EA024343B1 - Усовершенствованный способ получения производных халкона - Google Patents

Усовершенствованный способ получения производных халкона Download PDF

Info

Publication number
EA024343B1
EA024343B1 EA201291256A EA201291256A EA024343B1 EA 024343 B1 EA024343 B1 EA 024343B1 EA 201291256 A EA201291256 A EA 201291256A EA 201291256 A EA201291256 A EA 201291256A EA 024343 B1 EA024343 B1 EA 024343B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
general formula
compound
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
EA201291256A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291256A1 (ru
Inventor
Карин Бертран
Алис Рудо
Патрис Рооль
Original Assignee
Женфит
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Женфит filed Critical Женфит
Publication of EA201291256A1 publication Critical patent/EA201291256A1/ru
Publication of EA024343B1 publication Critical patent/EA024343B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C07C319/12—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by reactions not involving the formation of mercapto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способам получения производных халкона (1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она), которые имеют несколько заместителей у фенильного цикла. Промежуточные производные халкона модифицируют в условиях реакции межфазного катализа (РТС) для введения замещенной алкильной группы с помощью производного сульфоновой кислоты к фенильному циклу, уже содержащему заместители у одного или двух атомов углерода, находящихся рядом с атомом углерода, к которому вводят заместитель. Способы по настоящему изобретению дают возможность, путем либо S-алкилирования, либо О-алкилирования, эффективно получать производные халкона, которые охарактеризованы с точки зрения их биологической активности или являются промежуточными соединениями для получения молекул, имеющих такую активность, или которые могут применяться для получения библиотек соединений, предназначенных для скрининга с помощью анализа in vitro и/или in vivo и установления взаимосвязей между структурой и активностью.

Description

Настоящее изобретение относится к способам получения производных халкона, замещенных несколькими заместителями по меньшей мере по одной из двух фенильных групп.
Уровень техники
Халконы (1,3-диарил-2-пропен-1-оны) представляют собой флавоноиды с открытой цепью, в которых между двумя ароматическими циклами присутствует еноновый фрагмент. Как показано в недавно опубликованных обзорах (Ва!оукка Ό аиб Тобогоуа I, 2010; РаШ С е! а1., 2009; Оо М е! а1., 2005), из растительных экстрактов были выделены и охарактеризованы различные семейства природных халконов, обладающие важными биологическими свойствами, как, например, антиоксидантной, цитотоксической, противораковой, антибиотической, антиинфекционной, гипогликемической и противовоспалительной активностью.
Производные халкона применяются или находятся в стадии разработки для применения в медицинских целях, а также в качестве пищевых добавок и ингредиентов косметических составов, и считается, что фармакологический потенциал халкона до сих пор используется не полностью. В связи с этим были получены библиотеки синтетических производных халкона и произведен скрининг на животных моделях с помощью клеточных исследований и/или биохимических исследований, с целью установления взаимосвязей между структурой и активностью и идентификации соединений, имеющих более благоприятные биологические свойства (например, специфичность в отношении мишеней, эффективность, биодоступность и/или безопасность) или химические особенности (например, устойчивость или липофильность). Таким образом, халкон рассматривается как исходная молекула, которую можно модифицировать для достижения желаемой активности введением определенных химических фрагментов и/или конформационных ограничений (Ка!коп А апб НабррауКи-Ыйпа Ό., 2009; 1ата1 Н. е! а1., 2008; СШшеий Р. е! а1., 2009; §1уакишаг Р. е! а1., 2009; Непш1 К. е! а1., 2009; 8гш1уакап В е! а1., 2009; РаШ С е! а1., 2009; Као О е! а1., 2009; Кеббу М. е! а1. , 2008; А1Ьегхоп Е. е! а1., 2008; Котадпой К е! а1., 2008; Оассйе К. е! а1., 2008; Ьш X. е! а1., 2008а; Насйе!-Наак М. е! а1., 2008; СЫагаб1а Ь. е! а1., 2008; СаЬгега М. е! а1., 2007; Шпд 8. е! а1., 2006; Оо М е! а1., 2005; Апкап Р. е! а1., 2005; И820070092551).
В частности, существует несколько примеров природных или синтетических производных халкона, которые включают по меньшей мере один ароматический цикл с заместителями у соседних атомов углерода. Например, ликохалконы, деррицин и другие природные разновидности халконов демонстрируют антибактериальную или антипаразитарную активность, цитотоксическую активность против раковых клеток человека или проапоптотическое действие на эндотелиальные клетки (Сипйа О. е! а1. , 2003; Уооп О е! а1. , 2005; Ойауиг М. е! а1., 2006; Ода\\а Υ. е! а1., 2007; Ма!киига М. е! а1., 2001; Ыа Υ. е! а1., 2009; Ткикуата К. е! а1., 2002; Ζΐιιι X. е! а1., 2005). Были получены и протестированы на различных моделях библиотеки синтетических вариантов или конъюгатов ликохалкона (Кготапп Н. е! а1., 2004; Υооп О. е! а1., 2009; Ьщ X. е! а1., 2008Ь).
Была описана биологическая активность природных или синтетических производных халкона, которые имеют несколько заместителей у одной или обеих фенильных групп, например инсулинимитирующее действие (И8 20070092551), противовоспалительное действие (\УО 01/98291) или ингибирование ангиогенеза (\УО 01/046110) . Производные халкона, содержащие заместители по меньшей мере у трех соседних (или последовательно расположенных) атомов углерода фенильного цикла (как, например, описанные в \\'О 04/005233, \\'О 05/073184, \\'О 07/147879, \\'О 07/147880 и И8 7524975) являются активаторами одного или нескольких рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (РРАК) семейства ядерных рецепторов, которые являются терапевтическими мишенями, в частности для лечения метаболических или нейродегенеративных расстройств (Акуата Т е! а1., 2005; Огокк В апб 8!ае1к В, 2007).
Синтетические производные халкона, как правило, получают реакцией конденсации КляйзенаШмидта альдегида с кетоном, но возможны и другие пути синтеза, например реакции, катализируемые палладием (РаШ С. е! а1., 2009; Ка!коп А. апб Набррау1ои-ийпа Ό., 2009). Однако кислотная природа полученного соединения и частое присутствие в реакционной среде побочных продуктов и не вступивших в реакцию исходных соединений требует проведения дополнительных стадий очистки и/или особых подходов к синтезу, таких как микроволновое облучение, что приводит к значительному уменьшению выхода и/или затрудняет последующие модификации этих соединений. Фактически, производные халкона могут применяться в качестве исходных веществ для получения других классов соединений, таких как флавоноиды или пиразолы.
Для модификации производных халконов путем конденсации промежуточных соединений, а также эпоксидирования или присоединения производных халкона по Михаэлю, использовали межфазный катализ, который считался надежной стратегией асимметрического синтеза органических соединений в простых экспериментальных условиях реакции, проводимых в мягких условиях, а также в крупномасштабных синтезах (Оо1 Т. апб Магоика К., 2007; 8опд О. апб Айп В., 1994; Ы 1. апб Ши X., 2008; Као О. е! а1., 2009).
Синтез и/или дальнейшая модификация производных халкона, которые включают по меньшей мере один фенильный цикл с заместителями у соседних атомов углерода цикла, может оказаться неэффектив- 1 024343 ным из-за стерических препятствий. В указанных выше и других литературных источниках (\νϋ 05/005369, νθ 04/056727) были описаны альтернативные стратегии синтеза для получения таких производных халкона, в частности, путем либо δ-алкилирования, либо О-алкилирования. Тем не менее, потребность в новых способах, дающих возможность эффективно получать производные халкона с несколькими заместителями, и в частности, у соседних атомов углерода фенильного цикла, до сих пор является очевидной и насущной.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к высокоэффективным способам получения производных халкона с несколькими заместителями у фенильного цикла. Промежуточные производные халкона подвергают модификации в условиях реакции межфазного катализа (РТС) для введения замещенной алкильной группы с помощью производного сульфоновой кислоты в фенильный цикл, уже содержащий заместители у одного или двух атомов углерода, находящихся рядом с тем атомом углерода, к которому вводят заместитель.
Способы по настоящему изобретению с помощью либо δ-алкилирования, либо О-алкилирования дают возможность эффективно получать производные халкона, которые характеризуются биологической активностью, которые являются промежуточными продуктами для получения молекул, имеющих подобную активность, и/или которые могут применяться для получения библиотек соединений, предназначенных для осуществления скринига с помощью анализов ίη νίΐτο и/или ίη νίνο с целью установления взаимосвязи между структурой и активностью.
Другие цели настоящего изобретения изложены в подробном описании.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений, которые содержат две фенильные группы, связанные друг с другом, где одна из указанных фенильных групп замещена по меньшей мере по двум (и предпочтительно по меньшей мере по трем) положениям, причем конформация, которая характеризует эти соединения, представляет интерес для медицины, но может сделать малоэффективной указанную модификацию одного из этих положений из-за пространственных препятствий. Этот эффект возникает, когда размер групп в молекуле препятствует протеканию химических реакций по определенным положениям, ограничивая возможности получения вариантов природных или синтетических соединений, имеющих биологическую и фармацевтическую активность, таких как производные халкона, для которых литературные данные показывают важность наличия нескольких заместителей в одном фенильном цикле.
Настоящее изобретение относится к способам получения производных халкона общей формулы (1ь) с применением подходящих реагентов и условий для осуществления реакции межфазного катализа (РТС), в частности, либо δ-алкилирования, либо О-алкилирования. Эти реагенты и условия не раскрыты в технике известного уровня применительно к синтезу производных халкона общей формулы (1ь). Кроме того, как показано в примерах, целый ряд 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онов был успешно получен по способу настоящего изобретения с более высокими выходами и чистотой.
В основном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения следующей общей формулы (1ь):
ХЬ2
где
Ха3 представляет собой атом галогена, группу -Ка или -Оа-Ка;
Ка означает алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси, алкилтио или гетероциклическую группу, где указанная группа может быть замещенной или незамещенной, или Ка является защитной группой, связанной с фенильным циклом через атом кислорода;
Ь означает группу СО-КЪ или КЪ-СО;
Хь2 и Хь4 представляют собой атом галогена или группу Кь;
Х|,3 является группой Оь-КС;
Кь представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси, алкилтио или гетероциклическую группу, где указанная группа может быть замещенной или незамещенной, или Кь является защитной группой, связанной с фенильным циклом через атом кислорода;
К, является незамещенной или замещенной алкильной или алкенильной группой;
Оа и Оь представляют собой атом кислорода;
Кс является алкильной группой, замещенной группой -СООКз, где Кз является незамещенной алкильной, алкенильной, арильной, циклоалкильной или гетероциклической группой;
где указанный способ включает следующие стадии: а) получение соединения общей формулы (1а)
- 2 024343
где группы Ха3, Ь, Ка, КЬ, Кь, Оа и ОЬ соответствуют определениям, данным для общей формулы (1ь); и
ХЬ2, и ХЬ4 представляют собой атом галогена или группу КЬ,
Х|:3 является группой ОЬ-Н;
Ь) приведение соединения общей формулы (1а) в контакт с производным сульфоновой кислоты общей формулы (II) К3-§О2-О-КС в двухфазной системе органический растворитель/вода и в присутствии соединения общей формулы (III) *(2
Хс
К (4 (III), где
К,. Ки, Ρι2 К|3 и К,4, одинаковые или различные, являются незамещенными алкильными группами;
А является атомом азота или фосфора;
Хс представляет собой галоген, Н§О4 или Н2РО4, и
К, соответствует определению, данному для общей формулы 0Ь).
В контексте настоящего изобретения, термин алкил относится к насыщенному углеводородному радикалу, который является линейным или разветвленным, имеющему предпочтительно от одного до семи атомов углерода (такому как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, неопентил или н-гексил) и более предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.
Термин алкенил относится к ненасыщенному (по меньшей мере с одной двойной углеродной связью) углеводородному радикалу, который является линейным, разветвленным или циклическим, имеющему предпочтительно от двух до семи атомов углерода (такому как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-3-бутенил) и более предпочтительно от двух до четырех атомов углерода.
Термины алкилокси и алкилтио относятся к алкильным группам, соответствующим данному выше определению, которые связаны с остальной частью соединения через атом кислорода.
Термин циклоалкил означает алкильную группу, соответствующую данному выше определению, которая образует один или несколько циклов, предпочтительно включающих от трех до четырнадцати атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Термин арил означает ароматическую группу, предпочтительно включающую от шести до двенадцати атомов углерода, такую как фенил, нафтил, бифенил или антраценил.
Термин гетероциклический относится к гетероциклоалкильной группе или гетероарильной группе, которая представляет собой определенную выше циклоалкильную или арильную группу, дополнительно включающую один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода. Эти группы, как правило, включают от четырех до четырнадцати атомов углерода, и в их число входят, например, морфолинил, пиперидинил или тетрагидропиранил.
Термин галоген относится к атомам брома, хлора, фтора или йода.
Алкильные, алкенильные, алкилокси, алкилтио, циклоалкильные, арильные или гетероциклические группы могут быть замещенными. Заместители предпочтительно представляют собой атомы галогена, алкильные, алкенильные, арильные группы, соответствующие данным выше определениям, или любые функциональные группы, защищенные защитными группами, которые определены ниже по тексту. Во всех случаях, когда Ка, КЬ или К'Ь является замещенной алкильной, алкенильной, циклоалкильной, арильной, алкилокси, алкилтио или гетероциклической группой, указанная группа предпочтительно замещена по меньшей мере одним атомом галогена.
Термин защитная группа означает химический фрагмент, который постоянно или предпочтительно временно присоединен к функциональной группе соединения, используемого для получения соединения общей формулы 0а), с тем, чтобы защищать указанную функциональную группу от последующей реакции, на следующей стадии защитную группу можно селективно удалить из соответствующего соединения, не меняя его структуру. Таким образом, указанная защитная группа не проявляет реакционной способности в условиях реализации способов по настоящему изобретению и дает возможность осуществить селективную модификацию различных фрагментов соответствующего соединения общей формулы
- 3 024343 (1а). В литературе раскрыто большое количество подходящих защитных групп (Огееи'к Рго1сс11ус Огоирк ίη Огдатс 8уи1йек1к 2007, еб. \УШк Р аиб Огеепе Т, 1о1т \УПеу & 8оик 1пс.).
Группа Ка и/или группа КЬ может являться защитной группой, которая связана с фенильным циклом через атом кислорода, в случае, если соединения, применяемые для получения соединений общей формулы (1а) включают хотя бы одну группу ОН, помимо группы (группы К'Ь-ОЬ-Н или ОЬ-Н), которую предполагается алкилировать по способу настоящего изобретения. Защитная группа служит для того, чтобы избегать нежелательных реакций с участием дополнительной ОН группы при реакции РТС.
Соединения общей формулы (1а), которые включают группу К'Ь-ОЬ-Н или ОЬ-Н и применяются в способе по настоящему изобретению, как правило, получают с использованием реакционных схем, известных из литературы, которые включают либо выделение из растительных экстрактов (для получения природных производных халкона), либо конденсацию, например, реакцию Кляйзена-Шмидта между ацетофеноном и бензальдегидом (см. пример 1 и схему 1). Эту реакцию конденсации можно проводить в кислой или основной среде, в зависимости от конкретных реагентов, с применением микроволнового облучения или без него. Предпочтительно два исходных вещества вводят в реакцию в стехиометрическом соотношении и проводят взаимодействие при комнатной температуре (примерно от 18 до 25°С) и при атмосферном давлении. В случае основной среды реакцию предпочтительно проводят в присутствии сильного основания, такого как гидроксид щелочного металла, такого как ЫаОН, или алкоголята щелочного металла, такого как этилат натрия. В случае кислой среды реакцию предпочтительно проводят в присутствии сильной кислоты, например, хлористоводородной кислоты.
Другие способы синтеза производных халкона, которые могут применяться в способах по настоящему изобретению, описаны в литературе (Раб1 С. е! а1., 2009; Ка!коп А. аиб НабДрау1ои-Пбпа Ό., 2009). Например, палладиевый катализ можно применять для осуществления сочетания по Сузуки между активированной бензойной кислотой с несколькими заместителями и фенил винилбороновой кислотой, или для сочетания галогенфенола с (не)замещенным 1-арил-2-пропен-1-олом, которое приводит к получению дигидрохалконов.
Соединения общей формулы (1а) или (1Ь) можно также получать в форме, содержащей изотопы (радиоактивные или нет) атомов водорода, углерода, серы или кислорода, которые помогают обнаруживать соединения после их введения в организм или во время их выделения. Соединения общей формулы (1а) или (1Ь) могут также содержать один или несколько асимметрических центров. Энантиомерно чистый (или обогащенный) препарат соединения общей формулы (1а) или (1Ь) можно получать либо стереоспецифичной очисткой конечного продукта, либо асимметрическим синтезом, как описано в литературе (СЫтаШу ίη Эгид Пеыди аиб Оеуе1ортеп1 2004, еб. Кеббу I. аиб МШуат К., СКС Ргекк).
Соединения общей формулы (1а) могут содержать защитные группы в одном или нескольких положениях. Эти защитные группы могут потребоваться в зависимости от типа последующих химических модификаций, которые желательны для конкретного соединения общей формулы (1Ь), поскольку они дают возможность осуществить точно определенную модификацию либо в результате самой РТС, либо в результате других химических реакций, которым будет подвергнуто соединение общей формулы (1Ь), полученное в ходе РТС. Ряд примеров включает защитные группы для спиртов или фенолов (где защитная группа связана с фенильной группой через атом кислорода. Например, если в одном из положений фенильного цикла должна присутствовать дополнительная группа -ОН (как в случае многих природных производных халкона), соединение общей формулы (1а) или (1Ь) может включать защитную группу для фенола, как, например, защитную группу Ка или КЬ в этом конкретном положении.
Способы по настоящему изобретению с последующими химическими превращениями или без них полученных соединений позволяют установить взаимосвязь между структурой и активностью, что применимо не только к известным соединения общей формулы (1Ь) и к их биологическим свойствам (обычно характерным для производных халкона, или даже улучшенным), но также к дополнительным структурным вариантам, для которых могли быть не определены структурные и/или биологические свойства, и которые могут применяться и/или тестироваться в соответствии с желаемой биологической активностью.
Для получения молекул, являющихся потенциальными лекарственными средствами, можно осуществлять ряд дополнительных химических реакций, в частности, с применением способов, которые способны упростить методики синтеза, например, синтеза в растворе с полимерным ассистированием или органического синтеза под действием микроволнового излучения, и организовать производственный процесс для специалистов по медицинской химии (Сагеу 1. е! а1., 2006; Со1отЬо М. аиб Реге!!о I, 2008; •Готбаи А. аиб КоидЫеу 8, 2009). Кроме того, методики химической информатики и компьютерной разработки лекарственных средств могут обеспечить возможность более систематической количественной и качественной оценки химических библиотек для выявления зависимостей между структурой и свойствами и потенциальных лекарственных средств, которые имеет смысл синтезировать и испытать на биологическую активность (Όί Ь. е! а1., 2009; 8оид С. е! а1., 2009; 2йао Н. аиб Оио Ζ., 2009; Уб1ат Н. аиб Наикеи М., 2009; ХУЕНаП Ό, 2008; Мауг Ь. аиб Во.)атс Ό., 2009).
В литературе приведены примеры соединений общей формулы (1а) и (1Ь), которые были получены и охарактеризованы, как имеющие представляющую интерес биологическую активность (\УО 04/005233; \УО 05/073184; смотрите табл. 3). В литературе также приведены примеры соединений общей формулы
- 4 024343 (1а), которые были либо выделены из растительных экстрактов, либо синтезированы и охарактеризованы, как имеющие представляющие интерес биологические свойства (Ζΐηι X. е! а1., 2005; ОНауиг М. е! а1. , 2006; Ва!оукка Ό. апб Тоботоуа I., 2010; СииЬа О. е! а1. , 2003; Ыа Υ е! а1., 2009; Ода\\а е! а1., 2007; Ма!киига М. е! а1., 2002; И8 20070092551). Структура соединений общей формулы (1Ь) может быть дополнительно модифицирована с использованием реакций, которые известны в литературе для получения потенциальных лекарственных средств и/или вообще производных халкона и которые совместимы с физико-химическими особенностями этих соединений. Такие модификации структур могут быть предусмотрены, чтобы выявить новые соединения, представляющие интерес для медицины. Примерами подобных модификаций является эпоксидирование, восстановление, гидролиз или реакции, которые позволяют получать другие классы соединений, такие как флавоноиды или пиразолы (Раб1 С. е! а1., 2009; Οοί Т. апб Матлока К., 2007; Сагеу 1. е! а1., 2006; νΟ 07/147879; νΟ 04/005233; И8 7208447) .
Соединения общей формулы (1а) и/или (1Ь) можно очищать осаждением или твердой/жидкой экстракцией после упаривания реакционной среды. Можно осуществить одну или несколько дополнительных стадий очистки с помощью хроматографии на силикагеле или кристаллизации, если соединение устойчиво в твердой форме, с применением методик, хорошо известных в литературе для производных халкона или, говоря шире, для химических веществ вообще (Рипйсабоп о£ ЬаЬота!оту СНеписаГ. 2009, еб. Агтагедо V. апб С1ии С.; Е1ке\чег). Кроме того, необходимые стадии очистки и/или (перекристаллизации, которые подходят для выделения соединений общей формулы (1а) и/или (1Ь) из реакционной смеси, могут применяться для получения аморфных, полиморфных моно- или поликристаллических форм. Такие полиморфы могут обладать разными фармакологическими и/или химическими свойствами, например, с точки зрения растворимости, собственной скорости растворения, температуры плавления, биодоступности и/или возможных переходов из одного полиморфного состояния в другое в фармацевтических композициях и/или биологических подвижных средах.
Исследование (пере)кристаллизации может быть выполнено в группах различных растворителей (таких как изопропанол, ацетон, метанол, диизопропиловый эфир или вода) или их смесях и с применением различных условий, таких как объемы реакционной смеси или температуры. Полученные образцы можно проанализировать различными способами, например, микроскопией, калориметрией и/или спектроскопией, которые позволят установить особенности конкретной кристаллической формы, такие как структура, растворимость, стабильность или превращение в другие формы (Етбетб Ό. е! а1., 2007; Ваиег М, 2004; МопккеПе 8. е! а1., 2004; Υίπ 8. апб Огокко 1, 2008). Такое исследование полиморфизма позволяет охарактеризовать кристаллическую форму соединения, которая является фармацевтически приемлемой, как с фармакологической, так и с производственной точки зрения.
В частности, соединения общей формулы (1Ь) можно получать в виде определенных солей, гидратов и полиморфов, которые могут быть получены на стадии завершающей очистки соединения или, в случае солей, путем превращения ранее очищенного соединения в соль. Выбор соединения общей формулы (1Ь), которое будет получено по способам настоящего изобретения в качестве оптимального кандидата для разработки лекарственного средства, может быть автоматизирован для получения всесторонних биохимических характеристик на этапе масштабирования и для твердых или жидких составов, которые подходят для желаемого пути введения и терапевтических показаний (Китаг Ь. е! а1., 2007; НапбЬоок о£ Рбагтасеийса1 8а1!к: Ргорегбек, 8е1есбоп, апб Ике 2002; ебй. 8!аН1 Р. апб ХУегтшН О.; Убеу-УСН Оегтапу; РЬагтасеи!юа1 Эокаде Рогтк апб Эгид Эейуету 2007, еб. МаНа!о К., СКС Ргекк).
Способы по настоящему изобретению можно применять к известным соединениям общей формулы (1а), которые включают конкретные типы заместителей и их комбинации, а также к новым вариантам этих известных соединений, которые включают один или несколько заместителей, совместимых со способами по настоящему изобретению, что, в частности, относится к необходимости наличия одного конкретного положения, представленного К'Ь-ОЬ-Н или ОЬ-Н, предназначенного для модификации Оалкилированием или 8-алкилированием, и отсутствия других зместителей, которые могут понизить эффективность реакции РТС.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения группа Къ представляет собой незамещенную алкильную или алкенильную группу, имеющую от двух до семи атомов углерода и более предпочтительно два атома углерода, так что Ь представляет собой СО-СН=СН. В качестве альтернативы, если группа Къ является замещенной алкильной или алкенильной группой, заместитель предпочтительно является алкильной группой, которая связана с атомом углерода, связанным с группой -СО в Ь, так чтобы производное халкона имело к-транс конформацию (Оо М. е! а1., 2005).
Если группа К, в соединении общей формулы (1а) и (1Ь) является группой СН2-СН2, эти соединения представляют собой производные дигидрохалкона (1,3-дифенилпропан-1-она). Эти соединения можно получать также при восстановлении соответствующего 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она общей формулы (1Ь), где Ь означает СО-СН=СН (см. схему 1), как описано, например, в νΟ 07/14 7879.
Так, например, в зависимости от выбора ориентации, в которой Ь размещен между двумя фенильными циклами (а также типа и/или числа замещающих групп, которые обеспечивают биологическую активность этих фенильных циклов), соединения общей формулы (1а) и (1Ь) могут являться синтетическими или природными производными халкона, имеющими различные применения в медицине (Ва!оукка
- 5 024343
Ό. апк Токотоуа I., 2010; ΚαΝοη А. апк Накррау1ои-Ькша Ό., 2009; Оо М. с1 а1., 2005). Предпочтительно Ь в общих формулах (1а) и (1Ь) представляет собой группу СО-КЬ.
Положения, которые более предпочтительно могут быть замещены галогеном, группой Ка или ОаКа, выбирают из Ха3, Ха3 представляет собой наиболее предпочтительно замещенное положение, как показано в примере 1, где Х^ является галогеном. В качестве альтернативы Ка предпочтительно представляет собой незамещенную алкильную группу, включающую от одного до семи атомов углерода.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения заместитель ХЬ общей формулы (1а), который на стадии (Ь) способа по настоящему изобретению превращается в группу ОЬ-КС, предпочтительно является группой Οΐ,-Н. В частности, ОЬ предпочтительно означает атом кислорода (для осуществления О-алкилирования) и более предпочтительно у другого фенильного цикла отсутствуют группы Ка или Оа-Ка. В качестве альтернативы ОЬ предпочтительно означает атом кислорода, и в соединениях общей формулы (1а) и (1Ь) присутствует одна группа Ка или Оа-Ка.
ХЬ2 и ХЬ4 предпочтительно являются галогеном или группой КЬ, ХЬ3 является группой ОЬ-КС-, в частности если ХЬ1 общей формулы (1а) означает группу К'Ь-ОЬ-Н или ОЬ-Н, ХЬ2 является соседней группой, которая представляет собой галоген или группу КЬ, где по меньшей мере любой из групп ХЬ4 или ХЬ5 предпочтительно является галогеном или группой КЬ,если ХЬ2 общей формулы (1а) означает группу К'Ь-ОЬ-Н или ОЬ-Н, ХЬ1 и/или ХЬ3, одинаковые или различные, являются соседними группами, которые представляют собой галоген(ы) или группу (группы) КЬ, где по меньшей мере ХЬ1 и ХЬ3, ХЬ3 и ХЬ5 или ХЬ1 и ХЬ5 предпочтительно являются галогеном или группой КЬ,если ХЬ3 означает группу К'Ь-ОЬ-Н или ОЬ-Н, ХЬ2 и/или ХЬ4, одинаковые или различные, являются соседними группами, которые представляют собой галоген(ы) или группу(группы) КЬ, где по меньшей мере ХЬ2 и ХЬ4, ХЬ2 и ХЬ5 или ХЬ1 и ХЬ2 предпочтительно являются галогеном или группой КЬ.
Группы КЬ представляют собой незамещенные алкильные группы или алкилоксигруппы, более предпочтительно включающие от одного до семи атомов углерода и еще более предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.
Соединения общей формулы (1Ь) предпочтительно включают КС и Кк, при этом КС является алкильной группой, замещенной группой -СООКк, где Κί является незамещенной алкильной, алкенильной, арильной, циклоалкильной или гетероциклической группой.
Структурный и функциональный анализ известных соединений формул (1а) и (1Ь) показывает, что в соединениях, у которых отмечалась биологическая активность, присутствуют определенные заместители. В примере 2 и табл. 3 приведены подробные сведения о конкретных соединениях, которые могут применяться и/или могут быть получены по настоящему изобретению, где
Ха3 является галогеном или группой Ка или Оа-Ка;
Ь означает группу СО-СН=СН;
ХЬ2/ХЬ3/ХЬ4 являются заместителями, где:
ί) ХЬ2 является галогеном или незамещенной алкильной или арильной группой;
ХЬ3 представляет собой алкилоксигруппу или группу, защищающую спирт или фенол, связанную с фенильным циклом через атом кислорода;
ХЬ4 является незамещенной алкильной или арильной группой;
В случае (ί) на стадии (а) способов по настоящему изобретению для генерирования вариантов, которые могут подвергаться тестированию с целью выявления улучшенных или дополнительных биологических свойств по сравнению с исходными соединениями, могут применяться такие соединения, как деррицин (Сипйа О. е! а1. , 2003) или 98с (ВаЮухка Ό. апк Токотоуа I, 2010).
В примерах описан синтез следующих соединений согласно способам по настоящему изобретению:
Соединение 1а: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 2 АО 2004/005233);
Соединение 1Ь: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 27 АО 2004/005233);
Соединение 2а: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диэтил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он;
Соединение 2Ь: 1-[4-метилтиофенил] -3-[3,5-диэтил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он;
Соединение 3а: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диизопропил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он;
Соединение 3Ь: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диизопропил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он;
Соединение 4а: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 2 АО 2004/005233);
Соединение 4Ь: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-этилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он;
Соединение 5а: 1-[4-трифторметилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он;
Соединение 5Ь: 1-[4-трифторметилокси]-3-[3,5-диметил-4-этилоксикарбонилдиметилметил- 6 024343 оксифенил] проп-2-ен- 1-он;
Соединение 6а: 1-[4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение 2 АО 2004/005233);
Соединение 6Ь: 1-[4-хлорфенил] -3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 16 АО 2004/005233);
Для реализации способов по настоящему изобретению необходим синтез и/или очистка алкилирующего агента, в форме производного сульфоновой кислоты общей формулы (II), который является источником группы Кс для межфазной реакции на стадии (Ь), определенной выше, и который необходим для δ-алкилирования или О-алкилирования. В частности, производное сульфоновой кислоты общей формулы (II) предпочтительно включает К,, который является алкильной группой, включающей от одного до четырех атомов углерода (например, метилметансульфонат). Производное сульфоновой кислоты общей формулы (II) предпочтительно является мезилатом желаемой группы Кс, которая, как указано выше, является замещенной алкильной группой. Эти соединения можно либо приобрести в свободной продаже, либо синтезировать, исходя из мезилхлорида и подходящего спирта, включающего желаемый радикал Кс, в присутствии основания, в частности амина, например триэтиламина.
Катализатор межфазного переноса общей формулы (III) предпочтительно выбран из коммерчески доступных соединений, таких как хлорид метилтриоктиламмония (ЛириАТ® 336) , бромид тетрабутиламмония, бромид тетрабутилфосфония, хлорид метил(С8-С10)триалкиламмония (ΑΌΟΟΕΝ® 464) и гидросульфат тетрабутиламмония. Предпочтительно соединение общей формулы (III) в качестве фрагмента А содержит атом азота.
Выражение катализатор межфазного переноса относится к веществу, которое катализирует реакцию между фрагментом, который растворим в первой фазе, например органической фазе, и другим фрагментом, который растворим во второй фазе, например водной фазе. Органический растворитель, который подходит для включения в двухфазную систему органический растворитель/вода, предпочтительно выбирают из галогензамещенных растворителей, предпочтительно дихлорэтана, сложных эфиров, предпочтительно этилацетата, простых эфиров, предпочтительно диизопропилового эфира, ароматических растворителей, таких как ксилол, бензол или толуол, причем последняя группа растворителей является более предпочтительной. Процентное содержание органического растворителя в двухфазной органической системе, состоящей из воды и растворителя, находится в пределах от 10 до 90 об.% и предпочтительно от 25 до 75%.
Реакцию РТС можно проводить в условиях, которые обеспечат наилучшие результаты с точки зрения выхода и/или чистоты соединений общей формулы (^), которые показаны в примерах или определены при рассмотрении известных методик проведения реакций РТС.
Эти условия можно адаптировать к количеству, соотношению и/или природе реагентов, и они включают температуру и давление реакции, соотношения соединений, циркулирующий газ, добавление дополнительного катализатора, продолжительность реакции или путь (например, продолжительность периода времени), которым добавляют производные сульфоновой кислоты общей формулы (II). В частности, реакцию межфазного катализа преимущественно проводят при температуре в диапазоне от 25 до 120°С и более предпочтительно от 80 до 120°С, предпочтительно при атмосферном давлении. Инертный газ предпочтительно является азотом, и дополнительный катализатор может представлять собой карбонат цезия или калия. Реакцию осуществляют по меньшей мере с одним эквивалентом соединения общей формулы (Д) и производным сульфоновой кислоты общей формулы (II) и проводят ее в течение определенного периода времени (например, по меньшей мере 12 ч). Если это целесообразно, впоследствии может быть добавлено производное сульфоновой кислоты общей формулы (II) и/или дополнительный катализатор, и указанную стадию добавления необязательно повторяют (например, 1, 2 или 3 раза) . Таким образом, реакция может продолжаться до завершения в течение 24, 48 или более часов, после чего осуществляется очистка описанными выше способами.
Описание таблиц/схем
Схема 1: Синтез семейства соединений общей формулы (Д)
В приведенных ниже примерах дано подробное описание синтеза определенного семейства соединений общей формулы (Д), которые могут применяться для получения соответствующих соединений общей формулы (^), которые могут быть в дальнейшем модифицированы по группе, связывающей фенильные циклы или по одному или нескольким заместителям фенилького цикла, с помощью реакций восстановления, эпоксидирования или гидролиза (панель А). Показана типовая схема реакции получения соединений общей формулы (Ц) этого семейства (панель В).
Таблица 1. Сравнение способов синтеза соединений общей формулы (^)
Был синтезирован ряд конкретных соединений общей формулы (Д) (соединения 1а, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а), которые были использованы для получения соединений общей формулы (^) с подходящими заместителями у фенильных циклов для демонстрации возможностей и преимуществ осуществления синтеза соединений общей формулы (^) по настоящему изобретению (соединения 1Ь, 2Ь, 3Ь, 4Ь, 5Ь и 6Ь; панель А). Был проведен сравнительный анализ выходов и чистоты при использовании различных алкилирую- 7 024343 щих агентов, либо уже описанных в литературе для модификации халконов (ΆΆΟ 1), либо применяемых в способах по настоящему изобретению (ΆΆΟ2 и ΆΆΟ3; панель В).
Таблица 2. Альтернативные условия реализации способов по настоящему изобретению
Были протестированы различные условия проведения реакции межфазного катализа (с1-с7), для сравнения выхода и чистоты, с которыми конкретное соединение общей формулы (1ь) получается при применении реагента ААО2.
Таблица 3. Примеры соединений общей формулы (1а) и (1ь)
Таблица является сводкой соединений, не исчерпывающей всего их многообразия, и содержит несколько примеров соединений общей формулы (1а), которые можно применять для получения соединений общей формулы (1ь), имеющих различные структурные и биологические свойства, в соответствии со способами по настоящему изобретению. Соединения общей формулы (1ь) потенциально можно подвергнуть дальнейшей модификации по замещающим группам и/или линкеру, в частности, путем эпоксидирования, гидролиза, восстановления или снятия защиты (см. также Подробное описание изобретения и пример 2).
Схема 1
- 8 024343
А)
Таблица 1
Со Соед. 1а единений общей формулы (Ь) χνώ О Соед. 1Ь Соединения общей формулы (1ь) 0
Соед. 2а Соед. 2Ь ''ΌγΑ^Ά
Соед. За Соед. ЗЬ
Соед. 4а О Соед. 4Ь ηΑχΆ о
Соед. 5а '•'Х\Ас“ О Соед. 5Ь '-χίγΑχ^ О
Соед. 6а “τχΑχ0 0 Соед. 6Ь о
В)
Соединение общей формулы (Ь) ААС* Соединение общей формулы (!ь)
Соед. ХЬ2 ,ХЬ4 ХаЗ Соед. Выход (%) Чистота (%)
1а СН3- СНз-3- ААС1 1Ь 6 4
ААС2 75 98
2а снэсн2- ААО1 2Ь 16 16
ААС2 65 93
За (снзьсн· ААО1 ЗЬ 12 35
ААС2 44 64
4а СНэ- сн3-з- ААСЗ 4Ь 72 Не определяли
5а СРз-О- 5Ь 33
6а С1 ААС2 6Ь 58
вг^кХоД< ^°лаоЛ; х.|.
ΑΑΘ1 означает: I ААС2 означает: О ' ААСЗ означает: о
Таблица 2
Условия реакции межфазного катализа при получении соединения 1а Полученное соединение 1а
Растворитель (% в смеси) Катализатор (¾ в смеси) выход (%) чистота <%)
С1 Толуол (50%) н-Ви4ЫНЗО4 (5%) 57 92
с2 н-Ви4ЫНЗО4 ¢10%) 75 9В
сЗ Η-Βτχ,ΝΗδΟ, (20%) 70 98
С4 н-Ви4РВг (10%) 76 99
с5 СНзИНСНЛ ,-СН3] 3С1 (10%) 75 94
сб Толуол (25¾) н-ВщЫНЗО., (10%) 50 92
с7 Толуол ¢75¾) 77 96
- 9 024343
Т аблица 3
Семейства известных соединений общей формулы (1а) Примеры этих соединений общей формулы (1а) Соответствующие соединение общей формулы (1ь) , которые могут быть получены
Промежуточные соединения, имеющие общую формулу (1а), в которых: - Ь означает группу СО-СН=СН; - только одна группа Ха является галогеном или группой Еа или Оа-Еа (другие группы Ха являются атомами Н) - ХЫ и ХЬ5 являются атомами Н; - ХЬ2 и ХЪ4 являются атомами галогена или ЕЬ; - ХЬЗ является группой СЬ-Н; Промежуточные соединения 1, 2, 4, 8 и 9 заявки N0 04/005233 (в которых ХаЗ является замещенной группой) Соединения 15, 16, 27, 28, 32, 38 и 40 ИО 04/005233 (активаторы РРАЕ; далее, кислотным гидролизом можно получить соединения 17, 29, 33, 39 и 41 ИО 04/005233)
Промежуточное соединение 3 N0 04/005233 (где Ха1 или Ха5 является замещенной группой) Соединение 30 НО 04/005233 (активатор РРАЕ; далее, кислотным гидролизом можно получить соединение 31 ИО 04/005233)
Промежуточные соединения 1-4, 8, 13 и 18 заявки ΝΟ 05/073184 (в которых ХаЗ является замещенной группой) Соединения 1, 5, 7, 10, 22, 32 и 44 ИО 05/073184 (активаторы РРАЕ; далее, кислотным гидролизом можно получить соединения 2, 6, 8, 11, 23, 33 и 45 ИО 05/073184)
Промежуточные соединения, имеющие общую формулу (1а) , в которых: - Ь означает группу СО-СН=СН,- - по меньшей мере две группы Ха являются галогенами или группой Еа ИЛИ <За-Еа (другие группы Ха являются атомами Н) - ХЫ и ХЬ5 являются атомами Н; - ХЬ2 и ХЬ4 являются атомами галогена или ЕЬ; - ХЬЗ является группой СЬ-Н; Промежуточные соединения 7 ИО 04/005233 и 14, 15, 17 и 19 ИО 05/073184 (где ХаЗ или Ха2 и Ха5 или Ха4 являются замещенными группами) Соединения 36 ИО 04/005233 и 34, 36, 40 И 46 ИО 05/073184 (активаторы РРАЕ; далее, кислотным гидролизом можно получить соединения 37 ИО 04/005233 и 35, 37, 41 и 47 ИО 05/073184)
Промежуточные соединения 5-7, 9, 10, 12 и 16 ИО 05/073184 (где как минимум Ха2 и ХаЗ являются замещенными группами) Соединения 12, 16, 20, 24, 26, 30 и 38 ИО 05/073184 (активаторы РРАЕ; далее, кислотным гидролизом можно получить соединения 13, 17, 21, 25, 27, 31 и 39 ИО 05/073184)
Природные/синтетические производные халкона имеющие различную биологическую активность и включающие: - по меньшей мере 3 заместителя только у одного фенильного цикла, - по меньшей мере два из этих заместителей находятся у соседних ΟΝ-ΙΙΙ (ΖΗϋ X еб а1., 2005) Синтетические варианты этих соединений, где гидроксигруппа превращается в группу О-Ес необходимо протестировать на биологическую активность (если в исходном соединении присутствуют дополнительные группы -ОН, как в ликохалконе
33-2, 33-3 (ОЬауиг М еб а1., 2006)
Соединение 34а, 34Ь, 98с (Вабомзка Ό апсЗ Тоскэгхя/а I, 2010}
Деррицин (СипЪа С еб а1., 2003)
атомов углерода, причем один из них является группой -ОН (=ОЬ-Н), - у другого фенильного цикла не имеется заместителей, или имеется один заместитель (=Ка) Ликохалконы А, С, Ώ, Е (Ыа У еб а1., 2009) или 4-гидроксидеррицине, эти группы можно предварительно модифицировать защитными группами, которые впоследствии удаляют или замещают)
Соединение 36, 38, С035 (ϋδ 20070092551)
Соединение 5с, 98ά (Β36ον3)€3 Ώ апЭ ТоЗогоча I, 2010)
Соединение 4 (Одама у еб а1., 2007)
4-Гидроксидеррицин (Мабзиига М еб а1., 2001)
Все литературные источники, упомянутые в тексте заявки, включены в заявку в полном объеме с помощью ссылок. На основании предшествующего полного описания изобретения специалисту в данной области техники должно быть ясно, что практическая реализация настоящего изобретения может быть осуществлена в широком и эквивалентном диапазоне условий и параметров, что не влияет на объем настоящего изобретения или любого из его вариантов осуществления.
Примеры
Пример 1. Сравнительный синтез соединений общей формулы
Материалы и методы
Синтез соединений общей формулы (1а) в кислой среде
Синтезировали соединение 1а и соединение 4а. 4'-Метилтиоацетофенон (1 эквивалент) и 3,5диметил-4-гидроксибензальдегид (1 эквивалент) растворяли в этаноле, насыщенном газообразной хлористоводородной кислотой.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и удаляли раствори- 10 024343 тель в вакууме. Соединения очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат).
Соединение 2а и соединение 3 а синтезировали и очищали аналогично соединению 1а, используя в качестве исходных веществ 4'-метилтиоацетофенон и либо 3,5-диэтил-4-гидроксибензальдегид, либо 3,5диизопропил-4-гидроксибензальдегид соответственно.
Соединение 5а и соединение 6а синтезировали и очищали аналогично соединению 1а, используя в качестве исходных веществ 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид и либо 4'-трифторметоксиацетофенон или 4'-хлорацетофенон соответственно.
Синтез соединений общей формулы (1Ь) в условиях реакции межфазного катализа (РТС)
Реакции РТС проводили с использованием ΆΆΟ1 (трет-бутил а-бромизобутирата, Зщта-АИпск геТ.17455), ААС2 (трет-бутил 2-метил-2-(метилсульфонилокси)пропаноата) или ААС3 (этил 2-метил-2(метилсульфонилокси)пропаноата) в качестве алкилирующих агентов.
Все реакции РТС проводили в атмосфере азота, используя 10 г соединения общей формулы (1а), 1,5 экв. карбоната калия в присутствии гидросульфата тетра-н-бутиламмония (н-Ви4МН§04; соединение общей формулы (III) в количестве, соответствующем 10% соединения общей формулы (1а)). Реагенты смешивали в 100 мл растворителя (50% воды/50% толуола) и нагревали смесь до 80°С, после чего добавляли 1,0 экв. ААС1, ААС2 или ААС3. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч, добавляли 1,0 экв. карбоната калия и 2-ую аликвоту 1,0 экв. ААС1, ААС2 или ААС3. После этого смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 22 ч, добавляли 1,0 экв. карбоната калия и 3-й 1,0 экв. ААС1, ААС2 или ААС3. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 22 ч, после чего температуру смеси понижали до комнатной и добавляли 50 мл этилацетата. После декантации и двукратного промывания водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) органический слой упаривали досуха. Твердый остаток очищали хроматографией на силикагеле (для соединений 2Ь, 3Ь или 4Ь) или кристаллизовали из 20 мл диизопропилового эфира (для соединений 1Ь, 5Ь и 6Ь) . В последнем случае, после кипячения в течение 1 ч смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали, промывали холодным диизопропиловым эфиром и высушивали в вакууме.
Результаты и выводы
Способы по настоящему изобретению предназначены для улучшения эффективности модификации соединений общей формулы (1а) путем О-алкилирования, причем соединения общей формулы (1Ь) получают в условиях наличия пространственных препятствий. Ввиду этого был осуществлен ряд реакций получения типовых соединений общей формулы (1а), для сравнения эффективности реакций сочетания в условиях межфазного катализа (РТС) (табл. 1). Для этого оценивали взаимодействие различных алкилирующих агентов в условиях реакции межфазного катализа с различными соединениями общей формулы (1а), но сохраняя неизменными другие параметры реакции (количество реагентов, растворитель, продолжительность реакции и т.д.), что дает возможность лучше сравнить эффективность способов.
Результаты экспериментов явно показывают, что процентное значение выхода и чистоты целевых соединений общей формулы (1Ь) по данным анализа ВЭЖХ при введении желаемой группы в положение фенильного цикла, находящееся между двумя положениями, уже модифицированными алкильными группами, существенно лучше (по меньшей мере в два раза в случае соединения 3Ь) при применении любого из ААС2 или ААС3 (соединений общей формулы (II), а не бромированных производных, таких как ААС1 (табл. 1). Таким образом, преимущество способов по настоящему изобретению по сравнению со способами известного уровня техники (например, описанных в АО 04/005233 или АО 05/005369) явно продемонстрировано для группы типовых соединений общей формулы (Ц), (^) и (II).
Пример 2. Дополнительные требования при применении способов по настоящему изобретению
Материалы и методы
Реагенты и условия проведения реакций межфазного катализа
Осуществляли синтез соединения 1а и очистку соединения №, как описано в примере 1. Условия проведения реакции РТС, которые сохранялись неизменными, включали: количество соединения 1а (10 г), конкретный алкилирующий агент и количество его эквивалентов (ААС2, 3,0 экв., которые добавляли в три приема=3 экв.), число дней кипячения с обратным холодильником (3 дня), объем растворителя (10 объемов относительно соединения 1а), способ очистки (кристаллизацией неочищенного соединения № из 2 объемов диизопропилового эфира) .
Результаты и выводы
Были протестированы дополнительные условия проведения реакции сочетания в условиях межфазного катализа по настоящему изобретению, для получения данных, относящихся к альтернативным путям реализации способов по настоящему изобретению, которые можно сравнить друг с другом, и, в частности, доля органического растворителя в смеси с водой и количество и/или природа катализатора фазового переноса (табл. 2). Было продемонстрировано, что альтернативные условия осуществления способов по настоящему изобретению способны обеспечить удовлетворительные, если не улучшенные, характеристики выхода и/или чистоты соединений обшей формулы (^).
Способы по настоящему изобретению могут быть адаптированы к синтезу соединений, представ- 11 024343 ляющих интерес для фармацевтики, которые раскрыты в литературе (табл. 3). В первой группе примеров производные халкона общей формулы (1ь), которые были охарактеризованы как активаторы РРАК, можно получить способами по настоящему изобретению, исходя из соответствующих промежуточных соединений общей формулы (1а), которые описаны в \УО 04/005233 и \УО 05/073184. В качестве альтернативы природные или синтетические производные халконов общей формулы (1а), обладающие различной биологической активностью, включают несколько заместителей у одного и/или у другого фенильного цикла, включая одну или несколько групп -ОН. Эти соединения можно применять в качестве исходной точки для получения новых вариантов известных соединений, которые содержат группу Рс в определенном положении, где О-алкилирование осуществляют в соответствии со способом настоящего изобретения (например, добавлением защитной группы для групп -ОН, которые не предполагается модифицировать с помощью РТС), и которые можно протестировать и подтвердить любой интересующий вид биологической активности.
Список литературы
Ак|уата Т е1 ак, 2005. Сигг О|аЬ Вер. 5: 45-52.
А1ЬеПоп Е е! ак, 2008. СЬет ΒϊοΙ 1п1егас(. 171: 355-62.
Апзап Р е( ак, 2005. Спет ВюсИуегз. 2:1656-64.
ВаЮузка ϋ апс) Тодогоуа I, 2010. Сигг СПп РНагтасок 5:1-29.
Ваиег М, 2004. 8ТР РЬагта Ргайциез. 14 : 281-291.
Сагеу ύ е1 ак, 2006. Огд ΒϊοιτιοΙ СЬет. 4: 2337-47.
СаЬгега М е! ак, 2007. Вюогд Мед СЬет. 15: 3356-67.
СЫагасНа I- е1 ак, 2008. Вюогд Мед СЬет. 16: 658-67.
СЫтепИ Р е! ак, 2009. ΰ Мед СЬет. 52: 2818-24.
Со1отЬо М апд РегеИо I, 2008. Эгид Οίδοον Тодау. 13:677-84.
СипЬа С а1 ак, 2003. РЬуЮ1Ьег Вез. 17:155-9. ϋι Ь е1 ак, 2009. Сигг РЬагт Оез. 15: 2184-94.
Егдеггнг ϋ е! ак, 2007. Сипг Ορίη Огид ϋϊβοον Оехек 10: 746-55.
СассЬе В е1 ак, 2008, СЬет РЬагт ВиН. 56: 897-901.
СЬауиг М е1 ак, 2006. РЬу1о1Ьег Вез.20: 49-52.
Со М е1 ак, 2005. Сигг Мед СЬет. 12: 481-99.
Сгозз В апд 31ае1з В, 2007. Вез1 Ргас1 Вез СИп Епдосдпо! Ме1аЬ.21: 687-710.
НасЬеРНааз М е1 ак, 2008. ϋ ΒιοΙ СЬет. 283: 23189-99.
Ηβηιτιί К е1 ак, 2009. ΒίοΙ РЬагт ВиП. 32:1109-13.
Ета! Н е1 ак, 2008. Рипдат СИп РЬагтэсок 22: 673-81. догдап А апд ВоидЫеу 3, 2009. Эгид ϋίβοον Тодау. 14: 731-44.
Липд 3 е1 ак, 2006. СЬет РЬагт ВиН. 54: 368-71.
Ката! А е1 ак, 2008. Вюогд Мед СЬет ЬеП. 18: 2434-9.
Ка(зод А апд Надлрау1ои-1-Шпа Э, 2009. Сигг Мед СЬет, 16: 1062-81.
Кготапп Н е1ак, 2004. Еиг ΰ Мед СЬет. 39. 993-1000.
Китаг ί е( ак, 2007. Огид ϋίβοον Тодау. 12:1046-53.
- 12 024343 ί,ι б апб Ι_ίιι X, 2008. иИгазоп ЗопосЬет. 15; 330-3.
Ыи X е( ак, 2008. Вюогд Меб СЬет. 16; 171-80.
Ыи X е1 ак, 2008Ь. Енг 1 Меб Спет. 43:1681-7.
Ма18иига М е1 ак, 2001. Р1ап1а Меб. 67: 230-5,
Мауг Б апб Во]апю ϋ, 2009. Сигг Ορίη РЬагтасо!. 9: 580-8.
МопззеМе 8 θί ак, 2004. Α6ν Огид ΟβΙίν Ρβν. 56: 275-300.
1Ча Υ βΐ ак, 2009. Спет РЬагт ΒυΙΙ. 57: 607-9.
Одадаа Υ е1 ак, 2007. СЬет, РЬагт. ВиН. 55: 675-8.
Οοί Т апб Магоика К, 2007. Апде'л. СЬет. 1пк Еб. 46:4222-4266;
РаШ С е! ак, 2009. б. РЬагт. 5ск & Рез. 1: 11-22.
Рао С е1 ак, 2009. Еиг б Меб СЬет. 44: 2239-45.
Реббу М е1 ак, 2008. Вюогд Меб СЬет, 16: 7358-70.
РотадпоН Р е1 ак, 2008. Вюогд Меб СЬет. 16: 5367-76.
Зтакитаг Р е1 ак, 2009. СЬет ΒΐοΙ Огид Оез. 74: 68-79.
8опд С е1 ак, 2009. Впек Βίοίηΐοπη, 10: 579-91.
8опд О апб АЬп В, 1994. АгсЬ РЬагт Рез. 17:434-7.
ЗппЬ/азап В е1 ак, 2009. б Меб СЬет. 52: 7228-35.
ТзиИуата Р е1 ак, 2002. АпОтюгоЬ Адеп1з СЬетоФег. 46:1226-30. УН1аг Н апб Напзеп М, 2009. Сигг Ορίη Огид ϋίδοον ΟβνβΙ. 12: 367-75. ννίβΗβΠ ϋ, 2008. Огидз Ρ&ϋ. 9: 307-22
Υοοη С е( ак, 2005. СЬет РЬагт ВиН. 53: 694-5.
Υοοη С е( ак, 2009. Вюогд Меб СЬет ЬеП. 19: 5155-7.
Υϊη 3 апб Огоззо б, 2008. Сигг Ορίη Огид Οίβαον ΟβνβΙ. 11: 771-7. Ζ0βθ Н апб Оио Ζ, 2009. Огид ϋίδοον Тобау. 14: 516-22.
ΖЬи X е! ак, 2005. ΜοΙ РЬагтасок 67: 1444-50.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения следующей общей формулы (1ь)
    ХЬ2 где Ха3 представляет собой атом галогена, группу -Ка или -Оа-Ка;
    Ка означает алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси, алкилтио или гетероциклическую группу, где указанная группа может быть замещенной или незамещенной, или Ка является защитной группой, связанной с фенильным циклом атомом кислорода;
    Ь означает группу СО-КЪ или КЬ-СО;
    Х|2 и Х|4 представляют собой атом галогена или группу Кь;
    Х|,3 является группой Оь-Кс;
    Кь представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси, алкилтио или гетероциклическую группу, где указанная группа может быть замещенной или незамещенной, или Кь является защитной группой, связанной с фенильным циклом атомом кислорода;
    - 13 024343
    Кь является незамещенной или замещенной алкильной или алкенильной группой;
    Са и Сь представляют собой атом кислорода;
    Кс является алкильной группой, замещенной группой -СООКз, где Кз является незамещенной алкильной, алкенильной, арильной, циклоалкильной или гетероциклической группой;
    где указанный способ включает следующие стадии: а) получение соединения общей формулы (1а) где группы Ха3, ХЬ2, ХЬ4, Ь, Ка, Кь, К,. Са и Сь соответствуют определениям, данным для общей формулы (1ь); и ХЬ3 является группой Сь-Н;
    Ь) приведение соединения общей формулы (1а) в контакт с производным сульфоновой кислоты общей формулы (II) 0-§О2-О-0 в двухфазной системе органический растворитель/вода и в присутствии соединения общей формулы (III) ки А '03 04 (III), где
    0, 01; Кь 03 и К14, одинаковые или различные, являются незамещенными алкильными группами;
    А является атомом азота или фосфора;
    Хс представляет собой галоген, Н§О4 или Н2РО4 и
    0 соответствует определению, данному для общей формулы (0); и где термин алкил относится к насыщенному углеводородному радикалу, который является линейным или разветвленным, имеющему от одного до семи атомов углерода;
    термин алкенил относится к ненасыщенному (по меньшей мере с одной двойной углеродной связью) углеводородному радикалу, который является линейным, разветвленным или циклическим, имеющему от двух до семи атомов углерода;
    термины алкилокси и алкилтио относятся к алкильным группам, соответствующим данному выше определению, которые связаны с остальной частью соединения атомом кислорода или серы (тиоэфирной связью) соответственно;
    термин циклоалкил означает алкильную группу, соответствующую данному выше определению, которая образует один или несколько циклов, включающих от трех до четырнадцати атомов углерода;
    термин арил означает ароматическую группу, включающую от шести до двенадцати атомов углерода;
    термин гетероциклический относится к гетероциклоалкильной группе или гетероарильной группе, которая представляет собой определенную выше циклоалкильную или арильную группу, дополнительно включающую один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, включающих от четырех до четырнадцати атомов углерода;
    алкильные, алкенильные, алкилокси, алкилтио, циклоалкильные, арильные или гетероциклические группы могут быть замещены заместителями, выбранными из атомов галогена и алкильных, алкенильных и арильных групп, соответствующих данным выше определениям; и термин защитная группа означает химический фрагмент, который постоянно или временно присоединен к функциональной группе соединения, используемого для получения соединения общей формулы (0), с тем, чтобы защищать указанную функциональную группу от последующей реакции, причем на следующей стадии защитную группу можно селективно удалить из соответствующего соединения, не меняя его структуру.
  2. 2. Способ по п.1, где группа Къ является незамещенной алкильной или алкенильной группой, включающей от двух до семи атомов углерода.
  3. 3. Способ по п.2, где группа Ь представляет собой СО-СН=СН.
  4. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где заместитель ХЬ3 общей формулы (0), который на стадии (Ь) превращается в группу ОЬ-0, представляет собой группу Сь-Н.
  5. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где производное сульфоновой кислоты общей формулы (II) является мезилатом группы 0.
  6. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение общей формулы (III) является соединением формулы (III), в котором А означает атом азота.
    - 14 024343
  7. 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение общей формулы (1ь) дополнительно модифицируют, используя реакции гидролиза, восстановления или эпоксидирования.
  8. 8. Способ по п.7, где соединение, которое модифицируют, имеет общую формулу (1ь), где Ь представляет собой группу СО-СН=СН;
    Ха3 представляет собой галоген, Ка или группу Са-Ка;
    ХЬ2 и ХЬ4, одинаковые или различные, представляют собой галоген или группу Кь;
    ХЬ3 представляет собой группу Сь-Кс, как определено в п.1.
EA201291256A 2010-05-17 2011-05-16 Усовершенствованный способ получения производных халкона EA024343B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10305519 2010-05-17
PCT/EP2011/057903 WO2011144579A1 (en) 2010-05-17 2011-05-16 Improved preparation of chalcone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291256A1 EA201291256A1 (ru) 2013-09-30
EA024343B1 true EA024343B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=44533510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291256A EA024343B1 (ru) 2010-05-17 2011-05-16 Усовершенствованный способ получения производных халкона

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8765992B2 (ru)
EP (1) EP2571843B1 (ru)
JP (1) JP5850921B2 (ru)
KR (1) KR101860008B1 (ru)
CN (1) CN103025703B (ru)
AU (1) AU2011254670B2 (ru)
CA (1) CA2800337C (ru)
CY (1) CY1119820T1 (ru)
DK (1) DK2571843T3 (ru)
EA (1) EA024343B1 (ru)
ES (1) ES2656330T3 (ru)
HU (1) HUE035810T2 (ru)
IL (1) IL222685A (ru)
LT (1) LT2571843T (ru)
MX (1) MX2012013359A (ru)
NO (1) NO2571843T3 (ru)
NZ (1) NZ603371A (ru)
PL (1) PL2571843T3 (ru)
PT (1) PT2571843T (ru)
SG (1) SG185397A1 (ru)
SI (1) SI2571843T1 (ru)
WO (1) WO2011144579A1 (ru)
ZA (1) ZA201209470B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10442761B2 (en) * 2016-02-16 2019-10-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated GFT-505
CN106674069B (zh) * 2016-12-06 2018-05-11 上海博志研新药物技术有限公司 Gft505及其中间体的制备方法
KR20190117632A (ko) 2017-02-21 2019-10-16 장피트 Ppar 효현제와 fxr 효현제의 병용
TW202019870A (zh) * 2018-08-03 2020-06-01 法商Ｇｅｎｆｉｔ公司 艾拉菲諾鹽
KR102430280B1 (ko) 2019-02-08 2022-08-09 연세대학교 산학협력단 고 굴절률 특성을 갖는 자가치유 가능한 적외선 투과성 폴리이미드 광학 고분자 재료 및 이의 복합체
CN110156648A (zh) * 2019-05-30 2019-08-23 河北科技大学 一种Elafibranor中间体的制备方法
AU2021219286A1 (en) 2020-02-10 2022-09-22 Genfit Polymorphs of elafibranor
EP4203934A1 (en) 2020-08-26 2023-07-05 Genfit Compositions and methods for the treatment of primary biliary cholangitis

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050176808A1 (en) * 2002-07-08 2005-08-11 Jamila Najib Substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives and preparation and uses thereof
US20060142611A1 (en) * 2003-07-08 2006-06-29 Jean-Francois Delhomel Preparation of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089654A (en) * 1989-08-08 1992-02-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Chalcone derivatives
JPH0692913A (ja) * 1992-09-11 1994-04-05 Sagami Chem Res Center アニリン誘導体の製造方法
JPH07247267A (ja) * 1994-03-10 1995-09-26 Nippon Soda Co Ltd フェニルエーテル類の製造方法
WO2001046110A2 (en) 1999-12-23 2001-06-28 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Chalcone and its analogs as agents for the inhibition of angiogenesis and related disease states
MXPA02012660A (es) 2000-06-20 2004-05-14 Atherogenics Inc 1,3-(fenilo-substituido-bis)-2-propen-1-onas y su uso para el tratamiento de padecimientos transmitidos por el vcam-1.
DE10136132C2 (de) 2001-07-27 2003-10-30 Bayer Ag Polyaminosäure-katalysiertes Verfahren zur enantioselektiven Epoxidierung von alpha,beta-ungesättigten Enonen und alpha,beta-ungesättigten Sulfonen
CN1599602A (zh) 2001-10-11 2005-03-23 钟渊化学工业株式会社 过氧化物酶体增殖剂应答性受体配体剂及其制备方法
AU2003303239A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
JPWO2004096198A1 (ja) 2003-05-02 2006-07-13 タカラバイオ株式会社 治療剤
EA011305B1 (ru) 2004-01-08 2009-02-27 Жанфит Производные 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она, способ их получения и применение
KR20070051909A (ko) 2004-09-06 2007-05-18 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 Ｐｐａｒ 길항물질 활성을 갖는 피브레이트 화합물
FR2902789A1 (fr) 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
JP2008133275A (ja) * 2006-11-01 2008-06-12 Api Corporation トコフェロール配糖体及びその製造方法
JP2009242359A (ja) * 2008-03-31 2009-10-22 Fujifilm Corp 多アルコキシ置換芳香族化合物の製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050176808A1 (en) * 2002-07-08 2005-08-11 Jamila Najib Substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives and preparation and uses thereof
US20060142611A1 (en) * 2003-07-08 2006-06-29 Jean-Francois Delhomel Preparation of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO2571843T3 (ru) 2018-05-26
LT2571843T (lt) 2018-03-26
EA201291256A1 (ru) 2013-09-30
PL2571843T3 (pl) 2018-05-30
ZA201209470B (en) 2013-09-25
IL222685A (en) 2015-05-31
CA2800337C (en) 2019-01-29
PT2571843T (pt) 2018-01-29
JP5850921B2 (ja) 2016-02-03
DK2571843T3 (da) 2018-01-29
KR101860008B1 (ko) 2018-07-05
NZ603371A (en) 2013-12-20
EP2571843A1 (en) 2013-03-27
AU2011254670B2 (en) 2014-09-25
IL222685A0 (en) 2012-12-31
CA2800337A1 (en) 2011-11-24
US8765992B2 (en) 2014-07-01
KR20130113949A (ko) 2013-10-16
AU2011254670A1 (en) 2012-12-20
MX2012013359A (es) 2013-02-11
WO2011144579A1 (en) 2011-11-24
CN103025703B (zh) 2015-10-14
ES2656330T3 (es) 2018-02-26
CN103025703A (zh) 2013-04-03
CY1119820T1 (el) 2018-06-27
JP2013526557A (ja) 2013-06-24
SI2571843T1 (en) 2018-04-30
EP2571843B1 (en) 2017-12-27
HUE035810T2 (en) 2018-05-28
US20130131372A1 (en) 2013-05-23
SG185397A1 (en) 2012-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024343B1 (ru) Усовершенствованный способ получения производных халкона
CN103108549B (zh) 合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法
BR112014008671B1 (pt) Processos de preparação de abiraterona e de acetato de abiraterona, e, composto intermediário
CN112047888B (zh) 一种合成恩杂鲁胺的方法
CN114380675B (zh) 一种可见光诱导卤代芳烃与苯酚化合物反应合成芳基酚的方法
CN113717038A (zh) 一种通过镍/酮双催化卤代芳烃与芳基酚反应合成二芳基醚的方法
CA2938023C (en) Procedure for the preparation of abiraterone acetate and intermediates thereof
CN114560832B (zh) 一种合成二苯并呋喃化合物的方法
CN112898188B (zh) 一种制备α-酰氧硫醚衍生物的方法
US20110034735A1 (en) Method for producing catechol
EP3984991A1 (en) Method for synthesizing atorvastatin calcium intermediate by using multi-component one-pot method
US5977395A (en) Ester syntheses and transesterifiable xanthate reactants therefor
JP2008255050A (ja) クロスカップリング化合物の製造方法
CN111116436B (zh) 一种含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物的合成方法
JP6732177B2 (ja) 安息香酸誘導体及び脱水縮合剤、並びにエステル及びラクトンの製造方法
ANIL et al. Synthesis and characterization of some novel fluoro and methoxy substituted chalcone derivatives via nucleophilic aromatic substitution
CN110590552B (zh) 乙酸酯类化合物的合成方法
Hua et al. Organophotocatalytic Remote Thiocyanation Reaction via Ring‐Opening Functionalization of Cycloalkanols
Acharya Poster 03
WO2023044884A1 (zh) 一种通过镍 / 酮双催化卤代芳烃与芳基酚反应合成二芳基醚的方法
JP2021104982A (ja) ナフトピジル一塩酸塩二水和物およびナフトピジル調製のためのその使用
JPS62108872A (ja) ジルチアゼムの製造方法
Ackermann et al. Synthesis of 11C labelled methyl esters: transesterification of enol esters versus BF3 catalysed esterification—a comparative study
Hatcher et al. The Carroll Rearrangement
Maliňák et al. Preparation of (5S)-5-C-methyl-β-L-lyxo-hexofuranose derivative as (+)-lactacystin precursors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM