EA023116B1 - Прессованная лекарственная форма, полученная из фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации i, и способ получения лекарственной формы - Google Patents

Прессованная лекарственная форма, полученная из фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации i, и способ получения лекарственной формы Download PDF

Info

Publication number
EA023116B1
EA023116B1 EA201200727A EA201200727A EA023116B1 EA 023116 B1 EA023116 B1 EA 023116B1 EA 201200727 A EA201200727 A EA 201200727A EA 201200727 A EA201200727 A EA 201200727A EA 023116 B1 EA023116 B1 EA 023116B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dosage form
donepezil hydrochloride
compressed dosage
tablets
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA201200727A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200727A1 (ru
Inventor
Юлия Шульце-Наруп
Франк Мускулус
Петер Краасс
Original Assignee
Рациофарм Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рациофарм Гмбх filed Critical Рациофарм Гмбх
Publication of EA201200727A1 publication Critical patent/EA201200727A1/ru
Publication of EA023116B1 publication Critical patent/EA023116B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описана прессованная лекарственная форма, получаемая путем прямого прессования фармацевтической композиции, пригодной для получения прессованных лекарственных форм, содержащая от 2 до 10 мас.% гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I и микрокристаллическую целлюлозу. В полученной прессованной лекарственной форме в виде таблетки гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I остается стабильным даже при длительном их хранении. В изобретении также описан способ получения содержащей гидрохлорид донепезила указанной прессованной лекарственной формы, а также применение гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I для получения указанной прессованной лекарственной формы.

Description

(57) В изобретении описана прессованная лекарственная форма, получаемая путем прямого прессования фармацевтической композиции, пригодной для получения прессованных лекарственных форм, содержащая от 2 до 10 мас.% гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I и микрокристаллическую целлюлозу. В полученной прессованной лекарственной форме в виде таблетки гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I остается стабильным даже при длительном их хранении. В изобретении также описан способ получения содержащей гидрохлорид донепезила указанной прессованной лекарственной формы, а также применение гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I для получения указанной прессованной лекарственной формы.
Изобретение относится к прессованной лекарственной форме, получаемой путем прямого прессования фармацевтической композиции, пригодной для получения прессованных лекарственных форм, содержащей кристаллический гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I и микрокристаллическую целлюлозу. Изобретение относится к прессованной лекарственной форме в виде таблетки, содержащийся в которой гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I стабилен, в том числе и при хранении, и не превращается в другие полиморфные модификации или не переходит в аморфное состояние.
Гидрохлорид донепезила, представляющий собой гидрохлорид (±)-2,3-дигидро-5,6-диметокси-2-[[1(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-1Н-инден-1-она, проявляет активность в качестве обратимо действующего ингибитора ацетилхолинэстеразы и находит применение в лечении различных форм старческой деменции, прежде всего используется для предупреждения и облегчения болезни Альцгеймера. Гидрохлорид донепезила имеет следующую структуру:
В ЕР 0296560 описан целый ряд циклических аминосоединений, к которым помимо прочего относится также гидрохлорид донепезила и которые предназначены для лечения старческой деменции.
Гидрохлорид донепезила обладает рядом свойств, затрудняющих его переработку в лекарственное средство (лекарственную форму). В качестве примера подобных свойств этого вещества можно назвать наличие у него неприятного вкуса и сравнительно низкой стабильности главным образом при повышенных температурах. В настоящее время существует множество предложений по устранению этих проблем, при этом среди всей обширной, посвященной этой тематике литературы в качестве примера достаточно сослаться только на публикацию АО 98/43675 или АО 00/59544.
Особая проблема связана также с тем, что помимо аморфной формы гидрохлорид донепезила может также существовать в пяти известных кристаллических полиморфных модификациях ГУ, описанных в АО 97/046526 и АО 97/046527. В этих публикациях описаны также способы получения отдельных кристаллических полиморфных модификаций гидрохлорида донепезила и определения их характеристик. Согласно указанным публикациям подобные полиморфные модификации гидрохлорида донепезила должны обладать стабильностью при нагреве и хранении и прежде всего должны быть стабильнее аморфной формы. Вместе с тем известно также, что полиморфная модификация I не обладает прежде всего достаточно высокой физической стабильностью и при нагреве, соответственно при хранении проявляет склонность к превращению в полиморфную модификацию III.
Превращения одних отдельных кристаллических полиморфных модификаций донепезила в другие, происходящие в лекарственном средстве, в том числе, в частности, и при его хранении, соответственно превращения одной кристаллической модификации донепезила в его аморфную форму и наоборот, создают особую проблему (поскольку лекарственное средство должно сохранять свои свойства на протяжении всего срока его хранения), для устранения которой в уровне техники был предложен целый ряд решений, направленных на стабилизацию полиморфной модификации, соответственно аморфной формы гидрохлорида донепезила в лекарственном средстве.
Так, например, в ЕР 1027887 описаны фармацевтические композиции, содержащие аморфный гидрохлорид донепезила, и способ их стабилизации путем добавления к ним ингибитора кристаллизации.
В ЕР 1378238 и АО 2004/071486 описаны фармацевтические композиции, содержащие в качестве терапевтически активного вещества гидрохлорид донепешла в аморфном состоянии и предназначенные для лечения деменции или болезни Альцгеймера.
Лекарственные средства с донепезилом в качестве действующего вещества могут быть представлены в виде прессованных лекарственных форм, например в виде таблеток.
Классическим способом изготовления таблеток является способ гранулирования, которым с применением гранулирующей жидкости изготавливают гранулят, из которого затем прессуют таблетки.
Более новым способом изготовления таблеток является прямое прессование. При изготовлении таблеток этим способом отдельные компоненты прессуемой композиции без предшествующего гранулирования смешивают друг с другом и затем непосредственно из полученной смеси прессуют таблетки. Прямое прессование является эффективным и простым в осуществлении способом изготовления таблеток, которым, однако, достаточно сложно изготавливать поставляемые в продажу таблетки, которые не только обладают достаточной прочностью, но и достаточно быстро распадаются. Многие действующие вещества невозможно перерабатывать путем прямого прессования, поскольку без стадии гранулирования они не поддаются прессованию или уплотнению. Помимо этого прежде всего при использовании действующих веществ в низких концентрациях их предпочтительно перерабатывать гранулированием, поскольку оно обеспечивает лучшее распределение действующего вещества.
В публикации АО 2006/045512, которая опубликована после даты приоритета настоящего изобретения, также описана проблема сохранения гидрохлоридом донепезила своей полиморфной модификации в составе лекарственного препарата. Согласно АО 2006/045512 эту проблему удается решить путем
- 1 023116 переработки либо полиморфной модификации I гидрохлорида донепезила, либо его полиморфной модификации IV в твердое лекарственное средство со строго определенным содержанием в нем воды, которое должно лежать в пределах от 3 до 10%. Такие твердые лекарственные средства, которые могут содержать гидрохлорид донепезила либо в полиморфной модификации I, либо в полиморфной модификации IV, можно приготавливать любым способом, при этом в указанной публикации представлен один пример на приготовление лекарственного средства методом прямого прессования и несколько примеров на приготовление лекарственного средства методом мокрого гранулирования. В примере на приготовление лекарственного средства методом прямого прессования не указано, какая именно из полиморфных модификаций донепезила при этом используется, а содержание воды в изготовленных таким путем таблетках составляло 6 мас.%.
В основу изобретения была положена задача предложить содержащую гидрохлорид донепезила лекарственную форму, в которой гидрохлорид донепезила даже при длительном хранении оставался бы в стабильной, неизменной форме. При этом, в частности, не должно происходить никаких изменений конкретной, содержащейся в лекарственном средстве полиморфной модификации гидрохлорида донепезила.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I не только в высшей степени пригоден для переработки прямым прессованием в прессованные лекарственные формы, прежде всего таблетки, и прежде всего при его применении в низких концентрациях, но и помимо этого остается стабильным в полученной прямым прессованием прессованной лекарственной форме, такой как таблетка, даже при длительном хранении и не превращается в другую полиморфную модификацию (прежде всего в полиморфную модификацию III) или аморфную форму. В отличие от этого гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I претерпевает значительное превращение в аморфную форму при его переработке обычными методами гранулирования.
В соответствии с этим объектами изобретения являются прессованная лекарственная форма, прежде всего таблетка, получаемая из фармацевтической композиции, пригодной для получения прессованных лекарственных форм, путем ее прямого прессования, способ получения прессованной лекарственной формы, прежде всего таблетки, путем прямого прессования указанной фармацевтической композиции и применение гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I для получения прямым прессованием прессованных лекарственных форм, прежде всего таблеток.
Под прессованными лекарственными формами согласно изобретению подразумеваются прессованные лекарственные средства в целом и микротаблетки или таблетки в частности. В соответствии с изобретением под прессованными лекарственными формами в предпочтительном варианте имеются в виду таблетки. В последующем описании изобретение более подробно рассматривается на примере таблеток, однако приведенные ниже пояснения соответственно относятся и к другим прессованным лекарственным формам, таким как микротаблетки.
Содержание воды в предлагаемой в изобретении лекарственной форме, содержащей гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I и получаемой путем прямого прессования, не требуется устанавливать на значения, указанные в νθ 2006/045512. Поэтому содержание воды в предлагаемых в изобретении прессованных лекарственных формах, главным образом в предлагаемых в изобретении таблетках, не ограничено какими-либо конкретными пределами. Содержание воды в предлагаемых в изобретении прессованных лекарственных формах, главным образом в предлагаемых в изобретении таблетках, может составлять менее 6%, предпочтительно 5,9% или менее, более предпочтительно менее 3%, особенно предпочтительно 2,9% или менее, наиболее предпочтительно 2,5% или менее.
Согласно изобретению содержание воды в фармацевтических композициях, пригодных для получения предлагаемых в нем прессованных лекарственных формах и прежде всего таблетках, может также превышать 10 мас.%, прежде всего может составлять от 10,5 до 20 мас.%, или от 10,5 до 15 мас.%, или от 12 до 18 мас.%.
Содержание воды определяют методом Карла Фишера в соответствии с европейской фармакопеей, раздел 2.5.12, используя, например, титратор Ме1гоЬш 7012 КР Τίΐτίηο или Адиа 40 фирмы ЕСН. Приведенные выше, равно как и все остальные представленные в настоящем описании данные о содержании тех или иных компонентов в процентах, представляют собой массовые проценты (мас.%), если конкретно не указано иное или если из контекста явным образом не следует иное.
Гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I известен из уровня техники и описан в публикациях νθ 97/046526 и νθ 97/046527, которые соответственно включены в настоящее описание в качестве ссылки. Хотя различные полиморфные модификации гидрохлорида донепезила в принципе можно выявить путем рентгенографического анализа, прежде всего при анализе таблетки, полученной прессованием действующего вещества и при необходимости соответствующих вспомогательных веществ, тем не менее их предпочтительно выявлять путем 13С-ЯМР-спектроскопии твердых тел или более предпочтительно путем спектроскопии комбинационного рассеяния. Различия между полиморфными модификациями I и III обнаруживаются, например, в их спектрах комбинационного рассеяния в частотном интервале от 1600 до 1800 см-1, в котором отличить одну из этих полиморфных модификаций от другой обычно все еще можно и при наличии в таблетке традиционных вспомогательных веществ. Спектры комбинационного рассеяния, полученные при анализе полиморфных модификаций I и III гидрохло- 2 023116 рида донепезила, приведены на фиг. 1 и 2, а на фиг. 3 в увеличенном виде показана наиболее важная область спектров комбинационного рассеяния, в которой содержащиеся в таблетках полиморфные модификации можно отличить одна от другой. При упоминании в настоящем описании и формуле изобретения донепезила в полиморфной модификации I или в полиморфной модификации III имеется в виду прежде всего донепезил со спектром комбинационного рассеяния, показанным на фиг. 1 и 2. Значения, соответствующие наиболее важным пикам спектров комбинационного рассеяния, представлены ниже в табл. 1 (с точностью ±2 см-1, учитывались только те характеристические полосы, которые по их положению в спектре комбинационного рассеяния, полученном для одной полиморфной модификации, можно четко отличить от положений соответствующих полос в спектре комбинационного рассеяния, полученном соответственно для другой полиморфной модификации; наложенные одна на другую полосы не приведены).
Таблица 1
Полиморфная модификация I Полиморфная модификация III
67 см'1 110 см’1
631 см'1 644 см1
654 см’1
755 см 1 749 см'1
831 см'1 840 см'1
1048 см’1 1035 см'1
1281 см’1 1292 см'1
1306 см1
1435 см'1
1684 см1 1697 см1
2839 см'1 2850 см'
2857 см'1
2984 см'1 2994 см’1
3005 см' 3009 см'1
3067 см'1 3061 см'1
На фиг. 4 приведены рентгенограммы, полученные для двух разных образцов гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I. В табл. 2 представлены автоматически составленные перечни пиков, присутствующих на показанных на фиг. 4 рентгенограммах, с точностью указания угла 2θ, составляющей ±0,02°.
Таблица 2
20 I [%]
4,40 5
4,90 30
9,85 5
10,48 17
11,32 6
12.55 100
13,02 60
13,55 16
13,78 20
14,81 5
15,17 6
15,64 10
16,01 32
' ' 2Θ ' • I [%]
16,77 26
17,52 10
19,26 16
19,83 12
20,10 6
21,08 57
21,18 51
21,93 5
22,43 7
22,97 30
23,68 26
23,93 38
24,57 5
Представленные в настоящем описании спектры комбинационного рассеяния регистрировали с помощью соответствующего спектрометра при следующих условиях, соответственно настройках:
спектрометр Вгикег ГОЬбб с модулем для регистрации спектров комбинационного рассеяния РКА
106, лазер: АОЬА§ ΌΡΥ 321 (лазер на алюмоиттриевом гранате, легированном неодимом, с накачкой лазерными диодами), длина волны: 10б4 нм, детектор: Вгикег - Ό316/8, количество циклов сканирования: 500.
- 3 023116
Если не указано иное или если из контекста явным образом не следует иное, при работе прибора придерживались рекомендаций, изложенных в инструкции по его эксплуатации.
Представленные в настоящем описании рентгенограммы регистрировали с использованием трансмиссионный рентгеновского порошкового дифрактометра 8ΤΆΌΙ Р (2003-10) фирмы δΤΟΕ, оснащенного германиевым монохроматором с изогнутым кристаллом, детектором ΙΡ-ΡδΌ (δΤΟΕ) с диапазоном регистрации углов 2θ, равным 140°, и капиллярным держателем проб, при следующих условиях, соответственно настройках:
генератор: 50 кВ, 30 мА, излучение: Си, Κα1, продолжительность измерения: 30 мин, симметричное положение детектора, сложенная дифрактограмма.
Содержание гидрохлорида донепезила в виде его полиморфной модификации I в композиции в предпочтительном варианте может достигать 20 мас.%, прежде всего 10 мас.%, а более предпочтительно должно составлять от 1 до 20 мас.%, преимущественно от 2 до 10 мас.%, особенно предпочтительно от 2 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 2,5 до 5 мас.%.
В изобретении фармацевтическая композиция содержит далее обычные добавки, пригодные для изготовления таблеток путем прямого прессования. Подобные добавки обычно выбирают из наполнителей, связующих, разрыхлителей, смазывающих веществ и регуляторов текучести, а также необязательно (но не предпочтительно) других добавок.
Содержание наполнителей в фармацевтической композиции обычно превышает 70 мас.% и прежде всего должно составлять от 70 до 95 мас.% или от 70 до 90 мас.%, предпочтительно от 75 до 95 мас.% или от 75 до 90 мас.%, особенно предпочтительно от 80 до 90 мас.% или от 85 до 95 мас.%.
Содержание разрыхлителей в фармацевтической композиции обычно составляет от 1 до 25 мас.%, а предпочтительно должно составлять от 1 до 20 мас.%, прежде всего от 2 до 15 мас.%. Содержание разрыхлителей в фармацевтической композиции может также составлять, например, от 2 до 5 мас.% или до 7 до 12 мас.%.
Содержание смазывающих веществ в фармацевтической композиции обычно составляет от 0,1 до 2 мас.%, а предпочтительно должно составлять от 0,2 до 1,5 мас.%, прежде всего от 0,2 до 1 мас.%.
Особенно предпочтительны композиции, содержащие представленные ниже в таблице компоненты в указанных в ней количествах (все числовые данные указаны в мас.%)
Действующее вещество Наполнитель(-и) Разрыхлители Смазывающие вещества
1-20 70-95 1-25 0,1-2
2-10 70-95 1-20 0,1-2
2-10 85-95 2-5 ОД-2
2-10 70-90 1-25 0,1-2
2-10 80-95 2-15 ОД-2
2,5-5 70-95 1-20 0,1-2
2,5-5 90-95 2-5 0,1-2
2,5-5 70-90 2-25 0,1-2
2,5-5 80-95 2-15 0,1-2
При включении в состав фармацевтической композиции регулятора текучести его содержание обычно должно составлять от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 4 мас.%, прежде всего от 2 до 3 мас.%.
В качестве наполнителей можно использовать одно или несколько соединений, которые составляют часть материала таблетки, необходимую для доведения ее общей массы до требуемой. В качестве наполнителей можно применять помимо прочего микрокристаллическую целлюлозу с разными гранулометрическими составами, предпочтительно со средним размером частиц от 20 до 200 мкм, прежде всего от 50 до 150 мкм, например, со средним размером частиц примерно 100 мкм, например известные продукты серии авицел, такие как авицел РН-102. В качестве примера других пригодных для применения наполнителей можно назвать лактозу, целлактозу (смесь целлюлозы и лактозы), фосфат кальция, декстрозу, маннит, мальтодекстрин, изомальтит и необязательно также сорбит или сахарозу. При выборе наполнителей необходимо учитывать пригодность тех или иных их разновидностей для применения в изготовлении таблеток путем прямого прессования. В случае коммерчески доступных продуктов возможность их применения в указанных целях указывается их производителем, соответственно ее можно проверить проведением простых опытов. Наиболее предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза. В качестве примера соответствующих имеющихся в продаже продуктов можно назвать авицел, вивапур и эмкоцел.
К числу других предпочтительных наполнителей относятся наполнители с высоким содержанием воды, такие как дигидрат сульфата кальция, выпускаемый, например, под торговым названием Сотрас1го1, дигидрат хлорида кальция или трисиликат магния.
Наряду с указанными выше для применения в качестве наполнителей предпочтительны прежде всего маннит, сорбит, изомальтит, мальтит и ангидрат лактитола, среди которых особенно предпочтительным согласно изобретению наполнителем является маннит. Наиболее пригоден при этом, например,
- 4 023116 маннит, выпускаемый под названием РеагШо1 400 ЭС.
Наиболее предпочтительно согласно изобретению использовать в качестве наполнителей смесь, содержащую микрокристаллическую целлюлозу, прежде всего смесь микрокристаллической целлюлозы и маннита. Такую смесь предпочтительно использовать прежде всего в том случае, когда предлагаемые в изобретении прессованные лекарственные формы и прежде всего таблетки должны иметь низкое содержание воды, составляющее прежде всего менее 3%, преимущественно 2,9% или менее, особенно предпочтительно 2,5% или менее.
Соотношение между микрокристаллической целлюлозой и маннитом в их смеси не ограничено какими-либо конкретными пределами, однако маннит предпочтительно использовать в большем количестве, чем микрокристаллическую целлюлозу, предпочтительно в количестве, при котором соотношение между ними составляет от 1:1,1 до 1:5, более предпочтительно от 1:2 до 1:4. В настоящем описании все данные о соотношениях между теми или иными компонентами представляют собой соотношения по массе, если не указано иное или если из контекста явным образом не следует иное.
В композициях с высоким содержанием воды, т.е. в прессованных лекарственных формах, таких как таблетки и микротаблетки с содержанием воды более 10 мас.%, прежде всего с содержанием воды в пределах от 10,5 до 20 мас.%, или от 10,5 до 15 мас.%, или от 12 до 18 мас.%, наиболее предпочтительно использовать наполнители с высоким содержанием воды, такие как дигидрат сульфата кальция, который имеется в продаже, например, под названием Сотрас1го1, дигидрат хлорида кальция или трисиликат магния. Обычно подобные наполнители с высоким содержанием воды используют в смеси с другими наполнителями, прежде всего в смеси с микрокристаллической целлюлозой, в частности с продуктами серии авицел, например с авицелом РН-102. Соотношение между этим другим наполнителем, таким как микрокристаллическая целлюлоза (прежде всего авицел РН-102), и содержащим воду наполнителем (таким как дигидрат сульфата кальция, дигидрат хлорида кальция или трисиликат магния), не ограничено какими-либо конкретными пределами, однако наполнитель с высоким содержанием воды предпочтительно использовать в большем количестве, чем другой наполнитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, предпочтительно в количестве, при котором соотношение между ними составляет от 1:1,1 до 1:5, более предпочтительно около 1:2, или же от 1:1,5 до 1:3.
Пригодные для применения при прямом прессовании разрыхлители известны из уровня техники. К предпочтительным согласно изобретению разрыхлителям относятся, например, кросповидоны (коллидон СЬ) и крахмалы, соответственно предварительно желатинизированные крахмалы, прежде всего имеющийся в продаже продукт §1агсИ 1500. В качестве примера других пригодных для применения в фармацевтических композициях крахмалов можно назвать имеющиеся в продаже продукты, выпускаемые под названиями Ьуса1аЬ РО8, Рге_)е1 и §ер181аЬ §Т 200. Помимо этого можно также использовать известные так называемые суперразрыхлители (§ирег О|51п1едгап15). такие как натриевая соль кроскармеллозы (например, продукты Лс-О1-8о1 и другие) и натриевая соль карбоксиметилкрахмала (например, продукты Ехр1о1аЬ, Рйто_)е1 и другие). Наиболее предпочтительно использовать крахмалы, такие как продукт 81агсИ 1500.
Согласно изобретению композиция может содержать смазывающие вещества, в качестве которых может использоваться одно или несколько вспомогательных соединений, способствующих изготовлению таблеток и переработке в них соответствующих композиций. К пригодным для применения в качестве подобных смазывающих веществ относятся помимо прочего стеариновая кислота и ее производные, такие как стеарат кальция и прежде всего стеарилфумарат натрия (выпускаемый, например, под названием Рту) и стеарат магния, моно-, ди- и прежде всего тристеарат глицерина, гидрогенизированное растительное масло (например, лубритаб, динасан, стеротекс) или полиэтиленгликоль (например, лутрол, карбовакс).
Фармацевтическая композиция необязательно может также содержать один или несколько регуляторов текучести. К пригодным для применения регуляторам текучести относятся трисиликат магния, тальк и прежде всего диоксид кремния (например, аэросил, главным образом аэросил 200).
Фармацевтические композиции могут также содержать другие обычные фармацевтически приемлемые добавки и вспомогательные вещества, предпочтительны, однако, фармацевтические композиции, которые за исключением указанных выше вспомогательных веществ (наполнителей, разрыхлителей, смазывающих веществ и необязательно регуляторов текучести) не содержат никаких иных вспомогательных веществ.
Некоторые наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, могут также служить связующими. Поэтому к наполнителям согласно настоящему изобретению относят также наполнители, обладающие свойствами связующих.
Предлагаемые в изобретении таблетки изготавливают путем прямого прессования фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I.
Таблетка может иметь одно или несколько нанесенных пленочных покрытий на основе используемых в этих целях материалов. К пригодным для их нанесения на таблетки в виде пленочного покрытия материалам относятся гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), поливиниловый спирт, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и различные полимеры на основе метакриловой кислоты (эудрагит),
- 5 023116 предпочтительны из которых гипромеллоза и прежде всего эудрагит. Пленочное покрытие из таких материалов наносят на таблетки обычным способом. Покрытие наряду с собственно образующим его материалом может содержать другие обычные компоненты покрытий таблеток, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ), тальк или диоксид гитана и необязательно также лактозу.
Способ получения прессованных лекарственных форм, прежде всего таблеток путем прямого прессования фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I и микрокристаллическую целлюлозу, может, например, заключаться в следующем:
1) к микрокристаллической целлюлозе добавляют гидрохлорид донепезила, после которого или одновременно с которым добавляют остальные компоненты, такие как разрыхлители и при необходимости регуляторы текучести, за исключением смазывающего вещества, с последующим смешением этих компонентов, которое можно проводить в обычном смесителе, например в контейнерном смесителе, и продолжительность и скорость которого для обеспечения оптимального перемешивания компонентов выбирают в зависимости от используемого смесителя (обычно продолжительность перемешивания в контейнерном смесителе составляет от 5 до 30 мин при скорости вращения в пределах от 10 до 40 об/мин),
2) предварительно приготовленную смесь из гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I и микрокристаллической целлюлозы и разрыхлителей, а также возможно других вспомогательных веществ подвергают деагломерации просеиванием через соответствующее сито, прежде всего через сито с размером ячеек от 0,400 до 0,800 мм, например, через сито с размером ячеек 0,600 мм,
3) вновь перемешивают,
4) добавляют деагломерированное смазывающее вещество (просеянное, например, через такое же сито, что и в п.2)) и вновь перемешивают,
5) из смеси прессуют таблетки,
6) при необходимости на таблетки обычным способом наносят одно или несколько пленочных покрытий на основе предназначенных для этого материалов.
Масса одной таблетки не ограничена какими-либо конкретными пределами и обычно составляет от 100 до 600 мг, например от 100 до 200 мг или же от 200 до 300 мг либо от 300 до 400 мг.
Ниже представлены особенно предпочтительные варианты осуществления изобретения.
1. Прессованная лекарственная форма, получаемая путем прямого прессования фармацевтической композиции, пригодной для получения прессованных лекарственных форм, содержащая от 2 до 10 мас.% гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I и микрокристаллическую целлюлозу;
2. прессованная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит наполнитель в количестве 70 мас.% или более, разрыхлитель в количестве от 5 до 25 мас.%, смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 2 мас.% и необязательно регулятор текучести в количестве от 0,1 до 5 мас.%;
3. прессованная лекарственная форма по п. 1 или 2 с одним или несколькими покрытиями;
4. прессованная лекарственная форма по одному из пп.1-3, представляющая собой таблетку;
5. прессованная лекарственная форма по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что содержание в фармацевтической композиции воды составляет менее 6%, предпочтительно 5,9% или менее, более предпочтительно 2,5% или менее;
6. прессованная лекарственная форма по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что содержание в фармацевтической композиции воды составляет более 10 мас.%, прежде всего от 10,5 до 20 мас.%, преимущественно от 10,5 до 15 мас.% или от 12 до 18 мас.%;
7. прессованная лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция в качестве наполнителя содержит смесь из микрокристаллической целлюлозы и маннита;
8. прессованная лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция в качестве наполнителя содержит смесь из микрокристаллической целлюлозы и одного или нескольких наполнителей, выбранных из дигидрата сульфата кальция, дигидрата хлорида кальция и трисиликата магния;
9. способ получения содержащей гидрохлорид донепезила прессованной лекарственной формы по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию как определено в одном из пп.1-4 подвергают прямому прессованию;
10. способ по п.9, которым в качестве прессованной лекарственной формы получают таблетку;
11. применение гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I для получения прессованной лекарственной формы по одному из пп.1-4 путем прямого прессования фармацевтической композиции, содержащей от 2 до 10 мас.% гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I и микрокристаллическую целлюлозу;
12. применение по п.11, при котором прессованная лекарственная форма представляет собой таблетку.
На фиг. 1 показан спектр комбинационного рассеяния, полученный для полиморфной модификации I гидрохлорида донепезила;
на фиг. 2 - спектр комбинационного рассеяния, полученный для полиморфной модификации III гидрохлорида донепезила;
- 6 023116 на фиг. 3 - часть спектров комбинационного рассеяния, полученных для полиморфных модификаций I и III гидрохлорида донепезила в диапазоне от 1600 до 1800 см-1, при этом пунктирной линией показан спектр комбинационного рассеяния, полученный для полиморфной модификации III, а сплошной линией - спектр комбинационного рассеяния, полученный для полиморфной модификации I;
на фиг. 4 - рентгенограммы, которые были получены для двух разных образцов гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I и нижняя из которых взята из νθ 97/46527, а верхняя рентгенограмма была получена при анализе образца, полученного в соответствии с настоящем описанием;
на фиг. 5 - следующие, перечисленные по порядку сверху вниз спектры комбинационного рассеяния:
(а) спектр комбинационного рассеяния, полученный при анализе предлагаемых в изобретении таблеток из примера 1 после их восьмимесячного хранения в замкнутом пространстве в экстремальных (жестких) условиях при температуре 30°С и 65%-ной относительной влажности воздуха, (б) спектр комбинационного рассеяния, полученный при анализе таблеток, не содержащих действующее вещество, а в остальном аналогичных таблеткам из п.(а), (в) спектр комбинационного рассеяния, полученный при анализе гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации III, и (г) спектр комбинационного рассеяния, полученный при анализе гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I;
на фиг. 6 - соответствующие увеличенные части изображенных на фиг. 5 спектров комбинационного рассеяния в диапазоне от 1600 до 1800 см-1;
на фиг. 7 - следующие, перечисленные по порядку сверху вниз спектры комбинационного рассеяния, для каждого из которых изображена только его увеличенная часть в диапазоне от 1600 до 1800 см-1:
(а) спектр комбинационного рассеяния, полученный при анализе таблеток из сравнительного примера 1 непосредственно после их получения, (б) спектр комбинационного рассеяния, полученный при анализе таблеток, не содержащих действующее вещество, а в остальном аналогичных таблеткам из п.(а), (в) спектр комбинационного рассеяния, полученный при анализе гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации III, и (г) спектр комбинационного рассеяния, полученный при анализе гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I.
Ниже изобретение поясняется на примерах.
Пример 1.
Гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I получали в соответствии с публикацией νθ 97/46527. Его рентгенограмма показана на фиг. 4 (верхняя кривая), а положения основных пиков указаны выше в табл. 2. Из указанных ниже в таблице компонентов приготавливали фармацевтическую композицию, пригодную для ее переработки прямым прессованием.
Компонент Масса в мг из расчета на одну таблетку
гидрохлорид донепезила 10
крахмал (81агсН 1500) 28,00
авицел РН-102 64,00
таблеттоза 70 (моногидрат лактозы) 176,60
стеарат магния 1,4
Фармацевтическую композицию приготавливали следующим путем:
1) гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I просеивали через сито с размером ячеек 0,355 мм,
2) к авицелу РН-102 добавляли гидрохлорид донепезила и крахмал, а затем остальные компоненты, за исключением стеарата магния, предварительно перемешивали в течение пяти минут в смесителе ТигЬи1а Т 10В с 1-литровым барабаном (изготовитель νίΐΐν А. ВаеНоГсп) при скорости перемешивания 23 об/мин, деагломерировали просеиванием через сито с размером ячеек 0,8 мм и перемешивали еще в течение 15 мин в том же самом смесителе при той же скорости вращения,
3) стеарат магния деагломерировали просеиванием через сито с размером ячеек 0,355 мм, добавляли к смеси со стадии 2) и перемешивали в течение трех минут в том же самом смесителе.
Из полученной таким путем смеси затем прямым прессованием обычным способом на таблетировочном прессе типа КогксбЕКО прессовали двояковыпуклые таблетки диаметром 9 мм и массой по 280 мг.
Полученные таким путем таблетки в течение 8 месяцев хранили в замкнутом пространстве при 30°С и 65%-ной относительной влажности воздуха (экстремальные условия) и затем анализировали спектроскопией комбинационного рассеяния. Полученные спектры показаны на фиг. 5 и 6. Полученные результаты свидетельствуют о том, что даже после 8-месячного хранения в экстремальных условиях гидрохлорид донепезила все еще присутствует в таблетках в неизменном виде в полиморфной модификации I, тогда как значительных количеств аморфной формы или полиморфной модификации III выявить не удалось. При этом спектр комбинационного рассеяния по истечении указанного периода хранения таблеток соответствовал непосредственно зарегистрированному после их получения спектру комбинационного рассеяния (не показан).
- 7 023116
Анализ таблеток 13С-ЯМР-спектроскопией также позволяет подтвердить, что полиморфная модификация I гидрохлорида донепезила не изменяется при хранении содержащих ее таблеток.
Сравнительный пример 1.
Из указанных ниже в таблице компонентов обычным способом приготавливали гранулят, из которого затем прессовали таблетки.
Компонент Масса в мг из расчета на одну таблетку
гидрохлорид донепезила 4,97
крахмал 81агсЬ 1500 11,95
авицел РН102 65,00
таблетт оза 70 32,50
аэросил 200 10,80
материал для нанесения покрытия РЬагтасоа( 603 3,75
смазывающее вещество Ρηιν 1,00
вода в необходимом количестве
Полученные таким путем таблетки непосредственно после их изготовления анализировали спектроскопией комбинационного рассеяния, релевантная часть спектра которого показан на фиг. 7. Полученные результаты свидетельствуют о том, что даже непосредственно после изготовления таблеток весь гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I или по меньшей значительная его часть превратилась в аморфный гидрохлорид донепезила. По этой причине таблетки не исследовали на стабильность при хранении.
Пример 2.
Из указанных в таблице компонентов описанным ниже способом изготавливали таблетки.
Хе Компоненты ' Таблетки с содержанием действующего вещества 5 мг [мг] Таблетки с содержанием действующего вещества 7,5 мг [мг] Таблетки с содержанием действующего вещества 10 мг [мг]
1 гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации 1 5,0 7,5 10,0
2 микрокристаллическая целлюлоза авииел РН-102 117,9 176,9 235,8
3 предварительно желатинизированный крахмал 81агсИ 1500 5,0 7,5 10,0
4 стеарат магния 0,4 0,6 0,8
5 Всего 128,3 192,5 256,6
1. К авицелу РН-102 добавляли гидрохлорид донепезила и крахмал 81атсЬ 1500 и перемешивали в контейнерном смесителе в течение 9 мин при 23 об/мин.
2. Смесь деагломерировали просеиванием через сито с размером ячеек 0,600 мм и вновь перемешивали в течение 22 мин при 23 об/мин.
3. Стеарат магния также деагломерировали просеиванием через сито с размером ячеек 0,600 мм и добавляли к полученной ранее смеси. После этого вновь перемешивали в течение 4 мин при 23 об/мин.
4. Полученная смесь обладала высокой способностью к прессованию из нее таблеток, прежде всего таблеток с содержанием действующего вещества 5 мг толщиной 3,35±0,20 мм и твердостью 120±10 Н. Подобные таблетки обладали быстрым и эффективным профилем высвобождения из них действующего вещества. При хранении таких таблеток содержащийся в них гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I остается аналогично примеру 1 физически стабильным.
Пример 3.
Из указанных в таблице компонентов в основном аналогично примеру 2 изготавливали таблетки без покрытия.
№ Компоненты · Таблетки с содержанием действующего вещества 5 мг [мг] Таблетки с содержанием действующего вещества 7,5 мг [мг] Таблетки с содержанием действующего вещества 10 мг [мг]
1 гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации I 5,0 7,5 10,0
2 микрокристаллическая целлюлоза авицел РН-102 86,6 129,9 173,2
3 моногидрат лактозы таблеттоза 80 25,0 37,5 50,0
4 предварительно желатинизированный крахмал 5мгсК 1500 13,0 19,5 26,0
5 стеарат магния 0,4 0,6 0,8
6 Всего 130,0 195,0 260,0
Полученная смесь обладала высокой способностью к прессованию из нее таблеток, прежде всего таблеток с содержанием действующего вещества 5 мг толщиной 3,50±0,20 мм и твердостью 70±10 Н. Подобные таблетки обладали быстрым и эффективным профилем высвобождения из них действующего вещества. При хранении таких таблеток содержащийся в них гидрохлорид донепезила в полиморфной
- 8 023116 модификации I остается аналогично примеру 1 физически стабильным.
Пример 4.
На таблетки из примеров 1-3 обычным способом наносили покрытия из следующих комбинаций материалов:
а) гипромеллоза, диоксид титана, полиэтиленгликоль, тальк, лактоза,
б) гипромеллоза, диоксид титана, полиэтиленгликоль, тальк.
Пример 5.
Аналогично примеру 1 изготавливали также таблетки массой по примерно 280 мг. Точный состав таблеток указан ниже в таблице.
№ Гидро- хлорид донепезила Крахмал 3[агеЬ 1500 Маннит РеагПю! 400 ОС Авицел РН-102 Изомальтит ЦС Таблетдоза 70 Декстроза КоГегозе О ЕтОех Стеарат магния
1 10,00 28,00 240,60 1,40
2 10,00 28,00 64,00 176,60 1,40
3 10,00 28,00 64,00 176,60 1,40
4 10,00 28,00 64,00 176,60 1,40
5 10,00 28,00 64,00 176,60 1,40
6 10,00 28,00 176,60 64,00 1,40
Для изготовления таблеток гидрохлорид донепезила (в полиморфной модификации I) просеивали через сито с размером ячеек 0,355 мм. В смеситель типа ТигЬи1а (с 1-литровой емкостью) загружали авицел. после чего добавляли гидрохлорид донепезила и затем остальные компоненты, за исключением стеарата магния, и перемешивали в течение 5 мин. Далее смесь просеивали через сито с размером ячеек 0,8 мм, загружали обратно в смеситель и перемешивали еще в течение 15 мин. После этого в смеситель поверх находящейся в нем смеси через сито с размером ячеек 0,355 мм подавали стеарат магния и перемешивали в течение 3 мин. Из полученной таким путем смеси затем на таблетировочном прессе КогксЬЕКО прессовали двояковыпуклые таблетки диаметром 9 мм.
Полученные таблетки обладали высоким сопротивлением разрушению, хорошей крошливостью (рассыпчатостью) и быстрой скоростью распада, которая обычно не превышала одной минуты.
Пример 6.
Аналогично примеру 1 из указанных ниже компонентов изготавливали таблетки массой по примерно 280 мг
гидрохлорид донепезила (в полиморфной модификации I) 10 мг
крахмал 8(агсЬ 1500 28 мг
авицел РН-102 64 мг
маннит РеагЩо! 400 ОС 176,60 мг
стеарат магния 1,40 мг
Содержание воды в изготовленных таблетках, которое определяли методом Карла Фишера при 130°С, составило 2,1±0,1%.
Полученные таблетки обладали высоким сопротивлением разрушению, хорошей крошливостью (рассыпчатостью) и быстрой скоростью распада, которая обычно не превышала 1 мин. Количество высвободившегося действующего вещества из таблеток (900 мл 0,1 моль НС1, рН 1,0, 37°С, 50 об/мин, устройство с лопастной мешалкой согласно фармакопее США) составило по истечении 5 мин более 80%.
Пример 7.
Аналогично примеру 1 из указанных ниже компонентов изготавливали таблетки массой по 129,8 мг
гидрохлорид донепезила 5 мг
разрыхлитель Ас-Οί-δοΙ 6 мг
авицел РН-102 27,82 мг
стеарат магния 1,2 мг
маннит 60 89,78 мг
Содержание воды в изготовленных таблетках, которое определяли методом Карла Фишера при 130°С, составило 1,5%.
Полученные таблетки обладали высоким сопротивлением разрушению, хорошей крошливостью (рассыпчатостью) и быстрой скоростью распада, которая обычно не превышала 1 мин. После трехнедельного хранения при 50°С и 75%-ной относительной влажности воздуха в закрытой стеклянной емкости не наблюдалось никакого изменения полиморфной модификации. Гидрохлорид донепезила и далее сохранялся в таблетках исключительно в своей полиморфной модификации I.
Пример 8.
Аналогично примеру 1 изготавливали таблетки указанного в приведенной ниже таблице состава. Гидрохлорид донепезила использовали в его полиморфной модификации I.
- 9 023116
№ Гидро- хлорид донепезила (нг) Крахмал Ыагск 1500 (мг) Авицел ΡΗ-ΙΟ2 (мг) Дигидрат сульфата кальция СотрасГго! (мг) Дигидрат хлората кальция (мг) Трисиликат магния’хЬЬО (мг) Диоксид кремния аэросил 200 (мг) Стеарат магния (мг) Разрыхли- тель Ас-ϋϊ-δοΐ (мг) Разрыхли- тель Рппкуе! (мг) Содержание воды (%)
1 5 13 37,19 74,21 - - 1,25 ОЛ - - 14
2 5 - 37,15 80 1,25 0,4 6 - 14,1
3 5 44,19 74,21 0,4 6 16,8
4 5 - 44,19 74,21 - 0.4 6 16,9
5 5 - 37,19 74,21 - 0,4 13 17,3
6 5 - 44,19 74,21 - 0,4 - 6 17,0-
7 5 13 37,19 - 74,21 0,75 0,4 - 13,4
8 5 13 37,19 - 74,21 0,75 0,4 - -
9 5 - 37,19 80,46 0,75 0,4 6 - '
Содержание воды в изготовленных таблетках определяли методом Карла Фишера при 130°С. Полученные таблетки обладали высоким сопротивлением разрушению, хорошей крощливостью (рассыпчатостью) и быстрой скоростью распада, которая обычно не превышала 1 мин. После хранения в течение 3 недель в указанных в примере 7 условиях (при 50°С в закрытой стеклянной емкости) не наблюдалось никакого превращения полиморфной модификации I в другую полиморфную модификацию или в аморфную форму. Гидрохлорид донепезила обладал исключительно высокой химической стабильностью.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Прессованная лекарственная форма, получаемая путем прямого прессования фармацевтической композиции, пригодной для получения прессованных лекарственных форм, содержащая от 2 до 10 мас.% гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I и микрокристаллическую целлюлозу.
  2. 2. Прессованная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит наполнитель в количестве 70 мас.% или более, разрыхлитель в количестве от 5 до 25 мас.%, смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 2 мас.% и необязательно регулятор текучести в количестве от 0,1 до 5 мас.%.
  3. 3. Прессованная лекарственная форма по п.1 или 2 с одним или несколькими покрытиями.
  4. 4. Прессованная лекарственная форма по одному из пп.1-3, представляющая собой таблетку.
  5. 5. Прессованная лекарственная форма по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что содержание в фармацевтической композиции воды составляет менее 6%, предпочтительно 5,9% или менее, более предпочтительно 2,5% или менее.
  6. 6. Прессованная лекарственная форма по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что содержание в фармацевтической композиции воды составляет более 10 мас.%, прежде всего от 10,5 до 20 мас.%, преимущественно от 10,5 до 15 мас.% или от 12 до 18 мас.%.
  7. 7. Прессованная лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция в качестве наполнителя содержит смесь из микрокристаллической целлюлозы и маннита.
  8. 8. Прессованная лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция в качестве наполнителя содержит смесь из микрокристаллической целлюлозы и одного или нескольких наполнителей, выбранных из дигидрата сульфата кальция, дигидрата хлорида кальция и трисиликата магния.
  9. 9. Способ получения содержащей гидрохлорид донепезила прессованной лекарственной формы по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию, как определено в одном из пп.1-4, подвергают прямому прессованию.
  10. 10. Способ по п.9, которым в качестве прессованной лекарственной формы получают таблетку.
  11. 11. Применение гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I для получения прессованной лекарственной формы по одному из пп.1-4 путем прямого прессования фармацевтической композиции, содержащей от 2 до 10 мас.% гидрохлорида донепезила в полиморфной модификации I и микрокристаллическую целлюлозу.
  12. 12. Применение по п.11, при котором прессованная лекарственная форма представляет собой таблетку.
EA201200727A 2005-12-16 2006-12-15 Прессованная лекарственная форма, полученная из фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации i, и способ получения лекарственной формы EA023116B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005060377A DE102005060377A1 (de) 2005-12-16 2005-12-16 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Donepezilhydrochlorid, Tablette hieraus und Verfahren zu deren Herstellung
PCT/EP2006/007990 WO2007073782A1 (de) 2005-12-16 2006-08-11 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend donepezilhydrochlorid, tablette hieraus und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200727A1 EA201200727A1 (ru) 2013-02-28
EA023116B1 true EA023116B1 (ru) 2016-04-29

Family

ID=37770841

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200727A EA023116B1 (ru) 2005-12-16 2006-12-15 Прессованная лекарственная форма, полученная из фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации i, и способ получения лекарственной формы
EA200801339A EA200801339A1 (ru) 2005-12-16 2006-12-15 Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид донепезила, полученная из неё таблетка и способ её получения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801339A EA200801339A1 (ru) 2005-12-16 2006-12-15 Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид донепезила, полученная из неё таблетка и способ её получения

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8992976B2 (ru)
CA (1) CA2633356C (ru)
DE (1) DE102005060377A1 (ru)
EA (2) EA023116B1 (ru)
UA (1) UA93528C2 (ru)
WO (2) WO2007073782A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0614586D0 (en) * 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
DE102007037932A1 (de) * 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
EP2674150A1 (de) * 2009-01-28 2013-12-18 Labtec GmbH Pharmazeutische Zubereitung mit verbesserter Stabilität des Wirkstoffs
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
EP2502620A1 (en) * 2011-03-24 2012-09-26 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising donepezil
KR20150092385A (ko) 2014-02-03 2015-08-13 씨제이헬스케어 주식회사 솔리페나신을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법
CN107550884B (zh) * 2017-09-19 2018-06-05 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种盐酸多奈哌齐胶囊及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046526A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US20040265375A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
WO2005105054A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Dosage form having polymorphic stability
WO2006045512A1 (en) * 2004-10-19 2006-05-04 Krka, Tovarna Zdravil Solid pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride
EP1681048A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Orally disintegrating composition of olanzapine or donepezil

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4956182A (en) * 1989-03-16 1990-09-11 Bristol-Myers Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor
US5110598A (en) * 1989-06-30 1992-05-05 Smithkline Beecham Corp. Intermittent release dosage form
SI21223A (sl) 2002-06-19 2003-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom
US20040265372A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
WO2005065645A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Donepezil formulations

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046526A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US20040265375A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
WO2005105054A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Dosage form having polymorphic stability
WO2006045512A1 (en) * 2004-10-19 2006-05-04 Krka, Tovarna Zdravil Solid pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride
EP1681048A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Orally disintegrating composition of olanzapine or donepezil

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007073888A3 (de) 2007-11-29
WO2007073782A1 (de) 2007-07-05
UA93528C2 (ru) 2011-02-25
EA201200727A1 (ru) 2013-02-28
WO2007073888A2 (de) 2007-07-05
CA2633356C (en) 2014-06-03
EA200801339A1 (ru) 2008-12-30
CA2633356A1 (en) 2007-07-05
DE102005060377A1 (de) 2007-06-21
US8992976B2 (en) 2015-03-31
US20080311202A1 (en) 2008-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3810079B2 (ja) 微粉化ネビボロールを含有する組成物
EA023116B1 (ru) Прессованная лекарственная форма, полученная из фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид донепезила в полиморфной модификации i, и способ получения лекарственной формы
EP2299971B1 (en) Solid pharmaceutical formulations comprising bibw 2992
RU2470641C2 (ru) Стабильные составы иматиниба
EP2579858B1 (en) Ivabradine-containing pharmaceutical composition
EP3129006B1 (en) Immunosuppressant formulation
EP2988733B1 (en) Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan
US6245352B1 (en) Pharmaceutical formulation
EP3453384A1 (en) Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine
US8361971B2 (en) Tablet formulation of ezatiostat
JP2018111718A (ja) オピオイド作動薬としてのα−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩およびその使用
SK5112001A3 (en) A tablet, obtainable by direct compression, comprising the active ingredient 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic (alendronic) acid
WO2008132756A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of ramipril
Panainte et al. New modified release tablets of bisoprolol fumarate for the treatment of hypertension: characterization and in vitro evaluation
JP7101464B2 (ja) アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びにアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法
EP3470062B1 (en) Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine polymorphic form 3 and magnesium aluminometasilicate
RU2125054C1 (ru) Кристаллические моногидраты гидрохлоридов эндо-2,3-дигидро-n-[8-метил-8- азабицикло(3,2,1)-окт-3-ил]-2-оксо-1h-бензимидазол-1-карбоксамида и эндо-3-этил-2,3- дигидро-n-[8-метил-8-азабицикло (3,2,1)-окт-3-ил]-2-оксо-1h-бензимидазол-1- карбоксамида, способ их получения и фармацевтическая композиция
EP3641735B1 (en) Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine form 3 and a water-soluble filler
CN117241789A (zh) 药用组合物
WO2023128900A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising pimavanserin as active ingredient and relevant excipients
KR100642256B1 (ko) 안정성이 향상된 파록세틴 정제 및 그 제조방법
KR20240093577A (ko) 약학적 조성물
MX2013005687A (es) Formas de dosificación sólida de oleil fosfocolina.
CN114224855A (zh) 一种甲磺酸多沙唑嗪口含片及其制备方法
CN118119380A (zh) 药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU