЕк (чувствительные элементы лактогенного гормона) в течение 7 часов. После этого клетки высевали при плотности 20000 клеток на ячейку на планшет на 96 ячеек (0,5% очищенная на активированном угле сыворотка, ЭМЕМ). На следующий день прибавляли 200 нг/мл человеческого пролактина с увеличивающимися дозами нейтрализующих РКЬК антител или без них. Через 24 ч определяли люциферазную активность.
Результаты являются представленными на фиг. 9. В то время как антитело 005-С04 (заштрихованные треугольники) демонстрирует высокую активность (1С50 значение = 3 нМ), антитело НЕ06.642 (за- 50 029327
штрихованные кружочки) не показывает активности вплоть до 330 нМ. Неспецифическое контрольное антитело (незаштрихованные кружочки) является полностью неактивным. В противовес этому, антитело НЕ06.642 Новартис, антитело 005-С04, является способным блокировать опосредованный РИЕР путь передачи сигнала у мыши.
Пример 10. Ингибирование индуцированной пролактином пролиферации ВаР3 клеток (стабильно транфицированных с помощью мышиного рецептора пролактина) при использовании нейтрализующих пролактиновый рецептор антител и неспецифических контрольных антител
Для анализа ш ν 11го эффективности нейтрализующих РРЕР антител использовали ингибирование активированной пролактином клеточной пролиферации ВаР3 клеток. Клетки стабильно трансфицировали с помощью человеческого РРЕР и обычным образом культивировали в РРМЕ содержащей 2 мМ глутамина в присутствии 10% ΡСδ и 10 нг/мл человеческого пролактина. После истощения в течение 6 ч в свободной от пролактина среде, содержащей 1% ΡСδ, клетки высевали в планшеты на 96 ячеек при плотности 10000 клеток на ячейку. Клетки подвергали стимуляции с помощью 40 нг/мл пролактина и совместно инкубировали с повышающимися дозами нейтрализующих РРЕР антител в течение двух дней. Клеточную пролиферацию анализировали при использовании Се11Тйег-С1о люминисцентного анализа жизнеспособности клеток (Рготеда). Получали кривые зависимости ответа от дозы для ингибирования стимулированного пролактином роста клеток и подсчитывали значения Ιθ50. В качестве негативных контролей использовали стимуляцию с помощью неспецифического контрольного антитела. Кривые зависимости ответа от дозы и Κ.'50 значений являются представленными на фиг. 10. Неспецифическое контрольное антитело (заштрихованные квадраты) было неактивным в отношении мышиного РЕЕК Существовало только ограниченное ингибирование активации мышиного РРЕР с помощью антител НЕ06.642, 001-Е06 и 001-Ό07. Только антитело 005-С04 полностью блокировало активацию мышиного РРЕР.
Пример 11. Контрацептивный эффект нейтрализующего пролактиновый рецептор антитела 1дС1 005-С04 у мышей
Для анализа влияния нейтрализующих пролактиновый рецептор антител на фертильность у мышей скрещивали самок МММ мышей в возрасте 12 недель и самцов в течение 7 дней (день 0 - день 7). Самок мышей обрабатывали в дни - 3, 0, 3, и 6 при использовании интраперитонеальной инъекции либо забуференного фосфатом физиологического раствора, либо неспецифического 1дС1 контрольного антитела (анти-РГГС, 10 мг/кг), или нейтрализующего 1дС1 антитела 005-С04 (= 1дС1 005-С04) при концентрациях 10 или 30 мг на кг веса тела, растворенного в забуференном фосфатом физиологическом растворе. 10 самок использовали в каждой экспериментальной группе. Каждого самца скрещивали с двумя самками, одной самкой из группы негативного контроля, обработанной либо с помощью забуференного фосфатом физиологического раствора, либо неспецифического антитела, и с другой самкой, которая была обработана при использовании специфического нейтрализующего антитела.
Скрещивания, при которых самец не обеспечивал по крайней мере одну беременную самку, исключали из данных для оценки. Параметрами учета были среднее значение размера помета и показатели беременности (измеренные в %), подсчитанные как количество помета на экспериментальную группу, поделенное на число теоретически возможного помета в пределах этой группы.
Результаты являются представленными на фиг. 11. Фиг. 11А показывает полученные показатели беременности. Показатели беременности были следующими:
87,5% в группе мышей, обработанных с помощью забуференного фосфатом физиологического раствора,
75% в группе мышей, обработанных с помощью неспецифического контрольного антитела (10 мг/кг),
100% в группе мышей, обработанных с помощью нейтрализующего РРЕР антитела 1дС1 005-С04 (10 мг/кг), и
0% в группе мышей, обработанных с помощью нейтрализующего РРЕР антитела 1дС1 005-С04 (30 мг/кг).
Фигура 11В показывает наблюдаемые размеры помета для различных экспериментальных групп. Размеры помета были следующими:
10,9 мышей на помет в группе мышей, обработанных с помощью забуференного фосфатом физиологического раствора,
12,3 мышей на помет в группе мышей, обработанных с помощью неспецифического контрольного антитела (10 мг/кг),
13 мышей на помет в группе мышей, обработанных с помощью нейтрализующего РРЕР антитела 1дС1 005-С04 (10 мг/кг), и
0 мышей на помет в группе мышей, обработанных с помощью нейтрализующего РРЕР антитела 1дС1 005-С04 (30 мг/кг).
Результаты этого исследования скрещиваний демонстрируют, что нейтрализующее рецептор пролактина антитело 1дС1-005-С04 полностью предотвращает беременность у мышей, когда анализируется в дозе 30 мг/кг веса тела.
- 51 029327
Пример 12. Классификация эпитопов
Эксперименты по классификации эпитопов осуществляли при использовании Ыасоге анализа путем мониторинга одновременного связывания пар анти-РКЬК антител к ЕСН-РКЬК (5>ЕО ГО N0: 70). Кратко, первое антитело ковалентно иммобилизовывали на сенсорном чипе путем связывания первичного амина при использовании н-гидроксисукцинамида (ΝΗΟ) и ^этил-№-диметиламинопропил карбодиимида (ЕЭС). Незанятые сайты связывания на поверхности потом блокировали с помощью этаноламида. Растворимый ЕСН-РКЬК (5>Е0 ГО N0: 70) захватывали на поверхности с помощью иммобилизованного антитела, таким образом, эпитоп захваченного антитела блокировался для всех связанных ЕСН-РКЕК молекул. Второе антитело немедленно пропускали над поверхностью для связывания иммобилизованного ЕСН-РКЬК. Два антитела, которые узнают один и тот же или перекрывающиеся эпитопы, не могли связываться с ЕСН-РКЬК, в то время как антитела с отличными эпитопами являются способными к связыванию. Поверхность антитела регенерировали с помощью глицина, рН 2,8, для удаления связанных белков и потом процесс повторяли с другим антителом.
Анализировали все комбинации антител. Типичные результаты являются представленными в табл. 7. Антитела 006-Н08, 002-Н06, 002-Н08, 006-Н07 и ХНА06983 конкурентно связываются друг с другом на ЕСН-РКЕК, свидетельствуя о том, что они нацелены на перекрывающиеся эпитопы (группа эпитопов 1, табл. 6). Кроме того, антитела конкурентно связывались с РКЕ, как и в случае для 001-Е06 (группа эпитопов 2, табл. 6). Это антитело является нацеленым на другой сайт ЕСН-РКЬК, в отличие от указанных выше антител. В заключение, антитело 005-С04 конкурентно связывается с НЕ06.642 и ХНА06.642 при отсутствии конкуренции на РКЕ (группа эпитопов 3, табл. 6).
Таблица 7. Группы антител, которые являются нацеленными на перекрывающиеся эпитопы на внеклеточном домене (ЕСГО) человеческого рецептора пролактина (РКЬК)
Антитело Группа эпитопов Конкуренция за пролактин
006-Н08 1 Да
002-Н06 1 Да
002-Н08 1 Да
006-Н07 1 Да
001-Е06 2 Да
005-С04 3 Нет
НЕ06.642 3 Нет
ХНА06.642 3 Нет
ХНА06.983 1 Да
Пример 13. Перекрестная реактивность антител на мышином и человеческом РКЬК, который экспрессируется на поверхности клеток
Для того, чтобы определить характеристики связывания анти-РКЕК антител на мышином и человеческом РКЬК, которые экспрессируются на поверхности клеток, связывание подвергали анализу с помощью проточной цитометрии на НЕК293 клетках стабильно экспрессирующих, человеческий и мышиный РКЬК соответственно. Клетки, а также родительскую линию клеток НЕК293 без РКЬК, собирали, центрифугировали и ресуспендировали при плотности приблизительно 5х106 клеток/мл в 1хРВ§, содержащем 2% РВ§ и 0,1% азида натрия (ЕАС8 буфер). Антитела 005-С04, 001-Е06 и НЕ06.642 разводили до получения 2-кратной заключительной концентрации в РАС8 буфере и прибавляли к ячейкам с приемлемыми образцами (50 мкг/ячейка). Для вторичного антитела и контролей аутофлуоресценции прибавляли 50 мкл РАС8 буфера к приемлемым ячейкам. 50 мкл суспензии клеток прибавляли к каждой ячейке с образцом. Образцы инкубировали при 4°С в течение одного часа, дважды промывали с помощью холодного РАС8 буфера и ресуспендировали в РАС8 буфере, содержащем РЕ-конъюгированный козий античеловеческий 1§О при разведении 1:100. После 30-минутной инкубации при 4°С клетки дважды промывали с помощью холодного РАС8 буфера, ресуспендировали в РАС8 буфере, содержащем 1 мг/мл йодида пропидия (1пуйтодеп, §аи Н1едо, СА) и подвергали анализу с помощью проточной цитометрии. Как показано на фиг. 13, антитела 005-С04 и 001-Е06 связываются с человеческим и мышиным РКЬК на этих клетках, в то время как НЕ06.642 связывается только с человеческим РКЬК. Это наблюдение является последовательным с открытием, описанным в примере 9, которое касается отсутствия эффективности НЕ06.642 в анализе мышиного, зависимого от РКЬК репортерного гена люциферазы. Несмотря на то, что 005-С04 и НЕ06.642 конкурентно связываются с человеческим РКЬК, различные связывающие свойства обоих антител в отношении мышиного РКЬК указывают на различия в их эпитопной специфичности.
Пример 14. Ингибирующая активность РаЬ и 8сРу антител в отношении клеточных сигнальных каскадов
Для функциональной характеристики активности измеряли скрининг хитов РаЬ и 8сРу на запускаемом с помощью РКЬК сигнальном каскаде, ингибирование фосфорилирования на РКЬК как таком и на регуляторах транскрипции ЕКК1/2 и 8ТАТ5 в человеческих Т47Н клетках, обработанных с помощью пролактина. Т47И клетки выращивали в КРМ1, содержащей 2 мМ Ь-глутамина, РВ§, очищенный с помощью 10% угля, и инсулин-трасферрин-селен-А (ОЛсо). Клетки высевали на планшеты из 6 ячеек или
- 52 029327
планшеты на 96 ячеек при плотности 1.5 х 106 клеток на ячейку. На следующий день заменяли ростовую среду. На третий день клетки истощали в течение 1 ч на среде КРМ1 без сыворотки. После этого клетки инкубировали с различными дозами нейтрализующих РКЬК антител или неспецифического контрольного антитела в присутствии 500 нг/мл человеческого пролактина в течение 5 мин или при отсутствии таких доз. После этого клетки промывали и лизировали в литическом буфере. Лизаты центрифугировали и супернатанты замораживали при -80°С. Образцы анализировали с помощью ЕЫ8А в соответствии с набором Оио8е1 1С "Нитап РЬо8рЬо-Рго1асйп К" (Ε&Ό 8у51ет5) для измерения фосфорилирования РКЬК, в соответствии с набором Ра1Н8сап Р1ю5р1ю-8ТАТ5 (Туг694) 8;πιύ\\Κ1ι ЕЫ8А (Се11 81дпаЬпд Тес1по1оду; #7113) для измерения 8ТАТ5 фосфорилирования и в соответствии с набором РЬо8рЬо-ЕКК1/ЕКК2 (Ρ&Ό 8у51ет5) для измерения ЕКК1/2 фосфорилирования. Табл. 8 обеспечивает обзор антагонистической активности селекции хитов скрининга в формате РаЬ или 5сРу при фиксированной дозе 7,5 мкг на мл.
Таблица 8. Антагонистическая активность селекции хитов скрининга на фосфорилирование РКЬК, ЕКК1/2 и 8ТАТ5, как определяется с помощью ЕЫ8А на клеточных лизатах человеческой линии клеток
рака молочной железы Т47Э
Антитело Ингибирование фосфорилирования в % при фиксированной дозе антитела (7,5 мкг/мл)
РКЬК ЕКК1/2 8ТАТ5
006-Н08* 100 100 100
002-Н06’ 92 86 72
002-Н08’ 100 100 98
006-Н07* 88 85 73
001-Е06” 63 45 36
Негативный контроль 2 9 0
*8сРу формат, ° РаЬ формат
Пример 15
Нейтрализующие РКЬК антитела ингибируют лактацию у мышей Взрослых самок ММК1 скрещивали с ММК1 самцами. В день 1 после родов размер помета доводили до 8 мышей на лактирующую мать. Вес потомства определяли ежедневно утром, начиная в дня 1 после родов. Лактирующие матери оставались либо необработанными (заштрихованные кружочки на фиг. 14А, В) или подвергались интраперитонеальному введению либо неспецифического антитела (10 мг/кг веса тела; незаштрихованные кружочки на фиг. 14А, В), либо с помощью нейтрализующего РКЬК антитела 005-С04, содержащего мышиный 1дС2а константный домен (= 1§О2а 005-С04; 10 мг/кг, заштрихованные треугольники на фиг. 14А, В), либо с помощью нейтрализующего РКЬК антитела 1дС2а 005-С04 (30 мг/кг, незаштрихованные треугольники на фиг. 14А, В). Размер группы составлял 5-6 лактирующих матерей на экспериментальную группу. Матерей обрабатывали с помощью специфических или неспецифических контрольных антител в день 1, 3, 6, 9, 10 и 12 после родов (обозначены стрелочками на фиг. 14А, В). Результаты являются представленными на фиг. 14, фиг. 14А показывает для каждого дня после родов ежедневную прибавку веса потомства, выраженную как процент от соответствующего веса потомства в день 1 после родов. Начиная от дня 8 после родов и далее наблюдалась существенная разница в прибавке веса помета между потомством от матерей, обработанных с помощью нейтрализующих РКЬК антител, и потомством от матерей, которые оставались необработанными или получали неспецифические контрольные антитела. По этическим соображениям некоторые пометы должны были быть уничтожены на день 10 после родов в экспериментальной группе матерей, которые получали самые высокие дозы нейтрализующего РКЬК антитела. На фиг. 14В результаты являются представленными различным образом.
Дифференциальная ежедневная прибавка веса показана и выражена как процент от веса потомства в день 1 после родов. В основном фиг. 14В показывает наклон диаграмм, представленных на фиг. 14А.
Дифференциальное ежедневное повышение веса потомства колеблется вокруг значения 30% исходного веса потомства в день 1 после родов для пометов, полученных от необработанных матерей, или матерей, обработанных с помощью неспецифического антитела. Существовало значительное снижение ежедневной прибавки веса потомства в пометах от матерей, обработанных с помощью нейтрализующего РКЬК антитела при дозе 30 мг/кг веса тела от дня 7 после родов и далее (*р<0,05; ***р<0,005 против пометов от матерей, обработанных с помощью неспецифического антитела). Начиная от дня 11 после родов и далее, ежедневная прибавка веса потомства значительно снижалась также в пометах от матерей, обработанных с помощью нейтрализующего РКЬК антитело при дозе 10 мг/кг по сравнению с пометами от матерей, обработанных с помощью неспецифического контрольного антитела (р<0,05 против пометов от матерей, обработанных с помощью неспецифического антитела). В завершение, существовало зависимое от дозы влияние нейтрализующего РКЬК антитела 1дС2а 005-С04 на ингибирование лактации. Фиг. 14С показывает гистологические срезы молочных желез от лактирующих матерей различных экспериментальных групп. Молочные железы необработанных матерей и матерей, обработанных с помощью неспецифических контрольных антител, заполнены протоками, продуцирующими молоко. В противовес этому существовали признаки обратного развития молочной железы у матерей, обработанных с помощью ней- 53 029327
трализующего РКЬК антитела 1дС2а 005-С04. Черные стрелки на фиг. 14С показывают жировые островки в ткани молочной железы (смотри зависимый от дозы эффект специфического антитела 1дС2а 005С04 на степень обратного развития молочной железы (фиг. 14С)). В дополнение к этому экспрессия основных молочных белков бета-казеина (Скп-2), сывороточного кислого белка (ΨΆΡ) и ЮР-1 в молочных железах матерей из различных экспериментальных групп подвергали анализу (фиг. 14Ό). Генную экспрессию нормализовали к экспрессии ТАТА-бокс связывающего белка (ТВР). Нейтрализующее РКТК антитело 1дС2а 005-С04 зависимым от дозы образом снижало экспрессию молочного белка, в то время как неспецифическое антитело (10 мг/кг) не вызывало какого-либо значимого эффекта. Нейтрализующее РРЬК антитело 1дС2а 005-С04 зависимым от дозы образом блокировало лактацию и приводило к обратному развитию молочной железы у лактирующих мышей, демонстрируя его полезность для ингибирования лактации.
Пример 16.
Нейтрализующие РКТК антитела являются приемлемыми для лечения доброкачественных заболеваний молочной железы
Активирующая РКТК мутация, локальная или системная гиперпролактинемия могут провоцировать доброкачественные заболевания молочной железы. Таким образом, использовалась гиперпролактинемическая мышиная модель для индукции повышенной пролиферации в молочной железе (отличительная черта наиболее тяжелых форм доброкачественных заболеваний молочной железы). В день 0 самки Ва1Ь/с мышей в возрасте 12 недель получали изотрансплантат гипофиза под почечной капсулой или оставались непрооперированными. Мыши с изотрансплантами гипофиза оставались необработанными или подвергались интраперитонеальной обработке либо с помощью неспецифического антитела (10 мг/кг), нейтрализующего РКЬК антитела 005-С04 в 1дС1 формате (= 1дС1 005-С04; 10 мг/кг), либо нейтрализующего РРЬК антитела 1дС1 005-С04 (30 мг/кг) в день 0, 3, 7, 11 и 15. Размер экспериментальной группы составлял 8-10 животных. В день 17 после трансплантации гипофиза мышей умерщвляли. За два часа до смерти животные получали интраперитонеальную инъекцию Вгби для мониторинга пролиферации эпителиальных клеток. Левую паховую молочную железу фиксировали в фиксаторе Карнуа, получали препараты молочной железы и окрашивали при использовании Сагтше а1аипе (фиг. 15А). Левую паховую молочную железу фиксировали в 4% забуференном фосфатом формалине в течение ночи. Молочные железы последовательно заключали в парафин и проводили Вгб11 иммуноокрашивание так, как описано ранее (Епбосгто1оду 149 (8): 3952-3959; 2009). В дополнение, проводили иммуноокрашивание р§ТАТ5 (анти р§ТАТ5 антитело от аЬсат, аЬ32364, разведенное 1:60) для мониторинга ингибирования опосредованного РКТК пути передачи сигнала в ответ на обработку с помощью нейтрализующих РКТК антител. Фиг. 15А показывает увеличение цельных препаратов молочных желез из различных экспериментальных групп. Молочные железы взрослых мышей, которые не получали трансплантатов гипофиза, показали протоки и нервные окончания, в то время как существовало крайнее боковое ветвление и образование альвеолярных структур у мышей, получающих изотрансплантат гипофиза.
Обработка с помощью неспецифического антитела (10 мг/кг) не ингибировала боковое ветвление и образование альвеолярных структур. В противовес этому обработка с помощью нейтрализующего антитела 1дС1 005-С04 при дозе 10 мг/кг веса тела приводит к полному ингибированию бокового ветвления у 8 из 10 животных, которые получают изотрансплантат гипофиза, а обработка с помощью 1дС1 005-С04 при дозе 30 мг/кг полностью ингибировала боковое ветвление у 9 из 9 животных, которые получают изотрансплантат гипофиза.
Гистологический анализ и Вгби иммуноокрашивание являются представленными на фиг. 15В. Изотрансплантация гипофиза приводит к гиперплазии эпителия, что не ингибируется с помощью неспецифического антитела, в то время как не наблюдали гиперплазии эпителия у мышей, которые несут изотрансплантат гипофиза и которые были обработаны с помощью нейтрализующего РРЬК антитела при дозе 10 или 30 мг/кг веса тела.
Некоторые ВгбИ-позитивные клетки, отражающие клетки в δ-фазе клеточного цикла, которые собираются делиться, обозначены белыми стрелками на фиг. 15В. Мыши, обработанные с помощью нейтрализующего антитела 1дС1 005-С04 (30 мг/кг веса тела), продемонстрировали почти полное ингибирование пролиферации эпителиальных клеток в молочных железах. Некоторые клетки, позитивные в отношении фосфо-8ТАТ5, являются обозначенными белыми стрелками на фиг. 15С. Обработка с помощью 30 мг/кг 1дС1 005-С04 приводит к полному ингибированию 8ТАТ5 фосфорилирования, демонстрируя полное блокирование опосредованного РКИК пути передачи сигнала. Результаты фиг. 15 А, В и С продемонстрировали, что нейтрализующие РРИК антитела являются приемлемыми для лечения мастопатии, доброкачественного пролиферативного заболевания молочной железы. Нейтрализующие РРИК антитела ингибируют пролиферации эпителиальных клеток молочной железы и активацию фосфо-8ТАТ§.
Пример 17. Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы с помощью нейтрализующих РКИК антител
У самцов Ва1Ь/с мышей в возрасте 8 недель устанавливали доброкачественную гиперплазию предстательной железы путем трансплантации двух гипофизов под капсулу почки. Контрольная группа оставалась непрооперированной. Мыши, которые получали изотрансплантаты гипофиза, оставались необра- 54 029327
ботанными или получали интраперитонеальные инъекции либо неспецифического антитела (10 мг/кг), либо нейтрализующего РКЬК антитела 005-С04, содержащего мышиный 1дО2а константный домен (= 1дО2а 005-С04) при дозах 10 и 30 мг/кг веса тела. Инъекции антитела осуществляли, начиная со дня трансплантации гипофиза (=день 0), и в день 3, день 7, день 11, день 15, день 18, день 22 и день 25 после трансплантации гипофиза. Мышей забивали в день 28. Определяли относительный вес брюшной предстательной железы. Результаты являются представленными на фиг. 16. Изотрансплантация гипофиза приводила к повышению относительного веса гипофиза. Обработка с помощью 10 мг/кг и 30 мг/кг нейтрализующего РКЬК антитела 1дО2а 005-С04 снижала вес предстательной железы, в то время как обработка с помощью неспецифического контрольного антитела не вызывала никакого эффекта. Нейтрализующие РКЬК антитела таким образом являются приемлемыми для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В день 18 после трансплантации гипофиза становилось очевидным, что рост шерсти у животных, которые получали изотрансплантаты гипофиза, снижался. Нейтрализующие РКЬК антитела стимулировали рост шерсти в условиях гиперпролактинемии. Характерные фотографии являются представленными на фиг. 17. Таким образом, нейтрализующие РКЬК антитела могут использоваться для лечения гиперпролактинемического выпадения волос.
Пример 18. Влияние нейтрализующих РКЬК антител на рост шерсти
У самок и самцов С57ВЬ/6 мышей в возрасте 8 недель удаляли шерсть на спине при использовании электрической бритвы так, как описано ранее (Έπΐίδΐι 1оитпа1 о1 Оегта1о1оду 2008; 159:300-305). Гиперпролактинемию индуцировали в некоторых группах мышей путем изотрансплантации гипофиза под почечную капсулу, животные в оставшихся группах были нормопролактинемическими. Животных обрабатывали с помощью специфических РКЬК антител (1дО2а 005-С04) или неспецифических контрольных антител (30 мг/кг, интраперитонеально) один раз в неделю (начиная от дня 0, который представляет собой день трансплантации гипофиза). Последующие инъекции антитела осуществляли в дни 7 и 14. Через три недели повторный рост шерсти был видимым как появление темных пятен на розово-белой выбритой коже, и измеряли процент выбритого участка, который становился темным. Самок мышей умерщвляли через 15 дней после выбривания, а самцов мышей умерщвляли через 18 дней после выбривания.
Использовали следующие экспериментальные группы (размер группы составлял 6 мышей):
1) выбритые самки
2) выбритые самки с изотрансплантатом гипофиза
3) выбритые самки с изотрансплантатом гипофиза + 30 мг/кг неспецифического антитела 1дО2а 005-С04 один раз в неделю
4) выбритые самки с изотрансплантатом гипофиза + 30 мг/кг специфического антитела один раз в неделю
5) выбритые самки + 30 мг/кг неспецифического антитела один раз в неделю
6) выбритые самки + 30 мг/кг специфического антитела один раз в неделю
7) выбритые самцы
8) выбритые самцы с изотрансплантатом гипофиза
9) выбритые самцы с изотрансплантатом гипофиза + 30 мг/кг неспецифического антитела один раз в неделю
10) выбритые самцы с изотрансплантатом гипофиза + 30 мг/кг специфического антитела 1дО2а 005С04 один раз в неделю
11) выбритые самцы + 30 мг/кг неспецифического антитела один раз в неделю
12) выбритые самцы + 30 мг/кг специфического антитела один раз в неделю
Характерные фотографии животных различных групп являются представленными на фиг. 18, процент участка повторного роста с шерстью указан на фиг. 18.
Нейтрализующие РКЬК антитела, но не неспецифические антитела, стимулируют повторный рост шерсти при гипер- и нормопролактинемических условиях у самцов и самок мышей. Нейтрализующие РКЬК антитела, таким образом, являются приемлемыми для лечения выпадения волос у женщин и мужчин при гипер- и нормопролактинемических условиях.
Пример 19. Ингибирование повышенной пролиферации эпителиальных клеток молочной железы с помощью нейтрализующих РКЬК антител
Для анализа влияния нейтрализующих РКЬК антител на повышенную пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы, активированных с помощью сочетанной гормональной терапии (то есть терапии на основе эстрогена плюс прогестин), использовали описанную ранее мышиную модель, которая позволяет осуществлять количественную оценку пролиферативных эффектов на матку и молочную железу (Епйосгшо1оду 149: 3952-3959, 2008). Самок мышей С57ВЬ/6 в возрасте 6 недель подвергали удалению яичника. Через 2 недели после удаления яичника животных подвергали подкожному введению ежедневных инъекций носителя (этанол/арахизоил 10%/90%) или 100 нг эстрадиола плюс 100 мг/кг прогестерона в течение двух недель. Животных один раз в неделю подвергали интраперитонеальным инъекциям нейтрализующих РКЬК антител (10 мг/кг и 30 мг/кг) в формате мышиного 1дО2а или неспецифического антитела (30 мг/кг) в течение трех недель. Аутопсию осуществляли на 36 день после удаления яичника. За две недели до смерти животные получали интраперитонеальную инъекцию Вгйи, растворенного
- 55 029327
в забуференном фосфатом физиологическом растворе (70 мг/кг веса тела). Приблизительно 2/3 правой паховой молочной железы подвергали анализу на пролиферацию эпителиальных клеток (ВгЬИ иммуноокрашивание) так, как описано ранее (Епйосгто1оду 149: 3952-3959, 2008). Эксперимент включал следующие группы:
1) животные с удаленными яичниками, обработанные с помощью носителя
2) животные с удаленными яичниками, обработанные с помощью 100 нг эстрадиола
3) животные с удаленными яичниками, обработанные с помощью 100 нг эстрадиола (Е) и 100 мг/кг прогестерона (Р)
4) животные с удаленными яичниками, обработанные с помощью Е + Р и 10 мг/кг специфического антитела 005-С04
5) животные с удаленными яичниками, обработанные с помощью Е + Р и 30 мг/кг специфического антитела 005-С04
6) животные с удаленными яичниками, обработанные с помощью Е2 + Р и 30 мг/кг неспецифического контрольного антитела
Результаты являются представленными на фиг. 19. Оценивали абсолютное количество пролиферирующих эпителиальных клеток протоков в 4 поперечных срезах молочной железы. Средние значения являются представленными в виде горизонтальных диаграмм. Пролиферация эпителиальных клеток у мышей с удаленными яичниками и обработанных носителем была значительно выше. Обработка эстрадиолом приводила к некоторой стимуляции пролиферации эпителиальных клеток, максимальную пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы наблюдали при обработке эстрогеном плюс прогестерон (фиг. 19). Лечение с помощью нейтрализующего пролактиновый рецептор антитела 005-С04, но не с помощью неспецифического контрольного антитела, приводило к зависимому от дозы снижению пролиферации эпителиальных клеток молочной железы почти до уровней, которые получали при использовании одного эстрадиола.
Нейтрализующие РКЬК антитела, таким образом, являются приемлемыми для лечения повышенной пролиферации эпителиальных клеток молочной железы при комбинированной гормональной терапии, то есть при лечении эстрадиолом плюс прогестерон.
Пример 20. Лечение аденомиоза матки (= внутреннего генитального эндометриоза) у 8ΗN мышей с помощью нейтрализующих РКЬК антител
Для исследования эффективности нейтрализующих РКЬК антител при эндометриозе использовали модель аденомиоза матки у 8ΗN мышей, которая основывается на системной гиперпролактинемии (Ас1а аиаЕ 116: 46-54, 1983).
Гиперпролактинемию у 8ΗN мышей индуцировали путем изотрансплантации гипофиза под почечную капсулу у самок мышей в возрасте 7 недель (Ас1а апа1. 116: 46-54, 1983). Нейтрализующие РКЬК антитела (10 мг/кг или 30 мг/кг) или неспецифические антитела (30 мг/кг) вводили интраперитонеально, начиная с первой недели после изотрансплантации гипофиза. Инфильтрацию слоя мускулатуры матки железистой тканью оценивали так, как описано ранее (ЬаЬогаЮгу Ашша1 8с1епсе 1998, 48: 64-68). Лечение при использовании антител осуществляли в течение 9 недель один раз и два раза в неделю путем интраперитонеальных инъекций. При аутопсии (день 70 после трансплантации гипофиза) матки фиксировали в течение ночи в забуференном 4% формалине и заключали в парафин. Степень аденомиоза (= внутреннего генитального эндометриоза) оценивали так, как описано ниже:
Степень 0 = отсутствие аденомиоза
Степень 0,5 = внутренний слой миометрия теряет свою концентрическую ориентацию
Степень 1 = эндометриальные железы, которые внедрились во внутренний слой миометрия матки
Степень 2 = эндометриальные железы между внутренним и внешним слоем миометрия матки
Степень 3 = эндометриальные железы, которые внедрились во внутренний слой миометрия матки
Степень 4 = эндометриальные железы за пределами внешнего слоя миометрия матки
Эксперимент включал следующие экспериментальные группы:
1) Животные без трансплантации гипофиза, то есть, нормопролактинемические мыши
2) Животные с трансплантацией гипофиза, то есть, гиперпролактинемические мыши
3) Животные с трансплантацией гипофиза, обработанные с помощью неспецифического контрольного антитела один раз в неделю при дозе 30 мг/кг
4) Животные с трансплантацией гипофиза, обработанные с помощью неспецифического контрольного антитела два раза в неделю при дозе 30 мг/кг
5) Животные с трансплантацией гипофиза, обработанные с помощью нейтрализующего пролактиновый рецептор антитела 005-С04 в формате мышиного 1дС2а один раз в неделю при дозе 10 мг/кг
6) Животные с трансплантацией гипофиза, обработанные с помощью нейтрализующего пролактиновый рецептор антитела 005-С04 в формате мышиного 1дО2а два раза в неделю при дозе 10 мг/кг
7) Животные с трансплантацией гипофиза, обработанные с помощью нейтрализующего пролактиновый рецептор антитела 005-С04 в формате мышиного 1дО2а один раз в неделю при дозе 30 мг/кг
8) Животные с трансплантацией гипофиза, обработанные с помощью нейтрализующего пролактиновый рецептор антитела 005-С04 в формате мышиного 1дО2а два раза в неделю при дозе 30 мг/кг
- 56 029327
Результаты являются представленными на фиг. 20. Степени для каждого животного в каждой экспериментальной группе являются приведенными индивидуально, и средние значения для каждой группы лечения показаны как горизонтальные диаграммы. Нормопролактинемические мыши развивали внутренний генитальный эндометриоз до некоторой степени (среднее значение степени заболевания = 0,25). Гиперпролактинемия по причине трансплантации гипофиза повышала степень заболевания, и при этом больше животных страдало от заболевания (среднее значение степени заболевания = 2,5). В то время как введение 30 мг/кг неспецифического антитела один или два раза в неделю не оказывало влияния на заболевание, лечение при использовании специфических нейтрализующих антител показало зависимое от дозы снижение степени заболевания. Следует отметить, что все животные, которые получали либо 10, либо 30 мг/кг специфического антитела два раза в неделю, полностью выздоравливали, и степень их заболевания была значительно ниже, чем степень заболевания у нормопролактинемических мышей (фиг. 20). Нейтрализующие РРЬР антитела, таким образом, являются приемлемыми для лечения внутреннего генитального эндометриоза (= аденомиоза матки) и наружного генитального эндометриоза у женщин.
Пример 21. Созревание вариантов антитела:
Созревание аффинности антитела представляет собой двухэтапный процесс, где насыщающий мутагенез и высокопроизводительный скрининг сочетаются для идентификации небольшого количества мутаций, которые приводят к повышению аффинности. В первом цикле созревания аффинности вводили позиционную диверсификацию в антитело дикого типа путем сайт-направленного мутагенеза при использовании ΝΝΚ-тринуклеотидных кассет (где N представляет 25% смесь каждого из нуклеотидов аденина, тимина, гуанина и цитозина, а К представляет 50% смесь каждого из нуклеотидов тимина и гуанина) в соответствии с ВМС Вю!есЬпо1оду 7: 65, 2007. Таким образом, все 20 аминокислот вводили в индивидуальном аминокислотном положении. Такая позиционная рандомизация является ограниченной шестью участками, определяющими комплементарность (СОР). Во втором цикле созревания аффинности полезные замены подвергали рекомбинации и скринингу на дальнейшие улучшения.
Скрининг зрелых 005-С04 РаЬ вариантов с помощью ЕЫ§А анализов:
Микротитровальные планшеты на 96 ячеек покрывали с помощью 1 мкг на мл человеческого РРЬР. Планшеты инкубировали в течение ночи при 4°С. После блокирования с помощью РВ§ буфера, содержащего 3% сывороточный альбумин, прибавляли нормализованные супернатанты Е.соН, содержащие РаЬ варианты. Определение сформировавших комплексов осуществляли путем прибавления анти-йад антитела (81дта, А8592), меченного с помощью пероксидазы хрена.
Прибавляли Атр1ех Реб в качестве флуорогенного субстрата для пероксидазы хрена и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Поглощение при 570 нм и экстинкцию при 585 нм измеряли при использовании считывающего устройства Тесап 1пПп11е Р500. Полученные результаты являются представленными на фиг. 21.
- 57 029327
Перечень последовательностей
<110? Байер Интеллектчуал Проперти ГмбХ
<120> Антитела, которые нейтрализуют рецептор пролактина, и их терапевтическое применение
<130? 53788
«150? <151? ЕР09075546.3 2009-12-10
<160? 51В
<170> РаРепЫп версия 3.3
<210? <211? «212? <213? 1 8 РЕТ Ното зартепз
<400? 1
РЬе Азр Азр Туг С1у МеС Зег Тгр 1 5
<210? <211? <212? <213> 2 8 РКТ Ното зартепз
<400? 2
РЬе А1а Азп Туг С1у Ьеп ТЬг Тгр
1 5
<210? <211? <212? <213? 3 8 РКТ Ното зартепз
<400? 3
РЬе Зег Зег Туг С1у МеЬ Ηϊβ Тгр
1 5
<210? <211? <212? <213? 4 8 РЕТ Ното зартепз
<400? 4
РЬе 31и Азр Н1з С1у МеЬ Зег Тгр 1 5
- 58 029327
- 59 029327
- 60
029327
<2Ю> <211> <212^ <213> 14 9 РЕТ Нолю зархепз
<400> 14
Суз А1а Агд 61у 01у Аар РЬе Азр Туг
1 5
<210> <211> <212> <213> 15 11 РЕТ Ношо зар1еп5
<400> 15
А1а ТНг Зет Ьеи Агд А1а Тпг А1а РЬе Азр ТНг
1 5 10
<2Ю> <211> <212> <213> 16 16 РКТ Ногтю еархепв
<400> 16
А1а Луз ТЬг Рго Леи А1а Туг £ег Зег С1у Тгр Туг Туг Рпе Азр Туг 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 17 11 РЕТ Нолю эархепй
<400> 17
А1а Агд <31у Леи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг 15 10
<210» <211» <212» <213» 18 13 РЕТ Нолю зархепз
<400» 18
Зег (31у Зег Азп Зег Азп Не <31 у Зег Азп Рго Уа1 Азп 15 10
<210> <211> <212> <213> 19 13 РЕТ Ногтю еархепе
- 61 029327
- 62 029327
<210> <211> <212> <213> 25 7 РЕТ Ното еар1епз
<400> 25
(31у Азп Зег Азп Агд Рго Зег
1 5
<210? <211? <212? <213? 26 7 РЕТ Ното зархепз
<400? 26
Зег Азп Азп Θΐη Агд Рго Зег 1 5
<210? <211? <212? <213? 27 7 РЕТ Ното вархепз
<400? 27
Агд Азп Туг С1п Агд Рго Зег
1 5
<210? <211? <212? <213? 28 7 РКТ Ното заргепз
<400? 28
Агд Азп Азп <31п Агд Рго Зег
1 5
<210? <211? <212? <213? 29 11 РЕТ Ното зар1епз
<400? 29
Суз С1п Зег Туг Аар ТЬг С1у Ьеи Зег С1у Тгр
1 5 10
<210? <211? <212? <213? 30 11 РЕТ Ното заргепз
<400? 30
- 63 029327
Суз С1п Зег Туг Азр Зег Зег Ьеи 5ег б1у £ег 10
1 5
<210> 31
<211> 12
<212> РКТ
<213> Ното заргепз
<400> 31
Суз <31п Зег Туг Азр Зег Зег Ьеи Зег С1у Зег Тгр
1 5 10
<210> 32
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното заргепз
<400> 32
Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег Ьеи Зег <31у Тгр
1 5 10
<210> 33
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното заргепз
<400> 33
Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег Ьеи Аз η С1у Тгр
1 5 10
<210> 34
<211> 119
<212> РКТ
<213> Ното варгепз
<400> 34
61п Уа1 С1и Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго <31у О1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Леи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
О1у МеС Зег Тгр Уа1 Агд <31п А1а Рго С1у Ьуз 61у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
А1а Уа1 Пе Зег Туг Азр С1у Зег АЗП Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
- 64 029327
Ьуз О1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег αΐη Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 вс
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а ν^Ι Туг Туг Суз
35 90 95
А1а 5ег Рго Ьеи О1и Зег Рго Уа! А1а РЬе Азр Не Тгр С1у <31п С1у
100 105 110
ТЬг Мес Уа1 11е Уа1 Зег Зег
115
<210> 35
<211> 119
«=212> РЕТ
<213> : Ното зархепз
<400> 35
<31η ν&1 С1и Ьеи Ьеи <31и Зег С1у С1у С1у Ьеи ν&1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе А1а Азп Туг
20 25 30
С1у Ьеи ТЬг Ггр Уа1 Агд О1п А1а РГО С1у Ьуз 01у Ьеи О1и Тгр
35 40 45
А1а Уа1 Не Зег РЬе Азп С1у Азр Ьуз Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
€5 70 75 80
Ьеи С1п Мее Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а йег РГО ьеи С1и Зег РГО 7а1 А1а РЬе Азр Не Тгр (31у С1п <31у
100 105 110
ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Бег 115
<210> 36
с211> 115
<212> РЕТ
<213> Ното
<400> 36
заргепз
- 65
029327
С1п Уа1 С1и Ьеи Ьеи С1и Зег <31у С1у О1у Ьеи Уа1 10 С1п Рго С1у 15 <31у
1 5
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
С1у МеС Ηΐ3 Тгр Уа1 Агд С31п А1а Рго <31у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег <31у ναΐ Зег Тгр АЗП О1у Зег Агд ТЬг Н1б Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьув С1у Агд Ьеи ТЬг Пе Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Аеп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЪ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у С1у Авр РЬе Авр Туг Тгр С1у С1п С1у ТНг Ьеи Уа1 ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег Зег
115
<210> 37
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Нотпо зархепз
с400> 37
С1п Уа1 <31и Ьеи Ьеи С1и Зег О1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго <31у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег <31у РЬе ТЬг РЬе С1и Азр Нгз
20 25 30
С1у Мее Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр ¥а1
35 40 45
Зег Ьеи Не Зег Тгр Азр Азр С1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег
50 55 60
νβΐ ьув С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд АЗр АЗП Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи
65 70 75 80
Туг Ьеи С1п Мее Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
- 66
029327
Суз А1а ТЬг Зег Ьеи Агд А1а ТЬг А1а РЬе Авр ТЬг Тгр С1у С1п <31у 100 105 110
ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115
<210? 38
<211> 123
<212> РЕТ
<213> ното
<400> 33
О1п Уа1 С1и
Зег Ьеи Агд ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр МеЬ Зег Тгр Уа1 Агд С1η А1а РГо О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
Зег Зег Уа1 Зег Авр ТЬг О1у ТЬг Авр ТЬг Нгв Туг А1а Авр Зег \7а1 50 55 60
Ьуз О1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Авр Авп Зег Ьув Азп ТЬг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи О1п Мес Авп Зег Ьеи Агд А1а <31и Авр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суе 85 90 95
А1а Ьуз ТЬг Рго Ней А1а Туг Зег Зег О1у Тгр Туг Туг РЬе Азр Туг 100 105 110
Тгр 01у 01п 01у ТЬг Ьеи Vа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115 120
<210> 39
е211> 118
<212? РЕТ
<213? Ното зархепз
<400> 39
С1и νβΐ С1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у О1у 15 10 15
- 67 029327
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 С1у РЬе ТЬг РЬе Зег 30 5ег Туг
Тгр Мес Нгз Тгр Уа1 Агд Θΐη А1а Рго 01у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг АЗП Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз О1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Аз η Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи О1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр 01у С1п С1у ТЬг
100 105 но
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 40
<211> 112 <212> РКТ
<213> Ногао заргепз
<400> 40
Азр 11е Уа1 Ьеи ТЬг 01п Рго Рго Зег А1а Зег 51у ТЬг РгО О1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз Зег О1у Зег АЗП Зег Азп Не С1у Зег Азп
20 25 30
Рго Уа1 Азп Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи
35 40 45
Не Туг Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
С1у Зег ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не зег С1у Ьеи Агд
65 70 75 80
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг С1у Ьеи
85 90 95
Зег С1у Тгр Уа1 РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 ьеи С1у С1п
100 105 110
- 68 029327
<210> 41
<211> 112
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 41
σΐη 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег О1у ТНг Рго О1у 15 О1п
Агд Уа1 ТНг Не 20 Зег Суз Зег О1у Зег 25 Туг Зег Азп 11е С1у 30 С1у Азп
Рго ν«1 А$п 35 Тгр Туг О1п С1п Ьеи 40 Рго С1у ТЬг А1а Рго 45 Ьуз Ьеи Ьеи
Не Туг 50 О1у Аз η Зег Азп Агд 55 РГО Зег С1у Уа1 Рго 60 Азр Агд РНе Зег
С1у 65 Зег Ьуз Зег С1у ТЬг 70 Зег А1а Зег Ьеи А1а 75 Не Зег С1у Ьеи Агд 80
Зег С31и Азр <31и А1а 85 Авр Туг Туг Суз С1п 90 Зег Туг Азр Зег Зег 95 Ьеи
Зег С1у Зег Уа1 РЬе С1у О1у С1у ТЬг ЬуЗ Ьеи ТНг Уа1 Ьеи О1у С1п
100 105 НО
<210> 42
<211> 113
<212? РКТ
<213 > Ното зархепз
<400> 42
О1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТНг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТНг Рго СЛу 15 О1п
Агд Уа1 ТНг 11е Зег 20 Суз Зег С1у Зег 25 Зег Зег Азп Не С1у 30 Зег Азп
Аэр ν&ι Туг 35 Тгр Туг С1п 31п Ьеи 40 Рго С1у ТЬг А1а Рго 45 Ьуз Ьеи Ьеи
11е Туг 50 Азр Азп Азп Ьуз Агд 55 Рго Зег С1у Уа1 Рго 60 Азр Агд РНе Зег
С1у Зег ЬуЗ Зег О1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег 31у Ьеи Агд
- 69 029327
65 70 75 80
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр Зег Зег Ьеи
85 90 95
Зег С1у Зег Тгр Уа1 РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи <31у
100 105 110
С1п
<210> 43
<211> 112
<212> РКТ
<215 > Ното зархепз
<400> 43
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТНг Не Зег Суе Зег О1у Зег Зег Зег АйП Не □1у Айп Азп
20 25 30
А1а Уа1 Азп Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ъуз Ьеи Ьеи
35 40 45
Не Туг Зег Азп Азп С1п Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Аар Агд РЬе Зег
50 55 60
С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ъеи А1а Не Зег О1у Ьеи Агд
65 70 75 80
Зег 01и Азр С31и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Адр Азр Зег Ьеи
85 90 95
Зег 01у Тгр ν&ΐ РЬе С1у 01у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи 01у С1п
100 105 110
<210> 44
<211> 112
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 44
Азр 11е \/а1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
- 70 029327
- 71 029327
саддьддаае ЪдГЪддадЬс ^дддддаддс сгддсасадс ссддддддсс ссСдадасСс 60
ЪссЬдСдсад ссСсСддаСС сассМ:Сдас да^гагддса сдадссдддс ссдссаадсЬ 120
ссадддаадд ддсЬддадСд ддСддсадЪС. агаъсагагд аьддаадсаа с.аааъассас 180
дсадасГссд едаадддссд аССсассакс гссададаса аессссадаа сасдс£.дСас 240
с£дсааа£да асадсс^дад адссдаддас аскдссдСдС агеасгдгдс дадссссс^с 300
дааадисссд ^сдсгсыдда Ьаесгддддс саадддасаа сдд1саС.сдс дадсс.са 357
<210> 47
<211> 357
<212> ДНК
<213> Ногпо зар1епБ
<400> 47
саддЪддаа-!: Ъдсгддадсс сдддддаддс ЪГддгасадс сСддддддСс ссСдадасСс 60
ЬссСд^дсад сс^сгддасс сассгссдсС аасСасддсс СдассСдддС ссдссаддсС 120
ссадддаадд ддсЬддадСд ддЬддсадСЬ аСаСсаСССа аСддадасаа ааааСаССас 180
дсадасЬссд Ьдаадддссд дСЬсассаЬс Сссададаса аС Сссаадаа сасдсСдСаС 240
с^дсаааЬда асадссЬдад адссдаддас асСдссдСдС аССасСдСдс дадСссссСС 300
дааадЬсссд ГсдсЬСЬСда СаСсСддддс сааддСассс СддСсассдС дадсСса 357
<210> 48
<211> 345
<212> днк
<213> нотпо аар1спз
<400> 48
саддСддааС СдССддадСс ССддСасадс сСддддддСс ссСдадасСс 60
СссСдСдсад ссСсСддасС сасссСсадС адсСаСддса СдсасСдддС ссдссаддсС 120
ссадддаадд ддсЬддадЬд ддсаСсдддС дССадСсдда аСддсадСад дасдсасСаС 130
дсадасСсСд Сдаадддссд асСсассаСс Сссададаса аССссаадаа сасдсСдСаС 240
сСдсаааСда асадссСдад адссдаддас ассдссдсдС аСсассдСдс дададдаддд 300
дасСССдасС асСддддсса аддСасссСд дСсассдСда дсСса 345
<210> 49
<211> 357
72 029327
<212> ДНК
<213> Ното заргепз
«400> 49
саддЬддааН СдЬНддадЕс едддддаддс Нсддсасадс седдддддСс ссСдадассс 60
ЪссСдСдсад ссЬсЬддаСЬ сассНЬЕдад даЬсаСддса ьдадсЬдддЬ ссдссаадс£ 120
ссадддаадд ддсЬддадЬд дднсьсьсъп аСХадЫзддд аъдаъддаад КааЬаааНас 180
еасдсадасС ссдСдааддд ссда£1;сасс аСсСссадад асааКСссаа даасасдсЪд 240
СаЕсСдсааа Ъдаасадссс дададссдад дасассдссд сдсаСЕассд сдсдасЪСсс 300
сЬасдддсса сддсЬЬЪЬда Сасд£ддддс сааддЬасас ЬддЬсаседЬ дадсЬса 357
<210> 50
<211> 369
«212> ДНК
«213 > Ното зархепз
<400> 50 саддСддааЁ ЬдеЬддадЬс Сдддддаддс Ы;дд£.асадс с£999999Ьс ссСдадасНс 60
ЬссЬд^дсад ссЕсЬддаСК сассС^ЬадС адсЪаССдда Ъдадседддк ссдссаддсс 120
ссадддаадд ддсЬддадЬд ддЕсксаади дЬЕадсдаСа сЬддСасЬда СасЕсаЬЬас 160
дсадасСссд Ьдаадддссд сЪЬсассаСс Ъссададаса аЬЬссаадаа сасдсЪдЬаН 240
с£дсаааСда асадссЬдад адссдаддас ас£дссд£д1 аСЕасЪдЬдс ааааассссК 300
сЬсдсаЬаЬа дсадСддсСд дЬасСасЬСЬ дасЬасЬддд дссааддЬас ссСддСсасс 360
д&дадсЬса 369
<210> 51
«211> 354
<212> ДНК
<213> Ното зархепз
<400> 51 даддЕдсадс ЬдЕЪддадЬс Кдддддаддс ЪЬдд^асадс сСддддддСс сс£дадас£с 60
ЬсскдНдсад сс^сСддаЕ!: сассЪСсадС адсЪасСдда ЪдсасЬдддЬ ссдссаадсС 120
ссадддаадд ддсСддадЪд ддСЬСсадас аЬЪадсадЪд с£ад£адТЛа сасааасЬас 180
дсадасСсад Сдаадддссд аИСсассаСс £ссададаса аЬСссаадаа сасдсЬдЬаЬ 240
сЬдсаааСда асадссЬдад адссдаддас асЪдссд£д£ аЬЬасЬдКдс даддддЕНЪд 300
даЪдсдсдас ддаСддасСа сСддддссаа ддСасссЪдд ЬсассдЕдад сЪса 354
<210? 52
<211> 336
<212> ДНК
<213> Ното зархепз
73 029327
<400> 52 даеаксдЪдс ЬдасЬсадсс асссЬсадсд СсСдддассс сСдддсадад ддЪсассаСс 60
СсЬДдЪДсСд даадсаасьс саасаЬсдда адЬааЬссЬд СааасЪддЪа ЬсадсадсС.с 120
ссаддаасдд сссссаааск ссСсаЬсЬаЬ дасааЬааЬа адсдасссЬс аддддЬсссС. 180
дассдаСЕсЬ сЕддсЬссаа дСсСддсасс ЬсадссСссс ГддссаЬсад ^дддссссдд 240
ЬссдаддаСд аддсСдакСа ССасСдссад ЕссС.аС.даса ссддссСдад 300
СЬсддсддад даассаадСС аассдсссса ддьоад 336
<210> 53
<211> 336
<212> ДНК
<213> Нолю зар!епз
<400> 53 садссъдЬдс Сдасксадсс асссксадсд Ьскдддассс ссдддсадад ддксассаСс 60
СсСсдссссд даадссасьс саасаисддд ддСаасссид сааасЪддЪа Ссадсадскс 120
ссаддаасдд сссссааасо ссс.сасс1;аь ддсаасадса ассддссссс аддддссссЕ 180
дассдаРЬсС сСддсЬссаа дЬсСддсасс СсадссСссс ЪддссаСсад ЬдддсЬссдд 240
ЬссдаддаЬд аддсЬдаДЪа ССасЕдссад СссЬаЬдаса дсадссЬдад СддСЬсддЬа 300
ьссддсддад даассаадск дасдд^ссЕа ддЬсад 336
<210> 54
<211> 339
<212> ДНК
<213> ното зархепз
<400> 54 садсскдсдс Сдасксадсс асссссадсд сссдддассс ссдддсадад ддссассагс 60
ссссдЬсссд даадсадсгс саагаьсдда адсааьдаьд ьанаседдиа ссадсадссс 120
ссаддаасдд сссссааасЬ ссЪсаЕсЬаЬ дасааЬааСа адсдасссЪс аддддЁсссЪ 160
дассдаЫзсЕ скддсЬссаа дСсЬддсасс ОсадссЬссс СддссаЬсад ЬдддсГссдд 240
ЬссдаддаЬд аддсЬдаЕСа ььасДдссад ессЪакдаса дсадссДдад СддСЪсЬЬдд зоо
дЬдЬЬсддсд даддаассаа дсСдасддСс сСадд^сад 339
<210> 55 <211> 336 <212> ДНК <213> Ногао зархепз
<400> 55 садЬсЬдрдс ЬдасДсадсс ассс£садсд СсЕдддассс ссдддсадад ддЬсассаЬс 60
- 74 029327
ЬссбдЬЬсрд даадсадсСс саасаСсдда ааСаакдскд ЬаааскддЬа Усадсадскс 120
ссаддаасдд сссссааасЬ сс^саЬсЬаС ад^аакааЬс адсддсссСс аддддЬссск 180
дассдаккск скддсъссаа дЬс^ддсасс ЬсадссСссс Рддссаксад ьдддсСссдд 240
Сссдаддасд аддсСдаСЪа ЬСассдЬдса дсаЬдддаЬд асадссьдад ГддесдддЬд 300
ЬЪсддсддад даассаад^к аассдксоъа ддксад 336
<210> 56
<211> 236
<212> ДНК
<213> Ногао заргепэ
<400> 56 даЬаЬсдкдс ЪдасЬсадсс асссксадсд ЬсСдддассс ссдддсадад ддЬсассаЪС 60
ЪсЬЬд1:С.сЪд даадсадскс саасаксдда адЬааСасьд ЬааасСддСа СсадсадсЪс 120
ссаддаасдд сссссааасс ссссассЬас. адаааеъакс адсдассскс аддддЬсссС 130
дассдаССсЬ сСддскссаа дЬсЬддсасс СсадссСссс Сддссаксад ъдддсъссдд 240
ессдаддагд аддссдаСЬа ССаскдссад СссЬаСдаса дсадсскдад ^ддкксддед 300
еесддсддад дааСсаадЪЬ аассдЬссЬа 39ьсад 336
<210> 57
<211> 339
<212> ДНК
<213 > Ното эар!епз
<400> 57 садкскдкдс Сдасссадсс асссЪсадсд СсСдддассс ссдддсадад ддксассаЬс 60
^.ссЬдсасрд ддадсадсСс саасаСЬддд дсдддСЬаЬд БЪдСасаССд дкаЬсадсад 120
сЪсссаддаа оддсссссаа асЬсс^саСс ЬаЪаддааСа аСсадсддсс сксаддддЪс 180
СсСдассдаС СсСсСддсСс саадСсСддс ассЬсадссС сссЬддссаС садСдддсСс 240
сддОссдадд аСдаддсСда ЁРаЕ-СасКдс дсадсаСддд акдасадсск дааСддССдд 300
сСдЬЬсддсд даддаассаа дглаассдЬс еЬаддЬсад 339
<210> 58 <211> 124 <212> РКТ <213 > Ното ' зархепй
<400> 58
С1и Уа1 О1п 1 Ь$и Уа1 О1и 5ег С1у С1у С1у Деи 5 10 \/а1 С1п Ргс С1у С1у 15
Зег Ьеи Агд Деи 5ег Суз А1а Уа1 5ег С1у РНе ТНг РНе Зег Зег Туг
- 75 029327
20 25 30
С1у Мер Бег 35 тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго С1у ьуз <31у Ьеи 45 <31и Тгр Уа1
А1а ТЬг Уа1 Зег Зег С1у О1у ТЬг Туг ТКг Туг Туг Рго Азр Бег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Бег Агд Азр Азп Бег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Бег Ьеи Агд А1а С1и Авр ТЬг А1а Уа1 туг Туг Суз
35 90 95
А1а Агд ΗΪ3 Агд С1у Азп Туг Туг А1а ТЬг Туг Туг Туг А1а мес Азр
100 105 110
Туг Тгр С1у С1п С1у тЬг ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Бег Зег
115 120
<210> 59
<211> 124
<212;= : РЕТ
<213> 1 Искусственная последовательность
<220>
<223> : зрелое РКЬР. антитело
<4ОО> Ϊ 59
О1и Уа1 С1п Ьеи Уа1 С1и Бег С1у С1у Азр Ьеи Уа1 Ьуз Рго <31у С1у
1 5 10 15
Бег Ьеи Ьуз Ьеи Бег Суз А1а Уа1 Бег 01у РЬе ТЬг РЬе Зег Бег Туг
20 25 30
С1у Мер Бег Тгр Уа1 Агд С1п ТЬг Рго Азр Ьуз Агд Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
А1а ТЬг Уа1 Бег Бег О1у С1у ТЬг Туг ТЬг Туг Туг Рго Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Т1е Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи О1п Мер Бег Бег Ьеи Ьуз Зег О1и Азр Зег А1а Мер Туг Туг Суз
85 90 95
76 029327
А1а Агд Ηί3 Агд О1у Азп Туг Туг А1а ТЬг Туг Туг Туг А1а МеЬ Азр 100 105 110
Туг Тгр С1у σΐη С1у ТЬг 5ег Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115 120
<210> 60
<211> 114
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЙЬК антитело
<400> 60
Авр Уа1 С1п Беи Уа1 С1и Зег С1у С1у С31у Беи Уа1 О1п Рго О1у С1у
1 5 10 15
Зег Агд Буз Беи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе А1а РЬе Зег Зег РЬе
20 25 30
С1у МеЬ С1п Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1и Буз 31у Беи С1и Тгр Уа1
35 40 45
А1а Туг Не Зег Зег С1у Зег Зег ТЬг 11е Туг Туг А1а Азр ТЬг Уа1
50 55 60
Буз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Рго Буз Азп ТЬг Беи РЬе
65 70 75 80
Беи С1п МеЬ ТЬг Зег Теи Агд Зег С1и Аер ТЬг А1а МеЬ Туг Туг Суз
65 90 95
Уа1 Агд Зег С1у Агд Азр Туг Тгр С1у О1п О1у ТЬг Зег Уа1 ТЬг Уа1
100 105 110
Зег Зег
<210> 61 <211> 113
<212> РЕТ
<213> Ното зартепз
<400> 61
Азр Не ν®1 Теи ТЬг С1п Зег Рго Адр Зег Беи А1а Уа1 Зег Беи С1у
1 5 10 15
- 77 029327
Οΐυ Агд А1а ТЬг Не Азп Суз Ьуз А1а Зег Ьуз Зег Уа1 Зег ТЬг Зег 20 25 30
<31у Туг ТНг Туг МеС. Н1з Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у αΐη Рго Рго 35 40 45
Ьуз Ьеи Ьеи 11е Туг Ьеи А1а Зег Азп Агд С1и Зег С1у Уа1 Рго Азр 50 55 60
Агд РЬе Зег О1у Зег С1у Зег 01у ТЬг Азр РЬе ТНг Беи ТЬг Не Зег 65 70 75 80
Рго Уа1 51п А1а О1и Азр Уа1 А1а ТЬг туг туг Суз С1п ΗΪ3 Зег С1у 85 90 95
С1и Ьеи Рго Рго Зег РЬе О1у С1п С1у ТЬг Ьуз Ьеи С1и 11е Ьуз Агд 100 105 110
А1а
<210> 62
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<4О0> 62
Азр 11е Уа1 ьеи ТЬг С1п Зег рго А1а зег ьеи А1а Уа1 Зег ьеи С1у 15 10 15
С1п С1у А1а ТЬг Не Зег Суз Агд А1а Зег Ьуз Зег Уа1 Зег ТЬг Зег 20 25 30
С1у Туг ТЬг Туг МеС ΗΪ3 Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у О1п Рго Рго 35 40 45
Ьуз Ьеи Ьеи Не Туг Ьеи А1а Зег Азп Ьеи С1и Зег С1у Уа1 Рго А1а 50 55 60
Агд РЬе Зег О1у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Азп Не ΗΪ3 65 70 75 80
Рго Уа1 <31и С1и С1и Азр А1а А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п Ηΐβ Зег С1у 85 90 95
- 78
029327
<210> 64
<211> 372
<212> ДНК
<213> Ното зархепз
с400> 64
даддЬдсадс ьсдьддадьс ьддсддсдда сиддсдсадс соддсддсад ссьдадасед 60
адсЬдсдссд "дадсддсЫз сассЬЬсадс адсЬасддса ЬдадсЬдддЬ дсдссаддсЪ 120
ссЬддсаадд дасЬддааЬд ддДддссасс дЬдЬссадсд дсддсассОа сассЬасЬас 180
сссдасадсд ьдаадддссд д^Дсассасс адссдддаса асадсаадаа сассседьас 240
сЪдсадаЬда асадссЬдсд ддссдаддас ассдссдДдС асЬасЬдсдс садасассдд 300
ддсаасСасС асдссассЬа сСасДаДдсс аСддасСасС ддддссаддд сассс^ддЬд 360
79 029327
ассдЕдадсС са 372
<210? 65
<211? 372
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РИДЕ антитело
<400? 65
даддЬдсадс Ъсд^ддадИс Сддсддсдас сЪддСдаадс съддсддсад ссгдаадсъд 60
кссСдсдссд ГдадсддсЪ!: сассЪГсадс адсЬасддса СдадсСдддС дсдссадасс 120
сссдасаада дас£ддаа£д дд1:ддсаасс дГдГсСадсд дсддсасска сассЪасСас 180
сссдасадсд Ёдаадддссд дСЁсассаЪс адссдддаса асдссаадаа сасссСдГас 240
сСдсадаЬдС ссадссЬдаа дСссдаддас адсдссаъдс ассаъгдсдс садасаДсдд 300
ддсаасЬасГ асдссассЬа сдасеасдсс аСддасСасЬ ддддссаддд сассадсдДд 360
ассдЬдадсР са 372
<210? 66
<211? 342
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РЕЬВ антитело
<400? 66 дасдЪдсадс ЬсдЬддадЬс Тддсддсдда сСддЪдсадс сСддсддаад ссддааасСд 60
СОСЪдсдсСд ссадсддсИС сдсс^Ссадс адсССсддса С.дсадСдддЬ дсдссаддсс 120
сссдадаадд дссТддааЬд ддКддссЬас а£садсадсд дсадсадсас саЪсТасСас 180
дссдасассд гдаадддссд доЬсассаДс адсададаса ассссаадаа СасссЁдЁСс 240
сЬдсадакда ссадссЪдсд дадсдаддас ассдссаЪдЪ ас£ас£дсдЪ дсддадсддс 300
ададасЬасъ ддддссаддд сассадсдЪд ассдСдадсЪ са 342
<210? 67 <211? 339 <212? ДНК <213? Ното зартепз
<400? 67 даЬа^сдГдо едасссадад ссссдасадс сЪддссдСда дссСдддсда дсдддссасс 60
аСсаасКдса аддссадсаа дСссдСдадс ассадсддсС асассЬасаС дсасЪддСаС: 120
садсадаадс ссддссадсс ссссаадсЪд сЪдаСсЬасс Гддссадсаа ссдддададс 180
80 029327
ддсдЬдсссд ассддССЬад сддсадсддс Сссддсассд асССсасссС дассаСсадс 240
сссдСдсадд ссдаддасдС ддссассСас Сассдссадс асадсддсда дсСдсссссс 300
адсССсддсс адддсассаа дсСддаааСс аадсдддсс 339
<210> 68
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 68
дасассдсдс Сдасссадад ссссдссадс есддссдсдс сссСдддсса дддсдссасс 60
аСсадссдсс дддссадсаа дСссдСдадс ассадсддсС асассСасаС дсасСддСаС 120
садсадаадс ссддссадсс ссссаадсЬд сСдаСсСасс сддссадсаа сссддааадс 180
ддсдСдсссд ссадаССсад сддсадсддс Сссддсассд асССсасссС даасаСссас 240
сссдСддадд аададдасдс сдссассСас СасСдсеадс асадсддсда дссдсссссс 300
адсСССддсд дсддаасааа дсСддаааСс аадсдддсс 339
<210> 69
с211> 324
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 69
адсаСсдсда Сдасссадас ссссаадссс ссдссддСдс ссдссддсда сададьдасс 60
аСсассСдса аддссадсса дддсд^дадс аасдасдСдд ссСддсСсса дсадаадссс 120
ддссададсс ссаадсСдсС даСсСасадс дссадсассс ддСасассдд сдСдсссдас 180
адасСдассд дсСссддсСа сддсассдаС СссасссСса ссаЬсаасас сдсдсаддсс 240
даддассСдд ссдСдСасСС ссдссадсад дасСасасса дссссассСС Сддоддсдда 300
асааадсСдд ааассаадсд ддсс 324
<210> 70
<211> 222
<212> РКТ
<213> Ношо
<400ь 70
С1п Ьеи Рго Рго О1у Ьуз Рго С1и Не РКе Ьуз Суз Агд Зег Рго Азп 15 10 15
- 81 029327
Ьуз 01и ТЬг РЬе ТЬг Суз Тгр Тгр Агд Рго С1у ТЬг Азр О1у С1у Ьеи
20 25 30
Рго ТЬг Азп Туг Зег Ьеи ТЬг Туг Н±е Агд Ии С1у С1и ТЬг Ьеи Мее
35 40 45
ΗΪ3 С1и Суз Рго Азр Туг Не ТЬг 01у 01у Рго Азп Зег Суз Нгг РЬе
50 55 60
С1у Ьуз С1п Туг ТЬг Зег МеЬ Тгр Агд ТЬг Туг 11е Мее Мее Уа1 Азп
65 70 75 80
А1а ТЬг Азп С1п Мее С1у Зег Зег РЬе Зег Азр С1и Ьеи Туг ν&1 Азр
85 90 95
ναΐ ТЬг Туг 11е Уа1 С1п Рго Азр Рго Рго Ьеи С1и Ьеи А1а Уа1 С1и
100 105 110
Уа1 Ьуз С1п Рго С1и Азр Агд Ьуз РГО Тут Ьеи Тгр Не Ьуз Тгр Зет
115 120 125
Рго Рго ТЬг Ьеи Не Азр Ьеи Ьуз ТЬг С1у Тгр РЬе ТЬг Ьеи Ьеи Туг
130 135 140
Пи Не Агд Ьеи Ьуз Рго О1и Ьуз А1а А1а Ии Тгр С1и 11е ΗΪ3 РЬе
145 150 155 160
А1а С1у 01п С1п ТЬг С1и РЬе Ьуз Т1е Ьеи Зег Ьеи ΗΪ3 Рго С1у С1п
165 170 175
Ьуз Туг Ьеи Уа1 О1п Уа1 Агд Суз ьуз РГО Азр ΗΪΞ αίγ Туг Тгр Зег
180 185 190
А1а Тгр Зег Рго А1а ТЬг РЬе Т1е С1п Не Рго Зег Азр РЬе ТЬг Мее
195 200 205
Азп Азр Не С1и С1у Агд Мее Адр ΗΪ3 Н1в Ηί 3 ΗΪ3 Ηίβ ΗΪ3
210 215 220
<210> 71
<211> 666
<212> ДНК
<213> Ното зархепз
<400> 71
садЬЬассЬс седдаааасс едадаесеее аааедЬсдее сесссааеаа ддааасаеес 60
- 82 029327
- 83
029327
Рго Рго ТЬг Не ТЬг Азр Уа1 Ьуз ТЬг С1у Тгр РЬе ТЬг МеС 01и Туг 130 135 140
С1и Не Агд Ьеи Ьуз бег О1и С1и А1а Азр С1и Тгр С1и 11е ΚΪ3 РЬе 145 150 155 160
ТЬг О1у Нхз С1п ТЬг С1п РЬе Ьуз Уа1 РЬе Азр Ьеи Туг Рго <31у <31п 165 170 175
Ьуз Туг Ьеи Уа1 С1п ТЬг Агд Суз Ьуз Рго Азр Нхз С1у Туг Тгр Зег 180 185 190
Агд Тгр С1у О1п <31и Ьуз Зег Не (31и Не Рго Азп Азр РЬе ТЬг Ьеи 195 200 205
Ьуз Азр Не О1и <31у Агд Мес Азр Нхз Нхз Нхз Нхз Нхз Нхз 210 215 220
<210> 73 <211> 666 <212> ДНК <213> Миз тизси1из
<400> 73 садесассас сьддаааасс ьдаааьссас аааьдьсдсс сссссдасаа ддааасаЬСс 60
ассЬдсСддЬ ддааессЬдд дСсадаЬдда ддасЬсссса ссааЬЬаЫс аЫхдасаЬас 120
адсааадаад дададааааа сассЬаЬдаа СдСссадасС асаааассад ьддссссааС 180
ЬссСдЬЬЬсЬ ЬЬадсаадса дЬасасЬЬсс аСаЬддаааа £а£аса£саЬ сасадЬаааЬ 240
дссаедаасд аааЬдддаад садЬассСсд даЬссасЬЫ аьдсддаьдс дассьасась 300
дЬСдаассад адосьссссд даасссдасс Ссадаадсда аасаасЬааа адасаааааа 360
асаСаСсЕдЬ дддЬааааСд дЫздссасс! ассаЪаасЬд асдьааааас сддСЬддССЬ 420
асааСддааЬ аЬдаааЫхсд аЬсааадссЬ даадаадсад аЪдадЬддда даЬссасЫс 480
асаддссасс ааасасааье ьааддты дасъьаьагс саддасаааа дьаьсньдсс 540
садасЬсдсс дсаадссада ссаЬддаиас сддадьадаЬ ддддссадда даааЬсЬаЬЬ 600
дааасассаа аСдасЫсас сСЪдааадас аЪсдадддсс дсаьддасса ссассассас 660
сассас 666
<210>
<211>
<212>
<213>
74
19
РКТ
Искусственная последовательность
- 84 029327
- 85 029327
15 Ю 15
Ьуз <31у Агд
<210> 78
<211> 13
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400> 78
Зег С1у Ьеи Азп Зег Азп Д7а1 С1у Зег Зег Рго Уа1 Азп 15 10
<210> 79
<211> 13
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕГР антитело
<400> 79
Зег О1у Ьеи Азп Зег Аеп Уа1 О1у Зег Азп Рго Уа1 Азп 15 10
<210> 80
<211> 13
<212? РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬВ антитело
<400> 80
Зег О1у ьеи Азп Зег Авп Не С1у Зег Азп Рго Уа1 Азп 15 10
<210> 81
<211> 13
<212 > РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЪР антитело
<400> 81
Зег С1у Ьеи Азп Азр Азп Уа1 С1у Зег Азп Рго Уа1 Азп 15 10
- 86 029327
<210> 82
<211> 13
е212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 82
Зег О1у Зег Азп Зег Азп Не С1у О1у Азп Рго А/а1 Азп 15 10
<210> 83
<211> 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 83
Зег С51у Зег Азп Зег Азп Уа1 <?1у С1у Азп Рго 7а1 Азп 15 10
<210> 84
<211> 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 84
Зег О1у Зег Азп Зег Азп Уа1 <31у Зег Азп Рго ν&1 Азп 15 10
<210> 85
<211=· 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<40О> 85
Зег С1у Зег Азп Азр Азп Не О1у Зег Азп Рго 1/а1 Азп 15 10
<210> 86
<211> 13
<212> РКТ
- 87 029327
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 86
Зег С1у зег Азп зег Азп Не С1у Зег Зег Рго Уа1 Азп 15 ю
<210> 87
<211? 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 87
Зег С1у Ьеи Азп Зег Азп 11е Пу С1у Зег Рго Уа1 Азп 15 10
<2Ю> 88
<211? 13
<212? РКТ
^213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 88
Зег С1у Ьеи Азп Зег Азп Уа1 <31у О1у Зег Рго Уа1 Азп 15 10
<210> 89
<211> 13
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 89
Зег О1у Ьеи Азп Азр Азп Уа1 <31у С1у Зег Рго Уа1 Азп
<210> 90
<211> 12
<212? РКТ
<2 13> Искусственная
<220?
<223> зрелое РКЬК а
- 88 029327
<400> 90
Суз С1п Бег Туг Азр С1и С1у Зег С31у МеЬ Тгр ν&1
1 5 10
<210> <211> <212> <2 13> 91 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <222> зрелое РКЬК антитело
<400> 91
Суз С1п Зег Туг Азр С1и С1у Зег Зег Мее Тгр Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 92 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 92
Суз С1п. Зег Туг Азр С1и О1у А1а Зег Мее Тгр \7а1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 93 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 93
Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг С1у А1а С1у Мее Тгр Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 94 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 94
Суз <31п Зег Туг Азр ТЬг С1у Ьеи Зег Мее Тгр Уа1 15 10
- 89 029327
<210> <211> <212> <213> 95 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 95
Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг 01у Зег Зег МеС Тгр Уа1
1 5 Ю
<210> <211> <212> <213> 96 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400^ 96
Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг 01у Ьеи С1у С1у Тгр Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 97 12 РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 97
Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг С1у А1а Зег С1у Тгр Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <21 3> 96 12 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 9а
Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг 01у Зег Зег С1у Тгр Уа1
1 5 10
<210> <211> <212> <2 1 3> 99 12 РКТ Искусственная последовательность
- 90 029327
<220>
<223> зрелое РР.1К антитело
<400> 103
- 91 029327
<210> 107
<211> 19
- 92 029327
<210> 110
<211> 19
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РВБЕ антитело
<400> 110
- 93 029327
Зег Азр Не А1а Агд А1а Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 15 10 15
Ьуз <51у Агд
<210> 111
<211> 19
<212> РК.Т
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РР.ЬР антитело
<400> 111
Зег Азр МеС А1а Агд А1а Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 15 10 15
Ьуз С1у Агд
<210> 112
<211> 19
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220ь
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 112
Зег Азр МеС А1а Агд А1а Бег Рго Туг ТЬг С1у Туг А1а Азр Зег Уа1 15 10 15
Ьуз <31у Агд
<210> 113
<211> 19
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬК антитело
<400> 113
Бег Азр Не А1а Агд Ьеи Зег Рго Туг ТЬг <31у Туг А1а Азр Зег Уа1 15 10 15
Ьуз С1у Агд
- 94 029327
- 95 029327
<210> 120
<211> 19
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬВ антитело
<40О> 120
Зег Азр МеЬ. Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 15 10 15
- 96 029327
- 97 029327
- 98 029327
<400> 127
Зег Азр 11е Зег Зег Ьеи Зег Зег Туг ТЬг С1у Туг А1а Азр Зег Уа1 15 10 15
Ьуз С1у Агд
<210> 128
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<40ΰ> 128
Зег Азр Не Зег Зег Ьеи Зег Зег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 15 10 15
Ьуз 31у Агд
<210> 129
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
= 400 =
129
Зег Азр мес Зег Зег Ьеи Зег Зег Туг ТНг С1у Туг А1а Азр Зег Уа1 15 10 15
Ьуе СЛу Агд
<210> 130
<211> 19
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400=· 130
Зег Азр МеС Зег Зег Ьеи Зег Зег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 15 10 15
Ьуз СЛу Агд
- 99 029327
<210> 131
<211> 19
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 131
Зег Азр МеС А1а Зег Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Авр Зег Уа1 15 10 15
Ьуз О1у Агд
<210> 132
<211> 19
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 132
Зег Азр Мег. А1а Зег Ьеи Зег Рго Туг ТЬг <31у Туг А1а Азр Зег Уа1 15 10 15
Ьуз С1у Агд
<2Ю> 133
<211> 19
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<22 3> зрелое РКЬК антитело
<400> 133
Зег Авр МеС Зег Тгр Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег \7а1 15 10 15
Ьуз <31у Агд
<210> 134
<211> 19
<212э РЕТ
<213> Искусственная последовательность
- 100 029327
<220>
<22 3> зрелое РКЬВ. антитело
<400> 134
<210> 138
<211> 7
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
- 101 029327
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 138
Агд Азп Азп С1п Агд С1п Зег
1 5
<210> <211> <212> <213> 139 7 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое ΡΚ.ΣΕ антитело
<400> 139
Агд Азп Азп ’/а! Агд Рго Зег
1 5
<210> <211> <212> <?13> 140 7 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬЕ антитело
<400> 140
Агд Азп Азп Уа1 Агд 01п Зег
1 5
<210> <211> <212> <213> 141 7 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400> 141
Агд Азп Азп тгр Агд Рго Зег
1 5
<210> <211? <212> <213> 142 7 РЕТ Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400> 142
- 102 029327
Агд Азп Азп Тгр Агд С1п Зег 1 5
<210> 143
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 143
С1и Уа1 Й1п Ьеи Ьеи С1и Зег <31у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у О1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег <31у РЬе ТЬг РЬе Авр Азр Туг
20 25 30
С1у МеС Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго СЯу Ьуз С1у Ьеи С1и мес Уа1
35 40 45
А1а Уа1 11е Зег РЬе Азр С1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег С1п Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а ν3ΐ Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи С1и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр 11е Тгр С1у С1п С1у
100 105 110
ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг \/а1 Зег Зег 115
<210> 144
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 144
<31и \/а1 αΐη Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи \7а1 С1п Рго С1у <з1у 15 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг
- 103 029327
104 029327
А1а Зег Рго Ьеи <31и Зег Рго Уа1 А1а РНе Азр Не Тгр С1у С1п С1у 100 105 НО
ТНг Ьеи Уа1 ТНг Уа1 Зег Зег 115
<210> 146
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 146
О1и ναΐ ΰΐη Ьеи Ьеи С1и Зег 01у 01у С1у Ьеи Уа1 01п Рго <31у 01у 15 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
11у МеЪ Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
А1а Уа1 Не Зег Туг Азр С1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег 57а1 50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТЬг Пе Зег Агд Азр Азп Зег С1п Азп ТНг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи С1п Μβΐ: Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи <31и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр Не Тгр <31у С1п <51у 100 105 110
ТЬг Ьеи Уа1 ТНг Уа1 Зег Зег 115
<210> 147
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 147
<31и Уа1 С1п Ьеи Ьеи <31и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго <31у С1у
- 105 029327
1 5 10 15
Зег Беи Агд Беи Зег суз А1а А1а Зег <51у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
С1у МеЬ Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Буз С1у Беи С1и меО Уа1
35 40 45
Αία. Уа1 Не Зег РЬе Азр С1у Зег Азп Буе Туг Туг А1а Аер зег 7а1
50 55 60
Буз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег С1п Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п Μβΐ Азп зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Беи С1и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр 11е Тгр С1у 01п <31у
100 105 110
ТЬг Беи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 148
<211> 119
<212> РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220> <223> <400> зрелое РЕБЕ 148 антитело
31и Уа1 1 О1п Беи Беи 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Беи 7а1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Беи Агд Беи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 □ 1у РЬе ТЬг РЬе Азр 30 Азр Туг
С1у МеО Зег 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго <31у Буз С1у Беи 45 О1и МеС Уа1
А1а Уа1 50 11е Зег РЬе Азр <31у 55 Зег Азп Буз Туг Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Буе С1у 65 Агд РЬе ТЬг 11е 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 С1п Азп ТЬг Беи Туг 80
- 106 029327
Ьеи 01η МеС Азп Бег Ьеи Агд А1а 01и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Бег Рго Ьеи С1и Бег Рго Уа1 А1а РЬе Азр Не Тгр С1у С1л С1у 100 105 110
ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Бег Бег 115
<210> 149
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> <400> зрелое РКЬК . 14 9 антитело
С1и 1 Уа1 О1п Ьеи Ьеи 5 <31и Зег С1у С1у О1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 О1у
Бег Ьеи Агд Ьеи 20 Бег Суз Д1а А1а Бег 25 С1у РЬе ТЬг РЬе Азр 30 Азр Туг
С1у МеЬ Бег 35 Тгр Уа1 Агд О1п А1а 40 Рго С1у Ьуз ΰΐγ Ьеи 45 й1и МеЬ Уа1
А1а Уа1 50 Не Бег РЬе Азр <31у 55 Бег Азп Ьуз Туг Туг 60 А1а Азр Бег Уа1
Ьуз 65 С1у Агд РЬе ТЫ 11е 70 5ег Агд Азр Азп Бег 75 С1п Азп ТЬг Ьеи Туг 80
Ьеи С1п МеЬ Азп Бег 85 Ьеи Агд А1а О1и Азр 90 ТЬг А1а νπί Туг Туг 95 Суз
А1а Бег Рго Ьеи 100 51и Бег Рго Уа1 А1а 105 РЬе Азр Пе Тгр С1у 110 С1п О1у
ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Бег Бег 115
<210> 150
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РК1Е антитело
- 107 029327
<400> 150
С1и Уа1 31п Ьеи Ьеи 31и Зег С1у О1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
О1у Мей Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз <31у Ьеи С1и МеЬ Уа1
35 40 45
А1а Уа1 Не Зег РЬе Азр С1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз О1у Агд РЬе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег С1п Азп ТЬг ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи С1и Зег Рго ν&ι А1а РЬе Азр Не Тгр <31у С1п О1у
100 105 110
ТЫ Ьеи ν^ι ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 151
^211? 119
<212> РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 151
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С Ту 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 С1у РЬе ТЬг РЬе Азр 30 Азр Туг
С1у Мег Зег 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго сз1у Ьуз С1у Ьеи 45 С1и Мег Уа1
А1а Уа1 50 11е Зег РЬе Азр С1у 55 ТНг Азп Ьуз Туг Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
- 108 029327
Ьуз 01у ' Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег 61п Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а зег Рго Ьеи С1и Зег Рго Уа1 А1а РНе Азр Не Тгр С1у <31п С1у
100 105 но
ТНг Ьеи Уа1 ТНг ναΐ Зег Зег
115
<210> 152
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<4О0> 152
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег Й1у С1у С1у Ьеи Уа1 <51п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Азр Азр Туг
20 25 10
С1у Мег Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
А1а Уа1 Не Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег ν&ι
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег С1п Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 ао
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи О1и Зег Рго Уа1 А1а РНе Аар Не Тгр <31у О1п С1у
100 105 НО
ТНг Ьеи \7а1 ТНг Уа1 Зег Зег 115
<210> 153
<211> 119
<212> РКТ
- 109 029327
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 153
С1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у <51у Ьеи уах С1п РГО С1у ОХу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ней Зег Суз А1а А1а Зег <31у РНе ТНг РНе Азр Азр Туг
20 25 30
С31у МеС Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго СХу Ьуз 31у ьеи С31и тгр Уа1
35 40 45
А1а Уа1 Не Зег Туг Азр С1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег УаХ
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег СХп Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 во
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг АХа УаХ Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи С1и Зег Рго 7а1 А1а РНе Азр Не Тгр С1у С1п С1у
100 105 110
ТНг Ьеи Уа1 тНг Уа1 Зег Зег
115
<210> 154
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РРЬР. антитело
<400> 154
С1и УаХ Й1п Ьеи Ьеи С1и Зег <?1у СХу С Ху Ьеи УаХ С1п Рго С1у СХу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег <31у РНе ТНг РНе Азр Азр Туг
20 25 30
31у МеС Зех Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуе СХу Ьеи СХи Тгр Уа1
35 40 45
- 110 029327
А1а Уа1 Не Зег Туг Азр С1у Зег Азп Т.уо Туг Туг А1а Аер Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азл Зег ОХп А&П ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи αΐη неи Азп Зег Ьеи Агд А1а 61и Азр ТНг АХа Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи <31и Зег Рго Уа1 А1а РНе Азр Не Тгр С1у С1п <31у
100 105 110
ТНг Ьеи УаХ ТНг Уа1 Зег Зег
115
с210> 155
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 155
<51и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у 01у С1у Ьеи Уа1 61п Рго <31у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Азр Азр Туг
20 25 30
С1у НеЕ Зег Тгр \7а1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и МеЬ Уа1
35 40 45
А1а Уа1 Не Зег РЬе Азр <31у Зег Αεη Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Авр Азп зег 61п Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи О1и Зег Рго Уа1 А1а РНе Азр Х1е Тгр С1у С1п С1у
100 105 но
ТНг Ьеи Уа1 ТНг Уа1 Зег Зег
115
- 111 029327
<210>
<21Ь
<212>
<213>
156
119
ΡΕΤ
Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 156
О1и Уа1 αΐη Ьеи Ьеи О1и Зег С1у О1у О1у Ьеи Уа1 С1п Рго С 1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
<31у МеЬ Зег Тгр ναΐ Агд С1п А1а Рго <31у Ьуз О1у Ьеи Й1и Тгр ν*ι
35 40 45
А1а Уа1 Не Зег Туг Азр 6г1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз О1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег αΐη Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 Θ0
Ьеи Θΐη Меи Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи С1и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр Не Тгр О1у С1п ОГу
100 105 110
ТЬг Ьеи \/а1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115
<210> 157
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 157
(31и Уа1 1 О1п Ьеи Ьеи С1и 5 Зег Ну С1у С1у Ьеи Уа1 С1п 10 Рго <31у С1у 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр АЗр туг
20 25 30
- 112 029327
С1у МеЪ Зег 35 Тгр Уа1 Агд <31п А1а 40 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 45 С1и Тгр Уа1
А1а ν&1 Не Зег Туг Авр С1у Зег Аап Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег О1п Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 ео
Ьеи С1п Мег Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи С1и Зег Рго Уа1 А1а РНе Азр Не Тгр С1у <31п С1у
100 105 но
ТНг Ьеи Уа1 ТНг Уа1 Зег Зег
115
<210> 156
<211> 119
<212> : РКТ
<213> 1 Искусственная последовательность
<220>
<223> : зрелое РЕЕК антитело
<4оо> : 159
31и Уа1 Θΐη Ьеи Ьеи С1и Бег <31у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Су 5 А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Авр Азр Туг
20 25 30
С1у МеС Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи <31и МеЬ Уа1
35 40 45
А1а Уа1 11е Зег РНе Авр С1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Авр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег С1п Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи ΰΐη Ме1 Азп Зег Ьеи Агд А1а <31и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи С1и Зег Рго Уа1 А1а РНе Азр 11е Тгр С1у О1п С1у
100 105 110
- 113 029327
ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115
<210> 159
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400> 159
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи О1и 5 Зег 31у <31у <31у 10 Ьеи Уа1 О1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
С1у Μβύ Зег Тгр У'а1 Агд О1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и МеЪ Уа1
35 40 45
А1а Уа1 Не Зег РЬе Азр С1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег αΐη Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 00
Ьеи С31п Ме1 Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а ν&ι Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи С1и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр 11е Тгр С1у С1п С1у
100 105 НО
ТЬг Ьеи Уа1 ТЫ Уа1 Зег Зег
115
<210> 160
<211> 119
<212> РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<22 3> зрелое РКЬК антитело
с400> 160
С1и \/а1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у <31у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у 15 10 15
- 114 029327
Зег Деи Агд Деи Зег Суз А1а А1а Зег <31у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеС Зег Тгр Уа1 Агд С31п А1а Рго С1у Дуз <31у Деи С1и Мее Уа1 35 40 45
А1а \7а1 Не Зег Туг Азр О1у Зег Азп Дуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Дуа С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр А5П Зег Θΐη Азп ГЬг Деи Туг 65 70 75 80
Деи С31п МеЪ Азп Зег Деи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Зег Рго Деи 01и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр Не Тгр О1у Θΐη С1у 100 105 110
ТЬг Деи \Га1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115
<210? 161
<211? 119
<212? РРТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РИДЕ антитело
<400? 161
С1и Уа1 С1п Деи Деи С1и зег <31у С1у <31у Деи Уа1 <31п Рго С1у О1у 15 10 15
Зег Деи Агд Деи Зег Суз А1а А1а Зег <31у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
31у Ме£ Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Дуз С1у Деи С1и Тгр Уа1 35 40 45
А1а Уа1 Не Зег РЬе Азр С1у Зег Азп Дуз Туг Туг А1а Азр Бег \7а1 50 55 60
Дуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег <31п Азп ТЬг Деи Туг 65 70 75 30
Деи С1п МеЬ Азп Зег Деи Агд А1а <31и Азр ТЬг А1а \7а1 Туг Туг Суз 85 90 95
- 115
029327
А1а Зег ' Рго Ьеи С1и Зег Рго Уа1 А1а РНе Азр Не Тгр С1у <31п С1у
100 105 110
ТЬг Ьеи . Уа1 ТНг Уа1 Зег Зег
115
<210> 162
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 162
<31и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у <31у ьеи Уа1 С1п Рго С1у <31у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТНг РНе Азр Азр Туг
20 25 30
С1у МеЕ Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
А1а Уа1 Не Зег Туг Азр <31у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр 2ег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр АЗП Зег О1п Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЬ Айп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи С1и Зег Рго Уа1 А1а РНе Азр Не Тгр О1у С1п С1у
100 105 110
ТНг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 163
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 163
- 116 029327
<31и 1 Уа1 «31п Ьеи Ьеи С1и 5 Зег О1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 <51у
Зег Ьеи Агд ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
01у МеС Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи <?1и Тгр Уа1
35 40 45
Ма Уа1 Не Зег Туг Азр С1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз О1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег ΰΐη Азп ТЬг ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЬ Азп Бег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Зег Рго Ьеи О1и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр Не Тгр С1у С1п С1у
100 105 110
ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 164
<211> 119
<212> ΡΚΤ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РРЬР . антитело
<400> 164
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи 01и Зег С1у С1у С1у Ьеи \7а1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
С1у МеС Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
А1а Уа1 11е Зег Туг Азр С1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег С1п Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
- 117
029327
ьеи С1п Мес Азп Зег ьеи Агд А1а 01и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 35 90 95
А1а Зег Рго Ьеи <31и Зег Рго \7а1 А1а РЬе Азр 11е Тгр С1у С1п С1у 100 106 НО
ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115
<2Ю> 165
<211> 112
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<?23> зрелое РКЬК антитело
«Л00> 165
С1п Зег А7а1 Ьеи ТЬг <31п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго О1у С1п 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз Зег С1у Ьеи Азп Зег Азп Уа1 С1у Зег Зег 20 25 30
Рго Уа1 Азп Тгр Туг С1п <31п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 35 40 45
Не Туг Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег 50 55 60
С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег <31у Ьеи Агд 65 70 75 80
Зег С1и Азр 31и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр О1и С1у Зег 85 90 95
С1у Мес Тгр Уа1 РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у С31п 100 105 110
<210> 166
<211> 112
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 166
- 118 029327
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго СХу 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг 11е 20 Зег Суз Зег С1у Зег 25 Азп Зег Азп Не С1у 30 С1у АЗП
Рго ναΙ Азп 35 Тгр Туг С1п С1п Ьеи 40 Рго С1у ТЬг А1а Рго 45 Ьуз Ьеи Ьеи
Не туг 50 Азр Азп Азп Ьуз Агд 55 Рго Зег С1у УаХ Рго 60 Азр Агд РЬе Зег
С1у 65 Зег Ьуз Зег С1у ТЬг 70 Зег А1а Зег Ьеи А1а 75 Пе Зег С1у Ьеи Агд 80
Зег С1и Азр С1и А1а 85 Азр Туг Туг Суз С1п 90 Зег Туг Азр С1и С1у 95 Зег
Зег Мее Тгр Уа1 РЬе С1у С1у СХу ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи СХу С1п
100 105 110
<210> 167
<2Η> 112
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<.223> зрелое РКЬК антитело
<400> 167
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег СХу ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Не 20 зег Суз Зег С1у Зег 25 Азп Зег Азп Не С1у 30 С1у Азп
Рго Уа1 АЗП 35 Тгр туг С1п 61п Ьеи 40 Рго С1у ТЬг А1а Рго 45 Ьуз Ьеи Ьеи
Не Туг 50 Азр Азп Азп Ьуз Агд 55 Рго Зег СХу Уа1 Рго 60 Азр Агд РЬе Зег
С1у 65 Зег Ьуз Зег СХу ТЬг 70 Зег А1а Зег Ьеи А1а 75 Не Зег О1у Ьеи Агд 80
Зег С1и Азр С1и А1а 85 Азр Туг Туг Суз С1п 90 Зег Туг Азр ТНг С1у 95 Ьеи
- 119 029327
Зег в!у Тгр Уа1 РНе О1у О1у Ну ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у С1п
100 105 110
<210> 168
<211> 112
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬК г антитело
<400> 168
<31п Зег Уа1 Ьеи ТЫ С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго О1у О1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз Зег С1у Зег Азп зег АЗП Не С1у Зег Зег
20 25 30
Рго Уа1 Азп Тгр Туг σΐη С1п Ьеи Рго <31у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи
35 40 45
Не Туг Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго А8р Агд РНе Зег
50 55 60
С1у Зег Ьуз Зег С1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи Агд
65 70 75 80
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр ТНг С1у Ьеи
85 90 95
Зег О1у Тгр Ш РНе 31у С1у О1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи О1у 61п
100 105 110
<2Ю> : 169
<211> : 112
<212> : РЕТ
<213> 1 Искусственная последовательность
<220>
<223> : зрелое РЕЛЕ антитело
<400> . 169
С1п Зег Уа1 Ьеи ТНг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТНг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд ν&1 ТНг Не Зег Суз Зег С1у Ьеи Азп Зег Азп 11е С1у С1у Зег
20 25 30
- 120 029327
Рго Ш Азп Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 35 40 45
Не Туг Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег 50 55 60
О1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег С1у Ьеи Агд 65 70 75 80
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз <31п Зег Туг Азр <31и С1у Ьеи 85 90 95
Зех* С1у Тгр Уа1 РЬе С1у О1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг \7а1 Ьеи С1у С1п 100 105 110
<210> 170
<211> 112
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РРЬН антитело
<400> 170
(31п Зег Уа1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз Зег <31у Ьеи Азп Зег Азп 11е О1у <31у Зег 20 25 30
Рго νβΐ Азп Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 35 40 45
11е Туг Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег С1у ν*1 Рго Азр Агд РЬе Зег 50 55 60
С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Г1е Зег С1у Ьеи Агд 65 70 75 80
Зег <31и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр С1и <51у А1а 85 90 95
Зег Мее Тгр \/а1 РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у С1п 100 105 110
<210> 171
<211> 112 <212> РЕТ
- 121 029327
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 171
С1п Зег Уа1 Ьеи ТНг С1п Рго Рго Зег А1а Зег <31у ТНг Рго О1у О1п
Агд Уа1 ТНг Не Зег Суз Зег С1у Ьеи Азп Азр Азп Уа1 С1у С1у Зег 20 25 30
Рго Уа1 Азп Тгр Туг О1п <31п Ьеи Рго О1у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 35 40 45
11е Туг Авр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег О1у Уа1 Рго Азр Агд РНе Зег 50 55 60
<31у Зег Ьуз Зег С1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи Агд 65 70 75 80
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз О1п Зег Туг Азр ТНг С1у А1а 85 90 95
С1у Меь Тгр Уа1 РНе С1у С1у С1у ТНг Ьуе ьеи ТНг Уа1 ьеи С1у О1п 100 105 110
<210? 172
<211? 112
<212? РКТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 172
С1п Зег Уа1 Ьеи ТНг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТНг Рго С1у <31п 15 10 15
Агд Уа1 ТНг Не Зег Сув Зег 01у Ьеи Аэп Зег Азп Уа1 С1у Зег Азп 20 25 30
Рго Уа1 Азп Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 35 40 45
Не Туг Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег <31у Уа1 Рго Азр Агд РНе Зег 50 55 60
- 122 029327
С1у Зег Ьуз 65 Зег С1у ТЬг 70 Зег А1а Зег Ьеи А1а 75 11е Зег С1у ьеи Агд 80
Зег <51и Аер О1и А1а 85 Аар Туг Туг Суз С1п 90 Зег Туг Азр С1и С1у 95 Ьеи
С1у С1у Тгр Уа1 РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз 100 105 <210? 173 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220> <223> зрелое РКЬК антитело Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи ПО С1у С1п
<400> 173
С1п Зег \/а1 1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег <31у ТЬг Рго О1у 15 Й1п
Агд Уа1 ТЬг Пе Зег 20 Суз Зег <31у Ьеи 25 Азп Азр Азп Уа1 С1у 30 О1у Зег
Рго Уа1 Азп 35 Тгр Туг <31п С1п Ьеи 40 Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи
Не Туг Азр 50 АЗП АЗП Ьуз Агд 55 Рго Зег 01у Уа1 Рго 60 Азр Агд РЬе Зег
С1у Зег Ьуз 65 Зег С1у ТЬг 70 Зег А1а Зег Ьеи А1а 75 11е Зег <31у Ьеи Агд 80
Зег С1и Азр С1и А1а 85 Азр Туг Туг Суз <31п 90 Зег Туг Азр 01и С1у 95 Зег
С1у МеЬ Тгр Уа1 РЬе С1у С1у <31у ТЬг Ьуз 100 105 <210> 174 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220> <223> •зрелое РКЬК антитело Ьеи ТЬг ναΐ Ьеи ПО С1у С1п
<400> 174
<31п Зег \7а1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п
- 123 029327
Агд Уа1 ТЬх 11е Зег Суз Зег С1у Зег Азп Зег Азп Не С1у Зег Азп 20 25 30
Рго Уа1 Азп Тгр Туг С1п С1п Деи Рго С1у ТЬг А1а Рго Дуз Деи Деи 35 40 45
11е Туг Азр Азп Азп Дуз Агд Рго Зег О1у \7а1 Рго Азр Агд РЬе Зег 50 55 60
О1у Зег Дуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Деи А1а Не Зег (31у Деи Агд 65 70 75 30
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Тух Суз 01п Зех Туг Азр 31и С1у Деи 85 90 95
Зег С1у Тгр Уа1 РЬе С1у С1у С1у ТЬг Дуз Деи ТЬг Уа1 Деи С1у С1п 100 105 НО
<210> 175
<211> 112
<212? РНТ
<211> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКДК антитело
<400> 175
С1п Зег Уа1 Деи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С31у Θΐη 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз Зег О1у Зег Азп Зег Азп 11е С1у Зег Азп 20 25 10
рго Уа1 Азп Тгр Туг С1п С1п Деи Рго С1у ТЬг А1а Рго Дуз Деи Деи 15 40 45
11е Туг Азр Азп Азп Дуз Агд Рго Зег <31у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег 50 55 60
С1у Зег Дуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Деи А1а Не Зег <31у Деи Агд 65 70 75 80
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Тух Туг Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг С1у А1а 85 90 95
- 124 029327
Зег С1у Тгр Уа1 РЬе 01у <31у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг ν&1 Ьеи (31у С1п 100 105 110
<210> 176
<211> 112
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 176
<31п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго О1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг 11е 20 Зег Суз Зег С1у Зег 25 Азп Зег Азп 11е О1у 30 Зег Азп
Рго Уа1 Азп 35 Тгр Туг С1п О1п Ьеи 40 Рго С1у ТЬг А1а Рго 45 Ьуз Ьеи Ьеи
Не Туг 50 Азр Ά3Π Азп Ьуз Агд 55 Рго Зег С1у ναΐ Рго 60 Азр Агд РЬе Зег
С1у 65 Зег Ьуз Зег С1у ТЬг 70 Зег А1а Зег Ьеи А1а 75 Не Зег С1у Ьеи Агд 80
Зег С 1и Азр С1и А1а 85 Азр Туг Туг Суз С1п 90 Зег Туг Азр ТЬг О1у 95 Зег
Зег С1у Тгр Уа1 РЬе О1у 61у О1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у О1п
100 105 НО
<210> 177
<211> 112
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 177
О1п Зег 1 Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег О1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Х1е 20 Зег Суе Зег <31у Зег 25 Азп Зег Азп ν*ι <31у 30 С1у Азп
Рго Уа1 Азп Тгр Туг Θΐη С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи
- 125 029327
35 40 45
11е Туг Азр Азп Азп Ьуз 50 Агд 55 Рго Зег С1у УаЬ Рго Азр 60 Агд РНе Зег
<31у Зег Ьуз Зег С1у ТНг Зег А1а йег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи Агд
65 70 75 80
Бег <31и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг С1у Зег
85 90 95
С1у <31у Тгр Уа1 РЬе <31у С1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи 61у С1п
100 105 110
с210> 178
<211> 112
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 178
<31п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег О1у ТНг Рго С1у 61п
1 5 10 15
Агд νβΐ ТЬг Не Зег Суз Зег С1у Зег Азп Зег Азп Не С1у Зег Азп
20 25 30
Рго Уа1 Азп Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго <31у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи
35 40 45
Не Туг Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
О1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Йе г А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег С1у Ьеи Агд
65 70 75 80
Бег О1и Азр <31и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр ТНг <31у Ьеи
35 90 95
О1у С1у Тгр Уа1 РЬе О1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у С1п
100 105 110
<210>
<211>
<212>
<213>
179
112
РКТ
Искусственная последовательность
- 126 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 179
<31п Зег Уа1 Ьеи ТЬг αΐη Рго Рго Зег А1а Зег <31у ТЬг Рго С1у 01п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз Зег О1у Зег Азп Зег Азп Пе С1у Зег Азп
20 25 30
рго νβΐ Азп Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи
35 40 45
11е Туг АЗр Азп Азп Ьуз Агд РГО Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
О1у Зег Ьуз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи Агд
65 70 75 30
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Авр ТЬг С1у Ьеи
85 90 95
Зег Ме£ Тгр νβΐ РЬе С1у С1у 01у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у αΐη
100 105 ПО
<210> 160
<211> 112
<212=· РКТ
<213> ί Искусственная последовательность
<220>
<223> : зрелое РКЬК антитело
<40о> : 1Θ0
О1п Зег Уа1 ьеи ТЬг <з!п РГО РГО Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго <51у σΐη
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз Зег О1у Ьеи Азп Зег Азп Уа1 С1у 01у Зег
20 25 30
Рго Уа1 Азп Тгр Туг <31п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи
35 40 45
Не Туг Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
С1у Зег Ьуз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи Агд
127
029327
65 70 75 80
Зег <31и Азр С1и А1а Адр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр <31и <31у Зег 85 90 95
С1у Мее Тгр Уа1 РИе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у О1п 100 105 110
<210> 181
<211> 80
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 181
<31п Зег 1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 зег С1у ТЬг РГО С1у 15 01п
Агд ¥а! ТЬг 11е Зег Суз Зег ОГу Ьеи Азп Азр Азп 7а1 О1у Зег Аеп
20 25 30
Рго ¥а1 Азп Тгр Туг С1п сш Ьеи РГО С1у ТЬг А1а РГО Ьуз Ьеи Ьеи
35 40 45
11е Туг Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
С1у Зег Ьуз Зег <31у ТЬГ Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи Агд
65 70 75 80
<210^ 182
<211> 112
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400> 182
С1п £ег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд '/а! ТЬг Не Зег Суз Зег О1у Зег Азп Бег Аеп 11е О1у Зег Азп.
20 25 30
Рго Уа1 Азп Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи
35 40 45
- 128 029327
11е Туг Азр Азп Азп Буз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
<31у Зег Буз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Беи А1а 11е Зег С1у Беи Агд
65 70 75 80
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг <31у Беи
85 90 95
Зег С1у Тгр Уа1 РЬе С1у С1у С1у ТЬг Буз Беи ТЬг Уа1 Беи С1у О1п
100 105 110
<210> 183
<211> 112
<212? РЕТ
<213> Искусственна; ч последовательность
<220?
<223> зрелое РЕБЕ антитело
<400? 183
С1п Зег Уа1 Беи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз Зег С1у Зег Азп Зег Азп 11е С1у Зег АЗП
20 25 30
Рго ν^Ι Азп Тгр Туг С1п С1п Беи Рго С1у ТЬг А1а Рго Буз Беи Беи
35 40 45
11е Туг Азр Азп Азп Буз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
С1у Зег Буз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Беи А1а 11е Зег С1у Беи Агд
65 70 75 80
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг С1у Беи
95 90 95
Зег О1у Тгр Уа1 РЬе О1у ΰΐγ С1у ТЬг Буз Беи ТЬг νβΐ Беи С1у Й1п
100 105 110
<210> 184
<211> 112
<212> ΡΕΤ
<213 > Искусственная последовательность
- 129 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
с400> 184
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТНг 5 31п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТНг Рго б1у 15 С1п
Агд Уа1 ТНг Не 20 Зег Суз Зег <31у Ьеи 25 Азп Зег Азп 11е С1у 30 Йег Азп
Рго Уа1 Азп 35 Тгр Туг С1п С1п Ьеи 40 Рго С1у ТНг А1а Рго 45 Ьуз Ьеи Ьеи
Т1е Туг 50 Азр Азп Азп Ьуз Агд 55 Рго Зег С1у Уа1 Рго 60 Азр Агд РНе Зег
С1у 65 Зег Ьуз Зег С1у ТНг 70 Зег А1а Зег Ьеи А1а 75 11е Зег С1у Ьеи Агд 80
Зег С1и Азр С1и А1а 35 Азр Туг Туг Суз С1п 90 Зег Туг Азр ТНг О1у 95 Ьеи
Зег С1у Тгр Уа1 РНе С1у С1у С1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у <31п
100 105 110
<210> 185
<211> 112
<212> <213> РКТ Искусственная последовательность
<220> <223> с400> •зрелое РКЬК антитело 185
С1п 5ег 3 Уа1 Ьеи ТНг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТНг Рго С1у С1п 5 10 15
Агд Уа1 ТНг Не Зег Суз Зег С1у Зег Азп Азр Азп 11е О1у Зег Азп 20 25 30
Рго ν&ι Азп Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 35 40 45
Не Туг 50 Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РНе Зег 55 60
С1у Зег 65 Ьуз Зег С1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Пе Зег <31у Ьеи Агд 70 75 80
- 130
029327
Зег С1и Аер С1и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр ТЬг С1у Ьеи 85 90 95
Зег С1у Тгр Уа1 РЬе <31у С1у С1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи <31у С1п 100 105 но
<210> 166
<211> 112
<212=· РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 186
31п Зег Уа1 Ьеи ТНг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТНг Рго С1у С1п 15 10 15
Агд \7а1 ТЬг Не Зег Суе Зег С1у Зег Азп Зег Азп Уа1 С1у Зег Азп 20 25 30
Рго \7а1 Азп Тгр Туг С1п О1п Ьеи Рго С1у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 35 40 45
Не Туг Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РНе Зег 50 55 60
С1у Зег Ьуз Зег О1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег С1у Ьеи Агд 65 70 75 80
Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз С1п Зег Туг Азр ТНг <31у Ьеи 85 90 95
Зег С1у Тгр \7а1 РНе С1у О1у С1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг νθΐ Ьеи С1у С1п 100 105 110
<210> 187
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<22 3> зрелое РКЬК антитело
<400> 187
О1и Уа1 01п Ьеи Ьеи О1и Зег С1у С1у О1у Ьеи Уа1 <31п Рго <31у О1у 15 10 15
- 131 029327
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр Тгр Н1з Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи <31и Тгр \/а1 35 40 45
Зег Азр 11е А1а Агд Ьеи Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег 50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи С1п Мес Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг 100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115
<210> 188
<211? 119
<212? РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 188
61и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у 15 10 15
Бег Ьеи Агд Ьеи Зег Суб А1а А1а Зег <31у РЬе ТНг РНе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр Тгр Н1з Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз <31у Ьеи Ии Тгр Ча1 35 40 45
Зег Азр Не; Зег Агд Ьеи Зег Рго Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Сув 85 90 95
- 132 029327
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п 01у ТНг 100 105 110
Ьеи ТНг Уа1 ТНг Зег Зег
115
<210> 189
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<22 3> зрелое РРЬР антитело
<400> 189
О1и Уа1 01и Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 О1п Рго С1у С1у 15 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег <31у РНе ТНг РНе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр МеС ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз <31у Ьеи С1и Тгр Уа1 35 40 45
Зег Азр Не Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Ьуз <31у Агд РНе ТНг Не Бег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи <31п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а <31и Азр ТНг А1а 17а1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у <31п С1у ТНг 100 105 110
Ьеи А/а1 ТНг Уа1 ТНг Зег Бег 115
<210> 190
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 190
- 133 029327
<31и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 Οίη Рго С1у С1у 15 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр Мее Ηΐ$ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз <31у Ьеи С1и Тгр Уа1 35 40 45
Зег Азр Не Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи С1п МеР Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр <31у С1п С1у ТНг 100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг ναΐ ТНг Зег Зег 115
<210> 191
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400> 191
О1и \7а1 С1п Ьеи Ьеи О1и Зег С1у С1у <31у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у 15 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТЬг РНе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр Азп ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
Зег Азр Мее А1а Агд Ьеи Зег Рго Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег А/а1 50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг 65 70 75 80
- 134 029327
ьеи <3ϊη МеЪ АЗП Зег 85 Ьеи Агд А1а С1и Азр 90 ТНг А1а 7а1 Туг Туг 95 Суз
А1а Агд г О1у Ьеи Азр Αία Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр С1у ΰΐη С1у ТНг
100 105 110
Ьеи νηΐ ТНг Уа1 ТНг Зег Зег
115
<210> 192
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 192
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег О1у О1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго е1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Зег Йег Туг
20 25 30
Тгр Азп Н±з Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго О1у Ьуз С1у Ьеи Й1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр МеЬ А1а Агд Ьеи Зег Рго Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз О1у Агд РЬе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи <31п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и А$р ТНг А1а 7а1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Ме£ Азр Туг Тгр С1у С1п 61у ТНг
100 105 110
Ьеи 7а 1 ТЬг Уа1 ТНг Зег Зег
115
<210> 193
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
- 135 029327
<220>
<223> зрелое РЙЬЕ антитело
<400> 193
С1и 1 Уа1 <31п Ьеи Ьеи О1и £ег С1у С51у <31у Ьеи Уа1 31п Рго С1у 15 С1у
5 10
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Тгр Н1з Тгр ν^ι Агд С1п А1а Рго О1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Бег Аар Не Зег Агд А1а Зег РГО туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Аеп Зег Ьуз Азп Т?п Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЪ Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Ну Ьеи АВр А1а Агд Агд Ме£ Азр Туг Тгр С1у О1п Пу ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 194
<211> 119
<212> РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РНьР. антитело
<400> 194
С1и 1 Уа1 (31п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у Ну С1у 10 Ьеи Уа1 αΐη Рго С1у 15 Пу
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 Ну РЬе ТЬг РЬе Зег 30 Зег Туг
Тгр Мег ΗΪΞ 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 45 С1и Тгр Уа1
Зег Азр 50 11е Зег Зег А1а Зег 55 Зег Туг ТЬг Азп Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
- 136 029327
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 65 Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 Ьуз АЗП ТЬг Ьеи Туг 80
Ьеи С1п Мей Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд <31у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мей Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 195
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 195
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у О1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РНе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп И1з Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не А1а Агд Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег ναΙ
50 55 60
Ьуз (31у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи О1п Мей Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мей Азр Туг Тгр <31у О1п <31у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг Уа1 ТНг Зег Зег
115
<210> 196
137
029327
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220=·
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 196
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи <31и Зег О1у (Лу С1у Ьеи Уа1 <31п Рго СЛу (31у
10
15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр Азп ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд СЛп А1а Рго С1у Ьуз (Лу Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
Зег Азр 11е А1а Агд Ьеи Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи С1п МеС. Азп Зег Ьеи Агд А1а (Ли Авр ТЬг А1а 7а1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр С1у 61η <Лу ТЬг 100 105 110
Ьеи \7а1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115
<210> 197
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 197
31и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег СЛу О1у (Лу Ьеи \/а1 О1п Рго СЛу (Лу 15 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр Азп ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго <Лу Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1 35 40 45
- 138 029327
Зег Авр | МеС А1а Агд А1а Зег Рго Туг ТНг Авп Туг А1а Азр Бег Уа1
50 55 60
Ьуе <31у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Авр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 30
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Сув
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п <31у ТНг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг 7а1 ТНг Зег Зег
115
<210> 19Э
<211> 119
<212> : РЕТ
<213> ] Искусственная последовательность
<220>
<223> : зрелое РКЬЕ антитело
<400> : 193
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у <51у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго 61у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С31у РНе ТЬг РЬе Йег Зег Туг
20 25 30
Тгр Тгр Н1з Тгр 7а1 Агд Θΐη А1а Рго С1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр МеС Зег Агд Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Авр Аеп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мес Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
35 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТНг
100 105 110
- 139 029327
115
<210? 199
<211? 119
<212? РЕТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 199
С1и 1 Уа1 ΰΐη Деи Деи 5 С1и Зег О1у С1у О1у 10 Деи Уа1 С1п Рго С1у 15 61у
Зег Деи Агд Деи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 <31у РЬе ТЬг РЬе Зег 30 Зег Туг
Тгр Азп ΗΪ5 35 Тгр Уа1 Агд <31п А1а 40 Рго О1у Дуз С1у Деи 45 С1и Тгр Уа1
Зег Азр 50 МеС Зег Агд А1а Зег 55 Зег Туг ТЬг Азп Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Дув 65 С1у Агд РЬе ТЬг Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 Ьуй Азп ТЬг Ьеи Туг 80
Деи С1п МеД Азп Зег Э5 Ьеи Агд А1а С1и Азр 90 ТЬг А1а ν#ι Туг Туг 95 Суз
А1а Агд С1у Деи 100 Азр А1а Агд Агд Иеь 105 Азр Туг Тгр С1у αΐη но <31у ТЬг
Деи Уа1 ТЬг 115 ν&ι ТЬг Зег Зег
<210? 200
<211? 119
<212? РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 200
О1и 7а1 <31п Деи Деи О1и Зег С1у С1у <31у Деи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Деи Агд Деи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
- 140 029327
Тгр МеС Ηίβ Тгр Уа1 Агд Пп А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 01и Тгр Уа1 35 40 45
Зег Аар Пе Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи <31п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд Иу Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг 100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115
<210> 201
<211? 119
<212? РКТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 201
С1и Уа1 <31п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у <31у О1у Ьеи Уа1 С1п Рго <31у <31у 15 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр Мес ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд <31п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1 35 40 45
Зег Азр Пе Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 65 70 75 30
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а <31и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 65 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
- 141
029327
100 105 110
Ьеи ν«ι1 ТЫ ν*1 ТНг Зег Зег 115
<210> 202
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> <400> зрелое РКЬЕ 202 антитело
<31и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у <31у СХу 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 С1у РНе ТНг РНе Зег 30 Зег Туг
Тгр МеС Ηίϊ5 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго С1у Ьуз О1у Ьеи 45 С1и Тгр 7а1
Зег Аер 50 Не Зег Зег А1а Зег 55 Зег Туг ТНг Азп Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Ьуз 65 ОХу Агд РНе ТЬг Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 Ьуз Азп ТЬГ Ьеи Туг 80
Ьеи О1п МеС Азп Зег 85 Ьеи Агд А1а С1и Азр 90 ТЬг А1а Уа1 Туг Туг 95 Суз
А1а Агд С1у Ьеи 100 Авр А1а Агд Агд Мех 105 Азр Туг Тгр С1у С1п 110 С1у ТНг
Ьеи ναΐ ТНг Уа1 ТНг Зег Зег 115
<210> 203
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220^
<223> зрелое РЕЬК антитело
<400> 203
С1и Уа1 С1л Ьеи Ьеи б1и Зег О1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у О1у 15 10 15
- 142 029327
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр МеС ΗΪ3 Тгр \?а1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр \?а1 35 40 45
Зег Азр Не Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Д/а1 50 55 60
Ьуз <51у Агд РЬе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи С1п МеН Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр <31у С1п С1у ТНг 100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг Уа1 ТНг Зег Зег 115
<210> 204
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РНЬР. антитело
<400> 204
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у 15 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТЬг РНе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр Тгр Нге Тгр \7а1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз <51у Ьеи С1и Тгр \7а1 35 40 45
Зег Азр Не А1а Агд А1а Зег Рго Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТНг А1а А/а1 Туг Туг Суз
- 143 029327
85 90 95
А1а Агд <31у Ьеи Азр А1а Агд Агд меь Азр Туг Тгр Э1у О1п Е1у ТЬг
100 105 110
Ьеи 7а 1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег 5ег
115
<210? 205
<211? 119
<212=. РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РЕЕК антитело
<400? 205
С1и 7а1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Тгр Нхз Тгр Уа1 Агд Я1п А1а Рго С1у Ьуз О1у Ьеи 01и Тгр νβΐ
35 40 45
Зег Азр Не А1а Агд А1а Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи αΐη Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЪ Азр Туг Тгр <31у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи 7а1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210? 206
<211> 119
<212? РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
- 144 029327
<400> 206
О1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 <31и Зег О1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 <31п Рго О1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 С1у РНе ТНг РНе Зег 30 Зег Туг
Тгр Тгр ΗΪΞ 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 45 С1и Тгр Уа1
Зег Азр 50 Не Зег Зег Ьеи Зег 55 Зег Туг ТНг С1у Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Ьуз 65 б1у Агд РНе ТНг Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 80
Ьеи С1п Ме£ Азп Зег 35 Ьеи Агд А1а С1и Азр 90 ТНг А1а Уа1 Туг Туг 95 Суз
А1& Агд С1у Ьеи 100 Азр А1а Агд Агд Меь 105 Азр туг Тгр С1у С1п 110 С1у ты
Ьеи Уа1 ТНг 115 Уа1 ТЬг Зег Зег
<210> 207
<211> 119
<212> РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЕК антитело
<400> 207
О1и 1 Уа1 σΐη Ьеи Ьеи 5 С1и Зег <31у □1у (31у 10 Ьеи Уа1 Θΐη Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 С1у РЬе ТЬг РНе Зег 30 Зег Туг
Тгр Тгр ΗΪ3 35 Тгр Уа1 Агд О1п А1а 40 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 45 С1и Тгр Уа1
Зег Азр 50 Не Зег Зег Ьеи Зег 55 Зег Туг ТЬг С1у Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Ьуз О1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
- 145 029327
65 70 75 60
Ьеи С1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Аер ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суе 85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг 100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Бег 115
<210? 208
<211? 119
<212? РКТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 208
31и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у <31у С1у Ьеи Уа1 «1п Рго О1у С1у
1 5 10 15
5ег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Бег <31у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр МеЬ Н1з Тгр Уа1 Агд <31п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи <31и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не Бег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи <31п меь Азп Зег ьеи Агд А1а <31и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр С1у С1п <31у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115
<210? 209
<211? 119
<212? РКТ
<213? Искусственная последовательность
- 146 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 209
С1и Уа1 1 (31п Ьеи Ьеи 5 С1и Бег С1у О1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Бег Ьеи Агд Ьеи Бег Суз А1а А1а Бег С1у РЬе ТНг РНе Бег Бег Туг
20 25 30
Тгр Азп Ηϊε Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Ча1
35 40 45
Бег Азр мее А1а Агд ьеи Бег Бег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Бег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Бег Агд Азр Азп Бег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи О1п МеЬ Азп Бег Ьеи Агд А1а Б1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Ме£ Азр Туг Тгр С1у С1п С31у ТНг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг Уа1 ТНг Бег Бег
115
<210> 210
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 210
О1и 1 Уа1 О1п Ьеи Ьеи 5 С1и Бег С1у О1у О1у 10 Ьеи Уа1 01п Рго С1у 15 О1у
Бег Ьеи Агд Ьеи 20 Бег Суз А1а А1а Зег 25 С1у РНе ТНг РНе Бег 30 Бег Туг
Тгр Азп Н1з 35 Тгр Уа1 Агд <31п А1а 40 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 45 <51 и Тгр Уа1
Бег Азр Не Бег Агд А1а Бег бег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Бег Уа1
- 147 029327
50 55 60
Ьуз С1у Агд 65 РЬе ТЬг Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг 75 Ьеи туг 80
Ьеи Θΐη . МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг туг Суз
85 90 95
А1а Агд <31у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мес Азр Туг Тгр С1у <31п С1у ТЬг
100 105 но
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210? 211
<211> 119
<212? РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 211
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 αΐη Рго <31у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп Ш.3 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз 01у Ьеи С1и тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не Зег Агд Ьеи Зег Зег Туг ТЬг АЗП Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С?1п З1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
- 148 029327
<210> 212
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 212
С1и Уа1 1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег <51у С1у С1у Ьеи \7а1 С1п Рго С1у <31у
10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Агр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мес Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд <31у Ьеи Авр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 213
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 213
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи <31и 5 Зег О1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго <31у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТИг РЬе Зег Зег Туг
20 25 20
Тгр Азп Ηίε Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго <31у Ьуз <31у Ьеи <31и Тгр Уа1
- 149
029327
Зег Азр Не Зег Агд А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи С1п Мей Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд <31у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мей Азр Туг Тгр С1у С1п О1у ТЬг 100 105 110
Ьеи 7а1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115
<210> 214
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> эоелое РЕЬР. антитело
<400> 214
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и 5ег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
10
15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг 20 25 30
Тгр Азп Н1з Тгр \/а1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1 35 40 45
Зег Азр Мей Зег Агд Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи С1п Мей Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мей Азр Туг Тгр С1у <31п О1у ТЬг 100 105 110
- 150 029327
Ьеи ν&1 ТНг Уа1 ТНг Зег Зег 115
<210> 215
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<222> зрелое РКЬК. антитело
<400> 215
С1и 1 Уа1 01п Ьеи Ьеи 5 <31и Зег С1у С1у 61у ю Ьеи ν*1 Θΐη Рго 01у 15 О1у
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 <31у РЬе ТНг РЬе Зег 30 Зег Туг
Тгр Азп Н1з 35 Тгр Уа1 Агд О1п А1а 40 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 45 О1и Тгр Уа1
Зег Азр 50 МеВ Зег Агд Ьеи Зег 55 Рго Туг ТЬг Азп Туг 60 А1й Азр Зег Уа1
Ьуз 65 <31у Агд РЬе ТНг Не 70 Зег Агд Азр Агп Зег 75 Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 80
Ьеи <31п МеС Азп Зег 85 Ьеи Агд А1а О1и Азр 90 ТЬг А1а Уа1 Туг Туг 95 Суз
А1а Агд С1у Ьеи 100 Азр А1а Агд Агд МеЬ 105 Азр Туг Тгр С1у О1п 110 С1у ТЬг
Ьеи Уа1 ТНг 115 \/а1 ТНг Зег Зег
<210> 216
<211> 119
<212> РКТ
<213=· Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 216
С1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго О1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у РНе ТЬг РНе Зег Зег Туг
- 151 029327
20 25 30
Тгр тгр ΗΪ8 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у БуЗ С1у Беи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Г1е Зег Агд А1а Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Аер зег Уа1
50 55 60
Буз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег БуЗ Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п Мес Азп Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд (31у Беи АЗр А1а Агд Агд Мес Азр Туг Тгр С1у <31п О1у ТЬг
100 105 НО
Беи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210? 217
<211? 119
<212? РКТ
<21з> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКБК антитело
<400? 217
С1и 7а1 01п Беи Беи С1и Зег С1у С1у С1у Беи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Беи Агд Беи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪ3 Тгр νθ1 Агд С1п А1а Рго (31у Буз С1у Беи (31и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр 11е Зег Агд А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
БуЗ С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Буз Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п Мес Азп Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
152 029327
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мей Азр Туг Тгр <31у <31п 110 <51у ТЬг
100 105
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 218
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220=·
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 218
С1и ¥а1 О1п Ьеи Ьеи С1и Зег О1у С1у Й1у Ьеи Уа1 С1п Рго О1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег <31у РЬе ТНг РНе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪΞ Тгр 7а1 Агд С1п А1а Рго О1у Ьуз <31у Ьеи О1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр МеЬ Зег Тгр Ьеи Зег Зег Туг ТЬх Аеп Туг А1а Азр Зег \?а!
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Аеп Зег Ьуз Авп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеГ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а νβΐ Туг Туг суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мее Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЫ Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 219
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 219
С1и λ/а! О1п Ьеи Ьеи О1и Зег С1у О1у С1у Ьеи Уа1 О1п Рго <31у <31у
- 153 029327
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег <31у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр МеЬ Κ1Ξ Тгр Уа1 Агд <31п А1а Рго С1у Ьуз Н1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Агд Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а А эр Вег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи «1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и А ер ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 220
<211> 119
<Ξ12> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 220
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег <31у <31у 01у Ьеи Уа1 31п Рго С1у О1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Мег Шз Тгр Уа1 Агд Е1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи О1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр МеС Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр АйП Зег Ьуе Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
- 154 029327
Ьеи С1п Мес Азп Бег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мее Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТНг 100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг Уа1 ТНг Зег Зег 115
<210> 221
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 221
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у О1у <31у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр МеЬ Нхв Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр 11е А1а Зег А1а Зег Зег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр <31у С1п С1у ТНг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг Уа1 ТНг Зег Зег 115
<210> 222
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> эрелое РКЬК антитело
- 155 029327
<400> 222
СТи УаТ СТп ьеи Ьеи СТи Зег С1у СТу СТу Ьеи УаТ СТп. Рго СТу СТу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а АТа Зег СТу РЬе ТЬг РЬе зег Зег Туг
20 25 30
Тгр МеС Лаз Тгр Уа1 Агд СТп А1а Рго СТу Ьуз СТу Ьеи СТи Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не Зег Тгр А1а Зег зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 £5 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 30
Ьеи СТп МеС Азп Зег Ьеи Агд АТа СТи Азр ТЬг АТа Уа1 Туг Туг Суз
35 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр СТу С1п СТу ТЬг
100 Т05 110
Ьеи УаТ ТЬг УаТ ТЬг Зег Зег
115
<210> 223
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> <400> зрелое РКЬВ 223 антитело
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у (31у С1у 10 Ьеи Уа1 СТп Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а АТа 5ег 25 С1у РЬе ТЬг РЬе Зег 30 Зег Туг
Тгр МеС ΗΪΞ 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 45 С1и Тгр Уа1
Зег Адр 50 11е Зег Агд АТа Зег 55 Зег туг ТЬг Азп Туг 60 АТа Азр Зег УаТ
- 156 029327
Ьуэ С1у Агд 65 РЬе ТЬг 11е 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 80
Ьеи Οίη МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
65 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Аар Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи У/а1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210? 224
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РР.ЬК антитело
<400> 224
С1и Уа1 <31п Ьеи Ьеи <31и Зег О1у С1у С1у Ьеи Уа1 О1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
1-1 г·—-
Зег Ьеи Аху Ьеи Зег Суз Αία Αία 5еГ '31 у РЬе 1 их. РЬе ОС! ОС1 Туг
20 25 30
Тгр МеС ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго 61у Ьуз 61у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не Зег Зег Ьеи Зег Зег Туг ТЬг АЗП туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 01п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мер Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 225
<211? 119
<212> РКТ
- 157 029327
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬК антитело
<400> 225
С1и Уа1 <31п Ьеи Ьеи С1и Бег <31у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго О1у <31у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Бег Суз А1а А1а Бег <31у РЬе ТЬг РЬе Бег Бег Туг
20 25 30
Тгр МеЬ ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи <31и Тгр 7а1
35 40 45
Бег Азр 11е Бег Бег АТа Бег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Бег λ/а!
50 55 60
Ьуз О1у Агд РЬе ТЬг Не Бег Агд Азр Азп Зег ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЛ Азп Бег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а ХЫ Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЛ Азр Туг Тгр С1у 01п <31у ТЬг
100 105 110
Ьеи \/а1 ТЬг Уа1 ТЬг Бег Бег
115
<210> 226
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЕК антитело
<400> 226
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Бег С1у 01у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго 51у С1у
1 5 10 15
Бег Ьеи Агд Ьеи Бег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Бег Бег Туг
20 25 30
Тгр Мес Н1е 35
Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 51и тгр Уа1 40 45
- 158 029327
Зег Азр Не 50 Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг <31у Туг А1а Азр Зег Уа1
55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Аер Азп Зег Ьуе Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи <31 η Мес. Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд <31у Ьеи Азр А1а Агд Агд Меь Азр Туг Тгр <31у С1п С1у ТЬг
100 105 НО
Ьеи Уа1 ТЬг 7а1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 227
<211? 119
<212? РЕТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РЕБЕ антитело
<400> 227
С1и \/а1 <31п ьеи Ьеи С1и Зег С1у <31у 01у Ьеи Уа1 <31п Рго О1у О1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
тгр АЗП ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд Θΐη А1а Рго <31у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр МеБ А1а Агд Ьеи Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег \^а1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Аер Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Аар ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд (31у Ьеи АЗр А1а Агд Агд МеЬ Аер Туг Тгр С1у <31п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи 7а 1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115
- 159 029327
<210> 228
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 228
01и Уа1 1 О1п Ьеи Ьеи О1и 5 Бег С1у <31у О1у Ьеи 10 ν*ι <31п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Бег Суз А1а А1а Бег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Тгр ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго О1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Бег Азр Мей Зег Агд А1а Бег Бег Туг ТЬг Азп Туг АЬа Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз О1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд АЗр АЗП Бег Ьуз АЗП ТЬг ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мей Азп Бег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мей Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг 100 105 110
Ьеи \/а1 ТЬг Уа1 ТЬг Бег Бег 115
<210> 229
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 229
С1и Уа1 1 <31п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у С1у <31у 10 Ьеи 7а1 <31п Рго <31у 15 Б1у
5ег Ьеи Агд ьеи зег Суз А1а А1а Бег б!у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег туг
20 25 30
- 160 029327
Тгр Тгр ΗΪ3 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 РГО С1у ьуз С1у Ьеи 45 СХи тгр Уа1
Зег Азр 50 Не А1а Агд А1а Зег 55 Зег Туг ТЬг Азп Туг 60 А1а Азр Зег
Ьуз 65 С1у Агд РЬе ТЬг Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 30
Ьеи СХп Мее Азп Зег 65 Ьеи Агд А1а С1и Азр 90 ТЬг А1а Уа1 Туг Туг 95 Суз
А1а Агд С1у Ьеи 100 Азр А1а Агд Агд Мес 105 Азр Туг Тгр С1у С1п но С1у ТЬг
Ьеи Уа1 ТНг 115 Уа1 ТЬг Зег Зег
<210> 230
<211> 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400=· 230
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у □1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 ОХу РЬе ТЬг РЬе Зег 30 5ег Туг
Тгр Тгр Н1з 35 Тгр Уа1 Агд σΐη А1а 40 Рго Θίγ Ьуз С1у Ьеи 45 СХи Тгр Уа1
Зег Азр 50 МеС А1а Агд Ьеи Зег 55 Зег Туг ТЬг Азп Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Ьуз 65 С1у Агд РЬе ТЬг 11е 70 Зег Агд Авр Азп Зег 75 Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег 65 Ьеи Агд А1а С1и Азр 90 ТЬг А1а Уа1 Туг Туг 95 Суз
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг 100 105 110
- 161 029327
Ьеи Уа1 ТНг Уа1 ТНг Зег Зег 115
<210> 231
<211> 119
<212? РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220=·
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 231
С1и УаХ 1 С1п Ьеи Ьеи 5 СХи Зег С1у С1у О1у 10 Ьеи ναΐ С1п Рго СХу 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Л 1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго αίγ Ьуз С1у Ьеи СХи Тгр УаХ
35 40 45
Зег Азр МеС Зег Зег Ьеи Зег Зег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз СХу Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНГ Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Бег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТНг
100 105 но
Ьеи УаХ ТНг Уа1 ТНг Зег Зег
115
<210> 232
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220=· <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 232
С1и ν&1 1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи УаХ 5 10 О1п Рго СХу СХу 15
- 162 029327
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 С1у РЬе ТЬг РЬе Зег 30 Зег Туг
Тгр Аеп ΗΪ5 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
5ег Азр Ме1 А1а Агд А1а Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз Θ1 у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Аер Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Сув
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр С1у <31п О1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ты Уа1 ТЫ Зег Зег
115
<2Ю> 233
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 233
С1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи С1и Зег О1у 61у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго О1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪΞ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи О1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр 11е А1а Агд Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Авр Зег ν&ι
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Пе Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 ЙО
Ьеи С1п Меь Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
В5 90 95
- 163 029327
А1а Агд С1у Ьеи 100 Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у <31п <31у ТЬг
105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 234
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400? 234
С1и ν^Ι <31п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у 01у С1у Ьеи ν&1 С1п Рго <31у С1у
1 5 10 15
Бег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд ехп А1а Рго С1у Ьуз О1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Мес Зег Агд Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у (31п <31у ТЬг
100 105 но
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЫ Зег Зег
115
<210> 235
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 235
- 164 029327
С1и Уа1 1 <31п Ьеи Ьеи 5 <31и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго <31у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Тгр Ηίε Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр МеЬ А1а Агд А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Бег Уа1
50 55 60
Ьув С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи О1п МеР Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а ν&ι Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 236
<211> 119
<212=· РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 236
С1и 1 Уа1 αΐη Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Бег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Бег 25 С1у РЬе ТЬг РЬе Зег 30 ’ Бег Туг
Тгр Аэп ΗΪ5 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 45 С1и Тгр Уа1
Зег Азр 50 МеГ А1а Агд А1а Зег 55 Рго Туг ТЬг 31у Туг 60 А1а Аар Зег Уа1
Туг
30
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи 65 70 75
- 165 029327
Беи С1п Мес Азп Зег Беи Агд А1а <31и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд О1у Беи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у О1п С1у ТЬг 100 105 НО
Беи \Га1 ТЬг 7а1 ТЬг Зег Зег 115
<210? 237
<211? 119
<212? РАТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> <400? зрелое РЕБЕ , 237 антитело
С1и 1 Уа1 αΐη Беи Беи 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Беи Уа1 О1п Рго О1у 15 <31у
Зег Беи Агд Беи 20 Зег Су в А1а А1а Зег 25 С1у РЬе ТЬг РЬе Зег 30 Зег Туг
Тгр Тгр Ηί3 35 Тгр Уа1 Агд (31п А1а 40 Рго б!у Буз С1у Беи 45 С1и Тгр Уа1
Зег Авр 50 МеС Зег Агд Беи Зег 55 Зег Туг ТЬг Азп Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Буз 65 С1у Агд РЬе ТЬг Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 Буз Азп ТЬг Беи Туг 80
Беи аш МеС Азп Зег 85 Беи Агд А1а С1и Авр 90 ТЬг А1а Уа1 Туг Туг 95 Суз
А1а Агд О1у Беи 100 Азр А1а Агд Агд МеС 105 Азр Туг Тгр С1у σΐη но С1у ТЬг
Беи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег зег 115
<210? 238
<211? 119
<212? РКТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
- 166 029327
<223> зрелое РКЬР. . антитело
<400=· 238
С1и Уа1 ΰΐη Ьеи Ьеи С1и Бег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Бег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Бег С1у РНе ТЬг РНе Бег Зег Туг
20 25 30
Тгр Тгр ΗΪ5 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуа С1у Ьеи С1и Тгр
35 40 45
Бег Азр Не А1а Агд А1а Бег Зег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РНе ТНг Не Бег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЬ Азп Бег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мер Азр Туг Тгр С1у С1п <31у ТНг
100 105 НО
Ьеи \7а1 ТНг А/а1 ТЬг Бег Бег 115
<210> 239
<211> 119
<212> РНТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 239
<31и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 О1и Бег <31у С1у С1у 10 ьеи 37а1 С1п Рго С1у 15 <31у
Бег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 С1у РНе ТНг РНе Зег 30 Бег Туг
Тгр Тгр Шз 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго С1у Ьуз О1у Ьеи 45 С1и Тгр Уа1
Бег Азр МеЪ Бег Агд Ьеи Бег Бег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Бег Уа1
50 55 60
- 167 029327
Ьуз С1у Агд 65 РЬе ТЬг Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи 75 Туг 80
Ьеи СЛп МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд <31у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи ν«1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 240
<211> 119
<212> РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 240
С1и Уа1 <31п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго (Пу (Пу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 За
Тгр Азп ΗΪΞ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не Зег Агд А1а Зег Рго Туг ТЬг О1у Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Авр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр (Пу С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
215
<210> 241
<211> 119
- 168
029327
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 241
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у О1у
1 5 10 15
зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Тгр ΗΪ3 Тгр УаХ Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи (31и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не А1а Агд А1а Зег Зег Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз О1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи. О1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а А7а1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТНг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг Уа1 ТНг Зег Зег 115
<210> 242
<211> 119
<212 > РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 242
С1и Уа1 1 С1п Ьеи Ьеи С1и 5 Зег С1у 61у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 <31у
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 С1у РНе ТНг РНе Зег 30 Зег Туг
Тгр Азп Ηί 3 Тгр ’/а! Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С31у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
- 169 029327
Зег Азр Не Зег Агд Ьеи Зег Рго Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Агп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п . МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Авр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мер Азр Туг Тгр <31у С1п С1у ТНг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТНг Зег Зег
115
<210> 243
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 343
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у б1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго <31у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп Ηίη Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Ме£ А1а Зег Ьеи Зег Рго Туг ТНг С31у Туг А1а Азр Зег Ча1
50 55 60
Ьуз О1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуе Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мее Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п <31у ТНг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг Ча1 ТЬг Зег Зег
115
- 170 029327
<210> 244
<211> 119
<212> РЕТ
ΐ213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК. . антитело
<400> . 244
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег Н1у б1у в1у Ьеи Уа1 С1п Рго б1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТНг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Тгр ΗΪΞ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго <31у Ьуз □1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не А1а Агд А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи О1п Мее АЗП Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЫ А1а Уа1 Тут Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд Мер Азр Туг Тгр О1у σΐη 01у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115
с210> 245
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 245
С1и \Га1 С1п 1 Ьеи Ьеи 5 <51и Зег <31у (31у С1у 10 Ьеи Уа1 αΐη Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТНг РНе Зег Зег Туг
20 25 30
- 171 029327
Тгр Азп Н13 35 Тгр Уа1 Агд Θΐη А1а 40 Рго С1у Ьуз 61у ьеи 45 С1и Тгр Уа1
Зег Азр 50 МеЬ Зег Зег Ьеи Зег 55 Зег Туг ТЬг С1у Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Ьуз 65 С1у Агд РЬе ТЬг Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг ВО
Ьеи С1п Мее Азп Зег 85 Ьеи Агд А1а С1и АЗр 90 ТЬг А1а Уа1 Туг Туг 95 Суз
А1а Агд О1у Ьеи 100 Азр А1а Агд Агд Мес 105 АЗр Туг Тгр С1у С1п 110 С1у ТЬг
Ьеи Уа1 ТЬг 115 Уа1 ТЬг Зег Зег
<210> 246
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 246
О1и Уа1 1 С1п Ьеи Ьеи 5 (ЗТи Зег <31у О1у С1у 10 ьеи Уа1 01п Рго 61у С1у 15
Зег Ьеи Агд ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго <31у ьуз С1у Ьеи С1и Тгр 1/а1
35 40 45
Зег Азр МеС А1а Агд Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Аеп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Х1е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мес Азп Зег Ьеи Агд А1а 61и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр <31у С1п <31у ТЬг 100 105 110
- 172 029327
Ьеи Уа1 Тйг Уа1 ТНг Вег Зег 115
<2Ю> 247
<211> 119
<212> РНТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> <4О0> зрелое РЕЬЕ антитело 247
Э1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег О1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Еег Суз А1а А1а Зег 25 С1у РНе ТНг Рке Зег 30 Зег Туг
Тгр Азп Ηϊε 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 45 <51и Тгр Уа1
Зег Азр 50 мее Зег 5ег Ьеи Зег 55 Зег Туг ТПг С1у Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Ьуз 65 С1у Агд РЬе ТЬг Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 80
Ьеи С1п Мес Азп Еег 85 Ьеи Агд А1а С1и Азр 90 ТЬг А1а Уа1 Туг Туг 95 Суз
А1а Агд б!у Ьеи 100 Аар А1а Агд Агд МеЪ 105 Азр Туг Тгр С1у С1п 110 С1у ТЬг
Ьеи Уа1 Тйг Уа1 ТНг Зег Зег 115
<210> 248
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220ь
<223> зрелое РЕЬЕ антитело
<4О0> 248
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег 01у <31у С1у Ьеи Уа1 О1п Рго С1у О1у 15 10 15
- 173 029327
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Ггр Ηίε Тгр Уа1 Агд Й1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не А1а Агд Ьеи Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬГ Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи <31п МеЛ Аеп 8ег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЛ Азр Туг Тгр С1у 31п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 249
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 249
С1и 1 ν*ι С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 10 С1п Рго С?1у 15 С1у
зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи Ни Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Ме1 Зег Агд Ьеи Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз О1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Ме1 Азп Зег Ьеи Агд А1а <51и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
35 90 95
- 174 029327
А1а Агд <31у ьеи Азр А1а Агд Агд мес Азр Туг тгр 31у С1п С1у тЬг ЮО 105 110
Ьеи 1/а1 ТНг Уа1 ТЬг Бег Бег 115
<210> 250
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК . антитело
<400> 250
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у О1у Ьеи 7а1 Θΐη Рго <31у С1у
1 5 10 15
Бег Ьеи Агд Ьеи Бег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Бег Бег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪ5 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз Й1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Бег Азр Не А1а Агд ьеи Зег РГО Туг ТЬг С1у Туг А1а Аар Бег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Бег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С31и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд меь Азр туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
ьеи Уа1 ТНг Уа1 ТЬг Бег Бег 115
<210> 251
<2Ц> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 251
- 175 029327
С1и Уа1 1 С1п Ьеи Ьеи СТи £ег СТу СТу СТу Ьеи УаТ СТп Рго СТу 15 СТу
5 10
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег СТу РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪ3 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго СТу Ьуз С1у Ьеи £1и Тгр УаТ
35 40 45
Зег Азр МеГ А1а Зег Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Аэп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 ВО
Ьеи С1п Мее Азп Зег Ьеи Агд А1а СТи Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд <31у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр С1у С1п СТу ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 252
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 252
О1и 1 УаТ СТп Ьеи Ьеи 5 О1и Зег С1у С1у С1у ТО Ьеи Уа1 О1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 СТу РЬе ТЬг РНе Зег 30 Зег Туг
Тгр Азп Шз 35 Тгр V*! Агд С1п А1а 40 Рго СТу Ьуз С1у Ьеи 45 С1и Тгр Уа1
Зег Азр 50 Не Зег Агд Ьеи Зег 55 Зег Туг ТНг Азп Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Ьуз 65 СТу Агд РЬе ТЬг Не 70 Зег Агд Азр Азп Зег 75 Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг 80
- 176 029327
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Азр Туг Тгр &1у С1п С1у ТЬг 100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115
<210? 253
<211? 119
<212? РЕТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? : 253
С1и ν3ΐ С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у <51у Ьеи Уа1 С1п Рго О1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег (31у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Тгр Н18 Тгр 7а1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи О1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр Не Зег Агд А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЪ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Й1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЬ Авр Туг Тгр С1у σΐη <31у ТЬг
100 105 но
Ьеи Л^а! ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115
<210? 254
<211? 119
<212? РНТ
<213? Искусственная последовательность
- 177 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК < антитело
<40С> 254
С1и Ча1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег е1у О1у О1у Ьеи Ча1 С1п Рго С1у О1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег <31у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪ8 Тгр Ча1 Агд <31п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Ча1
35 40 45
Зег Азр Не Зег Агд А1а Зег Рго Туг ТЬг С1у Туг А1а Азр Зег Ча1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Пе Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи <31 п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Ча1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Аар А1а Агд Агд Мес Азр Туг Тгр <31у С1п 61у ТЬг
100 105 110
Ьеи Ча1 ТЬг Ча1 ТЬг Зег Зег 115
<210> 255
<211> 119
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬК антитело
с400> 255
С1и Ча1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег О1у <31у С1у Ьеи Ча1 сть Рго Н1у <31у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп НЬз Тгр Ча1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Ча1
35 40 45
Зег Азр Пе А1а Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг С1у Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
- 178 029327
Ьуз 65 С1у Агд РЬе ТЬг Т1е Зег 70 Агд Азр Азп Зег 75 Ьуз АЗП ТЬг Ьеи Туг 30
Ьеи С1п МеС АЗП Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у Ьеи Азр А1а Агд Агд мес Азр туг Тгр 61у αΐη Й1у ТЬг
100 105 ПО
Ьеи Уа1 ТНг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 256
<211? 119
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬР антитело
<400> 256
01и ν*ι αΐη Ьеи Ьеи С1и Зег О1у <31у О1у Ьеи Уа1 С1п Рго О1у О1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Абп Нхб Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз О1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Азр 11е А1а Агд А1а Зег Зег Туг ТЬг С1у Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Пе Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а <31и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд <31у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр Й1у С51п О1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег
115
<210> 257
- 179 029327
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220ь
<223> зрелое РЕВЕ антитело
<400> 257
Пи 1 ν&1 Нп Ьеи Ьеи С31и Зег 5 С1у С1у <31у Ьеи Уа1 10 αΐη Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 01у РЬе ТЬг РНе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪΞ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр νβΐ
35 40 45
Зег Азр Не Зег Агд Ьеи Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз Пу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 30
Ьеи О1п Мей Азп Зег Ьеи Агд А1а Пи Азр ТНг А1а 17а 1 Туг Туг Суз
о е йЛ й С
О -г -->
А1а Агд Ну Ьеи Азр А1а Агд Агд МеЪ Азр Туг Тгр С1у Б1п <31у ТНг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг νπ ТЬг Зег Зег
115
<210> 258
<211> 119
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ , антитело
<400> 258
Ии Уа1 С1п Ьеи Ьеи Пи Зег Ну С1у Ну Ьеи Уа1 Пп Рго Ну <31у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег Пу РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр Азп ΗΪ5 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго Ну Ьуз О1у Ьеи Ии Тгр Уа1
35 40 45
- 180
029327
Зег Азр 11е Зег Агд А1а Зег Рго Туг ТНг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 50 55 60
Ьуз СХу Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг 65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а СХи Азр ТНг АХа Уа1 Туг Туг Суз 95 90 95
А1а Агд С1у Ьеи Азр А1а Агд Агд МеС Азр Туг Тгр СХу С1п С1у ТНг 100 105 110
Ьеи Уа1 ТНг Уа1 ТНг Зег Бег 115
<210> 259
<211> 113
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 259
С1п Зег Уа1 Ьеи ТНг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТНг Рго С1у С1п 15 10 15
Агд Уа1 ТНг Не Зег Суз ТНг С1у Зег Зег Зег Азп 11е С1у Туг С1у 20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Н1е Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Айп Уа1 Агд СХп Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РНе 50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег С1у Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Айр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Айп С1у Тгр Ьеи РНе С1у 01у СХу ТНг Ьуз Ьеи ТНг УаХ Ьеи <31у 100 105 110
С1п
- 181 029327
<210> 260
<211> 113
<212= РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬЕ , знтитело
с400> 260
С1п Зег Уа1 Ьеи ТНг С1п Рго Рго Зег А1а Зег <31у ТЬг Рго С1у О1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТНг Не Зег Сув ТНг (31у Зег Бег Зег Азп 11е О1у Туг О1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Ηί3 Тгр Туг <31п С1п Ьеи Рго С1у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп Уа1 Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег О1у Зег Ьуз Зег С1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег <31у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Аер <31и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Авр Зег
85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у <31у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210> 261
<211> 113
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 261
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТНг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТНг 11е Зег Суз ТНг 61у Зег Зег Зег Азп Х1е С1у А1а 61у
20 25 30
- 182 029327
Туг УаХ Уа1 35 ΗΪ8 Тгр Туг СХп СХп Ьеи 40 Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи 11е Туг 50 Агд Азп Азп Уа1 Агд Рго 55 Зег СХу Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег С1у Зег 65 Ьуз Зег С1у 70 ТЬг Зег А1а Зег Ьеи АХа 75 Не Зег С1у Ьеи 80
Агд Бег С1и Азр С1и А1а 85 Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп СХу Тгр Ьеи РЬе <з1у с1у С1у ТЬг 100 105 С1п <210> 262 <21Ь 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220> <223> зрелое РРЬР антитело Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 110 Ьеи С1у
<400> 262
СХп Бег Уа1 1 Ьеи ТЬг С1п 5 Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд УаХ ТЬг Не 20 Зег Суз ТЬг С1у Зег 25 Зег Зег Азп Не С1у 30 А1а С1у
Туг Уа1 Уа1 35 Ηΐε Тгр Туг С1п СХп Ьеи 40 Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не Туг 50 Агд Азп Азп Тгр Агд Рго 55 Бег С1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Бег С1у Зег 65 Ьуз Зег СХу 70 ТЬг Бег А1а Зег Ьеи А1а 75 Не Зег СХу Ьеи 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а 85 Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи СХу
- 183 029327
100 105 ПО
αΐη
<210> 263
<211> 113
<212> ΡΚΊ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 263
<31п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег а1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг 11е 20 Зег Суз ТЬг С1у Зег 25 Зег Зег Азп Пе С1у 30 Туг О1у
Туг Уа1 Уа1 35 ΗΪ3 Тгр Туг <31п С1и 40 Ьеи Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи 11е 50 Туг Агд АЗП Азп С1п 55 Агд <31п Зег С1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 <31у Зег Ьуз Зег О1у 70 ТЬг Зег А1а Зег Ьеи 75 А1а Пе Зег С1у Ьеи 80
Агд Зег <31и Азр <31и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 ПО
С1п
<210> 264
-=2П> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РРЬР антитело
<400> 264
<31п Зег 1 Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго 5 Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг 10 Рго С1у С1п 15
- 184 029327
Агд Уа1 ТЬг Не 20 Зег Суз ТЬг С1у Зег 25 Зег Зег Азп Не <31у 30 Туг С1у
Туг ν&ι Уа1 35 ΗΪ3 Тгр Туг С1п С1п 40 Ьеи Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд Азп Азп Уа1 55 Агд О1п Зег С1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 <31у Зег Ьуз Зег <31у 70 ТЬг Бег А1а Зег Ьеи 75 А1а Не Зег С1у Ьеи 80
Агд Зег 31и Азр С1и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у αίγ ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 НО
σΐη
<210> 265
<211? 113
<212> ΡΚΤ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК . антитело
<400> 265
С1п Зег ν3ΐ Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С31у ТЬг Рго С1у Οίη
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг О1у Зег Зег Азп 11е С1у А1а С1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Н1з Тгр Туг О1п С1п Ьеи Рго <31у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп С1п Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Аер С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а тгр Аер Азр Зег
- 185 029327
85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РНе С1у О1у С1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
С1п
<210 = 266
<211 = 112
<212 = РКТ
<213 = Искусственная последовательность
<220 =
<223> зрелое РКЬК антитело
<400 = 266
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТНг 5 О1п Рго Рго Бег А1а 10 Зег С1у ТНг Рго СЛу 15 С1п
Агд Уа1 ТНг Не 20 Зег Суз ТНг (Лу Зег 25 Зег Зег Азп 11е СЛу 30 А1а С1у
Туг Уа1 Уа1 35 ΗΪΒ Тгр Туг С1п СЛп 40 Ьеи Рго СЛу ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд Азп Азп СЛп 55 Агд С1п Зег СЛу Уа1 60 Рго Азр Агд РНе
5ег 65 (Лу Зег Ьуз Зег С1у 70 ТНг Зег А1а Зег Ьеи 75 А1а Не Зег <31у Ьеи 80
Агд Зег О1и Азр С1и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Авр Азр 95 Зег
Ьеи Азп £1у Тгр 100 Ьеи РЬе С1у С1у (Лу 105 ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг ν^ι 110 Ьеи СЛу
О1п
<210 = 267
<211 = ИЗ
<212 = РКТ
<213 = Искусственная последовательность
<220 =
<223> зрелое РКЬК антитело
- 186 029327
<400> 267
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 <31п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 О1п
Агд Уа1 ТЬг 11е 20 Зег Суз ТЬг О1у Зег 25 Зег Зег Азп Т1е О1у 30 Туг С1у
Туг Уа1 Уа1 35 Ηίε Тгр Туг С1п С1п 40 Ьеи Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд Азп Азп С1п 55 Агд Рго Зег С1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 С1у Зег Ьуз Зег С1у 70 ТЬг Зег А1а Зег Ьеи 75 А1а Не Зег Й1у Ьеи 80
Агд Зег С1и Азр С1и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Ав η С1у Тгр Ьеи РЬе 01у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Й1у
100 105 НО
С-1п
<210> 268
<211> 113
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 263
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд 7а1 ТЬг Не 20 Зег Суз ТЬг С1у Зег 25 Зег Зег Азп Не С1у 30 Туг <31у
Туг νβΐ Уа1 35 Нгз Тгр Туг С1п О1п 40 Ьеи Рго О1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд Азп Азп Уа1 55 Агд С1п Зег С1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
- 187 029327
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп СТу Тгр Ьеи РНе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи СТу 100 105 110
С1п
<210> 269
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РР1К антитело
<400> 269
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п РГО РГО Зег А1а Зег 10 С1у ТЬг РГО С1у 15 СТп
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Не С1у Туг С1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Ηΐδ Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд АЗП Азп Уа1 Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
35 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе СТу С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи СТу
100 105 110
СТп
<210> 270
<211> 113
<212 > РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
- 188 029327
<220>
<223> зрелое РЕЕК антитело
<400> 270
<31п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег <31у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Не 20 Зег Суз ТЬг С1у Бег 25 Зег Зег Азп Не С1у 30 Туг СЬу
Туг Уа1 νβΐ 35 Ηί$ Тгр Туг С1п 40 Ьеи Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд Азп Азп Уа1 55 Агд С1п Бег С1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 Э1у Зег Ьуз Зег С1у 70 ТЬг Зег А1а Зег Ьеи 75 А1а Г1е Зег С1у Ьеи 80
Агд Зег <31и Азр <31и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210? 271
<211? 113
<212? РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 271
С1п Бег Уа1 1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Бег А1а 10 Бег <31у ТЬг РгО С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Не 20 зег Суе ТЬг С1у Бег 25 Бег Бег Азп Не С1у 30 Туг С1у
Туг Уа1 Уа1 35 ΗΪ3 Тгр Туг С1п С1п 40 Ьеи Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи 11е Туг Агд АЗП АЗП б!п Агд С1п Бег С1у Уа1 Рго Аер Агд РЬе
- 189 029327
50 55 60
Зег О1у Зег ЬуЗ Зег <31у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег ' С1и Айр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи Азп ί С1у Тгр Ьеи РНе С1у С1у С1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи О1у
100 105 110
<31п
<210> 272
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400=- 272
С1п Зег Уа1 Ьеи ТНг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТНг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТНг Не Зег Суз ТНг С1у Зег Зег Зег Азп 11е С1у А1а О1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Нйз Тгр Туг 61п С1п Ьеи Рго С1у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи
15 40 45
Ьеи Т1е Туг Агд Азп Азп С1п Агд Рго Зег С1у УаХ Рго Азр Агд РНе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег <31у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи Зег С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
- 190 029327
<210> 273
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 273
О1п 1 Бег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 О1п
Агд Уа1 ТЬг Не 20 Зег Суз ТНг С1у Зег 25 Зег Зег АЗП Не С1у 30 А1а С1у
Туг Уа1 Уа1 35 Тгр Туг С1п С1п 40 Ьеи Рго О1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд Азп Азп С1п 55 Агд Рго Зег О1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 С1 у Зег Ьуз Зег О1у 70 ТЬг Зег А1а Зег Ьеи 75 А1а Не Зег О1у Ьеи 80
Агд Зег С1и Азр О1и 85 А1а Азр Туг туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи О1у С1у Тгр 100 Ьеи РЬе О1у О1у С1у 105 ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 110 Ьеи С1у
О1п
<210> 274
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 274
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 О1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег О1у ТЬг Рго О1у 15 О1п
Агд ТЬг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Аеп Не С1у А1а С1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ 5 Тгр Туг <31п 01п Ьеи Рго <51у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
- 191 029327
35 40 45
Ьеи Т1е Туг 50 Агд Азп Азп О1п Агд 55 Рго Зег 31у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег О1у Зег 65 Ьуз Зег <31у ТЬг Зег 70 А1а Зег Ьеи А1а 75 Не Зег С1у Ьеи 80
Агд Зег С1и Азр С1и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи РЬе С1у Тгр Ьеи РЬе О1у С1у <31у ТЬг 100 105 С1п <210> 275 <211> 113 <212> РЕТ <213 > Искусственная последовательность <220> <22 3> зрелое РКЬК антитело <400> 275 Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 110 Ьеи С1у
С1п Зег Уа1 1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Не 20 Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег 25 Зег Азп Не С1у 30 А1а О1у
Туг Уа1 7а1 35 Н13 Тгр Туг С1п <31п 40 Ьеи Рго О1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не Туг 50 Агд Азп Азп С1п Агд 55 Рго Зег (31у Уа1 60 рго Азр Агд РЬе
Зег С1у Зег 65 Ьуз Зег <31у ТЬг Зег 70 А1а Зег Ьеи А1а 75 Не Зег С1у Ьеи во
Агд Зег О1и Азр С1и 35 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Ьеи <31у Тгр 100 Ьеи РЬе С1у О1у С1у ТЬг 105 Ьуз Ьеи ТЬг 7а1 110 Ьеи С1у
- 192 029327
31η
<210> 276
<211> 113
<212> ΡΕΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬК антитело
<4Ο0> 276
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг 31у Зег Зег Зег Азп 11е О1у Туг 31у 20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Ηΐδ Тгр Туг С1п <31п Ьеи Рго <31у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп Уа1 Агд С1п Зег С1у \?а1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег Сз1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег С1у Ьеи 65 70 75 30
Агд Зег О1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у О1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
С1п
<210> 277
<211> 113
<212> РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400> 277
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг <31п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг О1у Зег Зег Зег Азп Не С1у Туг (31у
- 193 029327
20 25 30
Туг . Уа1 Ηίδ Тгр Туг С1п Ьеи Рго О1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не ; туг Агд Азп Азп ν&1 Агд Рго Зег О1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег О1у ’ Зег Ьуз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег О1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр 5ег
85 90 95
ьеи Азп О1у Тгр ьеи РЬе С1у О1у С1у ТЬг Ьув ьеи ТЬг ν&1 Ьеи О1у
100 105 110
<31п
<210> 278
<211> 113
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 278
<31п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго <31у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп 11е С1у Туг С1у
20 25 30
Туг \’а1 Уа1 Нхз Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго О1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп Тгр Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег <31у Зег Ьуз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег <31и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
- 194 029327
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи <51у 100 105 110
αΐη
<210? 279
<211? 113
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ . антитело
<400? 279
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п РГО РГО Зег А1а Зег <31у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд ТЬг 11е Зег Суй ТЬг О1у Зег Зег Зег Азп 11е С1у Туг С1у
20 25 30
Туг ν£ΐ Уа1 ΗΪ5 Тгр Туг Θΐη <31п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Αεη Тгр Агд Рго Зег <31у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег О1у Зег Ьуз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи Азп <31у Тгр Ьеи РЬе О1у С1у <31у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи О1у
100 105 110
01п
<210> 280
<211> 113 <212? РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬР антитело
<400? 280
О1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег О1у ТЬг Рго С1у 01п
- 195 029327
1 5 10 15
Агд Уа1 ТНг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Не С1у Туг С1у
20 25 30
Туг Уа1 ναΐ ΗΪ5 Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Г1е Туг Агд Азп Азп С1п Агд Рго Зег О1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи АЗП С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у 61у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 НО
σΐη
<2Ю> 281
Ш1> 113
<212> ΡΡΤ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 281
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг σΐη Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд ν^ι ТЬг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Не С1у Туг О1у
20 25 30
туг ΥβΙ Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг О1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп Уа1 Агд С1п Зег С1у ν&1 РГО Аер Агд РЬе
50 55 60
Зег <51у Зег Ьуз Зег <31у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег О1у Ьеи
65 70 75 80
- 196 029327
Агд Бег С1и Азр С1и А1а 85 Азр Туг Туг Суз А1а 90 ТНг Ьуз А1а Тгр Азр Азр Зег С1у
Ьеи 95
Ьеи Азп С1у Θΐη Тгр 100 Ьеи РНе С1у С1у С1у 105 ТНг Уа1 110 Ьеи
<210> 282
<211? 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220=·
<223> зрелое РКЬР антитело
<400> 282
С1п Зег Уа1 Ьеи ТНг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТНг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Д7а1 ТНг Не Зег Суз ТНг С1у Зег Зег зег Азп Не С1у Туг <31у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг С1п <31п Ьеи Рго С1у ТНг А1а Рго Ьуе Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп С1п Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго АЗр Агд РНе
50 55 60
Зег С31у Зег Ьуз Зег С1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег О1и Азр О1и А1а Азр Туг Туг Суе А1а А1а Тгр Аер Аер Зег
85 90 95
Ьеи Азп О1у Тгр Ьеи РНе С1у О1у <±1у ТНг ьуе Ьеи ТНг ν^ι Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210> 283
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
- 197 029327
<400? 283
Οίη 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 <31п Рго Рго Зег А1а 10 Зег О1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг 11е 20 Зег Суз ТЬг С1у Зег 25 Зег Зег Азп Пе С1у 30 Туг С1у
Туг ν«ι ν<*1 35 Нтз Тгр Туг Θΐη Й1п 40 Ьеи Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Пе 50 Туг Агд АЗП АЗП С1п 55 Агд С1п Зег С1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 Й1у Зег Ьуз Зег С1у 70 ТЬг Зег А1а Зег ьеи 75 А1а Пе Зег С1у Ьеи 80
Агд Зег 21и Азр <31и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Аз и С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у <31у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг 7а1 Ьеи С1у
100 105 ПО
С1п
<210? 284
<211? 113
<212? РКТ
<213? Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РРЬК антитело
<400? 284
(31п Зег 1 Уа1 Ьеи ТЬг 5 О1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у αΐη 10 15
Агд Уа1 ТЬг Пе Зег 20 Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Пе О1у А1а О1у 25 30
Туг Уа1 Ча1 ΗΪ5 Тгр 35 Туг О1п О1п Ьеи Рго <31у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 40 45
Ьеи 11е 50 Туг Агд Азп Азп Й1п Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе 55 60
- 198 029327
Зег <31у Зег Буэ Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Беи 75 А1а Не Зег Й1у Беи 60
65 70
Агд Зег С1и Азр 91и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
65 90 95
Беи Аеп С1у Тгр Беи РЬе С1у С1у О1у ТЬг Буз Беи ТЬг Уа1 Беи С1у
100 105 110
Οίη
<210? 285
<211? 113
<212? ΡΕΤ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РЕБЕ антитело
<400? 285
01 η 1 Зег ν*ι Беи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд λ/а! ТЬг 11е 20 Зег Суз ТЬг О1у Зег 25 Зег Зег АЗП Не С1у 30 Туг <31у
Туг ν&1 Уа1 35 ΗΪ3 Тгр Туг Οϊγϊ С1п 40 Беи Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Буз Беи
Беи 11е 50 Туг Агд Азп Азп ναΐ 55 Агд Рго Зег С1у ν^ι 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 С1у Зег Буз Зег О1у 70 ТЬг Зег А1а Зег Беи 75 А1а 11е Зег <51у Беи 80
Агд Зег О1и Азр С1и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Беи Азп О1у Тгр 100 Беи РЬе О1у О1у О1у 105 ТЬг Буз Беи ТЬг ν*ι 110 Беи С1у
О1п
<210? 286 <211? 113
<212? РЕТ
199
029327
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬЕ антитело
<400> 286
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 Ип Рго РГО Зег А1а Зег 10 Пу ТЬг Рго Пу 15 Ип
Агд Уа1 ТЬг Не Бег Суз ТЬг Ну Зег Зег Зег Азп 11е Пу Туг Иу
20 25 30
Туг ν<α Уа1 Н1з Тгр Туг Пп Пп Ьеи Рго Пу ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп νπ Агд Ип Бег Иу Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег Иу Зег Ьуз Бег Ну ТЬг Бег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег Иу Ьеи
65 70 75 80
Агд Бег Пи Азр Пи А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Бег
85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у Пу Пу ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Пу
100 105 110
Пп
<210> 287
<211> 113
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РК1Е антитело
<400> 287
Пп Бег 1 \/а1 Ьеи ТЬг С1п Рго 5 РГО Бег А1а 10 Бег О1у ТЬг Рго Иу 15 Ип
Агд Уа1 ТЬг 11е 20 Зег Суз ТЬг Иу Зег 25 Бег Зег Азп Не ПуЗО Туг Пу
Туг Уа1 Уа1 Нгз 35 Тгр Туг Пп Пп 40 Ьеи Рго Ну ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
- 200 029327
ьеи Не Туг Агд Азп Азп Уа1 Агд <31п Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьу5 Ьеи ТЬг νβΐ Ьеи С1у 100 105 110
С1п
<210> 288
<211> 113
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РРЬР антитело
<400> 288
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у <31п 15 10 15
Агд \/а1 ТЬг Не Зег Сув ТЬг <31у Зег Зег Зег Азп 11е С1у Туг С1у 20 25 30
Туг λ/а! ν©1 Ηί5 Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп С1п Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег <31у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег 01у Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у <31у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг \/а1 Ьеи С1у 100 105 110
<31п
- 201 029327
<210> 289
<211=· 113
<212? РКТ
<213=· Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 289
О1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз ТНг <31у Зег Зег Зег Азп 11е С1у Туг 01у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг 61п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп <31п Агд Рго Зег 61у Уа1 РГО А$р Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег О1у ты Зег А1а Зег Ьеи А1а Пе Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Су в А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи АЗП С1у Тгр Ьеи РЬе 61у <31у С1у ТЫ Ьув Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1П
- 202 029327
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С 1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп <31п Агд <31п зег О1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а зег Ьеи А1а Не Зег <31у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег • С1и Азр О1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи Азгз . О1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у <31у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг νδΐ Ьеи О1у
100 105 110
С1п
<210> 291
<211> 113
<212> РЕТ
<213=- Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 291
<31 η Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго (31у Й1п
1 5 10 15
Агд \7а1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Не С1у А1а О1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ5 Тгр Туг С1п <31п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп С1п Агд Рго Зег С1у ν3ΐ Рго Азр. Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе О1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи <31у
100 105 110
- 203 029327
<210> 292
<211> 113
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 292
<31п Зег Уа1 Ьеи ТЬг <31п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго <31у С1п 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Аап Не <31у А1а С1у 20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Ш? Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго <31у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Аап Азп О1п Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у с1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у 100 105 НО
<31п
<2Ю> 293
<211> 113
<212> РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<40О> 293
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг <31п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п 15 10 15
- 204 029327
Агд Уа1 ТЬг 11е Бег Суз ТЬг С1у Бег Зег Бег Авп 11е С1у А1а С1у
20 25 30
Туг νβΐ Уа1 Ηΐδ Тгр Туг С1п СЛп Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Авп Азп С1п Агд Рго Бег СЛу Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Бег С1у Бег Ьуз Бег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег О1у Ьеи
65 70 75 60
Агд Зег С1и Азр О1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Бег
85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг ьуз Ьеи ты Уа1 Ьеи (Лу
100 105 НО
<3ΐη
<210= 294
<211= 113
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400 = 294
С1п Бег иа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Бег А1а Бег- С1у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЫ Не Бег Суз ТЬг С1у Бег Бег Бег Азп Не <31у А1а С1у
20 25 30
Туг Уа1 7а1 Ηίδ тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а РГО Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп С1п Агд Рго Бег СЛу Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Бег С1у Бег ьуз Бег С1у ТЬг Бег А1а Зег Ьеи А1а Не Бег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Бег С1и А&р С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Бег
85 90 95
- 205 029327
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе <31у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
С1п
<210> 295
<211> 113
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬР. антитело
<400> 295
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЫ 5 <31п Рго Рго Зет А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Т1е 20 Зег Суз ТЬг С1у Зег 25 Зег Бег Азп 11е С1у 30 А1а С1у
Туг Уа1 Уа1 35 ΗΪ3 Тгр Туг С1п С1п 40 Ьеи РГО С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд Азп Азп С1п 55 Агд Рго Бет- С1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 С1у Зег Ьуз Бег <31у 70 ТЬх Зет А1а Зет Ьеи 75 А1а Не Бег С1у Ьеи 80
Агд Зег С1и Азр С1и 85 А1а Азр Туг Туг Суз ЭО А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Бег
Ьеи Азп С1у Тгр 100 Ьеи РЬе Θίγ С1у О1у 105 ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 110 Ьеи С1у
- 206 029327
<31η 1 Зег Уа1 ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а Зег 10 С1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Пе зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп 11е О1у А1а О1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг С1п 01п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп 61п Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег О1у Зег Ьуз Зег <31у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Пе Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и АЗр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Авр Зег
85 90 95
Ьеи Азп (31у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у <31у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи О1у
100 105 ПО
ΰΐη
<210> 297
<211? 113
<212> ΡΚΤ
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКЬК антитело
<400? 297
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг 01п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Пе Зег Суз ТЬг 01у Зег Зег Зег Азп Пе О1у А1а С1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Н1з Тгр Туг О1п <31п Ьеи Рго <31у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Пе Туг Агд Азп Азп С1п Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег <31у Зег Ьуз Зег 01у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Пе Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
207 029327
Агд Бег <31и Азр С1и А1а Азр Туг Туг 85 Суз 90 ТЬг А1а А1а Тгр Азр Азр Зег С1у
Ьуз Ьеи 95
Ьеи Азп С1у С1п Тгр Ьеи 100 РЬе С1у С1у С1у 105 ТЬг ν&ι но Ьеи
<210? 298 <211? 113 <212? РКТ <213? Искусственная последовательность <220? <223> зрелое РКЬК антитело <400> 298
С1п Бег Уа1 1 Ьеи ТЬг 5 О1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег 20 Суз ТЬг 31у Зег 25 Зег Зег Азп Не О1у 30 А1а С1у
Туг Уа1 Уа1 35 Н1з Тгр Туг С31п <31п Ьеи 40 Рго <31у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи 11е Туг 50 Агд Азп Азп С1п 55 Агд Рго Зег О1у Уа1 60 РГО Азр Агд РЬе
Зег С1у Зег 65 Ьуз Зег 01у 70 ТЬг Зег А1а Зег Ьеи 75 А1а Г1е Зег С1у Ьеи 80
Агд Зег <31и Азр О1и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи 100 РЬе С1у <31у С1у 105 ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 110 Ьеи С1у
С1п
<210> 299
<211? 113
<212? РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
- 208 029327
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 299
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТНг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТНг Рго <31у 15 С1п
Агд Уа1 ТНг Не 20 Зег Суз ТНг <31у Зег 25 Зег Зег Азп Пе С1у 30 Туг С1у
Туг Уа1 Уа1 35 ΗΪ8 Тгр Туг О1п С1п 40 Ьеи Рго С1у ТНг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи 11е 50 Туг Агд Абп Абп С1п 55 Агд Рго Зег С1у Уа1 60 Рго Аэр Агд РНе
5ег 65 О1у Зег Ьуз Зег С1у 70 ТНг Зег А1а Зег Ьеи 75 А1а Пе Зег О1у Ьеи 90
Агд Зег С1и Азр С1и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Αερ Азр 95 Зег
Ьеи Аел «31у Тгр Ьеи РНе 01у С1у С1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи <31у
100 105 110
С1п
<210> 300
<211> 113
<212> РКТ
<213? Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 300
<31п 1 Зег Уа1 Ьеи ТНг 5 01 η Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТНг Рго С1у 15 С1п
Агд ν*1 ТНг Не 20 Зег Суэ ТНг О1у С1п 25 Зег Зег Αεη Не С1у 30 А1а О1у
Туг Уа1 Уа1 35 ΗΪ3 Тгр Туг σΐη С1п 40 Ьеи Рго С1у ТНг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд АЗП Азп С1п 55 Агд РГО Зег <31у Уа1 60 РГО Азр Агд РНе
209
029327
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег О1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег • С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи Азп ι С1у Тгр Ьеи РЬе С1у б1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210> 301
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<22?> зрелое РКЬК антитело
<400=· 301
01п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег (Пу ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд \Ла1 ТНг 11е Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Не Й1у Туг С1у
20 25 30
Туг Уа1 ναΐ ΗΪ3 Тгр Туг □1п С1п Ьеи Рго С1у ΤΗ Ε- А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп Тгр Агд С1п Зег С1у να 1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег <31у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи Αδη <31у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг 7а1 Ьеи С1у
100 105 НО
<31η
<2Ю> 302
<211> 113
- 210 029327
<212> РКТ
<212> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 302
С1п 1 Бег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Не 20 Зег Суз ТЬг С1у Зег 25 Зег Зег Азп Не С1у 30 А1а С1у
Туг Ча1 Уа1 35 Ηίε Тгр Туг С1п С1п 40 Ьеи Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд Авп Агп Уа1 55 Агд С1п Зег С1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 С1у Зег Ьуз Бег С1у 70 ТЬг Зег А1а Зег Ьеи 75 А1а Не Зег <31у Ьеи 80
Агд Зег С1и Азр О1и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
αΐη
<210> 303
<211> 113
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РРЬР антитело
<400> 303
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 αΐη Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Не 01у А1а С31у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
- 211 029327
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп Уа1 Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег €1у Ьеи 65 70 75 Θ0
Агд Зег С1и Азр <31и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у <31у <31у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
С51п
<2Ю> 304
<211? 113
<212? РЕТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 304
<31п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Не С1у А1а С1у 20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Н1з Тгр Туг О1п <31п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп Уа1 Агд С1п Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег <31у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег С1у Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе 01у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
<31п
- 212 029327
<210> 305
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК < антитело
<400> 305
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг αΐη Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТНг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Не С1у А1а С1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 4£
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп Тгр Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьу$ Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и А5р С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи Азп СХу Тгр Ьеи РЬе О1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
<31п
<210> <211> <212> <213> 306 113 РКТ Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 306
С1п Зег \/а1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТНг Рго О1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТНг С1у Зег Зег Зег Азп 11е С1у А1а С1у
20 25 30
- 213 029327
Туг Уа1 Уа1 35 ΗΪΒ Тгр Туг С1п С1п 40 Ьеи Рго С1у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не Туг 50 Агд Азп Азп Тгр 55 Агд Рго Зег <31у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег О1у Зег 65 Ьуз Зег <31у 70 ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 75 Пе Зег С1у Ьеи 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а 85 Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг 100 105 С1п <210> 307 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220> <223> зрелое РКЬК антитело <400= 307 Ьуз Ьеи ТЬг νπ 110 Ьеи <31у
О1п Зег Уа1 1 Ьеи ТЬг <51п 5 Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Пе 20 Зег Суз ТЬг С1у Зег 25 Зег Зег Азп 11е С1у 30 А1а С1у
туг ν&ι ν&ι 35 Нтз Тгр Туг С1п С1п 40 Ьеи Рго С1у ТЬг А1а 45 ТЬг Ьуз Ьеи
Ьеи 11е Туг 50 Агд Азп Азп Уа1 55 Агд С1п Зег С1у Уа1 60 Рго Аер Агд РЬе
Зег С1у Зег 65 Ьуз Зег <31у 70 ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 75 11е Зег С1у Ьеи 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а 85 Азр Туг Туг Суз 90 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у Й1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг ν3ΐ Ьеи С1у
100 105 110
- 214 029327
01η
<210> 308
<211> 113
<212> ΡΕΤ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕБЕ антитело
<400> зое
О1п Зег Уа1 Беи ТЬг О1п Рго РГо Зег А1а Зег О1у ТЬг Рго С1у О1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Не С1у А1а О1у
20 25 30
Туг уа1 Уа1 ΗΪ8 Тгр Туг О1п О1п Беи Рго О1у ТЬг А1а Рго Буз Беи
35 40 45
Беи Не Туг Агд Азп Азп Тгр Агд Рго Зег О1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Зег Буз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Беи А1а Не Зег О1у Беи
65 70 75 80
Агд Зег О1и Азр О1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Беи Азп С1у Тгр Беи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Буз Беи ТЬг Уа1 Беи О1у
100 105 110
Οίη
<210? 309
<211? 113
<212> ΡΕΤ
<213? Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕБЕ антитело
<400? 309
Οίη Зег νδΐ Беи ТЫ 01п Рго Рго Зег А1а Зег 01у ТЬг Рго С1у О1п 15 10 15
- 215 029327
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг О1у Зег Зег Зег Азп Не О1у АХа С1у 20 25 30
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуе Ьеи 35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп Уа1 Агд С1п Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр <31и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе 01у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
О1п
<210> 310
<211? 113
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РРЬР. антитело
<400> 310
С1п Зег Уа1 ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго О1у С1п 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг <31у Зег Зег Зег Азл Не О1у Туг С1у 20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Нгз Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп Тгр Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
- 216 029327
Ьеи Азп 01у Тгр Ьеи РНе 01у С1у 01у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
О1п
<210> 311
<211> 113
<212=· РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220=·
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 311
С1п Зег ¥а1 Ьеи ТНг О1п Рго Рго 5ег А1а Зег С1у ТНг Рго 01у С1п 15 10 15
Агд \7а1 ТНг 11е Зег Суе ТНг С1у Зег Зег Зег Азп Не С1у А1а О1у 20 25 30
Туг \7а1 \/а1 Нйз Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп <31п Агд О1п Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РНе 50 55 60
Зег О1у Зег Ьуз Зег С1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег 61и Азр <31и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп <31у Тгр Ьеи РНе <31у С1у С1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
σΐη
<210> 312
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400> 312
- 217 029327
αΐη 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег <31у ТЬг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг 11е Ξ0 Зег Суз ТЬг С1у Зег 25 Зег Зег Азп Не С1у 30 А1а <31у
Туг Уа1 Уа1 35 ΗΪ3 Тгр Туг 01п С1п 40 Ьеи Рго <31у ТЬг А1а 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи 11е 50 Туг Агд Азп Азп Тгр 55 Агд Рго Зег О1у Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 С1у Зег Ьуз Зег С1у 70 ТЬг Зег А1а Зег Ьеи 75 А1а 11е Зег С1у Ьеи 80
Агд Зег <31и Азр С1и 35 А1а Азр Туг Туг Суз Э0 А1а А1а Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг νθΐ Ьеи 31у
100 105 110
οίη
<210> 313
<211» 113
<212> ΡΚΤ
<213^ Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РРЬК , антитело
<400> 313
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго РГО Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго О1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Не 51у А1а С Гу
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Ηί3 Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп Тгр Агд Рго 5ег С1у Уа1 Рго Аер Агд РЬе
50 55 60
Зег О1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
- 218 029327
Агд Зег СЬи Азр <31и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
С1п
<210> 314
<211? 113
<212? РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 314
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг <31п Рго Рго Зег А1а Зег <31у ТНг Рго С1у С1п 15 10 15
Агд νδΐ ТЬг 11е Зег Суз ТНг С1у Зег Зег Зег Азп 11е С1у А1а О1у 20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Н1е Тгр Туг <31п <31п Ьеи Рго <31у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп (31п Агд С1п Зег <31у т/а1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег Й1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег Й1у Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег (51и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп О1у Тгр Ьеи РЬе С1у О1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
О1п
<210> 315
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
- 219 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 315
Ип Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег Ну ТЬг Рго Иу Ип 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг Иу Зег Зег Зег Азп Не С1у А1а Пу 20 25 30
Туг 7а1 Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг Ип Пп Ьеи Рго Пу ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Авп Аеп Нп Агд С1п Зег Ну Уа1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег Иу Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег Ну Ьеи 65 70 75 30
Агд Зег Пи Азр Пи А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп Пу Тгр Ьеи РЬе Пу Ну Пу ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у 100 105 110
Ип
<210=· 316
<211> 113
<212> РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 316
Пп Зег \7а1 Ьеи ТЬг Пп Рго Рго Зег А1а Зег Пу ТЬг Рго Пу Нп 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг Пу Зег Зег Зег Азп Не Иу Туг Иу 20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Нгз Тгр Туг Нп Ип Ьеи Рго Иу ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп Тгр Агд Рго Зег Иу Уа1 Рго Авр Агд РЬе 50 55 60
- 220 029327
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег <31у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Сув А1а А1а Тгр Аер Авр Зег
85 90 95
Ьеи Азп ι С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у СЯу ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210> 317
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 317
С1п Бег Уа1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго Зег А1а Зег <31у ТЬг Рго С1у О1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Сув ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп Пе С1у А1а С1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Н1з Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Пе Туг Агд Азп Азп Уа1 Агд С1п Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег О1у Зег Ьуз Зег <31у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр СЯи А1а Азр Туг Туг Суд А1а А1а Тгр Аер Авр Зег
85 90 95
Ьеи Азп СЯу Тгр Ьеи РЬе С1у О1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210> 318
221
029327
<211> 113
<212> РНТ
<213> Иску· сственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 313
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег О1у ТЬг Рго С1у <31п
1 5 10 15
Агд ’/а1 ТНг Не Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Аеп 11е С-1у А1а С1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг С1п Θΐη Ьеи Рго (31у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп Уа1 Агд С1п Зег С1у Уа1 Рго Авр Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Авр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Авр Зег
85 90 95
Ьеи Αδη С31у Тгр Ьеи РЬе О1у С1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 НО
<31п
<210> 319
<21Ь 113
<212> РНТ
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РЕЬН . антитело
<400> 319
С1п Зег \7а1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у αΐη
1 5 10 15
Агд Уа1 ТНг 11е Зег Суе ТНг <31у Зег Зег Зег Азп Не С1у А1а С1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Ше Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго 01у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
- 222 029327
Ьеи Не 50 ; Туг Агд Азп Азп Тгр Агд С1п Зег О1у 55 Уа1 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 31у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе <31у <31у <31у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210? 320
<211? 113
<212? РЕТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РЕЬР антитело
<400? 320
С1п Зег А/а1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго Зег А1а Зег О1у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг С31у Зег Зег Зег Азп Не С1у А1а С1у
20 25 30
Туг 7а1 \7а1 ΗΪ3 Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп Тгр Агд О1п Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а тгр АЗр Азр Зег
35 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С51у <31у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
- 223 029327
<210> 321
<211> 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелее РКЬК антитело
<400> 321
<31п Зег ν&1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго Зег А1а Зег Пу ТЬг Рго С1у Пп 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг Иу Зег 5ег Зег Авп 11е С1у А1а С1у 20 25 30
Туг Уа1 Уа1 Нгз Тгр Туг Пп Θΐη Ьеи Рго Пу ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп Тгр Агд <31п Зег Иу Уа1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег Иу Зег Ьуз Зег Иу ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег Пу Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег Пи Азр Пи А1а Азр Тух Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп (Пу Тгр Ьеи РЬе Иу Иу Иу ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Пу 100 105 110
С1г
<210> 322
<211> 113
<212> РКТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 322
Ип Зег Уа1 Ьеи ТЬг Ип Рго Рго Зег А1а Зег Пу ТЬг Рго Пу Нп 15 10 15
Агд 7а1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг Иу Зег Зег Зег Азп 11е Ну А1а Ну 20 25 30
- 224 029327
Туг Уа1 Уа1 Ηί5 Тгр Туг 61п е!п Ьеи Рго С1у ТНг А1а 45 РГО ьув Ьеи
35 40
Ьеи 11е туг Агд Азп Азп Уа1 Агд О1п 5ег С1у Уа1 Рго Азр Агд РНе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Аер С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
85 90 95
Ьеи Азп <31у Тгр Ьеи РЬе О1у О1у О1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210> 323
<211> 113
<212> РЕТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 323
С1п Зег Уа1 Ьеи ТНг Θΐη Рго Рго Зег А1а Зег <31у ТНг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд \,та1 ТНг Не Зег Суз ТНг <31у Зег Зег Зег Азп Не О1у А1а С1у
20 25 30
Туг ναΐ Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг 01п <31п Ьеи Рго <31у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Аеп Азп Тгр Агд 61п Зег 31 у Уа1 Рго Азр Агд РНе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег О1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд зег О1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Авр Авр Зег
35 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у О1у С1у ГНг Ьуз Ьеи ТНг Уа1 Ьеи С1у
- 225 029327
100 105 по
σΐη
<210? 324
<211> 113
<212? РКТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 324
αΐη 1 Зег ναΐ Ьеи ТЬг С1п 5 Рго Рго Зег А1а Зег С1у 10 ТЬг Рго О1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЪг Пе Зег Суз ТЬг О1у Зег Зег Бег Азп 11е С1у Туг С1у
20 25 30
Туг Уа1 Ча1 ΗΪΞ Тгр туг αΐη С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а РГО Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Пе Туг Агд Азп Азп Тгр Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег С1у Йег Ьуз Зег а1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Пе Бег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр <31и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Бег
85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210? 325
<211> 113
<212? РКТ
<213? Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКЬК антитело
<400? 325
С1п Бег 1 Уа1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго Зег 5 А1а 10 Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п 15
- 226 029327
Агд V*! ТНг 11е Зег Суз ТНг 20 С1у Зег 25 Зег Зег Азп Пе С1у 30 Туг О1у
Туг Уа1 νθΐ Н1б Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго <31у ТНг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Пе Туг Агд Азп Азп Тгр Агд Рго Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РНе
50 55 60
Зег С1у Зег Ьуз Зег С1у ТНг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
35 90 95
Ьеи Аеп С1у Тгр Ьеи РНе С1у С1у С1у ТНг Ьуз Ьеи ТНг ν*ι Ьеи С1у
100 105 НО
<3ΐη
<2Ю> 326
211> 113
< — Г- 11 =
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 326
С1п Зег Уа1 Ьеи ТНг <31п Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Пе Зег Суз ТНг С1у Зег Зег Зег Азп Пе С1у А1а С1у
20 25 30
Туг Уа1 Уа1 ΗΪ3 Тгр Туг С1п <31п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи 11е Туг Агд Азп Азп О1п Агд С31п Зег й1у А/а1 Рго Азр Агд РНе
50 55 60
Зег <31у Зег Ьуз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег <31у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег (ЗТи Азр <31и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
- 227 029327
85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у О1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210> 327
<211> 113
<212> РЕТ
<213 > Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬЕ антитело
<400> 327
С1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг С1п Рго Рго Зег А1а Зег <51у ТЬг Рго С1у С1п
1 5 10 15
Агд Уа1 ТЬг Не Зег Суз ТЬг <31у Зег Зег Зег Азп Не О1у А1а С1у
20 25 30
Туг 7а1 Уа1 Н1з Тгр Туг С1п С1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи
35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп Тгр Агд С1п Зег С1у ν3ΐ Рго Азр Агд РЬе
50 55 60
Зег <?1у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи
65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Авр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег
65 90 95
Ьеи Азп 01у Тгр Ьеи РЬе О1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С1у
100 105 110
<31η
<210> 328
<211> 113
<212> ΡΕΤ
<213> Искусственна я последовательное-! ь
<220>
<223> зрелое РЕЬК антитело
- 228 029327
с400> 328
С1п 1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег АХа 10 Зег СХу ТЬг Рго СХу 15 С1п
Агд νβΐ Т'Пг Не 20 Зег Суз ТЬг О1у Зег 25 Зег Зег Азп 1Хе СХу 30 А1а С1у
Туг уах УаХ 35 Нтз Тгр Туг С1п С1п 40 Ьеи Рго С1у ТЬг АХа 45 Рго Ьуе Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд Азп Азп Тгр 55 Агд СХп Зег С1у УаХ 60 Рго Азр Агд РЬе
Зег 65 С1у Зег Ьуз Бег О1у 70 ТЬг Бег АХа Бег Ьеи 75 АХа 1Хе Зег С1у Ьеи 30
Агд Зег С1и Азр С1и 85 А1а Азр Туг Туг Суз 90 АХа АХа Тгр Азр Азр 95 Зег
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе СХу С1у СХу ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг УаХ Ьеи С1у
100 105 110
С1п
<210> 329
<211э 113
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
«220;» <223> зрелое РКЬК ( антитело
<400? 329
С1п 1 Зег Уа1 1>еи ТЬг 5 С1п Рго Рго Зег А1а 10 Зег С1у ТНг Рго С1у 15 С1п
Агд Уа1 ТЬг Не 20 Зег Суз ТЬг С1у Зег 25 Зег Зег Азп 11е 01у 30 А1а С1у
Туг Уа1 Уа1 35 ΗΪ3 Тгр Туг С1п СХп 40 Ьеи Рго СХу ТНг А1й 45 Рго Ьуз Ьеи
Ьеи Не 50 Туг Агд Азп Азп Тгр 55 Агд Рго Зег С1у ν^ι 60 Рго Аэр Агд РЬе
Зег С1у Зег 1>уз Зег СХу ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е 5ег СХу Ьеи
- 229 029327
Агд бег <31и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С31у О1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи С?1у 100 105 110
<210? 330
<211? 113
<212? РЕТ
<213? Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РЕБЕ антитело
<400? 330
31п Зег Уа1 Ьеи ТЬг Θΐη Рго Рго Зег А1а Зег С1у ТЬг Рго С1у С1п 15 10 15
Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг С1у Зег Зег Зег Азп 11е С1у А1а С1у 20 25 3 0
Туг Уа1 Уа1 Ηίε Тгр Туг 51п С?1п Ьеи Рго С1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи 35 40 45
Ьеи Не Туг Агд Азп Азп (31п Агд С1п Зег С1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе 50 55 60
Зег С2у Зег Ьуз Зег С1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а Не Зег С1у Ьеи 65 70 75 80
Агд Зег С1и Азр С1и А1а Азр Туг Туг Суз А1а А1а Тгр Азр Азр Зег 85 90 95
Ьеи Азп С1у Тгр Ьеи РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи <31у 100 105 110
<210? 331
<211? 357
<212? ДНК
<21 3> Искусственная последовательность
- 230 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 331
даадРЬсадс СдсЪддааад сддЬддЬддЕ сСддССсадс сСддЬддДад ссСдсдЬсЬд 60
адседЬдсад саадсддССС ЬассЬЬСдаЬ даЬЪаСддЬа ЬдадсСдддС СсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дСсСддаааб ддыздсадее аЫзадсЪГЪд аЬддсадсаа СаааСаССаЬ 180
дссдарадсд ЬдаааддЬсд сЬСЬассаСЪ адссдЬдаРа аДадссадаа С.асссСд1:аР 240
сЬдсадаРда аРадссЬдсд ЪдсадаадаЪ ассдсадЬЬЪ асЛаССдСдс аадСссдсЬд 300
дааадЬссдд ^ЪдсаЬЫеда ЬаЫЬддддЬ садддсассс РддЫсассдЬ Ьадсадс 357
<210> 332
<211> 357
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 332
даадСРсадс едссддааад сддРддСддС сСддС-Ссадс сЪддЪддСад сс£дсдЪсДд 60
адсСдЬдсад саадсддььь НассЬЫздаЬ даСХаЬддРа РдадсЬддд!: ЬсдРсаддса 120
ссдддСааад дСсЬддаааГ ддРЬдсадЬВ аРСадсЬаЪд аЪддсадсаа ЬаааСаЬЬаЛ 180
дссдаСадсд СдаааддСсд сЬЬСассаЬС адссдьдаеа арадссадаа ЬасссСдВаР 240
сСдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаС. ассдсадЬЬЬ аСЬаСЬдЬдс аадЬссдсСд 300
дааадСссдд ЫздсаССДда РаЬРСддддС садддсассс ьддЫзассдС Ъадсадс 357
<210> 333
<211> 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 333
даад££садс рдсЬддааад сддсддедде сЪддРЬсадс сЬддЬддЬад ссЬдсдСсДд 60
адсрдедсад саадсддььь ЬассСРЬдаЬ даРСаЪддЪа ЪдадсЬдддЪ ЬсдСсаддса 120
ссдддЬааад дСседдаалд ддЪЬдсадЪР аСЬадсЬаРд аЪддсадсаа СаааРаССаС 180
дссдаЬадсд СдаааддЬсд сРРДассаРР адссдСдаЪа аЬадссадаа ЬасссЛдЬа!: 240
сЬдсадаЪда аСадссСдсд Ьдсадаадас ассдсадСРЪ аРЬаРСдСдс аадсссдсрд 300
дааадРссдд С^дсаЬСЪда ЬаРЬЬддддР садддсассс ЕддслассдЛ ьадсРсадса 360
231 029327
СаСаСдсадс 370
<210> 334
<211> 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 334
даадЁСсадс СдсСддааад сддЬддСддС сЬддЬЬсадс сЪддЪддсад ссСдсдСсСд 60
адсСдЕдсад саадсддССС СассСССдаС даЫзаЬддСа ЬдадсДдддЬ СсдСсаддса 120
ссдддьааад дСсЬддааЬд ддССдсадСС аВВадсЬаЬд аГддсадсаа СаааСаСьаС 1В0
дссдаСадсд СдаааддСсд сСССассаСС адссдЬдаЬа а£адссадаа СасссСдсаС 240
сСдсадаЬда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадЫЬ аЬЬаССдЬдс аадЬссдсСд 300
дааадСссдд ссдеасссда СаСССддддС садддсассс Ьддсьассдъ Садсесадса 360
саЬаЬдсадс 370
<210> 335
<2Ц> 357
<23.2 = ДНК
<220>
<223> зрелое РЕЬР антитело
<400> 335 даадССсадс СдсЬддааад сддсдэ^ддъ сСддсСсадс сСддЪддСад ссСдсдСссд 60
адсЬдСдсад саадсддССС СассСССдаС даССаСддСа СдадсСдддС СсдСсаддса 120
ссдддЬааад дьссддааас ддССдсадСС ассадесссд аСддсадсаа СаааСаССаС 180
дссдаСадсд СдаааддСсд сСССассаСС адссдСдаСа аСадссадаа ьасссъдСаС 240
сьдсадаЕда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС ассассдсдс аадсссдсед 300
дааадСссдд ССдсаСЬСда сассьддддс садддсассс СддССассдС Садсадс 357
<210> 336 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> зрелое РРЬР. антитело <400= 336 даадсссадс СдсСддааад сддСддСддС сСддСОсадс сСддСддСад ссСдсдСсСд 60
адсСдЬдсад саадсддЬСС ЬассСЬСдаЬ даССаСддСа СдадсСдддС СсдСсаддса 120
- 232 029327
дйсйддааай ддЫздсадйй аййадсйййд айддсадсаа йааайаЬйай 180
дссдайадсд йдаааддйсд сйййассайЬ адссдйдайа айадссадаа йасссйдНай 240
сйдсадайда айадссйдсд йдсадаадай ассдсадййй аййаййдйдс аадйссдсйд 300
дааадйсодд ййдсайейда йайййддддй садддсассс ЬддйСассдЪ йадсадс 357
<210> 337
<211> 357
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 337
даадйЬсадс йдсйддааад сддйддйддй сйддйьсадс сйддйддЬад ссйдсдйсйд 60
адсйдСдсад саадсддййй йассйййдай даййайддйа ЬдадсЬдддЬ йсдйсаддса 120
ссдддйааад дйсйддааай ддййдсадйй аййадсйййд аЬддсадоаа йааайаййай 180
дссдайадсд йдаааддйсд сйййассайй адссдЪдайа аеадссадаа Ьасссйдйай 240
сйдсадайда айадссйдсд йдсадаадай ассдсадййй аььаьедьдс аадсссдсъд 300
дааадйссдд ЬСдсайОйда ЬайййддддС садддсассс ^ддЬЬассдЬ йадсадс 357
<210> 338
<211> 357
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 338
даадййсадс йдсйддааад сддЬддкддЬ сйддййсадс сьддеддеад ссйдсдйсЬд 60
адсйдйдсад саадсддййй йассСЛйдай даййайддйа ъдадседдде йсдйсаддса 120
ссдддйааад дйсйддаааЪ ддййдсадйй аййадсйййд айддсадсаа ЬаааЬаЬСаС 180
дссдайадсд йдаааддйсд сйййассайй адссдсдайа айадссадаа йасссйдйай 240
сйдсадайда айадссйдсд йдсадаадай ассдсадййй аССаййдйдс аадйссдсйд 300
дааадйссдд ЬСдсайййда йайййддддй садддсассс ЬддЪЪассдй Ъадсадс 357
<210> 339
<211> 357
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РРЬЕ антитело
- 233 029327
<400> 339
даэдСХсадс ГдсЬддааад сддСддЬддЬ сСддЪСсадс сЬддЪддЪад ссРдсдЬсЬд 60
адсЬдГдсад саадсддЬЪЪ гассСЬЬдаЬ да£Ла£ддЬа ЬдадсСдддС СсдСсаддса 120
ссдддсааад дееГддаааЬ ддгсдсадсь аЪсадссгЬд агддсассаа ЬаааСаСХаС 180
дссдаъадсд сдаааддссд ссыассаьь адссдсдаса асадссадаа ЬасссЬдсаЬ 240
сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ аСедсадТЬЬ ассаегдсдс аадсссдссд 300
дааадессдд ССдсаеььда саЬЪЬддддс садддсассс ЬддЬСассдД Ьадсадс 357
<210> 340
<211> 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400? 340
даадСЬсадс СдсСддааад сддсддсддс ссддЬгсадс седдЬддЬад ссСдсдСсСд 60
адседьдсад саадсддЬЬЬ вассЫзЬдаЬ даЬЬаКддСа ЪдадсЬдддь ссдссаддса 120
ссдддЬааад дЬсСддааЬд ддЫдсадГЪ а££.адсСа£д аСддсадсаа СаааСаССаС 180
дссдаЬадсд ЬдаааддЬсд сЬЬЬассаЬЬ адссдедаЬа аСадссадаа СасссСдСаС 240
ссдсадаеда аьадссьдсд едсадаадаЬ ассдсадеьъ аьсассдсдс аадсссдссд 300
дааадЮсдд ЫдсаЬСЬда баЪСбддддС садддсассс СддССассдС СадсСсадса 350
гаГаСдсадс 370
<210? 341
<211> 370
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223? зрелое РЯДЕ антитело
<400? 341
даадсссадс СдсСддааад сддеддедде сСддССсадс сСддСддСад сссдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС СассСССдаС даССаСддСа СдадсСдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дГссддааСд ддссдсадсс ассадссасд аСддсадсаа сааасассас 180
дссдасадсд СдаааддСсд сСС СассаСС адссдСдаСа аСадссадаа СасссСдСаС 240
сСдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аССаССдСдс аадСссдсСд 300
дааадСссдд ССдсаС:ССда СасссддддС садддсассс сддссаосдс садсссадса 360
саСасдсадс 370
234 029327
<2Ю> 342
<211> 370
<212ь ДИК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 342
даадХСсадс ЬдсЪддааад сддСддЬддЪ сЬддХЪсадс сСддХддСад ссСдсдЬсед 60
адсХдХдсад саадсддЬЬЬ ХассЫРдаХ даРЪаХддЛа СдадсЬдддХ ЬсдЪсаддса 120
ссдддХааад дЬсЬддааЬд ддЛХдсадЬХ аХХадсХаСд аЬддсадсаа ЬаааХаХСах 180
дссдаЬадсд ЬдаааддЬсд сЪХХассаСС адссдСдаЬа аХадссадаа СасссСдСаС 240
сХдсадаСда аьадссьдсд ХдсадаадаХ ассдсадхех аЛСаРСдСдс аадСссдсСд 300
дааадТссдд СЬдсаЬЫзда ЬаСХЪддддХ садддсассс СддССассдЬ ЪадсЬсадса 360
ЬаСаЛдсадс 370
<210> 343
<211> 357
<212> ДИК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РВ.ЕК антитело
<400> 343 даадЪЬсадс Ьдс^ддааад сддеддъддп сЪддЛЬсадс седдьддьад ссЛдсдХсЬд 60
адслдрдсад саадсддРРР ЬассЬЪЬдаЬ даСДарддта ЪдадсьдддС дсдрсаддса 120
ссдддХааад дСсСддаааС ддССдсадСС аъхадсхьед аЪддсадсаа РаааХаСЬаС 1Θ0
дссдаЬадсд ЪдаааддСсд сСЪЪассаСЬ адссдХдаса асадссадаа ЬасссХдЬаЬ 240
еРдсадасда аРадссРдсд СдсадаадаС ассдсадССР аХХаЪЪдЪдс аадхссдсЪд 300
дааадСссдд ХХдсасХХда ЬаХССддддС садддсассс СддЫтассд! Садсадс 357
<2Ю> 344
<211> 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬР. антитело
<400> 344
даадллсадс ЬдсЬддааад сддьддьддь сЪддХХсадс сЬддЪддЬад ссЬдсдЬсЪд 60
адсСдХдсад саадсддЬЬЬ ЬассЪЬЬдаЬ даХХаСддСа ЬдадседддЬ СсдСсаддса 120
- 235 029327
ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕдсадЕЕ аЕЕадсЕаЕд аЕддсадсаа ЕаааЕаЕЕаЕ 1Θ0
дссдаЕадсд ЕдаааддЕсд сЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадссадаа ЕасссЕдЕаЕ 240
сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдедс аадЕссдсЕд 300
дааадЕссдд ЕЕдсаЕЕЕда ЕаЕЕЕддддЕ садддсассс ЕддЕЕаседЕ ЕадсЕсадса 360
ЕаЕаЕдсадс 370
<210> 345
<211> 370
<212 > ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 345 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддСад ссЕдсдЕсЕд 60
адсЕдЕдсад саадсддЕЕС ЕассЕЕЕдаЕ даЕЕаЕддЕа ЕдадсЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120
ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕдсадЕЕ аЕЕадсЕаЕд аЕддсадсаа ЕаааЕаЕЕаЕ 1Э0
дссдаЕадсд ЕдаааддЕсд сЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадссадаа ЕасссЕдЕаЕ 240
сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаСЕдЕдс аадЕссдсЕд 300
дааадЕссдд ЕЕдсаЕЕЕда ЕаЕЕЕддддЕ садддсассс ЕддЕЕаседЕ ЕадсЕсадса 360
ЕаЕаЕдсадс 370
<210> 346
<211> 357
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РВЬК антитело
<400> 346 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддСад ссЕдсдЕсЕд 60
адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕдаЕ даЕЕаЕддЕа ЕдадсЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120
ссдддЕааад дЕсЕддаааЕ ддЕЕдсадЕЕ аЕЕадсЕЕЕд аЕддсадсаа ЕаааЕаЕЕаЕ 180
дссдаЕадсд ЕдаааддЕсд сЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадссадаа ЕасссЕдЕаЕ 240
сЕдсадаЕда аСадссЬдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕсаСЕдСдс аадЕссдсЕд 300
дааадЕссдд ЫдсаЬЫда ЕаЕЕЕддддЕ садддсассс ЕддЕЕаседЕ Еадсадс 357
<210> 347
<211> 357
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
- 236 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 347
даадЫзсадс ЬдсЬддааад сддЬддРддЬ сьддСЪсадс срддрддСад ссЬдсдСсЬд 60
адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЪЬЬдаЬ даЬРаЬддСа ЬдадсЬдддЬ ЬсдРсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЬддаааЬ ддССдсадСС аЬЬадсЬЬЬд аЬддсадсаа С.аааЬаС.ЬаЬ 180
дссдаЬадсд ЬдаааддСсд сЬЛЬассаЫ адссдРдаРа аЬадссадаа СасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаСда аСадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬСЬ аЬЬаЬЬдЬдс аадессдсрд 300
дааадЬссдд Рсдсаъьъда ЬаРЫддддЬ садддсассс ЬддЬЬассдЪ Ьадсадс 357
<2Ю> 348
<211> 370
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 348
даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддьддьдде сьддььсадс сСддЕддСад ссСдсдСсЬд 60
адсЬдЬдсад саадеддыь ЬассЬЬЪдаЬ даЬЬаЬддЬа ИдадсСдддЬ СсдСсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЪддаааЬ ддЬ^дсадЬЬ аьладсЪаЪд аЬддсадсаа ЬаааЬаЪЪаЬ 180
дссдаЬадсд СдаааддРсд сЬЬЬассаСЬ адссдЬдаСа аЬадссадаа £асссЬдеаС 240
срдсадаЬда аЬадссЬдсд РдсадаадаЬ ассдсадЬСЬ аЬЬаЬЬдСдс аадЬссдсСд 300
дааадьссдд ЬЬдсаЬ.Ьхда РаЬЬЬддддЬ садддсассс СддЬСассдЬ Ьадс^садса 360
Ьасасдсадс 370
<210> 349
<211? 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 349
даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддеддЪдде сЬддЬРсадс сЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60
адсЬдЬдсад саадсддььь СассЬЬРдаЬ даЬЬаЬддРа ЬдадсЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дЬсСддааЬд ддРЬдсадЬЬ аЬРадсСРЬд аЬ-ддсадсаа ЬаааСаЬЬаЬ 180
дссдаЬадсд ЬдаааддЬсд сЬЬЬассаЬЬ адссдЬдаЬа аЬадссадаа СасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаСда аРадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬС аЬЬаЬЬдьдс аадьссдсьд 300
237 029327
дааадЛссдд ЛЛдсаЛЛЛда ЛаЛЛЛддддЛ садддсассс ЛддЛЛассдЛ ЛадсЛсадса 360
ЛаЛаЛдсадс 370
<210> 350
<211> 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 350
даадЛЛсадс лдслддааад сддгддЬддС сЛддЛЛсадс сСддЬддЬад ссЛдсдЛсЛд 60
адсЛдЛдсад саадсддЛЛЛ ЬассЪЬЬдаЬ даЛЛаЛддЛа едадсгддде ЛсдЛсаддса 120
ссдддЛааад дЛсЛддааЛд ддГЬдоадСС аЛЛадсЛаЛд аСддсадсаа ЛаааЛаЛЛаЛ 180
дссдаЛадсд ЛдаааддЛсд с(:И:ассаЫ: адссдЛдала аьадссадаа ЛасссЛдЛаЛ 240
сЛдсадаЛда аЛадссЛдсд Ьдсадаада^ ассдсадЛЛЛ аььаььдьдс аадЛссдслд 300
дааадЛссдд ЛЛдсаЛЛЛда СаЬЫгддддГ садддсассс ЬддЬЬассдЬ ЛадсЛсадса 360
ЛаЛаЛдсадс 370
<210> 351
<211> 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 351
даадЛЛсадс ЛдсЛддааад сддЛддЛддЛ сЛддЛЛсадс сЛддЛддЛад ссЛдсдЛсЛд 60
адсЛдЛдсад саадсддЛЛЛ ЛассЛЛЛдаЛ даЛЛаЛддЛа ЛдадсЛдддЛ ЛсдЛсаддса 120
ссдддЛааад дЛсЛддааЛд ддллдсадлл аЛСадсЛаЛд аЛддсадсаа ЛаааЛаЛЛаЛ 180
дссдаЛадсд ЛдаааддЛсд слллассалл адссдЛдала аЛадссадаа ЛасссЛдЛаЛ 240
сЛдсадаЛда аладсслдсд ЛдсадаадаЛ ассдсадЛЛЛ аЛЛаЛЛдЛдс аадЛссдслд 300
дааадЛссдд ЛЛдсаЛЛСда ЛаЛЛЛддддЛ садддсассс ЛддЛЛассдЛ ЛадсЛсадса 360
ЛаЛаЛдсадс 370
<210> 352
<211> 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
- 238 029327
<400> 352
даадЬСсадс ЬдсЬддааад сддсддьддс сСддСЬсадс ЫддЬддСад ссьдсдессд 60
адсЬдЁдсад саадсддОЫ: СассЬЬДдаЪ даЫаЬддСа ЬдадсЬдддС ЪсдЬсаддса 120
ссдддИааад десЬддааЬд ддЬЬдсадьЬ аЬЬадсЬаЬд аСддсадсаа ЪаааЪаЫ:аС 130
дссдаоадсд СдаааддЬсд сЬНЬассаЫ: адссдЬдаеа аЬадссадаа еасссЬдЬаО 240
сСдсадаЪда а£адссСдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЪа^едЬдс аадЬссдсЬд 300
дааадессдд ЪЪдсатсда ЪаЬССддддД садддсассс ЬддССассдЬ ДадсДсадса 360
ЬаБаЬдсадс 370
<210> 353
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 353
сададсдЬЬс Ъдасссадсс ессдадсдса адсддЪасас сдддСсадсд ЬдЫзассаОО 60
адсЬдСадсд дссСдааСад сааСдС^ддС адсадсссдд сдааЬЬддЬа ЬсадсадсЬд 120
сс£ддСасад сассдааасе дсЪдаЪЬЬаС даЬааЬааЪа аасдСссдад сддЬдССссд 180
даЬсдЬЬЫза дсддЬадЬаа аадсддсасс адсдсаадсс ЬддсааЫзад сддЬсИдсдЬ 240
адсдаадаьд аадсадаььа ЬЪаЬЬдссад адсЬаЬдаЬд ааддьадсдд саьдьдддеь 300
ЪЪЪддЬддЬд дсассааасЬ даССдЪЪсЪд ддЪсад 336
<2Ю> 354
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 354
сададсдьес Сдасссадсс Ьссдадсдса адоддСасас сдддЬсадсд ЬдЬСассаЫ: 60
адсСдЬадсд доадсааЬад сааЬаЬЁддЬ ддсаасссдд ЪдааЬИддЬа ЬсадсадсЪд 120
сседдиасад сассдааась дслдаЪЬЬаЪ дао&аеааНа аасдСссдад сддЬдЫзссд 180
даСсдООЬДа дсддСадЬаа аадсддсасс адсдсаадсс ЪддсааЬЬад сддСсЬдсде 240
адсдаадаСд аадсадаСЬа ЬЬаЬЬдссад адсЬаЬдаЬд ааддС-адсад саЬдЬддддо 3 00
ЬИИддИддид дсассааасД дассдЬЬсЬд ддосад 336
<210> 355
239 029327
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 355
сададсдЪЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЪасас сдддСсадсд ЬдССассаСС 60
адсРдСадсд дЪадсааЬад сааРаСЛдд^ дддааСссдд ЬдааНГддЬа ЬсадсадсЬд 120
ссРддЬасад сассдааасС дсЪдаЬЪСаС даРааСааЪа аасдЬссдад сддЬдЬСосд 180
дассдСССЕа дсддСадСаа аадсддсасс адсдсаадсс ЬддсааЕЬад сддЬсСдсдЬ 240
адсдаадаСд аадсадаРЬа ЪРаГРдссад адсЪаЬдаЪа ссддГсГдад сддЬЪдддЫ зоо
СХСддГддСд дсассааасС дассдСЛсЬд ддЬсад 336
<210> 356
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЯЬЯ антитело
<400> 356
сададсдЕСс £дасссадсс Ъссдадсдса адсддЕасас сдддЬсадсд ЪдСЬассаСЬ 60
адсС.дСадсд дЪадсааЕад сааРаЪЪддЕ адсЪсдссдд рдаа^рддъа СсадсадсЬд 120
ссГддГасад сассдааасС. дсС.даЬСЬаС даЬааГааРа аасд^ссдад сддЬдСЬссд 180
да£сдС£ЬСа дсддСадРаа аадсддсасс адсдсаадсс ЬддсааСИад сддЬсбдсдС 240
адсдаадард аадсадаЪЬа ЬДаЬРдссад адсЪаСдаСа ссддЬсСдад сддЬСдддЬЬ 300
сегддрддсд дсассааас!: дассдСОсГд ддДсад 336
<210> 357
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220ь
<223> зрелое РЯЬЯ антитело
<400> 357
сададсдГРс рдасссадсс Сссдадсдса адсддЪасас сдддЬсадсд РдСьассаСИ 60
адсГдСадсд дЕсрдаарад сааЪаорддр ддсадсссдд ЕдааЛЪддЪа Рсадсадссд 120
ссЪддьасад сассдааасГ дс^даСЫзаС даГааСааСа аасдоссдад сддЪд££ссд 180
даСсдСЕСГа дсддЬадЬаа аадсддсасс адсдсаадсс ЪддсаасЬад сддЬсСдсдС 240
адсдаадаСд аадсадасьа сьасъдссад адсРаСдаРд ааддЕесдад сддьрдддсь 300
240 029327
еееддСдд^д дсассааасБ дассдссссд ддОсад 336
<210? 358
<211? 336
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223? зрелое РКЬК антитело
<400? 358
сададсдСГс Ьдасссадсс Гссдадсдса адсддДасас сддзЬсадсд сдЪСассаРР 60
адсЪдБадсд дСсБдааОад сааоасъдде ддсадсссдд СдааСЬддСа ЬсадсадсСд 120
есЪддьасад сассдааасК дсЬдаСБСаЬ даСааЪааСа аасдСссдад сддСдГСссд 180
даВсдЬЬЫза дсддЬадЬаа аадсддсасс адсдсаадсс СддсааССад сддСсБдсдЬ 240
адсдаадаЬд аадсадаРВа ЬС.аЬСдссад адсЬаЬдаЬд ааддедсдад саСдЪдддЪЪ 300
севддсддьд дсассааасх дассдгьссд ддссад 336
<210? 359
<211? 336
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКЬК антитело
<400? 359
сададсдСЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддСасас сдддГсадсд РдСГассаьь 60
адссдЬадсд дЪссдаасда саасдссддс ддсадсссдд сдааесдд^а дсадсадсСд 120
ссСддЬасад сассдааасС дсСдаСССаЬ даСаа£аа£а аасдСссдад сддСдЪСссд 180
даСсдСЫЛа дсддОадЬаа аадсддсасс адсдсаадсс СддсааББад сддСсДдсдС 240
адсдаадаьд аадсадаоса БОаыдссад адссасдаса ссддодсддд сасдсддды 300
СРСддЬддСд дсассааасС дассдгьсСд ддСсад 336
<210> 360
<211? 336
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РРЬИ антитело
<400? 360
сададсдБСс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддСсадсд ЬдЫассаСС 60
адсСдЪадсд дСсЬдааЬад сааСдЬСддЬ адсаасссдд ГдааСБддСа БсадсадсСд 120
- 241 029327
ссьддрасад сассдааасъ дсЬдаЬСЬаЬ даСааЬааЬа аасдГссдад сддСдСЛесд 180
даОсдССЫза дсддеадСаа аадсддсасс адсдсаадсс сддсааььад сддссЬдсдь 240
адсдаадаъд аадсадаПа геасхдссад адсЬардагд ааддссрддд сдд^РдддРС. 300
ьсоддЬдд£д дсассааасС дассдССсСд ддСсад 336
<210> 361
<2Ц> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 361
сададсдССс Сдасссадсс Сссдадсдоа адсддсасас сдддСсадсд СдЬСассаСС 60
адссдсадсд дссСдаасда саасдссддс ддсадсссдд СдааССддСа СсадсадсСд 120
сссддсасад сассдааасс десдасссас даСааСааСа аасдСссдад сддСдССссд 180
даСсдССССа деддсадсаа аадсддсасс адсдсаадсс СддсааССад сддСсСдсдС 240
адсдаадаид аадсадаССа съасьдссад адсСаДдаСд ааддСадсдд саСдРдддСС 300
ЬСЬддЬддЬд дсассааасС дассдССсСд ддСсад 336
<210> 362
<211? 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 362
сададсдССс Сдасссадсс Сссдадсдса адсддСасас сдддСсадсд СдССассаСС 60
адССдСадсд дСадсааСад сааСаССддС адсааСссдд СдааССддСа СсадсадсСд 120
ссСддсаеад сассдааасс десдасссас даСааСааСа аасдсссдад сддСдССссд 130
даСсдССССа дсддСадСаа аадсддсасс адсдсаадсс СддсааССад сддСсСдсдС 240
адсдаадаСд аадсадаССа ССаССдссад адсСаСдаСд адддСсСдад сддССдддСС 300
СССддСддЬд дсассааасС дассдССсСд ддСсад 336
<210> 363
<211> 336
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
- 242 029327
<400? 363
сададсдРРс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддРасас сдддРсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРадсд дРадсааРад сааРаРРддР адсааРссдд РдааРРддРа РсадсадсРд 120
ссрддрасад сассдааасР дсРдаРРРаР даРааРааРа аасдРссдад сддрдррссд 180
даРсдРРРРа дсддРадРаа аадсддсасс адсдсаадсс РддсааРРад сддрсрдсдр 240
адсдаадаРд аадсадаРРа рраРРдссад адсРаРдаРа ссддРдсдад сддРРдддРР 300
рррддрддрд дсассааасР дассдРРсРд ддрсад 336
<210? 364
<211? 336
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 364
сададсдРРс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддРасас сдддРсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРадсд дРадсааРад сааРаРРддР адсааРссдд РдааРРддРа РсадсадсРд 120
ссрддрасад сассдааасР дссдаРРРаР даРааРааРа аасдРссдад сддрдррссд 180
даРсдРРРРа дсддРадРаа аадсддсасс адсдсаадсс РддсааРРад сддрсрдсдр 240
адсдаадаРд аадсадаРРа рраРРдссад адсРаРдаРа ссддрРсРад сддРРдддРР 3 00
рррддрддрд дсассааасР дассдРРсРд ддрсад 336
<210? 365
<211? 336
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 365
сададсдРРс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддРасас сдддРсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРадсд дРадсааРад сааРдРРддР ддсаасссдд РдааРРддРа РсадсадсРд 120
ссрддрасад сассдааасР дсрдарррар даРааРааРа аасдРссдад сддрдррссд 180
даРсдРРРРа дсддРадРаа аадсддсасс адсдсаадсс РддсааРРад сддрсрдсдр 240
адсдаадаРд аадсадаРРа рраРРдссад адсРаРдаРа ссддрадсдд сддРРдддРР 300
рррддрддрд дсассааасР дассдРРсРд ддрсад 336
<210? 366
<211? 336
<212? ДНК
- 243 029327
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 366
сададсдГГс Ьдасссадсс Сссдадсдса адсддЬасас сдддСсадсд гдЫассаЬЪ 60
адсГдЬадсд дСадсааГад сааГаЬГддЬ адсааЬссдд ЬдааЫддъа гсадсадсьд 120
ссоддоасад сассдааасг дс^даСЪСа*: даГааЪааЪа аасдьссдад сддЬд££ссд 180
дассдЬсДЬа дсддЬадеаа аадеддсаос адсдсаадсс сддсааеьад сддЪсГдсдГ 240
адсдаадаЬд аадсадаСЬа ЬЬаСЛдссад адсГаГдаГа ссддбссддд дддссдддее 300
ϋϋЬддСддЬд дсассааась дассдЬЬсСд ддЬсад 336
<210> 367
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 367
сададсдЪЬс Гдасссадсс Сссдадсдса адсддСасас сдддГсадсд ЬдГГассаГЪ 60
адседСадсд дЛадсаасад сааСаЬСддВ адсааЬссдд ГдааССддЬа Ьсадсадсъд 120
ссьддсасад сассдааасг десдаегсаь дасаасааса аасдвссдад сдд^Я^сссд 180
даГсдгЬЬСа дсддЬадГаа аадсддсасс адсдсаадсс ОддсааГЬад сддГсЬдсдЬ 240
адсдаадаСд аадсадаСЛа СЬаСЬдссад адсСаЬдаСа ссддЬсЪдад саЪдЪддд^Ъ 300
ССОддГддЬд дсассааась дассдЬХссд ддссад 336
<210> 368
<2Ц> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<40О> 368
сададсдГЪс едасссадсс ^ссдадсдса адсддс.асас С9№садсд ^дгЬассзХг 60
адсГдГадсд дГсГдааГад сааЬд££ддС ддсадсссдд гдааЪЪддса ЬсадсадсЬд 120
ссЪддСасад сассдааасЬ дсЬдаССЬаЪ даСаагааЬа аасдгссдад сддЬдЬСссд 180
даВсдЬЬЫа дсддЪадЬаа аадсддсасс адсдсаадсс ГддсааЫад сддЪседсдь 240
адсдаадаСд аадсадаЬЬа ГВаЫздссад адсЬаЪдаГд ааддСадсдд саЬдСдддСГ 300
едсддйддсд дсассааасЬ дассдЬЬсЬд ддДсад 336
- 244 029327
<210> 369
<211? 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 369
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд НдЬНассаНЬ 60
адсЬдЬадсд дЬсьдааСда ЬааЬдЬЬддЬ адсаасссдд ЬдааЬЬддЬа СсадоадоНд 120
ссЬддЬасад сассдааасЬ дсЬдаЬЬЬаЬ даЬааьааЬа аасдЬссдад сддЬдЬЬссд 180
даСсдЬЬЬЬа дсддЬадЬаа аадсддсасс адсдсаадсс Ьддсааььад сддНсЬдсде 240
адсдаадаЬд аадсадаЬЬа ьЪаЪСдссад адсЬаЬдаЬа ссддЬадсад саЬдНдддНН 300
ьььддьддьд дсассааасЬ дассдЬЬсЬд ддЬсад 336
<210> 370
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 370
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсЬдЬадсд дЬадсааЬад сааЬаЬЬддЬ адсааЬседд ЬдааЬЬддЬа ЬсадсадсЬд 120
ссЬддЬасад сассдааасЬ дсьдаьььаь даьааьааьа аасдЬссдад сддЬдЬЬссу 180
даЬсдЬЬЬЬа дсддЬадЬаа аадсддсасс адсдсаадсс ьддсааььад сддЬсЬдсдЬ 240
адсдаадаЬд аадсадаЬЬа ЬЬаЬЬдссад адсЬаЬдаЬа ссддЬсЬдад сддЬЬдддЬЬ 300
ЬЬЬддЬддЬд доассааасЬ дассдЬЬсЬд ддЬсад 336
<2Ю> 371
<211? 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 371
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсЬдЬадсд дЬадсааЬад сааЬаЬЬддЬ адсааЬседд ЬдааЬЬддЬа ЬсадсадсЬд 120
ссЬддЬасад сассдааасЬ дсЬдаЬЬЬаЬ даЬааЬааЬа аасдЬссдад сддЬдЬЬссд 180
- 245 029327
даЕсдСЕСЬа дсддьадьаа аадсддсасс адсдсаадсе ЬддсааЬЬад сддЬсЬдсдЬ 240
адсдаадаЕд аадсадаЁЬа ЬЬаЬЬдссад адсЬаЬдаЬа ссддЬсЬдад сддььдддьь 300
ЕЬЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЬЬсЬд ддЬсад 336
<210> 372
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬЕ антитело
<400> 372
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсЪдЬадсд дЬсЬЬааЬад сааЬаЬЬддС адсааЬссдд ьдаасьддьа ьсадсадсЬд 120
ссЕддЕасад сассдааасЬ дсЬдаЬЬЬаЬ даЬааЬааЬа аасдЬссдад сддЬдЬЬссд 180
даСсдЕЬЬЕа дсддьадьаа аадсддсасс адсдсаадсе ЬддсааЬЬад сддЬсЬдсдЬ 240
адсдаадаЕд аадсадаЬЬа ЬЬаЬЬдссад адсЬаЬдаЬа ссддЬсЬдад сддЬЬдддЬЬ 300
ЕЕЕддЕддЬд дсассааасС дассдЬЬсЬд ддЬсад 336
<2Ю> 373
<211> 336
<212> ДКК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬК антитело
<400> 373
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЕсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсЬдЬадсд дЬадсааСда ЬааЬаСЬддЬ адсааЬссдд ЕдааСЕддЬа ЬсадсадсЬд 120
ссЬддСасад сассдааасЬ дсЬдаЬЬЬаЬ даЬааЬааЬа аасдЬссдад сддЬдЬЬссд 180
даЬсдЬЬЬЬа дсддьадьаа аадсддсасс адсдсаадсе ЬддсааЬЬад сддЬсЬдсдЬ 240
адсдаадаЬд аадсадаЬЬа ЬЬаЬЬдссад адсЬаЬдаЬа ссддЬсЬдад сддЬЬдддЬЬ 300
ьььддьддьд дсассааасС дассдььсьд ддьсад 336
<210> 374
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬК антитело
<40О> 374
сададсдЬЬс Ьдасссадсс ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
- 246 029327
адсЪдЬадсд дЬадсааеад сааедьдддь адсаасссдд ЬдааССддСа СсадсадсЪд 120
ссЬддСасад сассдааасЬ дсСдаЪЬЬаЬ даЬааЬааеа аасдессдад сддьдыссд 180
даЪсдЫЬЬа дсддЬадЬаа аадсддсасс адсдсаадсс ЬддсааЪЬад сддСсбдсдб 240
адсдаадаед аадсадаеса ИаЬЬдссад адсЪаЬдаЬа ссддЬсЬдад сддЬЬдддЬЬ 300
Г.НСддеддСд дсассааасЬ дассдЬЬсЬд ддСсад 336
<210> 375
<2П> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400» 375 даадЪбсадс йдсЪддааад сддСддедд! сЪддЪЬсадс съддбддьад ссЪдсдСсЪд 60
адсСдСдсад саадсддСЪС сассеьеадс адссаыддь ддсаССдддС Ьсдссаддса 120
ссдддбааад дбсЪддааЬд ддЬЬадсдас аЪсдсасддс ЬдадсссдЬа ЬассааЬЬаЬ 180
дсадаеадсд бдаааддбсд ЬСбЬассаЬС адссдЬдаба аСадсааааа СасссСдСа! 240
седсадаСда аЪадссЬдсд СдсадаадаЬ ассдсадЬЫ аЬЬаЫдсдс асдЬддСсЬд 300
даЬдсасдЬс дГаДддаСЬа ьбддддСсад ддсасссСдд ССассдЬСас саде 354
<210ь 376 <211> 354 <212=. ДНК <213> Искусственная последовательность
<220=> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 376 даадЫсадс ЬдсСддааад сддСддбддЬ сЬддЫсадс ссддЬддбад ссЬдсдЬсЬд 60
адсСд^дсад саадсддИС СассСЫадс адсСаЬСддС ддсаЬЬдддЬ ЬсдСсаддса 120
ссдддсааад дЬсбддааЬд ддСЬадсдаЬ ассадссддс ЬдадсссдЬа ЬассааЬЬаб 180
дсадаЪадсд СдаааддСсд ССССассаСЬ адссдСдаЛа аЪадсааааа еассссдъаб 240
сСдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аСЬаССдсдс асдеддСсЬд зоо
дасдсасдъс дьаеддаььа ЫддддСсад ддсасссгдд СЕассдСЬас саде 354
<210> 377 <211» 354 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
- 247 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 377
даадЫзсадс ЬдсСддааад сддЬддСддР сСддЫ саде еСддСддЪад ссЬдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддЬСХ СассМСадс адсСаЬСдда ЬдсаСЪддд! СсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дСсЬддааСд ддЬЪадсдаС аЬСадсадсд саадсадсСа СассааЬЪаС 180
дсадаСадсд СдаааддЪсд ЬСИСассаЬС адссдСдаСа аЬадсааааа СасссьдКаЬ 240
сЬдсадаСда аьадсссдсд £дсадаада£ ассдсадкЛС айСаЬСдсдс асдЬддЬсЪд 300
да£дсасд£с дЬаЁддаЪЬа СЬддддЬсад ддсасссЬдд 1£ассдЫ:ас саде 354
<210> 378
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<22 0 > <223> зрелое РКЬК антитело
<400? 378 даадЪСсадс СдсСддааад сддЬддрддС сЬддСРсадс сРддРддСад сссдсдСсСд 60
адсРдСдсад саадсддТЬР СассСЬРадс адсеаьрдда ЬдсаСРдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСоЬддааСд ддЬЬадсдар аССадсадсд саадсадеЬа СассааьЬаЬ 180
дсадаеадсд СдаааддЬсд РСЬЪассаРЪ адссдРдаСа аЬадсааааа СасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаСда аЬадссСдсд Рдсадаадас ассдсадЬСЬ аРЬаСРдсдс асдеддесьд 300
даСдсасдСс дРаЬддаРСа ССддддСсад ддсасссСдд ЕЬассдРСас саде 354
<210> 379
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 379 даадСДсадс ЪдсРддааад еддрддрддс сГддСГсадс сЬддЬддГад сс^дсдХ-сСд 60
адсСдСдсад саадеддррр РассСССадс адсСаЬЬдда аьсасьдддь Ссд^саддса 120
ссдддЬааад д^сРддааРд ддррадсдас аеддсаеддс ЬдадсссдСа £ассаасьа£ 180
дсадаеадсд Сдаааддрсд СТЬСассаСЬ адесдСдаЬа аЬадсааааа СассеСдСаД 240
сЬдсадаЪда аРадссЬдсд ЬдсадаадаС ассдсадССР аССаССдсдс асдЬддСеЪд 300
даСдсасд^с дЬаЬддаЬЬа СЬддддЬсад ддсасссСдд ЫассдССас саде 354
- 248 029327
<2ΐο> зео
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 380
даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддСад ссЕдсдЕсЕд 60
адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аСсаССдддС ЕсдЕсаддса 120
ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕддсааддс ЕдадсссдЕа ЕассааЕЕаЕ 1ВО
дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аСадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240
сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аССаССдсдс асдЕддЕсЕд 300
даСдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕСассдЕСас саде 354
<210> 381
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 381
даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60
адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120
ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсадсаддд саадсссдЕа ЕассаасЕаЕ 180
дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240
сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300
даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас саде 354
<210> 382
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 382
даадЬЬсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60
адсЬдСдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда ЕдсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120
ссддДЬааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕЕадсадсд саадсадсЕа ЕассааЕЕаЕ 180
дсадаЪадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240
- 249 029327
сЛдсадаЛда аладсслдсд ЛдсадаадаЛ ассдсадЛЛЛ аслаЛЛдсдс асдЛддЛсЛд 300
даЛдсасдСс дЛаЛддаЛЛа ЛЛддддлсад ддсасссЛдд ЛлассдЛЛас саде 354
<210> 383
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЪК антитело
<400> 383
даадЛЛсадс Лдслддааад сддлддлддл сЛддЛЛсадс сЛддЛддЛад ссЛдсдЛсЛд 60
адсЛдЛдсад саадсддЛЛЛ ЛассЛЛЛадс адсЛаЛЛдда аЛсаЛЛдддЛ ЛсдЛсаддса 120
ссдддЛааад дЛсЛддааЛд ддлладсдал аЛедсааддс ЛдадсадсЛа ЛассаасЛаЛ 180
дсадаЛадсд ЛдаааддЛсд ЛЛЛЛассаЛЛ адссдЛдаЛа аЛадсааааа ЛасссЛдЛаЛ 240
сЛдсадаЛда аЛадссЛдсд ЛдсадаадаЛ ассдсадЛЛЛ аЛЛаЛлдсдс аедЛддЛеЛд 300
даЛдсасдЛс дЛаЛддаЛЛа ьеддддЬсад ддсасссЛдд ЛЛассдЛЛас саде 354
<210> 384
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 384
даадЛЛсадс Лдслддааад оддЬддЬддЬ сЛддЛЛсадс сЛддЛддЛад ссЛдсдЛсЛд 60
адсЛдЛдсад саадсддЛЛЛ ЛассЛЛЛадс адсЛаЛЛдда аЛсаЛЛдддЛ ЛсдЛсаддса 120
ссдддЛааад дЛсЛддааЛд ддЛЛадсдаЛ алсдсасддс ЛдадсссдЛа ЛассааЛЛаЛ 180
дсадаЛадсд ЛдаааддЛсд ЛЛЛЛассаЛЛ адссдЛдала аЛадсааааа ЛасссЛдЛаЛ 240
сЛдсадаЛда аладсслдсд ЛдсадаадаЛ ассдсадЛЛЛ аЛЛаЛЛдсдс аедЛддЛеЛд 300
даЛдсасдЛс длалддалла ЬсддддЬсад ддсасссЛдд ЛЛассдлЛас саде 354
<210> 385
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 385
даадЛЛсадс ЛдсЛддааад сддСддЛддЛ сЛддЛЛсадс сЛддЛддЛад ссЛдсдЛсЛд 60
адссдьдсад саадсддЛЛЛ ЛассЛСЛадс адсЛаЛЛдда аЛсаЛЛдддЛ ЛсдЛсаддса 120
- 250 029327
ссдддЬааад дЬсЬддааНд ддЬРадсдаЬ аЬддсасдсд саадсссдЬа ЬассаасЪаЬ 180
дсадаСадсд ДдаааддГсд ЬЬЬЬассаЪЬ адссдВдаЬа аРадсааааа ЬасссбдГаЪ 240
сГдсадаЬда аЪадссСдсд ЪдсадаадаД ассдсадПР аДСаДбдсдс асдЬддЬсЬд 300
даЬдсасдГс дЪаЪддаЫза ГЬддддРсад ддсасссЬдд РСассдСГас саде 354
<210> 386
<211> 354
<212? ДИК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 386 даадЪЬсадс ХдсЪддааад сддЬддЪддЬ с£ддДЬсадс сЬддХддРад ссхдсдРсЬд 60
адсОдСдсад саадсддрее гассрьрадс адсЬаДРддЬ ддсаГЬдддР осдЪсаддса 120
ссдддСааад дЬседдааХд ддПЬадсдаЬ аЬдадссдсс Сдадсадсра еассаасеаг 180
дсадаРадсд ЪдаааддРсд ЬРЪЛассаЬР адссдГдаЬа а^адсааааа ЬасссРдРаЪ 240
с^дсадавда асадссвдсд сдеадаадас ассдсадРСЪ асва^Сдсдс асдгддЪсЬд 300
даЬдсасдСс дЬаЬадаЬСа ЪСддддВсад ддсасссЬдд РЬассдСЛас саде 354
<210> 387 <211> 354 <212> ДИК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 387 даадсесадс ПдсЬддааад сддеддсддс егддъесадс сЁддеддСад ссЪдсдСсВд 60
адсГдГдсад саадсддЬВС ЪассСЛЬадс адсЬаЫздда аЬсаРСддд^ ГсдЬсаддса 120
ссдддхааад дгсрддаард ддесадсдаъ асдадсаддд саадсадсва гассаасЬас 180
дсадаСадсд Ъдаааддссд еъееассаС^ адссдЬда1:а аЪадсааааа ГасссЬдЬаЬ 240
егдеадагда асадссПдсд РдсадаадаГ ассдсадбГД аРЬаССдсдс асдДддСс1д 300
даГдеасдГс деаПддаППа гсддддРсад ддсасссСдд РЬассдГОас саде 354
<210> 388 <211> 354 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЕК антитело
- 251 029327
<400 = 388
даадССсадс СдсСддааад сддСддСддС сСддССсадс сСддСддСад ссСдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС СассСССадс адсСаССдда СдсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддСЬадсдаЬ ассадсадед саадсадсСа СассааССаС 150
дсадаСадсд СдаааддСсд ьссьассаьс адссдСдаСа асадсааааа ЬасссСдЬаС 240
сСдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аССаССдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дСаСддаССа ССддддСсад ддсасссСдд СЬассдссас саде 354
<210 = 389
<211 = 354
<212 = ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400 = 389
даадССсадс СдсСддааад сддсддсддс сСддССсадс сСддСддСад ссСдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС СассСССадс адсСаССдда СдсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддССадсдаС аССадсадсд саадсадсСа СассааССаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаСа аСадсааааа СасссСдСаС 240
ссдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аССаССдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дСаСддаССа ССддддСсад ддсасссСдд ССассдССас саде 354
<210= 390
<211 = 354
<212= ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220 =
<223> зрелое РР.ДЕ антитело
<400= 390
даадССсадс СдсСддааад сддСддСддС ссддсСсадс сСддСддСад ссСдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС СассСССадс адсСаССдда СдсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддССадсдаС ассадсадед саадсадсСа СассааССаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаСа аСадсааааа СасссСдСаС 240
сСдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аССаССдсдс асдСддСсСд зоо
дасдсасдСо дСаСддаССа ССддддСсад ддсасссСдд ССассдССас саде 354
<210> 391
<211= 354
- 252 029327
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<22 3> зрелое РКЬК антитело
<400? 391
даадСЬсадс ЬдсРддааад сддСддЬддР сСддСБсадс сЪддЪддЪад ссЬдсдгссд 60
адсРдЬдсад саадсддЬЁЬ РассРЬЬадс адсСаеидда ЁдсаЫдддЁ БсдЪсаддса 120
ссдддСааад дСсЬддааЬд ддРЬадсдаЬ аЫадсадсд саадсадсСа ЪассааЫаЪ 180
дсадарадсд ЬдаааддЬсд РЬРРассаРЬ адссдсдаса аЬадсааааа БасссБдеаБ 240
сРдсадаСда аСадссрдсд рдсадаадаС ассдсадБсе аСЬаСБдсдс асдЬддБсЬд 300
даЬдсасдЬс дЬаЬддаРЬа ЬЬддддРсад ддсасесЁдд ЬЬассдЬЬас саде 354
<210? 392
<211? 354
<212? ДНК
<213 > Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 392
даадЬЁсадс ЪдсЬддааад сддРддЬддЬ сЬддББсадс ерддрддрад ссСдсдБсБд 60
адседъдсад саадеддъы РассРСЪадс адссассддс ддсаСРдддС ЁсдСсаддса 120
ссдддиааад дЪсБддааид ддРРадсдаР аЪсдсааддд саадсссдЬа ЁассаасЁаС 180
дсадаНадсд СдаааддСсд ЬЬРЪассаЬЬ адседЪдаЪа аЬадсааааа ЬасссБдСаС 240
сЪдсадаЬда аСадоо^дсд СдсадаадаР ассдсадСОС аРРаРРдсдс асд^ддСсСд 300
даСдсасдЁс дСаСддаЁСа седдддьсад ддсасссСдд ЬРассдРЬас саде 354
<210? 393
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РРЪР. антитело
<400? 393
даадРЬсадс ЬдсЬддааад еддгддьддс сСддЁЬсадс сСддСддСад ссЬдсдЬсСд 60
адсРдРдсад саадсддсьс ЛассССБадс адсЁаЪЁддЪ ддсаЬЪдддС Ъсдесаддса 120
ссдддСааад дьссддаард ддБСадсдаЪ аЁсдсааддд саадсссдЪа ЬассаасЁаЬ 180
дсадаьадсд рдаааддЬсд сысассаМ: адссдЁдаЁа аЁадсааааа ЬасссСдСаЬ 240
ссдсадарда аРадссЬдсд ЁдсадаадаС ассдсадСЁС аСЁаЬЪдсдс асдЬддЁсСд 300
- 253 029327
даСдсасдСс дЬаЬддаЬЪа СЬддддесад ддсасссЪдд ГДассдЬСас саде 354
<210? 394
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКЬК антитело
<400? 394
даадЫсаде ьдсъддааад сддЬддЪддс седдЬЪсадс сСддЬддЬад ссЬдсдЬсДд 60
адс1дЪдсад саадсддИСЪ ТассСЬСадс адс1:аС.ЪддС ддсаС£ддд£ ЬсдЬсаддса 120
ссдддЪааад дСсЬддааРд ддССадсдаЪ аЬсадсадсс ЬдадсадсЬа ЬассддсГаС 180
дсадаСадсд Ьдааадддсд еессассаьс адссдедаВа аЬадсааааа Сассс^дСаС 240
сЪдсадаСда аЪадссСдсд СдсадаадаЬ ассдсад£Т£ аЪСаСВдсдс асдЬддЬсСд 300
даСдсйсдЪс дЪаСддаВЪа ЬСддддСсад ддсасссСдд ЬЪассдСЬас саде 354
<210? 395
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 395
даадресадс Сдс1:ддааад сдд£дд1:ддс сСддСЁсадс ссддсддпэд ссрдсдЬсЪд 60
адсЬдДдсад саадсддсъе ЬаесЪЪЪадс адсЬаМзддС ддсаьедддь ЬедСсаддеа 120
ссдддРааад дрсЬддааЬд ддССадсдаЪ аСсадсадсс ЬдадсадсСа сассддсЪае 180
дсадаДадсд ДдаааддЪсд ЪЪСЪассаСЪ адссдЬда!а аСадсааааа ЪасссЪдЪаС 240
сСдсадаЪда аСадссВдсд Сдсадаада£ ассдсадс^с аРЬассдсдс асдрддссс.д 300
даРдсасдЪс дЬаВддаЬЬа 1£ддддьсад ддсаессъдд ЪЪаесд^Ьае саде 354
<210? 396
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 396
даадЫсадс 1дсКддааад сддЬддЪддЬ сРддСЬсадс сЬддГддВад ссСдсдЪсСд 60
адсЪдСдсад саадсддСРС СассЬЬРадс адсДаЬСдда СдсаССдддС СсдСсаддса 120
седддЬааад дЬсЬддааДд ддЪРадедаД аГЪадсадсд саадсадсЪа СассааЬСаС 180
254 029327
дсадаьадсд СдаааддСсд ЪСССассаСЬ адссдЬдаЬа аЬадсааааа СасссЪдСаС 240
сЬдсадаСда аЬадссСдсд ЬдсадаадаС ассдсадДЬЛ аЪЪаеХдсдс асдСддЪсЁд 300
даедсасдьс дЪаСддаСХа хьддддхсад ддсасссСдд ЪЪассдСХас саде 354
<210> 397 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> зрелое РРЬР антитело <400> 397 даадххсадс ХдсСддааад сддСддСддС сХддХХсадс схддхддхад ссСдсд1:сЬд 60
адсХдСдсад саадсддССС хассХЛСадс адсЛаХЛдда аЪсасхдддЬ Ьсдссаддса 120
ссдддхааад дЬсЬддааХд ддЫадсдаЛ аСддсааддс ХдадсадсЬа ЪассаасЬаЬ 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаХа аЬадсааааа СасссСдЁаЬ 240
сСдсадаЪда аЪадссСдсд СдсадаадаС ассдсадХХХ аХтаХХдсдс асдЬддЬс^д 300
даЛдсасдХс дЪаЛддаЛЛа ССддддСсад ддсасссСдд ссассдЫзас саде 354
<210> 398
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РНЬК антитело
<400=- 398 даадСХсадс СдсЛддааад сддЛддЛддС сХддлссадс сЪддСддСад ссСдсдХсСд 60
адсСдХдсад саадсддХЫ ХассхъЪадс адсЪаЪХдда ассаЫдддЪ ХсдЬсаддса 120
ссдддСааад дЬсХддааСд ддСХадсдаС аХсадссдсд саадсадсСа СассаасЬаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ССС-Сассасх адссдСдаХа аСадсааааа ХасссХдХаХ 240
сСдсадаХда аСадссЬдсд СдсадаадаЬ ассдсадЫЛ аРЪаХХдсдс асдхддСсСд 300
даСдсасдХс дДаДддаХДа ЬДддддСсад ддсасссСдд ддаседхлас саде 354
<210> 399
<211> 354
<212ь ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬК антитело
<400> 399
- 255 029327
даадййсадс йдейддааад еддйддйддй сйддййсадс сЪддеддЪад ссйдсдйсйд 60
адсйдйдсад саадсддййй йассйййадс адейаййдда айсаййдддй йсдйсаддса 120
ссдддйааад дйсйддаайд ддййадсдай айсадсаддс йдадсадсйа йассаасйай 180
дсадайадсд йдаааддйсд ййййассайй адссдйдайа айадсааааа йасссйдйай 240
сйдсадайда айадссйдсд йдсадаадай аседсадййй аййаййдсдс асдйддйсйд 300
дайдсасдйс дйайддаййа ййддддйсад ддсасссйдд ййассдййас саде 354
<210> 400
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<40О> 400 даадййсадс йдейддааад еддйддйддй сйддййсадс ейддйддйад ссйдсдйсйд 60
адсйдйдсад саадсддййй йассйййадс адейаййдда айсаййдддй йсдйсаддса 120
ссдддйааад дйсйддаайд ддййадсдай аййадсадсд саадсадсйа йассааййай 180
дсадайадсд йдаааддйсд ййййассайй адссдйдайа айадсааааа йасссйдйай 240
сйдсадайда айадссйдсд йдсадаадай аседсадййй аййаййдсдс асдйддйсйд 300
дайдсасдйс дйайддаййа ^Ьддддйсад ддсасссйдд ййассдййас саде 354
<210> 401 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 401 даадййсадс йдейддааад еддгддьддъ сйддййсадс ейддйддйад ссйдсдйсйд 60
адсйдйдсад саадсддййй йассйййадс адейаййдда айсаййдддй йсдйсаддса 120
ссдддйааад дйсйддаайд ддййадсдай айсадссдсд саадсадсйа йассаасйай 180
дсадайадсд йдаааддйсд ййййассайй адссдйдайа айадсааааа йасссйдйай 240
сйдсадайда айадссйдсд йдсадаадай аседсадййй аййаййдсдс асдйддйсйд 300
дайдсасдйс дйайддаййа ййддддйсад ддсасссйдд ййассдййас саде 354
<210> 402
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
- 256 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 402
даадССсадс СдсСддааад сддСддЬддЬ сСддССсадс сСддСддСад сссдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС сассСССадс адсСаССдда аСсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддССадсдаС аСдадссддс СдадсадсСа СассаасСаС 130
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаСа аСадсааааа СасссСдСаС 240
сСдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аЬСаССдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дсасддасса ССддддссад ддсасссСдд ССассдССас саде 354
<210> 403
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 403
даадсссадс сдссддааад сддсддсддс ссддсссадс сСддСддСад сссдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС СассСССадс адсСаССдда аСсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддССадсдаС аСдадссддс СдадсссдСа СассааССаС 130
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаСа аСадсааааа СасссСдСаС 240
сСдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аЬСаССдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дСаСддаССа ССддддСсад ддсасссСдд ссассдьСас саде 354
<210? 404
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 404
даадССсадс Сдссддааад сддЬддЬддЪ сСддССсадс сСддСддСад сссдсдСссд 60
адсСдСдсад саадсддССС СассСССадс адсСаССддС ддсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСсЬддааСд ддССадсдаС аСсадсаддд саадсссдСа СассаасСаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаСа аСадсааааа СасссСдСаС 240
сСдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аССаССдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дСаСддаССа ССддддСсад ддсасссСдд ССассдССас саде 3 54
- 257 029327
<210? 405
<2Х1> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 405
даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддЬддЬддЬ сЬддЬЬсадс СЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60
адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЬЬЬадс адсЬаЬЬдда аЬсаЬЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аьсадссдсд саадсадсЬа ЬассаасьаЬ 180
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЬЬ адссдЬдаЬа аЬадсааааа ьасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬСЬ аЬЬаЬЬдсдс асдЬддЬсЬд 300
даЬдсасдЬс дСаЬддаЬЬа ЬЬддддЬсад ддсасссЬдд ЬЬассдЬЬас саде 354
<210? 406
<211> 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 406
даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддЬддЬддЬ сЬддЬЬсадс сЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60
адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЬЬЬадс адсЬаЬЬдда аЬсаЬЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аЬдадсЬддс ЬдадсадсЬа ЬассаасьаЬ 180
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЬЬ адссдЬдаЬа аЬадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдсдс асдЬддЬсЬд 300
даЬдсасдЬс дЬаЬддаЬЬа ЬЬддддЬсад ддсасссЬдд ььассдььао саде 354
<210> 407
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 407
даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддСддСдде сЬддЬЬсадс СЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60
адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ Ьасс1ЛЬадс адсЬаЬЬдда ЬдсаЬЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддСЬадсдаЬ сдЬадсадсд саадсадсЬа ЬассааЬЬаЬ 180
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЫ; адссдЬдаЬа аЬадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240
- 258 029327
сьдсадаьда аьадссьдсд ьдсадаадаь ассдсадссь аьсаььдсдс асдьддьсьд зоо
даЬдсасдЬс дСаСддаЬЬа ЬСддддЬсад ддсасссЬдд ЬЬассдЬЬас саде 354
<210> 408
<211? 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 408
даадЬЬсадс СдсЬддааад сддЬддЬддЬ сЬддЬЬсадс сЬддЬддЬад ссЬдсдЬоЬд 60
адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ СассГЬЬадс адсьаььдда ьдсаььдддь ЬсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дрсЬддааЬд ддСЬадсдаЬ аЪдадсадсд саадсадсЬа ЬассааЪЬаЬ 180
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЬЬ адссдЬдаЬа аЬадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдсдс асдсддьсЬд 300
даЬдсасдЬс дЬаЬддаЬЬа ЬЬддддЬсад ддсасссЬдд ЫзассдЬЬас саде 354
<210> 409
<211> 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? .
<223> зрелое РКЬЕ антитело
<400? 409
даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддЬддЬддЬ сЬддЬЬсадс сЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60
адсЬдЬдсад саадсддьеь ЬассЬЬЬадс адсЬаЬЬдда ЬдсаЬЬдддЬ ЬедЬсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аЬЬдсдадсд саадсадсЬа ЬассааЬЬаЬ 180
дсадаьадсд ЬдаааддЬсд ссььассаьь адссдьдаьа аьадсааааа ьасссьдьаь 240
ссдсадаьда аьадссьдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдсдс асдЬддЬсЬд 300
даЬдсасдЬс дЬаЬддаЬЬа ЬЬддддЬсад ддсасссЬдд ььассдььас саде 354
<210> 410
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 410
даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддЬддЬддЬ сЬддЬЬсадс сЬддЬддСад ссСдсдЬсЬд 60
- 259 029327
адсддсдсад саадсддЪСЬ ЪассЬСсадс адсЬаСЬдда ЬдоаССдддС ЬсдЬсаддса 120
ссдддсааад дЬсЬддааЬд ддЬСадсдаС аСЬадеЪддд саадсадсЬа ЬассааЬЬаЬ 180
дсадаСадсд СдаааддЪсд ЬЬЬЬассаСЬ адссдЬдаЬа аеадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаЬда аЪадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдсдс асдЬддЬсЬд 300
даЬдсасдЪс дЬаЬддаЬЬа ЬЬддддЬсад ддсасесЬдд ЬЬассдЬСас саде 354
<210? 411
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 411 даадЫсадс ЬдсЬддааад еддбддьддь сБддЪГсадс сЬддЬддЬад ссВдсдСсВд 60
адседьдсад саадсддЬЬЬ ЬассЪСЬадс адсБаСБдда ЬдсаЬЬдддС СсдВсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аЫ^адссдьд саадсадсЬа ВассааСИаС 180
дсадаСадсд ЬдаааддСсд СЪССассаСБ адссдБдаЪа аЬадсааааа СасссСдЬае 240
сСдсадаЬда аЬадссСдсд СдсадаадаВ ассдсадЬЬС. аЬЬаЬЬдсдс асдСддЬсЬд 300
дасдсасдсс дсасддасса ссддддгсад ддсассссдд ЬсассдЪЬас саде 354
<210? 412
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<22 3> зрелое РКЬК антитело
<400? 412 даадССсадс СдсВддааад еддгддгдд!: сВддБСсадс сВддЪддЬад ссЬдсдБсЬд 60
адсСдЬдсад саадсддЬЬЁ йассГЪГадс адсГасГдда ГдсаЬСдддГ ЬсдБсаддса 120
оодддЬааад дСсЬддааСд ддегадсдаг асьадсадсс £дадсадс£а Вассаа1:1таЬ 180
дсадаВадсд СдаааддСсд ЬГЬСассаЫБ адседсдаьа асадсааааа ВасссИдСаЬ 240
сЬдсадасда аЪадссЬдсд Ьдсадаадас ассдсадЬЪС аеъаССдсдс асдЬддГсГд 300
даЬдсасдЬс дЬарддаВВа БГддддСсад ддсасссГдд ^ЬассдЪСас саде 354
<210? 413
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
- 260 029327
<22 3> зрелое РКЬК антитело
<400> 413
даадДДсадс ддсДддааад сддЬддбдде сДддДДсадс сДддДддДад ссДдсдДсДд 60
адсДдДдсад саадсддДДД ДассДДДадс адсДаДДдда ДдсаДДдддД ДсдДсаддса 120
ссдддДааад дДсДддааДд ддДДадсдаД аДДадсадсд саадсссдДа ДассааДДаД 180
дсадаДадсд ДдаааддДсд ДДДДассаДД адссдДдаДа аДадсааааа ДасссДдДаД 240
сДдсадаДда аДадссДдсд ДдсадаадаД ассдсадДДД аДДаДДдсдс асдДддДсдд 300
даДдсасдДс дДаДддаДДа ДДддддДсад ддсасссДдд ДДассдДДас саде 354
<210> 414
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 414 даадДДсадс ДдсДддааад сддСддСддЬ сДддДДсадс СДддДддДад ссДдсдДсДд 60
адсДдДдсад саадсддДДД ДассДДДадс адсДаДДдда ДдсаДДдддД ДсдДсаддса 120
ссдддДааад дДсДддааДд ддДДадсдаД аДДадсадсд саадсадсда ДассддДДаД 180
дсадаДадсд ДдаааддДсд ДДДДассаДД адссдДдаДа аДадсааааа ДасссДдДаД 240
сДдсадаДда аДадссДдсд ДдсадаадаД ассдсадДДД аДДаДДдсдс асдДддДсДд 300
даДдсасдДс дДаДддаДДа ДДддддДсад ддсасссДдд ДДассдДДас саде 354
<2Ю> 415 <211> 354 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 415
даадДДсадс ДзеДдда&ад едддддДдд^ сДддДДсадс сДддДддДад ссДдсдДсДд 60
адсДдДдсад саадсддДДД ДассДДДадс адсДаДДдда аДсаДДдддД ДсдДсаддса 120
ссдддДааад дДсДддааДд ддДДадсдаД аДддсааддс ДдадсссдДа ДассааДДаД 100
дсадаДадсд ДдаааддДсд ДДДДассаДД адссдДдаДа аДадсааааа ДасссДдДаД 240
сДдсадаДда аДадссДдсд ДдсадаадаД ассдсадДДД аДДаДДдодс асдДддДсДд 300
даДдсасдДс дДаДддаДДа дддддддсад ддсасссДдд ДДассдДДас саде 354
<210> 416
- 261 029327
<2П> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<22 3> зрелое РКЬК антитело
<400> 416
даадРРсадс рдсРддааад сддЬддСдде сРддРРсадс ерддрддрад ссРдсдРсРд 60
адсрдрдсад саадсддРРР РассРРРадс адсРаРРддР ддсаРРдддР рсдрсаддса 120
ссдддРааад дрсрддааРд ддРРадсдаР аРдадссддд саадсадсРа РассаасРар 180
дсадаРадсд рдаааддрсд ррррассарр адссдрдаРа аРадсааааа РасссРдРаР 240
срдсадарда аРадссРдсд РдсадаадаР ассдсадРРР аРРаРРдсдс асдРддРсРд 300
даРдсасдРс дРаРддаРРа ррддддрсад ддсасссРдд РРассдРРас саде 354
<210> 417
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 417
даадРРсадс сд«ьдзааа9 сддсддьддь сРддРРсадс сЬддЬддЬад ссРдсдРсРд 60
адсрдрдсад саадсддЕСС ЬассЬЬСадс адсРаРРддР ддсаЕЬддд!: рсдрсаддса 120
ссдддРааад дСсЬддааСд ддЬСадсдаЬ аРсдсасдсд саадсадсЕа РассаасРар 180
дсадаРадсд СдаааддЬсд ЫзЪЬассаСЬ адссдРдаРа аЬадсааааа РасссРдРаР 240
срдсадарда аСадссЪдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадРРР аШаССдсдс асдРддРсРд 300
даРдсасдРс деасддасеа ьсддддьсад ддсасссЬдд ееассдЪЬас саде 354
<210> 418
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 418
даадРРсадс рдсРддааад еддрддрддр сРддРРсадс ерддрддрад ссРдсдРсРд 60
адсрдрдсад саадсддРРР РассРррадс адсРаРРддР ддсаРРдддР РсдРсаддса 120
ссдддРааад дрсрддааРд ддРРадсдаР арддсасддс рдадсадсра РассаасРаР 180
дсадаРадсд рдаааддрсд ррррассарр адссдрдаРа аРадсааааа РасссРдРаР 240
срдсадарда аРадссРдсд РдсадаадаР ассдсадРРР аРРаРРдсдс асдРддРсРд 300
262 029327
даЛдсасдЛс длалддалла ЛЛддддЛсад ддсасссЛдд ЛЛассдЛЛас саде 354
<210> 419
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<40О> 419
даадсЬсадс Лдслддааад еддьддьддс слддлссадс сьддеддеад ссЛдсдЛсЛд 60
адслдлдсад саадсддЛЛЛ ЛассЛЛЛадс адсЛаЛЛдда агсаЬЬддд!: ЛсдЛсаддса 120
ссдддЛааад длелддаалд ддЛЛадсдаЛ аЛдадсадсс (здадсадсЬа ЛассаасЛаЛ 180
дсадаЛадсд ЛдаааддЛсд лсллассалл адссдЛдала асадсааааа ЛасссЛдЛаЛ 240
слдсадалда аладсслдсд ЛдсадаадаЛ ассдсадЛЛЛ аЬЬаЬЪдсдс асдлддлслд 300
далдсасдлс длалддалла ЛЛддддлсад ддсасссЛдд есассдИас саде 354
<210> 420
<211> 3 54
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 420
даадъесадс Лдслддааад сддлддлддл сЛддЛЛсадс сЛддЛддЛад ссЛдсдЛсЛд 60
адсЪдЬдсад саадсддЛЛЛ ЛассЛЛЛадЛ адсЛаЛЛдда аЛсаЛЛдддЛ ЛсдЛсаддса 120
ссдддЬааад дЛсЛддааЛд ддЛЛадсдае алддсасдсд саадсссдла ЛассаасЛаЛ 180
дсадаЬадсд ЛдаааддЛсд ЛЛЛЛассаЛЛ адссдЛдала аЛадсааааа ЛасссЛдЛаЛ 240
сбдсадаСда аладсслдсд ЛдсадаадаЛ ассдсадЛЛЛ аЛЛаЛЛдсдс асдлддлслд 300
дасдсасдсс длалддалла ЛЛддддлсад ддсасссЛдд слассдллас саде 354
<210> 421
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 421
даадЛЛсадс Лдслддааад сддлддлддл сЛддЛЛсадс сЛддЛддЛад ссЛдсдЛсЛд 60
адсЛдЛдсад саадсддЛЛЛ ЛассЛЛЛадс адсЛаЛЛдда аЛсаЛЛдддЛ ЛсдЛсаддса 120
- 263 029327
ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсдсасдсс ЕдадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 1В0
дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240
сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300
даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас саде 3 54
<210> 422
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<22 3> зрелое РКЬК антитело
<400> 422 даадСЛсадс ЬдсЪддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс СЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60
адсЬдДдсад саадсддЬИ: ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120
ссдддИааад дВсСддааСд ддЕЕадсдаЕ аЕдадсаддс ЕдадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180
дсадагадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240
сВдсадаЬда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300
дасдсасдсс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас саде 354
<210> 423 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 423 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс СЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60
адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120
ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕддсаеддд саадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180
дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240
сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300
даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас саде 354
<210> 424
<211> 354
<212> ДИК
<21 3> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
- 264 029327
<400? 424
даадЪЬеадс СдсСддааад сддЬддЬддС седдьссадс сЬддСддСад ссСдсдЬсЬд 60
адеЪдьдсад саадсддСРС СассРССадс адсСаСРдда аСсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддеааад дСсСддааСд ддССадсдаС аСддсасддд саадсссдра СассддсСаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ссссассасс адссдСдаСа аСадсааааа РасссРдСаС 240
сЬдсадасда аеадссЬдсд СдсадаадаС ассдсадСЬС аССаССдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дСаСддаССа ЬСддддСсад ддсасссСдд ССассдССас саде 354
<210? 425
<211? 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 425
даадССсадс СдсСддааад сддСддЬддГ ссддсьсадс сСддСддСад ссСдсдЪсед 60
адсЪдЬдсад саадсддССС ЬассЬЬСадс адсСаСЬддС ддсассдддс СсдРсаддса 120
ссдддЬааад дСсСддааРд ддЬГадсдаь аСдадссддс рдадсадсСа ЬассаасЬаь 180
дсадаСадсд СдаааддЪсд геееассаеъ адссдрдаСа асадсааааа сасссСдСаС 240
сСдсадаЬда аСадссСдсд ЬдоадаадаЬ ассдсадЬСС аСРаССдсдс асдРддСсСд 300
даСдсасдСс дСаСддаССа ГГддддЬсад ддсасссСдд соассдССас саде 354
<210? 426
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 426
даадССсадс СдсСддааад сддСддСддС соддССсадс сСддРддСад ссСдсдСсЬд 60
адсСдСдеад саадсддССР СассСРСадс адсСаССддР ддсаССдддЬ СсдРсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааЬд ддССадсдаС аЬсдсасддд саадсадсСа СассаасСаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаСа аСадсааааа СаессРдСаС 240
сСдсадаСда аЬадссСдсд СдсадаадаС ассдеадъъс аССаССдсдс асдСддСсСд 300
даРдсасдСс дьасддаьъа ^Ьддддрсад ддсасссСдд ЬЬассдССас саде 354
<210? 427
<211? 354
<212? ДНК
265 029327
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РИДЕ антитело
<400> 427
даадРРсадс РдсЬддааад сддСддЪддГ сЬддРЬсадс сЪддсддрад ссьдсдСсрд 60
адседрдсад саадсддЫЬ ίассЪССадс адсгаЫддР ддсаЬРдддЬ ЬсдЬсаддса 120
ссдддРааад дЬсЬддааЬд ддСЬадсдаС аЬдадсаддс ЬдадсадсЪа ЬассаасЬаС 180
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬПЬЬассаСЬ адссдСдаЬа аЬадсааааа СасссЬдЬаЪ 240
сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд СдсадаадаЪ ассдсадЫЬ асьаььдсдс асдьддьс^д 300
даЬдсасдЪс дЬаСддаЪСа сГ-Зддд1;саз ддсассссдд ьсассдььас саде 354
<210> 428
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 423
даадъьсадс ЬдсЬддааад сддСддЬддЁ сСддЬЬсадс седдьддъад ссЬдсдЬсЬд 60
адсЪдЬдсад саадсддЬСЬ ЬассЬЬЬадс адсЬаЬЬдда аЬсаЬЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аЬсадссдсд саадсссдЬа ЪассддсЬаЬ 180
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЬС адседьдаса аЬадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240
сьдсадаЬда аЬадссЬдсд Ьдсадаадас ассдеадЬЬЬ аЬЬаСЬдсдс асдЬддЬсЬд 300
даЬдсасдЬс дьаьддаььа Ыддддьсад ддсасссЬдд ььассдььас саде 354
<2Ю> 429
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РРЬК антитело
<400> 429
даадььсадс ЬдсЬддааад сддЪддЬддЬ сЬддЬЬсадс сьддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60
адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЬЬЬадс адсЬаЬЬддЬ ддсаЬЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120
седддьааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аЬсдсасдсд саадсадсЬа ЬассаасЬаЬ 180
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ььььаесаьь адссдЬдаЬа аЬадсааааа ьасссьдьаь 240
сьдсадаЬда аЬадссЬдсд ьдсадаадаь ассдеадЬЬЬ аььаььдедс асдЬддЬсЬд 300
даЬдсасдЬс дЬаЬддаЬЬа ЬЬддддьсад ддсасссЬдд ЬЬассдЬЬас саде 354
- 266 029327
<210? 430
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РЕЬВ антитело
<400? 430
даадРРсадс ^дсРддааад сддСддЬддЬ сРддРРсадс сРддРддРад ссрдсдрсрд 60
адсрдрдсад саадсддсРС РассРРРадс адсРаРРдда аРсаРРдддР РсдРсаддса 120
ссдддРааад дРсРддааРд ддРРадсдаР аРсадссддс рдадсссдРа РассааРЬаР 100
дсадаРадсд РдаааддРсд РРРРассаРР адссдРдаРа аРадсааааа РасссРдРаР 240
сРдсадаРда аРадссЬдсд РдсадаадаР ассдсадЬРР аРРаРРдсдс асдРддРсРд 300
даРдсасдРс дРаРддаРСа РРддддРсад ддсасссРдд РРассдРРас саде 354
<210? 431
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РЕЕК антитело
<400? 431
даадРРсадс ЪдсРддааад еддрддрддр сРддРРсадс ерддрддеад ссрдсдрсрд 60
адсрдрдсад саадсддРРР РассРРРадс адсРаРРдда аРсаРРдддР РсдРсаддса 120
ссдддРааад дРсРддааРд ддРРадсдаР арддсаадсс РдадсссдРа РассддсраР 100
дсадаРадсд РдаааддРсд РРРРассаРР адссдРдаРа аРадсааааа РасссРдРаР 240
сРдсадаРда аРадссРдсд РдсадаадаР ассдсадРРР аРРаРРдсдс асдРддРсРд 300
даРдсасдРс дРаРддаРРа РРддддРсад ддсасссРдд РРассдРРас саде 354
<210? 432
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РЕЕВ антитело
<400? 432
даадРРсадс ЬдсЬддааад сддЬддЪддЬ сПддЬСсадс сЪддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60
адсрдрдсад саадсддЪЬк СассЫЬадс адсЬаСЬддС ддсаЬСдддЬ ЬсдСсаддса 120
ссдддРааад дЬсЬддааСд ддЬЬадсдаЬ аЬсдсасддд саадсадсЬа ЬассаасЬаС 180
- 267 029327
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЬС адссдЬдаСа аСадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаЬда аьадссЪдсд Ьдсадаадае ассдсадЬСЬ аСЬаЬЬдсдс асдЬддЬсЬд 300
дасдсасдьс дьаьддаььа ееддддьсад ддсасссьдд ссассдЬСас саде 354
<210? 433
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РИДЕ антитело
<400? 433
даадььсаде СдсСддааад сддсддсддс ссддсссадс ссддсддсад сссдсдСссд 60
адссдсдсад саадсддссс сассССсадс адсСасСдда аСсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддсааад дСССддааСд ддссадсдас асдадсадсс сдадсадсса СассддсСас 180
дсадасадсд сдаааддссд ссссассасс адссдСдаса асадсааааа СасссСдСаС 240
сСдсадасда асадсссдсд Сдеадаадас ассдсадссС ассаССдсдс асдСддСссд 300
дасдсасдсс дсасддасса Ьсддддссад ддсассссдд ССассдССас саде 354
<210? 434
<211> 354
<212> ДНК
<23 3> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РЕДК антитело
<400? 434
даадССсадс СдсСддааад сддЬддЬддЬ сСддССсадс сСддСддСад ссСдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС СассСССадс адсЬаССдда аСсаССдддС ссдесаддса 120
ссдддсааад дСссддаасд ддсеадедаг аСддсасддс СдадсадсСа сассаассас 130
дсадаСадсд сдаааддссд ссссассасс адссдСдаса асадсааааа сасссСдсас 240
ссдсадасда аСадссСдсд сдеадаадас ассдсадССС аССаССдсдс аедсддсссд 300
дасдсасдсс дСаСддаССа ЬЬддддЬсад ддсасссСдд ССассдССас саде 354
<2Ю> 435
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РИДЕ антитело
<400? 435
даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддьддЬддс сьддьссадс сСддСддьад ссЬдсдЬсЬд 60
- 268 029327
адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЬЬЬадс адсЬаЬЬдда аЬсаЬЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аЬдадсадсс ЬдадсадсЬа ЬассддсЬаЬ 180
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЬЬ адссдьдаьа аЬадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдсдс асдЬддЬсЬд 300
даЬдсасдЬс дЬаЬддаЬЬа ЬЬддддЬсад ддсасссЬдд ЬЬассдЬЬас саде 354
<210? 436
<211? 3 54
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКЬК антитело
<400? 436
даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддЬддЬддЬ сЬддЬЬсадс СЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60
адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЬЬЬадс адсЬаЬЬддЬ ддсаЬЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аЬсдсасддс ЬдадсссдЬа ЬассааЬЬаЬ 180
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЬЬ адссдьдаьа аЬадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдсдс асдЬддЬсЬд 300
даЬдсасдЬс дЬаЬддаЬЬа ЬЬддддЬсад ддсасссЬдд ЬЬассдЬЬас саде 354
<210? 437
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 437
даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддьддьддь сЬддЬЬсадс сЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60
адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЬЬЬадс адсЬаЬЬдда аЬсаЬЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120
ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аЬдадссддс ЬдадсссдЬа ЬассааЬЬаЬ 180
дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЬЬ адссдьдаьа аЬадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240
сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдсдс асдЬддЬсЬд 300
даЬдсасдЬс дЬаЬддаЬЬа ЬЬддддЬсад ддсасссЬдд ЬЬассдЬЬас саде 354
<210> 430
<211? 354
<212? ДИК
<213> Искусственная последовательность
- 269 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 438
даадССсадс Сдссддааад сддСддГддЬ сСддССсадс седдЬддЬад ссСдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС СассСССадс адсСаССдда ассассдддЬ ссдСсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддССадсдаС аСсдсасдсс едадсссдга СассддсСаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаСа аЬадсааааа СасссСдСаС 240
сСдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аЬЬаСЬдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дСаСддаССа ССддддссад ддсасссСдд СГассдЫас саде 3 54
<210? 439
<211? 354
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 439
даадССсадс Сдссддааад сддСддСддС сСддССсадс сСддСддСад соСдсдСсСд 60
адсЬдГдсад саадсддССС СассСССадс адсСаССдда аСсаССдддС Ссдссаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддССадсдаС аСддсаадсс СдадсадсСа СассаасСаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаСа аСадсааааа СасссСдСаС 240
сСдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аССаССдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дсасддасса ССддддссад ддсасссСдд ССассдССас саде 354
<210? 440
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 440
даадсссадс СдсСддааад сддСддОддС сСддССсадс сСддСддСад ссСдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС СассСССадс адсСаССдда аСсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддССадсдаС аСсадссдсс СдадсадсСа СассаасСаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаСа аСадсааааа СасссСдСаС 240
сСдсадаСда аСадссСдсд СдсадаадаС ассдсадССС аССаССдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дСаСддаССа ССддддссад ддсасссСдд ССассдССас саде 354
- 270 029327
<210 = 441
<211= 354
<212= ДНК
<213= Искусственная последовательность
<220 =
<223> зрелое РКЬК антитело
<400= 441
даадССсадс ЬдсЬддааад сддЬддЬддЬ сСддССсадс сСддСддСад ссСдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддСЬЬ СассСССадс адсСаССддС ддсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддССадсдаС аСсадссддд саадсадсСа СассаасСаС 180
дсадаСадсд Ьдаааддесд ССССассаСС адссдСдаСа аСадсааааа СасссСдсаС 240
сСдсадаСда аьадссбдсд СдсадаадаС ассдсадссс ассассдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дЬаСддаЬЬа ььдддцьсад ддсасссСдд ССассдССас саде 354
<210= 442
<211> 354
<212 = ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220 =
<223> зрелое РКЬК антитело
<400= 442
даадССсадс СдсСддааад сддеддиддс сСддССсадс сСддСддСад ссСдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС ЬассСССадс адсСаССдда аСсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддьсадсдаь аСсадссддд саадсссдСа СассддсСаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ЬСЬСассаСЕ адссдСдаСа аСадсааааа СасссСдсаС 240
сСдсадаСда аСадссСдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадССС ассассдсдс асдСддСсСд 300
даСдсасдСс дСаСддаССа ССддддСсад ддсасссСдд ССассдССас саде 354
<210= 443
<211= 354
<212= ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220 =
<223> зрелое РКЬК антитело
<400= 443
даадССсадс СдсСддааад сддСддСддС сСддССсадс сСддСддСад ссСдсдСсСд 60
адсСдСдсад саадсддССС СассСССадс адсСаССдда аСсаССдддС СсдСсаддса 120
ссдддСааад дСсСддааСд ддССадсдаС аседсаадод саадсадсСа сассддсСаС 180
дсадаСадсд СдаааддСсд ССССассаСС адссдСдаСа аСадсааааа СасссСдсаС 240
- 271 029327
сЛдсадаЛда аладсслдсд ЛдсадаадаЛ ассдсадЛЛЛ аЛЛаллдсдс аедЛддЛеЛд 300
даЛдсасдЛс дЛаЛддаЛЛа ЛЛддддЛсад ддсасссЛдд слассдллас саде 354
<210> 444
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 444
даадЛЛсадс Лдслддааад сддЬддЬддЬ сЛддЛЛсадс сЛддЛддЛад ссЛдсдЛсЛд 60
адслдлдсад саадсддЛЛЛ ЛассЛЛЛадс адсЛаЛЛдда аЛсаЛЛдддЛ ЛсдЛсаддса 120
ссдддЛааад дЛсЛддааЛд ддлладсдал алсдсасдсд саадсадсЛа ЛассддсЛаЛ 180
дсадаЛадсд ЛдаааддЛсд ЛЛЛЛассаЛЛ адссдЛдала аЛадсааааа ЛасссЛдЛаЛ 240
сЛдсадаЛда аЛадссЛдсд ЛдсадаадаЛ ассдсадЛЛЛ аЛЛаллдсдс аедЛддЛеЛд 300
далдсасдлс дЛаЛддаЛЛа ЛЛддддлсад ддсасссЛдд ЛЛассдЛЛас саде 354
<210> 445
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 445
даадЛЛсадс Лдслддааад сддлддлддл сЛддЛЛсадс СЛддЛддЛад ссЛдсдЛсЛд 60
адсЛдЛдсад саадсддЛЛЛ ЛассЛЛЛадс адсЛаЛЛдда аЛсаЛЛдддЛ ЛсдЛсаддса 120
ссдддЛааад дЛсЛддааЛд ддЛЛадсдаЛ аЛсадссддс ЛдадсссдЛа ЛассааЛЛаЛ 180
дсадаЛадсд ЛдаааддЛсд ЛЛЛЛассаЛЛ адссдЛдаЛа аЛадсааааа ЛасссЛдЛаЛ 240
слдсадалда аладсслдсд ЛдсадаадаЛ ассдсадЛЛЛ аЛЛаллдсдс асдлддлслд 300
далдсасдлс дЛаЛддаЛЛа ЛЛддддлсад ддсасссЛдд ЛЛассдЛЛас саде 354
<210> 446
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 446
даадЛЛсадс Лдслддааад сддлддлддл сЛддЛЛсадс сЛддЛддЛад ссЛдсдЛсЛд 60
адслдлдсад саадсддЛЛЛ ЛассЛЛЛадс адсЛаЛЛдда аЛсаЛЛдддЛ ЛсдЛсаддса 120
- 272 029327
ссдддРааад дЁсЁддааЁд ддРРадсдаЬ аРсадседдд саадсссдЁа ЁассаасЁаС 180
дсадарадсд ЁдаааддЁсд РРРРассаРР адссдрдара аРадсааааа РасссРдРаР 240
сРдсадаРда аЁадссЁдсд РдсадаадаР ассдсадррр арраррдсдс асдРддРеРд 300
даЬдсасдЁс драРддаРРа СЪддддСсад ддсасссРдд РРассдРРас саде 354
<210? 447
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКЬК антитело <400? 447 сададсдРРс Ёдасссадсс Рссдадсдса адсддРасас едддхсадед РдРРассаРР 60
адсРдРассд дсадсадсад сааРаРРддР раРддЁРаРд ЬЬдЬЬсаЬЬд дРаРсадсад 120
сЁдссЁддСа садсассдаа асЁдсЁдаЁЁ РаРсдРааРа аедСдсдЬса дадсддРдРР 180
ссддаРсдЁЁ ЁЁадсддЁад саааадсддс ассадсдсаа дссХддсааС РадсддРсРд 240
сдРадсдаад аРдаадсада РРаРРаРРдС дсадсаРддд аЬдаЬадосЬ дааРддРРдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асЁдассдЁЁ сРдддРсад 339
<210? 448
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 448 сададсдРРс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддРасас сдддЬсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРассд драдсадсад сааРаРРддР РаРддЁРаРд ррдррсаррд дРаРсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аРдРдсдРсс дадсддРдРР 180
ссддаРсдРР РРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссрддсааР РадсддРсРд 240
сдРадсдаад аРдаадсада РРаРРаРСдР дсадсаРддд аРдаРадссР дааРддРРдд 300
ердрррддрд дрддсассаа асЬдассдРР сРдддРсад 339
<210? 449
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
- 273 029327
<400? 449 сададсдррс рдасссадсс Рссдадсдса адсддсасас сдддРсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРассд драдсадсад сааРаРРддР дсаддРРаРд РРдРРсаРРд дРаРсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаРС РаРсдРааРа аРдРдсдРсс дадсддрдрр 180
ссддаРсдРР РРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР РадсддРсРд 240
сдрадсдаад аРдаадсада ррарраррдр дсадсаРддд аРдаРадссР дааРддРРдд 300
сРдРРЬддРд дрддсассаа асРдассдРР срдддрсад 339
<210> 450 <211? 339 <212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<22 3> зрелое РКЬК антитело
<400? 450
сададсдРРс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддРасас сдддРсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРассд драдсадсад сааРаРРддР дсаддРРаРд РРдРРсаРРд дРаРсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аРРддсдРсс дадсддЬдЬС 180
ссддаРсдРР РРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР ^адсддбсед 240
сдРадсдаад аРдаадсада РРаРРаРРдР дсадсаРддд аРдаРадссР дааЪддЬСдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210? 451
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКЬК антитело
<400? 451
сададсдррс рдасссадсс Рссдадсдса адсддРасас сдддРсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРассд драдсадсад сааРаРРддР РаРддРРаРд РРдРРсаРРд дРаРсадсад 120
сРдссрддра садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аРсадсдРса дадсддрдрр 180
ссддаРсдРР РРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР радсддрссд 240
сдРадсдаад аРдаадсада РРаРРаРРдР дсадсаРддд аРдаРадссР даарддррдд 300
оГдСПеддСд дрддсассаа асРдассдРР срдддрсад 339
<210? 452
<211? 339
274 029327
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 452
сададсдС1:с Рдасссадсс Ьссдадсдса адсдд^асас сдддСсадсд сдсоассаьь 60
адсЬдГассд дЪадсадсад сааьаеьддь ДаСддССаСд С£дГЪса£Сд дСаЬсадсад 120
сСдссСддРа садсассдаа асЬдседаЬЬ СаЬсдСааЬа аСдрдсдСса дадсддЪдП 180
ссддаЬсдЫ ьЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссСддсааЬ ЬадсддЪсСд 240
сдЪадсдаад аЬдаадсада ССаЬЬаССдС дсадсаЬддд а£даЬадсс£ дааЪдд^Сдд 300
сСдЬГЬддЬд дрддсассаа асСдассдСС сЬдддСсад 339
<210? 453
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 453
сададсдЬСс Сдасссадсс Ьссдадсдса адсддСасас сдддЬсадсд ЬдЬСассаРС 60
адсСдЬассд дСдСдадсад сааСаССддЪ дсаддРСаСд ЬЬдСЬсаССд дСаЬсадсад 120
сЬдссСддСа садсассдаа асСдсСдаСС СаЬсдЬааСа аЬсадсдСсс дадсддЪдЪЪ 180
ссдда!:сдЪС СЬадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдЬадсдаад аЪдаадсада ЬСаССаССде дсадсаСддд аЬдаЬадссС дааЬдд^Рдд 300
сГдСГСддЪд дИддсассаа асРдассдСЬ сЬдддСсад 339
<210? 454
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 454
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд СдЪЬассаСС 60
адсСдСассд дЬадсадсад сааЪаИСддС дсаддСЪаСд СЬдСЪсаСЛд дРаЪсадсад 120
срдссСддСа садсассдаа асСдс^даСС ЪаЪсдЬааЬа аОсадсдЬса дадсддСдЮ 180
ссддаСсдСЬ еЪадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дсс^ддсаа! ЬадсддСсСд 240
сдсадсдаад асдаадсада С1аЬЬа1ЬдЬ дсадсаСддд а^даСадссС. даа1ддЫтдд 300
275 029327
сЪдСЬЪддЬд деддсассаа асЪдассдСД сРдддИсад 339
<210? 455 <211? 339 <212? ДНК <213> Искусственная последовательность <220? <223> зрелое РКЬК антитело <400? 455 сададсдСЪс Ъдасссадсс Сссдадсдса адсдд£асас сдддЪсадсд ЬдРСасса1£ 60
адсСдДассд дъадсадсад сааРаДЪддР СаЬддСВаСд сс.дДЪсаСЬд дЬаЬсадсад 120
сЬдссЪддЬа садсассдаа асРдсгдаЬР ЬаСсдСааСа а!садсд£сс дадсдд£д£С 130
ссддаЪсдео ЪЬадсддЪад саааадсддс ассадсдсаа дссСддсааЪ еадсддесЪд 240
сдЬадсдаад аЬдаадсада ЪСаСХаСЪдС дсадсаоддд аСдаЪадссе дааЬддегдд 300
сРдСЛЁддДд дВддсассаа асЬдассдСС. сЪдддСсад <210? 456 <211? 339 <212? ДНК <213> Искусственная последовательность <220? <223> зрелое РКЬК антитело <400? 456 сададсдРЬс Вдасссадсс Сссдадсдса адсддРасас сдддСсадсд ЬдЬСассаЬС 339 60
адсСдГассд дСадсадсад сааВаЪСддВ саСдд^ЬаЪд ЪьдЪЬсаЬХд драссадсад 120
сЬдссвддДа садсассдаа асЬдсЬдаръ ЬаЬсдЬааЬа аЪдСдсдСса дадсддрдрр 180
ссддаСсдСе ЪЪадсддЪад саааадсддс ассадсдсаа дсс£ддсаа£ ъадсддЬсЪд 240
сдСадсдаад аЪдаадсада РСаЪСаЪСдЬ дсадсаИддд аЬдае'адссС дааеддЪИдд 300
сЬдЫЛддЪд дЬддсассаа асСдассдСЬ сЬдддСсад <210? 457 <211? 339 <212? ДНК <213> Искусственная последовательность <220? <223> зрелое РКЬК антитело <400? 457 сададсдСЬс Ъдасссадсс Рссдадсдса адсддрасас сдддЪсадсд едЬСассаСЬ 339 60
адсСдЬассд дВадсадсад сааРаЪДдд! ЬаРддРСаЬд РСдРСсаЬСд дЬаЮадсад 120
сРдссЬдд1:а садсассдаа асСдсСдаМ: РаЪсдЪааЪа аЬдСдсдЪсс дадсддЬдСХ 180
- 276 029327
ссддагсды ЫзадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЪддсааС ЬадсддЕсЬд 240
сд£адсдаад аЬдаадсада СХаССаЫтдР дсадсаИддд аЪдаЪадсс^ дааСддЕЕдд 300
сЪдЫЬддЬд дрддсассаа асЪдассдСС сСдддЬсад 339
<2Ю> <211> <212> <213> 458 339 ДНК Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 458 сададсдЫс Ьдасссадсс ессдадсдса адсддЬасас сдддСсадсд ЕдЕСассаЕЕ 60
адсСдСассд дВадсадсад сааСаЫддС ЬаЬддесаЬд СРдЬСсаЫд дЕаЕсадеад 120
сЬдссРддЬа садсассдаа ассдсСдаЫ ЪаЪсдЬааЬа аСдрдсдЬса дадсддсдеь 180
ссддаЬсдЬЪ СЬадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дсссддсааЪ ЬадсддЕсЕд 240
сдеадсдаад аЕдаадсада ЫаССаЬСдЬ дсадсаЬддд аЪдаДадссЪ дааСддСЕдд 300
сЕдЕЕЕддЪд дЕддсассаа асЬдассдЫ сСдддСсад 339
<210> 459
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК. антитело
<400> 459 сададсдССс Сдасссадсс Сссдадсдса адсддСасас одддЕсадсд СдССасоасС 60
адсСдСассд драдсадсад сааСаьСддС СаСддССаСд ЕЕдЕЕсаЕЕд дСаСсадсад 120
сСдссЪдд^а садсассдаа асСдсСдаСС СаСсдСааСа аСсадсдСса дадсддСдСС 180
ссддаЬсдСС СЬадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дсеьддсааь ЪадсддСсСд 240
сдЬадсдаад асдаадсада ССаССаССдС дсадсаСддд аЕдаЕадссЕ дааСддССдд 300
сСдСЬСддСд дСддсассаа асСдассдСС сСдддСсад 339
<210> 460
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Зрелое РКЬК антитело
<400> 460
- 277 029327
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсьдьассд дьадсадсад сааЬаЬЬддЬ дсаддььаьд ььдььсаььд дЬаЬсадсад 120
СЬдссЬддЬа садсассдаа асЬдсЬдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аЬсадсдЬсс дадсддЬдЬЬ 180
ссддаЬсдЬЬ ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдьадсдаад аЬдаадсада ЬЬаЬЬаььдЬ дсадсаЬддд аЬдаЬадссЬ дадьддььдд 300
сьдьььддьд дЬддсассаа асьдассдьь сЬдддЬсад 339
<210? 461
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 461
сададсдЬЬс ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсьдьассд дьадсадсад сааЬаЬЬддЬ дсаддЬЬаЬд ЬЬдЬЬсаЬЬд дЬаЬсадсад 120
сЬдссЬддЬа садсассдаа асЬдсЬдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аЬсадсдЬсс дадсддЬдЬЬ 1Θ0
ссддаЬсдЬЬ ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдьадсдаад аЬдаадсада ЬЬаЬЬаЬЬдс дсадсаЬддд аЬдаЬадссЬ дддЬддЬЬдд 300
сЬдЬЬЬддЬд дЬддсассаа асЬдассдЬЬ СЬдддЬсад 339
<210? 462
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 462
сададсдЬЬс ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсЬдЬассд дЬадсадсад сааЬаЬЬддЬ дсаддььаьд СЬдЬЬсаЬЬд дЬаЬсадсад 120
сЬдссЬддЬа садсассдаа асЬдсЬдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аЬсадсдЬсс дадсддЬдЬЬ 190
ссддаьсдьь ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдЬадСдаад аЬдаадсада ЬЬаЬЬаььдЬ дсадсаЬддд аЬдаЬадссЬ дЬЬЬддЬЬдд 300
сьдьььддьд дЬддсассаа асьдассдьь сЬдддЬсад 339
<210> 463
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
- 278 029327
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 463
сададсдййс йдасссадсс йссдадсдса адсддйасас сдддЬсадсд ЬдЬСассаЬй 60
адсйдйассд дйадсадсад саайаййддй дсаддййайд ЬЬдЬЬсаЬЬд дйайсадсад 120
сйдссйддйа садсассдаа асйдсйдайй йайсдйаайа айсадсдйсс дадсддйдЬЬ 1&0
ссддайсдйй сйадсддйад саааадсддс ассадсдсаа дссьддсааь йадсддйсйд 240
сдйадсдаад аедаадсада йсаййаййдй дсадсайддд айдайадссй дседддесдд 300
сйдйййддйд дйддсассаа асйдассдйй ейдддйсад 339
<210> 464
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 464
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ьдЬСассаСЬ 60
адсйдйассд дйадсадсад саайаЬЬддЬ йайддЬЬаЬд ЬЪдЬЬсаЬЬд дйайсадсад 120
сйдссЬддйа садсассдаа асйдсЬдайй йайсдЬааЬа айдйдсдЬса дадсддйдЬЬ 180
ссддайсдЫ; ЬЬадсддйад саааадсддс ассадсдсаа дссйддсаай ЬадсддЬсЬд 240
сдйадсдаад айдаадсада ЬйаййаййдЬ дсадсаЬддд айдайадссЬ даайддЬЬдд 300
сЬдЬййддьд дьддсассаа асьдассдьь сьдддьсад 339
<210> 465
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<4 00 > 465
сададсдЪЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсьдйассд дйадсадсад сааСаййддЬ ЬаЬддЬЬаЬд ЬЬдЬЬсаЬЬд дЬаЬсадсад 120
сйдссЬддйа садсассдаа асйдсЬдаЬЬ СаСсдЬааЬа аЬдЬдсдЬсс дадсддЬдЬЬ 180
ссддайсдЬЬ ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссьддсааь ЬадсддЬсЬд 240
сдйадсдаад айдаадсада ЬЬаЬЬаЬЬдЬ дсадсаЬддд аЬдаЬадссЬ дааЬддЬЬдд 300
сйдЬййддЬд дйддсассаа асЬдассдЬЬ сьдддйсад 339
- 279 029327
<210> 466
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 466
сададсдЫс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсЬдЬассд дЬадсадсад сааСаЬЬддЬ ЬаЬддЬЬаЬд ыдеьсаыд дьаьсадсад 120
сЬдсссддЬа садсассдаа асЬдсСдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аСЬддсдЬсс дадсддЬдЬЬ 180
ссддаСсдЬЬ ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
едьадсдаад аьдаадсада ьсаьеасьдь дсадсаьддд аЬдасадссь дааЪддььдд 300
сЬдЬЬЬддЬд дЬддсассаа асЬдассдЬЬ сЬдддЬсад 339
<210? 467
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<22 3> зрелое РКЬК антитело
<400> 467
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ъссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсрдьассд дЬадсадсад сааьаььддь ЬаЬддЬЬаЪд ЬЬдЬЬсаЬЬд дЬаЬсадсад 120
сЬдссьддьа садсассдаа асЬдсСдаЬЬ ьаСсдьааьа аЬЬддсдЬсс дадсддЬдЬЬ 180
ссддаЬсдЬЬ ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ Ъадсддьсьд 240
сдЬадсдаад аЬдаадсада ььаььаььдс дсадсаьддд аЬдаЬадссЬ дааЬддЬЬдд 300
сЬдсыддЬд дрддсассаа асьдассдьь сЬдддЬсад 339
<210> 468
<211? 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелее РКЬК антитело
<400? 468
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсЬдЬассд дЬадсадсад сааЬаЫддЬ ЬаЬддЬЬаЬд ЬЬдЫсаЫд дЬаЬсадсад 120
сЬдссЬддЬа садсассдаа асЬдсЬдаСЬ саьсдЬааьа аЬсадсдЬсс дадеддьдьь 180
ссддаьсдсь ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааь Радсддссьд 240
280 029327
сдрадсдаад аРдаадсада рраРРаГРдР дсадсаРддд аРдаРадссР даарддррдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210> 469
<211> 339
<212> ДИК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РР.ЬР антитело
<400> 469
сададсдррс рдасссадсс рссдадсдса адсддрасас сдддРсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРассд дРадсадсад сааРаРРддР РаРддРРаРд РРдРРсаРРд дРаРсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асСдсРдаРР РаРсдРааРа аРдРдсдРса дадсддРдРР 180
ссддаРсдРР ррадсддрад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР РадсддРсРд 240
сдрадсдаад аРдаадсада ррарраррдр дсадсаРддд аРдаРадссР дааЬддесдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сЬдддесад 339
<210> 470
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЯЬР антитело
<400> 470
сададсдррс рдасссадсс рссдадсдса адсддрасас сдддРсадсд сдШассась 60
адсРдРассд дРадсадсад сааРаРРддР РаРддРРаРд РРдРРсаРРд деаьсадсад 120
срдссрддРа садсассдаа асРдсРдаРР гагсдрааРа аРсадсдРсс дадсддЬдЫ: 180
ссддаРсдРЬ РРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР ЬадсддЬсед 240
сдрадсдаад аРдаадсада ррарраррдр дсадсаРддд аРдаРадссР дааЬддЬсдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210> 471
<211> 339
<212з» ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 471
сададсдррс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддрасас сдддРсадсд РдРРассаРР 60
- 281 029327
адсХдХассд дХадсадсад сааХаХХддХ ХаХддХХаХд ХхдХХсаХХд дХаХсадсад 120
СХдссХддХа садсассдаа асХдсХдаХХ ХаХсдХааХа аХсадсдХса дадсддХдХХ 180
ссддаХсдХХ ХХадсддхад саааадсддс ассадсдсаа дссХддсааХ ХадсддХсХд 240
сдхадсдаад ахдаадсада ххаххаххдх дсадсахддд аХдаХадссХ дааХддХХдд 300
сХдХХХддХд дХддсассаа асХдассдХХ сХдддХсад 339
<210> 472
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РЕЪК антитело
<400> 472
сададсдхХс Хдасссадсс Хссдадсдса адсддХасас сдддХсадсд ХдХХассаХХ 60
адсхдьассд дХадсадсад саахаххддх дсаддххахд ххдХхсаХХд дХаХсадсад 120
СХдссХддХа садсассдаа асХдсХдаХХ ХаХсдХааХа аХсадсдХсс дадсддхдхх 180
ссддахсдьх ххадсддхад саааадсддс ассадсдсаа дссХддсааХ ХадсддХсХд 240
сдхадсдаад ахдаадсада ХХаХХаХХдХ дсадсахддд аХдаХадссХ даахддххдд 300
сХдХХХддХд дХддсассаа асХдассдХХ сХдддХсад 339
<210> 473
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬР. антитело
<400> 473
сададсдХХс Ьдасссадсс Хссдадсдса адсддХасас сдддХсадсд ХдХХассаХХ 60
адсХдХассд дХадсадсад сааХаХХддХ ХаХддХХаХд ХХдХСсаХХд дХаХсадсад 120
СХдссХддХа садсассдаа асхдсхдахх хахсдьааха ахдхдсдхсс дадсддхдхх 180
ссддаХсдХХ ххадсддхад саааадсддс ассадсдсаа дссХддсааХ ХадсддХсХд 240
сдхадсдаад аХдаадсада ХХаХХаХЬдХ дсадсахддд аХдаХадссХ даахддХХдд 300
сХдХХХддХд дХддсассаа асХдассдХХ сХдддХсад 339
<210> 474
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
- 282 029327
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 474
сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60
адсЕдсассд дсадсадсад сааЕаесддЕ сасддссасд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120
сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180
седдаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240
сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300
сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асСдассдЕЕ сЬдддСсад 339
<210? 475
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РНЬЕ антитело
<400? 475
сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕС 60
адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120
сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180
седдаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240
сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300
сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асСдассдЕЕ сЕдддЕсад 339
<210? 476
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<2 20?
<223> зрелое РКЕК антитело
<400? 476
сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60
адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120
СЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЬа аЕсадсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180
седдаЕсдЕЕ ЫзадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240
сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аСдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300
сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асСдассдЕЕ сЕдддЕсад 339
<210? 477
- 283 029327
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 477
сададсдгЪс Ьдасссадсс Вссдадсдса адсдд^асас сдддСсадсд СдЫзассаеь 60
адсЪдЬассд дЪадсадоад сааЪаЪЬддЬ ЬапддЬЬаед БВдСТсаССд дБаХсадсад 120
сЪдссЬддХа садсассдаа асРдсСдаСЪ гаСсдЬааРа аРсадсдГсс дадсддЪдЫ 180
ссддаЬсдБь еьадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссБддсааЪ Радсддгсрд 240
сдоадсдаад асдаадсада гсасрасс-дв дсадсасддд ардаСадссЬ дааСддГГдд 300
сБдБСРддСд дрддсассаа асЬдассдСХ сЬдддРсад 339
<210? 478
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 478
сададсдБСс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддСасас сдддВсадсд СдЪЬассаЫ; 60
адсРдГассд д^адсадсад сааГа^ЬддЬ ЪаеддЪЪаЬд РЬдБГсаЬРд дЪаЪсадсад 120
ссдссвддра садсассдаа ассдссдаьь Вагедсааса ассадсдБса дадсддед£е 180
ссддаГсдСБ ГГадсддГад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааВ СадсддЬсСд 240
сдЬадсдаад аЬдаадсада ОЬаМзаЬРдР дсадсаЬддд аЬдаРадссЬ даасддеьдд 300
сСдОЫддРд дЬддсассаа асОдассдЮ сЪдддсеад 339
<210? 479
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬР антитело
<400? 479
сададсдРБс Сдасссадсс Хссдадсдса адсддСасас сдддБсадсд РдЪРэссаСЪ 60
адсодсассд дСадсадсад сааСаГСддС дсаддСЪаЬд РЬдЬГсаРСд драссадсад 120
сРдссСддГа садсассдаа асрдседаЪЪ гаСсдГаа^а аСсадсдСсс дадсддСдЪЪ 180
ссддаСсдЬЬ ЬРадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааБ ЬадсддЬсСд 240
одБадсдаад аБдаадсада ЫзаВЬаССдБ дсадсаЬддд аБдаОадссЬ дааВддСЪдд 300
- 284 029327
сДдДДДддДд дДддсассаа асДдассдДД сДдддДсад 339
<210> 480
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 480
сададсдДДс Ддасссадсс Дссдадсдса адсддДасас сдддДсадсд ДдДДассаДД 60
адсДдДассд ддадсадсад сааДаДДддД дсаддДДаДд ДДдДДсаДДд ддадсадсад 120
сДдссДддДа садсассдаа асДдсДдаДД ДаДсдДааДа аДсадсдДсс дадсддДдДД 180
ссддаДсдДД ДДадсддДад саааадсддс ассадсдсаа дссдддсаад дадсдддсдд 240
сдДадсдаад аДдаадсада ДДаДДаДДдД дсадсаДддд аДдаДадссД дааДддДДдд 300
сДдДДДддДд дДддсассаа асДдассдДД сДдддДсад 339
<210> 481
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 481
сададсдДДс Ддасссадсс Дссдадсдса адсддДасас сдддДсадсд ДдДДассаДД 60
адсДдДассд ддадсадсад сааДадДддД дсаддььаьд ДДдДДсаДДд дДаДсадсад 120
сДдссДддДа садсассдаа асддсддадд ДаДсдДааДа аДсадсдДсс дадсддДдДД 180
ссддаДсдДД ддадсддДад саааадсддс ассадсдсаа дссДддсааД ЬадсддДсДд 240
сдДадсдаад аДдаадсада ДДаДДаДДдД дсадсаЬддд аддададссд дааДддДДдд 300
сДдДДДддДд дДддсассаа асДдассдДД сьдддьсад 339
<2Ю> 482
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 482
сададсдДДс Ддасссадсс Дссдадсдса адсддДасас сдддДсадсд ДдДДассаДД 60
адсДдДассд ддадсадсад сааДаДдддД дсаддДДаДд ДДдДДсаДДд дДаДсадсад 120
- 285 029327
сЛдссЛддЛа садсассдаа асЛдсЛдаЛЛ ЛаЛсдЛааЛа аЛсадсдЛсс дадсддлдлл 180
ссддаЛсдЛЛ ЛЛадсддЛад саааадсддс ассадсдсаа дссЛддсааЛ ЛадсддЛсЛд 240
сдЛадсдаад аЛдаадсада ЛЛаЛЛаЛЛдЛ дсадсаЛддд аЛдаЛадесЛ дааЛддЛЛдд 300
сЛдЛЛЛддЛд дЛддсассаа асЛдассдЛЛ сЛдддЛсад 339
<210> 483
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 483
сададсдллс лдасссадсс лссдадсдса адсддласас сдддлсадсд лдллассалл 60
адсЛдЛассд дЛадсадсад сааЛаЛЛддЛ дсаддЛЛаЛд ЛЛдЛЛСаЛЛд дЛаЛсадсад 120
сЛдссЛддЛа садсассдаа асЛдсЛдаЛЛ ЛаЛсдЛааЛа аЛсадсдЛсс дадсддлдлл 180
ссддаЛсдЛЛ ЛСадсддЛад саааадсддс ассадсдсаа дссЛддсааЛ ЛадсддЛсЛд 240
сдЛадсдаад аЛдаадсада лЛаЛЛаЛЛдЛ дсадсаЛддд аЛдаЛадесЛ даалддллдд 300
сЛдллЛддЛд дЛддсассаа асЛдассдЛЛ сЛдддЛсад 339
<210> 484
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 484
сададсдЛЛс Лдасссадсс Лссдадсдса адсддласас сдддСсадсд ЛдЛЛассаЛЛ 60
адсЛдСассд дЛадсадсад сааЛаЛЛддЛ дсаддЛЛаЛд ЛЛдЛЛсаЛЛд дЛаЛсадсад 120
сЛдссЛддЛа садсассдаа асЛдсЛдаЛЛ ЛаЛсдЛааЛа аЛсадсдЛсс дадсддЛдЛЛ 180
ссддаЛсдЛЛ ЛЛадсддЛад саааадсддс ассадсдсаа дссЛддсааЛ ЛадсддЛсЛд 240
сдЛадсдаад аЛдаадсада ЛЛаЛЛаЛЛдЛ дсадсаЛддд аЛдаЛадесЛ дааЛддЛЛдд 300
сЛдЛЛЛддЛд дЛддсассаа асЛдассдЛЛ сЛдддЛсад 339
<210> 485
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220 =
<223> зрелое РКЬК антитело
- 286 029327
<400> 485 сададсдРРс Ьдасссадсс Рссдадсдса адсддРасас сдддРсадсд ЪдЪЪассаЪЬ 60
адсРдРассд драдсадсад сааРаРРддР дсаддРРаРд ррдррсаррд дСаЪсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аРсадсдРсс дадсддЪдСЪ 180
ссддаРсдРР РЬадсддсад саааадсддс ассадсдсаа дссрддсааР ЪадсддЬсЬд 240
сдРадсдаад аЪдаадсада РРаРРаРРдР дсадсаРддд аРдаРадссР дааЪддЪЪдд 300
сРдРРРддРд дСддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210> 486
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКЬК антитело
<400> 486 сададсдРРс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддРасас сдддесадсд ЪдЪЪассаЪЪ 60
адсРдРассд драдсадсад сааРаРРддР дсаддРРаРд ЬЪдЪЪсаЪЪд дЬаЪсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аЪсадсдЪсс дадсддЪдСЪ 180
ссддаРсдРР РРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссЪддсааЪ ЪадсддЪсЬд 240
сдРадсдаад аРдаадсада РРаРРаРРдР дсадсаРддд аЪдаЪадссЪ дааЪддЪЪдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210> 487
<211> 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 487 сададсдРРс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддРасас сдддРсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРассд драдсадсад сааРаРРддР РаРддРРаРд ррдррсаррд дРаРсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аРсадсдРсс дадсддРдРР 180
ссддаРсдРР РРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссрддсааР РадсддРсРд 240
сдРадсдаад аРдаадсада РРаРРаРРдР дсадсаРддд аРдаРадссР дааЪддЪЪдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210> 488
<211> 339
<212? ДНК
287 029327
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 488
сададсдССс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддссадсд СдСЬассаСС 60
адсЁдЬассд дЬсададсад сааЬаЁЬддЬ дсаддЬЬаЬд ССдССсаССд дСаСсадсад 120
сСдссЬддЁа садсассдаа асЁдсСдаьь ЁаЬсдЬааЬа ассадсдссс дадсддСдСС 180
ссддаСсдВЬ ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссСддсааС СадсддСсСд 240
сдЁадсдаад аЬдаадсада РЬаЬЬаЬЪдЬ дсадсаЬддд аСдаСадссс дааСддССдд 300
сЬдЫзГ.ддОд дрддсассаа асЬдассдЬЬ СЁдддЁсад 339
<210? 488
<211> ЗЗЭ
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 483
сададсдССс Ьдасссадсс Сссдадсдса адсддСасас сдддссадсд ЬдЬСассаСС 60
адсСдсассд дСадсадсад сааСаССддЬ СаСддСЬаСд ССдССсаССд дСаСсадсад 120
сСдссСддСа садсассдаа асСдсСдаСЬ ЬаСсдСааСа аССддсдСса дадсддСдСС 180
ссддаСсдСС ССадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссСддсааС СадсддСсСд 240
сдСадсдаад аСдаадсада ССаЬСаССдС дсадсаСддд аСдаСадссС дааСддССдд 300
сСдСССддСд дЬддсассаа асЬдассдЬЬ сСдддЬсад 339
<210? 490
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 490
сададсдССс ьдасссадсс Сссдадсдса адсддСасас сдддссадсд СдСЬассаСС 60
адсСдсассд дСадсадсад сааЬаЬСддС дсаддсСаЬд ССдССсаССд дСаСсадсад 120
сСдссСддСа садсассдаа асСдсСдаСЬ ЬаСсдСааСа аСдСдсдСса дадсддСдСС 180
ссддаСсдСС ССадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссСддсааС СадсддСсСд 240
сдСадсдаад аЬдаадсада СЬаССаССдС дсадсаСддд аСдаСадссс дааСддССдд 300
сСдСССддСд дЪддсассаа асСдассдЬС ССдддЬсад 339
- 288 029327
<210> 491
<211> 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 491
сададсдРЬс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд рдррассаРР 60
адсРдРассд драдсадсад сааРаГРддР дсаддррард ррдррсаррд драрсадсад 120
срдсседдра садсассдаа асрдсрдаРР РаРсдРааРа аРдрдсдРсс дадсддрдрр 180
ссддаРсдРР ррадсддрад саааадсддс ассадсдсаа дссрддсаар РадсддРсРд 240
сдРадсдаад аРдаадсада РРаРРаРРдР дсадсарддд ардарадсср даарддррдд 300
ссдгсЬддсд дрддсассаа асрдассдРР седддесад 339
<210? 492
<211? 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЯДЕ антитело
<400> 492
сададсдРРс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРассд ддадсадсад саараррддр дсаддррард ррдррсаррд драрсадсад 120
срдссрддра садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аРдРдсдРса дадсддрдрр 180
ссддассдРР СРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссрддсаар РадсддРсРд 240
сдРадсдаад аРдаадсада РРаРРаРРдР дсадсарддд ардарадсср дааРддРРдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдЬР сРдддРсад 339
<210> 493
<211? 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЯДЕ антитело
<400> 493
сададсдРРс рдасссадсс Рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд рдррассаРР 60
адсРдРассд драдсадсад сааьаррддр дсаддррард ррдргсагрд драрсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаСР РаРсдРааРа аРРддсдРсс дадсддРдРР 180
- 289 029327
ссддаьсдьь ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссьддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдьадсдаад аЬдаадсада ЬЬаЬЬаЬЬдЬ дсадсаЬддд аЬдаЬадссЬ дааЬддЬЬдд 300
сЬдЬЬЬддЬд дЬддсассаа асЬдассдЬЬ сЬдддЬсад 339
<210? 494
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКДК антитело
<400? 494
сададсдЬЬс Ьдасссадсс ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсЬдьассд дЬадсадсад сааЬаьЬддЬ дсаддЬЬаЬд ЬЬдЬЬсаЬЬд дЬаЬсадсад 120
сьдссЬддьа садсассдаа асьдсьдаьь ьаЬедсааьа аьсддсдьсс дадсддЬдЬЬ 180
ссддаьсдьь ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссьддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдЬадсдаад аЬдаадсада ЬЬаЬЬаЬЬдЬ дсадсаЬддд аЬдасадссЬ дааЬддЬЬдд 300
СЬдЬЬЬддЬд дЬддсассаа асЬдассдЬЬ сьдддьсад 339
<210? 495
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РРДР антитело
<400? 495
сададсдЬЬс Ьдасссадсс ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ^дЁГассаЁ^ 60
адссдьассд дьадсадсад сааЬаЬЬддЬ дсаддЬЬаЬд ЬЬдЬЬсаЬЬд дсассадсад 120
сьассЬддЬа садсаасдаа асЬдсЬдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аЬдЬдсдЬса дадсддЬдЬЬ 180
ссддаьсдьь СЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссьддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдьадсдаад аЬдаадсада ььаььаььдь дсадсаЬддд аьдаьадссь дааЬддЬЬдд 300
сЬдЬЬЬддЬд дЬддсассаа асЬдассдЬЬ сьдддьсад 339
<210? 496
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬЕ антитело
<400? 496
сададсдЬЬс ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
- 290 029327
адсСдСассд дСадсадсад сааСассддс дсаддссасд ссдсссассд дсаСсадсад 120
сСдсссддСа садсассдаа асСдсСдасс сассдСааса ассддсдссс дадсддсдсс 180
ссддаСсдСС ССадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссСддсааС СадсддСсСд 240
сдСадсдаад аСдаадсада ССаССаССдЬ дсадсаСддд аСдаСадссС дааСддССдд 300
сСдСССддСд дСддсассаа асСдассдСС сСдддСсад 339
<210> 497
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК. антитело
<400> 497
сададсдсСс Сдасссадсс Сссдадсдса адсддсасас сдддСсадсд сдССассаСС 60
адсСдСассд дСадсадсад сааЬаЬСддС дсаддССаСд ССдСЬсаСЬд дСаЬсадсад 120
сСдссСддСа садсассдаа асСдсСдаСС ЬаСсдСааСа аСдСдсдСса дадсддСдСС 180
ссддаСсдсС ССадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссСддсааС СадсддСсСд 240
сдеадсдаад аСдаадсада ССасЪаСсдС дсадсаСддд аЪдаСадссс дааСддССдд 300
сСдСССддСд дСддсассаа асСдассдСС сСдддСсад 339
<210> 498
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РЕЬК антитело
<400> 498
сададсдссс сдасссадсс Сссдадсдса адсддсасас сдддСсадсд сдССассаСС 60
адссдсассд дСадсадсад саасассддС сасддссасд ссдсссассд дсассадсад 120
сСдссСддСа садсассдаа асСдсСдасс сасодсааса ассддсдссс дадсддсдсс 180
ссддассдСС ССадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссСддсааС СадсддСсСд 240
сдСадсдаад аСдаадсада ссассассдс дсадсаСддд асдаСадссс дааСддССдд 300
ссдсссддсд дсддсассаа асСдассдСС сСдддСсад 339
<210> 499
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
- 291 029327
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400> 499
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсьдьассд дьадсадсад сааьаььддь дсаддььаьд ЬЬдЬЬсаЬЬд дьаьсадсад 120
сЬдссЬддЬа садсассдаа асЬдсЬдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аЬсадсдьса дадсддЬдЬЬ 180
ссддаьсдьь ььадсддьад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдьадсдаад аЬдаадсада ььаььаььдь дсадсаЬддд аьдаьадссь дааЬддЬЬдд 300
сЬдЬЬЬддЬд дЬддсассаа асьдассдьь сЬдддЬсад 339
<210? 500
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 500
сададсдЬЬс ьдасссадсс ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсьдьассд дьадсьсдад сааЬаЬЬддЬ дсаддЬЬаЬд ЬЬдЬЬсаЬЬд дЬаЬсадсад 120
сЬдссЬддЬа садсассдаа асЬдсЬдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аЬЬддсдЬсс дадсддЬдЬЬ 180
ссддаЬсдЬЬ ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдСадсдаад аЬдаадсада ЬЬаЬЬаЬЬдЬ дсадсаЬддд аьдаьадссь дааЬддЬЬдд 300
сьдьььддьд дЬддсассаа асьдассдьь сЬдддЬсад 339
<210? 501
<211> 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 501
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсьдьассд дьадсадсад сааьаььддь дсаддььаьд ььдььсаььд дЬаЬсадсад 120
СЬдссЬддЬа садсассдаа асЬдсЬдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аЬЬддсдЬсс дадсддЬдЬЬ 180
ссддаьсдьь ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдьадсдаад аЬдаадсада ЬЬаЬЬаЬЬдЬ дсадсаЬддд аЬдаЬадссЬ дааЬддЬЬдд 300
сЬдььЬддЬ'д дЬддсассаа асЬдассдЬЬ сЬдддЬсад 339
- 292 029327
<210? 502
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 502
сададсдССс Сдасссадсс Сссдадсдса адсддЪасас сдддСсадсд СдССассаСС 60
адсСдСассд дРадсадсад сааСаССддС дсаддЫаЬд ССдССсаССд драссадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асСдсСдаСС еаьсдСааЬа аРсадсдРса дадсддСдСС 180
ссддаРсдРР ССадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР РадсддСсСд 240
сдРадсдаад ардаадсада РСаЬРаРСдР дсадсасддд аСдаСадссС дааСддССдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сСдддЬсад 339
<210? 503
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 503
сададсдССс Сдасссадсс Сссдадсдса адсддсасас сдддСсадсд рдррассаРР 60
адсСдСассд дРадсадсад сааСаССддС дсаддССаСд ССдССсаССд драссадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асСдсСдаСС СаСсдСааСа аРсадсдРса дадсддРдРР 180
ссддаСсдрр РСадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР РадсддСсСд 240
сдРадсдаад ардаадсада ССаССаССдС дсадсаСддд аСдаСадссС дааеддЪЬдд 300
сСдСССддСд дрддсассаа асСдассдСС сСдддСсад 339
<210? 504
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 504
сададсдРРс Рдасссадсс сссдадсдса адсддСасас сдддСсадсд СдССассаСС 60
адсРдРассд дРадсадсад сааСаССддС СаРддССаСд сСдССсаССд драссадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асСдсСдаСС СаСсдСааСа аССддсдСсс дадсддСдРС 180
ссддаРсдРР ссадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааС РадсддСсСд 240
- 293 029327
сдРадсдаад ардаадсада РРаРРаРРдР дсадсасддд аРдасадссР дааРддРРдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210? 505
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220? <223> зрелое РКЬК антитело
<400? 505
сададсдРРс рдасссадсс рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд РдРРассаРР 60
адсрдрассд дРадсадсад сааРаРРддР дсаддРРаРд ррдррсаррд драрсадсад 120
сСдссРддРа садсассдаа асрдсрдарр РаРсдРааРа аРдРдсдРса дадсддРдРР 180
ссддаГсдрР РРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР РадсддРсРд 240
сдРадсдаад ардаадсада РРаРРаРРдР дсадсаРддд ардаРадссР дааРддРРдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210? 506
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223? зрелое РКЬК антитело
<400? 506
сададсдРРс рдасссадсс рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд РдРрассаРР 60
адсрдрассд дРадсадсад сааРаРРддР дсаддРРаРд ррдррсаррд драрсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аРдРдсдРса дадсддРдРР 180
ссддаРсдРР РРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР РадсддРсРд 240
сдРадсдаад ардаадсада РРаРРаРРдР дсадсаЬддд ардаРадссР дааРддРРдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210? 507
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 507
сададсдРРс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд РдРрассаРР 60
адсРдСассд дРадсадсад сааРаРРддР дсаддРРаРд РРдРРсаРРд дРаРсадсад 120
- 294 029327
сЛдссЛддЛа садсассдаа асЛдсЛдаЛЛ ЛаЛсдЛааЛа аЛЛддсдЛса дадсддлдлл 130
ссддаЛсдЛЛ ЛЛадсддЛад саааадсддс ассадсдсаа дссЛддсааЛ ЛадсддЛсЛд 240
сдЛадсдаад аЛдаадсада ЛЛаЛЛаЛЛдЛ дсадсаЛддд аЛдаЛадесЛ даалддллдд 300
сЛдЛЛЛддЛд дЛддсассаа асЛдассдЛЛ сЛдддЛсад 339
<210> 508
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 508
сададсдллс Лдасссадсс Лссдадсдса адсддласас сдддлсадсд ЛдЛЛассаЛЛ 60
адслдЛассд дЛадсадсад сааЛаЛЛддЛ дсаддЛЛаЛд ЛЛдЛЛсаЛЛд дЛаЛсадсад 120
сЛдссЛддЛа садсассдаа асЛдсЛдаЛЛ ЛаЛсдЛааЛа аллддсдлса дадсддлдлл 130
ссддаЛсдЛЛ ЛЛадсддлад саааадсддс ассадсдсаа дссЛддсааЛ ЛадсддЛсЛд 240
сдЛадсдаад аЛдаадсада ЛЛаЛЛаЛЛдЛ дсадсалддд алдаладссл даасдд»;Ьдд 300
сЛдллЛддЛд дЛддсассаа асЛдассдЛЛ сЛдддЛсад 339
<210> 509
<211? 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РРЕР антитело
<400> 509
сададсдллс Лдасссадсс Лссдадсдса адсддласас сдддлсадсд лдллассалл 60
адслдЛассд дЛадсадсад сааЛаЛЛддЛ дсаддЛЛаЛд ЛЛдЛЛсаЛЛд дЛаЛсадсад 120
сЛдссЛддЛа садсассдаа асЛдсЛдаЛЛ ЛаЛсдЛааЛа аЛЛддсдЛса дадсддЛдЛЛ 180
ссддаЛсдЛЛ СЬадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссЛддсааЛ ЛадсддЛсЛд 240
сдЛадсдаад аЬдаадсада ЛЛаЛЛаЛЛдЛ дсадсалддд аЛдаЛадесЛ дааЛддЛЛдд 300
сЛдЛЛЛддЛд дьддсассаа асЛдассдЛЛ сЛдддЛсад 339
<210> 510
<211> 339
<212 > ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РК1К антитело
- 295 029327
<400? 510
сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсьдьассд дьадсадсад сааЬаЬЬддЬ дсаддЬЬаЬд ььдььсаььд дьаьсадсад 120
сЬдссЬддЬа садсассдаа асЬдсЬдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аЬдЬдсдЬса дадсддЬдЬЬ 180
ссддаьсдьь ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдЬадсдаад аЬдаадсада ььаььаььдь дсадсаЬддд аЬдаЬадссЬ дааЬддЬЬдд 300
СЬдЬЬЬддЬд дЬддсассаа асьдассдьь сьдддьсад 339
<210? 511
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 511 сададсдЬЬс Ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
адсьдьассд дьадсадсад сааЬаЬЬддЬ дсаддЬЬаЬд ЬЬдЬЬсаЬЬд дьаьсадсад 120
СЬдссЬддЬа садсассдаа асЬдсЬдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аЬЬддсдЬса дадсддЬдЬЬ 180
ссддаьсдьь ььадсддьад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдьадсдаад аЬдаадсада ЬЬаЬЬаЬЬдЬ дсадсаЬддд аьдаьадссь дааЬддЬЬдд 300
сьдьььддьд дЬддсассаа асЬдассдЬЬ сЬдддЬсад 339
<210? 512
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 512 сададсдЬЬс ьдасссадсс Ьссдадсдса адсддЬасас сдддЬсадсд ЬдЬЬассаЬЬ 60
йдсЬдЬассд дьадсадсад сааЬаЬЬддЬ ЬаЬддЬЬаЬд ЬЬдЬЬсаЬЬд дЬаЬсадсад 120
сЬдссЬддЬа садсассдаа асЬдсЬдаЬЬ ЬаЬсдЬааЬа аЬЬддсдЬсс дадсддЬдЬЬ 180
ссддаьсдьь ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
сдьадсдаад аЬдаадсада ььаььаььдь дсадсаЬддд аЬдаЬадссЬ дааЬддЬЬдд 300
сЬдЬЬЬддЬд дЬддсассаа асЬдассдЬЬ сЬдддЬсад 339
<210? 513 <211? 339
296 029327
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 513
сададсдррс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддрасас сдддРсадсд рдрсассарр 60
адсРдРассд дРадсадсад сааРаРРддР РаРддРРаРд РРдРРсаРРд дРаРсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аРРддсдРсс дадсддРдРР 180
ссддаРсдРР РРадсддРад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР РадсддРсРд 240
сдрадсдаад аРдаадсада РРаРРаРРдС дсадсаРддд аРдаРадссР даарддррдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210? 514
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 514
сададсдррс рдасссадсс Рссдадсдса адсддрасас сдддРсадсд РдРРассаРР 60
адсРдРассд дРадсадсад сааРаРРддР дсаддРРаРд РРдРРсаРРд дРаРсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аРсадсдРса дадсддРдРР 180
ссддаРсдРР ррадсддрад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР РадсддРсРд 240
сдрадсдаад аРдаадсада РРаРРаРРдР дсадсаРддд аРдаРадссР даарддррдд 300
сРдРРРддРд дрддсассаа асРдассдРР сРдддРсад 339
<210? 515
<211? 339
<212? ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220?
<223> зрелое РКЬК антитело
<400? 515
сададсдррс Рдасссадсс Рссдадсдса адсддрасас сдддРсадсд идИгассаИ 60
адсРдРассд дРадсадсад сааРаРРддР дсаддРРаРд РРдРРсаРРд дЬаьсадсад 120
сРдссРддРа садсассдаа асРдсРдаРР РаРсдРааРа аррддсдрса дадсддЬдСЬ 180
ссддаРсдРР ррадсддрад саааадсддс ассадсдсаа дссРддсааР ШдсддЬсЬд 240
сдрадсдаад аРдаадсада ррарраррдр дсадсаРддд аРдаРадссР даа£дд£Ьдд 300
- 297 029327
сСдЫСддЬд дрддсассаа асСдассдСС сСдддСсад 339
<210? 516 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220? <223> зрелое РКЬК антитело <400? 516 сададсдЫс ндасссадос Ьссдадсдса адсддСасас сдддСсадсд СдЬЬассаЬС 60
адсСдЪассд дСадсадсад сааСаСЬддС дсаддСЬаСд ССдССсаССд дСаСсадсад 120
сСдссСддСа садсассдаа асСдсСдаСС саСсдЬааСа аССддсдЬса дадсддСдСС 180
ссддаСсдСС ЬСадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссСддсааС СадсддСсЬд 240
сдСадсдаад аСдаадсада ССаССаССдС дсадсаСддд асдасадссь дааСддССдд 300
сСдСССддЬд дСддсассаа асьдассдСС сСдддСсад <210> 517 <211? 339 <212? ДНК <213> Искусственная последовательность <220? <223> зрелое РКЬК антитело <400? 517 сададсдССс Сдасссадсс Сссдадсдса адсддСасас сдддСсадсд СдссассаСС 339 60
адсЬдЬассд дсадсадсад сааСаССддС дсаддЬСаСд СндССсаССд дСаСсадсад 120
сЬдссСддСа садсассдаа ассдосдасс сассдсааса асСддсдссс дадсддсды 180
есддаСсдСЬ ССадсддСад саааадсддс ассадсдсаа дссСддсааС СадсддСсьд 240
сдЬадсдаад аСдаадсада ССаССаССдС дсадсаЬддд аСдаСадссС дааСддССдд 300
сСдСССддСд дрддсассаа асСдассдСС сСдддСсад <210? 518 <211? 339 <212? ДНК <213> Искусственная последовательность <220? <223> зрелое РКЬК антитело <400? 513 сададсдССс сдасссадсс Сссдадсдса адсддьасас сдддьсадсд Ьдссассасс 339 60
адссдрассд дСадсадсад сааЬасЬддЬ дсаддССаСд СЬдССсаССд дСаСсадсад 120
сСдссЬддСа садсассдаа асСдсЬдаСС саСсдЬааСа аСсадсдЬса дадсддСдСС 180
ссддаЬсдЬЬ ЬЬадсддЬад саааадсддс ассадсдсаа дссЬддсааЬ ЬадсддЬсЬд 240
едЬадсдаад аЬдаадсада ЬсаЪЪаЬЬдЬ дсадсаЬддд аЬдаСадссЬ дааЬддЬСдд 300
сЬдЬЬЬддЬд дЬддсассаа асСдассдЫ: сСдддЬсад 339

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Антитело, или его антигенсвязывающие фрагменты, которые антагонизируют опосредованную рецептором пролактина передачу сигнала, где
    a) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СИРТ, СЭР2 и СИКЗ последовательности, соответствующие 5>ЕО ГО N0 6, 12 и 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СИКЗ последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 28 и 33, или
    b) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 104, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и
    - 298 029327
    СГОК3 последовательности, соответствующие 8ЕО ГО N0 136, 140, 33, или
    с) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК 2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 103, 105, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 139, 33, или
    б) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 139, 33, или
    е) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК 2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 141, 33, или
    £) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 106, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 138, 33, или
    д) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 106, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 140, 33, или
    й) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 103, 108, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 137, 28, 33, или
    ί) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 138, 33, или
    _)) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 114, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 28, 33, или
    k) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 104, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 140, 33, или
    l) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 111, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 139, 33, или
    т) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 103, 116, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 140, 33, или
    п) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 118, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 138, 33, или
    о) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 28, 143, или
    р) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 28, 145, или
    с|) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 28, 144, или
    г) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 28, 146, или
    8) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОК 1, СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 103, 110, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 140, 33, или
    ΐ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 103, 110, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 139, 33, или
    и) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 103, 127, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 141, 33, или
    ν) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 103, 127, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 141, 33, или
    \у) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соот- 299 029327
    ветствующие 5>Е0 ΙΌ N0 6, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СЭК1, СЭК2 и СЭК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 28, 33, или
    x) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 117, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 140, 33, или
    y) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 28, 33, или
    ζ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 115, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 138, 33, или
    аа) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 12, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 28, 33, или
    ЬЬ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 139, 33, или
    сс) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 116, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 140, 33, или
    άά) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 107, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 140, 33, или
    ее) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 108, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 28, 33, или
    ГГ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 28, 33, или
    дд) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 133, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 138, 33, или
    ЬЬ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 6, 123, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 28, 33, или
    ϊϊ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 6, 120, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 28, 33, или
    ϋ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 6, 125, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 28, 33, или
    кк) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 6, 134, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 28, 33, или
    11) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 6, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 28, 33, или
    тт) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 6, 128, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 28, 33, или
    пп) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 6, 122, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 28, 33, или
    оо) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 6, 124, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 28, 33, или
    рр) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 106, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 28, 33, или
    цц) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 118, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 135, 28, 33, или
    - 300 029327
    гг) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СЭК1, СЭК2 и СЭК3 последовательности, соответствующие 5>ЕО ГО N0 103, 120, 17. а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 142, 33, или
    88) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 117, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 140, 33, или
    II) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 130, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 139, 33, или
    ии) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 111, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 140, 33, или
    νν) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 114, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 141, 33, или
    вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 116, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 141, 33, или
    хх) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 140, 33, или
    уу) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 112, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 141, 33, или
    ζζ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 116, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 140, 33, или
    ааа) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОК 1, СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 120, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 141, 33, или
    ЬЬЬ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 116, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 138, 33, или
    ссс) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОК 1, СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 109, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 141, 33, или
    ббб) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 120, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 141, 33, или
    еее) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОК 1, СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 105, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 138, 33, или
    ГГГ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 132, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 138, 33, или
    ддд) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 120, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 136, 141, 33, или
    Ιιΐιΐι) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 129, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 140, 33, или
    ίίί) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 117, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОК 1 , СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 140, 33, или
    _щ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 129, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 142, 33, или
    ккк) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 103, 104, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 23, 142, 33, или
    III) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 5>Е0 ГО N0 102, 107, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и
    - 301 029327
    СЭК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ΙΌ N0 23, 142, 33, или
    ттт) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СЭК1, СГОК2 и СГОК3 последовательности,
    соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 113, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 140, 33, или
    ппп) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 131, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 142, 33, или
    ооо) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СЭК1, СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 115, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 141, 33, или
    ррр) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СЭК1, СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 103, 119, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 136, 141, 33, или
    ЧЧЧ) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 109, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 138, 33, или
    пт) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 121, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 142, 33, или
    888) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СЭК1, СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 126, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 142, 33, или
    Ш) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 105, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 141, 33, или
    иии) вариабельный участок тяжелой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 102, 108, 17, а вариабельный участок легкой цепи содержит СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 последовательности, соответствующие 8Е0 ГО N0 23, 138, 33.
  2. 2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который антагонизирует опосредованную рецептором пролактина передачу сигнала, где антитело
    a) 005-С04 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 51 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 39, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 57 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 45,
    b) 005-С04-10-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 375 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 447, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 259 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 187,
    c) 005-С04-11-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 376 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 448, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 260 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 188,
    б) 005-С04-18-10-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 377 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 449, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 261 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 189,
    е) 005-С04-18-10-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 378 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 450, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 262 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 190,
    £) 005-С04-19-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 379 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 451, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 263 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 191,
    д) 005-С04-2-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 380 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 452, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кисло- 302 029327
    ты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 264 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 192,
    1ι) 005-С04-2-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 381 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 453, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 265 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 193,
    ί) 005-С04-20-12-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 382 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 454, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 266 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 194,
    _() 005-С04-20-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 383 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 455, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 267 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 195,
    k) 005-С04-21-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 384 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 456, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 268 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 196,
    l) 005-С04-21-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 385 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 457, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 269 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 197,
    т) 005-С04-25-6 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 386 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 458, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 270 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 198,
    п) 005-С04-29-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 387 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 459, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 271 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 199,
    о) 005-С04-29-17-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 388 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 460, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 272 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 200,
    р) 005-С04-29-17-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 389 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 461, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 273 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 201,
    с|) 005-С04-29-17-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 390 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 462, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 274 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 202,
    г) 005-С04-29-17-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 391 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 463, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 275 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 203,
    8) 005-С04-35-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 392 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 464, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 5>Е0 ГО N0 276 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 5ЕЦ ГО N0 204,
    - 303 029327
    ΐ) 005-С04-36-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 393 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 465, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой
    кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 277 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0
    ГО N0 205,
    и) 005-С04-37-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 394 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 466, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 278 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 206,
    ν) 005-С04-37-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 395 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 467, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 279 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 207,
    \у) 005-С04-4-3-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 396 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 468, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 280 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 208,
    x) 005-С04-40-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 397 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 469, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 281 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 209,
    y) 005-С04-41-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 398 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 470, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 282 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 210,
    ζ) 005-С04-42-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 399 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 471, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 283 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 211,
    аа) 005-С04-44-25-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 400 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 472, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 284 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 212,
    ЬЬ) 005-С04-45-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 401 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 473, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 285 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 213,
    сс) 005-С04-46-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 402 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 474, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 286 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 214,
    άά) 005-С04-46-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 403 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 475, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 287 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 215,
    ее) 005-С04-47-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 404 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 476, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 288 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 216,
    ГГ) 005-С04-48-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 405 и аминокислотной последовательности в со- 304 029327
    ответствии с 8ЕО ГО N0 477, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой
    кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 289 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0
    ГО N0 217,
    дд) 005-С04-5-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 406 и аминокислотной последовательности в соответствии с 5>Е0 ГО N0 478, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 290 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 218,
    йй) 005-С04-50-28-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 407 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 479, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 291 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 219,
    ϊϊ) 005-С04-50-28-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 408 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 480, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 292 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 220,
    ϋ) 005-С04-51-29-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 409 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 481, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 293 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 221,
    кк) 005-С04-52-29-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 410 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 482, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 294 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 222,
    11) 005-С04-52-29-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 411 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 483, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 295 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 223,
    тт) 005-С04-53-31-7 включает вариабельный домен тяжелой, цепи соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 412 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 484, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 296 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 224,
    пп) 005-С04-55-32-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 413 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 485, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 297 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 225,
    оо) 005-С04-58-33-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 414 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 486, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 298 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 226,
    рр) 005-С04-8-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 415 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 487, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 299 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 227,
    С|С|) 005-С04-8-6 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 416 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 488, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 300 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 228,
    гг) 005-С04-9-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности
    нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 417 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 489, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 301 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО
    - 305 029327
    N0 229,
    88) 005-С04-Ь2-1-11-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 418 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 490, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 302 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 230,
    й) 005-С04-Ь2-1-11-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 419 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 491, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 303 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 231,
    ии) 005-С04-Ь2-1-12-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 420 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 492, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 304 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 232,
    νν) 005-С04-Ь2-1-12-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 421 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 493, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 305 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 233,
    005-С04-Ь2-1-16-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 422 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 494, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 306 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 234,
    хх) 005-С04-Ь2-1-16-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 423 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 495, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 307 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 235,
    уу) 005-С04-Ь2-1-2-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 424 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 496, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 308 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 236,
    ζζ) 005-С04-Ь2-1-20-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 425 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 497, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 309 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 237,
    ааа) 005-С04-Ь2-1-20-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 426 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 498, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 310 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 238,
    ЬЬЬ) 005-С04-Ь2-1-21-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 427 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 499, вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 311 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 239,
    ссс) 005-С04-Ь2-1-23-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 428 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 500, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 312 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕО ГО N0 240,
    ййй) 005-С04-Ь2-1-25-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 429 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0 501, вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Е0 ГО N0 313 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Е0 ГО N0 241,
    еее) 005-С04-Ь2-1-25-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последова- 306 029327
    тельности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 430 и аминокислотной последовательности
    в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 502, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 314 и аминокислотной последовательностью в соответствии с
    81Т) ГО N0 242,
    ЙГ) 005-С04-Ь2-1-25-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 431 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 503, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 315 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 81Т) ГО N0 243,
    ддд) 005-С04-Ь2-1-25-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 432 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 504, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 316 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 81Т) ГО N0 244,
    ййй) 005-С04-Ь2-1-28-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 433 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 505, вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 317 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 245,
    ίίί) 005-С04-Ь2-1-3-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 434 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 506, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 318 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 81Т) ГО N0 246,
    _щ) 005-С04-Ь2-1-31-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 435 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 507, а вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 319 и аминокислотной последовательности в соответствии с 81Т) ГО N0 247,
    ккк) 005-С04-Ь2-1-31-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 436 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 508, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 320 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 81Т) ГО N0 248,
    111) 005-С04-Ь2-1-32-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 437 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 509, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 321 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 81Т) ГО N0 249,
    ттт) 005-С04-Ь2-1-33-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 438 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 510, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 322 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 81Т) ГО N0 250,
    ппп) 005-С04-Ь2-1-36-6 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 439 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 511, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 323 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 81Т) ГО N0 251,
    ооо) 005-С04-Ь2-1-38-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 440 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 512, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 324 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 81Т) ГО N0 252,
    ррр) 005-С04-Ь2-1-4-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 441 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 513, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 325 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 81Т) ГО N0 253,
    сщс.]) 005-С04-Ь2-1-40-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 442 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0 514, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеино- 307 029327
    вой кислоты в соответствии с 8ЕС ГО N0 326 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕС ГО N0 254,
    пт) 005-С04-Ь2-1-40-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕС ГО N0 443 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕС ГО N0 515, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕС ГО N0 327 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕС ГО N0 255,
    888) 005-С04-Ь2-1-42-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕС ГО N0 444 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕС ГО N0 516, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕС ГО N0 328 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕС ГО N0 256,
    Щ) 005-С04-Ь2-1-47-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕС ГО N0 445 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕС ГО N0 517, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕС ГО N0 329 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕС ГО N0 257,
    иии) 005-С04-Ь2-1-48-3 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕС ГО N0 446 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕС ГО N0 518, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕС ГО N0 330 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕС ГО N0 258.
  3. 3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 или 2, где антитело состоит из антигенсвязывающего участка, который специфически связывается с или имеет высокую аффинность для одного или более участков РКЬК, аминокислотные последовательности которых являются представленными 8Е0 ГО N0 70, и человеческие полиморфные варианты последовательности 8ЕС ГО N0 70, положения аминокислот 1-210, где аффинность составляет по крайней мере 30 нМ.
  4. 4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.3, где аффинность составляет менее чем приблизительно 10 нМ.
  5. 5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.3, где аффинность составляет менее чем приблизительно 1 нМ.
  6. 6. Антитело по любому из пп.1-3, где константный участок тяжелой цепи является модифицированным или немодифицированным 1дО1, 1дО2, 1§С3 или 1дО4.
  7. 7. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-6.
  8. 8. Экспрессионный вектор, включающий последовательность нуклеиновой кислоты по п.7.
  9. 9. Клетка-хозяин для получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по пп.1-6, включающая вектор по п.8 или молекулу нуклеиновой кислоты по п.7, где эта клетка может представлять собой клетку-хозяин высших эукариот, или прокариотическую клетку.
  10. 10. Клетка-хозяин по п.9, представляющая собой клетку млекопитающего.
  11. 11. Клетка-хозяин по п.9, представляющая собой дрожжевую клетку.
  12. 12. Клетка-хозяин по п.9, представляющая собой бактериальную клетку.
  13. 13. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование клетки-хозяина по п.7 при условиях, обеспечивающих экспрессию антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
  14. 14. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, полученные с помощью способа по п.13.
  15. 15. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-6, который очищают по крайней мере до 95%.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель, включающий наполнители и вспомогательные агенты для лечения эндометриоза, аденомиоза, доброкачественных заболеваний молочной железы и масталгии, ингибирования лактации, гипер- и нормонопролактинимического выпадения волос, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, фиброидов или для применения в негормональной женской контрацепции или для лечения женщин при гормональной терапии (то есть терапии на основе эстрогена плюс прогестин) для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16 для парентерального введения, где способы парентеральной доставки включают местное, интраартериальное, внутримышечное, подкожное, интрамедуллярное, интратекальное, интравентрикулярное, внутривенное, интраперитонеальное, внутриматочное, вагинальное или интраназальное введение.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.16, включающая эффективное количество РКЬК антитела или его антигенсвязывающие фрагменты по пп.1-6.
    - 308 029327
  19. 19. Набор, включающий терапевтически эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по пп.1-6, упакованные в контейнер, и дополнительно включающий маркировку, присоединенную к или упакованную с контейнером, где маркировка описывает содержимое контейнера и обеспечивает показания и/или инструкции, касающиеся применения содержания контейнера для лечения эндометриоза, аденомиоза, доброкачественных заболеваний молочной железы и масталгии, ингибирования лактации, гипер- и нормонопролактинимического выпадения волос, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, фиброидов или для применения в негормональной женской контрацепции или для лечения женщин при гормональной терапии (то есть терапии на основе эстрогена плюс прогестин) для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.
  20. 20. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-6 для лечения и/или предотвращения эндометриоза и аденомиоза (внутреннего генитального эндометриоза).
  21. 21. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-6 для женской контрацепции.
  22. 22. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-6 для лечения доброкачественных заболеваний молочной железы и масталгии.
  23. 23. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-6 для ингибирования лактации.
  24. 24. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-6 для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
  25. 25. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-6 для лечения гипер- и нормопролактинимического выпадения волос.
  26. 26. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-6 для лечения женщин, получающих комбинированную гормональную терапию.
  27. 27. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по п.26, где комбинированная гормональная терапия представляет собой терапию на основе эстрогена плюс прогестин.
    Экспрессия пролактина в эутопическом эндометрии пациентов и здоровых контролен и в эндометриоидных повреждениях
    Экспрессия рецептора пролактина в эутопическом эндометрии пациентов и здоровых контролей и в эндометриоидных повреждениях
    - 309 029327
EA201200851A 2009-12-10 2010-11-18 Антитела, которые нейтрализуют рецептор пролактина, и их терапевтическое применение EA029327B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09075546A EP2332995A1 (en) 2009-12-10 2009-12-10 Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use
PCT/EP2010/067747 WO2011069799A1 (en) 2009-12-10 2010-11-18 Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200851A1 EA201200851A1 (ru) 2013-01-30
EA029327B1 true EA029327B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=42091520

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200851A EA029327B1 (ru) 2009-12-10 2010-11-18 Антитела, которые нейтрализуют рецептор пролактина, и их терапевтическое применение
EA201200860A EA028678B1 (ru) 2009-12-10 2010-11-18 Нейтрализующие пролактиновый рецептор антитела и их терапевтическое применение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200860A EA028678B1 (ru) 2009-12-10 2010-11-18 Нейтрализующие пролактиновый рецептор антитела и их терапевтическое применение

Country Status (40)

Country Link
US (6) US20130171147A1 (ru)
EP (13) EP2332995A1 (ru)
JP (7) JP6066474B2 (ru)
KR (2) KR101765968B1 (ru)
CN (6) CN102858801A (ru)
AP (1) AP2012006343A0 (ru)
AR (6) AR079348A1 (ru)
AU (2) AU2010330161B2 (ru)
BR (2) BR112012015852B8 (ru)
CA (6) CA2783513C (ru)
CL (2) CL2012001540A1 (ru)
CR (2) CR20120310A (ru)
CU (2) CU20120092A7 (ru)
CY (2) CY1118209T1 (ru)
DK (2) DK2510006T3 (ru)
DO (2) DOP2012000160A (ru)
EA (2) EA029327B1 (ru)
EC (2) ECSP12011966A (ru)
ES (2) ES2603352T3 (ru)
GT (1) GT201200186A (ru)
HK (2) HK1180354A1 (ru)
HR (2) HRP20161401T1 (ru)
HU (2) HUE031631T2 (ru)
IL (2) IL220151A0 (ru)
IN (2) IN2012DN05078A (ru)
LT (2) LT2510002T (ru)
MA (1) MA33888B1 (ru)
ME (1) ME02577B (ru)
MX (2) MX2012006621A (ru)
NZ (2) NZ600512A (ru)
PE (3) PE20121360A1 (ru)
PL (2) PL2510002T3 (ru)
PT (2) PT2510002T (ru)
RS (2) RS55589B1 (ru)
SG (2) SG181513A1 (ru)
SI (2) SI2510006T1 (ru)
TN (1) TN2012000294A1 (ru)
TW (5) TW201138817A (ru)
WO (6) WO2011069796A1 (ru)
ZA (2) ZA201204213B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2332995A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use
KR101807894B1 (ko) 2010-03-01 2017-12-12 바이엘 헬스케어 엘엘씨 조직 인자 경로 억제제 (ｔｆｐｉ)에 대한 최적화된 모노클로날 항체
EP2530089A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neutralising prolactin receptor antibody Mat3 and its therapeutical use
EA036225B1 (ru) 2012-03-14 2020-10-15 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Мультиспецифические антигенсвязывающие молекулы и их применения
US8883979B2 (en) * 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
PT2935331T (pt) * 2012-12-24 2018-06-04 Abbvie Inc Proteínas de ligação ao recetor de prolactina e suas utilizações
CN105025925A (zh) * 2013-03-15 2015-11-04 拜尔健康护理有限责任公司 抗-催乳素受体抗体制剂
TWI641620B (zh) 2013-08-21 2018-11-21 再生元醫藥公司 抗－ｐｒｌｒ抗體及其用途
US9545451B2 (en) 2013-08-21 2017-01-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PRLR antibodies and methods for killing PRLR-expressing cells
EP3139955B1 (en) * 2014-04-30 2024-03-20 President and Fellows of Harvard College Fusion proteins for treating cancer and related methods
KR20170063881A (ko) 2014-10-02 2017-06-08 시티 오브 호프 다가 메디토프, 메디토프 결합 항체 및 이의 용도
EP3252074A4 (en) 2015-01-30 2018-07-11 Saitama Medical University Anti-alk2 antibody
MX2017017117A (es) 2015-07-06 2018-03-06 Regeneron Pharma Moleculas multiespecificas de union a antigenos y usos de estas.
EP3448891A1 (en) 2016-04-28 2019-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making multispecific antigen-binding molecules
KR20190091290A (ko) 2016-11-29 2019-08-05 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Ｐｒｌｒ 양성 유방암 치료 방법
FR3062213B1 (fr) * 2017-01-20 2021-02-26 Endodiag Utilisation du recepteur cd71 dans la detection et le traitement de l’endometriose
TW201836647A (zh) 2017-04-06 2018-10-16 美商艾伯維有限公司 抗－ｐｒｌｒ抗體藥物軛合物（ａｄｃ）及其用途
US11202776B2 (en) * 2017-05-12 2021-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of gastroparesis with triazaspiro[4.5]decanone
BR112020000378A2 (pt) 2017-07-10 2020-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft anticorpo de receptor de prolactina para perda capilar padrão masculino e feminino
CA3090519A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for therapeutic protein delivery
WO2019169330A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Oncolix, Inc. Method for treating cancers expressing prolactin receptor
CN109627340B (zh) * 2018-12-05 2021-02-12 上海交通大学 Cd3和prlr双特异性抗体及其构建与应用
US10467487B1 (en) * 2018-12-11 2019-11-05 Chongqing Jinkang New Energy Automobile Co., Ltd. Fusion-based traffic light recognition for autonomous driving
CN112425568A (zh) * 2020-12-11 2021-03-02 上海市计划生育科学研究所 一种建立具有emt特征的良性前列腺增生bph犬模型的方法
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
CN114853890B (zh) * 2022-03-16 2023-04-28 沈阳三生制药有限责任公司 一种prlr抗原结合蛋白及其制备方法和应用
CN114634574B (zh) * 2022-04-18 2022-12-20 先进生物(苏州)有限公司 抗B7H6的scFv抗体、其编码基因及其应用
CN117285625B (zh) * 2023-11-24 2024-01-23 南京佰抗生物科技有限公司 抗泌乳素蛋白的单克隆抗体及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008022295A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Novartis Ag Prlr-specific antibody and uses thereof
EP2025683A1 (en) * 2007-08-13 2009-02-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Variants of prolactin as antagonists of its receptor

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4657760A (en) 1979-03-20 1987-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Methods and compositions using monoclonal antibody to human T cells
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4510245A (en) 1982-11-18 1985-04-09 Chiron Corporation Adenovirus promoter system
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US5206344A (en) 1985-06-26 1993-04-27 Cetus Oncology Corporation Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof
US4968615A (en) 1985-12-18 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Deoxyribonucleic acid segment from a virus
US4986615A (en) 1988-10-17 1991-01-22 The Vendo Company Vending apparatus
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
GB9105245D0 (en) * 1991-03-12 1991-04-24 Lynxvale Ltd Binding molecules
CA2103887C (en) 1991-12-13 2005-08-30 Gary M. Studnicka Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
CA2229043C (en) 1995-08-18 2016-06-07 Morphosys Gesellschaft Fur Proteinoptimierung Mbh Protein/(poly)peptide libraries
EP0961616A4 (en) * 1996-09-13 2000-11-22 Trustees Of Board Of NON-HORMONAL CONTRACEPTIVE METHOD
GB9701425D0 (en) 1997-01-24 1997-03-12 Bioinvent Int Ab A method for in vitro molecular evolution of protein function
US6867187B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Composition and method for modulating somatolactogenic function
EP1325930A1 (en) * 2002-01-08 2003-07-09 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Mammal prolactin variants
US6995244B2 (en) * 2002-12-13 2006-02-07 The Ohio State University Antagonists for human prolactin
GB0305790D0 (en) * 2003-03-13 2003-04-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel Composition
AU2005297803B2 (en) * 2004-10-28 2011-06-16 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Remedy for endometriosis
WO2006089678A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Bioinvent International Ab Antibodies and peptides binding to hiv tat, and uses thereof
GB0517878D0 (en) * 2005-09-02 2005-10-12 Bioinvent Int Ab Immunotherapeutic treatment
US7422899B2 (en) 2005-10-05 2008-09-09 Biogen Idec Ma Inc. Antibodies to the human prolactin receptor
WO2009013621A2 (en) 2007-05-30 2009-01-29 Auckland Uniservices Limited Inhibitors for growth hormone and related hormones, and methods of use thereof
EP2332995A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use
WO2011139375A1 (en) * 2010-05-06 2011-11-10 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Antibodies directed against carbonic anhydrase ix and methods and uses thereof
GB201020995D0 (en) * 2010-12-10 2011-01-26 Bioinvent Int Ab Biological materials and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008022295A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Novartis Ag Prlr-specific antibody and uses thereof
EP2025683A1 (en) * 2007-08-13 2009-02-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Variants of prolactin as antagonists of its receptor

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOHNET H G; SHIU R P C; GRINWICH D; FRIESEN H G: "In vivo effects of antisera to prolactin receptors in female rats", ENDOCRINOLOGY, THE ENDOCRINE SOCIETY, US, vol. 102, no. 6, 1 June 1978 (1978-06-01), US, pages 1657 - 1661, XP009139464, ISSN: 0013-7227, DOI: 10.1210/endo-102-6-1657 *
FOITZIK K: "New findings in the treatment of alopecia: The influence of prolactin, retinoids and transforming growth factor-[beta] on hair growth", AKTUELLE DERMATOLOGIE, GEORG THIEME VERLAG, DE, vol. 31, no. 3, 1 March 2005 (2005-03-01), DE, pages 109 - 116, XP009139465, ISSN: 0340-2541, DOI: 10.1055/s-2004-826053 *
MARTINEZ L B; LEYVA M Z; ROMERO I C: "Prolactin receptor in human endometriotic tissues", ACTA OBSTETRICIA AND GYNECOLOGICA SCANDINAVICA., MUNKSGAARD, COPENHAGEN., DK, vol. 81, no. 1, 1 January 2002 (2002-01-01), DK, pages 5 - 10, XP009139462, ISSN: 0001-6349, DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810102.x *
SISSOM J F, EIGENBRODT M L, PORTER J C: "ANTI-GROWTH ACTION ON MOUSE MAMMARY AND PROSTATE GLANDS OF A MONOCLONAL ANTIBODY TO PROLACTIN RECEPTOR", AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY., ELSEVIER INC., US, vol. 133, no. 03, 1 December 1988 (1988-12-01), US, pages 589 - 595, XP008068076, ISSN: 0002-9440 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1180354A1 (en) 2013-10-18
CA2783610A1 (en) 2011-06-16
CL2012001539A1 (es) 2012-10-12
ES2610654T3 (es) 2017-04-28
BR112012015852B8 (pt) 2021-05-25
TWI508744B (zh) 2015-11-21
AU2010330165A1 (en) 2012-07-19
CN102947338A (zh) 2013-02-27
CL2012001540A1 (es) 2013-01-18
EP2510004A1 (en) 2012-10-17
HK1180700A1 (en) 2013-10-25
HUE031631T2 (en) 2017-07-28
EP2510002A1 (en) 2012-10-17
DOP2012000160A (es) 2012-09-30
WO2011069794A1 (en) 2011-06-16
TWI487536B (zh) 2015-06-11
WO2011069795A1 (en) 2011-06-16
DK2510006T3 (en) 2017-01-23
AR079348A1 (es) 2012-01-18
TN2012000294A1 (en) 2013-12-12
TW201130505A (en) 2011-09-16
ECSP12011965A (es) 2012-07-31
GT201200186A (es) 2014-01-06
EP2570436A1 (en) 2013-03-20
HRP20161401T1 (hr) 2016-12-16
TW201130507A (en) 2011-09-16
CN102884082B (zh) 2015-05-20
JP2013513365A (ja) 2013-04-22
CU20120093A7 (es) 2012-10-15
PE20121360A1 (es) 2012-10-11
LT2510006T (lt) 2016-12-12
KR101790366B1 (ko) 2017-10-26
US20120321632A1 (en) 2012-12-20
SG181513A1 (en) 2012-07-30
IL220149A (en) 2017-09-28
MA33888B1 (fr) 2013-01-02
JP6199930B2 (ja) 2017-09-20
CN102858804A (zh) 2013-01-02
US20130272968A1 (en) 2013-10-17
EP2510003A1 (en) 2012-10-17
EP2567979A1 (en) 2013-03-13
CU23973B1 (es) 2013-12-27
TW201130504A (en) 2011-09-16
PE20121561A1 (es) 2012-11-25
ZA201204213B (en) 2014-08-27
EP2332995A1 (en) 2011-06-15
AU2010330161A1 (en) 2012-07-05
BR112012014048A2 (pt) 2017-10-31
EP2510002B1 (en) 2016-08-24
MX2012006620A (es) 2012-06-21
IN2012DN05082A (ru) 2015-10-09
WO2011069796A1 (en) 2011-06-16
AU2010330165B2 (en) 2015-07-16
BR112012015852B1 (pt) 2020-12-29
WO2011069799A1 (en) 2011-06-16
CA2783513C (en) 2018-08-14
CA2783678A1 (en) 2011-06-16
TW201130506A (en) 2011-09-16
CU20120092A7 (es) 2012-10-15
JP2013513362A (ja) 2013-04-22
CA2783513A1 (en) 2011-06-16
US9649374B2 (en) 2017-05-16
JP2013513361A (ja) 2013-04-22
MX339343B (es) 2016-05-20
TW201138817A (en) 2011-11-16
EP2510007A1 (en) 2012-10-17
CA2783654A1 (en) 2011-06-16
JP2015180690A (ja) 2015-10-15
BR112012014048B1 (pt) 2021-10-26
DK2510002T3 (en) 2016-11-28
EA028678B1 (ru) 2017-12-29
ES2603352T3 (es) 2017-02-27
CA2783514A1 (en) 2011-06-16
AR079352A1 (es) 2012-01-18
PL2510006T3 (pl) 2017-06-30
RS55589B1 (sr) 2017-06-30
JP2013513364A (ja) 2013-04-22
DOP2012000159A (es) 2012-09-30
EP2570435A1 (en) 2013-03-20
US20130129739A1 (en) 2013-05-23
AR079351A1 (es) 2012-01-18
NZ600511A (en) 2014-01-31
CA2783610C (en) 2018-10-30
HRP20170016T1 (hr) 2017-02-24
CN102858803A (zh) 2013-01-02
SG181511A1 (en) 2012-07-30
IL220149A0 (en) 2012-07-31
AR079641A1 (es) 2012-02-08
AR079350A1 (es) 2012-01-18
US20130171147A1 (en) 2013-07-04
HUE030143T2 (en) 2017-04-28
WO2011069795A4 (en) 2011-08-18
US20130022606A1 (en) 2013-01-24
EP2510006A1 (en) 2012-10-17
EP2567977A1 (en) 2013-03-13
EP2510005A1 (en) 2012-10-17
LT2510002T (lt) 2016-11-25
ME02577B (me) 2017-06-20
EP2567980A1 (en) 2013-03-13
NZ600512A (en) 2014-11-28
CY1118407T1 (el) 2017-06-28
MX2012006621A (es) 2012-10-05
AR079349A1 (es) 2012-01-18
WO2011069797A1 (en) 2011-06-16
CY1118209T1 (el) 2017-06-28
JP2013513559A (ja) 2013-04-22
EA201200860A1 (ru) 2013-01-30
EP2567978A1 (en) 2013-03-13
ECSP12011966A (es) 2012-07-31
PT2510006T (pt) 2017-01-20
PL2510002T3 (pl) 2017-02-28
CN102741291A (zh) 2012-10-17
CR20120310A (es) 2012-08-01
SI2510006T1 (sl) 2017-02-28
CN102884082A (zh) 2013-01-16
PE20171134A1 (es) 2017-08-09
RS55277B1 (sr) 2017-02-28
JP6066474B2 (ja) 2017-01-25
CR20120312A (es) 2012-08-27
CA2783651A1 (en) 2011-06-16
WO2011069798A1 (en) 2011-06-16
IN2012DN05078A (ru) 2015-10-23
US20120315276A1 (en) 2012-12-13
SI2510002T1 (sl) 2016-12-30
KR101765968B1 (ko) 2017-08-08
JP2013513363A (ja) 2013-04-22
EP2510006B1 (en) 2016-11-09
EA201200851A1 (ru) 2013-01-30
KR20120112528A (ko) 2012-10-11
IL220151A0 (en) 2012-07-31
BR112012015852A8 (pt) 2017-06-27
KR20120112527A (ko) 2012-10-11
BR112012015852A2 (pt) 2017-05-23
US9241989B2 (en) 2016-01-26
AU2010330161B2 (en) 2015-07-09
CN102947338B (zh) 2015-11-25
AP2012006343A0 (en) 2012-06-30
CN102858801A (zh) 2013-01-02
ZA201204214B (en) 2014-08-27
PT2510002T (pt) 2016-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029327B1 (ru) Антитела, которые нейтрализуют рецептор пролактина, и их терапевтическое применение
EP3838923B1 (en) Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis
CN102827287B (zh) 用于诊断和治疗癌症的组合物和方法
CN103764679B (zh) 中和性促乳素受体抗体Mat3及其治疗用途
UA103297C2 (ru) Способ лечения заболевания, связанного с иммунитетом, путем одновременного нацеливания на il-17a и il-17f антител-антагонистов
UA125208C2 (uk) Антитіло до cd40
EA025245B1 (ru) Антитела против cd100 и способы их применения
EA022759B1 (ru) Связывающие элементы для пептида c5a с высоким ингибирующим действием
HU230586B1 (hu) Anti-ErbB antitest/maytansinoid konjugátumok alkalmazása rákos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására
BRPI0612632A2 (pt) anticorpos do receptor anti-ccr7 para o tratamento de cÂncer
JP2006523240A (ja) ＥｐｈＡ２、低増殖性細胞障害ならびに上皮および内皮の再構成
JP2016527283A (ja) 男性不妊治療用の抗体、化合物、およびその誘導体
US11021541B2 (en) Method of inhibiting the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor by administering a GHR-106 monoclonal antibody

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM