KR20150138152A - 마이코박테리아에 대해 유효한 항생제의 활성을 강화하는 포화된 질소 및 n-아실화된 헤테로사이클 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로:
이 때, n = 0 또는 1, R1은 선택적으로 치환된 알킬쇄, 특히 치환된 알킬쇄, 특히, 플루오린으로 치환됨, X는 N 및 CH로부터 선택되고, 그리고 R2는 선택적으로 치환된 페닐 및 벤질, 여기서 1,2, 또는 3 질소 원자를 포함하는 6 꼭지점을 가지는 헤테로사이클이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 의약으로서의 사용에 관한 것이고, 특히, 결핵과 같은 박테리아 및 마이코박테리아의 치료에 있어서 사용, 박테리아 및/또는 마이코박테리아에 대해 유효한 항생제와의 조합으로의 사용에 관한 것으로, 상기 화합물은 항생제의 활성을 강화시킨다.
이 때, n = 0 또는 1, R1은 선택적으로 치환된 알킬쇄, 특히 치환된 알킬쇄, 특히, 플루오린으로 치환됨, X는 N 및 CH로부터 선택되고, 그리고 R2는 선택적으로 치환된 페닐 및 벤질, 여기서 1,2, 또는 3 질소 원자를 포함하는 6 꼭지점을 가지는 헤테로사이클이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 의약으로서의 사용에 관한 것이고, 특히, 결핵과 같은 박테리아 및 마이코박테리아의 치료에 있어서 사용, 박테리아 및/또는 마이코박테리아에 대해 유효한 항생제와의 조합으로의 사용에 관한 것으로, 상기 화합물은 항생제의 활성을 강화시킨다.
Description
본 발명은 박테리아 및 마이코박테리아 감염의 치료에의 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은, 예를 들어, 결핵(tuberculosis), 나병(leprosy) 및 이형 마이코박테리아 감염과 같은 박테리아 및 마이코박테리아 감염의 치료에서의 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용될 수 있는 새로운 화합물, 특히 박테리아 및 마이코박테리아 감염, 예를 들어 결핵, 나병 및 이형 마이코박테리아 감염 치료에서 의약으로서 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나 이상의 상기 언급한 화합물 및 선택적으로 박테리아 및/또는 마이코박테리아에 대한 활성의 항생제, 특히 EthA 경로를 통한 활성의 항생제, 보다 바람직하게는 예를 들어 에티온아미드(ethionamide) 또는 프로티온아미드(prothionamide)와 같은 티오아미드 패밀리로부터 선택된 항생제를 유효 성분으로서 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 결핵, 나병 또는 일반적인 마이코박테리아 감염의 치료에서 동시, 별도로 또는 시간에 맞춰 쓰는 사용을 위한 조합 제품으로서, 적어도 하나의 언급한 화합물 및 박테리아 및/또는 마이코박테리아에 대한 활성의 적어도 하나의 항생제, 특히 EthA 경로를 통한 활성의 항생제, 보다 바람직하게는 예를 들어 에티온아미드(ethionamide) 또는 프로티온아미드(prothionamide)와 같은 티오아미드 패밀리로부터 선택된 항생제를 포함하는 제품(키트)에 관한 것이다.
매년 세계에서 결핵으로 2백만 명이 사망한다. 항생제에 다중-저항성을 가지는 균주의 출현 및 AIDS 전염병은 이러한 질병의 영향을 악화시키는데 기여하고, 점점 더 위험한 세계적 전염병에 대한 책임 및 국제적 규모에서 건강 비상사태로서 세계 보건 기구(World Health Organization)에 의해 고려되고 있다.
마이코박테리아 결핵 균주의 증가하는 수는 요즘 이소니아지드(isoniazid , INH) 및 리팜피신(rifampicin, RIF)과 같은 제1선의 항생제에 대한 다중-저항성에 의해 특징지어진다. 이러한 항생제들은 균주가 저항성은 아니지만 낮은 치료 지수(활성 성분의 치료 지수는 독성 용량에 대한 치료 용량의 비율임)를 가지는 에타이온아마이드(ethionamide, ETH)와 같은 제2선의 항생제에 의해 대체되어져야만 한다.
특정 화합물에 대해 연관시킴으로써 에타이온아마이드(ETH)의 활성을 증가시키는 일 전략은 이미 고려되어지고 있다. 사실, ETH는 EthA효소에 의해 치료학적으로 활성 형태로 in vivo 전환되어지는 프로드럭이다(“Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria", A.R. Baulard et al., Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-28331 참조). ETH에 대해 관찰되어지는 저항성은 M. tuberculosis 의 전사적 억제자가 EthA효소의 발현을 조절하고 치료학적 활성 물질로의 ETH의 전환을 제한하는 사실로부터 일어난다.
본 발명의 일 목적은 결핵에 대한 항생제, 바람직하게는 예를 들어 에티온아미드 또는 프로티온아미드와 같은 티오아미드 패밀리로부터 선택되는 항생제 활성의 활성을 현저하게 강화시키는 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 앞서 언급한 것과 같은 화합물, 특히 에티온아미드 및/또는 프로티온아미드와 같은 티오아미드 패밀리로부터 선택되는, 결핵에 대한 항생제 활성과의 조합으로, 동일한 항생제 용량에서 더 우수한 효과를 달성하게 하거나 또는 주어진 효과을 달성하는 데 앞서 언급한 항생제 용량이 감소되게 하는 앞서 언급한 것과 같은 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생산하는데 간단하고 비싸지 않은, 앞서 언급한 것과 같은 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생물학적 유체에서 충분히 수용성인, 앞서 언급한 것과 같은 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 특히 경구로 활성적일 것 같고/같거나 거의 부작용을 일으키기 않는, 앞서 언급한 것과 같은 화합물을 제공하는 것이다.
적어도 하나의 상기 언급한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음 일반식 (I)의 화합물을 제공한다:
이 때:
n = 0 또는 1;
R1 은 다음으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
선형 또는 분지형 및 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬쇄;
특히 적어도 하나의 플루오르 원자(F)에 의해 치환되고,
적어도 하나의 플루오르 원자(F)에 의해 또는 C3-C6 포화 또는 불포화된 사이클릭 그룹에 의해 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬쇄; 및
상기 그룹 CH2CF3, (CH2)2CF3, CF2CF3 ;
X는 N 및 CH로부터 선택되고;
R2는 다음의 그룹으로부터 선택되고:
페닐; 벤질; 적어도 하나의 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬쇄로 치환된 페닐 또는 벤질 그룹들; 적어도 하나의 선형 또는 분지형 및 치환된 C1-C4 알킬쇄들, 특히 적어도 하나의 플루오르 원자(F)에 의해 치환된 C1-C4 알킬쇄들에 의해 치환된 페닐 또는 벤질 그룹들; Cl, F, CF3, OCH3, OCF3, 또는 OH로부터 선택되는 적어도 하나의 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹; 및 1, 2, 또는 3 질소 원자를 함유하는, 포화 또는 불포화된 6꼭지점을 가지는 헤테로사이클.
바람직하게는 m = n = 1이다.
에티온아미드와 조합하는 상기 화합물들은 특히 마이코박테리아, 특히 M. tuberculosis 에 특별히 유효함을 보여준다.
R1은 다음의 그룹으로부터 선택될 수 있다: -CH2-이소프로필; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로프로필, -CH2-사이클로부틸, 및 -CH2-사이클로펜틸.
바람직하게는 R1은 -CH2CF3 그룹이다. 이러한 화?물은 에티온아미드의, 특히 M. tuberculosis에 대해 좋은 효력 증가 활성을 보여준다.
바람직하게는 X = CH이다. 이러한 화합물은 에티온아미드와의 조합으로, 특히 박테리아 M. tuberculosis 상에 더 효율적임을 보여주어 왔다.
첫번째 구체예에 따르면 R2는 페닐그룹이다.
두번째 구체예에 따르면 R2는 벤질그룹이다.
세번째 구체예에 따르면 R2는 적어도 하나의 F원자에 의해 치환된 페닐그룹이다.
네번째 구체예에 따르면 R2는 Cl, F, CF3 또는 CH3에 의해 X와의 결합에 관해 메타 위치에서 치환된 페닐그룹이다.
바람직하게는, R2는 플루오린 원자 F에 의해 X와의 결합에 관해 파라 위치에서 치환된 페닐그룹이다.
다른 구체예에 따르면, R2는 다음 그룹으로부터 선택되는 그룹이다:
본 발명 화합물은 다음의 화합물로부터 선택될 수 있다:
본 발명은 또한 의약으로서 사용을 위한 상기 언급한 화합물들에 관한 것으로, 특히 박테리아 및 마이코박테리아 감염의 치료, 바람직하게는 결핵, 나병 또는 이형 마이코로박테리아의 치료에서의 사용을 위한 상기 언급한 화합물들에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효성분으로 앞서 언급한 일반식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 내에, 상기 화합물 또는 유효 성분으로서 사용되는 화합물이 약 0.3mg 및 1g 사이로 포함되는 유닛 용량으로 투여되는 것이 가능하게 하는 양으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물 내에, 상기 항생제 및 마이코박테리아에 대해 유효한 항생제가 존재하는 때, 바람직하게는 세계 보건 기구(WHO, Treatment of tuberculosis: Guidelines for National Programs. 2003; WHO/CDS/TB2003.313.), 국가 또는 비-정부 보건 기구 또는 약제실에 의해 통상적으로 권유되는 용량보다 낮거나 또는 동일한 유닛 용량의 투여를 가능하게 하는 양으로 사용된다.
당업자가 약학적 조성물의 투여 루트에 의존하여 하나 또는 여러 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택할 수 있다. 당업자는 물론 사용되는 부형제 또는 부형제들이 본 발명에 따른 조성물에 부여된 본질적 특성들과 양립하도록 작용하게 할 것이다. 또한, 의약 또는 약학적 조성물의 형태 (예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀젼, 타블렛, 켑슐, 좌약 등)는 선택된 투여 루트에 의존할 것이다.
그러므로, 본 발명의 의미에 있어서, 의약 또는 약학적 조성물은, 예를 들어 경구, 항문, 국부(예를 들어 국소), 전신, 정맥, 근육내 또는 점막 루트, 또는 그 밖에 패치를 이용하거나 그 외에도 캡슐화 제형 또는 리포좀 상에 고정, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 나노입자 및 유사한 관련 제형으로 임의의 적합한 루트에 의해 투여될 수 있고, 경구 루트에 의한 투여에 적합한 부형제의 비제한적 예로서, 당업자는 특히 활석, 락토오스, 녹말 및 이들의 유도체, 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴산 폴리머, 젤라틴, 마그네슘 스테아르산염, 동물, 식물 또는 합성 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 안정화제, 보존제, 항산화제, 습윤제, 고결방지제(anti-caking agents), 분산제, 에멀젼화제, 맛 변경제(taste modifying agents), 침투제, 용해보조제(solubilizing agents) 등을 인용할 수 있다. 의약 및 약학적 조성물에 대한 상기 제형 및 투여 기술은 고려되는 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 당업자가 특히 레밍턴 조제학의 최근 판을 참조할 수 있다.
본 발명은 또한 박테리아 감염, 바람직하게는 마이코박테리아 감염, 더욱 바람직하게는 결핵, 나병 또는 이형 마이코박테리아 감염의 예방 및/또는 치료를 위해 의도된 의약품의 제조를 위한 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 이용하는 목적을 가진다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물이 추가로 유효 성분으로서, 박테리아 및/또는 마이코박테리아에 대한 적어도 하나의 유효한 항생제 특히, EthA 경로를 경유하여 활성가능한 항생제, 더욱 바람직하게는 티오아미드 패밀리, 특히 에티온아미드 및 프로티온아미드로부터 선택되는 항생제를 포함한다.
그러나, 본 발명은 이러한 항생제에 제한되지 않는다.
본 발명 화합물은 EthA 경로를 경유하여 항생적 활성의 효력을 증가시키는 화합물임을 입증하고; 그렇지만 본 발명의 화합물은 또한 다른 생-활성 경로 또는 앞서 언급한 것 외의 경로를 경유하여 생-활성화되는 항생제의 항생 활성의 효력 증강제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 결핵, 나병 또는 일반적 마이코박테리아 감염의 치료에서 동시에, 별도로 또는 시간에 맞춰 퍼지는 사용을 위한 조합 제품으로서, 적어도 하나의 화학식(I) 및 특히 박테리아 및/또는 마이코박테리아에 대해 유효한 적어도 하나의 항생제, 특히 효소적 EthA 경로를 경유하여 활성가능한 항생제, 더욱 바람직하게는 티오아미드 패밀리, 특히 에티온아미드 및 프로티온아미드로부터 선택되는 항생제를 함유하는 키트 또는 제품에 관한 것이다.
본 발명은 박테리아 및 마이코박테리아 감염의 치료에의 사용을 위한 화합물을 제공한다. 특히, 결핵에 대한 항생제, 바람직하게는 예를 들어 에티온아미드 또는 프로티온아미드와 같은 티오아미드 패밀리로부터 선택되는 항생제 활성의 활성을 현저하게 강화시키는 새로운 화합물을 제공한다.
정의
본 발명의 전체 내에서, 그룹은, 그것이 무엇이든지, 치환되는 것으로 표시하지 않는다면, 이는 치환되지 않는다.
본 발명의 의미 내에서, 치환된 페닐 그룹은 모노(단일)-, 디(이중)- 또는 트리(삼중)-치환된 페닐 그룹으로서 정의된다. 치환체 또는 치환체들의 위치는, 별도 표시가 없으면, 본 발명에 따른 제한은 없다. 치환체 또는 치환체들이 표시되었을 때, 상기 페닐 그룹은 또한 앞서 언급한 것들과 상이한 하나 또는 여러 다른 치환체를 포함할 수 있다.
바람직하게는, Cl, CF3, 및 CH3 로 치환된 상기 페닐 그룹은 모노-치환되고, 그리고 상기 치환체(Cl, CF3 또는 CH3)는 바람직하게는 X에 결합된 벤젠 고리의 탄소와 관련된 메타 위치에 있고, 바람직하게는 X는 CH이다.
플루오린 원자에 의해 치환된 페닐 그룹인 경우에, 플루오린 원자에 의해 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 모든 그룹들은 본 발명에 포함된다. 유리하게는, 하나 또는 여러 플루오린 원자에 의해 치환된 상기 페닐 그룹은 다른 그룹 또는 F이외에 다른 원자에 의해 치환되지 않는다. 그러므로, 적어도 하나의 플루오린 원자에 의해 치환된 페닐 그룹은, 본 발명의 의미 내에서, X에 결합한 벤젠 고리의 탄소의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 위치한, 플루오린에 의해 모노-치환된 페닐 그룹; 2개의 플루오린 원자에 의해 치환된 페닐 그룹, 특히 X와 벤젠 고리 결합의 오르쏘 및 파라 위치에 위치한 2개의 플루오린 원자에 의해 치환된 페닐 그룹; 플루오린 원자에 의해 각각 치환된 3개 탄소 원자를 가지는 페닐 그룹, 특히, 2개의 플루오린 원자는 X 와 벤젠 고리의 결합의 오르쏘 위치에 있고, 하나의 플루오린 원자는 이 결합과 관련된 파라 위치에 있는, 3개 플루오린 원자에 의해 트리-치환된 페닐 그룹을 포함한다.
이형 마이코박테리아 감염은 M. Tuberculinum 이외에 적어도 하나의 마이코박테리아에 의해 일어나는 마이코박테리아 감염, 특히 M. Kansasii를 포함하는 마이코박테리아 감염으로 여기서 정의된다.
본 발명에 따르면, 용어 "치료"는 앞서 언급한 감염의 치유력이 있는 처리 및/또는 예방을 위한 처리를 나타낸다. 상기 용어 "치료"는 환자 상태의 모든 개선, 특히 환자의 하나 이상의 감염 부위에 존재하는 박테리아 수의 임의의 감소를 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 박테리아 및/또는 마이코박테리아에 대해 유효한 항생제는 박테리아 및/또는 마이코박테리아, 특히 M. tuberculosis 의 최소한 in vitro 증식을 제한하거나 감소시키는 능력을 가지는 임의의 시약으로서 정의된다. 적어도 in vitro에서, 마이코박테리아, 특히 M. tuberculosis 를 파괴할 수 있는 시약 또한 본 발명의 의미 내에서 마이코박테리아에 대해 유효한 활성제이다. 효소적 EthA 경로를 경유하여 활성가능하고 마이코박테리아에 대해 유효한 항생제 중에서, 에티온아미드, 프로티온아미드, 이소자일(isoxyl), 티아세타존 및 이러한 항생제 2이상의 혼합물을 언급할 수 있다.
본 발명에서, EthA 경로를 경유하여 활성가능한 항생제는 EthA 효소와 적어도in vitro 반응하여 항생 특성을 가지는 물질을 생산하는 임의의 물질로서 정의된다. 당업자는 항생제가 EthA 경로에 의해 활성가능한, 예를 들어 다음의 문헌에서 기재된 방법을 적용함으로써 활성가능한지 여부를 결정할 수 있다:
"Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria"A.R. Baulard et al., Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-2833.1
본 발명의 의미 내에서 항생제는 또한 언급한 것 외에 다른 생-활성 경로를 경유하여 활성가능한 항생제일 수 있다.
실시예
합성 공정
SYNTHESIS
PROCESS
(
ES
)
핵 자기 공명 스펙트럼(NMR) 1H 및 13C을 상온에서 300MHz에서 Bruker TM DPX 300 분광계 상에서 수행하였다. 화학적 시프트는 ppm으로 발현된다. 1H 및 13C 1차원(1D) 또는 2차원(2D) HSQC-COSY 실험을 이용하여 상기 과제를 수행하였다. 질량 스펙트럼을 LCMS Waters Alliance Micromass ZQ 2000 시스템 상에서 수행하였다. 상용 시약 및 용매들은 다른 정제 없이 사용하였다.
피페리디노
및
피롤리디노
유도체에 대한 합성 공정의 일반 공정 흐름도:
프로토콜:
사전에 오븐-건조된 플라스크에서 5mL 무수 THF와 함께 LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠에서 2M 용액, 3.3 mmole 1.1 eq)를 첨가하고 아르곤 하에 둔다. 상기 용액을 -78℃까지 냉각한다. 5 mL THF에 용해시킨N-Boc-4-피페리돈(또는 N-Boc-3-피롤리디논pyrrolidinone) (3 mmol, 1 eq) 을 적하(drop-wise) 첨가하고, 그리고나서 반응 배지를 -78℃에서 20분 동안 교반하였다(agitated). 5 mL THF 에 용해시킨 N-페닐-트리플루오로메탄-술폰이미드 (3.3 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔여물을 사이클로헥산/AcOEt 9:1 의 혼합물에 용해시키고 알루미나 상에서 여과시켰다. 산물(트리플레이트)을 정제없이 다음 단계에 사용한다.
트리플레이트(1 eq)를 아르곤 하 두고, 붕산(1.1 eq), LiCl (3 eq), Na2CO3 (1.4 eq)의 2N 용액, DME (0.34 M) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.05 eq)을 첨가한다. 상기 용액을 환류 하 1 내지 16 시간 동안 가열하고 증발시킨다. 잔여물을 AcOEt에 모으고 물로 한 번 세척한 후 NaCl 포화 용액으로 한 번 세척한다. 상기 유기상을 건조시키고 증발시킨다. 상기 잔여물을 AcOEt에 모아 소결 유리 상에서 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 이용하여 정제한다(사이클로헥산/AcOEt).
불포화 유도체(1eg)를 PtO2 (0.1 eq) 또는 Pd/C (0.1 eq)와 함께 에탄올(0.1M)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 수소 하 두고 투입 산물이 사라질 때까지 상온에서 교반한다. 상기 용액을 셀라이트(celite) 상에서 여과하고 증발시킨다.
또는, 불포화 유도체 (1 eq)를 암모니움 포르메이트 (5 eq) 및 Pd/C (10% by mass)와 함께 메탄올(0.1M)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 투입물이 사라질 때까지 환류 하 가열한다. 상기 용액을 셀라이트 상에서 여과하고 증발시킨다.
보호된 아민(1 eq.)을 디옥산(1 M)과 함께 플라스크에 첨가하고, 디옥산(5eq) 중HCl 4N 용액을 첨가한다. 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔여물을 경석유(light petroleum)에서 취하고 소결 유리 상에서 여과한다.
DEIA (4 eq) 존재 하 DMF (0.25 M) 중 EDCl (1.3 eq) 및 HOBt (0.4 eq) 를 이용하여 산(acid)(1.3 eq)을 활성화하고, 아민(1 eq)을 첨가한다. 상기 용액을 상온에서 3시간 교반하고 증발시킨다. 잔여물을 AcOEt에 용해시키고 포화 NaHCO3로 2회, HCl 1N로 2회, 포화 NaCl로 1회 세척한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시킨다. 상기 잔여물을 prep HPLC(preparative HPLC)를 이용하여 정제한다.
피페라진에 대한 합성 공정의 일반적
플로우
다이아그램
:
프로토콜
DEIA (4 eq) 존재 하 DMF (0.25 M) 중 EDCl (1.3 eq) 및 HOBt (0.4 eq) 를 이용하여 산(acid)(1.3 eq)을 활성화하고, 상업적으로 유용한 피페라진(1 eq)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔여물을 AcOEt에 용해시키고 포화 NaHCO3로 2회, HCl 1N로 2회, 포화 NaCl로 1회 세척한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시킨다. 상기 잔여물을 prep HPLC를 이용하여 정제한다.
BDM
_44647
4-페닐피페리딘은 상업적으로 유용하다. 단지 커플링만 수행한다.
1H NMR (CD2Cl2) δ7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.84-2.48 (m, 6H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 286.
BDM
_44648
4-페닐피페리딘은 상업적으로 유용하다. 단지 커플링만 수행한다.
1H NMR (CD2Cl2) δ7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.70-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300.
BDM
_44808
1H NMR (CDCl3) δ7.34-7.28 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 3H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 4H), 2.68-2.49 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 287.
BDM
_44809
1H NMR (CDCl3) δ7.34-7.28 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 4H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 301.
BDM
_70666
1H NMR (CD2Cl2) δ7.27-7.20 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.74-2.48 (m, 5H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 304.
BDM
_70531
1H NMR (CD2Cl2) δ7.27-7.20 (m, 2H), 7.16-7.02 (m, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.75-2.49 (m, 5H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 304.
BDM
_44751
1H NMR (CD2Cl2) δ7.33-7.19 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.77-4.72 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.83-2.49 (m, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ167.64, 161.45 (d, J = 244 Hz), 141.20, 127.42 (q, J = 274 Hz), 128.16 (d, J = 8 Hz), 115.11 (d, J = 21 Hz), 45.83, 42.40, 41.91, 33.81, 32.96, 29.53 (q, J = 29 Hz), 25.79. MS [M + H]+ m/z 304.
BDM
_71148
1H NMR (CD2Cl2) δ6.69 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.68-2.48 (m, 5H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 340.
BDM
_44819
1H NMR (CD2Cl2) δ7.04-6.98 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 4H), 2.61-2.46 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 305.
BDM
_44820
1H NMR (CD2Cl2) δ7.04-6.98 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 319.
BDM
_70669
1H NMR (CD2Cl2) δ6.99-6.82 (m, 3H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.67-2.48 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 323.
BDM
_70534
1H NMR (CD2Cl2)δ7.41-7.39 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.76-2.49 (m, 5H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 320.
BDM
_70668
1H NMR (CD2Cl2) δ7.32-7.21 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.83-2.48 (m, 6H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 320.
BDM
_70535
1H NMR (CD2Cl2)δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.82-2.48 (m, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 320.
BDM
_44811
1H NMR (CD2Cl2) δ7.28-7.23 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 4H), 2.67-2.46 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 321.
BDM
_44812
1H NMR (CD2Cl2) δ7.27-7.22 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 335.
BDM
_70716
1H NMR (CDCl3) δ7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.79-2.48 (m, 6H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) δ167.99, 145.10, 132.60, 130.58, 128.84, 127.11 (q, J = 275 Hz), 126.11, 45.74, 42.40, 41.90, 33.48, 32.53, 29.69 (q, J = 29 Hz), 25.95. MS [M + H]+ m/z 354.
BDM
_70536
1H NMR (CD2Cl2) δ7.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 354.
BDM
_70546
1H NMR (CD2Cl2) δ7.51-7.46 (m, 4H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 5H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ167.72, 146.30, 130.56 (q, J = 32 Hz), 130.37, 129.09, 127.44 (q, J = 275 Hz), 124.35 (q, J = 275 Hz), 123.51 (q, J = 4 Hz), 123.25 (q, J = 4 Hz), 45.73, 42.48, 42.29, 33.46, 32.63, 29.52 (q, J = 28 Hz), 25.83. MS [M + H]+ m/z 354.
BDM
_70667
1H NMR (CD2Cl2) δ7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.73-2.48 (m, 5H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 354.
BDM
_70665
1H NMR (CD2Cl2) δ7.19-7.09 (m, 4H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.74-2.47 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300.
BDM
_70664
1H NMR (CD2Cl2) δ7.23-7.20 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 4.77-4.71 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.79-2.46 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300.
BDM
_70663
1H NMR (CD2Cl2) δ7.16-7.10 (m, 4H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.77-2.47 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300.
BDM
_70540
1H NMR (CD2Cl2) δ7.25-7.15 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.75-2.47 (m, 5H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ167.59, 156.89, 133.37, 127.49 (q, J = 275 Hz), 127.18, 126.35, 120.56, 110.44, 55.23, 46.16, 42.73, 35.54, 32.31, 31.48, 29.59 (q, J = 29 Hz), 25.81.
MS [M + H]+ m/z 316.
BDM
_70538
1H NMR (CD2Cl2) δ7.27-7.22 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 3H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.81-2.47 (m, 6H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 316
BDM
_70537
1H NMR (CD2Cl2) δ7.17-7.14 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 6H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ168.38, 158.58, 138.06, 127.49 (q, J = 275 Hz), 127.56, 113.81, 55.16, 45.97, 42.53, 41.76, 34.06, 33.12, 29.56 (q, J = 29 Hz), 25.80. MS [M + H]+ m/z 316.
BDM
_70539
1H NMR (MeOD) δ7.08 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.58-2.47 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 302.
BDM
_45572
1H NMR (MeOD) δ7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 4H), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 302.
BDM
_70542
1H NMR (CD2Cl2) δ8.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.84-2.48 (m, 6H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 287.
BDM
_70670
4-벤질피페리딘은 상업적으로 유용하다. 단지 커플링을 수행한다.
1H NMR (CD2Cl2) δ7.33-7.28 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 7H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.24-1.07 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 300.
BDM
_70719
1H NMR (CD2Cl2) δ7.35-7.26 (m, 5H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.61-2.41 (m, 8H). MS [M + H]+ m/z 301.
BDM
_70717
1H NMR (CDCl3) δ7.24-7.18 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4-09-3.99 (m, 0.5H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 0.5H), 3.60-3.31 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 1H). MS [M + H]+ m/z 290.
BDM
_44810
1H NMR (CDCl3) δ7.34-7.28 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 3H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 261.
BDM
_44813
1H NMR (CDCl3) δ7.26-7.22 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.18-3.11 (m, 4H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 295.
BDM
_44821
1H NMR (CDCl3) δ7.04-6.98 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.12-3.05 (m, 4H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 279.
BDM
_44649
4-벤질피페리딘은 상업적으로 유용하다. 단지 커플링을 수행한다.
1H NMR (CD2Cl2) δ7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 5H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 260.
화합물 활성의 평가
에티온아미드
세포 테스트의 강화작용
사용된 테스트는 이러한 화합물들이 단독으로 M. Tuberculosis 상에서 에티온아미드의 살균 활성을 강화시킬 수 있음을 확인할 수 있게 한다. 이러한 테스트는 고함량 스크리닝(High Content Screening, HCS) 또는 밀도 함량 스크리닝(dense content screening) 테스트이다. HCS 테스트는 주어진 환경에서 미생물(예를 들어 박테리아)의 어떤 표현형 특징을 연구할 수 있게 하는 세포 배양 상에서 수행된다. 관찰되는 표현형 변화는, 고려되는 미생물의 형태의 변형에 대한 어떠한 표지 단백질의 생산 증가(또는 감소)로부터의 범위에 이를 수 있다. 상기 방법은 다음의 공지문헌에 기재되어 있다: "Ethionamide Boosters: Synthesis, Biological Activity, and Structure-Activity Relationships of a Series of 1,2,4-Oxadiazole EthR Inhibitors" M. Flipo et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54(8), 2994-3010.
이 테스트는 에티온아미드(ETH)의 활성을 10배 강화시키는데 필요한 리간드 농도를 결정하는 데 목적이 있다.
에티온아미드(ETH)의 활성을 10배 강화시키는데 필요한 리간드 농도를 측정하기 위하여, 에티온아미드의 일정 농도(CMI99의 1/10에 상응하는 0.1㎍/mL)를 선택한다. 리간드 농도를 다양화함으로써, 박테리아 성장의 50% 저해에 필요한 농도, 즉 에티온아미드의 10배 활성을 강화시키는데 필요한 농도가 결정될 수 있다. 이러한 농도를 농도를 EC50로 표시할 것이다.
용해도(
solubility
)의 측정
샘플의 DMSO 중 10mM 용액의 40㎕를 pH 7.4에서 1.96mL MeOH 또는 PBS에 첨가한다. 상기 샘플들을 실온에서 24시간 동안 교반하고 5분 동안 원심분리하고 0.45μm 크기의 필터로 여과하였다. 각 용액 20㎕를 180㎕ MeOH 에 첨가하고 LC-MS에 의해 분석한다. 용해도는 대량신호(mass signals) PBS/MeOH의 표면 비율로서 결정된다.
측정된 생물학적 활성
여기서, 표 I 내지 III은 테스트한 본 발명 화합물의 화학식뿐만 아니라 앞서 언급된 프로토콜에 따라 실험적으로 측정된 EC50의 값도 요악하고 있다.
[표 1]
표 1의 결과를 참고하여, CH2CF3 그룹이 화합물의 용해도에 부정적으로 영향을 끼치는 것 없이 에티온아미드의 활성을 매우 크게 강화시킬 수 있음을 알 수 있다. 상기 결과는 동일한 라디칼 R1 및 동일 라디칼 R2에 대하여, 본 발명의 화합물의 강화된 활성은 n=1일 때 향상됨을 보여준다.
[표 2]
표 3은 테스트된 본 발명의 모든 화합물의 EC50 에서 나타나는 활성을 요약하고 있다
Claims (21)
- 일반식 (I)의 화합물로서 :
이 때,
n = 0 또는 1;
R1은 선택적으로 적어도 하나의 플루오린 원자(F)에 의해 치환된, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬쇄이고;
X는 N 및 CH로부터 선택되고;
R2는 다음의 그룹들로부터 선택되며: 페닐; 벤질; 적어도 하나의 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬쇄에 의해 치환된 페닐 또는 벤질 그룹; 적어도 하나의 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬쇄들 및 적어도 하나의 플루오린 원자(F)에 의해 치환된 페닐 또는 벤질 그룹; Cl, F, CF3, OCH3, OCF3, 또는 OH으로부터 선택되는 적어도 하나의 그룹에 의해 치환되는 페닐 그룹들; 및1, 2 또는 3 질소 원자를 포함하는, 6개의 꼭지점을 가지는 헤테로사이클들.
- 제1항에 있어서, n = 1인 것을 특징으로 하는 화합물
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 그룹 -CH2CF3 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X = CH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 다음의 그룹들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물: -CH2-이소프로필;사이클로프로필,사이클로부틸,사이클로펜틸,-CH2-사이클로프로필, -CH2-사이클로부틸, 및 -CH2-사이클로펜틸.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 펜틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 Cl, F, CF3 및 OCH3로부터 선택되는 그룹에 의해 X와 결합에 대하여 메타 위치에서 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 적어도 하나의 F 원자에 의해 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 적어도 하나의 F 원자에 의해 X와 결합에 대하여 파라 위치에서 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 의약으로 이용을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 박테리아 및 마이코박테리아 감염 치료에의 사용을 위한 일반식 (I)의 화합물로서,
이 때,
n = 0 또는 1;
R1 은
선형 또는 분지형C1-C5 알킬쇄들,
적어도 하나의 플루오린 원자(F) 또는 포화 또는 불포화된 C3-C6 사이클릭 그룹에 의해 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬쇄로부터 선택되는 그룹이고;
X는 N 및 CH로부터 선택되고;
R2는 다음의 그룹들로부터 선택되며: 페닐; 벤질; 적어도 하나의 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬쇄에 의해 치환된 페닐 또는 벤질 그룹들, 적어도 하나의 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬쇄들, 특히, 적어도 하나의 플루오린 원자(F)에 의해 치환된 페닐 또는 벤질 그룹들; Cl, F, CF3, OCH3, OCF3, 또는 OH 로부터 선택되는 적어도 하나의 그룹에 의해 치환되는 페닐 그룹들 1, 2 또는 3 질소 원자를 포함하는, 6개의 꼭지점을 가지는 헤테로사이클들; -CH2-이소프로필; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로프로필, -CH2-사이클로부틸, 및 -CH2-사이클로펜틸.
- 박테리아 및 마이코박테리아 감염 치료에의 사용을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 결핵, 나병 및 이형 마이코 박테리아 감염 치료에의 사용을 위한 제1항 내지 제11항, 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 유효성분으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항 따른 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 유효성분으로서 제1항 내지 제11항, 제13항 중 어느 한 항 따른 적어도 하나의 화합물 및 추가로 유효성분으로서 박테리아 및/또는 마이코박테리아에 대해 유효한 적어도 하나의 항생제를 더 포함하는 약학적 조성물.
- 유효성분으로서 제1항 내지 제11항, 제13항 중 어느 한 항 따른 적어도 하나의 화합물 및 추가로 유효성분으로서 EthA 경로를 통해 활성화될 수 있는 적어도 하나의 항생제를 더 포함하는 약학적 조성물.
- 유효성분으로서 제1항 내지 제11항, 제13항 중 어느 한 항 따른 적어도 하나의 화합물 및 추가로 티오아미드 패밀리로부터 선택되는 적어도 하나의 항생제를 유효성분으로서 더 포함하는 약학적 조성물.
- 유효성분으로서 제1항 내지 제11항, 제13항 중 어느 한 항 따른 적어도 하나의 화합물 및 추가로 에티온아미드 또는 프로티온아미드를 유효성분으로서 더 포함하는 약학적 조성물.
- 결핵, 나병 및 이형 마이코 박테리아 감염 치료에의 사용을 위한 조합 산물로서, 제1항 내지 제11항, 제13항 중 어느 한 항 따른 적어도 하나의 화합물 및 EthA 경로를 통해 활성화될 수 있는 적어도 하나의 항생제, 더욱 바람직하게는 티오아미드 패밀리로부터 선택되는 항생제를 함유하는 산물.
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