EA028076B1 - Насыщенные азотсодержащие и n-ацилированные гетероциклы, усиливающие действие активного антибиотика против микобактерий - Google Patents

Насыщенные азотсодержащие и n-ацилированные гетероциклы, усиливающие действие активного антибиотика против микобактерий Download PDF

Info

Publication number
EA028076B1
EA028076B1 EA201590828A EA201590828A EA028076B1 EA 028076 B1 EA028076 B1 EA 028076B1 EA 201590828 A EA201590828 A EA 201590828A EA 201590828 A EA201590828 A EA 201590828A EA 028076 B1 EA028076 B1 EA 028076B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
antibiotic
substituted
phenyl substituted
phenyl
Prior art date
Application number
EA201590828A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590828A1 (ru
Inventor
Николя Виллан
Бенуа Депре
Ален Болар
Присцилла Броден
Марион Флипо
Люси Мейнгот
Original Assignee
Юниверсите Де Друа Эт Де Ля Санте Де Лилль 2
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юниверсите Де Друа Эт Де Ля Санте Де Лилль 2 filed Critical Юниверсите Де Друа Эт Де Ля Санте Де Лилль 2
Publication of EA201590828A1 publication Critical patent/EA201590828A1/ru
Publication of EA028076B1 publication Critical patent/EA028076B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению общей формулы (I)в которой n=0 или 1; Rпредставляет собой необязательно замещенную алкильную цепь, в частности замещенную алкильную цепь, в частности, замещённую фтором; X выбран из N и CH; a Rвыбран из необязательно замещенного фенила и бензила, где 6-членные гетероциклы содержат один, два или три атома азота. Изобретение также относится к применению указанного соединения в качестве лекарственного средства, в частности для лечения бактериальных и микобактериальных инфекций, таких как туберкулез, в комбинации с антибиотиком, который обладает активностью против бактерий и/или микобактерий, причем указанное соединение усиливает действие указанного антибиотика.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению для применения для лечения бактериальных и микобактериальных инфекций, таких как, например, туберкулез, проказа и атипичные микобактериальные инфекции.
Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, которые можно применять в качестве лекарственного средства, в частности в качестве лекарственного средства для лечения бактериальных и микобактериальных инфекций, таких как, например, туберкулез, проказа и атипичные микобактериальные инфекции.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из вышеуказанных соединений и, необязательно, антибиотик, обладающий активностью против бактерий и/или микобактерий, в частности антибиотик, активируемый через ΕίΕΑ-путь, более конкретно, антибиотик, выбранный из семейства тиоамидов, например, этионамид или протионамид.
Настоящее изобретение также относится к продуктам (наборам), содержащим по меньшей мере одно из вышеуказанных соединений и по меньшей мере один антибиотик, обладающий активностью против бактерий и/или микобактерий, в частности, антибиотик, активируемый через ΕίΕΑ-путь, более конкретно, антибиотик, выбранный из семейства тиоамидов, например этионамид или протионамид, в виде комбинированных продуктов для применения одновременно, по отдельности или через некоторое время друг от друга, для лечения туберкулеза, проказы или общих микобактериальных инфекций.
Каждый год в мире 2 млн людей погибает от туберкулеза. Эпидемии СПИДа и появление штаммов с множественной устойчивостью к антибиотикам способствуют усилению воздействия этого заболевания, которое рассматривается Всемирной Организацией Здравоохранения в качестве причины все более опасной эпидемии мирового масштаба и угрозы для здоровья во всем мире.
Все большее число штаммов МусоЬас1ег1иш 1иЬегси1о§1§ характеризуется в настоящее время множественной устойчивостью к антибиотикам первой линии, таким как изониазид (ΙΝΗ) и рифампицин (К!Е). Поэтому эти антибиотики должны быть заменены антибиотиками второй линии, такими как этионамид (ЕТН), к которому указанные штаммы не являются устойчивыми, но который обладает недостатком, заключающимся в низком терапевтическом индексе (терапевтический индекс активного ингредиента представляет собой отношение терапевтической дозы к токсической дозе).
Ранее рассматривалась одна из стратегий, состоящая в повышении активности этионамида (ЕТН) путем его связывания с конкретным соединением. В самом деле, ЕТН является пролекарством, которое преобразуется ΐη νίνο в терапевтически активную форму ферментом ΕίΕΑ (см статью Асйуайоп о£ Оте ргобгид е11нопатк.1е ΐ§ гедп1а1е1 ΐη шусоЬас1епа, А.К. Ваи1аг1 е1 а1., 1оигпа1 о£ В1о1ощса1 СЕеш1§1гу, 2000, 275, 28326-28331). Наблюдаемые устойчивости к ЕТН возникают из-за того, что транскрипционный репрессор ΕΐΕΚ М.1иЬегси1о§1§ контролирует экспрессию фермента ΕΐΕ.Α и ограничивает трансформацию ЕТН в терапевтически активное вещество.
Одной из задач настоящего изобретения является создание новых соединений, вероятно способных значительно усиливать активность антибиотиков, обладающих активностью в отношении туберкулеза, в частности антибиотиков, выбранных из семейства тиоамидов, таких как, например, этионамид или протионамид.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание соединений, таких как упоминалось ранее, которые в сочетании с антибиотиком, обладающим активностью в отношении туберкулеза, выбранным из семейства тиоамидов, в частности этионамида и/или протионамида, и при одинаковой дозировке антибиотиков обеспечивают достижение более высокой эффективности или позволяют уменьшить вышеупомянутую дозу антибиотиков при достижении заданной эффективности.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание соединений, таких как упоминалось ранее, которые являются простыми и недорогими в изготовлении.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание соединений, таких как упоминалось ранее, которые удовлетворительно растворимы в биологической жидкости.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание соединений, таких как упоминалось ранее, которые вероятно могут быть активными, в частности, при пероральном приеме и/или которые вызывают меньше побочных эффектов.
Таким образом, для решения по меньшей мере одной из вышеупомянутых задач в настоящем изобретении предложены соединения общей формулы (I):
(О в которой п=0 или 1;
К1 представляет собой группу, выбранную из линейных или разветвленных и необязательно заме- 1 028076 щенных С1-С5-алкильных цепей, в частности замещенных по меньшей мере одним атомом фтора (Р), линейных или разветвленных С1-С3-алкильных цепей, замещенных по меньшей мере одним атомом фтора (Р) или С3-С6-насыщенной или ненасыщенной циклической группой; и групп СН2СР3, (СН2)2СР3, СР2СРз;
X выбран из N и СН;
К2 выбран из следующих групп: фенил, бензил, фенильные или бензильные группы, замещенные по меньшей мере одной линейной или разветвленной С1-С4-алкильной цепью, фенильные или бензильные группы, замещенные по меньшей мере одной линейной или разветвленной и замещенной СрСд-алкильными цепями, в частности замещенной по меньшей мере одним атомом фтора (Р), фенильные группы, замещенные по меньшей мере одной группой, выбранной из С1, Р, СР3, ОСН3, ОСР3 или ОН, и насыщенные или ненасыщенные 6-членные гетероциклы, содержащие один, два или три атома азота.
Предпочтительно, если т=п=1. Такие компоненты в сочетании с этионамидом, как было доказано, являются особенно активными в отношении микобактерий, в частности в отношении М.1иЬегеи1о818.
К1 может быть выбран из следующих групп: -СН2-изопропил; циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил и -СН2-циклопентил.
Предпочтительно, если К1 представляет собой группу -СН2СР3. Такие компоненты демонстрируют хорошее усиливающее действие по отношению к этионамиду, в частности в отношении М.1иЬегеи1о818.
Предпочтительно, если Х=СН. Такие компоненты оказались более эффективными в сочетании с этионамидом, в частности в отношении бактерий МТиЬегеи1о818.
В соответствии с первым вариантом реализации настоящего изобретения К2 представляет собой фенильную группу.
В соответствии со вторым вариантом реализации настоящего изобретения К2 представляет собой бензильную группу.
В соответствии с третьим вариантом реализации настоящего изобретения К2 представляет собой фенильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом Р.
В соответствии с четвертым вариантом реализации настоящего изобретения К2 представляет собой фенильную группу, замещенную С1, Р, СР3 или СН3 в мета-положении по отношению к связи с X.
Предпочтительно, если К2 представляет собой фенильную группу, замещенную в пара-положении по отношению к его связи с X атомом фтора Р.
В соответствии с другим вариантом реализации настоящего изобретения К2 представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
- 2 028076
Соединение согласно настоящему изобретению может быть выбрано из следующих соединений:
- 3 028076
Настоящее изобретение также относится к вышеупомянутому соединению для его применения в качестве лекарственного средства, в частности для его применения в лечении бактериальных и микобактериальных инфекций, особенно при лечении туберкулеза, проказы или атипичных микобактериальных инфекций.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), указанное ранее, и одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением соединение или соединения, применяемые в качестве активного ингредиента(ов), можно применять в количестве, которое позволяет вводить однократные дозы, составляющие от приблизительно 0,3 мг до 1 г. В фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением антибиотик или антибиотики, обладающие активностью против микобактерий, когда присутствуют, предпочтительно применяются в количестве, обеспечивающем возможность введения единичных доз, равных или меньших чем дозы, обычно рекомендуемые Всемирной Организации Здравоохранения (АНО, Тгеа1теп1 о£ 1иЪегси1оз1з: ОшбеНпез £ог Ыабопа1 Ргодгашз. 2003; АНО/СОЗ/ТВ2003.313.), национальными или неправительственными организациями здравоохранения или компетентными фармацевтическими лабораториями.
Специалист в данной области техники способен выбрать один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в зависимости от способа введения фармацевтической композиции. Специалист в данной области техники при этом должен убедиться, что применяемое вспомогательное вещество или вспомогательные вещества совместимы с собственными свойствами композиции в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, форма лекарственного средства или фармацевтической композиции (например, раствор, суспензия, эмульсия, таблетки, капсулы, суппозитории и т.д.) будет зависеть от выбранного пути введения.
Таким образом, в контексте настоящего изобретения лекарственное средство или фармацевтическую композицию можно вводить любым подходящим способом, например пероральным, анальным, локальным (например, местным), системным, внутривенным, внутримышечным способом или путем введения через слизистую оболочку либо с помощью пластыря, либо в инкапсулированной форме или в иммобилизованной форме на липосомах, микрочастицах, микрокапсулах, при связывании с наночастицами и т.п. В качестве неограничивающих примеров вспомогательных веществ, подходящих для введения пероральным путем, в частности, можно привести тальк, лактозу, крахмал и его производные, целлюлозу и ее производные, полиэтиленгликоль, полимеры акриловой кислоты, желатин, стеарат магния, животные, растительные или синтетические жиры, парафиновые производные, гликоли, стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты, смачивающие агенты, агенты, предотвращающие слипание, диспергирующие агенты, эмульгаторы, агенты, модифицирующие вкус, агенты, способствующие проникновению, солюбилизирующие агенты и т.п. Рассматриваемые здесь способы приготовления и введения лекарственных средств и фармацевтических композиций хорошо известны в данной области техники, и специалист в данной области техники может, в частности, обратиться к работе Кеш1п§1оп'8 РНагшасеи11са1 Зшепсез, последнее издание.
Задача настоящего изобретения также состоит в применении по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения бактериальных инфекций, предпочтительно микобактериальных инфекций, и, в частности, туберкулеза, проказы или атипичных микобактериальных инфекций.
Преимущественным образом, фармацевтическая композиция дополнительно содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере один антибиотик, обладающий активностью против бактерий и/или микобактерий, в частности антибиотик, активируемый через ЕША-путь, более предпочтительно антибиотик, выбранный, в частности, из семейства тиоамидов, в частности из этионамида и протионамида.
Тем не менее, настоящее изобретение не ограничивается этими антибиотиками.
Соединения согласно настоящему изобретению, как было доказано, являются соединениями, усиливающими действие антибиотиков, активируемых через ЕША-путь; однако соединения согласно настоящему изобретению можно также применять в качестве агентов усиления антибиотической активно- 4 028076 сти антибиотиков, которые могут быть биологическим образом активированы с помощью другого пути или путей биоактивации, нежели вышеуказанный.
Настоящее изобретение также относится к набору или продукту, содержащему по меньшей мере одно соединение формулы (I) и по меньшей мере один антибиотик, обладающий активностью против бактерий и/или, в частности микобактерий, в частности антибиотик, активируемый с помощью ферментативного ΕΐΙιΛ-пути. в частности антибиотик, выбранный из семейства тиоамидов, в частности выбранный из этионамида и протионамида, в качестве комбинированных продуктов для применения, одновременно, отдельно или через некоторое время друг от друга, для лечения туберкулеза, проказы или общих микобактериальных инфекций.
Определения
Во всем описании, если не указано, что группа, какой бы она ни была, является замещенной, она не замещена.
В контексте настоящего изобретения замещенную фенильную группу определяют как моно-, диили трехзамещенную фенильную группу. Положение заместителя или заместителей, когда это не указано, не ограничивается в соответствии с изобретением. Когда заместитель или заместители указаны, фенильная группа может также содержать один или несколько других заместителей, отличных от тех, которые упомянуты.
Предпочтительно фенильные группы, замещенные С1, СР3 и СН3, являются монозамещенными, и заместитель (С1, СР3 или СН3) предпочтительно находится в мета-положении по отношению к атому углерода бензольного цикла, связанного с X. Предпочтительно X представляет собой СН.
В случае фенильной группы, замещенной атомом фтора, все группы, моно-, ди- или трехзамещенные атомами фтора, включены в настоящее изобретение. Предпочтительно, если фенильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора, не замещены другой группой или другим атомом, кроме Р. Таким образом, фенильные группы, замещенные по меньшей мере одним атомом фтора, включают в контексте настоящего изобретения фенильные группы, монозамещенные атомом фтора, находящимся в орто-, мета- или пара-положении углерода бензольного цикла, связанного с X, фенильные группы, замещенные двумя атомами фтора, в частности фенильные группы, замещенные двумя атомами фтора, находящимися в орто- и пара-положениях относительно связи бензольного кольца с X, фенильные группы, имеющие три атома углерода, каждый из которых замещен атомом фтора, в частности фенильная группа, трехзамещенная тремя атомами фтора, из которых два атома фтора находятся в ортоположении относительно связи бензольного кольца с X, и один атом фтора находится в пара-положении относительно этой связи.
Атипичные микобактериальные инфекции определены здесь как микобактериальные инфекции, вызванные по меньшей мере одной микобактерией, отличной от МТиЪегсиНпит, и, в частности, микобактериальные инфекции, включающие М.Капкакп.
В соответствии с настоящим изобретением термин лечение обозначает лечебную терапию и/или профилактическое лечение вышеупомянутых инфекций. Термин лечение включает все улучшения состояния пациента, в частности любое уменьшение количества бактерий, присутствующих по меньшей мере в одном месте инфекции у пациента.
В контексте настоящего изобретения антибиотик, обладающий активностью против бактерий и/или микобактерий, определяется как любой агент, способный к ограничению или уменьшению, по меньшей мере, ίη νίίτο распространения бактерий и/или микобактерий, в частности МТиЪегси1о818. Агент, способный разрушать, по меньшей мере, ίη νίίτο микобактерий, в частности МТиЪегси1о818, также является антибиотиком, обладающим активностью в отношении микобактерий в контексте настоящего изобретения. Среди антибиотиков, обладающих активностью в отношении микобактерий и активируемых через ферментативный Е(НА путь, могут быть упомянуты этионамид, протионамид, изоксил, тиоацетазон и смеси по меньшей мере двух из этих антибиотиков.
В настоящем изобретении антибиотик, активируемый с помощью Е(НА пути, определяется как любое вещество, которое, по меньшей мере, ίη νίίτο взаимодействует с Е(НА ферментом для получения вещества, обладающего антибиотическими свойствами. Специалист в данной области техники способен определить, является ли антибиотик активируемым по Е(НА пути, например применяя метод, описанный в публикации АсНуаОоп оТ (Не ргобгид еНйопапиТе ίδ гедикйеб ίη тусоЪас(епа А.К. Ваи1агб еί а1., 1оигпа1 оТ Вю1одюа1 СНет181гу, 2000, 275, 28326-28331.
Антибиотиком в контексте настоящего изобретения также может быть антибиотик, активируемый с помощью другого пути биоактивации, нежели вышеуказанный.
- 5 028076
Экспериментальная часть
Процесс(ы) синтеза.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) Ή и 13С были получены при температуре окружающей среды на спектрометре Вгикег™ ΌΡΧ 300 при 300 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.). Назначения были выполнены с применением 1Н и 13С одномерных (1Ό) или двумерных (2Ό) НЗ^С-СОЗΥ экспериментов. Масс-спектры были получены в системе ЬСМЗ Ша1ег5 АШапсе Мшгошазз /О 2000. Коммерческие реагенты и растворители применяли без дополнительной очистки.
Общая схема процесса синтеза(ов) пиперидиновых и пирролидиновых производных:
Протокол.
В колбе, предварительно высушенной в сушильном шкафу и помещенной в атмосферу аргона, к 5 мл безводного ТГФ добавляли ΕΌΑ (раствор с концентрацией 2 М в ТГФ/гептане/этилбензоле, 3,3 ммоль, 1,1 экв.). Раствор охлаждали до -78°С. По каплям добавляли Н-Вос-4-пиперидон (или Ν-Вос-З-пирролидинон) (3 ммоль, 1 экв.), растворенный в 5 мл ТГФ, затем реакционную среду перемешивали в течение 20 мин при -78°С. Добавляли Ν-фенилтрифторметансульфонимид (3,3 ммоль, 1,1 экв.), растворенный в 5 мл ТГФ. Раствор перемешивали 2 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток растворяли в смеси циклогексан/АсОЕ1 9:1, а затем фильтровали на оксиде алюминия. Продукт (трифлат) применяли на следующей стадии без очистки. В колбу, содержащую трифлат (1 экв.) и помещенную в атмосферу аргона, добавляли бороновую кислоту (1,1 экв.), Ь1С1 (3 экв.), 2н. раствор №2СО3 (1,4 экв.), ДМЭ (0,34 М) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,05 экв.). Раствор нагревали в течение 1-16 ч с обратным холодильником и затем упаривали. Остаток переносили в АсОЕ1, а затем промывали один раз водой и один раз насыщенным раствором №С1. Органическую фазу высушивали, а затем упаривали. Остаток переносили в АсОЕ1, а затем фильтровали на спеченном стекле. Растворитель выпаривали, затем продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат).
Ненасыщенное производное (1 экв.) растворяли в этаноле (0,1 М) с Р1О2 (0,1 экв.) или Ρά/С (0,1 экв.). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока исходное вещество не исчезало. Раствор фильтровали через целит, затем выпаривали.
Или: Ненасыщенное производное (1 экв.) растворяли в метаноле (0,1 М) с формиатом аммония (5 экв.) и Ρά/С (10 мас.%). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока исходное вещество не исчезало. Раствор фильтровали через целит и затем упаривали.
Защищенный амин (1 экв.) добавляли в колбу с диоксаном (1 М), затем добавляли раствор НС1 4н. в диоксане (5 экв.). Раствор перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем упаривали. Остаток переносили в петролейный эфир, а затем фильтровали на спеченном стекле.
Кислоту (1,3 экв.) активировали с помощью ЕОС1. (1,3 экв.) и НОВ1 (0,4 экв.) в ДМФА (0,25 М) в присутствии ΌΕΙΑ (4 экв.), а затем добавляли амин (1 экв.). Раствор перемешивали 3 ч при комнатной температуре, а затем выпаривали. Остаток растворяли в АсОЕ1, а затем дважды промывали с помощью насыщенного раствора ΝαΙ 1СО3, дважды с помощью 1н. НС1 и один раз применяя насыщенный №С1. Органическую фазу высушивали над МдЗО4 и затем упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
- 6 028076
Общая схема процесса синтеза(ов) пиперазинов:
Протокол:
Кислоту (1,3 экв.) активировали с помощью ЕОСЬ (1,3 экв.) и НОВ! (0,4 экв.) в ДМФА (0,25 М) в присутствии ΌΙΕΑ (4 экв.), а затем добавляли коммерчески доступный пиперазин (1 экв.). Раствор перемешивали 3 ч при комнатной температуре, затем выпаривали. Остаток растворяли в АсОЕ!, затем промывали дважды с применением насыщенного раствора КаНСО3, дважды с применением 1н. НС1 и один раз с применением насыщенного КаС1. Органическую фазу высушивали над М§8О4, затем упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
ΒΏΜ 44647.
4-Фенилпиперидин является коммерчески доступным. Проводили только реакцию сочетания.
р
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,36-7,31 (т, 2Н), 7,25-7,21 (т, 3Н), 4,78-4,71 (т, 1Н), 3,99-3,93 (т, 1Н), 3,223,12 (т, 1Н), 2,84-2,48 (т, 6Н), 1,96-1,86 (т, 2Н), 1,72-1,56 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 286.
ΒΏΜ 44648.
4-Фенилпиперидин является коммерчески доступным. Проводили только реакцию сочетания.
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,36-7,31 (т, 2Н), 7,25-7,20 (т, 3Н), 4,78-4,72 (т, 1Н), 3,99-3,92 (т, 1 Н), 3,193,09 (т, 1Н), 2,81-2,60 (т, 2Н), 2,45 (!, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,29-2,16 (т, 2Н), 1,97-1,87 (т, 4Н), 1,70-1,54 (т, 2Н).
МС [М Н]+ т/ζ 300.
ΒΏΜ 44808.
р
1Н ЯМР (СОС13) δ 7,34-7,28 (т, 2Н), 6,97-6,94 (т, 3Н), 3,83-3,80 (т, 2Н), 3,67-3,64 (т, 2Н), 3,24-3,17 (т, 4Н), 2,68-2,49 (т, 4Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 287.
ΒΏΜ 44809.
1Н ЯМР (СОС13) δ 7,34-7,28 (т, 2Н), 6,97-6,94 (т, 3Н), 3,82-3,79 (т, 2Н), 3,65-3,62 (т, 2Н), 3,22-3,16 (т, 4Н), 2,48 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,31-2,15 (т, 2Н), 2,03-1,92 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 301.
ΒΏΜ 70666.
р
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,27-7,20 (т, 2Н), 7,16-7,03 (т, 2Н), 4,79-4,73 (т, 1Н), 3,98-3,93 (т, 1Н), 3,243,08 (т, 2Н), 2,74-2,48 (т, 5Н), 1,95-1,86 (т, 2Н), 1,74-1,63 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 304.
ΒΏΜ 70531.
- 7 028076
Ή ЯМР (СБ2С12) δ 7,27-7,20 (т, 2Η), 7,16-7,02 (т, 2Н), 4,79-4,74 (т, 1Н), 3,99-3,94 (т, 1Н), 3,243,09 (т, 2Н), 2,75-2,49 (т, 5Н), 1,95-1,86 (т, 2Н), 1,75-1,59 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 304.
ΒΌΜ 44751.
1Н ЯМР (СВ2С12) δ 7,33-7,19 (т, 2Н), 7,06-7,00 (т, 2Н), 4,77-4,72 (т, 1Н), 3,98-3,92 (т, 1Н), 3,21 3.11 (т, 1Н), 2,83-2,49 (т, 6Н), 1,94-1,86 (т, 2Н), 1,68-1,46 (т, 2Н).
13С ЯМР (СЮ2С12) δ 167,64, 161,45 (ά, 1=244 Гц), 141,20, 127,42 (ς, 1=274 Гц), 128,16 (ά, 1=8 Гц),
115.11 (ά, 1=21 Гц), 45,83, 42,40, 41,91, 33,81, 32,96, 29,53 (ς, 1=29 Гц), 25,79.
МС [М+Н]+ т/ζ 304.
ΒΌΜ 71148.
1Н ЯМР (СВ2С12) δ 6,69 (ΐ, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,78-4,72 (т, 1 Н), 3,98-3,92 (т, 1Н), 3,27-3,10 (т, 2Н), 2,68-2,48 (т, 5Н), 2,07-1,90 (т, 2Н), 1,82-1,74 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 340.
ВПМ 44819.
1Н ЯМР (СВ2С12) δ 7,04-6,98 (т, 2Н), 6,95-6,90 (т, 2Н), 3,79-3,75 (т, 2Н), 3,64-3,61 (т, 2Н), 3,143,07 (т, 4Н), 2,61-2,46 (т, 4Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 305.
ВБМ 44820.
Ή ЯМР (СВ2С12) δ 7,04-6,98 (т, 2Н), 6,94-6,89 (т, 2Н), 3,77-3,74 (т, 2Н), 3,62-3,59 (т, 2Н), 3,123,06 (т, 4Н), 2,45 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,25-2,15 (т, 2Н), 1,97-1,87 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 319.
ВБМ 70669.
1Н ЯМР (СВ2С12) δ 6,99-6,82 (т, 3Н), 3,79-3,76 (т, 2Н), 3,64-3,61 (т, 2Н), 3,05-2,99 (т, 4Н), 2,672,48 (т, 4Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 323.
ВБМ 70534.
Ή ЯМР (СВ2С12) δ 7,41-7,39 (т, 1Н), 7,32-7,17 (т, 3Н), 4,80-4,75 (т, 1Н), 3,99-3,94 (т, 1Н), 3,353,17 (т, 2Н), 2,76-2,49 (т, 5Н), 1,99-1,89 (т, 2Н), 1,66-1,53 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 320.
- 8 028076
ΒΏΜ 70668.
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,32-7,21 (т, 3Н), 7,15-7,13 (т, 1Н), 4,78-4,72 (т, 1Н), 3,98-3,93 (т, 1Н), 3,213,11 (т, 1Н), 2,83-2,48 (т, 6Н), 1,95-1,87 (т, 2Н), 1,69-1,52 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 320.
ΒΏΜ 70535
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,33-7,30 (т, 2Н), 7,20-7,17 (т, 2Н), 4,78-4,71 (т, 1Н), 3,99-3,92 (т, 1Н), 3,213,11 (т, 1Н), 2,82-2,48 (т, 6Н), 1,94-1,86 (т, 2Н), 1,67-1,51 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 320.
ΒΏΜ 44811.
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,28-7,23 (т, 2Н), 6,91-6,86 (т, 2Н), 3,78-3,75 (т, 2Н), 3,64-3,61 (т, 2Н), 3,203,13 (т, 4Н), 2,67-2,46 (т, 4Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 321.
ΒΏΜ 44812.
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,27-7,22 (т, 2Н), 6,91-6,86 (т, 2Н), 3,77-3,74 (т, 2Н), 3,62-3,59 (т, 2Н), 3,183,12 (т, 4Н), 2,45 (ί, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,31-2,15 (т, 2Н), 1,97-1,87 (т, 2Н).
ΜС [Μ+Н]* т/ζ 335.
ΒΏΜ 70716.
1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,39 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,04 (άά, 1=8,3 Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,824,77 (т, 1Н), 4,00-3,94 (т, 1Н), 3,21-3,12 (т, 1Н), 2,79-2,48 (т, 6Н), 1,96-1,88 (т, 2Н), 1,67-1,51 (т, 2Н).
13С ЯМР (СЭС13) δ 167,99, 145,10, 132,60, 130,58, 128,84, 127,11 (ς, 1=275 Гц), 126,11, 45,74, 42,40, 41,90, 33,48, 32,53, 29,69 (ς, 1=29 Гц), 25,95.
МС [М+Н]+ т/ζ 354.
ΒΏΜ 70536.
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,68 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,58 (ί, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,37 (ί, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,81-4,77 (т, 1Н), 4,00-3,97 (т, 1Н), 3,23-3,17 (т, 2Н), 2,73-2,52 (т, 5Н), 1,92-1,85 (т, 2Н), 1,75-1,68 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 354.
ΒΏΜ 70546.
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,51-7,46 (т, 4Н), 4,80-4,75 (т, 1Н), 4,01-3,95 (т, 1Н), 3,23-3,14 (т, 1Н), 2,932,82 (т, 1 Н), 2,74-2,50 (т, 5Н), 1,99-1,90 (т, 2Н), 1,74-1,57 (т, 2Н).
- 9 028076 13С ЯМР (СИ2С12) δ 167,72, 146,30, 130,56 (ς, 1=32 Гц), 130,37, 129,09, 127,44 (ς, 1=275 Гц), 124,35 (ς, 1=275 Гц), 123,51 (ς, 1=4 Гц), 123,25 (ς, 1=4 Гц), 45,73, 42,48, 42,29, 33,46, 32,63, 29,52 (ς, 1=28 Гц), 25,83.
МС [М+Н]+ т/ζ 354.
БИМ 70667.
1Н ЯМР (СИ2С12) δ 7,61 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,80-4,74 (т, 1Н), 4,01-3,95 (т, 1Н), 3,23-3,13 (т, 1Н), 2,92-2,82 (т, 1Н), 2,73-2,48 (т, 5Н), 1,98-1,89 (т, 2Н), 1,73-1,61 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 354.
БИМ 70665.
1Н ЯМР (СИ2С12) δ 7,19-7,09 (т, 4Н), 4,80-4,74 (т, 1Н), 4,00-3,94 (т, 1Н), 3,23-3,14 (т, 1Н), 3,062,95 (т, 1Н), 2,74-2,47 (т, 5Н), 2,38 (δ, 3Н), 1,88-1,80 (т, 2Н), 1,71-1,54 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 300.
БИМ 70664.
Ή ЯМР (СИ2С12) δ 7,23-7,20 (т, 1Н), 7,06-7,01 (т, 3Н), 4,77-4,71 (т, 1Н), 3,98-3,92 (т, 1Н), 3,203,11 (т, 1Н), 2,79-2,46 (т, 6Н), 2,33 (δ, 3Н), 1,94-1,85 (т, 2Н), 1,71-1,53 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 300.
БИМ 70663.
1Н ЯМР (СИ2С12) δ 7,16-7,10 (т, 4Н), 4,77-4,70 (т, 1Н), 3,97-3,91 (т, 1Н), 3,20-3,10 (т, 1Н), 3,062,95 (т, 1 Н), 2,77-2,47 (т, 5Н), 2,33 (δ, 3н), 1,93-1,85 (т, 2Н), 1,69-1,51 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 300.
БИМ 70540.
1Н ЯМР (СИ2С12) δ 7,25-7,15 (т, 2Н), 6,98-6,91 (т, 2Н), 4,78-4,72 (т, 1Н), 3,97-3,92 (т, 1Н), 3,86 (δ, 3Н), 3,28-3,14 (т, 2Н), 2,75-2,47 (т, 5Н), 1,94-1,84 (т, 2Н), 1,69-1,54 (т, 2Н).
13С ЯМР (СИ2С12) δ 167,59, 156,89, 133,37, 127,49 (ς, 1=275 Гц), 127,18, 126,35, 120,56, 110,44, 55,23, 46,16, 42,73, 35,54, 32,31, 31,48, 29,59 (ς, 1=29 Гц), 25,81.
МС [М+Н]+ т/ζ 316.
БИМ 70538.
1Н ЯМР (СИ2С12) δ 7,27-7,22 (т, 1 Н), 6,83-6,76 (т, 3Н), 4,78-4,71 (т, 1Н), 3,99-3,92 (т, 1Н), 3,80 (δ, 3Н), 3,20-3,11 (т, 1Н), 2,81-2,47 (т, 6Н), 1,95-1,87 (т, 2Н), 1,71-1,54 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 316.
БИМ 70537.
1Н ЯМР (СИ2С12) δ 7,17-7,14 (т, 2Н), 6,89-6,86 (т, 2Н), 4,76-4,71 (т, 1Н), 3,97-3,92 (т, 1Н), 3,79 (8,
3Н), 3,20-3,11 (т, 1Н), 2,74-2,50 (т, 6Н), 1,93-1,86 (т, 2Н), 1,63-1,55 (т, 2Н).
- 10 028076 13С ЯМР (СО2С12) δ 168,38, 158,58, 138,06, 127,49 (ς, 1=275 Гц), 127,56, 113,81,55,16, 45,97, 42,53, 41,76, 34,06, 33,12, 29,56 (ς, 1=29 Гц), 25,80.
МС [М+Н]+ т/ζ 316.
ΒΏΜ 70539.
Г Г
1Н ЯМР (МеОЭ) δ 7,08 (άά, 1=7,6 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,00 (ίά, 1=7,6 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,80-6,74 (т, 2Н), 4,71-4,64 (т, 1Н), 4,09-4,02 (т, 1 Н), 3,27-3,15 (т, 2Н), 2,80-2,70 (т, 3н), 2,58-2,47 (т, 2Н), 1,96-1,83 (т, 2Н), 1,74-1,53 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 302.
ΒΏΜ 45572.
1Н ЯМР (МеОЭ) δ 7,04 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,72 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,67-4,61 (т, 1Н), 4,04-3,98 (т, 1Н), 3,21-3,12 (т, 1Н), 2,75-2,66 (т, 4Н), 2,58-2,46 (т, 2Н), 1,89-1,79 (т, 2Н), 1,67-1,44 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 302.
ВЭМ 70542.
1Н ЯМР (СО2С12) δ 8,52 (ά, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,16 (ά, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,80-4,73 (т, 1Н), 4,01-3,93 (т, 1Н), 3,22-3,13 (т, 1Н), 2,84-2,48 (т, 6Н), 1,98-1,89 (т, 2н), 1,71-1,54 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 287.
ВЭМ 70670.
4-Бензилпиперидин является коммерчески доступным. Проводили только реакцию сочетания.
г
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,33-7,28 (т, 2Н), 7,24-7,16 (т, 3Н), 4,59-4,51 (т, 1Н), 3,82-3,77 (т, 1Н), 3,022,92 (т, 1Н), 2,59-2,47 (т, 7Н), 1,85-1,67 (т, 3Н), 1,24-1,07 (т, 2Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 300.
ВЭМ 70719.
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,35-7,26 (т, 5Н), 3,61 (ί, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,54 (δ, 2Н), 3,45 (ί, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,612,41 (т, 8Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 301.
ВЭМ 70717.
1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,24-7,18 (т, 2Н), 7,07-7,00 (т, 2Н), 4-09-3,99 (т, 0,5Н), 3,91-3,81 (т, 1Н), 3,723,64 (т, 0,5Н), 3,60-3,31 (т, 3Н), 2,61-2,50 (т, 4н), 2,46-2,27 (т, 1Н), 2,16-1,95 (т, 1Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 290.
ВЭМ 44810.
1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,34-7,28 (т, 2Н), 6,97-6,90 (т, 3Н), 3,80 (ί, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,66 (ί, 1=5,1 Гц, 2Н),
3,22-3,15 (т, 4Н), 2,42-2,37 (т, 2Н), 1,70-1,53 (т, 3Н), 0,95 (ά, 1=6,3 Гц, 6Н).
- 11 028076
МС [М+Н]+ т/ζ 261. ΒΌΜ 44813.
1Н ЯМР (СПС1з) δ 7,26-7,22 (т, 2Н), 6,91-6,86 (т, 2Н), 3,74 (1, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,63 (1, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,18-3,11 (т, 4Н), 2,39-2,34 (т, 2Н), 1,67-1,49 (т, 3Н), 0,95 (ά, 1=6,3 Гц, 6Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 295.
ΒΌΜ 44821.
1Н ЯМР (СОС13) δ 7,04-6,98 (т, 2Н), 6,94-6,90 (т, 2Н), 3,74 (1, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,63 (1, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,12-3,05 (т, 4Н), 2,39-2,34 (т, 2Н), 1,64-1,49 (т, 3Н), 0,95 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 279.
ΒΌΜ 44649.
4-Фенилпиперидин является коммерчески доступным. Проводили только реакцию сочетания.
1Н ЯМР (СО2С12) δ 7,36-7,31 (т, 2Н), 7,25-7,20 (т, 3Н), 4,77-4,73 (т, 1Н), 4,02-3,98 (т, 1Н), 3,183,09 (т, 1Н), 2,81-2,71 (т, 1Н), 2,66-2,57 (т, 1Н), 2,39-2,34 (т, 2Н), 1,94-1,85 (т, 2Н), 1,69-1,51 (т, 5Н), 0,95 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н).
МС [М+Н]+ т/ζ 260.
Оценка активности соединений.
Тест по усилению активности этионамида на клетках.
Применяемый тест позволяет констатировать, что указанные соединения способны усиливать бактерицидную активность этионамида в отношении М.1иЪегси1о515 самостоятельно. Данный тест представляет собой Скрининг с высоким содержанием (англ.: Нщй Соп1еп1 Зсгеешпд, НСЗ) или скрининг-тест с плотным содержанием. НСЗ-тесты проводили на культурах клеток, которые позволяют изучить определенные фенотипические особенности микроорганизма (например, бактерии) в данной среде. Наблюдаемые фенотипические изменения могут варьироваться в зависимости от увеличения (или уменьшения) выработки определенных белков, отмеченных в модификации морфологии рассматриваемого микроорганизма. Методика описана в следующей публикации: Е1й^оηат^άе Воо51егз: Зуп1йе515, Вю1офса1 АсЦуПу, апά З1гис1иге-Асйуйу КеШюпзЫрз о£ а Зепез о£ 1,2,4-Оxаά^аζо1е Е1ЬВ 1пЫЪйог8, М. Рйро е1 а1., 1оигпа1 о£ Μеά^с^па1 Сйет151гу, 2011, 54(8), 2994-3010.
Целью данного теста является определение концентрации лиганда, необходимой для десятикратного усиления активности этионамида (ЕТН).
Для измерения концентрации лиганда, необходимой для десятикратного усиления активности ЕТН, выбирали постоянную концентрацию этионамида (0,1 мкг/мл соответствует 1/10 его СМ199). Варьированием концентрации лиганда может быть определена концентрация, необходимая для ингибирования 50% от роста бактерий, т.е. концентрация, необходимая для десятикратного усиления активности этионамида. Эта концентрация будет обозначена как ЕС50.
Измерение растворимости.
мкл раствора образца в ΌΜ3Θ 10 мМ добавляли к 1,96 мл МеОН или РВЗ при рН 7,4. Затем образцы перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, центрифугировали в течение 5 мин, а затем фильтровали на фильтрах размером 0,45 мкм. 20 мкл каждого раствора затем добавляли к 180 мкл ΜеОН и затем анализировали методом ЖХ-МС. Растворимость определяли как отношение поверхности массовых сигналов РВЗЖеОН.
Измеряемые биологические активности.
В представленных табл. Ι-ΙΙΙ обобщены формулы протестированных соединений согласно настоящему изобретению, а также значения ЕС50, экспериментально определенные в соответствии с вышеупомянутым протоколом.
- 12 028076
Таблица I
ю структуры Ρ1 X η Р2 ес50 (мкМ) Растворимость (мкг/мл)
ВЭМ 44647 о- СН 1 СН2СР3 0,0008 50,4
ВЭМ 44648 о- СН 1 (СН2)2СР3 <0,01 42,9
ΒϋΜ_44751 СН 1 СН2СР3 0,001 51,9
ΒϋΜ_70717 СН 0 СН2СР3 0,009 Значение не определено
Из результатов, представленных в табл. I, можно увидеть, что группа СН2СР3 обеспечивает большую усиливающую активность по отношению к этионамиду без отрицательного влияния на растворимость соединений.
Результаты показывают, что для одних и тех же радикалов К1 и К2 усиливающая активность соединений согласно настоящему изобретению улучшается, когда п=1.
Таблица II
Ю структуры Β1 X η Κ2 ЕС50(мкМ)
ΒϋΜ_44810 ο Ν 1 (СН2)изопропил 0,06
ΒϋΜ_44813 α—- Ν 1 (СН2)изопропил о,1
ΒϋΜ_44821 Ν 1 (СН2)изопропил 0,1
ΒϋΜ_44649 ο- СН 1 (СН2)изопропил 0,06
В представленной табл. III обобщена активность, выраженная в виде ЕС50, для всех протестированных соединений согласно настоящему изобретению.
- 13 028076
Таблица III
Ю структуры Β1 X η Κ2 ЕСэо(мкМ)
ΒϋΜ_44647 СН 1 СН2СР3 0,0008
ΒϋΜ_44648 ο СН 1 (СН2)2СР з <0,01
ΒϋΜ_44649 ο СН 1 (СН2)изопропил 0,06
ΒϋΜ_44808 ο Ν 1 СН2СР3 0,01
ΒϋΜ_44809 ο Ν 1 (СН2)2СР 3 0,07
ΒϋΜ_70666 Ρ СН 1 СН2СР3 0,001
ΒϋΜ_70531 Ρ СН 1 СН2СР3 0,0008
ΒϋΜ_44751 СН 1 СН2СР3 0,001
ΒϋΜ_71148 'Ху Ρ СН 1 СН2СР3 0,001
- 14 028076
ΒϋΜ_44819 N 1 СН2СР3 0,027
ΒϋΜ_44820 N 1 (СН2)2СР3 0,14
ΒϋΜ_70669 N 1 СН2СР3 0,021
ΒϋΜ_70534 С! СН 1 СН2СР3 0,11
ΒΟΜ_70668 Κ СН 1 СН2СР3 0,0005
ΒϋΜ_70535 α—► СН 1 СН2СР3 0,12
ΒϋΜ_44811 α—► N 1 СН2СР3 0,010
ΒϋΜ_44812 α—- N 1 (СН2)2СР3 <0,02
ΒϋΜ_70716 С'Ж СН 1 СН2СР3 0,025
ΒϋΜ_70536 _,СР3 СН 1 СН2СР3 0,770
ΒϋΜ_70546 СР3 СН 1 СН2СР3 0,001
ΒϋΜ_70667 СРз—άΧ СН 1 СН2СР3 0,3
ΒϋΜ_70665 ό~ СН 1 СН2СР3 0,035
ΒϋΜ_70664 СН 1 СН2СР3 0,001
- 15 028076
ΒϋΜ_70663 сн 1 СН2СВ3 0,026
ΒϋΜ_70540 ο— сн 1 сн2се3 0,14
ΒϋΜ_70538 —ο сн 1 сн2се3 0,14
ΒϋΜ_70537 400 сн 1 сн2се3 0,002
ΒϋΜ_70539 ΟΗ сн 1 сн2се3 Значение не определено
ΒϋΜ_45572 НО—00—- сн 1 сн2се3 0,28
ΒϋΜ_70542 о- сн 1 сн2се3 0,33
ΒϋΜ_70670 Ол сн 1 сн2се3 0,054
ΒϋΜ_70719 Ол N 1 сн2се3 1,1
ΒϋΜ_44810 ж N 1 (СН2)изопропил 0,06
ΒϋΜ_44813 С1—0-0“ N 1 (СН2)изопропил 0,1
ΒϋΜ_44821 020 N 1 (СН2)изопропил 0,1
ΒϋΜ_70717 РЧ00 СН 0 СН2СВ3 0,009
- 16 028076

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой п=0 или 1;
    К1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С1-С5-алкила, замещенного фтором; и -СН2-изопропила;
    X представляет собой N или СН;
    К2 выбран из группы, состоящей из фенила; бензила; фенила, замещенного линейным или разветвленным С1-С4-алкилом; фенила, замещенного линейным или разветвленным фторзамещенным С1-С4-алкилом; фенила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из С1, Е, СЕ3, ОСН3 и ОН; и 6-членного гетероцикла, содержащего один, два или три атома азота, при условии, что, когда К1 представляет собой -СН2-изопропил, К2 выбран из фенила; фенила, замещенного линейным или разветвленным С1-С4-алкилом; фенила, замещенного линейным или разветвленным фторзамещенным С1-С4-алкилом; фенила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из С1, Е, СЕ3, ОСН3 и ОН; и 6-членного гетероцикла, содержащего один, два или три атома азота.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что п=1.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что К1 представляет собой -СН2СЕ3.
  4. 4. Соединение по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что X представляет собой СН.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К1 представляет собой -СН2-изопропил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К2 представляет собой фенил или бензил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К2 представляет собой фенил, замещенный в мета-положении по отношению к связи с X заместителем, выбранным из С1, Е, СЕ3 и ОСН3.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К2 представляет собой фенил, замещенный фтором.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К2 представляет собой фенил, замещенный фтором в пара-положении по отношению к связи с X.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К2 выбран из:
  11. 11. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:
    - 17 028076
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 для лечения бактериальных и микобактериальных инфекций.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-11 для лечения туберкулеза, проказы и атипичных микобактериальных инфекций.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных и микобактериальных инфекций, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
    - 19 028076
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, дополнительно содержащая антибиотик, обладающий активностью против бактерий и/или микобактерий.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.14, дополнительно содержащая антибиотик, активируемый через путь ΕΐΙιΑ.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.14, дополнительно содержащая антибиотик, выбранный из тиоамидного семейства.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.14, дополнительно содержащая этионамид или протионамид.
  19. 19. Комбинация соединения по любому из пп.1-11 и антибиотика, активируемого через путь ΕΐΙιΑ. для получения лекарственного средства для лечения туберкулеза, проказы и атипичных микобактериальных инфекций.
  20. 20. Способ лечения бактериальных и микобактериальных инфекций, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения по п.1.
  21. 21. Способ лечения туберкулеза, проказы и атипичных микобактериальных инфекций, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения по п.1.
EA201590828A 2012-12-21 2013-12-20 Насыщенные азотсодержащие и n-ацилированные гетероциклы, усиливающие действие активного антибиотика против микобактерий EA028076B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1203548A FR3000065A1 (fr) 2012-12-21 2012-12-21 Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
PCT/EP2013/077732 WO2014096378A1 (fr) 2012-12-21 2013-12-20 Hétérocycles azotés saturés et n-acylés potentialisant l'activité d'un antibiotique actif contre les mycobactéries

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590828A1 EA201590828A1 (ru) 2015-11-30
EA028076B1 true EA028076B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=48521019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590828A EA028076B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-20 Насыщенные азотсодержащие и n-ацилированные гетероциклы, усиливающие действие активного антибиотика против микобактерий

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9957249B2 (ru)
EP (1) EP2935212B1 (ru)
JP (1) JP6515035B2 (ru)
KR (1) KR20150138152A (ru)
CN (1) CN104955804B (ru)
AU (1) AU2013366503B2 (ru)
BR (1) BR112015014279A2 (ru)
CA (1) CA2895606A1 (ru)
CL (1) CL2015001640A1 (ru)
CR (1) CR20150319A (ru)
EA (1) EA028076B1 (ru)
FR (1) FR3000065A1 (ru)
GE (1) GEP20186857B (ru)
HK (1) HK1215254A1 (ru)
IL (1) IL239504B (ru)
MA (1) MA38275B1 (ru)
MX (1) MX2015008029A (ru)
PE (1) PE20151327A1 (ru)
PH (1) PH12015501427B1 (ru)
SG (1) SG11201504492UA (ru)
TN (1) TN2015000202A1 (ru)
UA (1) UA117922C2 (ru)
WO (1) WO2014096378A1 (ru)
ZA (1) ZA201503719B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2767542C1 (ru) * 2021-05-24 2022-03-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Противотуберкулезное средство на основе 4-((гет)ароил)-3- гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
EP3421482A1 (en) 2012-12-21 2019-01-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
FR3000064A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes de type spiroisoxazoline ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
AP2016009605A0 (en) 2014-06-17 2016-12-31 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds
AU2018318379B2 (en) * 2017-08-16 2021-04-22 BioVersys AG Novel compounds
KR102657360B1 (ko) 2017-08-16 2024-04-16 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 신규 화합물
LT3668853T (lt) * 2017-08-16 2022-03-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nauji junginiai

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008003861A1 (fr) * 2006-07-04 2008-01-10 Institut Pasteur De Lille Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications
WO2010005783A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
WO2010044885A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Soluble mtor complexes and modulators thereof
WO2010063774A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Galderma Research & Development Novel 4-(azacycloalkyl)benzene-1,3-diol compounds as tyrosinase inhibitors, process for the preparation thereof and use thereof in human medicine and in cosmetics

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093726A (en) * 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
EP1118612A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-25 Universita Degli Studi di Firenze Piperazine derivatives possesing nootropic activity
TW593556B (en) * 2002-12-27 2004-06-21 Ind Tech Res Inst Dichroic dye, composition thereof, and liquid crystal composition and liquid-crystal display element containing the same
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
TW200938203A (en) * 2007-12-17 2009-09-16 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
EP2234643B1 (en) 2007-12-21 2013-01-09 ETH Zurich Composition for treatment of tuberculosis
US8912329B2 (en) 2009-06-25 2014-12-16 BioVersys AG Composition for treatment of tuberculosis
KR101179508B1 (ko) * 2010-06-24 2012-09-07 한국과학기술연구원 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로［3,4-ｃ］피리딘-7-온 화합물 및 이 화합물의 제조방법
US8962658B2 (en) 2011-10-25 2015-02-24 Universite De Droit Et De La Sante De Lille 2 Fluoralkylcarbonyl-oxadiazoles
JP2015516436A (ja) * 2012-05-11 2015-06-11 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬
PT2875003T (pt) 2012-07-20 2017-02-16 Bayer Pharma AG Novos ácidos 5-amino-tetra-hidroquinolina-2-carboxílicos e sua utilização
FR3000064A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes de type spiroisoxazoline ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008003861A1 (fr) * 2006-07-04 2008-01-10 Institut Pasteur De Lille Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications
WO2010005783A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
WO2010044885A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Soluble mtor complexes and modulators thereof
WO2010063774A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Galderma Research & Development Novel 4-(azacycloalkyl)benzene-1,3-diol compounds as tyrosinase inhibitors, process for the preparation thereof and use thereof in human medicine and in cosmetics

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUIYING LI; HAO ZHOU; YU JIANG; HOLGER KEIM; SIDNEY W. TOPIOL; SURESH B. PODA; YONG REN; GAMINI CHANDRASENA; DARO DOLLER;: "Design and synthesis of 4-arylpiperidinyl amide and-arylpiperdin-3-yl-cyclopropane carboxamide derivatives as novel melatonin receptor ligands", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 21, no. 4, 15 December 2010 (2010-12-15), AMSTERDAM, NL, pages 1236 - 1242, XP028138677, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.12.068 *
IRIKURA T, ET AL.: "NEW ANALGETIC AGENTS. V.1 1-BUTYRYL-4-EINNAMYLPIPERAZINE HYDROCHLORIDE AND RELATED COMPOUNDS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 11, no. 04, 1 July 1968 (1968-07-01), pages 801 - 804, XP002930057, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00310a022 *
MARION FLIPO, MATTHIEU DESROSES, NATHALIE LECAT-GUILLET, BAPTISTE VILLEMAGNE, NICOLAS BLONDIAUX, FLORENCE LEROUX, CATHERINE PIVETE: "Ethionamide Boosters. 2. Combining Bioisosteric Replacement and Structure-Based Drug Design To Solve Pharmacokinetic Issues in a Series of Potent 1,2,4-Oxadiazole EthR Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 55, no. 1, 12 January 2012 (2012-01-12), pages 68 - 83, XP055068481, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm200825u *
MARION FLIPO, MATTHIEU DESROSES, NATHALIE LECAT-GUILLET, BERTRAND DIRIÉ, XAVIER CARETTE, FLORENCE LEROUX, CATHERINE PIVETEAU, FAT: "Ethionamide Boosters: Synthesis, Biological Activity, and Structure−Activity Relationships of a Series of 1,2,4-Oxadiazole EthR Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 54, no. 8, 28 April 2011 (2011-04-28), pages 2994 - 3010, XP055019892, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm200076a *
ZHANG, Z. ; MAO, J. ; ZHU, D. ; WU, F. ; CHEN, H. ; WAN, B.: "Highly efficient and practical phosphoramidite-copper catalysts for amination of aryl iodides and heteroaryl bromides with alkylamines and N(H)-heterocycles", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 62, no. 18, 1 May 2006 (2006-05-01), AMSTERDAM, NL, pages 4435 - 4443, XP025001882, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/j.tet.2006.02.062 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2767542C1 (ru) * 2021-05-24 2022-03-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Противотуберкулезное средство на основе 4-((гет)ароил)-3- гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов

Also Published As

Publication number Publication date
EP2935212A1 (fr) 2015-10-28
MA38275B1 (fr) 2018-09-28
ZA201503719B (en) 2016-11-30
US9957249B2 (en) 2018-05-01
UA117922C2 (uk) 2018-10-25
FR3000065A1 (fr) 2014-06-27
SG11201504492UA (en) 2015-07-30
IL239504A0 (en) 2015-08-31
JP2016503778A (ja) 2016-02-08
AU2013366503B2 (en) 2018-02-01
HK1215254A1 (zh) 2016-08-19
JP6515035B2 (ja) 2019-05-15
PE20151327A1 (es) 2015-10-12
PH12015501427A1 (en) 2015-09-14
GEP20186857B (en) 2018-06-11
CR20150319A (es) 2015-09-14
IL239504B (en) 2018-10-31
PH12015501427B1 (en) 2015-09-14
TN2015000202A1 (en) 2016-10-03
EA201590828A1 (ru) 2015-11-30
EP2935212B1 (fr) 2019-02-27
CL2015001640A1 (es) 2016-01-29
MX2015008029A (es) 2015-10-30
KR20150138152A (ko) 2015-12-09
CA2895606A1 (fr) 2014-06-26
CN104955804A (zh) 2015-09-30
BR112015014279A2 (pt) 2017-07-11
US20150307471A1 (en) 2015-10-29
AU2013366503A1 (en) 2015-07-09
CN104955804B (zh) 2018-02-09
MA38275A1 (fr) 2017-11-30
WO2014096378A1 (fr) 2014-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028076B1 (ru) Насыщенные азотсодержащие и n-ацилированные гетероциклы, усиливающие действие активного антибиотика против микобактерий
RU2664534C9 (ru) Пролекарственная форма тенофовира и ее фармацевтические применения
EP3313388A1 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
AU2013317923A1 (en) Bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds as Notch inhibitors
EA007410B1 (ru) N-аминоацетилпирролидин-2-карбонитрилы и их применение в качестве ингибиторов ddp-iv
JP2022523916A (ja) アンドロゲン受容体を標的とするユビキチン化のための二官能性化合物および方法
UA119738C2 (uk) Нові фосфатні сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять
AU2016382372B2 (en) Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof
ES2494765T3 (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión
WO2016210247A1 (en) New methods of use for an anti-diarrhea agent
CN114787142A (zh) 作为周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的化合物及其应用
NO325656B1 (no) Anti-syrefaste bakterielle midler inneholdende pyridonkarboksylsyrer som den aktive bestanddel
MX2009002905A (es) Derivados de 3-amino-piridina para el tratamiento de trastornos metabolicos.
AU2013366494B2 (en) Spiroisoxazoline compounds having an activity potentiating the activity of an antibiotic
WO2020081917A1 (en) Βeta-catenin and b-cell lymphoma 9 (bcl9) inhibitors
GB2583606A (en) Indoleamine 2,3-Dioxygenase inhibitors and use of same in medicine
IE62011B1 (en) Piperazine derivatives
EP3958833A1 (en) Pharmaceutical compounds and therapeutic methods
KR100673280B1 (ko) 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
CN115381824A (zh) 周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途
KR940010293B1 (ko) 신규한 피롤리딘유도체
TW202225165A (zh) 吡咯衍生物及製備方法和用途
CN115381823A (zh) 一种周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途
CN115385912A (zh) 吡嗪并吡嗪并喹啉酮类衍生物、其制备方法和其医药上的用途
CN116332938A (zh) 稠合三环类衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU