JP5850921B2 - カルコン誘導体の改良された製造 - Google Patents
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Description
同一又は異なるXa1、Xa2、Xa3、Xa4、及びXa5は、水素原子、ハロゲン原子、Ra、又はGa−Ra基であり、
Raは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基で、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、又はRaは酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であり、
Lは、CO−RL、又はRL−CO基であり、
Xb1、Xb2、Xb3、Xb4、及びXb5は置換基で、その置換基の1つはR’b−Gb−Rc又はGb−Rc基であり、また、前記R’b−Gb−Rc又はGb−Rc基に隣接する他の置換基の少なくとも1つはハロゲン原子又はR’’b基であり、残りのグループは独立に水素原子、ハロゲン原子、又はR’’b基であり、
R’’bは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、又はR’’bは酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であり、
R’bは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、
RLは、置換されているか又は置換されていないアルキル若しくはアルケニル基であり、
Ga及びGbは、同一又は異なっており、酸素原子又は硫黄原子であり、
Rcは、少なくとも−COORd基により置換されているアルキル基であり、ここで、Rdは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、又は複素環基であり、
下記ステップを含む方法を提供する:
a)一般式(Ia)の化合物を得るステップ:
b)二相有機溶媒/水媒質において、一般式(III)の化合物の存在下で、一般式(Ia)の化合物を一般式(II)Rs−SO2−O−Rcのスルホン酸誘導体に接触させるステップ:
−同一又は異なるRs、Rt1、Rt2、Rt3、及びRt4は非置換のアルキル基であり、
−Aは窒素又はリン原子であり、
−Xcはハロゲン、HSO4、又はH2PO4であり、
−Rcは一般式(Ib)に定義した通りである。
−一般式(Ia)のXb1はR’b−Gb−H又はGb−H基である場合、Xb2はハロゲン又はR’’b基である隣接基であり、ここで、少なくともXb4又はXb5は好ましくはハロゲン又はR’’b基であり、
−一般式(Ia)におけるXb2はR’b−Gb−H又はGb−H基である場合、Xb1及び/又はXb3は、同一又は異なっており、ハロゲン又はR’’b基である隣接基であり、ここで、少なくともXb1及びXb3、Xb3及びXb5、又はXb1及びXb5は好ましくはハロゲン又はR’’b基であり、
−Xb3はR’b−Gb−H又はGb−H基である場合、Xb2及び/又はXb4は、同一又は異なっており、ハロゲン又はR’’b基である隣接基であり、ここで、少なくともXb2及びXb4、Xb2及びXb5、又はXb1及びXb2は好ましくはハロゲン又はR’’b基である。
Xa1、Xa2、Xa4、及びXa5は水素原子であり、
Xa3は水素原子、ハロゲン、Ra又はGa−Ra基であり、
LはCO−CH=CH、CO−CH2−CH2、CH=CH−CO、又はCH2−CH2−CO基であり、
Xb1、Xb2、Xb3、Xb4、及びXb5は、同一又は異なっている置換基であり、ここで、
i)Xb1は、一般式(Ib)におけるR’b−Gb−Rc又はGb−Rc基を形成する、一般式(Ia)におけるR’b−Gb−H又はGb−H基である場合、
−Xb2はハロゲン、又は非置換のアルキル若しくはアリール基であり、
−Xb3はアルキルオキシ、又は酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結されたアルコール又はフェノール保護基であり、
−Xb4は水素、又は非置換のアルキル若しくはアリール基であり、
−Xb5は水素、又はアルキルオキシ基であり、
ii)Xb3は、一般式(Ib)におけるR’b−Gb−Rc又はGb−Rc基を形成する、一般式(Ia)におけるR’b−Gb−H又はGb−H基である場合、また
−Xb2とXb4の間の少なくとも1つは、ハロゲン、又は非置換のアルキル若しくはアリール基であり、またXb1とXb5の間の少なくとも1つは、アルキルオキシ、又は酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結されたアルコール又はフェノール保護基であり、又は
−Xb2及びXb4は非置換のアルキル基であり、またXb1及びXb5は水素原子である。
Cpd.1a: 1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン(国際公開第2004/005233号の中間化合物2)、
Cpd.1b: 1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tertーブチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン(国際公開第2004/005233号の化合物27)、
Cpd.2a: 1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジエチル−4−ヒドロキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン、
Cpd.2b: 1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジエチル−4−tert−ブチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン、
Cpd.3a: 1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジイソプロピル−4−ヒドロキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン、
Cpd.3b: 1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジイソプロピル−4−tert−ブチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン、
Cpd.4a: 1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン(国際公開第2004/005233号の中間化合物2)、
Cpd.4b: 1−[4−メチルチオフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−エチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン
Cpd.5a: 1−[4−トリフルオロメチルオキシフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン
Cpd.5b: 1−[4−トリフルオロメチルオキシ]−3−[3,5−ジメチル−4−エチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン
Cpd.6a: 1−[4−クロロフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン(国際公開第2004/005233号の中間化合物2)、
Cpd.6b: 1−[4−クロロフェニル]−3−[3,5−ジメチル−4−tert−ブチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−2−エン−1−オン(国際公開第2004/005233号の化合物16)。
スキーム1:一般式(Ia)の化合物のファミリーの合成
下記の例は、一般式(Ia)の化合物の特定のファミリーを合成する詳細な説明を提供し、その一般式(Ia)の化合物は、一般式(Ib)の対応する化合物を生成するために用いられることができ、その一般式(Ib)の対応する化合物は、還元、エポキシ化、又は加水分解反応(Panel A)によってフェニル環の間のリンカー基、又はフェニル環の1つ若しくは複数の置換基にさらに修飾されることができる。このような一般式(Ia)の化合物のファミリーを生成するための典型的な反応スキームは示される(Panel B)。
表1:一般式(Ib)の化合物を合成するための方法の比較
本発明に係る一般式(Ib)の化合物(Cpd.1b、2b、3b、4b、5b、及び6b、Panel A)の合成が行われる実行可能性及び利点を証明するために、一連の特定の一般式(Ia)の化合物は合成され(Cpd.1a、2a、3a、4a、5a、及び6a)、またフェニル環における適切な置換基を有する一般式(Ib)の化合物を生成するために用いられえる。収率及び純度の比較分析は、異なるアルキル化剤を用いることによって行われ、すでに修飾カルコン(AAG1)として文献に記載されており、又はそれらの例を本発明の方法によって用いられる(AAG2及びAAG3、Panel B)。
異なる相間移動条件(c1−c7)は、特定の一般式(Ib)の化合物がAAG2により得られた収率及び純度を比較するためにテストされた。
この完全に網羅されていない概要は、本発明の方法によって異なる構造及び生物学的特性を有する一般式(Ib)の化合物を生成するために用いられる一般式(Ia)の化合物のいくつかの例を提供する。一般式(Ib)の化合物は、潜在的に置換基及び/又はリンカーにおいて、特にエポキシ化、加水分解、還元、又は脱保護によって、さらに修飾されることができる(また、発明の内容及び実施例2を参考)。
実施例1:一般式(Ib)の化合物の比較合成
−酸性媒質における一般式(Ia)の化合物の合成−
Cpd.1a及びCpd.4aは合成される。4′−メチルチオアセトフェノン(1当量)及び3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)を、塩酸ガスで飽和したエタノール溶液に溶解した。反応物を室温で6時間攪拌し、溶媒を真空蒸発によって除去した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルで溶出した)によって精製した。
PTC反応は、AAG1(α−ブロモイソ酪酸tert−ブチル、Sigma-Aldrich ref.17455)、AAG2(2−メチル−2−(メチルスルホニルオキシ)プロパン酸tert−ブチル)、又はAAG3(2−メチル−2−(メチルスルホニルオキシ)プロパン酸エチル)をアルキル化剤として用いて行われた。
本発明の方法において、一般式(Ia)の化合物は、O−アルキル化又はS−アルキル化によって修飾でき、且つ一般式(Ib)の化合物は立体障害の条件で製造される効率を改善することを目的とする。この範囲において、一連の反応は、PTC(表1)によるカップリング反応の効率を比較するために使用される、典型的な一般式(Ia)の化合物を生成するために設定された。この範囲において、異なるアルキル化剤は、異なる一般式(Ia)の化合物に適用するが、その反応の他のパラメーター(反応物の量、溶媒、反応の長さなど)を一定に維持する相間移動反応で評価され、このようにして、その方法のより優れた比較を可能にする。
実施例2:本発明の方法を適用するための追加要件
−相間移動触媒作用のための反応物及び条件−
Cpd.1aの合成及びCpd.1bの精製は、実施例1に記載されたように行われる。一定に維持されたPTCの条件は、Cpd.1aの量(10g)、特定のアルキル化剤及び当量数(AAG2、3回で添加される3.0当量=3当量)、還流の日数(3日)、溶媒の容量(Cpd.1aと比べて10倍容量)、精製(2倍容量のジイソプロピルエーテルにおいて、粗製のCpd.1bを結晶化させる)である。
本発明に係る相間移動触媒作用によるカップリング反応の追加条件は、本発明の方法を実行するための代替的方法に関して相互比較可能なデータ、特に混合物における有機溶媒と水の割合、並びに相間移動触媒の量及び/又は種類を生成するためにテストされた(表2)。本発明の方法に係る代替条件は、改善されない場合に、一般式(Ib)の化合物の十分な収率及び/又は純度を提供できることが証明された。
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Claims (17)
- 下記一般式(Ib)の化合物の製造方法であって:
(式中、
同一又は異なるXa1、Xa2、Xa3、Xa4、及びXa5は、水素原子、ハロゲン原子、Ra、又はGa−Ra基であり、
Raは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、又はRaは酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であり、
Lは、CO−RL、又はRL−CO基であり、
Xb1、Xb2、Xb3、Xb4、及びXb5は置換基であり、その置換基の1つはR’b−Gb−Rc又はGb−Rc基であり、また、前記R’b−Gb−Rc又はGb−Rc基に隣接する他の置換基の少なくとも1つはハロゲン原子又はR’’b基であり、残りのグループは独立に水素原子、ハロゲン原子、又はR’’b基であり、
R’’bは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、又はR’’bは酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であり、
R’bは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、
RLは、置換されているか又は置換されていないアルキル若しくはアルケニル基であり、
同一又は異なるGa及びGbは、酸素原子又は硫黄原子であり、
Rcは、少なくとも−COORd基により置換されているアルキル基であり、ここで、Rdは非
置換のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、又は複素環基である)
a)一般式(Ia)の化合物を得るステップと、:
(式中、
Xa1、Xa2、Xa3、Xa4、Xa5、L、Ra、R’b、R’’b、RL、Ga、及びGb基は一般式(Ib)に定義した通りであり、また、Xb1、Xb2、Xb3、Xb4、及びXb5は置換基であり、ここで、その置換基の1つはR’b−Gb−H又はGb−H基であり、また、前記R’b−Gb−H又はGb−H基に隣接する置換基の少なくとも1つはハロゲン又はR’’b基であり、残りのグループは独立に水素原子、ハロゲン原子、又はR’’b基である)
b)一般式(III)の化合物の存在下で:
二相有機溶媒/水媒質において、一般式(Ia)の化合物を一般式(II)Rs−SO2−O−Rcのスルホン酸誘導体に接触させるステップと、
(一般式(II)及び(III)中、
−Rs、Rt1、Rt2、Rt3、及びRt4は同一又は異なっている非置換のアルキル基であり、
−Aは窒素又はリン原子であり、
−Xcはハロゲン、HSO4、又はH2PO4であり、
−Rcは一般式(Ib)に定義した通りである)
を含む方法。 - 前記RL基は、2個〜7個の炭素原子を有する非置換のアルキル又はアルケニル基である、
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記L基は、CO−CH=CH、CO−CH2−CH2、CH=CH−CO、又はCH2−CH2−COである、
ことを特徴とする請求項2に記載の方法。 - 前記一般式(Ia)及び一般式(Ib)におけるXa1、Xa2、Xa3、Xa4、及びXa5のうちの置換基の1つは、ハロゲン、Ra、又はGa−Ra基であり、また、Xa1、Xa2、Xa3、Xa4、及びXa5基のうちの他の4つの置換基は水素原子である、
ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 - 前記一般式(Ia)及び一般式(Ib)におけるXa3は、ハロゲン、Ra、又はGa−Ra基である、
ことを特徴とする請求項4に記載の方法。 - 前記ステップ(b)の後でGb−Rc基に形成する、一般式(Ia)におけるXb置換基はGb−H基である、
ことを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 前記Gbは、酸素原子である、
ことを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の方法。 - 前記一般式(Ia)及び一般式(Ib)の化合物には、単一のRa又はGa−Ra基が存在する、
ことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の方法。 - 前記一般式(Ia)における、R’b−Gb−H又はGb−H基であるXb置換基は、Xb1又はXb3である、
ことを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の方法。 - 前記一般式(Ia)及び一般式(Ib)におけるXb1、Xb2、Xb3、Xb4、及びXb5のうち、R’b−Gb−H又はGb−H基ではない少なくとも2つは、ハロゲン又はR’’b基であり、その1つはR’b−Gb−H又はGb−H基であるXbに隣接するXbであり、残りの置換基は水素原子である、
ことを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載の方法。 - 前記R’b−Gb−H又はGb−H基でもなく水素原子でもないXb基は、同一又は異なっているR’’b基であり、そのR’’b基は非置換のアルキル基又はアルキルオキシ基である、
ことを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の方法。 - 前記Xb基は、Xb2及びXb4である、
ことを特徴とする請求項11に記載の方法。 - 前記一般式(Ib)の化合物はRc及びRdを含み、そのRc及びRdは1〜7個の炭素原子を有する同一又は異なっているアルキル基である、
ことを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 - 前記一般式(II)のスルホン酸誘導体は、Rc基のメシラートである、
ことを特徴とする請求項1〜13のいずれかに記載の方法。 - 前記一般式(III)の化合物は、Aが窒素原子である場合の一般式(III)の化合
物である、
ことを特徴とする請求項1〜14のいずれかに記載の方法。 - 前記一般式(Ib)の化合物は、さらに加水分解、還元、又はエポキシ化反応によって修飾される、
ことを特徴とする請求項1〜15のいずれかに記載の方法。 - 修飾される化合物は一般式(Ib)の化合物であり、ここで、請求項1に定義した通り、LはCO−CH=CH基であり、Xa1、Xa2、Xa4、Xa5、Xb1、及びXb5は水素原子であり、Xa3はハロゲン、Ra、又はGa−Ra基であり、Xb2及びXb4は同一又は異なっており、ハロゲン又はR”b基であり、Xb3 はGb−R c 基である、
ことを特徴とする請求項16に記載の方法。
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