EA022802B1 - Соединения, композиции и способы для лечения заболеваний, опосредованных jak-киназой - Google Patents

Соединения, композиции и способы для лечения заболеваний, опосредованных jak-киназой Download PDF

Info

Publication number
EA022802B1
EA022802B1 EA201190082A EA201190082A EA022802B1 EA 022802 B1 EA022802 B1 EA 022802B1 EA 201190082 A EA201190082 A EA 201190082A EA 201190082 A EA201190082 A EA 201190082A EA 022802 B1 EA022802 B1 EA 022802B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
oxo
ylamino
phenyl
methylpyrimidin
Prior art date
Application number
EA201190082A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190082A1 (ru
Inventor
Хуэй ЛИ
Тило Дж. Хекродт
Янь Чэнь
Даррен Джон Макмартри
Ванесса Тэйлор
Раджиндер Сингх
Пинюй Дин
Самбаях Тхота
Роуз Йен
Original Assignee
Райджел Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42091548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022802(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Райджел Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Райджел Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201190082A1 publication Critical patent/EA201190082A1/ru
Publication of EA022802B1 publication Critical patent/EA022802B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения общей формулы Iа также композиции и способы применения указанных соединений и композиций для модулирования сигнального пути JAK, ингибирования одной или нескольких JAK-киназ, а также для лечения состояний, для которых модулирование сигнального пути JAK или ингибирование JAK-киназ, в частности JAK3, терапевтически оправданно.

Description

Данное изобретение представляет химические соединения и способы их применения для модулирования сигнального пути 1АК, ингибировании одной или нескольких 1АК-киназ, а также для лечения состояний, при которых модулирование сигнального пути 1АК или ингибирование 1АК-киназ, в частности 1АК3, терапевтически оправданно.
Уровень техники
Янус(.ТАпик)-киназы (или 1АК) являются семейством цитоплазматических белков тирозинкиназ, включающем 1АК1, 1АК2, 1АК3 и ТУК2. Каждая из 1АК-киназ избирательно действует на рецепторы определенных цитокинов, при этом отдельные цитокины или сигнальные пути могут влиять на несколько 1АК-киназ. Исследования указывают на то, что 1АК3 связывается с обычными гамма-цепями (ус) различных рецепторов цитокинов. В частности, 1АК3 избирательно связывается с рецепторами и является частью сигнального пути цитокинов для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21. 1АК1-киназа взаимодействует, помимо всего прочего, с рецепторами цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-21, в то время как 1АК2-киназа взаимодействует, помимо всего прочего, с рецепторами ИЛ-9 и ФНО-α. При связывании определенных цитокинов со своими рецепторами (например, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ21) происходит олигомеризация рецепторов, что, в свою очередь, приводит к образованию приближенных цитоплазматических концевых сегментов связанных 1АК-киназ, облегчая трансфосфорилирование остатков тирозина на 1АК-киназе. Такое трансфосфорилирование приводит к активации 1АК-киназы.
Фосфорилированные 1АК-киназы связывают целый ряд белков-переносчиков сигнала и активаторов транскрипции (8ТАТ (ПСАТ)). Такие ПСАТ (8ТАТ) белки, являющиеся ДНК-связывающими белками, которые активируются фосфорилированием остатков тирозина, действуют в качестве сигнальных молекул и факторов транскрипции и, в конце концов, связываются со специфическими ДНКпоследовательностями, присутствующими в промоторах генов, чувствительных к цитокинам (Ьеопагй и соавт., (2000), 1. А11егду Сйп. 1ттипо1. 105:877-888). Сигнальный путь 1АК/8ТАТ задействован в опосредовании многих патологических иммунных ответов, например аллергий, астмы, аутоиммунных заболеваний, например отторжения трансплантата (аллотрансплантата), ревматоидного артрита, амиотрофического бокового склероза и рассеянного склероза, а также солидных и гематологических новообразований, включая лейкемию и лимфомы. Обзор фармацевтической значимости сигнального пути 1АК/8ТАТ представлен Ргапк, (1999), Мо1. Мей. 5:432:456 и 8е1йе1 е! а1., (2000), Опсодепе 19:2645-2656.
В частности, 1АК3 задействована в целом ряде биологических процессов. Например, было показано, что пролиферация и выживаемость тучных клеток мыши, индуцированная ИЛ-4 и ИЛ-9, зависела от сигнального пути 1АК3- и гамма-цепи (8ιιζιι1<ί е! а1., (2000), В1оой 96:2172-2180). Играя критическую роль в дегрануляции тучных клеток, опосредованной рецептором 1дЕ (Ма1ау1уа е! а1., (1999), ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип. 257:807-813), ингибирование 1АК3-киназы, как уже было доказано, предотвращает реакции гиперчувствительности I типа, включая анафилаксию (Ма1ау1уа е! а1., (1999), 1. Вю1. СЬет. 274:27028-27038). Также было показано, что ингибирование 1АК3 приводит к иммунной супрессии отторжения аллотрансплантата (Кпкеп, (2001), Тгапкр1. Ргос. 33:3268-3270). Киназы, в частности 1АК3киназы, задействованы в механизме, присутствующем на ранних и поздних стадиях ревматоидного артрита (Ми11ег-Ьайпег е! а1., (2000), 1. 1ттипо1. 164:3894-3901); наследственного амиотрофического бокового склероза (Тпеи е! а1., (2000), ВюсЬет ВюрЬук. Ке8. Соттип. 267:22-25); лейкемии (8ийЪеск е! а1., (1999), Сйп. Сапсег Кек. 5:1569-1582); грибовидного микоза, формы Т-клеточной лимфомы (№е1кеп е! а1., (1997), Ргас. Ν;·ιΐ1. Асай. 8сЬ И8А 94:6764-6769) и аномального роста клеток (Уи е! а1., (1997), 1. 1ттипо1. 159:5206-5210; СаЙе!!-Ра1сопе е! а1., (1999), 1ттит!у 10:105-115).
1АК-киназы, включая 1АК3, в большом количестве экспрессируются первичными лейкемическими клетками у детей с острым лимфобластным лейкозом, наиболее часто встречаемой формой рака у детей, при этом исследования установили взаимосвязь между активацией 8ТАТ в определенных клетках с сигналами, регулирующими апоптоз (Иетоийп е! а1., (1996), Мо1. Се11. Вю1. 16:4710-6; 1иг1апйег е! а1., (1997), В1оой. 89:4146-52; Капеко е! а1., (1997), Сйп. Ехр. 1ттип. 109:185-193 апй Ыакатига е! а1., (1996), 1. Вю1. СЬет. 271:19483-8). Также известно, что такие киназы играют важную роль в дифференциации лимфоцитов, их функционировании и выживании. В частности, 1АК3 играет существенную роль в функционировании лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток. Принимая во внимание важность 1АК-киназ, в частности 1АК3, соединения, модулирующие сигнальный путь 1АК, включая избирательные сигнальные пути 1АК3, могут использоваться для лечения заболеваний или состояний, предусматривающих нарушение функции лимфоцитов, макрофагов или тучных клеток (Кшйас/ е! а1., (2004) Ат. 1. Тгапкр1ап! 4:51-57; СЬапдейап (2003) 8шепсе 302:875-878). Состояния, при которых задействование сигнального пути 1АК или модуляции 1АК-киназ, в частности 1АК3, предполагаются быть терапевтически полезными, включают лейкемию, лимфому, отторжение трансплантата (например, отторжения трансплантированных ост- 1 022802 ровковых клеток поджелудочной железы, отторжения трансплантатов костного мозга (например, реакция трансплантат против хозяина)), аутоиммунные заболевания (например, диабет) и воспаление (например, астма, аллергические реакции). Состояния, которые могут выиграть от ингибирования 1АК3, более подробно обсуждаются ниже.
Принимая во внимание многочисленные состояния, для которых предполагается успешное использование лечения путем модуляции сигнального пути 1АК, сразу становится очевидным, что новые соединения, модулирующие сигнальные пути 1АК, и способы использования таких соединений должны обеспечить значительные терапевтические преимущества для целого ряда пациентов. Настоящее изобретение описывает новые соединения 2,4-пиримидиндиамина для использования в лечении состояний, при которых использование сигнального пути 1АК или ингибирование 1АК-киназ, в частности 1АК3. терапевтически полезно.
Краткое описание изобретения
В одном варианте воплощения изобретения представлены соединения, пролекарства и способы применения таких соединений и пролекарств для лечения состояний, при которых модулирование сигнального пути 1АК или ингибирование 1АК-киназ, в частности 1АК2, 1АК3 или обеих киназ, окажется терапевтически полезным.
Один вариант воплощения изобретения описывает соединение формулы I, его соль или фармацевтическую композицию, включающие следующее соединение:
где X и Υ представлены О, 8, 8(0), 8О2 или ΝΡ.1;
каждый К1 представлен независимым образом Н, необязательно замещенным С1-6алкилом, С(О)-С1-6алкилом, СО2-С1-6алкилом или К50;
каждый К50 представлен -С(К9)2-А-К10, где А представлен О или 8; каждый К9 представлен независимым образом Н и необязательно замещенным С1-6алкилом, необязательно замещенным С6-10арилом или необязательно замещенным С7-16арилалкилом; или наоборот, два К9 вместе с углеродом, к которому они подсоединяются, образуют необязательно замещенную С3-8циклоалкильную группу или необязательно замещенный 3-8 членный гетероалициклил; К10 представлен Ка или -Р(О)(ОК11)2; каждый К11 представлен независимым образом Ка или моновалентной катионной группой, или два К11 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-8 членную циклофосфатную группу, или два К11 вместе представляют собой бивалентную катионную группу;
кольцо А представлено С6-10арилом или гетероарилом из 5-10-членов;
каждый К2 представлен независимым образом Н, Ке, Кь, Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -ОКе, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -8Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -С(О)Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -^Ка)Ке, где Ке замещен одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -8(О)2Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -^Ка)-8(О)2Ке, где Ке замещен одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -В(ОКа)2, -В(№К:););, -(С(Ка)2)т-Кь, -О-(С(Ка)2)т-Кь, -8-(С(Ка)2)т-Кь, -О-(С(Кь)2)т-Ка, ^(Ка)-(С(Ка)2)т-Кь, -О-(СН2)т-СН((СН2)тКь)Кь, -С(ОЖКа)-(С(Ка)2)т-Кь, -О-(С(Ка)2)т-С(ОЖКа)-(С(Ка)2)т-Кь, А'((С(К:Н...Н ), -8-(С(Ки-С(ОЖ)-(СОт-Кь, ЖКа)-С(О)МНА-(С( 10.4..-1/2 ЖКа)-С(О)-(С(Ка)2)т-С(Ка)(Кь)2 или ЖКа)-(С(Ка)2)т-С(О)ЖКа)-(С(Ка)2)т-Кь;
каждый Ка представлен независимым образом Н, дейтерием, С1-6алкилом, С3-8циклоалкилом, С4-11циклоалкилалкилом, С6-10арилом, С7-16арилалкилом, 2-6-членным гетероалкилом, 3-10-членным гетероалициклилом, 4-11-членным гетероалициклоалкилом, 5-15-членным гетероарилом или 6-16-членным гетероарилалкилом;
каждый Кь представлен независимым образом =О, -ОКа, -О-(С(Ка)2)т-ОКа, галогенС1-3алкилокси, =8, -8Ка, =ПКа, ΝΌΗ3 ЖКс)2, галогеном, -СР3, -ΟΝ, -ΝΟ, -ОСН -8ΟΝ, -Ν(λ -ΝΟ-, =Ν2, -Ν3, -8(О)Ка,
-8(О)2Ка, -8О3Ка, -8(ОЖКс)2, -8(О)Л(Нс), -О8(О)Ка, -О8(О)2Ка, -О8О3Ка, -О8|О:А|КА, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(ОЛ'(Нс), -С(МА)А'(Нс), -С^ОН)-Ка, -(/ΝΌΙ Ι)-Ν(Η4, -ОС(О)Ка, -ОС(О)ОКа, -ОС(ОЛ'(Нс), -ОС(М1)А(Нс), -ОС(ПКа)ЖКс)2, ЖКа)-8(О)2Н, -[ЖКа)С(О)]пКа, -ЖКа)С(О)]пОКа, -^(Ка)С(О)]пЖКс)2 или -|А1АСАК :|.АА4;
каждый Кс представлен независимым образом Ка или, альтернативно, два Кс совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероалициклил или 5-10-членный гетероарил, который может необязательно включать один или несколько одинаковых или разных дополнительных гетероатомов и который необязательно замещен одной или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или К' группами;
каждый К' представлен =О, -ОКа, галогенС1-3алкилоксилом, С1-6алкилом, =8, -8Ка, =ΝΕ'/ =NΟКа,
- 2 022802
-Ы(Ка)2, галогеном, -СР3, -ΟΝ, -\С. -ОС\. -8ΟΝ, -ΝΟ, -ΝΟ2, =N2, -Ν3, -8(О)Ка, -8(0-)10. -8О3Ка, -8(Ο)Ν(Κα)2, -8(ОЖКа)2, -О8(О)Ка, -О8(О)2Ка, -О8ОзКа, -О8О)Л|К г, -С(О)Ка, -СО2Ка, -(((МА, -Ο(ΝΚα)Ν(Κα)2, -С^ОН)Ка, -САОН)АР.'')2. -ОСО2Ка, -ОС(О)\(К:)2. -ОС^а)ВДКа)2, -|\(1О)С(О)|..Е:. -(С(Ка)2)п-ОКа, ^(К.а)-8(О)2Ка, -С(О)-С1-6галогеналкилом, -8(О)2С1-6галогеналкилом, -ОС(О)Ка,
-О(С(Ка)2)т-ОКа, -8(С(Ка)2)т-ОКа, Х(Ка)С1-6галогеналкилом, Р(О)(ОКа)2, Х(Ка)-(С(Ка)2)т-ОКа,
-^(Ка)С(О)]пОКа, -^(Ка)С(О)],А(Ка)2, -^(Ка)С(ККа)],А(Ка)2 или Х(Ка)С(О)С1-6галогеналкилом; два К совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, комбинируются с образованием 3-10членного, частично или полностью насыщенного моно- или бицикличного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов и необязательно замещенного одним или несколькими Ка;
каждый Ке представлен независимым образом С1-6алкилом, С3-8циклоалкилом, С4-11циклоалкилалкилом, С6-10арилом, С7-16арилалкилом, 2-6-членным гетероалкилом, 3-10-членным гетероалициклилом, 4-11-членным гетероалициклоалкилом, 5-15-членным гетероарилом или 6-16-членным гетероарилалкилом;
р представлено 0, 1, 2, 3 или 4; каждое т представлено 1, 2 или 3; каждое п представлено 0, 1, 2 или 3;
две группы К2 совместно с атомом или атомами, к которым они подсоединены, комбинируются с образованием 4-10-членного частично или полностью насыщенного моно- или дицикличного кольца,, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов и необязательно замещенного одним или несколькими Ка и/или Кь;
Ζ1 и Ζ2 представлены независимым образом СН, СК2 или Ν;
К3 представлен Н, необязательно замещенным С1-6алкилом или К50;
К4 представлен Н, необязательно замещенным С1-6алкилом или К50; и
К5 представлен галогеном, ΌΝ, необязательно замещенным С1-6алкилом, алкинилом, гидроксигруппой, необязательно замещенным С1-6алкокси, нитро-, -Ν(Ρ/')2, -С(О)^Ка)2, -СО2Ка или -С(О)Ка.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ ингибирования активности ΙΛΚ-киназы, включая контакт ΙΆΚ-киназы с эффективным количеством соединения, достаточным для ингибирования активности ΙΛΚ-киназы, при этом соединение соответствует формуле I, как это описано в данной заявке на изобретение. В одном варианте воплощения изобретения контакт осуществляется ш νίίτο, в другом варианте воплощения изобретения контакт осуществляется ш νίνο.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения опосредованного Тклетками аутоиммунного заболевания, включая введение пациенту, страдающему от подобного аутоиммунного заболевания, количества соединения, эффективного для лечения аутоиммунного заболевания, при этом соединение соответствует формуле I, как это описано в данной заявке на изобретение.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения отторжения аллотрансплантата у реципиента трансплантата, включая введение пациенту -реципиенту трансплантата количества соединения, эффективного для предотвращения отторжения, при этом соединение соответствует формуле I, как это описано в данной заявке на изобретение. В таком контексте введение может включать контакт трансплантируемого органа с соединением или фармацевтической композицией, описанной в данной заявке на изобретение, перед трансплантацией и/или совместно с введением трансплантата реципиенту.
Еще один вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения реакции гиперчувствительности IV типа, включая введение пациенту количества соединения, эффективного для предотвращения или лечения реакции гиперчувствительности, при этом соединение соответствует формуле I, как это описано в данной заявке на изобретение.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения глазного заболевания или расстройства, включая введение пациенту количества соединения, эффективного для предотвращения или лечения глазного заболевания или расстройства, при этом соединение соответствует формуле I, как это описано в данной заявке на изобретение.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ ингибирования каскада сигнальной трансдукции, в котором 1АК3-киназа играет определенную роль, включая контакт клетки, экспрессирующей рецептор, задействованный в таком сигнальном каскаде, с соединением, при этом соединение соответствует формуле I, как это описано в данной заявке на изобретение.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения заболевания, опосредованного 1АК-киназой, включая введение пациенту количества соединения, эффективного для предотвращения или лечения опосредованного 1АК-киназой заболевания, при этом соединение соответствует формуле I, как это описано в данной заявке на изобретение.
Другой вариант воплощения изобретения описывает фармацевтическую композицию, включая соединение формулы I, как это описано в данной заявке на изобретение. Способ лечения, использующий соединения 2,4-пиримидиндиамина и фармацевтические композиции, описанные в данной заявке на изобретение, может применяться как монотерапия или в сочетании, или в качестве дополнительной терапии к иммуносупрессирующей терапии.
- 3 022802
Другой вариант воплощения изобретения описывает набор, включающий соединение формулы I, как это описано в данной заявке на изобретение, его пролекарство или фармацевтическую композицию, включая описанное соединение, упаковку и инструкцию по использованию.
Другой вариант воплощения изобретения описывает единицу дозированной композиции, включающей соединение формулы I, как это описано в данной заявке на изобретение, его пролекарство или фармацевтическую композицию, включая описанное соединение формулы I.
Другие варианты воплощения изобретения включают способы использования соединения для скрининга других средств, используемых для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных 1ЛКкиназой.
Ниже приводится более подробное описание представленных и других вариантов воплощения изобретения.
Подробное описание изобретения
Обзор.
В изобретении описаны соединения формулы I, а также композиции и способы применения таких соединений для лечения состояний, при которых модулирование сигнального пути 1ЛК или ингибирование 1ЛК-киназ, в частности 1ЛК3, является терапевтически полезным. Также описаны композиции, способы использования в качестве агентов для скрининга и другие способы использования.
Термины.
Как это используется в данном тексте, представленные ниже слова и фразы будут иметь изложенные ниже значения, за исключением тех случаев, когда контекст, в котором они используются, будет предполагать другое значение, или будет четко указано, что слова или фразы имеют другое значение.
Символ «-» обозначает одинарную связь, символ «^=» обозначает двойную связь и символ «^=» обозначает тройную связь. Символ «т\лл » относится к группе, присоединенной двойной связью и занимающей крайнее положение с наличием двойной связи, к которому подсоединяется символ; т.е. геометрия Е- или Ζ- с двойной связью является неоднозначной, предполагая включение обоих изомеров. Когда группа изображается удаленной от своей исходной формулы, символ « » будет использоваться на конце связи, которая была теоретически расщеплена для отделения группы от ее исходной структурной формулы.
Когда изображаются или описываются химические структуры, если иное не указано четким образом, предполагается, что все атомы углерода имеют замены в положении атомов водорода для подтверждения валентности 4. Например, в структуре левой стороны (см. ниже) предполагается наличие девяти атомов водорода. Девять атомов водорода изображены на структуре с правой стороны. Иногда отдельный атом в структуре описывается в текстовой форме как имеющий водород или замещенные атомы водорода (четко указаны атомы водорода), например -СН2СН2-. Специалист в данной области техники будет понимать, что указанные выше описательные методы обычны в химической науке, обеспечивая краткость и простоту описания сложных структур.
В данном применении некоторые кольцевые структуры изображаются в общем виде и будут описаны текстом. Например, в представленной ниже схеме, если кольцо А используется для описания фенила, такое кольцо А содержит не более четырех атомов водорода (при этом К не является Н).
то, если иное не указано, замещающий элемент К может располагаться на любом атоме слитой двуцикличной системы кольца, за исключением атома, несущего связь с символом “ и образует стабильную структуру. В представленном примере группа К может располагаться на любом атоме в кольце из 5 или 6 членов системы индольного кольца.
Если изображается более одной подобной плавающей группы, как, например, в следующей формуле:
где существует две группы, в частности К и связь, указывающая на присоединение к исходной
- 4 022802 структуре, то если иное не указано, плавающие группы могут располагаться у любого атома системы кольца, снова позволяя предположить, что каждая замена изображенного, подозреваемого или четко выраженного водорода в системе кольца и химически устойчивого соединения будет образована подобной договоренностью.
Если группа К на кольце изображается существующей в системе кольца, содержащего насыщенные атомы углевода, как, например, в формуле
где у может составлять более единицы, позволяя предположить замену указанного, предполагаемого или четко выраженного атома водорода в кольце, то, следовательно, если иное не указано, два К могут располагаться на одном и том же атоме углерода. Простой пример, когда К представлен метильной группой; углерод указанного кольца (кольцевой углерод) может содержать присоединенный диметил. Еще в одном примере два К на одном и том же атоме углерода могут образовывать кольцо, создавая, таким образом, спироциклическую кольцевую структуру (включающей спироциклическую группу). При использовании предыдущего примера видно, что два К образуют, например, пиперидиновое кольцо в спироциклической структуре вместе с циклогексаном, как это представлено, например, следующей формулой:
Алкил в своем самом широком смысле включает линейные, разветвленные или циклические структуры углеводородных соединений и их комбинаций. Алкильные группы могут быть полностью насыщены или включать одну или несколько ненасыщенных единиц, но не включать ароматическое кольцо. Как правило, алкильные группы определяются по подстрочному индексу, представленному в виде целого числа или диапазона целых чисел. Например, С8алкил включает η-октил, изооктил, 3октинил, циклогексенилэтил, циклогексиленэтил и т.п., при этом подстрочный индекс 8 обозначает, что все группы, определяемые данным термином, имеют фиксированное количество атомов углерода, равное восьми. В другом примере термин С1-6алкил относится к алкильным группам, имеющим от одного до шести атомов углерода и, в зависимости от насыщенности, разветвления и/или колец, необходимое количество атомов водорода. Примеры С1-6алкильных групп включат метил, этил, винил, пропил, изопропил, бутил, 8-бутил, трет-бутил, изобутил, изобутенил, пентил, пентинил, гексил, циклогексил, гексенил и т.п. Когда алкильный остаток со специфическим количеством атомов углерода указывается в общем, должны учитываться все геометрические изомеры, имеющие такое же число атомов углерода. Например, пропил или С3алкил может включать η-пропил, с-пропил, пропенил, пропинил и изопропил. Циклоалкил является подгруппой алкилов и включает циклические группы углеводородов, содержащих от трех до тринадцати атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают с-пропил, сбутил, с-пентил, норборнил, норборненил, с-гексенил, адамантил и т.п. Как уже было указано, алкил относится к остаткам алканилов, алкенилов и алкинилов (и их комбинаций) и включает, например, циклогексилметил, винил, аллил, изофенил и т.п. Алкил с определенным числом атомов углерода может быть назван с использованием более специфического, но все еще общего названия относительно геометрической связи, например С3-6циклоалкил означает только циклоалкилы, имеющие 3-6 атомов углерода. Если иное не указано, алкильные группы, самостоятельно или в части другой группы, например -С(О)алкил, содержат от одного до двадцати атомов углерода, представляя в виде С1-2оалкила. На примере -С(О)алкила, где не указано граничное число атомов углерода, карбонильная связь -С(О)алкила не включается при подсчете атомов углерода, т.е. алкил указан в целом. Но если указано определенное граничное число атомов углерода, например, в термине С1-20алкил, содержащий в некоторых случаях замены, где такие замены включают окисление, углерод любой карбонильной связи, образованной подобной окислительной заменой, включается при подсчете атомов углерода, т.е. такие атомы углерода являются частью оригинального ограничительного числа атомов углерода. Однако при возвращении к С1-20алкилу, содержащему в некоторых случаях замену, если такая замена включает группы с фиксированным числом атомов углерода, например -СН2СО2Н, два атома углерода в такой группе не включают в ограничительное число атомов углерода С1-20алкила.
При указании числа атомов углерода в начале термина, состоящего из двух терминов, ограничительное количество атомов углерода понимается как включенное в оба термина. Например, для термина С7-14арилалкил при подсчете атомов углерода учитываются оба термина арил и алкил (в данном случае максимум 14 атомов), однако дополнительные группы замещения не включаются при подсчете количества атомов до тех пор, пока они не будут задействовать атом углерода из группы атомов, используемых для подсчета общего количества атомов углерода, как в примере с окислительной группой выше. Подобным образом, когда приводится ограниченное количество атомов углерода, например гетероарилалкил из 6-14 членов, при подсчете ограниченного количества атомов углерода учитываются оба термина гетероарил и алкил, при этом дополнительные группы замещения не включаются при подсчете количества атомов до тех пор, если они не относятся к атому углерода, используемому при подсче- 5 022802 те количества атомов. В другом примере С4-10циклоалкилалкил обозначает циклоалкил, связанный с первичной структурой посредством алкилена, алкилидена или алкилидина; в данном примере группа ограничивается 10 атомами углерода, включая атомы субъединиц алкилена, алкилидена или алкилидина. В качестве другого примера алкильный участок, например, С7.14арилалкила должен включать алкилен, алкилиден или алкилидин, если не указано иное, как, например, в терминах С7-14арилалкилен или С6-10арил-СН2СН2-.
Алкилен относится к прямому, разветвленному и цикличному (и их комбинаций) бивалентному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, без ненасыщенных связей, с 1-10 атомами углерода, например метилен, этилен, пропилен, η-бутилен и т.п. Алкилен подобен алкилу, относится к тем же самым остаткам, что и алкил, но имеет два участка присоединения и, в частности, полностью насыщен.
Примеры алкилена включают этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-), диметилпропилен (-СН2С(СН3)2СН2-), циклогексан-1,4-диил и т.п.
Алкилиден относится к прямому, разветвленному и цикличному (и их комбинациям) ненасыщенному бивалентному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, с 2-10 атомами углерода, например этилиден, пропилиден, η-бутилиден и т.п. Алкилиден подобен алкилу, относится к тем же самым остаткам, что и алкил, но имеет два участка присоединения и, в частности, как минимум одну ненасыщенную двойную связь. Примеры алкилиденов включают винилиден (-СН=СН-), циклогексилвинилиден (-СН=С(С6Н13)-), циклогексен-1,4-диил и т.п.
Алкилидин относится к прямому, разветвленному и цикличному (и их комбинациям) ненасыщенному бивалентному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, с 2-10 атомами углерода, например пропилид-2-инил, п-бутилид-1-инил и т.п. Алкилидин подобен алкилу, относится к тем же самым остаткам, что и алкил, но имеет два участка присоединения и, в частности, как минимум одну ненасыщенную тройную связь.
Любой из указанных выше радикалов (алкилены, алкилидены и алкилидины) при введении любой замещающей группы может содержать группы замены в алкильных остатках, содержащие сами по себе ненасыщенные связи. Например, 2-(2-фенилэтинил-бут -3-энил)нафтален (название согласно ЩРАС) содержит радикал п-бутилид-3-инил с винильной группой в положении 2 радикала. Таким образом, комбинации алкилов и содержащих углерод замещений ограниченны 30 атомами углерода.
Алкокси относится к группе -О-алкил, где алкил соответствует представленному выше определению. Алкокси включает, например, метокси, этокси, η-пропокси, изопропокси, п-бутокси, ΐ-бутокси, 8есбутокси, η-пентокси, циклогексилокси, циклопропилметилокси и т.п.
Г алогеналкилокси относится к группе -О-алкил, где алкил соответствует указанному выше определению и, кроме того, содержит замену одним или двумя атомами галогенов. Например, группа галогенС!-3алкилокси включает -ОСР3, -ОСР2Н, -ОСНР2, -ОСН2СН2Вг, -ОСН2СН2СН21, -ОС(СН3)2Вг, -ОСН2С1 и т.п.
Ацил относится к группам-С(О)Н, -С(О)алкил, -С(О)арил и -С(О)гетероциклил.
α-Аминокислоты относятся к представленным в природе и на рынке α-аминокислотам и их оптическим изомерам. Типичные природные и представленные на рынке α-аминокислоты включают глицин, аланин, серин, гомосерин, треонин, валин, норвалин, лейцин, изолейцин, норлейцин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, лизин, омитин, гистидин, аргинин, цистеин, гомоцистеин, метионин, фенилаланин, гомофенилаланин, фенилглицин, орто-тирозин, мета-тирозин, пара-тирозин, триптофан, глутамин, аспарагин, пролин и гидроксипролин. Боковая цепь α-аминокислоты относится к радикалу, находящемуся на α-атоме углерода α-аминокислоты (согласно представленному выше определению), например водороду (для глицина), метилу (для аланина), бензилу (для фенилаланина) и т.д.
Амино относится к группе -ΝΉ2.
Амид относится к группе -Ο^Ν^ или ^(Н)ацилу.
Арил (иногда указываемый как Аг) относится к моновалентной ароматической карбоциклической группе, состоящей, если не указано иное, из 6-15 атомов углерода, образующих одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил); такие конденсированные кольца могут быть ароматическими или неароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил, 9,10-дигидрофенантренил, инданил, тетралинил, флуоренил и т.п.), а участок присоединения включает атом ароматической структуры арильной группы, при этом ароматическая структура в участке присоединения содержит только атомы углерода ароматического кольца. Если любой участок ароматического кольца содержит гетероатом, группа является гетероарильной и не является арильной. Арильные группы могут быть моноцикличными, бицикличными, трицикличными или тетрацикличными. Арилен относится к арилу, который имеет как минимум две присоединенные к нему группы. Например, пропилен относится к бивалентному радикалу фенильного кольца. Таким образом, фенилен может содержать более двух присоединенных групп, но определяется по минимум двум присоединенным группам (кроме водорода).
Алкиларил относится к остатку, в котором арильный радикал присоединен к исходной структуре
- 6 022802 посредством следующих радикалов: алкилен, алкилиден или алкилидин. Примеры включают бензил, фенилэтил, фенилвинил, фенилаллил и т.п. Когда указано замещение в некоторых случаях, это значит, что в некоторых случаях могут быть замещены соответствующие атомы в группах алкилена, алкилидена или алкилидина алкиларильной группы. Например, С7_царилалкил относится к арилалкилу, ограниченному одиннадцатью атомами углерода, например фениленэтил, фенилвинил, фенилпентил и нафтилметил являются примерами С7-царилалкильной группы.
Арилокси относится к группе -О-арил, где арил определяется в соответствии с представленным здесь определением, включая, например, фенокси, нафтокси и т.п. группы.
Карбоксил, карбокси или карбоксилат относится к -СО2Н или его солям.
Эфир карбоновой кислоты или эфир относится к группе -СО2алкила, -СО2арила или -СО2гетероциклила.
Карбонат относится к группе -ОСО2алкила, -ОСО2арила или -ОСО2гетероциклила.
Карбамат относится к группе -ΘΟ(Θ)ΝΗ2, -Ы(Н)карбоксила или -Ы(Н)эфиру карбоновой кислоты.
Циано или нитрильный относится к группе -ΟΝ. Формил относится к специфической ацильной группе -С(О)Н. Гало- или галоген относится к фтор-, хлор-, бром- и иодгруппам.
Галогеналкил или галогенарил относится в целом к арильным и алкильным радикалам, которые содержат один или несколько замещенных атомов галогенов. Например, дигалогенарил, дигалогеналкил, тригалогенарил и т.д. относятся к арильным и алкильным радикалам с замещением несколькими атомами галогенов, но не обязательно одним и тем же галогенам; таким образом, 4-хлор-3-фторфенил входит в дигалогенарильную группу.
Гетероалкил относится к алкилу, в котором один или несколько, но не все атомы углерода замещены гетероатомом. Гетероалкильная группа имеет линейную или разветвленную геометрию. Например, гетероалкил из 2-6 членов представлен группой, которая может содержать не более 5 атомов углерода, т.к. как минимум один из максимум 6 атомов должен быть представлен гетероатомом, при этом группа линейная или разветвленная. Кроме того, в целях данного изобретения гетероалкильная группа всегда начинается с атома углерода, однако, несмотря на то, что гетероалкил может содержать один или несколько гетероатомов, место присоединения к исходной молекуле не является гетероатомом. Гетероалкильная группа из 2-6 членов включает, например, -СН2ХСН3, -СН2СН2ХСН3, -СН2СН2ХСН2СН3, -С(СН2)2ХСН2СН3 и т.п., где X представлен О, ΝΗ, Ц-6алкилом и 8(О)0-2.
Пергало в качестве модификатора обозначает, что группа модифицирована таким образом, что все присутствующие атомы водорода замещены атомами галогенов. Примером может служить пергалоалкил. Пергалоалкилы включают -СР3, -СР2СР3, перхлорэтил и т.п.
Гидрокси или гидроксил относится к группе -ОН. Гетероатом относится к О, 8, N или Р.
Гетероциклил в самом широком смысле включает системы с ароматическим и неароматическим кольцом и более специфично относится к устойчивому радикалу -кольцу из 13-15 членов, включающему атомы углерода и 1-5 гетероатомов. В целях данного изобретения гетероцикличный радикал может быть моноцикличной, бицикличной или трицикличной кольцевой системой, которая может включать объединенные или соединенные мостиками кольца, а также спироцикличные системы; атомы азота, фосфора, углерода или меди в гетероцикличном радикале могут быть в некоторых случаях окислены до различных окислительных состояний. В качестве отдельного примера группа-8(О)0-2- относится к -8-(сульфид), -8(О)-(сульфоксид) и -8О2-(сульфон) связям. Для удобства азот, в частности, но не исключительно, азот, включенный в ароматическое кольцо, предназначен для включения соответствующих Ν-оксидных форм, хотя это и не очевидно выражено в данном конкретном примере. Таким образом, для соединения, содержащего, например, пиридиловое кольцо, наличие соответствующего пиридила-оксида означает возможность включения в описанные в данной заявке на изобретение соединения. Кроме того, включенные в кольцо атомы азота могут быть в некоторых случаях представлены в четвертичной форме. Гетероцикл включает гетероарил и гетероциклил, поэтому гетероцикличное кольцо может быть частично или полностью насыщено или быть ароматическим. Таким образом, термин гетероциклоалкил включает гетероалициклоалкилы и гетероарилалкилы. Примеры гетероцикличных радикалов включают (но не ограничиваются) следующие: азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, безофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразоил, тетрагидроизохинолинил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, диазобициклогептан, диазапан, диазепин, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиелиил, тиаморфолинил, тиаморфолинила сульфоксид, тиаморфолинила сульфон, диоксафосфоланил и оксадиазолил.
- 7 022802
Гетероарил относится к ароматической группе с 1-10 включенными в кольцо атомами углерода и 1-4 включенными в кольцо гетероатомами. Гетероарильные группы имеют в своем составе как минимум одно ароматическое кольцо, при этом они могут быть полностью или частично ненасыщенными. Если в любом ароматическом кольце группы содержится гетероатом, тогда группа является гетероарилом, даже, например, если другое кольцо в группе не содержит гетероатомов. Например, 2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-7-ил, индолил и бензимидазолил являются гетероарилами. Гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридинил, имидазолил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил, хинолинил, бензомидазолил, бензотиенил) и такие конденсированные кольца могут быть ароматическими/неароматическими и/или содержать гетероатом, а участок присоединения к исходной молекуле представлен атомом ароматического кольца гетероарильной группы. В одном варианте воплощения изобретения атомы азота и/или атомы серы, включенные в кольцо гетероарильной группы, могут быть в некоторых случаях окислены для образования Ν-оксида (N^0), сульфинила или сульфонила. Соединения, описанные в данной заявке на изобретение и содержащие фосфор, включенный или не включенный в гетероцикл, включают окисленные формы фосфора. Гетероарильные группы могут быть моноцикличными, бицикличными, трицикличными или тетрацикличными.
Гетероарилокси относится к -О-гетероарилу.
Гетероарилен в целом относится к любому гетероарилу, который имеет как минимум две присоединенные к нему группы. Например, пиридилен относится к бивалентному радикалу пиридилового кольца. Таким образом, пиридилен может содержать более двух присоединенных групп, но определяется по минимум двум присоединенных группам (кроме водорода).
Гетероалициклический относится к неароматическому гетероцикличному радикалу. Гетероалициклический радикал может содержать ненасыщенные связи, но не быть ароматическим. Как уже было указано, арилы и гетероарилы присоединяются к исходной структуре посредством ароматического кольца. Таким образом, например, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-4-ил является гетероалицикличным, в то время как 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил является арилом. В другом примере 2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-4-ил является гетероалицикличным, в то время как 2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-7-ил является гетероарилом.
Гетероциклоалкил относится к гетероцикличной группе, присоединенной к исходной молекуле посредством, например, линкера-алкилена, например (тетрагидрофуран-3-ил)метил- или (пиридин-4ил)метил.
Гетероциклокси относится к -О-гетероциклилу. Нитро относится к группе -ΝΟ2.
Оксо относится к радикалу, в котором атом кислорода присоединен двойной связью.
Окси относится к радикалу -О- (также обозначается как О), который является радикалом с одинарной связью присоединения кислорода. Например, оксиды азота представлены атомами азота, несущими окси-радикал.
Если указывается, что группа и несущая ее структура присоединена к двум партнерам, это обозначает бивалентный радикал, например -ОСН2-, при этом понимается, что любой из двух партнеров может быть связан с отдельной группой на одном конце, а другой партнер должен быть обязательно связан с другого конца двухвалетной группы, если не указано иное четким образом. Говоря другими словами, двухвалентные радикалы не должны истолковываться как ограниченные относительно указанной ориентации, например -ОСН2- обозначает не только группу -ОСН2-, изображенную на рисунке, но также и -СН2О-.
В некоторых случаях или опционно обозначает, что описанное в дальнейшем явление или обстоятельство может возникнуть/не возникнуть, и описание включает примеры, когда упомянутое явление или обстоятельство возникает, а также примеры, когда они не возникают. Специалист в данной области наук поймет, что должны учитываться любые подходящие синтетические соединения относительно любой описанной молекулы, содержащей один или несколько опционных заместителей. Замещенный в некоторых случаях (опционно) относится ко всем последующим модификациям, включенным в термин, например термин замещенный в некоторых случаях арилС1-8алкил в некоторых случаях может опционно представлять фрагмент С1-8алкил и арильный фрагмент арилС!-8алкильной группы. Кроме того, например, замещенный в некоторых случаях алкил включает в некоторых случаях замещенные циклоалкильные группы. Термин замещенный при его использовании для модификации отдельной группы или радикала обозначает, что один или несколько атомов водорода указанной группы или радикала независимо один от другого замещены одним и тем же или различными замещающими группами (см. ниже). Таким образом, когда группа указывается как замещенная в некоторых случаях, данное определение значит, что группы замещены одним или несколькими радикалами (см. ниже).
Замещающие группы для замещения одного или нескольких атомов водорода (любые два атома водорода на одном атоме углерода могут быть замещены =О, =ΝΚ70, =Ν-ΟΚ™, =Ν2 или =8) при насыщенных атомах углерода в указанной группе или радикале представлены следующими: -К60, галоген, =О,
- 8 022802
-ΟΚ70, -8Κ70, -Ν(Κ80)2, пергалоалкил, -ΟΝ, -ΟΟΝ, -8ΟΝ, -ΝΟ, -ΝΟ, =Ν2, -Ν3 ν3, -8Ο2Κ70, -8Ο3Μ, -8Ο3Κ',
-Ο8Ο3Μ, -Ο8Ο3Κ70, -Ρ(Ο)(Ο )2(Μ·)2. -Ρ(Ο)(Ο-)2Μ2+, -Ρ(Ο)(ΟΚ70)Ο-Μ+, -Ρ(Ο)(ΟΚ70)2, -Ο(Ο)Κ70, 70 70 -СО2 Μ', -ΟΟ2Κ70, -Ο(8)ΟΚ70, -Ο(Ο)Ν(Κ80)2, -Ο(ΝΚ70)(Κ80)2, -ΟΟ(Ο)Κ70, -ΟΟ(8)Κ70, -ΟΟΟ2Κ70, -ΟΟ(8)ΟΚ70, -ΝΚ70Ο(Ο)Κ70, -ΝΚ70Ο(δ)Κ70, -νκ70οο2-μ+, -νκ70οο2κ70, -ΝΚ С(8)ОН , -ΝΚ700(Ο)Ν(Κ80)2, -ΝΚ70Ο(ΝΚ70)Κ70 и -ΝΚ70Ο(ΝΚ70)Ν(Κ80)2, где Κ60 представлен С1-6алкилом, гетероциклилом из 3-10-членов, гетероциклилС1-6алкилом из 3-10-членов, С6-10арилом или С6-10арилС1-6алкилом; при этом каждый Κ70 независимым образом Н и Κ60, каждый Κ80 независимым образом Κ70 или наоборот, два Κ80, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероалициклил из 3-10 членов, который в некоторых случаях может включать 1-4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и 8, при этом N в некоторых случаях может содержать Н или С1 -С3алкильных замещений; каждый М' является противоположно заряженным ионом с одинарным положительным зарядом. Каждый М+ представлен независимым образом, например, ионом щелочного металла, например К+, Να', Ы+, ионом аммония, например 'Ν(Κ60)4 или ионом щелочноземельного металла, например [Са2+]0.5, [Мд2+]0.5 или [Ва2+]0.5 (подстрочный индекс 0,5 обозначает, что один из противоположно заряженных ионов для подобного двухвалентного иона щелочно-земельного металла может быть представлен в ионизированной форме соединения данного изобретения, а другой типичный противоположно заряженный ион, например ион хлора, или два ионизированных соединения могут служить в качестве противоположно заряженного иона для таких ионов двухвалентных щелочноземельных металлов, или дважды ионизированные соединения могут служить в качестве противоположно заряженного иона для подобных двухвалентных ионов щелочно-земельных металлов). В качестве отдельного примера указывается, что-ЖР80)2 включает -ΝΗ2, -ΝΗ-алкил, -ΝΗ-пирролидин-З-ил, Νпирролидинил, Ν-пиперазинил, 4^метилпиперазин-1-ил, Ν-морфолинил и т.п.
Замещающие группы для замещения атомов водорода при атомах углерода с ненасыщенными связями в группах, содержащих ненасыщенные атомы углерода, представлены, если не указано иное, следующими: -Κ60, галоген, -О-М', -ΟΚ70, -8Κ70, -8Μ+, -Ν(Κ80)2, пергалоалкил, -ΟΝ, -ΟΟΝ, -8ΟΝ, -ΝΟ, -ΝΟ2,
-Ο8Ο2Κ7 )Κ
-ОСО2-М+,
-С(8)К70, -С(КК70)К70
-N3, -8Ο2Κ70, -8О; Μ', -8Ο3Κ70, -Ο8Ο2Κ
-Ρ(Ο)(ΟΚ70)2, -^ΝΚ^ΝζΚ80)^ -ОС(О)К70,
-€(Ο)Κ/
-ΡΟ3 -2Μ2', -Ρ(Ο)(ΟΚ70)Ο-Μ'
Ο8Ο3-Μ', -Ο8Ο3Κ70,
-ίΧΝΚ.70)^70, -СО2 -М+,
-ОС(8)К70, -ОСО- Μ', -ОСО2К70, -ОС(8)ОК70,
-ΝΚ.Χ(8)ΟΚ70, -ΝΚΧ(Ο)Ν(Κ80)2, -ΝΚ.Χ(ΝΚ70)Κ70 и -ΝΚ70ΧΝΚ70)Ν(Κ80)2,
-С(8)К
РОз-2(М+)
-СО2К
-С(8)Ок -ΝΚ.Χ(Ο)Κ''
Ε^ΝΚ8^80,
-ΝΚ.Χ(8)Κ70,
-νκ.Χοτμ', -νκΧοΧ1 где Κ60, Κ70, Κ80 и М' представлены в соответствии с указанными выше определениями при условии, что в случае с замещенным алкеном или алкином замещающие группы не представлены -О-М', -ΟΚ70, -8Κ70 или -8-Μ'.
Замещающие группы для замещения атомов водорода на атомах азота в группах, содержащих подобные атомы азота, представлены следующими (если не указано иное): -Κ60, -Ο-Μ', -ΟΚ70, -8Κ70, -8-Μ', -Ν(Κ80)2, пергалоалкил, -ΟΝ, -ΝΟ, -ΝΟ2, -8(Ο)2Κ70, -8О; Μ', -8Ο3Κ70, -Ο8(Ο)2Κ70, -О8О; Μ', -Ο8Ο3Κ70, ' ' 7- + -- - - _£(νκ70)Κ70, -СО2И70,
-ОС(8)ОИ70, -ΝΚ,Χ^Κ70
-ΡΟΛμΧ -РОЗ 2-М2+, -Ρ(Ο)(ΟΚ7 )ΟΜ', -Ρ(Ο)(ΟΚ70)(ΟΚ70), -С(О)Н , -ϋ(8)Κ'
Ε(8)ΟΚ70, Ε(Ο)ΝΚ80Κ80, -^ΝΚ^ΝΚ^Κ80, -ОЦО^70, -Ο€(8)Κ70, -ОСО^70
-ΝΚ,Χ^Κ70, -ΝΚ,ΧΟΧ0, -ΝΚ,Χ^ΟΚ70, -ΝΚΧ^Ν^80)^ -ΝΚ ('(ΝΗ )Κ и -ΝΚ ('(ΝΗ )Ν(ΐΚ )2, где Κ60, Κ70, Κ80 и М' представлены в соответствии с указанными выше определениями.
В одном варианте воплощения изобретения группа с заменой может содержать 1, 2, З или 4 замены, 1, 2 или З замены, 1 или 2 замены или 1 замену.
Подразумевается, что в настоящее изобретение не включаются соединения, во всех замещенных группах которых содержатся полимеры, возникшие при определении заместителей дальнейшими заместителями относительно себя (например, замещенный арил имеет замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама по себе замещена замещенной арильной группой, последняя в дальнейшем замещена замещенной арильной группой и т.д.). В таком случае, когда допускается множество замен, максимальное количество подобных итераций замен составляет три.
Сульфонамид относится к группе -8Ο2ΝΗ2, -Ν(Η)8Ο2Η, ЖН)8О2-алкилу, -ЖН)8О2-арилу или -Ν(Η) 8О2-гетероциклилу.
Сульфонил относится к группе -8Ο2Η, -8О2-алкилу, -8О2-арилу или -8О2-гетероциклилу.
Сульфанил относится к группе -8Η, -8-алкилу, -8-арилу или -8-гетероциклилу.
Сульфинил относится к группе -8(Ο)Η, -8(О)алкилу, -8(О)арилу или -8(О)гетероциклилу.
Подходящая замещаемая группа определяется в соответствии с традиционным значением для специалиста в данной области наук; такая группа присоединена к углероду, и при реакции образуется новая связь, углерод теряет группу при образовании новой связи. Типичным примером подходящей замещаемой группы является реакция нуклеофильного замещения, например, на 8рЗ-гибридизированном углероде (8Ν2 или 8Ν1), например, когда замещаемая группа представлена галидом, т.е. бромидом, реагирующее вещество должно быть представлено бромистым бензилом. Другой типичный пример подобной реакции представлен реакцией нуклеофильного ароматического замещения (8ΝΆτ). Другим примером является реакция включения (например, переходного металла) в связь между партнером реакции с ароматическим кольцом, несущим замещаемую группу, с последующим восстановительным связыванием. Подходящая замещаемая группа не ограничивается подобными ограничениями механизмов реак- 9 022802 ции. Примеры подходящих замещаемых групп включают галогены, в некоторых случаях замещенные арильные или алкильные сульфонаты, фосфонаты, азиды и -§(О)0-2К, при этом К может быть в некоторых случаях представлен замещенным алкилом, в некоторых случаях замещенным арилом или в некоторых случаях замещенным гетероарилом. Специалист по органическому синтезу сможет с легкостью определить подходящие замещаемые группы для проведения реакции.
Стереоизомер и стереоизомеры относятся к соединениям, которые имеют один и тот же порядок присоединения атомов, но разное расположение атомов в пространстве. Стереоизомеры включают цис-, транс-изомеры, Е- и Ζ-изомеры, энантиомеры и диастереомеры. Соединения данного изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или несколько ассиметричных центров и, следовательно, могут содержать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерические формы, которые могут быть определены (в понятиях стереохимии) как (К)- или (§)-, или в качестве (Ό)- или (Ь)для аминокислот. Данное изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацематы и оптически чистые формы. Оптические активные (+) и (-), (К)- и (§)- или (Ό)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов, хиральных реагентов или с помощью стандартных методов, например, образованием диастереоизомерических солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, методом кристаллизации; образованием диастереоизомерических производных, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации; селективной реакции одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например, ферментативным окислением или восстановлением с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например на хиральном субстрате (кремний), со связыванием хирального лиганда или в присутствии хирального растворителя. Если необходимый энантиомер конвертируется в другую химическую молекулу с использованием одной из описанных выше процедур разделения, могут потребоваться дополнительные действия для выделения необходимой формы энантиомера. С другой стороны, специфический энантиомер может быть синтезирован путем ассиметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем конвертации энантиомера в другой энантиомер методом ассиметричной трансформации. В смеси энантиомеров, содержащей большое количество отдельного энантиомера, основной энантиомер может быть в дальнейшем обогащен (с сопутствующей потерей в выходе) путем рекристаллизации.
Если описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если иное не указано, подразумевается, что соединения включают Е и Ζ геометрические изомеры.
Таутомер относится к альтернативным формам молекулы, которые отличаются только по электронному связыванию атомов и/или расположению протонов, например энол-кето и имин-энамин таутомеры, или же таутомерическим формам гетероарильных групп, содержащим кольцевое расположение атомов -Ν=Ο(Η)-ΝΗ-, например пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы. Специалист в данной области признает, что в данном изобретении возможны и предполагается наличие других таутомеричных форм расположения атомов в кольце.
В понятиях данного изобретения термин пара относится к расположению заместителя на фенильном радикале или 6-членном гетероарильном кольце относительно другого заместителя в кольце; такая относительная позиция заместителя представлена положениями 1,4. Т.е. начиная от одного заместителя, присоединенного к первому атому 6-членного кольца, и считая атомы, включая первый атом, другой заместитель располагается на 4 атоме 6-членного кольца; при этом относительная ориентация заместителей в 6-членном кольце обозначается как пара. Например, изображенное ниже соединение Ь имеет метильную группу в положении пара относительно N2 пиримидиндиамина; соединение М также имеет метильную группу в положении пара.
Б М
Пациент или объект исследования относится к млекопитающим и другим животным, в частности человеку. Таким образом, способы применимы как к лечению человека, так и в области ветеринарии. В одном варианте воплощения изобретения пациент или участник представлен млекопитающим. В другом варианте воплощения изобретения пациент или участник представлен человеком.
Фармацевтически приемлемая соль относится к фармацевтически приемлемым солям соединения, которые были получены с использованием целого ряда органических и неорганических противоположно заряженных ионов, хорошо известных науке, и включают, например, только натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и т.п.; при этом молекула обладает основной функциональностью, содержит соли органических или неорганических кислот, например гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п. Фармацевтически приемлемые соли, полученные при присоединении кислоты, представлены солями, которые обладают биологической эффективностью свободных оснований наряду с содержанием кислотных партнеров, не являющихся биологически нежелательными, на- 10 022802 пример неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, ортофосфорная кислота и т.п., а также органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, виноградная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли, полученные при присоединении основания, включают соли производные неорганических оснований, например натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Типичные соли представлены солями аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваются, следующие: соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклоамины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Типичные органические основания представлены изопропиламином, диэтиламином, этаноламином, триметиламином, дициклогексиламином, холином и кофеином (см., например, 8.М. Всгдс. с1 а1., РЬагтасеибса1 δαίκ 1. РЬагт. δοΐ., 1977; 66:1-19 (включено в данный документ посредством ссылки).
Фармацевтически эффективное количество и терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, достаточному для лечения указанного расстройства или заболевания, или одного или нескольких симптомов и/или для предотвращения возникновения заболевания или расстройства. Количество соединения, которое составляет терапевтически эффективное количество, будет варьировать в зависимости от соединения, состояния заболевания и его тяжести, возраста подвергаемого лечению пациента и т.п. Терапевтически эффективное количество может определяться специалистом в данной области наук стандартными способами.
Пролекарство относится к соединениям, которые трансформированы в условиях ίη νίνο для получения исходного соединения, например, путем гидролиза в желудке или ферментативной конверсии в крови. Типичные примеры включают, но не ограничиваются, эфиры и амидные формы соединения, активная форма которого содержит молекулу карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых эфиров соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются, алкиловые эфиры (например, с 1-6 атомами углерода), при этом алкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь. Приемлемые эфиры также включают циклоалкильные эфиры и арилалкильные эфиры, такие как бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются, первичные амиды, вторичные и третичные алкиламиды (например, с 1-6 атомами углерода). Амиды и эфиры соединений данного изобретения могут быть получены с использованием стандартных методов. Подробное обсуждение пролекарств представлено в Т. ШдисЫ апб V. 81е11а, Рго-бгид8 а8 Nονе1 ОеЬуегу §у81ет8, т. 14 А.С.8. §утро8шт 8епе5 и в ВюгеуегаЫе Сатег8 ίη Игид Не81дп, еб. Еб\\агб В. КосЬе, Атепсап РЬагтаееийеа1 А88оаа1юп апб Регдатоп Рге88, 1987 (включено в данный документ для любых целей посредством ссылки).
Метаболит относится к расщепленному или конечному продукту соединения или его соли в результате метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека, например, путем биотрансформации в более полярную молекулу методом окисления, восстановления или гидролиза, или образования конъюгата (см. Оообтап апб Обтап, ТЬе РЬагтасо1одюа1 Ва818 оГ ТЬегареийс8 8'1' Еб., Регдатоп Рге88, Обтап е1 а1. (еб8), 1990 (включено в настоящий документ посредством ссылки)). Метаболит описанного здесь соединения или его соли может сам по себе быть биологически активным соединением в организме. В то время как описанное здесь пролекарство должно соответствовать критерию образования биологически активного исходного соединения в условиях ш у|уо, метаболит включает соединения, которые не предусмотрены для пролекарства и включают все соединения, образуемые в условиях ш νί\Ό при введении соединения изобретения с указанной биологической активностью. Один аспект изобретения описывает соединения 2,4-пиримидиндиамина, который является специфическим метаболитом описанного здесь соединения. Например, биологически активный метаболит обнаруживается по счастливому стечению обстоятельств, что не предусматривается ни для какого пролекарства рег 8е. Говоря другими словами, биологически активные соединения по определению образуются в результате практических способов применения изобретения, представленных и описанных в данной заявке. Сольват относится к комплексу, образованному путем комбинации молекул растворителя с молекулами или ионами растворяемого вещества. Растворитель может быть органическим соединением, неорганическим соединением или их смесью. Некоторые примеры растворителей включают, но не ограничиваются, метанол, Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. Описанные здесь соединения могут существовать в несольватированной и сольватированной формах вместе с растворителями, являющимися или не являющимися фармацевтически приемлемыми, например водой, этанолом и т.п. Сольватированные формы представленных здесь соединений рассматриваются и описываются изобретением,
- 11 022802 как минимум, в общих терминах.
Лечение в контексте данного изобретения охватывает лечение заболевания или состояния у млекопитающего, преимущественного человека, имеющего данное состояние или заболевание, и включает следующее:
(ί) профилактика возникновения заболевания или состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее имеет предрасположенность к состоянию, но оно еще не диагностировано;
(ίί) ингибирование заболевания или состояния, например, купированием или замедлением его развития;
(ΐΐϊ) ослабление заболевания или состояния, например, вызванное снижением заболевания или состояния, или их симптомов;
(ίν) стабилизация заболевания или состояния.
Как это используется в данной заявке на изобретение, термины заболевание и состояние могут применяться взаимозаменяемым образом или могут отличаться в наличии возбудителя состояния или недомогания (с еще не выясненной этиологией), которое, следовательно, не может считаться заболеванием, а только нежелательным состоянием или синдромом, при этом доктора могут определить только отдельные симптомы.
Подобным образом понимается, что представленные выше определения не включают неразрешенные замены (например, метил, замещенный 5-фторгруппами). Такие недопустимые замены могут быть легко выявлены специалистом в данной области.
Соединения и композиции.
В данной заявке описаны новые соединения 2,4-пиримидиндиамина, пролекарства соединения, способы получения соединения и способы применения таких соединений для лечения состояний, при которых использование сигнального пути ΙΛΚ или моделирование, включая ингибирование ΙΛΚ киназ, в частности ΙΛΚ3, терапевтически оправдано. Такие состояния включают, но не ограничиваются, лейкемию, лимфому, отторжение трансплантата (например, отторжение островкового трансплантата поджелудочной железы, отторжение трансплантата сердца, отторжение трансплантата почек, отторжение трансплантата печени, отторжение трансплантата легкого), трансплантацию костного мозга (например, заболевание трансплантат против хозяина), аутоиммунные заболевания (например, диабет) и воспаление (например, астма, аллергические реакции, зрительные расстройства). Принимая во внимание тяжесть и превалирование таких заболеваний и состояний, необходимо наличие новых способов лечения.
Соединения.
Описанные здесь соединения и их соли представлены, как правило, пиримидин-2,4-диамином, замещенном в 5-положении различными группами; замещенном во 2-положении различными и в некоторых случаях замещенными ароматическими группами и замещенном в 4-положении следующим: аминобензо[б]оксазол-2(3Н)-он, 1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-он, бензо[б]тиазол-2(3Н)-он, бензо[б][1,3]дитиол2-он, бензо[б][1,3]оксатиол-2-он, бензо[б][1,3]диоксол-2-он, [1,3]оксатиоло[4,5-Ь]пиридин-2-он, тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-он, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-он, [1,3]оксатиоло [5,4-Ь]пиридин-2-он, тиазоло [4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-он, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-он, [1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-2-он, [1.3] дитиоло[4,5-Ь]пиридин-2-он, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-он, [1,3]оксатиоло[4,5-Ь]пиразин-2он, тиазоло[5,4-Ь]пиразин-2(3Н)-он, оксазоло[5,4-Ь]пиразин-2(3Н)-он, [1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиразин-2-он, [1.3] дитиоло[4,5-Ь]пиразин-2-он и 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2(3Н)-он; каждое соединение в некоторых случаях имеет одну или несколько замещенных групп, включая молекулы пролекарства, как это описано в данной заявке на изобретение. Кроме описанных выше групп, N2- и Ы4-амины пиримидиндиаминовой системы также могут в некоторых случаях содержать замещения алкильных групп и/или групп пролекарства.
В частности, типичные описанные соединения представлены относительно формулы I
где X и Υ представлены О, 8, 8(0), 8О2 или ΝΚ1;
каждый К1 представлен независимым образом Н, необязательно замещенным С'мдлкилом. С(О)-С1-6алкилом, СО2-С1-6алкилом или К50;
каждый К50 представлен -С(К9)2-А-К10, где А представлен О или 8; каждый К9 представлен независимым образом Н, необязательно замещенным С;-6алкилом, необязательно замещенным С6-]0арилом или необязательно замещенным С7-16арилалкилом; или наоборот, два К9, вместе с углеродом, к которому они подсоединяются, образуют необязательно замещенную С3-8циклоалкильную группу или гетероалициклил из 3-8 членов; К10 представлен Ка или -Р(О)(ОКП)2; каждый К11 представлен независимым образом Ка или моновалентной катионной группой; или два К11 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют циклофосфатную группу из 4-8 членов, или два К11 вместе представляют собой бивалентную ка- 12 022802 тионную группу;
кольцо А представлено С6-10арилом или гетероарилом из 5-10-членов;
каждый К2 представлен независимым образом Н, Ке, Кь, Ке, необязательно замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -ОКе, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -8Ке, замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -С(О)Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -Ы(Ка)Ке, где Ке замещен одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -8(О)2Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -Ы(Ка)-8(О)2Ке, где Ке замещен одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -В(ОКа)2, -Β(Ν(Κ°)2)2, -(С(Ка)2)т-Кь, -О-(С(Ка)2)т-Кь, -8-(С(Ка)2)т-КЬ, -О-(С(Кь)2)т-Ка, -Ν^φ)^, Ю-(СН2)п-СН((СН2)1ПКь)Кь,
-С(ОЖКа)-(С(Ка)2)т-КЬ, -О-(С(Ка)2)т-С(ОЖКа)-(С(Ка)2)т-КЬ, ЖАЖ^тА, -^φ^-φ^*)(С(Ка)2)т-КЬ, ЖКа)-С(О)ЖКа)-(С(Ка)2)т-КЬ, ЖК^-фиФЛ или ЖКа)-(С(Ка)2)т-С(О)ВДКаИС(Ка)2)т-Кь;
каждый Ка представлен независимым образом Н, дейтерием, С1-6алкилом, С3-§циклоалкилом, С4-11циклоалкилалкилом, С6-10арилом, С7-16арилалкилом, гетероалкилом из 2-6 членов, гетероалициклилом из 3-10-членов, гетероалициклоалкилом из 4-11 членов, гетероарилом из 5-15 членов или гетероарилалкилом из 6-16 членов;
каждый Кь представлен независимым образом =О, -ОКа, -О-(С(Ка)2)т-ОКа, галогенС1- 3алкилоксилом, =8, -8Ка, =ΝΚ*, ΝΌΚχ -Ν(Κ°)2, галогеном, -СР3, -ΟΝ, -Νϋ, -ΘϋΝ, -8ϋΝ, -ΝΌ. -ΝΌ, =Ν2, Ж, -8(О)Ка, -8(О)2Ка, -8ОзКа, -8(ϋ)Ν(Α, -8(Θ)2Ν(Κ)2, -О8(О)Ка, -О8(О)2Ка, -О8ОзКа, -О8(О)Х(Щ, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(ОА(Кс)2, -С(ХКа)-Ы(Кс)2, -С^ОН)-Ка, -С^ОН)ЖКс)2, -ОС(О)Ка, -ОС(О)ОКа, -ОС(ОЖКс)2, -ОСЖНЖКЬ -ОС(Жа)ЖКс)2, -И(Ка)-8(О)2Н, -^(Ка)С(О)]пКа, -ЖКа)С(О)]пОКа, -[ЖК*)С(О)]Ж(Кс)2 или -ЖКа)С(ХКа)]пЖКс)2;
каждый Кс представлен независимым образом Ка или наоборот два Кс совместно с атомом азота, с которым они присоединены, образуют гетероалициклил из 3-10-членов или гетероарил из 5-10-членов, который может необязательно включать один или несколько одинаковых или разных дополнительных гетероатомов и который необязательно замещен одной или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или К4 группами;
каждый К4 представлен =О, -ОКа, галогенС1-3алкилокси, С1-6алкилом, =8, -8Ка, =ΝΚ*, =NОКа, -Ν(Κ*)2, галогеном, -СР3, -СН -ΝΌ, -ОСН -8ΌΝ, -ИО, -ΝΌ, =Ν2, -Ν3, -8(О)Ка, -8(О2)Ка, -8О3Ка, -8(ОЖКа)2, -8(О)2ЖКа)2, -О8(О)Ка, -О8(О)2Ка, -О8О3Ка, -О8(О)А(К:), -С(О)Ка, -СО2Ка, -фЖА -С^КЖКА -СЩОНЖ, -С^ОН^ЖЪ, -ОСО2Ка, -ОС(ОЖКа)2, -ОЦХК^ЖКА -ЖКа)С(О)]пКа, -(С(Ка)2)п-ОКа, -Ы(Ка)-8(О)2Ка, -С(О)-С1-6галогеналкилом, -8(О)2С1-6галогеналкилом, -ОС(О)Ка,
-О(С(Ка)2)т-ОКа, -8(С(Ка)2)т-ОКа, ЖКа)С1-6галогеналкилом, Р(О)(ОКа)2, -Ν2 нС(Гн.,()К , -ЖКа)С(О)]пОКа, -[N(Ка)С(О)]ηN(Ка)2, -ρψΚ^ΝΟηΑΚρ или ЖКа)С(О)С1-6галогеналкилом; два К4 совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, комбинируются с образованием частично или полностью насыщенного моно- или дицикличного кольца из 3-10-членов, которое может необязательно включать один или несколько гетероатомов и необязательно замещено одним или несколькими Ка;
каждый Ке представлен независимым образом С1-6алкилом, С3-8циклоалкилом, С4-11циклоалкилалкилом, С6-10арилом, С7-16арилалкилом, гетероалкилом из 2-6 членов, гетероалициклилом из 3-10членов, гетероалициклоалкилом из 4-11 членов, гетероарилом из 5-15 членов или гетероарилалкилом из 6-16 членов;
р представлено 0, 1, 2, 3 или 4; каждое т представлено 1, 2 или 3; каждое п представлено 0, 1, 2 или 3;
две группы К2 совместно с атомом или атомами, к которым они подсоединены, комбинируются с образованием частично или полностью насыщенного моно- или дицикличного кольца из 4-10-членов, которое необязательно может включать один или несколько гетероатомов и может необязательно замещено один или несколькими Ка и/или Кь;
Ζ1 и Ζ2 представлены независимым образом СН, СК2 или Ν;
К3 представлен Н, необязательно замещенным С1-6алкилом или К50;
К4 представлен Н, необязательно замещенным С1-6алкилом или К50; и
К5 представлен галогеном, -СА необязательно замещенным С1-6алкилом, алкинилом, гидроксигруппой, необязательно замещенным С1-6алкокси, нитро-, -Ы(Ка)2, -С(ОЖКа)2, -СО2Ка или -С(О)Ка группами.
В одном варианте воплощения изобретения соединения структурной формулы I являются соединениями, в которых кольцо А является фенилом или пиридилом, замещенным одной или несколькими группами. В одном варианте воплощения изобретения кольцо А представлено фенилом как минимум с одной группой в положении пара относительно Ν4 пиримидиндиамина. В другом варианте воплощения изобретения кольцо А представлено пиридилом как минимум с одной группой в положении пара относительно Ν4 пиримидиндиамина. В более специфичном варианте воплощения изобретения кольцо А пред- 13 022802 ставлено пиридин-3-илом (где N4 пиримидиндиамина находится в положении 3-ил) как минимум с одной группой в положении пара относительно N4 пиримидиндиамина. В другом более специфичном варианте воплощения изобретения кольцо А представлено пиридин-2-илом (где N4 пиримидиндиамина находится в положении 2-ил) как минимум с одной группой в положении пара относительно N4 пиримидиндиамина. В других вариантах воплощения изобретения группы в положении мета могут замещать или дополнять группы в положении пара в указанных выше вариантах воплощения изобретения. Во всех представленных выше вариантах воплощения изобретения группы в положениях пара и/или мета могут включать азот, например замещенный в некоторых случаях амин, который прямо присоединяется к кольцу А, или в некоторых вариантах воплощения изобретения связывается с кольцом А через алкилен. Такие замещенные в некоторых случаях амины включают амины, определяемые по -Ы(КС)2 относительно формулы I. В специфическом варианте воплощения изобретения замещенный в некоторых случаях амин присоединяется к кольцу А посредством С1-6алкилена. В более специфических вариантах воплощения изобретения замещенный в некоторых случаях амин присоединяется к кольцу А посредством С1-3алкилена и амин -Ы(КС)2 относительно формулы I сам по себе замещается группой -Ы(КС)2.
Как уже было указано, определенные описанные здесь соединения имеют структурную формулу I, при этом кольцо А представлено фенилом с замещенными одной или несколькими К2 группами. Таким образом, в одном варианте воплощения изобретения описанные соединения имеют формулу ТА
где переменные представлены согласно описанию для формулы I и, кроме того, X и Υ представлены независимым образом О или МК1; каждый К1 представлен Н, необязательно замещенным С1-6алкилом или К50; каждый К2а, К2Ь, К2с и К24 представлены независимым образом К2 и К5 представлен галогеном, -СН необязательно замещенным С1-6алкилом, нитрогруппой, -Ы(Ка)2, -ССО^^А -СО2Ка или -С(О)Ка.
Один вариант воплощения изобретения представлен соединением со структурной формулой ΣΑ, где каждый из X и Υ представлен независимым образом NК1. В более специфическом варианте воплощения изобретения каждый из X и Υ представлен независимым образом N4 или NС1-6алкилом. В еще более специфическом варианте воплощения изобретения каждый из X и Υ представлен независимым образом N4 или N04^. В одном варианте воплощения изобретения, где X и Υ определяются более специфично в соответствии с указанным, К5 представлен галогеном или С1-6алкилом; Ζ1 представлен С-Н, С-гало или атомом углерода, необязательно замещенным С1-6алкилом; и Ζ2 представлен СН. В более специфическом варианте воплощения изобретения К2с и К24 представлены Н и К5 представлен Р или СН3. В еще более специфичном варианте воплощения изобретения каждый К2а и К2Ь представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, -8Ка, -N(^2, галогеном, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СР3, -СИ, -8(0^% -5(О);Н':. -С(О)Ка, -СО2Ка, -ЦОЖК^, -Ы(Ка)-§(О)2Ка или -[N(Ка)С(О)]ηКа; и каждый К2а и К2Ь не является Н. В другом варианте воплощения изобретения каждый К2а и К2Ь представлен независимым образом Н, -N(10') = галогеном, -СР3, -СИ, -ЗДЖЕ -8(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(ОЖКС)2 или -Ы(Ка)-§(О)2Ка. В другом специфическом варианте воплощения изобретения каждый К2а представлен Н, галогеном или цианогруппой; каждый К2Ь представлен галогеном, -СР3, -СК, -8(О)2Ы(КС)2, -8(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(О)N(КС)2 или -Х(Ка)-§(О)2Ка. В другом специфическом варианте воплощения изобретения К2а представлен галогеном, -СР3, -СИ, -8(О)2Х(КС)2, -8(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(ОЖКС)2 или -\(К:)-8(ОНО и К2Ь представлен Н, галогеном или цианогруппой. В другом варианте воплощения изобретения описано соединение в соответствии со структурной формулой ΣΑ при этом один X и Υ представлены О, а вторые представлены МК1. В специфическом варианте воплощения изобретения соединение представлено в со-
атомом углерода, необязательно замещенным С1-6алкилом; и Ζ2 представлен СН.
- 14 022802
Другой вариант воплощения изобретения представлен соединением со структурными формулами ΙΑ1 или ΙΑ2, где К5 представлен Р или СН3. В более специфичном варианте воплощения изобретения каждый из К2а, К2Ь и К2с представлен независимым образом С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, -ЗКа, -К(Кс)2, галогеном, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СР3, -СК, -5(О)А(Кс);. -5(О);На. -С(О)Ка, -СО2КЛ -С(ОАК')·. -(С(Ка)2)т-Кь, -К(Ка)-3(О)2Ка или -^(К.а)С(О)]пК.а. В другом более специфичном варианте воплощения изобретения каждый из К2а, К2Ь и К2с представлен независимым образом С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, галогеном, -СР3 или СК В одном варианте воплощения изобретения К2а представлен СН3; К2Ь представлен галогеном и К2с представлен СН3. В другом варианте воплощения изобретения К2а представлен СН3; К2Ь представлен СН3 и К2с представлен галогеном. В другом варианте воплощения изобретения К2а представлен СН3; К2Ь представлен СН3 и К2с представлен СН3. В более специфическом варианте воплощения изобретения К2а представлен СН3; К2Ь представлен СН3 и К2с представлен СН3; К5 представлен СН3.
В другом варианте воплощения изобретения описывается соединение со структурной формулой ΙΑ1, где К5 представлен СН3, каждый К2а, К2Ь и К2с представлен независимым образом С1-6алкилом, галогенС1-балкилом, -ОКа, -ОСР3, -8Ка, -К(Нс), галогена, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СК, -5(О);\'(Нс);. -3(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(О)К(Кс)2, -(С(Ка)2)т-Кь, -К(Ка)-3(О)2Ка или -[К(Ка)С(О)]пКа. В другом более специфичном варианте воплощения изобретения каждый из К2а, К2Ь и К2с представлен независимым образом С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, галогеном, -СР3 или -СК. В одном варианте воплощения изобретения К2а представлен СН3; К2Ь представлен галогеном и К2с представлен СН3. В другом варианте воплощения изобретения К2а представлен СН3; К2Ь представлен СН3 и К2с представлен галогеном. В другом варианте воплощения изобретения каждый из К2а, К2Ь и К2с представлен независимым образом С1-6алкилом или галогенС1-6алкилом. В другом варианте воплощения изобретения каждый из К2а, К2Ь и К2с представлен независимым образом С1-6алкилом. В более специфическом варианте воплощения изобретения К2а представлен СН3; К2Ь представлен СН3 и К2с представлен СН3.
Другой вариант воплощения изобретения представлен соединением со структурными формулами ΙΑ1 или ΙΑ2, где К2Ь представлен Н; К5 представлен Р или СН3. В еще более специфичном варианте воплощения изобретения каждый из К2а и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, -ЗКа, -К(Кс)2, галогеном, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СР3, -СК, -8(О)Л(Нс), -3(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(О)К(Кс)2, -К(Ка)-3(О)2Ка, -С(Ка)2-К(Кс)2 или -[К(Ка)С(О)]пКа и каждый из К2а и К2с не является Н. В другом варианте воплощения изобретения каждый из К2а и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, галогеном, -СР3, -С(Ка)2-К(Кс)2 или -СК. В другом варианте воплощения изобретения К2а представлен -СР3 или СН3 и К2с представлен галогеном или -СН3. В другом варианте воплощения изобретения К2а представлен Н, -СН3, -СР3, -ОКа или -ОСР3 и К2с представлен -С(Ка)2-К(Кс)2.
Другой вариант воплощения изобретения представлен соединением со структурными формулами ΙΑ1 или 1А2, где К2с представлен Н; К5 представлен Р или СН3. В одном специфичном варианте воплощения изобретения каждый из К2а и К2Ь представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -ОСР3, -8Ка, -К(Кс)2, галогеном, -СР3, -СК, -8(О);К(Нс), -ЗОЕК/ -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(О)К(Кс)2, -К(Ка)-3(О)2Ка, -С(Ка)2-К(Кс)2 или -[К(Ка)С(О)]пКа; и каждый из К2а и К2Ь не является Н. В другом варианте исполнения изобретения каждый из К2а и К2Ь представлен Н, С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, галогеном, -К(Кс)2, -СР3, -С(Ка)2-К(Кс)2 или -СК. В другом варианте воплощения изобретения К2Ь представлен -СР3 или -СН3 и К2а представлен галогеном или -СН3. В другом варианте воплощения изобретения К2а представлен Н, -СН3, -СР3, -ОКа или -ОСР3 и К2Ь представлен -К(Кс)2 или -С(Ка)2-К(Кс)2. В еще одном варианте воплощения изобретения К2а представлен -К(Кс)2 или -С(Ка)2-К(Кс)2 и К2Ь представлен Н, -СН3, -СР3, -ОКа или -ОСР3.
Еще один вариант воплощения изобретения описывает соединение со структурной формулой ΙΑ1 или ΙΑ2, где К2с и К24 представлены Н, и К5 представлен Р или СН3; К2а и К2Ь совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют частично или полностью насыщенное моно- или бицикличного кольцо из 4-10-членов, которое необязательно содержит один или несколько гетероатомов и необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или Кь. В одном варианте воплощения изобретения это представлено 5-членным кольцом, а в более специфичном варианте воплощения изобретения 5членное кольцо представлено циклопентаном, пирролидином, имидазолидином, 1,3-диоксоланом, оксазолидином или тетрагидрофураном; в некоторых случаях могут быть включены один или несколько замещающих Ка и/или Кь. В специфическом варианте воплощения изобретения 5-членное кольцо представлено пирролидином, а в еще более специфических вариантах воплощения изобретения соединения имеют структурную формулу, соответствующую формуле ΙΑ3
где Кь представлен ОН, С1-6алкилом, -СО2С1-6алкилом, -С(О)С1-6алкилом или -3(О)2С;-6алкилом. В другом варианте воплощения изобретения К2а и К2Ь совместно с атомами углерода, к которым они подсоединены, образуют частично или полностью насыщенное моноциклическое кольцо из 6, 7 или 8 чле- 15 022802 нов, которое необязательно содержит один или несколько гетероатомов и необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или Кь В одном варианте воплощения изобретения в случае 6-членного кольца такое кольцо представлено циклогексаном, морфолином, пиперидином, диоксаном, оксатиазинаном или пиперазином и необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или Кь В другом варианте воплощения изобретения в случае 7-членного кольца такое кольцо представлено циклопентаном, циклогептеном, азепаном, тетрагидроазепином или диазепаном и необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или Кь В другом варианте воплощения изобретения в случае 8-членного кольца такое кольцо представлено циклооктаном, циклооктеном, азоканом, гексагидроазоцином, диазоканом или гексагидродиазоцином, и необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или Кь Для каждого из представленных выше вариантов воплощения изобретения, где К2а и К2Ь совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членные частично или полностью насыщенные моноцикличные кольца, и существует более специфический вариант воплощения изобретения, в котором присутствует 0, 1, 2 или 3 каждого из Ка и Кь, и Ка представленного С1-6алкилом; каждый Кь представлен независимым образом =0, -0Ка, галогенС1-3алкилоксилом, -8Ка, -Ы(КС)2, галогеном, -СР3, -СЫ, 8(0)2М(Кс)2,
-3(0)2Ка, -С(0)Ка, -С02Ка, -С(0)Ы(КС)2, -Ы(Ка)-3(0)2Ка или -С(Ка)2-Ы(КС)2. Например, в одном варианте воплощения изобретения существует по меньшей мере один Кь, представленный =0; инеобязательно Ка, который необязательно замещен С1-6алкилом. Отдельные примеры соединений в соответствии с формулой ΙΑ3 включают (не ограничиваясь) такие соединения, как ГУ-2, ГУ-10, ГУ-14-ГУ-16, ГУ-18-ГУ-34 и IV50 (см. табл. ГУ).
Некоторые варианты воплощения изобретения включают соединения, в которых кольцо А представлено другим радикалом, кроме фенила. В специфическом варианте воплощения изобретения кольцо А представлено пиридином или пиридазином. Как показано в формуле Г и относительно такого варианта воплощения изобретения, пиридин или пиридазин могут иметь несколько региохимических конфигураций и участков присоединения к исходной молекуле. Один вариант воплощения изобретения соединений со структурной формулой Г описывает соединения в соответствии с формулой ГВ
где переменные определяются таким же самым образом, что и переменные для формулы Г; кроме того, каждый из р1 и Ц2 представлен независимым образом N или СК2 при условии, что по меньшей мере один из р1 и р2 представлен Ы; каждый из X и Υ представлен независимым образом О или ЫК1; каждый К1 представлен независимым образом Н, необязательно замещенным С1-6алкилом или К50; р представлен 0, 1, 2 или 3 и К5 представлен галогеном, -СЫ, необязательно замещенным С1-6алкилом, нитро, -Ы(Ка)2, -С(0)Ы(Ка)2, -С02Ка или -С(0)Ка.
Один вариант воплощения изобретения, описывающий соединения со структурной формулой ГВ, представлен соединением со структурной формулой ГВ 1 или ГВ2
ΙΒ1 ΙΒ2 где каждый из К2а, К2Ь, К2с и К20 (если присутствуют) представлен независимым образом К2.
Один вариант воплощения изобретения описывает соединение со структурной формулой ГВ1 или
ГВ2, где каждый из X и Υ представлен независимым образом ЫК1. В более специфическом варианте воплощения изобретения каждый из X и Υ представлен независимым образом ΝΗ или ЫС1-6алкилом. В еще более специфическом варианте воплощения изобретения каждый из X и Υ представлен независимым образом ΝΗ или ЫСН3. В одном варианте воплощения изобретения, где X и Υ определены в соответствии с представленной выше информацией; К5 представлен галогеном или С1-6алкилом; Ζ1 представлен СН, С-гало или С, в некоторых случаях замещенным С1-6алкилом; и Ζ2 представлен СН. В другом варианте воплощения изобретения К2а и К20 представлены Н и К5 представлен Р или СН3. В другом варианте воплощения изобретения каждый К2Ь и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -0Ка, -0СН2Р, -0СР3, -8Ка, -Ы(КС)2, галогеном, -0СР2Н, -СР3, -СЫ, -3(0)2Ы(КС)2, -3(0)2Ка, -С(0)Ка, -С02Ка, -С(0)Ы(КС)2, -Ы(Ка)-8(0)2Ка, -С(Ка)2-Ы(КС)2 или -[Ы(Ка)С(0)]пКа и каждый К2Ь и К2с не является Н. В другом подобном варианте воплощения изобретения каждый из К2Ь и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкила, -\'(НС), галогеном, -СР3, -СЫ, Л0)Х(НС), -3(0)2Ка, -С(0)Ка, -С02Ка, -С(0)Ы(НС), -С(Ка)2-Ы(КС)2 или -Ы(Ка)-3(0)2Ка. В другом варианте воплощения изобретения К2Ь представлен Н, галогеном, -СР3, -СЫ или -СН3 и К2с представлен -Ы(КС)2, -3(0)2Ы(КС)2, -3(0)2Ка, -С(0)Ы(КС)2 или -С(Ка)2Ы(Ка)2.
- 16 022802
Другой вариант воплощения изобретения описывает соединение со структурной формулой ΙΒ1 или ΙΒ2, где X представлен как О и Υ представлен как ΝΚ1. В одном варианте воплощения изобретения К5 представлен галогеном или С1-6алкилом; Ζ1 представлен СН, С-гало или атомом углерода, необязательно замещенным С1-6алкилом; и Ζ2 представлен СН. В другом варианте воплощения изобретения К2а и К24 представлены Н и К5 представлен Р или СН3. В еще более специфичном варианте воплощения изобретения каждый К2Ь и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, -8Ка, -Ν(Κ°)2, галогеном, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СР3, -ϋΝ, -8(О)Л(Кс);. -8(О)2Ка. -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(ОХК'г, А(Ка)-8(О)2Ка. -С(Ка)2-^Кс)2 или -^(Ка)С(О)]пКа; и один из К2Ь и К2с не является Н. В другом варианте воплощения изобретения каждый К2Ь и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -Ν(Κ°)2, галогеном, -СР3, -ΌΝ, -8(ОЖКс)2, -8(О);На. -С(О)Ка, -СО2К1, -((ОХЕ)·, -ΟΕτ-ΝΕι·. или А'(Ка)-8(О);Ка. В более специфичном варианте воплощения изобретения К2Ь представлен Н, галогеном, -СР3, -ΟΝ или -СН3 и К2с представлен -Ν(Κ:)2, -§(О)^(Кс)2, -8(О)2Ка, -С(О)ЖКс)2 или -С(Ка)2-^Кс)2. В другом варианте воплощения изобретения К2Ь представлен Н, галогеном, -СР3, -ΟΝ или -СН3 и К2с представлен -Ν(Κ°)2 или -С(Ка)2Л'(Кс),
Другой вариант воплощения изобретения описывает соединение со структурной формулой ΙΒ1 или ΙΒ2, где X представлен О; Υ представлен ΝΚ1; Ζ1 представлен СН, С-гало или атомом углерода, необязательно замещенным С1-6алкилом; Ζ2 представлен СН; К2а и К24 представлены Н и К5 представлен Р или СН3, К2Ь и К2с совместно с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют 4-10-членное частично или полностью насыщенное моно- или бицикличное кольцо, которое необязательно содержит один или несколько гетероатомов и необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или КЬ. В одном варианте воплощения изобретения кольцо представлено 5-, 6-, 7- или 8-членным частично или полностью насыщенным моноцикличным кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими Ка и/или КЬ. В одном варианте воплощения изобретения 5-, 6-, 7- или 8-членное частично или полностью насыщенное моноцикличное кольцо представлено циклопентаном, пирролидином, имидазолидином, 1,3диоксоланом, оксазолидином, тетрагидрофураном, циклогексаном, морфолином, пиперидином, диоксаном, оксатиазинаном, пиперазином, циклогептаном, циклогептеном, азепаном, тетрагидроазепином, диазепаном, циклооктаном, циклооктеном, азоканом, гексагидроазоцином, диазоканом или гексагидродиазоцином; необязательно замещенное одним или несколькими Ка и/или КЬ. Для каждого из представленных выше вариантов воплощения изобретения, где К2Ь и К2с совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членные частично или полностью насыщенное моноцикличное кольцо, существует более специфический вариант воплощения изобретения, в которых присутствует 0, 1, 2 или 3 каждого из Ка и КЬ, и Ка представленного С1-6алкилом; каждый КЬ представлен независимым образом =О, -ОКа, галогенС1-3алкилоксилом, -8Ка, -^Кс)2, галогеном, -Ср3, -ΟΝ, -8(О)^(Кс)2, -8(О)2На. -С(О)Ка, -СО2К1, -С(О0(Кс), А(Ка)-8(О)2Ка или -С(Ка)2-ЖКс)2. Например, в одном варианте воплощения изобретения присутствует по меньшей мере один КЬ, представленный =О; в необязательно Ка, необязательно замещенный С1-6алкилом.
В таком варианте воплощения изобретения описываются такие соединения, как 1У-45, 1У-46 и IV47 (см. табл. IV).
Другой вариант воплощения изобретения, описывающий соединения со структурной формулой ΙΒ, представлен соединением со структурной формулой ΙΒ3
где каждый из К2а, К2Ь, К2с и К24 представлен независимым образом К2.
Один вариант воплощения изобретения описывает соединение со структурной формулой ΙΒ3, где X представлен О и Υ представлен ΝΡ1. В одном варианте воплощения изобретения К5 представлен галогеном или С1-6алкилом; Ζ1 представлен СН, С-гало или атомом углерода, необязательно замещенным С1-6алкилом; и Ζ2 представлен СН. В другом варианте воплощения изобретения К2а представлен Н и К5 представлен Р или СН3. В еще более специфичном варианте воплощения изобретения каждый из К2Ь и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, -8Ка, -^Кс)2, галогеном, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СР3, -ΌΝ, -8(ОЖКс)2, -8(О)2На. -С(О)Ка, -СО2К. -СЮХКе, А'(Ка)-8(О)2Ка. -С(Ка)2-ЖКс)2 или -|ЖКа)С(О)|||Ка и один из К2Ь и К2с не является Н. В другом варианте воплощения изобретения каждый из К2Ь и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -^Кс)2, галогеном, -СР3, -ΟΝ, -8(ОЖКс)2, -8(О)2На. -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(ОЖКс)2, -С(Ка)2-ЖКс)2 или А(Ка)-8(О)2Ка. В более специфичном варианте воплощения изобретения К2Ь представлен Н, галогеном, -СР3, -ΌΝ или -СН3 и К2с представлен -^Кс)2, -§(О)^(Кс)2, -8(О)2Ка, -С(О)ЖКс)2 или -С(К)2-ЖКс)2. В другом варианте воплощения изобретения К2Ь представлен Н, галогеном, -СР3, -ίΝ или -СН3 и К2с представлен -^Кс)2 или -С(Ка)2ЖКсЬ.
- 17 022802
Другой вариант воплощения изобретения описывает соединение со структурной формулой ΙΒ3, где X представлен О; Υ представлен ΝΚ1; Ζ1 представлен СН, С-гало или атомом углерода, необязательно замещенным С1-6алкилом; Ζ2 представлен СН; К2с и В2,1 представлены Н и Κ5 представлен Р или СН3, К2Ь и К2с совместно с атомами углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного частично или полностью насыщенного моно- или бицикличного кольца, которое необязательно содержит один или несколько гетероатомов и необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или Кь. В одном варианте воплощения изобретения кольцо представлено 5-, 6-, 7- или 8-членным частично или полностью насыщенным моноцикличным кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими Ка и/или Кь В одном варианте воплощения изобретения 5-, 6-, 7- или 8-членное частично или полностью насыщенное моноцикличное кольцо представлено циклопентаном, пирролидином, имидазолидином, 1,3диоксоланом, оксазолидином, тетрагидрофураном, циклогексаном, морфолином, пиперидином, диоксаном, оксатиазинаном, пиперазином, циклогептаном, циклогептеном, азепаном, тетрагидроазепином, диазепаном, циклооктаном, циклооктеном, азоканом, гексагидроазоцином, диазоканом или гексагидродиазоцином; необязательно замещенное одним или несколькими Ка и/или Кь. Для каждого из представленных выше вариантов воплощения изобретения, где К2Ь и К2с совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членные частично или полностью насыщенные моноцикличные кольца, существует более специфический вариант воплощения изобретения, в которых присутствует 0, 1, 2 или 3 каждого из Ка и Кь, и Ка представленного С1-6алкилом; и каждый Кь представлен независимым образом =0, -ОКа, галогенС1-3алкилоксилом, -δΚ', -Ы(Кс)2, галогеном, -СР3, -ΟΝ, -8(0)2Ν(Κ)2, ХОуВл -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(О)Ж)2, -\(В'Х(О);В'· или Χ/ΚΧ-Ν/ΚΧ.
Другой вариант воплощения изобретения описывает соединение со структурной формулой Ι, где кольцо А представлено индазолом, бензоксазолом, пиразолопиридином или изоксозолопиридином; X представлен О; Υ представлен ΝΚ1; Κ5 представлен галогеном или С1-6алкилом; Ζ1 представлен СН, Сгало или С, замещенный в некоторых случаях С1-6алкилом; Ζ2 представлен СН; и каждый Κ2 представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -ОВ'1, -ОСР3, -δΒ'1, -Ν(Κ°)2, галогеном, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СР3, -ΟΝ, ^(О)^(Кс)2, ХОуВл -С(О)Ка, -СО/В', -С(О)Ж)2, -N(Κа)-8(О)2Κа или -|ХК'1)С(О)|1|В'1.
Другой вариант воплощения изобретения, описывающий соединения со структурной формулой Ι, представлен соединением со структурной формулой II
где переменные определяются таким же самым образом, что и переменные для формулы Ι; кроме того, два Κ2 удерживаются вместе с образованием кольца В; кольцо В совместно с двумя атомами фенильного кольца, к которым оно присоединено, образует 5-, 6- или 7-членное кольцо, необязательно содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных независимым образом из ЖВс), О и δ; В' представлен С1-6алкилом и каждый В1’ представлен независимым образом =О, -ОКа, галогенС1-3алкилоксилом, -δΚ', -Ы(Кс)2, галогеном, -СР3, -ΟΝ, ^(О)Х(Кс)2, ^(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -ПОЛА ц ^(Ка)^(О)2Ка или -Ο(Κ.3)2-Ν(:Κο)2. В одном более специфическом варианте воплощения изобретения Ζ1 представлен СН, Сгало или атомом углерода, необязательно замещенным С1-6алкилом. В целях помощи для дальнейшего описания кольца В примеры кольца В включают следующее (независимо от наличия ненасыщенной связи между двумя атомами фенильного кольца и в целях упрощения номенклатуры): циклопентан, пирролидин, имидазолидин, 1,3-диоксолан, оксазолидин, тетрагидрофуран, циклогексан, морфолин, пиперидин, диоксан, оксатиазинан, пиперазин, циклогептан, циклогептен, азепан, тетрагидроазепин, диазепан, циклооктан, циклооктен, азокан, гексагидроазоцин, диазокан или гексагидродиазоцин. Например, если кольцо В представлено циклогексаном, тогда соединение будет иметь строение в соответствии с формулой 11а
- 18 022802
Другой пример: если кольцо В представлено циклогептеном, тогда соединение будет иметь строение в соответствии с формулами 1ГЬ, 11с, ГГ, или ГГе
Не
Другой вариант воплощения изобретения описывает соединение с формулой ГА1, где К2,1 представлен Н; К5 представлен галогеном или С1-6алкилом; Ζ1 представлен СН, С-гало или атомом углерода, необязательно замещенным С1-6алкилом; Ζ2 представлен СН и каждый К2а, К2Ь и К2с представлен независимым образом С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, -8Ка, -Н(Кс)2, галогеном, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СР3, -СН -<ίΟί·ΝιΚ'ί·, -8(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(О)ИКс), -(С(Ка)2)т-КЬ, А'(К:)-8(О);К: или -|ИК:)С(О)|..К:. при условии, что один из К2а, К2Ь и К2с представлен -Н(Кс)2, -С(О)Н(Кс)2 или -(С(Ка)2)т-КЬ В более специфическом варианте воплощения изобретения К5 представлен Р или СН3. В другом варианте воплощения изобретения один из К2а, К2Ь и К2с представлен -Н(Кс)2. В другом варианте воплощения изобретения один из К2а, К2Ь и К2с представлен -(С(Ка)2)т-КЬ В более специфическом варианте воплощения изобретения К5 представлен Р или СН3. В более специфическом варианте воплощения изобретения один из К2а, К2Ь и К2с представлен -Н(Кс)2, т.е.
необязательно замещенный одной или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или КЬ. В более специфическом варианте воплощения изобретения один из К2а, К2Ь и К2с представлен -(С(Ка)2)т-КЬ и, в частности, -С(Ка)2-НКс)2. В еще более специфическом варианте воплощения изобретения один из К2а, К2Ь и К2с представлен -С(Ка)2-Н(Кс)2, т.е.
- 19 022802
необязательно замещенный одной или несколькими одинаковыми или разными К3 и/или Кь В одном варианте воплощения изобретения по меньшей мере одна группа К2 представлена водорастворимой группой, т.е. группой, имеющей гидрофильные свойства, достаточные для улучшения или повышения водорастворимости соединения, в котором она содержится, в сравнении с аналогичным соединением, которое не включает такую группу. Гидрофильная природа может быть достигнута, например, путем включения функциональных групп, имеющих свойство ионизации при условиях использования, с образованием заряженных молекул (например, карбоновые кислоты, сульфонные кислоты и соли, фосфорные кислоты и соли, амины и т.д.), а также путем включения групп с неизменным зарядом (например, четвертичные аммониевые группы) и/или гетероатомов или гетероатомных групп. Например,
-О-(С(Ка)2)т-Кь, -§-(С(Ка)2)т-Кь, -О-(С(Кь)2)т-Ка, -\(К:НС(К:Н..-К , -О-(СН2)т-СН((СН2)тКь)Кь, -С(О^(Ка)-(С(Ка)2)т-Кь и -^(С(Ка)2)тКь)2. Более специфические примеры включают -О-С1-6алкилен-Кь, -8-С1-6алкилен-Кь, -О-С1-6алкилен-Ка, где Ка представлен гетероцикличным радикалом, -^(Ка)-С1_ 6алкилен-Кь, -О-С1-6алкилен-СН((СН2)1-2Кь)Кь, -С(О^(Ка)-С1-6алкилен-Кь и -^(С(Ка)2)1-3Кь)2. Более специфические примеры включают -О-С1-4алкилен-Кь, -8-С1-4алкилен-Кь, -О-С1-4алкилен-Ка, где Ка представлен гетероцикличным радикалом, -^Ка)-С1-4алкилен-Кь, -О-С1-4алкилен-СН((СН2)1-2Кь)Кь, -С(О^(Ка)-С1-4алкилен-Кь и -Ν^^Κ^)^;^^. В другом специфическом примере в соответствии с представленной выше формулой для групп, повышающих растворимость в воде, такие группы представлены аминокислотой, связанной с молекулой посредством азота аминокислоты. В более специфическом примере группа, повышающая растворимость в воде, представлена α-аминокислотой или ее производным, присоединенной к исходному кольцу, например кольцу А и/или Ζ1 или Ζ2, посредством азота αаминокислоты, например ^(Н)С(Ка)2-Кь, где Кь представлен -СО2Ка или -С(О)ЖКс)2. В другом специфическом варианте воплощения изобретения группа, повышающая растворимость в воде, представлена следующими: морфолин, пиперидинил, ^С1-6алкилпиперидинил, пиперазинил, ^С1-6алкилпиперазинил, пирролидинил, ^С1-6алкилпирролидинил, диазепинил, ^С1-6алкилазепинил, гомопиперазинил, ^С1-6алкилгомопиперазинил, имидазоил и т.п. В другом примере группа, повышающая растворимость в воде, представлена одним из указанных выше колец, присоединенных к исходной молекуле посредством алкилена, алкилидена или алкилидина в качестве линкера. В более специфическом варианте воплощения изобретения группа, повышающая растворимость в воде, представлена одним из указанных выше колец, присоединенных к исходной молекуле посредством С1-6алкилена, где один или два утомов углерода алкилена независимым образом замещены одним О, 8 или N4, но не в месте соединения двух указанных выше гетероатомов линкера. Другие группы, повышающие растворимость в воде, широко известны и включают, например, такие гидрофильные группы, как алкилы и гетероалициклилы, замещенные одним или несколькими аминами, спирт, карбоновую кислоту, фосфорную кислоту, сульфоксид, углевод, сахарный спирт, аминокислоту, тиол, полиол, эфир, тиоэфир и четвертичные аммонийные соли.
Для каждого из указанных выше вариантов воплощения изобретения, описывающих соединения со структурными формулами I, ΙΑ, 1А1, 1А2, 1А3, 1В, 1В1, 1В2, 1В3 и II, существует другой вариант воплощения изобретения, где К1 представлен Н или К50; К50 представлен -СН2ОР(О)(ОК11)2 и каждый К11 представлен независимым образом Ка или моновалентной катионной группы, или два К11 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-8-членную цикличную фосфатную группу, или два К11 вместе представляют бивалентную катионную группу. Кроме того, для каждого из таких вариантов воплощения изобретения существует более специфический вариант воплощения изобретения, где каждый К11 представлен независимым образом Н, ΐ-бутилом или фармацевтически приемлемым катионом, например НОСН2СНЮ(СН3)3 +, №ί. Ы+ или К+.
Как уже было указано, соединения 2,4-пиримидиндиамина и пролекарства, а также их соли могут быть представлены в виде гидратов, сольватов и Ν-оксидов, что хорошо известно в данной области наук. Один вариант воплощения изобретения представлен фармацевтически приемлемой солью соединения с формулой I. Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения могут быть образованы с использованием стандартных способов, например, при реакции свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты в растворителе или среде, в которой такая соль нерастворима,
- 20 022802 или в растворителе, например воде, при этом продукт реакции удаляется с помощью вакуума, высушиванием сублимацией или обменом анионами существующей соли с другим анионом на подходящей ионообменной смоле. Данное изобретение включает сольваты соединений 2,4-пиримидиндиамина, а также их соли и гидраты, например гидратированный формиат.
В другом варианте воплощения изобретения описываются соединения, представленные в табл. Ι-Ιν, или стереоизомер, таутомер, пролекарство, сольват или их фармацевтически приемлемая соль. Много описанных здесь соединений было представлено в исходной форме и в форме соли (как минимум). Некоторые специфические соли, полученные в соответствии с их обозначением в табл. Ι-Ιν, включают соль кальция: соединение Ι-517; монохолиновую соль: соединение Ι-414; бис-холиновую соль: соединение I531; формиат: соединения Ι-7-Ι-10, Ι-43, Ι-46, Ι-47, Ι-49, Ι-50, Ι-51, Ι-53, Ι-54, Ι-56, Ι-127, Ι-128, Ι-132, Ι-134, Ι-137, Ι-138, Ι-140, Ι-153-Ι-158, Ι-165-Ι-169, Ι-172-Ι-190, Ι-201-Ι-239, Ι-241, Ι-271, Ι-272, Ι-423, Ι-433, Ι-438-Ι442, Ι-445, Ι-446, Ι-455-Ι-457, Ι-460, Ι-463-Ι-468, Ι-470, Ι-473, Ι-486, Ι-487, Ι-494, Ι-498, Ι-499-Ι-504, Ι-513-Ι515, Ι-518, Ι-519, Ι-527, Ι-530, ΙΙ-4, ΙΙ-5, ΙΙ-6, ΙΙ-8, ΙΙ-9, ΙΙ-11, ΙΙ-12, ΙΙ-42, ΙΙ-43, ΙΙ-48, ΙΙ-49, ΙΙ-53, ΙΙ-55-ΙΙ-70, ΙΙ-78, ΙΙ-79, ΙΙ-151, ΙΙΙ-12, ΙΙΙ-14, Ιν-3, Ιν-10, Ιν-11, Ιν-14, Ιν-17, Ιν-18, Ιν-19, Ιν-21, Ιν-31, Ιν-32 и Ιν-60Ι-62; диформиат: соединения ΙΙ-3, ΙΙ-46, ΙΙ-47, ΙΙ-51, ΙΙ-52 и ΙΙ-54; монотрифлорацетат: соединения Ι-11-Ι16, Ι-27, Ι-28, Ι-30-Ι-32, Ι-34-Ι-38, Ι-52, Ι-55, Ι-57-Ι-95, Ι-104-Ι-109, Ι-115, Ι-129, Ι-130, Ι-131, Ι-135, Ι-136, Ι141, Ι-142, Ι-145, Ι-149, Ι-159, Ι-160-Ι-164, Ι-171, Ι-191, Ι-192, Ι-193, Ι-195-Ι-200, Ι-242-Ι-254, Ι-256-Ι-262, Ι264-Ι-269, Ι-273, Ι-274, Ι-403, Ι-404, Ι-419-Ι-422, Ι-427-Ι-432, Ι-447-Ι-449, Ι-452-Ι-454, Ι-458, Ι-469, Ι-474-Ι477, Ι-488-Ι-492, Ι-507, Ι-508, Ι-520, Ι-521, Ι-529, Ι-535, ΙΙ-7, ГУ-12, ГУ-13, ГУ-15, ГУ-16, ГУ-22-ГУ-30, ГУ-33, ГУ-34, Ιν-51, Ιν-52, ГУ-53, ГУ-54, ГУ-59 и ГУ-64; дифторацетат: соединения Ι-120-Ι-123, Ι-255, Ι-263, Ι-270, Ι-426, Ι-459, ΙΙ-17, ΙΙ-19, ΙΙ-38, ΙΙ-45, ΙΙ-71, ΙΙ-74, ΙΙ-76, ΙΙ-77, ΙΙ-87, ΙΙ-93, ΙΙ-100, ΙΙ-101, ΙΙ-102, ΙΙ-150 и ГУ20; соль бензол-сульфоновой кислоты: соединение Ι-393; соль р-толуолсульфоновой кислоты: соединение Ι-409; соль серной кислоты: соединение Ι-411; соль хлористо-водородной кислоты: соединения Ι-133 и Ι-412; дигидрохлорид: соединение ΙΙ-44; динатриевую соль: соединения Ι-33, Ι-358, Ι-407, Ι-451, Ι-528, Ι536 и Ι-538; магниевую соль: соединение Ι-526; мезилатную соль: соединение Ι-410; и мононатриевую соль: соединение Ι-413, Ι-436 и Ι-437.
Как это будет оценено специалистом в данной области наук, представленные формулы включают другие соли, кроме описанных. Подобным образом специалист в данной области наук поймет, что представленные здесь формулы включают и сольваты, например гидраты.
Таблица Ι кга
Соед инен ие X Υ Ζ' к5 р2, Н2Ь
1-1 о ΝΗ СН СНз С(О)Н н н Н
Ι-2 о ΝΗ СН СНз С(О)ЫНг н н Н
Ι-3 о ΝΗΪ СН СН3 Н С{О)МН2 н н
Ι-4 о ΝΗ СН СНз Н С(О)Н н Н
Ι-5 О ΝΗ СН СНз СНз ΥΝΓ^Ν~ н Н
Ι-6 о ΝΗ СН СНз Р н н
Ι-7 о 1\1-(л-пропил) СН СНэ 3(О)2СН3 н н н
- 21 022802
1-8 0 Ν-{/τ-προηιιη) СН СНз Ν(Η)δ(Ο,2ΟΗ3 Η Η Η
1-9 0 Ы-(изопропил) СН СНз 3(О)2СН3 Η Η Η
1-10 0 Щизопропил) СН СНз Ν(Η)δ(Ο)2ΟΗ3 Η Η Η
1-11 ΝΗ ΝΗ СН СНз δ(Ο)2ΝΗ2 Η Η Η
1-12 ΝΗ ΝΗ СН СН3 н 3(Ο)2ΝΗ2 Η Η
1-13 ΝΗ ΝΗ СН Р н δ(Ο)2ΝΗ2 Η Η
1-14 0 ΝΗ СН СНз 5(Ο)2ΝΗ2 Η Η Η
1-15 0 ΝΗ СН СНз н 8(Ο)2ΝΗ2 Η Η
1-1В Ο ΝΗ СН СН3 5(О)гСН3 Η Η Η
1-17 0 ΝΗ СН СН3 Н 3(О)2СН3 Η Η
1-18 0 ΝΗ СН Е 8(Ο)2ΝΗ2 Η Η Η
1-19 0 ΝΗ СН Р Н 8{Ο)2ΝΗ2 Η Η
Ι-20 0 ΝΗ СН Р 3(О)2СН3 Η Η Η
1-21 0 ΝΗ СН Р Н 5{О)гСНз Η Η
Ι-22 ΝΗ ΝΗ СН СН3 3(О)2СНз Η Η Η
Ι-23 ΝΗ ΝΗ СН Р н 3(О)2СН3 Η Η
1-24 0 ΝΗ СН СН3 3(Ο)2ΝΗ2 СНз Η Η
1-25 0 ΝΗ СН сн3 δ(Ο)2Ν(Η)-1-Βυ Η Η Η
1-26 0 ΝΗ СН сн3 ΟΝ Η Η Η
1-27 0 ΝΗ СН сн3 Η ΟΝ Η Η
1-28 ΝΗ ΝΗ СН СН3 ΟΝ Η Η Η
1-29 ΝΗ ΝΗ СН СН3 Η ΟΝ Η Η
1-30 0 ΝΗ СН СНз ο 3-Ν ρ ό 4— Η Η Η
1-31 0 ΝΗ СН Ρ 0 Ζ-Λ 3-Ν 0 ό 4—' Η Η Η
1-32 ΝΗ ΝΗ СН Ε Ο Γ-\ ^-3-Ν О ό '— Η Η Η
1-33 0 ΝΟΗ2ΟΡ(0)(ΟΗ)2 СН ΟΗ3 3(О)2СН3 Η Η Η
1-34 ΝΟΗ3 ΝΟΗ3 СН ΟΗ3 3(Ο)2ΝΗ2 Η Η Η
1-35 ΝΟΗ3 ΝΟΗ3 СН сн3 Η 3(Ο)2ΝΗ2 Η Η
1-36 ΝΟΗ3 ΝΟΗ3 СН сн3 3(О)2СН3 Η Η Η
1-37 ΝΟΗ3 ΝΟΗ3 СН ΟΗ3 Ν<Η)5(Ο)20Η3 Η Η Η
1-33 Ν0Η3 ΝΟΗ3 СН ΟΗ3 Η Ν(Η)8(Ο)3ΟΗ3 Η Η
1-39 ΝΟΗ3 ΝΟΗ3 СН Ρ 8(Ο)2ΝΗ2 Η Η Η
1-40 Ν0Η3 ΝΟΗ3 СН Ρ Η 3(Ο)2ΝΗ2 Η Η
1-41 Ν0Η3 ΝΟΗ3 СН Ρ 8(О)2ме Η Η Η
ί-42 Ν0Η3 ΝΟΗ3 СН Ρ Ν{Η)δ(0)2ΟΗ3 Η Η Η
Ι-43 Ν0Η3 ΝΟΗ3 СН Ρ Η Ν(Η)8(Ο)3ΟΗ3 Η Η
Ι-44 0 ΝΗ СН Ρ ΟΝ Η Η Η
Ι-45 0 ΝΗ СН Ρ Η ΟΝ Η Η
Ι-46 0 ΝΗ СН СНз морфолин -4- ил Η Η Η
Ι-47 0 ΝΗ СН Ρ морфолин-4-ил Η Η Η
- 22 022802
1-48 ΝΗ Ο СН сн3 морфолин-4-ил Η н н
1-49 Ν0Η3 ο СН СН3 морфолин-4-ил Η н н
1-50 ΝΗ ΝΗ СН сн3 Н Ν(Η)8(Ο)2ΟΗ3 н н
1-51 ΝΗ ΝΗ СН Ρ Н Ν(Η)3(Ο)2ΟΗ3 н н
Ι-52 Ο ΝΗ СН сн3 н Ν(Η)3(Ο)2ΟΗ3 н н
Ι-53 Ο ΝΗ СН Ρ Н Ν(Η)3(Ο)2ΟΗ3 н н
Ι-54 ΝΗ ΝΗ СН сн3 Ν(Η)8(0)20Η3 Η н н
Ι-55 0 ΝΗ СН сн3 Ν(Η)3(Ο)20Η3 Η н н
Ι-56 0 ΝΗ СН Ρ Ν(Η)5(Ο)2ΟΗ3 Η н н
Ι-57 Ν0Η3 Ο СН Ρ 3(Ο)2ΝΗ2 Η н н
Ι-58 Ν0Η3 Ο СН Ρ Η 5(Ο)2ΝΗ2 н н
Ι-59 Ν0Η3 0 СН Ρ 3(О)2СНз Η н н
Ι-60 ΝΟΗ3 0 СН Ρ Η 3{О)2СН3 н н
1-61 ΝΌΗ3 0 СН Ρ Ы(Н)3(О)2СНз Η н н
1-62 Ν0Η3 0 СН Ρ Η Ν(Η)3(Ο)20Η3 н н
Ι-63 Ν0Η3 0 СН СНз 3(Ο)2ΝΗ2 Η н н
Ι-64 ΝΟΗ3 0 СН СН3 Η 3(Ο)2ΝΗ2 н н
Ι-65 ΝΟΗ3 0 СН сн3 3(О)2СНз Η н н
Ι-66 ΝΟΗ3 0 СН сн3 Η 3{О)2СН3 н н
Ι-67 0 Ν0Η3 СН СНз Η 3(Ο)2ΝΗ2 н н
Ι-68 0 Ν0Η3 СН сн3 Η 5(Ο)2ΝΗ2 н н
Ι-69 0 Ν0Η3 СН СНз 3(О)2СНз Η н н
Ι-70 0 Ν0Η3 СН СНз Η 3(О)2СНз н н
1-71 ο Ν0Η3 СН СНз Ν(Η)3(Ο)20Η3 Η н н
Ι-72 0 ΝΟΗ3 СН СН3 Η Ν(Η)8(Ο)2ΟΗ3 н н
Ι-73 Ν0Η3 Ο СН СНз Ν(Η)8(Ο)2ΟΗ3 Η н н
Ι-74 Ν0Η3 Ο СН СНз Η Ν(Η)3(Ο)20Η3 н н
Ι-75 0 ΝΟΗ3 СН Р 5(Ο)2ΝΗ2 Η н н
Ι-76 0 Ν0Η3 СН Р Η 5(Ο)2ΝΗ2 н н
Ι-77 0 Ν0Η3 СН Р 3(О)2СНз Η н н
Ι-78 0 Ν0Η3 СН Р Η 3(О)2СН3 н н
Ι-79 0 Ν0Η3 СН Р Ν(Η)8{Ο)2ΟΗ3 Η н н
Ι-80 0 Ν0Η3 СН Р Η Ν(Η)8(Ο)20Η3 н н
1-81 0 ΝΗ СН СН3 Ν(Η)5(Ο)2ΟΗ3 СН3 н н
1-82 0 ΝΘΗ3 СН СНз Ν(Η)3(Ο)2ΟΗ3 СН3 н н
1-83 ΝΟΗ3 0 СН СНз Ν(Η)8(Ο)2ΟΗ3 СН3 н н
1-84 0 ΝΗ СН Р Ν(Η)8(0)20Η3 СНз н н
1-85 0 Ν0Η3 СН Р Ν(Η)8(Ο)2ΟΗ3 СН3 н н
1-86 Ν0Η3 0 СН Р Ν(Η)8(Ο)2ΟΗ3 СН3 н н
1-87 Ο ΝΗ СН СН3 Ν(Η)8(Ο)2ΟΗ3 Р н н
1-88 0 Ν0Η3 СН СНз Ν(Η)3(Ο)2ΟΗ3 Р н н
1-89 ΝΟΗ3 Ο СН СНз Ν(Η)8(0)20Η3 Р н н
1-90 0 ΝΗ СН Р Ν(Η)5(Ο)2ΟΗ3 Р н н
1-91 0 Ν0Η3 СН Р Ν{Η)5(Ο)2ΟΗ3 Р н н
- 23 022802
1-92 ΝΟΗ3 ο СН Ρ Ν(Η)8(Ο)2ΟΗ3 Р Н н
1-93 0 ΝΗ СН сн3 Н Ν(0Η3)8(Ο)20Η3 н н
1-94 0 Ν0Η3 СН сн3 Н Ν(0Η3)8(0)2ΟΗ3 н н
1-95 ΝΟΗ3 Ο СН СНз н М(СНэ)5(О}2СН, н н
1-96 0 ΝΗ СН Ρ н М(СНэ)8(О)2СНз н н
1-97 Ν0Η3 Ο СН Ρ н Ν(ΟΗ3)5(Ο)2ΟΗ3 н н
1-98 ΝΗ Ο СН СН3 3(Ο)2ΝΗ2 Η н н
1-99 ΝΗ Ο СН СНз н δ(Ο)2ΝΗ2 н н
1-100 ΝΗ Ο СН СНз 3(О)2СН3 Η н н
1-101 ΝΗ Ο СН СНз Н 8(О)гСН3 н н
1-102 ΝΗ Ο СН СНз Ν(Η)5(Ο)2ΟΗ3 Η н н
1-103 ΝΗ 0 СН СНз н Ν<Η)8(Ο)20Η3 н н
1-104 ΝΗ 0 СН СНз Н(Н)5(О)2СН3 СНз н н
1-105 ΝΗ 0 СН СНз Ν(Η)δ(Ο)2ΟΗ3 Ρ н н
1-106 Ο ΝΗ СН СН3 ОСР3 Η н н
1-107 0 ΝΗ СН Р ОСР3 Η н н
1-108 0 ΝΗ СН СНз Н ОСРз н н
1-109 0 ΝΗ СН Р Н ОСРз н н
1-110 0 ΝΗ СН СНз СР3 УОл н н
1-111 0 ΝΗ СН СНз Н νθ- я н н
1-112 0 ΝΗ СН СН3 Н 8(Ο)2Ν(Η)-ί-Βιι н н
1-113 0 ΝΗ СН СНз 3(Ο)2Ν(Η)-ί-Βυ СНз н н
1-114 Ο ΝΗ СН СН, ч 9 V* ?—8-ΝΗ Η н н
О
1-115 0 ΝΗ СН Р ОСНз ОСНз ОСНз н
1-116 ο ΝΗ СН СН3 ОСР2Н ОСНз н н
ί-117 0 ΝΗ СН СНз н 3(0)2СР3 н н
1-118 0 ΝΗ СН СН3 8(О)гСРз Н н н
[-119 ο ΝΗ СН СНз ОСНз ОСНз ОСНз н
1-120 ο ΝΗ СН СНз СНз νθ н н
1-121 ο ΝΗ СН СНз Н н н
1-122 ο ΝΗ СН СНз СНз н н
1-123 ο ΝΗ СН СН, Н νθ н н
1-124 ο ΝΗ СН СНз морфолин-4-ил ОСРЗ н н
1-125 0 ΝΗ СН СНз Н СО2СН3 н н
1-126 ο ΝΗ СН СНз Н СОгН н н
- 24 022802
1-127 0 ΝΗ СН СНз Н 0 т н Η Η
1-128 о ΝΗ СН СНз н О Η Η
1-129 О ΝΗ СН СНз н С(О)СНз Η Η
1-130 о ΝΗ СН СНз С(О)СН3 Н Η Η
1-131 О ΝΗ СН СНз сы СНз Η Η
1-132 о ΝΗ СН СНз н Ο(Ο)Ν(ΟΗ3)2 Η Η
1-133 О ΝΗ СН СНз н Ο(Ο)Ν(Η)ΟΗ3 Η Η
1-134 О ΝΗ СН СНз н Τ'νΆ 4 Η Η Η
1-135 о ΝΗ СН СНз н Ο(Ο)Ν{Η)ΡΙι Η Η
1-136 о ΝΗ СН СНз пиррол идин-1 -ил 0(0)ΝΗ2 Η Η
1-137 о ΝΗ СН СНз Н Ο(Ο)Ν(Η)0Η20Η3 Η Η
1-138 о ΝΗ СН СНз Н 4 Η Η Η
1-139 О ΝΗ СН СНз Н ο ι ζΑ Η Η
1-140 О ΝΗ СН СНз н к Η Η Η
1-141 о ΝΗ СН СНз С1 0(Ο)ΝΗ2 Η Η
1-142 О ΝΗ СН СНз н к Η Η Η
1-143 О ΝΗ СН СНз н ο . γΆ 4 Η Η Η
1-144 О ΝΗ СН СНз Н Αχ к Η Η Η
1-145 О ΝΟ(0)ΟΗ2ΟΗ3 СН СНз н С(О)МН2 Η Η
1-146 0 Ν0Η2ΘΡ(Ο)(Ο-1-Βιι)2 СН СНз н Ο(Ο)ΝΗ2 Η Η
1-147 о ΝΟΗ2ΟΡ(0)(ΟΗ)2 СН СНз н Ο(Ο)ΝΗ2 Η Η
1-148 О Ν0Η2ΟΡ(0)(0Ν3)2 СН СНз н ϋ(Ο)ΝΗ2 Η Η
1-149 о ΝΗ СН СНз н Ο Γ-, Α к Η Η Η
1-150 о ΝΟΗ2ΟΡ(0)(ΟΗ)2 СН СНз н Αχ Η Η Η
1-151 о Ν0Η2ΟΡ(0)(0Νβ)2 СН СНз н Η Η Η
1-152 о ΝΟΗ2ΟΡ(ΟΧΟ-1-Βιι)2 СН СНз н Α-° 4 Η Η Η
- 25 022802
1-153 О ΝΗ СН СН3 СЕ3 С1 н н
1-154 О ΝΗ СН сн3 СЕ3 СНЭ н н
1-155 О ΝΗ СН СНз СЕз 5СН3 н н
1-158 О ΝΗ СН СН3 0(0)ΝΗ2 н н
1-157 О ΝΗ СН СНз НГО Н н н
1-158 О ΝΗ СН СНз СЕ3 Н н н
1-159 О ΝΗ СН СНз СН3 СО2СН3 н н
1-160 О ΝΗ СН СНз н СЕ3 н н
1-161 О ΝΗ СН СНз СЕз ОСЕ3 н н
1-162 О ΝΗ СН СНз Е н СЕ3 н
1-163 О ΝΗ СН СНз ОСЕз Е Н н
1-164 О ΝΗ СН СНз СЕз СНз Н н
1-165 О ΝΗ СН СНз СЕз ОСН2СН2ОСНз Н н
1-166 О ΝΗ СН СНз СНз изопропил Н н
1-167 О ΝΗ СН СНз СГ СЕз Н н
1-168 О ΝΗ СН СНз СЕз ОСНзСНз Н н
1-169 О ΝΗ СН СНз СЕз Н СЕз н
1-170 О ΝΗ СН СНз СНз СО2Н Н н
1-171 О ΝΗ СН СНз СНз С(О)М(Н)СНзСНэ Н н
1-172 О ΝΗ СН СНз н С1 Н н
1-173 О ΝΗ СН СНз С1 н Н н
1-174 О ΝΗ СН СНз н н Н н
1-175 О ΝΗ СН СНз Вг н Н н
1-176 О ΝΗ СН СНз СНз С! Н СНз
1-177 о ΝΗ СН СНз СЕ3 И(Н)С(О)СНз Н н
1-178 о ΝΗ СН СНз СН3 СНз н н
1-179 О ΝΗ СН СНз СЕз ОСНг-ЦИКлогексил н н
1-180 0 ΝΗ СН СНз ОСЕз С1 н н
И 81 О ΝΗ СН СНз ОСНз С1 н н
1-182 О ΝΗ СН СНз ОСНзСНз С1 н н
1-183 О ΝΗ СН СНз ОСНз Е н н
1-184 о ΝΗ СН СНз С1 н С1 н
1-185 о ΝΗ СН СНз Вг Н С1 н
1-186 о ΝΗ СН СНз С1 Н Р н
1-187 о ΝΗ СН СНз С1 н ΟΝ н
1-188 О ΝΗ СН СНз СЕз Вг н н
1-189 О ΝΗ СН СНз Вг Н СЕ3 н
1-190 О ΝΗ СН СНз СНз тЛГО 4 н Н н
1-191 о ΝΗ СН СНз С1 н н
- 26 022802
1-192 0 ΝΗ СН СНз н о—\ /—\ Υ _о н н
1-193 0 ΝΗ СН СНз ОСНз Р н Р
1-194 0 ΝΗ СН СНЭ С1 ОСНгСНз н н
1-195 0 ΝΗ СН СНз н ОСН2-циклобутип н н
1-196 0 ΝΗ СН СНз н ОСНг-ИЗОПрОПИЛ н н
1-197 о ΝΗ СН СНз н ОСН2СН2-изопропил н н
1-198 О ΝΗ СН СНз С1 СР3 н н
1-199 О ΝΗ СН СНз Р н СНз н
1-200 О ΝΗ СН СНз н Р ОСНз Р
1-201 О ΝΗ СН СНз н н н
Ι-202 О ΝΗ СН СНз н -ХА н н н
Ι-203 о ΝΗ СН СНз н X н н
Ι-204 О ΝΗ СН СНз н X н н
1-205 о ΝΗ СН СНз н н н
1-206 о ΝΗ СН СНз н ι рь Χα и н н н
Г-207 о ΝΗ СН СНз н Н н н
1-208 о ΝΗ СН СНз у и н н н н
1-209 о ΝΗ СН СНз н н н н
1-210 о ΝΗ СН СНз и н н н н
1-211 о ΝΗ СН СНз н н н
1-212 о ΝΗ СН СНз X н н н
1-213 О ΝΗ СН СНз ι рь -тХ1 и и н н н
1-214 О ΝΗ СН СНз н н н
1-215 о ΝΗ СН СНз н н н
- 27 022802
1-216 0 ΝΗ СН СНз к Η Η н
1-217 0 ΝΗ СН СНз Η Η н
1-218 0 ΝΗ СН СНз СР3 Α^ 4 Η Η н
1-219 0 ΝΗ СН СНз СРз Ο{Ο)Ν(Η)Ρ(1 Η н
Ι-220 О ΝΗ СН СНз ОСНз Ал Η Η н
1-221 О ΝΗ СН СНз ОСНз Ο{Ο)Ν(Η)ΡΚ Η н
Ι-222 О ΝΗ СН СНз СР3 СОзН Η н
Ι-223 О ΝΗ СН СНз СР3 Α-^ 4 Η Η н
Ι-224 О ΝΗ СН СНз ОСН2СН(СН3)2 Η СРз н
Ι-225 О ΝΗ СН СНз ОСН2-циклопропил Η СРз н
Ι-226 О ΝΗ СН СНз О-циклобутил Η СРз н
Ι-227 О ΝΗ СН СНз ОСН2-циклобутил Η СР3 н
Ι-228 О ΝΗ СН СНз ОСЭз Η СРз н
Ι-229 О ΝΗ СН СНз С(О)СНз Η ОСНз н
Ι-230 О ΝΗ СН СНз С1 Ρ СРз н
1-231 О ΝΗ СН СНз н Η ОСНз н
Ι-232 о ΝΗ СН СНз А^ н Η ОСНз н
Ι-233 о ΝΗ СН СН3 -ίΛΧ н Η ОСНз н
Ι-234 о ΝΗ СН СНз А Η ОСНз н
Ι-235 О ΝΗ СН сн3 Η ОСН3 н
Ι-236 О ΝΗ СН СНз А' Η ОСНз н
Ι-237 о ΝΗ СН СНз СНз Η СРгН н
Ι-238 О ΝΗ СН СНз СНз Η СН2Р н
Ι-239 О ΝΗ СН СНз 5(О)гСН3 СНз н н
Ι-240 о ΝΗ СН СНз морфолин-4-ил Η Р н
1-241 о ΝΗ СН СНз λ _/Ν— Η Р н
Ι-242 о ΝΗ СН СНз 5(О)гСН3 Ρ н н
Ι-243 О ΝΗ ССН 3 СНз 5(Ο)2ΝΗ2 Η н н
- 28 022802
1-244 0 ΝΗ ССН 3 сн3 3(О)2СН3 н н н
1-245 0 ΝΗ ССН 3 СНз 3(О)2СН3 Р н н
1-246 0 ΝΗ СН СН3 Ά> Н н н
1-247 0 ΝΗ СН СНз н н н
1-246 0 ΝΗ СР СНз 5(Ο)2ΝΗ2 н н н
1-249 0 ΝΗ СР СНз 5(О)2СНз н н н
1-250 О ΝΗ СР СНз 3(О)2СН3 Р н н
1-251 О ΝΗ СР СНз ОСН3 н СРз н
Ι-252 О ΝΗ СН СНз С(О)М(СНэ)2 н ОСНз н
Ι-253 О ΝΗ СН СНз н ОСНз н
Ι-254 О ΝΗ СН СНз О /А А° н ОСНз н
Ι-255 О ΝΗ СН СНз О /—\ У— Ν Ν— А н ОСНз н
Ι-256 О ΝΗ СН СНз 0 Хи Ао н Н н
Ι-257 О ΝΗ СН СНз н о X Ао н н
Ι-258 О ΝΗ СН СНз СНз ОСНз н н
Ι-259 О ΝΗ СН СНз ОСНз Н СНз н
Ι-260 О ΝΗ СН СНз С(О)1\1(СНз)2 ОСНз н н
1-261 О ΝΗ СН СНз А> ОСНз н н
Ι-262 О ΝΗ СН СНз 0 А-о ОСНз н н
Ι-263 О ΝΗ СН СНз 0 /—\ Ν Ν— V ОСНз н н
Ι-264 О ΝΗ СН СНз СНз ОСОз н н
Ι-265 О ΝΗ СН СНз С! ОСНз СНз н
Ι-266 О ΝΗ СН СНз ОСОз Н СНз н
Ι-267 О ΝΗ СН СНз ОСНз С(О)Ы(СНз)2 Н н
Ι-268 О ΝΗ СН СНз ОСНз Н н
- 29 022802
1-269 О ΝΗ СН СНз ОСНз О Хгр /о Η Η
1-270 О ΝΗ СН СНз ОСНз °л /-\ >-Ν Ν— X Η Η
1-271 О ΝΗ СН сн3 СРгН ОСНз Η Η
1-272 О ΝΗ СН СНз н ОСНз Η Η
1-273 О ΝΗ СН СНз ОСНз н СРгН Η
1-274 О ΝΗ СН СНз ОСНз н СН2Р Η
1-275 О ΝΗ сн СНз Р ео; Η Η
1-276 О ΝΗ сн СНз СРз их Η Η
1-277 О ΝΗ сн СНз С1 ео; Η Η
1-278 О ΝΗ сн СНз С1 ч ς— Ν—\ Η Η
1-279 О ΝΗ сн СНз н ео; Η Η
1-280 О ΝΗ сн СНз ОСНз Η ОСНз Η
1-281 О ΝΗ сн СНз Р /1/ Η Η
Ι-282 О ΝΗ сн СНз Р \ >—\ (— _^Ν— Ρ Η
Ι-283 О ΝΗ сн СНз (— \ С1 Η Η
Ι-284 О ΝΗ сн СНз ?—Ν Ν— X С1 Η Η
Ι-285 О ΝΗ сн СНз у СРз Η Η
Ι-286 О ΝΗ сн СНз оксазол-5-ил Η Η Η
Ι-287 О ΝΗ сн СНз Вг Η Η Η
Ι-288 О ΝΗ сн СНз н Вг Η Η
Ι-289 О ΝΗ сн СНз пиридин-4-ил Η Η Η
Ι-290 О ΝΗ сн СНз пиридин-3-ил Η Η Η
1-291 О ΝΗ сн СНз н пиридин-3-ИЛ Η Η
Ι-292 О ΝΗ сн СНз ОСНгСНгОСНз ОСНз Η Η
Ι-293 О ΝΗ сн СНз νΆζ н ОСНз Η Η
Ι-294 О ΝΗ сн СНз СИ Ρ Η Η
Ι-295 О ΝΗ сн СНз СЫ пирролидин-1-ил Η Η
Ι-296 О ΝΗ сн СНз ОСНз Η СРз Η
Ι-297 О ΝΗ сн СНз СР3 ОСН, Η Η
Ι-298 о ΝΗ сн СНз ОСНз Η Η
- 30 022802
1-299 0 ΝΗ СН СНз ОСН3 Η Η
1-300 0 ΝΗ СН СНз \ ОСНз Η Η
1-301 О ΝΗ СН СНз СРз н СЕ3 Η
Ι-302 О ΝΗ СН СНз СНз Н СНз Η
ι-зоз О ΝΗ СН СНз СЕ3 ΟΝ Η Η
Ι-304 О ΝΗ СН СНз СН(ОН)СРэ Н Η Η
Ι-305 О ΝΗ СН СНз ОСНгСОзСНз Н Η Η
Ι-306 О ΝΗ СН СНз О Н н Η Η
Ι-307 О ΝΗ СН СНз н Ο0Η20{Ο)ΝΗ2 Η Η
Ι-308 О ΝΗ СН СНз н Ν(Η)Ο(Ο)ΡΙι Η Η
Ι-309 О ΝΗ СН СНз н Ν(0Η3)Ο(Ο)0Η3 Η Η
1-310 О ΝΗ СН СНз 0Ν пирролидин-1-ил Η Η
1-311 О ΝΗ СН СНз н ОСЕгН Η Η
1-312 О ΝΗ СН СНз ОСЕгН Η Η Η
1-313 О ΝΗ СН СНз ОСНгСНз ОСЕгН Η Η
1-314 О ΝΗ СН СНз С1 ОСЕгН Η Η
1-315 О ΝΗ СН СНз н н Η Η
1-316 О ΝΗ СН СНз С(О)ЫН2 ч (— _^1— Η Η
1-317 О ΝΗ СН СНз н 0 1 Η Η
1-318 О ΝΗ СН СНз н ον ’Мн %Н ) Η Η
1-319 О ΝΗ СН СНз Ο0Η20(Ο)ΝΗ2 Η Η Η
Ι-320 о ΝΗ СН СНз Η Η Η
1-321 О ш СН СНз О /—\ 7— Ν Ν— С Η Η Η
Ι-322 О ΝΗ СН СНз Н >— Ν Ν— -0 \_/ Η Η
Ι-323 о ΝΗ СН СНз Ο(Ο)ΝΗ2 ν 0 1 Η Η
Ι-324 О ΝΗ СН СНз н ОС(СНз)2С(О)МНг Η Η
Ι-325 о ΝΗ СН СНз н Η ΧΝΗ СНз
Ι-326 О ΝΗ СН СНз ОСН2С(О)М(СНз)2 Η Η Η
Ι-327 О ΝΗ СН СНз ΟΝ морфолин-4-ил Η Η
- 31 022802
1-328 0 ΝΗ СН СНз н н ОСНз СНз
1-329 О ΝΗ СН СНз С1 пиридин-4-ил Η н
1-330 О ΝΗ СН СНз СР3 пиридин-4-ил Η н
1-331 О ΝΗ СН СНз СН2ОН ч ¢- _,Ν— Η н
Ι-332 О ΝΗ СН СНз н пиперазин-1-ил Η н
Ι-333 О ΝΗ СН СНз н <_Ч ,ΝΥ \—г 0 Η н
Ι-334 О ΝΗ СН СНз н ОС(СНз>2СЫ Η н
Ι-335 О ΝΗ СН СНз ΟΟ(ΟΗ3)2Ο(Ο)ΝΗ2 Н Η н
Ι-336 о ΝΗ СН СНз ОСНз СОгСНз Η н
Ι-337 О ΝΗ СН СНз ОСНз Н Η н
Ι-338 о ΝΗ СН СНз Н морфолин-4-ил Η н
Ι-339 о ΝΗ СН СНз СИ тиоморфолин-4-ил Η н
Ι-340 О ΝΗ СН СНз ОСНз Η н
1-341 о ΝΗ СН СНз ΟΝ λ /— Ν^_^Ν— Η н
Ι-342 о ΝΗ СН СНз Ο0(0Η3)20Ν Η Η н
Ι-343 О ΝΗ СН СНз н )—Ν 4Ν-/ '—Ζ \> Η н
Ι-344 О ΝΗ СН СНз Н Υν/Ηθ Η н
Ι-345 О ΝΗ СН СНз '—< о Η Η н
Ι-346 О ΝΗ СН СНз ?—Ν Ν-ί Η Η н
Ι-347 О ΝΗ СН СНз Ρ ОСР2Н Η н
Ι-348 О ΝΗ СН СНз С1 ОСР2Н С1 н
Ι-349 О ΝΗ СН СНз ОСНз Ρ Η н
Ι-350 О ΝΗ СН СНз Ρ ОСНз Η н
1-351 О ΝΗ СН СНз ОСНз СНз Η н
Ι-352 О ΝΗ СН СНз Ρ Η ОСНз н
Ι-353 о ΝΗ СН СНэ СРз Η ОСР2Н н
Ι-354 О ΝΗ СН СНэ ОСНз СРз Η н
Ι-355 О ΝΗ СН СНз трет-бутил Η трет- бутил н
Ι-356 О ГЧСН20Р(0)(0-1-Ви)г СН СНз ОСНз Η СРз н
Ι-357 О ΝΟΗ2ΟΡ(0)(ΟΗ)2 СН СНз ОСНз Η СРЭ н
Ι-358 О ΝΟΗ2ΟΡ(Ο)(ΟΝ8)2 СН СНз ОСНз Η СРз н
Ι-359 о ΝΗ СН СНз Р Η Р н
Ι-360 О ΝΗ СН СНз Р Η СР3 н
- 32 022802
1-361 0 ΝΗ СН СНз СРз Р н Н
Ι-362 0 ΝΗ СН СНз СНз Р н Н
Ι-363 0 ΝΗ СН СНз Р СНз н Н
Ι-364 0 ΝΗ СН СНз С1 СНз н Н
Ι-365 0 ΝΗ СН СНз СНз СНз СНз Н
Ι-366 0 ΝΗ СН СНз С1 ОСР3 н н
Ι-367 0 ΝΗ СН СНз н 8СР3 н н
Ι-368 0 ΝΗ СН СНз Р Н н н
Ι-369 о ΝΗ СН СНз СНз ОСН3 СНз н
Ι-370 О ΝΗ СН СНз С(О)1\1Н2 н СР3 н
1-371 о ΝΗ СН СНз изопропил ОСНз изопропи л н
Ι-372 о ΝΗ СН СНз О-изопропил н СРз н
Ι-373 О ΝΗ СН СНз ΟΝ ОСНз н н
Ι-374 О ΝΗ СН СНз СНз Р СНз н
Ι-375 О ΝΗ СН СНз ОСРз Р Н н
Ι-376 О ΝΗ СН СНз Р ОСРз н н
Ι-377 О ΝΗ СН СНз ОСР3 С1 н н
Ι-378 о ΝΗ СН СНз С1 н ОСРз н
Ι-379 о ΝΗ СН СНз СНз н ОСРз н
Ι-380 о ΝΗ СН СНз ОСНз ΟΝ н н
1-381 о ΝΗ СН СНз Р ОСНз Р н
Ι-382 О ΝΗ СН СНз н н н
Ι-383 О ΝΗ СН СНз ΟΝ С1 СН2СНз н
Ι-384 О ΝΗ СН СНз ОСНгСН2ОСНз н СРз н
Ι-385 О ΝΗ СН СНз СНз ОСР2Н СНз н
Ι-386 о ΝΗ СН СНз ОС(СНэ)2С(О)|\1Н2 Р Н н
Ι-387 о ΝΗ СН СНз СНз ОСР2Н Н н
Ι-388 О ΝΗ СН СНз Р ОСР2Н Р н
Ι-389 О ΝΗ СН СНз СНз ОС(СН3)2С(О)МНг СНз н
Ι-390 О ΝΗ СН СНз ОСР2Н СНз Н н
1-391 О ΝΗ СН СНз СН3 ОС(СН3)2С(0)МН2 н н
Ι-392 О ΝΗ СН СНз ОС(СНЭ)2С(О)МН2 СНз н н
Ι-393 О ΝΗ СН СНз СРз н ОСНз н
Ι-394 о ΝΗ СН СНз СНз С1 СНз н
Ι-395 О ΝΗ СН СНз Р ОС(СНз)2С(О)МН2 Р н
Ι-396 О ΝΗ СН СНз СН(ОСНз)СРз Н н н
Ι-397 О ΝΗ СН СНз Ο0(0Η5)20Ν СНз н н
Ι-398 О ΝΗ СН СНз Р Р н н
Ι-399 О ΝΗ СН СНз С1 Р н н
Ι-400 о ΝΗ СН СНз Р С1 н н
1-401 О ΝΗ СН СНз Р Н ОСРгН н
- 33 022802
1-402 0 ΝΗ СН СН3 ОС(СН3)гС(О)ЫН2 н Р н
1-403 0 ΝΗ СН СНз СНз н н н
1-404 0 ΝΗ СН СНз СРз н н
1-405 0 Ν0Η2ΟΡ(Ο)(0-ί-Βυ)2 СН СНз СНз СНз СНз н
1-406 0 ЫСН2ОР(О)(ОН)2 СН СНз СНз СНз СНз н
1-407 0 Ν0Η2ΟΡ(Ο){ΟΝε)2 СН СНз СНз СНз СНз н
1-408 0 ΝΗ СН СНз Р Р Р н
1-409 О ΝΗ СН СНз ОСНз Р СРз н
1-410 О ΝΗ СН СНз ОСНЭ Р СРз н
1-411 О ΝΗ СН СНз ОСНэ Р СРз н
1-412 О ΝΗ СН СНз ОСНз Р СРз н
1-413 о ΝΗ СН СНз ОСНз Р СРз н
1-414 о ΝΗ СН СНз ОСНз Р СРз н
1-415 о ΝΗ СН СНз Р СРз Р н
1-416 о ΝΗ СН СНз ОС(СНз)2СЫ Н Р н
1-417 о ΝΗ СН СНз Ο0(0Η3)2ΟΝ Р Н н
1-418 о ΝΗ СН СНз ОСР2Н С1 Н н
1-419 о ΝΗ СН СНз н изопропил Н н
Ι-420 о ΝΗ СН СНз н трет-бутил н н
1-421 о ΝΗ СН СНз н СНз н н
Ι-422 о ΝΗ СН СНз СН2О-изопропил ОСНэ н н
Ι-423 о ΝΗ СН СНз χ^ΟΗ Н ОСНз н
Ι-424 о ΝΗ СН СНз н ОН С1 н
Ι-425 о ΝΗ СН СНз н он н н
Ι-426 о ΝΗ СН СНз н н н
1-427 о ΝΗ ССНЭ СНз ОСНз н СРз н
1-428 о ΝΗ ССНз СНз ОСНз н СНз н
1-429 о ΝΗ ССН3 СНз н ОСНз СНз н
1-430 о ΝΗ СР СНз ОСНз Н СН3 н
1-431 о ΝΗ СР СНз н ОСНз СНЭ н
1-432 о ΝΗ СН СНз ОСНз Р СНз н
Ι-433 о ΝΗ СН СНз н ОСРгН СНгР н
Ι-434 о ΝΗ СН СНз н ΟΝ ОСРгН н
Ι-435 О ΝΗ СН СНз н Р ОСРгН н
Ι-436 О ΝΗ СН СНз СНз СНз СНз н
Ι-437 о ΝΗ СН СНз СНз Р СНз н
Ι-438 о ΝΗ СН СНз н СНз СР2Н н
Ι-439 О ΝΗ СН СНз н СНз СН2Р н
Ι-440 о ΝΗ СН СНз ОСНз Н СРз н
1-441 о ΝΗ СН СНз н ОСОз СРз н
Ι-442 о ΝΗ СН СН3 н ОСР2Н СРгН н
- 34 022802
1-443 0 ΝΗ СН СНз пиридин-4-ил СНз н н
1-444 О ΝΗ СН СНз пиридин-3-ил СНз н н
1-445 О ΝΗ СН СНз С[О)СН3 н СР3 н
1-446 О ΝΗ СН СНэ Х^ОН н СРз н
1-447 0 ΝΗ СН СНз н 00ϋ3 н н
1-448 О ΝΗ СН СНз н 00ϋ3 С1 н
1-449 О ΝΗ СН СНз н γ°^3Ν/ н н
1-450 О Ν0Η2ΟΡ{Ο)(Ο-ί-Βυ)2 СН СНз СНз г СНз н
1-451 О ΝΟΗ2ΟΡ(0)(ΟΝ3)2 СН СНз СНз Ρ СНз н
Ι-452 О ΝΗ СН СНз ОСНз ОСНз СНз н
Ι-453 О ΝΗ ССН3 СНз ОСНз ОСНз СНз н
Ι-454 О ΝΗ СР СНз ОСНз ОСНз СНз н
Ι-455 О ΝΗ СН СНз Н С1 н
Ι-456 о ΝΗ СН СН3 н Р н Р
Ι-457 о ΝΗ СН СНз н н СРз н
Ι-458 О ΝΗ СН СНз ОСНз ОСНз С1 н
[-459 О ΝΗ СН СНз СНз кх СНз н
[-460 О ΝΗ СН СНз 'V4 ьг н н СРз н
[-461 о ΝΗ СН СНз н н СРз н
Ι-462 О ΝΗ СН СНз н н СРз н
Ι-463 О ΝΗ СН СНз н СРз н
Ι-464 О ΝΗ СН СНз н СРз н
Ι-465 о ΝΗ СН СНз XX **· н н СР3 н
Ι-466 о ΝΗ СН СНэ Р н Н Р
Ι-467 о ΝΗ СН СНз н н Р Р
Ι-468 о ΝΗ СН СНз н н н Р
ί-469 О ΝΗ СН СНз XX н н СРз н
Ι-470 О ΝΗ СН СНз н Р Н н
1-471 о ΝΗ СН СНз пиридин-4-ил Р н н
Ι-472 О ΝΗ СН СНз пиридин-3-ил Р н н
- 35 022802
1-473 0 ΝΗ СН СНз Н н СРз н
1-474 о ΝΗ ССН3 СНз СНз н СНз н
1-475 О ΝΗ ССНз СНз СНз СНз СНз н
Ι-47Θ О ΝΗ ССНз СНз СНз Р СНз н
1-477 О ΝΗ СН СНз Р Р Р Р
1-473 О ΝΗ сн СНз С14 н ОСРгН н
1-479 О ΝΗ сн СНз СНЭ н СРз н
1-480 о ΝΗ сн СНз Р н Р Р
1-481 о ΝΗ сн СНз Р Р н Р
Ι-482 О ΝΗ сн СНз СНз пиридин-4-ил н н
1-483 о ΝΗ сн СН3 СНз пиридин-З-ил н н
1-484 о ΝΗ сн СНз Е пиридин-4-ил н н
1-485 О ΝΗ сн СНз СРэ ОСНз ОСНз н
1-486 О ΝΗ сн СНз пиридин-4-ил пиридил-4-ил н н
1-487 о ΝΗ сн СНз пиридин-З-ил ОСНз н н
1-488 О ΝΗ1 СР СНз СНз Н СНз н
1-489 О ΝΗ СР СНз СНз СНз СНз н
1-490 о ΝΗ СР СНз СНз Р СНз н
1-491 о ΝΗ ССНз СНз ОСН3 Р СНз н
Ι-492 о ΝΗ СР СНз ОСН3 Р СНз н
Ι-493 о ΝΗ СН СНз Н СНз СНз Е
Ι-494 О ΝΗ СН СНз ОСН3 пиридин-4-ил н н
Ι-495 О ΝΗ сн СНз ОСР2Н н С1 н
Ι-496 О ΝΗ сн СНз н ОСНз С1 н
Ι-497 О ΝΗ сн СНз СРз н С1 н
Ι-498 О ΝΗ сн СНз СР3 н н ОСНз
Ι-499 О ΝΗ сн СНз н н н СНз
Ι-500 0 ΝΗ сн СНз н н СНз СНз
1-501 о ΝΗ сн СНз СНз н Н СНз
Ι-502 О ΝΗ сн СНз Н н н Е1
Ι-503 О ΝΗ сн СНз СН2СНз н н Н
Ι-504 О ΝΗ сн СНз Н СНзСНз н Н
Ι-505 о ΝΗ сн СНз Е пиридин-З-ил н Н
Ι-506 О ΝΗ сн СНз ОСН3 пиридин-З-ил н н
Ι-507 о ΝΗ ССНз СНз н Е ОСНз Р
Ι-508 о ΝΗ СР СНз н Е ОСНз Р
Ι-509 О ΝΗ сн СНз н 6-С1-пиридин-3-ил н н
1-510 О ΝΗ сн СНз Н н н
1-511 О ΝΗ сн СНз н ί—'(зуу-) Ν —N \ н н
1-512 О ΝΗ сн СНз н н н
- З6 022802
1-513 0 ΝΗ СН СНз Н Н СНз Р
1-514 0 ΝΗ СН СНз Н СНз Н Р
1-515 0 ΝΗ СН СНз СНз Н н Р
1-516 0 ΝΗ СН СНз ОСР2Н Н СНз н
1-517 0 ΝΟΗ2ΟΡ(Ο)(ΟΗ)2 СН СНз СНз СНз СНз н
1-518 0 ΝΗ СН СНз Н Н СР3 СНз
1-519 0 ΝΗ СН СНз С(О)СН3 н Н Р
Ι-520 0 ΝΗ СН СНз Н Н Н С1
1-521 0 ΝΗ СН СНз СНз Н Н С1
Ι-522 0 ΝΗ СС1 СНз СНЭ СНз СНз С1
Ι-523 0 ΝΗ СН СНз Хон н н . .. Р
Ι-524 О ΝΟΗ2ΟΡ(Ο)(Ο-ί-Βυ)2 СС1 СНз СНз СНз СНз н
Ι-525 О ΝΟΗ2ΟΡ(Ο)(ΟΗ)2 СС1 СНз СНз СНз СНз н
Ι-526 О ΝΟΗ2ΟΡ(Ο)(ΟΗ)2 СН СНз СНз СНз СНз н
Ι-527 о ΝΗ СН СНз СНз 1 СНз н
Ι-528 о Ν0Η2ΟΡ(Ο)(ΟΝ8)2 СС1 СНз СНЭ СНз СНз н
Ι-529 О ΝΗ СН СНз ОСНз СН, ОСНз н
Ι-530 о ΝΗ СН СНз СН3 СНз Н Р
1-531 О ΝΟΗ2ΟΡ(Ο)(ΟΗ)2 СН СНз СНз СНз СНз н
Ι-532 о ΝΗ СН СНз Н СНз СР3 Р
Ι-533 о ΝΗ СН СНз ОСНз н Н Р
Ι-534 О ΝΗ СН СНз СНз СНз СНз Р
Ι-535 О ΝΗ СН СНз ОСНз СНз СН3 н
Ι-536 о ΝΟΗ2ΟΡ(Ο)(ΟΗ)2 ССНз СНз ОСИ, н СНз н
1-537 о ΝΗ СН СНз СНз СНз Р н
1-538 о ΝΟΗ2ΟΡ(Ο)(Ο№)2 СН СНз ОСНз Р СНз н
Таблица II
СрР X Υ Ζ1 п5 П2а П2Ь
11-1 О ΝΗ СН СНз н н -ЩСНзЬ Н
ΙΙ-2 О ΝΗ СН СНз н н уХ- я Н
П-3 О ΝΗ СН СНз н н 1 -метил-1,4-диазепан-4-ил Н
ΙΙ-4 О Ы-(л-пропил) СН СНз н н 1 -метилпиперазин-4-ил Н
П-5 О Ы-(л-пропил) СН СНз н н X /? ς— Н
Н-6 О ΝΗ СН СНз н н 4-метилпиперидин-1-ил н
Н-7 О Ν- (изопропил) СН СНз н н 1 -метилпиперазим-4-ил н
- 37 022802
11-8 0 ΝΗ СН сн3 н н >—Ν Ν—\ СРз н
11-9 0 ΝΗ СН СНз н н ч )—Ν Ν—у \—/ О— н
11-10 о ΝΗ СН СНз н н пиперазин-1-ил н
11-11 О ΝΗ СН СНз н н Ч X ί-νΜζ н
11-12 О ΝΗ СН СНз н н ч ¢- Ν'_^ΝΗ н
11-13 О ΝΗ СН СНз н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
11-14 О ΝΗ СН Р н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
11-15 ΝΗ ΝΗ СН СНз н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
11-16 ΝΗ ΝΗ СН Р н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
11-17 О ΝΗ СН СНз н н морфолин-4-ил н
11-18 О ΝΗ СН Р н н морфолин-4-ил н
11-19 ΝΗ ΝΗ СН Р н н морфолин-4-ил н
П-20 ΝΟΗ3 (4СН3 СН СНз н н 1 -метилпиперазин-4-ип н
11-21 ΝΟΗ3 Ν0Η3 СН Р н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
ΙΙ-22 О Ν0Η3 СН СНз н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
П-23 ΝΟΗ3 О СН СНз н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
ΙΙ-24 О Ν0Η3 СН Р н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
П-25 ΝΗ О СН СНз н н 1 -метилпиперазик-4-ил н
П-26 О ΝΗ СН СНз н СНз 1 -метилпиперазин-4-ил н
Л-27 ΝΗ ΝΗ СН СНз н СНз 1 -метил пиперазин-4-ил н
П-28 О ΝΗ СН СНз н СНз 4 \™У я н
Л-29 О ΝΗ СН Р н СНз Я н
Л-30 О ΝΗ СН Р н СНз 1 -метилпиперазин-4-ил н
11-31 О ΝΗ СН СНз н н νθ- н
П-32 О ΝΗ СН СНз н н νθ я н
- 38 022802
11-33 0 ΝΗ СН Р н н я н
11-34 О ΝΗ СН Р н н я н
11-35 О ΝΗ СН СНэ н н -Ν(Η)-1 -метилпиперцдин-4-ил н
11-36 О ΝΗ СН СНз н н -1\1(Н)-лилерццин-4-ил н
11-37 О ΝΗ СН СНз н н н
11-38 О ΝΗ СН СНз н н н
11-39 О ΝΗ СН СНз н СРЭ 1 -метилпиперазин-4-ил н
11-40 О ΝΗ СН СНз н Р н
11-41 О ΝΗ СН СН3 н н А\ /° ς ъ-а н
Н-42 О ΝΗ СН СНз н н Н н
П-43 О ΝΗ СН СНз н н 3(О)гСН3 н
П-44 О ΝΗ сн СНэ н н з/ )—Ν ΝΗ к \_/ н
Н-45 О ΝΗ сн СНз н н -С(О)-пиперазин-Тил н
II-46 О ΝΗ сн СНз н н Ч. /—\ л—N Ν-ч н
П-47 О ΝΗ сн СНз н н У-7 V-. А ЧУ А н
П-48 О ΝΗ сн СНз н Р ьСО-ζχ н
П-49 О ΝΗ сн СНз н Р н
П-50 О ΝΗ сн СНз н Р ^-Ό0νη н
11-51 О ΝΗ сн СНз н Р ^ν3νη н
П-52 О ΝΗ сн СНз н Р н
- 39 022802
11-53 0 ΝΗ СН СНэ Н Р К /-Г-А Ν I__Д— Η
11-54 О ΝΗ СН СН3 н Р Η
11-55 О ΝΗ СН сн3 н н ρΧ- Η
11-56 О ΝΗ СН СНз н н .. А/ Ν Ν^. > Η
11-57 О ΝΗ СН сн3 н н ν ν—\ '''—ί СРз Η
11-58 О ΝΗ СН СН3 н н /X 0 ζ—Ν Ν-Ρ-Ο Η
11-59 О ΝΗ СН сн3 н н 4,4-дифторпиперидин-1 -ил Η
11-60 О ΝΗ СН СНз н н 4,4-диметилпиперидин-1 -ил Η
11-61 О ΝΗ СН СНз н сн3 Η
ΙΙ-62 О ΝΗ СН СНз н СНз КМ^~ Η
ΙΙ-63 О ΝΗ СН СНз н сн3 *-ΝΜ, Η
П-64 О ΝΗ СН СНз н СНз Η
П-65 О ΝΗ сн СНз н СНз ΚΜ^ Η
ΙΙ-66 О ΝΗ сн СН3 н СНз ΗΖ> Η
ΙΙ-67 О ΝΗ сн СНЭ н СН3 Η
ΙΙ-68 О ΝΗ сн СНЭ н СНз КМ- Η
П-69 О ΝΗ сн СНз н СНз км. Η
П-70 О ΝΗ сн СНз н н 3 Л / ζ—Ν\_/Ί-\ Η
- 40 022802
11-71 О ΝΗ СН снэ Н н пирролидин-1-ил н
П-72 О ΝΗ ССН3 СНз Н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
П-73 О ΝΗ ССН3 СНз н н морфолин-4-ил н
П-74 О ΝΗ СН СНз н н -Ν(Η)ΰΗ2-циклопропил н
П-75 О ΝΗ СЕ СН3 н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
П-76 О ΝΗ СЕ СНз н н морфолин-4-ил н
П-77 О ΝΗ СН СНз н Вг Н н
Н-78 О ΝΗ СН СНз н н -Ν(Η)δ(Ο)20Η3 н
И-79 О ЫСН3 СН СНз н н -Ν(Η)δ(Ο)2ΟΗ2 н
П-80 О ΝΗ СН СНз н н \ Ν— ьСГ н
11-81 О ΝΗ СН СНз н н нА н
П-82 О ΝΗ СН СНз н н кА н
И-83 О ΝΗ СН СНз н н н
П-84 О ΝΗ СН СНз н н О Ν-Ж кСГ н
П-85 О ΝΗ СН СЕз н н 1 -метилпиперазин-4-ил н
Н-86 О ΝΗ СН СНз н н н н
П-87 О ΝΗ СН СН3 н н А ох м н
П-88 О ΝΗ СН СНз н н ΗΝ— н
П-89 О ΝΗ СН СНз н н I о Ζ I н
П-90 О ΝΗ СН СНз н н \ Ν— хСГ н
- 41 022802
11-91 0 ΝΗ СН сн3 н н Ак н
П-92 0 ΝΗ СН СНз Н н ΗΝ— н
И-93 0 ΝΗ СН СНз Н н ΗΝ-ЗОзСНз н
П-94 0 ΝΗ СН СНз Н н ΗΝ—\ нет н
П-95 0 ΝΗ СН СНЭ Н н * н '—' РЬ Н
ΙΙ-96 0 ΝΗ СН СН3 Н н н н н
П-97 0 ΝΗ СН СНз Н н н н Ν..Ν___- ША н
П-98 о ΝΗ СН СНз Н н н н N___Ν^,ΡΠ на т н
П-99 О ΝΗ СН СНз н н )—ΝΗ X н
П-100 О ΝΗ СН СНз н н >-а н
И-101 О ΝΗ СН СНз н н к?/ н
11-102 о ΝΗ СН СНз н н н
11-103 О ΝΗ СН СНз н н и О н
11-104 О ΝΗ СН СНз н н Α ΝΗ н
- 42 022802
11-105 0 ΝΗ СН СН3 н н )—ΝΗ А н
11-106 0 ΝΗ СН СНз н н * X λ' Ρή н
11-107 0 ΝΗ СН СНз Н н >—ΝΗ А н
11-108 0 ΝΗ СН СНз Н н X н
11-109 0 ЫН СН СНз н СРз 5 н
11-110 о ΝΗ СН СНз н СРз 1 -этилпиперазин-4-ил н
11-111 О ΝΗ СН СНз н Р 1-метилпиперазин-4-ил н
11-112 О ΝΗ СН СНз н Р χρ н
11-113 О ΝΗ СН СНз н Р > АО Ν^_ н
11-114 О ΝΗ СН СНз н Р 1 -этилпиперазин-4-ил н
11-115 О ΝΗ СН СНз н СИ иСХ 5 н
11-116 о ΝΗ СН СНз н С1 1 -метилпилеразин-4-ил н
11-117 О ΝΗ СН СНз н н н
11-118 о ΝΗ СН СНз н С1 аСО~\ н
11-119 О ΝΗ СН СНз н СРз аССм~% н
11-120 О ΝΗ СН СНз н н аСО- н
11-121 о ΝΗ СН СНз н н /-СО н
П-122 О ΝΗ СН СНз н С1 /-СО н
- 43 022802
11-123 О ΝΗ СН СНэ Н н -ОСНз Η
11-124 0 ΝΗ СН СНЭ Н СЕз > АО Ν'_ Η
11-125 О ΝΗ СН СНз Н Е Ηθ. Η
11-126 О ΝΗ СН СНз Н н он Η
11-127 О ΝΗ СН СНз Н н > X X Η
11-128 О ΝΗ СН СНз Н н ξ— _П—' Η
11-129 О ΝΗ СН СНэ н н > А ς—_Ν— Η
11-130 О ΝΗ СН СНз н н > χ ς—_,ΝΗ Η
11-131 О ΝΗ СН СНэ н н > Α 4 Η
11-132 О ΝΗ СН СН3 н н ζ-Ό Η
11-133 О ΝΗ СН СНз н н Η
11-134 о ΝΗ сн СНз н н ί-ο Η
11-135 О ΝΗ сн СНз н н Η
11-136 О ΝΗ сн СНз н н 1 -изопропилпиперазин-4-ил Η
11-137 О ΝΗ сн СНз н н Η
11-138 о ΝΗ сн СНз н н Η
- 44 022802
11-139 0 ΝΗ СН СНз н н ^-<3° я н
11-140 0 ΝΗ СН СНз н ОСНэ ОСНз н
11-141 0 ΝΗ СН СНз н ОСНэ ОСНз н
11-142 0 ΝΗ СН СНз н н ОСНзСНзОН н
11-143 0 ΝΗ СН СНз СНэ н 1 -метилпиперазин-4-ил н
11-144 0 ΝΗ СН СНз н н ОСН(СН3)2 н
11-145 0 ΝΗ СН СНз н н ОСНгСНзОСНз н
11-146 0 ΝΗ СН СНз н н Ο0(ΟΗ3)2Ο(Ο)ΝΗ2 н
11-147 0 ΝΗ СН СНз н СРз ОСНз н
11-148 0 ΝΗ СН СНз н н ОСН2СНгСН2ОН н
11-149 0 ΝΗ СН СНз н н ОСН2СНгСН2ОСН3 н
П-150 О ΝΗ СН СНз н С1 н
П-151 О ΝΗ СН СНз н н н н
11-152 о ΝΗ СН СНз н ОСНз н н
11-153 О ΝΗ СН СНэ н СНэ СНз н
- 45 022802
Таблица III
Соедине ние Υ Η3 На или Нь
111-1 ΝΗ Η Η
Ш-2 ΝΗ Η он
Ш-3 ΝΗ Η СОг-ί-Βυ
Ш-4 ΝΗ Η СНз
Ш-5 ΝΗ Η СН2СНЭ
Ш-6 ΝΗ Η л-пропил
Ш-7 ΝΗ Η СН2-циклопропил
Ш-8 ΝΗ Η СН2-изопропил
Ш-9 ΝΗ Η СН2-СНг-изопропил
Ш-10 ΝΗ Η СНг-циклопентил
Ш-11 ΝΗ Η СНг-{бицикло[2.2,1 ]гепт-5-ен-2ил)
Ш-12 ΝΗ Η С{О)СН3
Ш-13 ΝΟ(Ο)-ί-Βιι С(О)-1-Ви С{О)-?-Ви
Ш-14 ΝΗ Η 5(О)гСН3
- 46 022802
Таблица IV
- 47 022802
ΐν-17 УХоК
ΐν-18 γΧ
ΐν-19
ΐν-20
ΐν-21 γΧ
ΐν-22 уХХ° <- Η
ΐν-23 ГОО, Η Ο
ΐν-24 -ΛζΧο и Η
ΐν-25 Η
ΐν-26 -ух^° к- Η
ΐν-27 ух>°
ΐν-28 <- Η
ΐν-29 -УХУ ν η
ιν-зо XX
ιν-31
ΐν-32 ,χσ°
- 48 022802
ιν-зз
ΐν-34
ΐν-35 ο ο 4
ΐν-36
ΐν-37
ΐν-38 -ΧΧΧ
ΐν-39 ХХЮ
ΐν-40
ΐν-41 Ж
ΐν-42 ,Χό
ΐν-43 XV0'
ΐν-44
ΐν-45 Ж
ΐν-46
ΐν-47 Же и Η
ΐν-43 пЧ у/хЖы < н
ΐν-49 Η ЖЖ-М и * γγ
- 49 022802
ΐν-50
ΐν-51
ΐν-52 X
ΐν-53
ΐν-54 ^00
ΐν-55 θ'
ΐν-56 ΟΗ
ΐν-57 ,χο
ΐν-58
1У-59 X Ρ
ΐν-60 Λ8
ΐν-61
ΐν-62 ςφ Ρ
ΐν-63 ι^Ν νΥ Ρ
ΐν-64 γ^Ν νΥ Ε ·ΤΡΑ
Пролекарства.
Специалист в данной области наук оценит, что описанные здесь соединения 2,4-пиримидиндиамина могут включать функциональные группы, которые могут быть замаскированы прогруппами с дальнейшим созданием пролекарств. Такие пролекарства обычно, но не обязательно, являются фармакологически инактивными до тех пор, пока не будут преобразованы в активную форму препарата. И действительно, много описанных данным изобретением соединений 2,4-пиримидиндиамина включают промолекулы, которые подвергаются гидролизу или расщепляются иным образом в условиях использования. Например, эфирные группы обычно подвергаются кислотно-катализируемому гидролизу с получением исходной карбоновой кислоты при воздействии кислой среды желудка или гидролизу с катализацией основанием при воздействии основной среды мочи или крови. Таким образом, при пероральном введении пациенту соединения 2,4-пиримидиндиамина, включающие молекулы эфира, могут рассматриваться в качестве пролекарств соответствующей карбоновой кислоты вне зависимости от того, является ли эфирная форма фармакологически активной.
Механизм метаболизма прогруппы (прогрупп) не является критически важным и может быть запущен, например, путем гидролиза в кислых условиях желудка, как это описано выше, и/или ферментами, присутствующими в пищеварительном тракте и/или тканях или органах организма. Кроме того, можно избирательно подвергать прогруппы метаболизму в отдельных частях организма. Например, большое количество эфиров расщепляется в кислых условиях желудка. Пролекарства, которые, как это было разработано, подвергаются химическому расщеплению в желудке с образованием активного 2,4пиримидиндиамина, могут включать прогруппы, включая подобные эфиры. С другой стороны, прогруппы могут быть разработаны для метаболизации в присутствии ферментов, таких как эстеразы, амидазы, липолазы и фосфатазы, включая АТФазы и киназы и т.д. Прогруппы, а также связи, которые способны метаболизировать в условиях ίη νίνο, хорошо известны науке и представлены, например (не ограничиваясь), эфирами, тиоэфирами, силил-эфирами, силил-тиоэфирами, сложными эфирами, сложными тиоэфирами, карбонатами, тиокарбонатами, карбаматами, тиокарбаматами, мочевиной, тиомочевинной и карбоксамидами. В некоторых случаях может присутствовать группа-предшественник, которая окисляется окислительными ферментами, такими как, например, цитохромом Р450 печени, в подвергаемую дальнейшему метаболизму группу.
В пролекарствах любая имеющаяся функциональная молекула может быть замаскирована прогруппой для получения пролекарства. Функциональные группы, включенные в состав соединений 2,4- 50 022802 пиримидиндиамина и маскируемые прогруппами для включения в промолекулу, представлены следующими (не ограничиваясь): амины (первичные и вторичные), гидроксильные группы, сульфанильные группы (тиолы) и карбоксильные группы. Науке известен широкий ряд прогрупп, а также получаемые в результате промолекулы, подходящие для маскировки функциональных групп в активных соединениях 2,4-пиримидиндиамина с получением пролекарств. Например, гидроксильная функциональная группа может быть замаскирована в виде промолекулы сульфоната, эфира или карбоната, которая в дальнейшем подвергается гидролизу в условиях ίη νίνο с образованием гидроксильной группы. Функциональная аминогруппа может быть замаскирована в виде промолекулы амида, карбамата, имина, мочевины, фосфонила, фосфорила или сульфенила с дальнейшим гидролизом в условиях ίη νίνο с образованием аминогруппы. Карбоксильная группа может быть замаскирована в виде промолекулы эфира (включая силил-эфиры и тиоэфиры), амида или гидразида с дальнейшим гидролизом в условиях ίη νίνο с образованием карбоксильной группы. Специалисту в данной области наук будут очевидны и другие известные специфические примеры подходящих прогрупп и их соответствующих промолекул. Все эти прогруппы, поодиночке или в комбинациях, могут быть включены в пролекарства.
В некоторых вариантах воплощения изобретения, описывающие соединения 2,4-пиримидиндиамина и способы использования таких соединений, прогруппа (-ы) может быть присоединена к любому имеющемуся первичному или вторичному амину, включая, например, атом азота Ы2 2,4пиримидиндиамина, атом азота Ы4 2,4-пиримидиндиамина и/или первичный или вторичный атом азота, включенный в замещающую группу 2,4-пиримидиндиамина.
Как уже было отмечено выше, идентичность прогруппы не является критичной при условии, что прогруппа может подлежать метаболизму в указанных условиях применения, например в кислой среде желудка, и/или ферментами, находящимися в условиях ίη νίνο, с целью получения биологически активной группы, например 2,4-пиримидиндиаминов, как это описано в данной заявке на изобретение. Таким образом, опытный специалист в данной области оценит, что прогруппа может включать виртуально любую известную или недавно открытую гидроксильную, аминную или тиоловую защитную группу. Неограничивающие примеры подходящих защитных групп представлены, например, в Рго1есбуе Сгоирх ίη 0гдатс 8уйЬе518, Стене & \Уи15. 2'1 Еб., ίοΐιη \УПеу & δοηδ, Ые\у ΥογΚ, 1991 (с. 10-142 (спирты, 277-308 (тиолы) и 309-405 (амины), включено в настоящий документ посредством ссылки, далее по тексту упоминается как Ст^п & ХУШх'').
Отдельная подходящая прогруппа, используемая в типичных описанных соединениях, представлена СН2ОР(ОН)2, а также сложными эфирами, смешанными кислыми эфирами и их солями. В некоторых вариантах воплощения изобретения прогруппа -СН2ОР(ОН)2 присоединяется посредством атома азота, включенного или не включенного в структуру кольца исходной молекулы. Соединение может включать более одной подобной прогруппы. Таким образом, один вариант воплощения изобретения описывает соединение с формулой Г
или его сольват, где А, X, Υ, Ζ1, Ζ2, К2, К3, К4, К5 и р представлены в соответствии с приведенным выше описанием и по меньшей один из К1 (если присутствует), К3 и К4 представлен К50 где К50 представлен -СН20Р(0)(0К11)2; каждый К11 представлен независимым образом Н, С1-6алкилом или моновалентной катионной группой или два К11 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 48-членную цикличную фосфатную группу о
где каждый К55 представлен независимым образом Н, необязательно замещенным С1-6алкилом, необязательно замещенным 3-8-членным гетероалициклилом, необязательно замещенным С6-14арилом, необязательно замещенным С7-20арилалкилом, необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом или необязательно замещенным 6-15-членным гетероарилалкилом; ζ представлен 0, 1, 2 или 3 или два К11 вместе представляют собой двухвалентную органическую или неорганическую катионную группу, при этом типичные неорганические двухвалентные катионные группы включают Ва2+, Βί2+, Са2+, Си2+, М§2+, Ы12+, 8г2+ и Ζη.
- 51 022802
Другой вариант воплощения изобретения описываемых в данной заявке соединений включает соединения с формулой ΙΙΙ
К1, К3 и К4 или его сольват, где Α, Ζ1, Ζ2, К2, К3, К4, К5 и р представлены в соответствии с приведенным выше описанием и по меньшей мере один из
-СН2ОР(О)(ОК)2; каждый К1 представлен К ; где К представлен представлен независимым образом Н, С1-6алкилом или моновалентной катионной группой или два К11 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членную цикличную фосфатную группу, где -СН2ОР(О)(ОКП)2 представлен
или два К11 вместе представляют фармацевтически приемлемую двухвалентную катионную группу, например Са2+, Мд2+ или Ζη2+.
Другой вариант воплощения изобретения описывается соединение с формулой ΙΥ
или его сольват, где Α, Ζ1, Ζ2, К2, К5 и р представлены в соответствии с приведенным выше описанием и К50 представлен -СН2ОР(О)(ОК )2; каждый К11 представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, Ы+, К+, НОСН2СН2К(СН3)3+, Ка+ или КН4+ или два К11 вместе представляют собой двухвалентную катионную группу, выбранную из Са2+, Мд23 и /и.
Другой вариант воплощения изобретения описывается соединение с формулой V
или его сольват, где Α, Ζ1, Ζ2, К2, К5 и р представлены в соответствии с приведенным выше описанием и каждый К11 представлен независимым образом Н, ΐ-бутилом, Ы+, НОСН2СН2К(СН3)3+, К+, Ка+ или КН4+ или два К11 вместе представляют собой двухвалентную катионную группу, выбранную из Са2+, М§2+ и /и.
Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что про-группы -СН2ОР(О)(ОК11)2, например, в соответствии с формулой V преобразовываются в активные соединения посредством соответствующего промежуточного соединения гидроксиметиламина, указанного ниже
Известно, что подобные соединения гидроксиметиламина, несмотря на возможность их изоляции в контролируемых условиях, неустойчивы при физиологических условиях и различных диапазонах рН, при которых они подвергаются гидролизу ίη νίνο с образованием формальдегида и активного действующего вещества. Основываясь на таком наблюдении, соединения данного изобретения включают прогруппы гидроксиметила, которые могут метаболизироваться ίη νίνο, например, в кислой среде желудка и/или ферментами, присутствующими в пищеварительном тракте или других органах и/или тканях или жидкостях организма, с образованием активного действующего вещества 2,4-пиримидиндиамина.
- 52 022802
Более того, ожидается, что амино- и тио-аналоги таких гидроксиметиламинов будут подобным образом неустойчивы при физиологических условиях и также подвергаются гидролизу ίη νίνο с образованием активного препарата 2,4-пиримидиндиамина. В соответствии с этим соединения данного изобретения включают такие соответствующие первичные амино- и тиоловые соединения. Кроме того, изобретение включает соединения, в которых группы первичного амина, тиола и гидроксила замаскированы защитными группами, которые удаляются при физиологических условиях использования с образованием соответствующих гидроксиметильных, тиометильных и аминометильных соединений, что, по существу, делает подобные соединения с защитными группами, аналогичными пролекарствам.
Пригодность любой отдельной прогруппы для желаемого пути введения может быть подтверждена в ходе биохимических анализов. Например, если пролекарство необходимо вводить путем инъекции в отдельную ткань или орган и известны данные о различных экспрессируемых тканью или органом ферментах, отдельное пролекарство может быть тестировано на предмет метаболизма в ходе биохимических анализов с изолированным ферментом (-ами). И наоборот, отдельное пролекарство может быть тестировано на предмет метаболизма относительно активного соединения 2,4-пиримидиндиамина вместе с экстрактом ткани и/или органа. Использование экстрактов ткани и/или органа может быть особо удобно в случае отсутствия данных об экспрессии отдельных ферментов в указанных тканях или органах или в случаях, когда изолированные ферменты не доступны. Специалист в данной области наук сможет легко выбрать прогруппы, обладающие метаболическими свойствами (например, кинетикой), подходящими для отдельных видов применений, с использованием подобных ίη νίίτο тестов. Специфические пролекарства также могут быть тестированы на соответствующий метаболизм с использованием моделей животных в условиях ίη νίίτο.
Соединения данного изобретения, несущие прогруппу -СН2ОР(О)(ОК11)2, могут быть синтезированы, например, образом, представленным для соединений формулы V
Как правило, протон ΝΉ в кольце оксазолидинона может быть избирательно алкилирован соответствующим фосфонатным реагентом, где ЬС - соответствующая замещаемая группа, с образованием соединений данного изобретения, в данном случае - формулы V. Дальнейшее описание получения прогрупп формулы -СН2ОР(О)(ОК11)2 отдельным образом приводится в патенте США Νο 7449458 под названием Пиримидиндиаминовые пролекарства и их применение (включено во всей полноте в данный документ посредством ссылки).
Специалист в данной области оценит, что соединения изобретения могут обладать свойством таутомерии, конформационной изомерии, геометрической изомерии и/или оптической изомерии. Например, соединения и пролекарства изобретения могут включать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и, как следствие этого, могут существовать в виде стереоизомеров, например изомеров двойной связи (т.е. геометрических изомеров), энантиомеров, диастереомеров, их смеси, например рацемата. Другой пример: соединения изобретения могут существовать в нескольких таутомеричных формах, включая энольную форму, кето-форму и их смеси. Т.к. различные названия соединения, формул и строения соединений в рамках данной спецификации и формулы изобретения может представлять только одну из возможных таутомерных, конформационно изомерных, оптически изомерных или геометрически изомерных форм, будет предполагаться, что изобретение включает любые таутомерные, конформационно изомерные, оптически изомерные и/или геометрически изомерные формы описанных здесь соединений, а также смеси таких различных изомерных форм. В случаях с ограниченным вращением, т.е. вокруг центра структуры 2,4-пиримидиндиамина, возможно существование и атропоизомеров, которые также специфически включены в соединения изобретения. Подразумевается, что описанные здесь соединения, за исключением изомерных форм, химически устойчивы и могут быть выделены.
Как это будет очевидно для специалиста в данной области, в более чем одной изотропной форме содержится определенное количество атомов. Например, водород может быть представлен в виде протия 123 1213 ( Н), дейтерия ( Н) и трития ( Н), а углерод в природе встречается в виде трех разных изотопов: С, С и 14С. Таким образом, описываемые здесь формулы включают соединения, имеющие одну или несколько различных изотопных форм определенных элементов, включая водород и углерод. В одном варианте воплощения изобретения описанные соединения представлены в форме изотопов. В качестве отдельного примера: соединения формулы Ι обогащены значительным образом дейтерием относительно протия.
В природе дейтерий представлен в количестве 0,015%. В соответствии с этим примерно на каждые
6500 атомов водорода, представленных в природе, приходится один атом дейтерия. Здесь представлены соединения, содержащие дейтерий в одном или нескольких положениях. Таким образом, соединения с дейтерием данного описания содержат дейтерий в одном или нескольких положениях (в каждом отдельном случае) с частотой встречаемости более 0,015%.
В одном варианте воплощения изобретения соединения с формулой (Ι) в положении, которое со- 53 022802 гласно обозначениям должно содержать дейтерий, имеет минимальный коэффициент изотопного обогащения 2000 (З0% содержание дейтерия) в каждом атоме, который согласно обозначениям должен содержать дейтерий, или минимальный коэффициент изотопного обогащения З000 (45% содержание дейтерия).
В другом варианте воплощения изобретения соединение формулы (I) имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого атома дейтерия З500 (содержание дейтерия 52,5% для каждого содержащегося атома дейтерия), 4000 (содержание дейтерия 60%), 4500 (содержание дейтерия 67,5%), 5000 (содержание дейтерия 75%), 5500 (содержание дейтерия 82,5%), 6000 (содержание дейтерия 90%), 6ЗЗЗ,З (содержание дейтерия 95%), 6466,7 (содержание дейтерия 97%), 6600 (содержание дейтерия 99%) или 66ЗЗ,З (содержание дейтерия 99,5%).
Фармацевтические композиции.
Другой вариант воплощения изобретения описывает фармацевтическую композицию, включая соединение, описанное в любом из вариантов воплощения изобретения, представленном выше. Описанные здесь фармацевтические композиции могут быть произведены посредством стандартного смешивания, растворения, гранулирования, приготовления драже, измельчения в порошок, эмульгации, приготовления капсул, захвата или лиофилизации. Состав композиций может быть разработан стандартным образом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, растворителей, вспомогательных средств или дополнительных средств, облегчающих преобразование активных действующих соединений в препараты, которые могут использоваться в фармации.
Состав соединения 2,4-пиримидиндиамина может быть разработан для получения фармацевтических композиций рег 5С или в форме гидрата, сольвата, Ν-оксида или фармацевтически приемлемой соли, как это описано в данной заявке. Как правило, подобные соли обладают большей растворимостью в водных растворах, чем соответствующие несвязанные кислоты и основания, однако также могут быть образованы и соли с более низкой растворимостью, чем соответствующие несвязанные кислоты и основания.
Один вариант воплощения изобретения описывает фармацевтическую композицию, включая соединение формулы I, как это описано в данной заявке, и как минимум одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство, растворитель, консервант, стабилизатор или их смесь.
Соединения могут быть представлены в виде целого ряда рецептур и дозировок. Соединения могут быть представлены в фармацевтически приемлемой форме, включая фармацевтические композиции рег 8е, или в форме гидрата, сольвата, Ν-оксида или фармацевтически приемлемой соли, как это описано в данной заявке. Как правило, подобные соли обладают большей растворимостью в водных растворах, чем соответствующие несвязанные кислоты и основания, однако также могут быть образованы и соли с более низкой растворимостью, чем соответствующие несвязанные кислоты и основания. Необходимо понимать, что ссылка на соединение 2,4-пиримидиндиамин или активное соединение при обсуждении композиций также включена, где это целесообразно, равно как и рецептура пролекарств соединений 2,4пиримидиндиамина.
В одном варианте воплощения изобретения соединения представлены в виде нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, как уже было указано ранее. Подходящие фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений включают соли, полученные добавлением кислот, например соли, образованные соляной кислотой, фумаровой кислотой, р-толуолсульфоновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, уксусной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, углекислотой или фосфорной кислотой. Соли аминогрупп также могут включать четвертичные соли аммония, в которых атом азота аминогруппы несет подходящую органическую группу, например алкил, алкенил, алкинил или замещенную молекулу алкила. Кроме того, если описанные здесь соединения несут кислотную часть, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли металлов, например соли щелочных металлов (калия или натрия), а также соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция или магния).
Фармацевтические композиции для введения соединений 2,4-пиримидиндиамина могут быть для удобства представлены в виде дозированной лекарственной формы и быть получены с использованием любого известного фармации способа. Фармацевтические композиции могут быть получены, например, путем однородной и непосредственной реакции активного действующего вещества вместе с жидкостным носителем, тонко измельченным твердым носителем или обоими носителями, и затем, при необходимости, формования продукта в желаемую лекарственную форму. Фармацевтическая композиция активного действующего вещества содержит достаточное количество такого вещества для выработки необходимого терапевтического эффекта.
Соединения 2,4-пиримидиндиамина могут вводиться перорально, парентерально (т.е. внутримышечно, интраперитонеально, внутривенно, интрацеребрально, интрацистернально или методом инфузии, подкожной инъекции или имплантации), в виде назального спрея для ингаляций, вагинально, ректально, сублингвально, уретрально (например, уретральные суппозитории) или местно (например, гель, мазь, крем, аэрозоль и т.д.) и могут быть представлены как поодиночке, так и вместе, в виде соответствующей лекарственной формы, содержащей стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты, вспомогательные средства и основы, подходящие для каждого пути введения. Кроме лече- 54 022802 ния теплокровных животных, например мышей, крыс, лошадей, крупного рогатого скота, овец, собак, кошек и обезьян, описанные здесь соединения могут быть эффективными и у людей.
Введение описанных здесь соединений или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде соответствующей фармацевтической композиции может выполняться посредством любого из принятых способов введения или агентов, служащих для данных целей. Таким образом, введение может быть, например, пероральным, назальным, парентеральным (внутривенным, внутримышечным или подкожным), местным, чрескожным, интравагинальным, интравезикальным, интрацистернальным или ректальным, в виде твердой, полутвердой лекарственной формы, лиофилизированного порошка или жидкости, например, в форме таблеток, суппозиториев, пилюль, мягких эластичных и твердых желатиновых капсул, порошков, растворов, суспензий или аэрозолей или т.п., преимущественно в лекарственной форме, подходящей для простого введения точных доз.
Для местного применения 1ЛК-избирательные соединения или пролекарства могут быть представлены в виде хорошо известных науке растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т.п. Такие лекарственные формы могут быть включены в состав повязок или других трансдермальных систем доставки, или препаратов, например, состав с ингредиентами был специально разработан как вспомогательное средство для транспортировки соединения через кожу в другие ткани организма.
Системные рецептуры включают рецептуры, разработанные для введения методом инъекции (например, подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или интраперитонеальной), а также для чрескожного, трансмукозального, перорального или легочного введения.
Используемые и вводимые методом инъекции препараты включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного действующего вещества (-в) на водной или масляной основе. Композиции также могут содержать суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Рецептуры для инъекции могут быть представлены в лекарственной форме, например, в виде ампул или в виде упаковки с несколькими дозами и могут включать добавленные консерванты.
С другой стороны, вводимые методом инъекции препараты могут быть представлены в виде порошка для восстановления перед использованием подходящим носителем, включая, но не ограничиваясь, стерильную апирогенную воду, буфер и раствор декстрозы. Для этой цели активное действующее вещество (-а) может быть высушено любым известным науке способом, например лиофилизацией, с последующим восстановлением перед использованием.
При трансмукозальном введении в рецептуре используются пенетранты, проникающие через соответствующий барьер. Такие пенетранты известны науке.
Для перорального применения фармацевтические композиции могут быть представлены в форме, например, леденцов, таблеток или капсул, произведенных с использованием стандартных методов и включающих фармацевтически подходящие вспомогательные средства, например связующие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлозу), наполнители (например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или кальция гидрогенфосфат), лубриканты (например, магния стеарат, тальк или кремний), дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или натрия крахмалгликолят) или увлажняющие агенты (например, натрия лаурилсульфат). Таблетки могут быть покрыты с использованием известных науке способов, например сахарами, пленками или кишечно-растворимой оболочкой. Кроме того, фармацевтические композиции, содержащие 2,4-замещенный пиримидиндиамин в качестве активного действующего вещества или его пролекарства в форме, подходящей для перорального применения, также могут включать, например, пастилки, леденцы, суспензии на водной или масляной основе, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции для перорального применения могут быть произведены в соответствии с любым известным науке способом для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты для обеспечения фармацевтически приемлемых вкусовых качеств. Таблетки содержат активное действующее вещество (включая препарат и/или пролекарство) в смеси с нетоксичными и фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами, подходящими для производства таблеток. Такие вспомогательные средства могут быть представлены, например, инертными растворителями (например, кальция карбонатом, натрия карбонатом, лактозой, кальция фосфатом или натрия фосфатом), гранулирующими и дезинтегрирующими средствами (например, кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой), связующими агентами (например, крахмалом, желатином или камедью) и лубрикантами (например, магния стеаратом, стеариновой кислотой или тальком). Таблетки могут быть оставлены непокрытыми или они могут быть покрыты с помощью известных методов для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая, таким образом, продолжительное действие в течение более долгого периода. Например, может использоваться такой замедляющий время материал, как глицерила моностеарат или глицерила дистеарат. Таблетки также могут быть покрыты с помощью способов, описанных в патентах США Νο 4256108, 4166452 и 4265874, с образованием осмотических лечебных таблеток для контроля высвобождения. Описанные здесь фармацевтические композиции также могут быть представлены в форме водомасляной эмульсии.
Жидкие лекарственные формы для перорального применения могут быть представлены, например,
- 55 022802 эликсирами, растворами, сиропами или суспензиями, или же они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие лекарственные формы могут быть приготовлены с использованием стандартных методов и фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например, сорбитный сироп, производные целлюлозы или гидрогенизированные съедобные жиры), эмульгаторы (например, лецитин или камедь), неводные основы (например, миндальное масло, жирные эфиры, этиловый спирт, кремофор™ или фракционные растительные жиры) и консерванты (например, метил- или пропил-ргидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Композиции также могут содержать буферные соли, консерванты, красители, ароматизаторы и подсластители (в случае необходимости).
Композиции для перорального применения могут содержать соответствующую рецептуру для обеспечения контролируемого высвобождения активного действующего вещества.
Для буккального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток или леденцов с соответствующей рецептурой.
Для назального применения или введения методом ингаляции или вдувания активное соединение (-я) или пролекарство (-а) могут быть представлены в форме аэрозольного спрея в упаковках под давлением или в виде небулайзера с использованием соответствующего пропеллента (например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, фтороуглеродов, оксида углерода или другого подходящего газа). В случае с находящимся под давлением аэрозолем доза определяется с помощью клапана для отмера необходимого количества. Капсулы и картриджи для использования в ингаляторах или инсуффляторах (например, капсулы и картриджи, включающие желатин) могут в своем составе содержать порошковую смесь соединения и соответствующие для порошка основы, например лактозу или крахмал.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стерильных и вводимых инъекционно водных или маслянистых суспензий. Такая суспензия может быть разработана в соответствии с известными науке диспергируемыми или смачивающими агентами, а также указанными выше суспендирующими агентами. Стерильный и вводимый инъекционно препарат также может быть представлен стерильным и вводимым инъекционно раствором или суспензией в нетоксичном и парентеральноприемлемом растворителе или разбавителе. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, представлена вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Соединения 2,4-пиримидиндиамина также могут вводиться в форме ректальных или уретральных суппозиториев. Для ректальных и вагинальных путей введения активное соединение может быть представлено в виде растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев или мазей, содержащих традиционные основы, такие как масло какао или другие глицериды. В отдельных вариантах воплощения изобретения соединения могут быть представлены в виде уретральных суппозиториев, например, для использования в лечении состояний фертильности, в частности, у мужчин (например, для лечения тестикулярной дисфункции).
Описанные соединения 2,4-пиримидиндиамина могут использоваться для производства рецептуры или препарата, включая медицинские препараты, подходящие для ректального или уретрального введения. Кроме того, в данной заявке описываются способы производства композиций, включая описанные соединения 2,4-пиримидиндиамина, в форме, подходящей для уретрального или ректального введения, включая суппозитории.
Для местного применения могут использоваться кремы, мази, желе, гели, растворы, суспензии и т.д., содержащие 2,4-пиримидиндиамин. В определенных вариантах воплощения изобретения соединения 2,4-пиримидиндиамина могут быть разработаны для местного применения вместе с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Такие рецептуры могут в некоторых случаях включать дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты, например растворители, стабилизаторы и/или адъюванты. В отдельных вариантах воплощения изобретения рецептуры для местного применения разработаны для лечения аллергических состояний и/или кожных состояний, включая псориаз, контактный дерматит и атопический дерматит, среди всех прочих описанных здесь показаний.
Описанные соединения 2,4-пиримидиндиамина могут использоваться для производства рецептуры или препарата, включая медицинские препараты, подходящие для местного применения. В соответствии с этим отдельным образом представлены способы производства композиций, включая соединения 2,4пиримидиндиамина в форме, подходящей для местного применения.
Описанные здесь соединения 2,4-пиримидиндиамина также могут быть доставлены с помощью устройств для ингаляции и способов, известных науке, включая, например: патент США Νο 6241969; патент США Νο 6060069; патент США Νο 6238647; патент США Νο 6335316; патент США Νο 5364838; патент США Νο 5672581; \О96/32149; \О95/24183; патент США Νο 5654007; патент США Νο 5404871; патент США Νο 5672581; патент США Νο 5743250; патент США Νο 5419315; патент США Νο 5558085; \О98/33480; патент США Νο 5364833; патент США Νο 5320094; патент США Νο 5780014; патент США Νο 5658878; 5518998; 5506203; патент США Νο 5661130; патент США Νο 5655523; патент США Νο 5645051; патент США Νο 5622166; патент США Νο 5577497; патент США Νο 5492112; патент США Νο 5327883; патент США Νο 5277195; заявка на патент США Νο 20010041190; заявка на патент
- 56 022802
США Ыо 20020006901; заявка на патент США Ыо 20020034477.
Среди устройств, которые могут использоваться для введения отдельных соединений 2,4пиримидиндиамина, представлены известные науке соединения, например ингаляторы с отмеренными дозами, жидкостные небулайзеры, сухопорошковые ингаляторы, спреи, термальные испарители и т.п. Другая подходящая технология для введения отдельных соединений 2,4-пиримидиндиамина включает электрогидродинамические аэрозоли.
Кроме того, устройство для ингаляции преимущественно практично в смысле простоты применения, достаточно малого и удобного размера, способности введения множественных доз и надежности. Некоторые отдельные примеры представленных на рынке устройств для ингаляции включают ТигЬоЬа1ег (А8!га, ХУПттдЮп, ΌΕ), Ко!аЬа1ег (О1ахо, Ке8еагсЬ Тпапд1е Рагк, ЫС), О|8ки8 (О1ахо, Ке8еагсЬ Тпапд1е Рагк, ЫС), небулайзер иИгауей (МаПшскгоб!), небулайзер Асогп II (Магс.|ие81 Мебюа1 РгобисК ТоЮ\уа, N1), ингалятор с отмеренными дозами Vеηΐο1^η (О1ахо, Ке8еагсЬ Тпапд1е Рагк, ЫС) и т.п. В одном варианте воплощения изобретения соединения 2,4-пиримидиндиамина могут быть доставлены посредством сухопорошкового ингалятора или спрея.
Специалист в данной области наук увидит, что рецептура соединений 2,4-пиримидиндиамина, количество доставленного препарата и длительность введения однократной дозы зависит от типа используемого ингаляционного устройства и других факторов. Для некоторых аэрозольных систем поставки, таких как небулайзеры, частота введения и продолжительность времени, в течение которого система активирована, будет зависеть в большинстве своем от концентрации соединений 2,4-пиримидиндиамина в аэрозоле. Например, в растворе небулайзера могут использоваться более короткие периоды введения при более высокой концентрации соединений 2,4-пиримидиндиамина. В некоторых вариантах воплощения изобретения такие устройства, как ингаляторы с отмеренными дозами, могут обеспечивать более высокие концентрации аэрозоля и функционировать в течение более коротких периодов для поставки необходимого количество соединений 2,4-пиримидиндиамина. Такие устройства, как сухопорошковые ингаляторы, доставляют активное действующее вещество до тех пор, пока в устройстве присутствует заданный заряд агента. В ингаляторах подобного типа количество соединений 2,4-пиримидиндиамина, представленное заданным количество в виде порошка, определяет дозу для однократного введения. Рецептура
2.4- пиримидиндиамина выбирается для получения частиц желаемого размера в выбранном ингаляционном устройстве.
Рецептуры соединений 2,4-пиримидиндиамина для введения с использованием сухопорошкового ингалятора могут, как правило, включать мелкоизмельченный сухой порошок, содержащий соединения
2.4- пиримидиндиамина, но сам порошок может включать объемообразующий агент, буфер, носитель, вспомогательное средство, другое вспомогательное вещество и т.п. Вспомогательные вещества могут быть включены в рецептуру сухого порошка соединений 2,4-пиримидиндиамина, например, для надлежащего разведения порошка с последующей доставкой отдельным сухопорошковым ингалятором, для облегчения приготовления рецептуры, для обеспечения преимущественных свойств порошка, для облегчения дисперсии порошка из ингалируемого устройства, для стабилизации рецептуры (например, буферы или антиоксиданты), для обеспечения вкуса препарата или т.п. Типичные вспомогательные вещества включают моно-, ди - и полисахариды, сахарные спирты и другие полиолы, например лактозу, глюкозу, раффинозу, мелезитозу, лактитол, мальтитол, трегалозу, сахарозу, манит, крахмал или их комбинации, сурфактанты, например сорбитолы, дифосфатидилхолин или лецитин и т.п.
Примеры описанных здесь соединений 2,4-пиримидиндиамина также подходят для введения методом ингаляции. Например, описанные соединения 2,4-пиримидиндиамина могут использоваться для производства рецептуры или препарата, включая медицинские препараты, подходящие для введения методом ингаляции. В соответствии с этим данная заявка на изобретение описывает способы производства композиций, включая представленные здесь соединения 2,4-пиримидиндиамина, в форме, подходящей для введения, включая введение методом ингаляции. Например, сухой порошок может быть произведен различными путями с использованием стандартных методов, например, описанных в любой из указанных выше публикаций, включенных в данный документ посредством ссылки, и, например, Вакег и соавт., патент США Ыо 5700904 (включено в данный документ во всей полноте посредством ссылки). Размеры частиц варьируют соответствующим образом для максимального соответствия нижним дыхательным путям и достигаются методом тонкого измельчения, размола и т.п. Жидкая лекарственная форма может быть получена путем растворения одного или нескольких описанных соединений 2,4пиримидиндиамина в подходящем растворителе, например воде, при соответствующем уровне рН, включая буферы или другие вспомогательные средства.
Для внутриглазного введения соединение (-я) 2,4-пиримидиндиамина или пролекарство (-а) могут быть разработаны в виде раствора, эмульсии, суспензии и т.д., подходящих для введения в глаза. Введение в глаза, как правило, осуществляется посредством местного воздействия препаратом, но также включает инъекции в глаза (при необходимости). Науке известен целый ряд основ, подходящих для соединений для внутриглазного применения. Отдельные и неограничивающие примеры описаны в патенте США Ыо 6261547; патенте США Ыо 6197934; патенте США Ыо 6056950; патенте США Ыо 5800807; патенте США Ыо 5776445; патенте США Ыо 5698219; патенте США Ыо 5521222; патенте США Ыо 5403841; па- 57 022802 тенте США Νο 5077033; патенте США Νο 4882150 и патенте США Νο 4738851.
Типичные препараты для внутриглазного введения содержат фармацевтически эффективное количество описанного здесь соединения 2,4-пиримидиндиамина, например от 0,0001% до примерно 1,0% по весу (в/в). В определенных рецептурах фармацевтически эффективное количество соединения составляет от 0,0003 до 0,1% (в/в), от 0,003 до 0,5% (в/в) или от 0,01 до 0,03% (в/в).
В определенных примерах композиции для глазного применения, содержащие описанные здесь соединения 2,4-пиримидиндиамина, включают регулирующее тоничность вещество, буфер или оба таких вещества. В определенных примерах композиций для глазного применения регулирующий тоничность агент представлен простым углеводородом или сахарным спиртом. Как это известно специалисту в данной области наук, регулирующие тоничность агенты могут использоваться в данных композициях для приведения тоничности композиции к показателям нормы. Примеры подходящих и регулирующих тоничность агентов включают, не ограничиваясь, натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид, кальция хлорид, углеводороды, например декстрозу, фруктозу, галактозу, полиолы, например сахарные спирты, включая, например, маннитол, сорбитол, ксилитол, лактитол, изомальт, мальтитол и их комбинации. Композиции, содержащие буфер, в некоторых примерах могут включать фосфат, цитрат или оба вещества.
В одном аспекте изобретения композиции для глазного применения, содержащие описанные здесь соединения 2,4-пиримидиндиамина, в некоторых случаях могут содержать сурфактант, стабилизирующий полимер или оба вещества. Сурфактанты применяются в некоторых композициях для облегчения доставки высоких концентраций вводимого соединения 2,4-пиримидиндиамина. Такие сурфактанты могут способствовать растворению соединения. Типичные сурфактанты включают полисорбат, полоксамер, полиосил 40 стеарат, полиоксил, касторовое масло, тулоксапол, тритон и сорбитана монолаурат. В определенных вариантах воплощения изобретения сурфактант выбирается из Тритона Х114, тилоксапола и их комбинаций. Еще в одном варианте воплощения изобретения композиции для глазного применения включают стабилизирующий полимер, представленный карбомером 974р.
Для пролонгированной доставки соединение (-я) или пролекарство (-а) 2,4-пиримидиндиамина могут быть представлены в виде депо-препаратов для введения методом имплантации или внутримышечной инъекции. Активное действующее вещество может быть представлено вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в соответствующем масле) или ион-обменными смолами, или в качестве экономно растворяющихся производных соединений (например, в виде экономно растворяющейся соли). С другой стороны, могут использоваться чрескожные системы доставки, произведенные в виде адгезивного диска или пластыря, которые обеспечивают медленное высвобождение активного действующего вещества (-в) для чрескожной абсорбции. В данном случае также могут использоваться усилители для облегчения чрескожного проникновения активного действующего вещества (-в). Подходящие чрескожные пластыри описаны, например, в патенте США Νο 5407713; патенте США Νο 5352456; патент США Νο 5332213; патенте США Νο 5336168; патенте США Νο 5290561; патенте США Νο 5254346; патенте США Νο 5164189; патенте США Νο 5163899; патенте США Νο 5088977; патенте США Νο 5087240; патенте США Νο 5008110 и патенте США Νο 4921475.
С другой стороны, могут использоваться и другие фармацевтические системы доставки. Липосомы и эмульсии являются известными примерами основ, используемых для доставки препаратов, которые могут применяться для доставки активного действующего вещества (-в) или пролекарства (-в). Определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), также могут применяться, однако, как правило, они обладают большей токсичностью.
При желании фармацевтические композиции могут быть представлены в виде упаковки или диспенсера, который может содержать одну или несколько дозированных единиц с активным действующим веществом (-ами). Упаковка может включать, например, металлическую или пластиковую фольгу, например быть представленной блистерной упаковкой. Упаковка или устройство диспенсера может сопровождаться инструкцией для применения.
Другой вариант воплощения изобретения описывает набор, включая соединение, пролекарство или фармацевтическую композицию, представленные выше в любом из вариантов воплощения изобретения. Ниже приводится более подробное описание набора одного из вариантов воплощения изобретения.
Способы.
Данное изобретение описывает соединения 2,4-пиримидиндиамина, пролекарства и их фармацевтические композиции для применения в лечении описанных здесь состояний. Данное изобретение в дальнейшем описывает применение соединений данного изобретения в производстве лекарственного препарата для лечения состояний, при которых терапевтически оправдано влияние на сигнальный путь ΙΑΚ или ингибирование ΙΑΚ-киназ, в частности 1АХ3-киназ. Такие состояния включают случаи нарушения функции лимфоцитов, макрофагов или тучных клеток. Состояния, при которых задействование сигнального пути ΙΑΚ или ингибирование ΙΑΚ-киназ, в частности ΙΑΚ3, предполагается быть терапевтически оправданным, включают лейкемию, лимфому, отторжение трансплантата (например, отторжения трансплантированных островковых клеток поджелудочной железы, отторжения трансплантатов костного мозга (например, реакция трансплантат против хозяина), аутоиммунные заболевания (например, ревматоид- 58 022802 ный артрит), воспаление (например, астма и т.д.) и другие подробно описанные здесь состояния.
В другом варианте воплощения изобретения представленные способы могут применяться на практике в виде методов лечения описанных здесь состояний. Таким образом, в специфическом варианте воплощения изобретения соединения 2,4-пиримидиндиамина (и различные описанные здесь формы, включая фармацевтические композиции, включающие соединения (в разных формах)) могут использоваться для лечения описанных здесь состояний у животных, включая человека. Способы обычно включают введение пациенту количества описанного здесь соединения или соли, пролекарства, гидрата или ^оксида, эффективного для лечения состояния. В одном варианте воплощения изобретения пациент представлен млекопитающим (кроме человека), включая, но не ограничиваясь, представителей крупного рогатого скота, лошадей, кошек, собак, грызунов или приматов. В другом варианте воплощения изобретения пациент представлен человеком.
Как уже было указано ранее, многочисленные состояния могут подвергаться лечению с применением соединений 2,4-пиримидиндиамина и их пролекарств, а способы лечения описаны в данной заявке. Как уже было указано ранее в тексте, лечение заболевания пациента относится к (1) предотвращению возникновения заболевания у пациента с предрасположенностью или отсутствием симптомов заболевания; (2) ингибированию заболевания или купированию его развития или (3) смягчению или вызову регрессии заболевания. Как это хорошо известно в науке, лечение представляет собой подход для получения преимущественных или желаемых результатов, включая клинические результаты. В целях данного изобретения, преимущественные или желаемые результаты могут включать одно или несколько (но не ограничиваясь) следующих показателей: смягчение или элиминацию одного или нескольких симптомов, снижение степени тяжести состояния, включая заболевание, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние, включая заболевания, предотвращение распространения заболевания, замедление или задержка состояния, включая заболевание, прогрессирование, ослабление или временное облегчение состояния, включая заболевание, стадию и ремиссию (частичную или полную), которые подвергаются и не подвергаются определению. Предпочтительно использование соединений, обладающих относительной активностью в сравнении с классом в целом, и такие соединения могут вводиться при низких дозах, преимущественно, но не обязательно, местно, сводя, таким образом, системные нежелательные эффекты к минимуму.
Описанные здесь соединения являются сильными и избирательными ингибиторами 1АК-киназ и, в частности, являются избирательными для путей передачи сигналов цитокинов, содержащих 1АК3. Как следствие такой активности, соединения могут использоваться в целом ряде ίη νίίτο, ίη νίνο и ех νίνο способов для регулирования или ингибирования активности 1АК-киназы, каскада сигнального пути, в котором участвуют 1АК-киназы, а также биологического ответа, подвергнутого воздействию таких сигнальных каскадов. Например, в одном варианте воплощения изобретения соединения могут использоваться для ингибирования 1АК-киназы в условиях ίη νίίΓΟ или ίη νίνο, виртуально в любой клетке, экспрессирующей 1АК-киназу, например в гематопоэтических клетках, в которых, например, преимущественно экспрессируется 1АК3. Они могут также использоваться для регулирования каскадов передачи сигнала, в которых 1АК-киназы, в частности 1АК3, играет важную роль. Такие зависящие от 1АК каскады передачи сигнала включают, но не ограничиваются, сигнальные каскады рецепторов цитокинов, включают общую гамма-цепь, например сигнальные каскады рецепторов ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21 или ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21. Соединения также могут использоваться в условиях ίη νίίτο или ίη νίνο для регулирования, в частности для ингибирования, клеточного или биологического ответа, на которые оказывает воздействие подобные каскады сигнального пути, зависящие от 1АК. Такие клеточные или биологические ответы включают, но не ограничиваются, повышение экспрессии ИЛ-4/клеток ^атο8 СИ23 и ИЛ-2-опосредованную Т-клеточную пролиферацию. Важно то, что соединения могут использоваться для ингибирования 1АК-киназ в условиях ίη νίνο в качестве терапевтического подхода для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных полностью или частично активностью 1АК-киназ (такие заболевания называются опосредованными 1АК-киназой заболеваниями). Неограничивающие примеры опосредованных 1АК-киназой заболеваний, которые могут быть подвержены лечению или предотвращению с помощью описанных здесь соединений, включают следующие (не ограничиваясь): аллергии; астма; аутоиммунные заболевания, включая систематические аутоиммунные расстройства, отторжение трансплантата (например, почки, сердца, легкого, печени, поджелудочной железы, кожи; реакция хозяин против трансплантата (РХПТ) и реакция трансплантат против хозяина (РТПХ)), ревматоидный артрит, амиотрофический боковой склероз; Т-клеточные опосредованные аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, псориаз и синдром Шегрена; воспалительные заболевания II типа, такие как сосудистое воспаление (включая васкулит, артериит, атеросклероз и заболевание коронарной артерии); заболевания центральной нервной системы, такие как инсульт; заболевания легких, таких как облитерирующий бронхит и первичная легочная гипертензия; устойчивые замедленные реакции гиперчувствительности IV типа; гематологические злокачественные новообразования, такие как лейкемия и лимфомы.
Один вариант воплощения изобретения представляет собой описанный ниже способ, включающий соединения формулы I; в более специфическом варианте воплощения изобретения описывается соедине- 59 022802 ние в соответствии с формулой Ы. ΣΑ1, IА2, Ы3. ΣΒ, ΣΒ1, Ш2, Ш3 и/или II. В целях краткости, описанные ниже способы подразумевают использование соединения с формулой I, но также подразумевается использование соответствующих способов в соответствии с различными соединениями субродового и видового состава.
Один вариант воплощения изобретения представляет собой способ ингибирования активности ΙΑΚкиназы, включая контакт ΙΑΚ-киназы с эффективным количеством соединения, достаточным для ингибирования активности ΙΑΚ-киназы, при этом соединение соответствует формуле I
или его соль, где X и Υ представлены О, 8, 8(О), 8О2 или ΝΡ?;
каждый К1 представлен независимым образом Н, необязательно замещенным С1-6алкилом, С(О)-С1-6алкилом, СО2-С1-6алкилом или К50;
каждый К50 представлен -С(К9)2-8-К10 или -С(К9)2-О-К10; каждый К9 представлен независимым образом Н, необязательно замещенным С1-6алкилом, необязательно замещенным С6-10арилом или необязательно замещенным С7-16арилалкилом; или, альтернативно, два К9 вместе с углеродом, к которому они подсоединяются, образуют необязательно замещенную С3-8циклоалкильную группу или гетероалициклил из 3-8 членов; К10 представлен Ка или -Р(О)(ОК11)2; каждый К11 представлен независимым образом Ка или моновалентной катионной группой; или два К11, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклофосфатную группу из 4-8 членов, или два К11 вместе представляют собой бивалентную катионную группу;
кольцо А представлено С6-10арилом или гетероарилом из 5-10-членов;
каждый К2 представлен независимым образом Н, Ке, Кь, Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -ОКе, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -8Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -С(О)Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, Х(Ка)Ке, где Ке замещен одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -8(О)2Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, Х(Ка)-8(О)2Ке, где Ке замещен одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -В(ОКа)2, -ВЖКС)2)2, -(С(Ка)2)т-Кь, -О-(С(Ка)2)т-Кь, -8-(С(Ка)2)т-Кь, -О-(С(Кь)2)т-Ка, -АХАА , -О-(СН2)т-СН((СН2)тКь)Кь, -С(ОЖКа)-(С(Ка)2)т-Кь, -О-(С(Ка)2)т-С(ОЖКа)-(С(Ка)2)т-КЬ, -ΝΟ*^ -8-(С(Ка)2)т-С(ОЖКа)-(С(Ка)2)т-КЬ,
ЖКа)-С(О)ЖКа)-(С(Ка)2)т-Кь, ЖКа)-С(О)-(С(Ка)2)т-С(Ка)(Кь)2 или ЖКа)-(С(Ка)2)т-С(О)ЖКа)(С(Ка)2)т-Кь;
каждый Ка представлен независимым образом Н, дейтерием, С1-6алкилом, С3-8циклоалкилом, С4-11циклоалкилалкилом, С6-10арилом, С7-16арилалкилом, гетероалкилом из 2-6 членов, гетероалициклилом из 3-10-членов, гетероалициклоалкилом из 4-11 членов, гетероарилом из 5-15 членов или гетероарилалкилом из 6-16 членов;
каждый Кь представлен независимым образом =О, -ОКа, -О-(С(Ка)2)т-ОКа, галогенС1-3алкилокси, =8, -8Ка, =NКа, =^^, А(КС)2, галогеном, -СР3, -ϋΝ, -Νϋ, -ОСЧ -8ϋΝ, АА ХО2, =Ν2, -Ν3, -8(О)Ка, -8(О)2Ка, -8О3Ка, -8(ОЖКс)2, -8(О)А(Кс), -О8(О)Ка, -О8(О)2Ка, -О8О3Ка, -О8(О)А(КС), -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(ОА(КС), -С(NКа)-N(КС)2, -С^ОЩ-КД -СЖОЩЖК^, -ОС(О)Ка, -ОС(О)ОКа, -ОС(ОЖКС)2, -ΟС(NН)-N(КС)2, -ΟС(NКа)-N(КС)2, -ЖКа)С(О)]пКа, -ЖКа)С(О)]пОКа, -ЖК'ЖОДпЖК^ или
-[N(Ка)С(NКа)]п-N(КС)2;
каждый КС представлен независимым образом Ка или, альтернативно, два КС совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероалициклил из 3-10-членов или гетероарил из 5-10членов, который может необязательно включать один или несколько одинаковых или разных дополнительных гетероатомов и который необязательно замещен одной или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или К'1 группами;
каждый К' представлен =О, -ОКа, галогенС1-3алкилокси, С1-6алкилом, =8, -8Ка, =NКа, =NΟКа, ЖКа)2, галогеном, -СР3, -СН -Νε, -ОС^ -δεΝ, АА АО, =Ν2, -Ν3, -8(О)Ка, -8(О2)Ка, -8О3Ка, -8(ОА(К:), -8(О)ЖКа)2ГО8(О)Ка, -О8(О)2Ка, -О8О3Ка, -О8(О)А(КА -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(ОЖКа)2, -СЖ^ЖКА, -СЖОНЖ, -СЖОНЖКХ -ОСО2Ка, -ОССОЖЮг, -ΟС(NКа)N(Ка)2, -ЖКа)С(О)]пКа, -(С(Ка)2)п-ОКа, ЖКа)-8(О)2Ка, -С(О)-С1-6галогеналкилом, -8(О)2С1-6галогеналкилом, -ОС(О)Ка,
-О(С(Ка)2)т-ОКа, -8(С(Ка)2)т-ОКа, ЖКа)С1-6галогеналкилом, Р(О)(ОКа)2, ЖКа)-(С(Ка)2)т-ОКа,
-ЖКа)С(О)]пОКа, -ЖКа)С(О)]ЖКа)2, -[Ν (КДСЖОЖК^ или ЖКа)С(О)С1-6галогеналкилом; или два К' совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, комбинируются с образованием частично или полностью насыщенного моно- или дицикличного кольца из 3-10-членов, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов и необязательно замещенного одним или несколькими Ка;
- 60 022802 каждый Ке представлен независимым образом С1-6алкилом, С3-8циклоалкилом, С4-11циклоалкилалкилом, С6-10арилом, С7-16арилалкилом, гетероалкилом из 2-6 членов, гетероалициклилом из 3-10членов, гетероалициклоалкилом из 4-11 членов, гетероарилом из 5-15 членов или гетероарилалкилом из 6-16 членов;
р представлено 0, 1, 2, 3 или 4; каждое т представлено 1, 2 или 3; каждое п представлено 0, 1, 2 или 3;
или две группы К2 совместно с атомом или атомами, к которым они подсоединены, комбинируются с образованием частично или полностью насыщенного моно- или дицикличного кольца из 4-10 членов, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов и необязательно замещенного одним или несколькими Ка и/или Кь;
каждый из Ζ1 и Ζ2 представлены независимым образом СН, СК2 или Ν;
К3 представлен Н, необязательно замещенным С1-6алкилом или К50;
К4 представлен Н, необязательно замещенным С1-6алкилом или К50; и
К5 представлен галогеном, ΌΝ, необязательно замещенным С1-6алкилом, алкинилом, гидроксигруппой, необязательно замещенным С1-6алкокси, нитро-, ЖКа)2, -СХОЖЕ'1)-, -СО2Ка или -С(О)Ка группами.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ ингибирования активности 1АК-киназы, включая контакт 1АК-киназы с эффективным количеством соединения, достаточным для ингибирования активности 1АК-киназы, при этом соединение соответствует формуле I, как это описано в данной заявке на изобретение. В определенных вариантах воплощения изобретения описанные здесь способы выполняются в условиях ίη νίνο.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ ингибирования активности 1АК-киназы, включая контакт ίη νίίτο 1АК-киназы с эффективным количеством соединения, достаточным для ингибирования активности 1АК-киназы, при этом соединение соответствует формуле I, как это описано в данной заявке на изобретение.
В специфическом варианте воплощения изобретения соединения могут использоваться для лечения и/или предотвращения отторжения у реципиентов трансплантатов органа и/или ткани (т.е. для лечения и/или предотвращения отторжения аллотрансплантата). Аллотрансплантаты могут отторгаться в ходе клеточно-опосредованной или гуморальной иммунной реакции реципиента против антигенов трансплантата (гистосовместимость), присутствующих на мембранах клеток донора. Сильные антигены регулируются комплексом генетических локусов антигенов лейкоцитов человека группы А (НЬА). Вместе с антигенами группы крови АВО, они являются основными антигенами трансплантации, определяемыми у людей.
Как правило, отторжение после трансплантации может быть распределено на три категории: сверхострое, возникающее в течение нескольких часов-дней после трансплантации; острое, возникающее спустя несколько дней-месяцев после трансплантации; хроническое, возникающее спустя несколько месяцев-лет после трансплантации.
Сверхострое отторжение вызывается преимущественно выработкой антител хозяина, атакующих ткань трансплантата. В ходе сверхострой реакции отторжения антитела очень быстро определяются в сосудах трансплантата после трансплантации. Вскоре после этого происходит тромбообразование сосудов, ведущее к ишемии, результирующему некрозу и смерти. Инфаркт трансплантата не отвечает на известные методы иммуносупрессивной терапии. Учитывая тот факт, что антигены НЬА могут определяться ίη νίίτο, для существенного снижения сверхострого отторжения используется скрининг перед проведением трансплантации. Вследствие скрининга, сверхострое отторжение на данный момент встречается относительно нечасто.
Острое отторжение происходит посредством опосредования накоплением антиген-специфических клеток в ткани трансплантата. Т-клеточно-опосредованная иммунная реакция против таких антигенов (например, РХПТ или РТПХ) является основным механизмом острого отторжения. Накопление таких клеток ведет к повреждению ткани трансплантата. Считается, что Т-клетки СЭ4+ хелпера и СЭ8+ цитотоксические Т-клетки задействованы в процессе, а антиген присутствует в клетках как донора, так и дендритных клетках хозяина. СЭ4+ Т-хелпер помогает задействовать другие эффекторные клетки, такие как макрофаги и эозинофилы, против трансплантата. Также включена оценка активации каскада передачи сигнала Т-клетками (например, каскадов СЭ28, СИ40Ь и СИ2).
Клеточно-опосредованное острое отторжение во многих случаях может быть обратимым с помощью интенсивной иммунотерапии. После успешной остановки отторжения тяжело поврежденные элементы трансплантата заживают путем фиброза, а оставшаяся часть трансплантата остается нормальной. После разрешения острого отторжения дозы иммуносупрессивных препаратов могут быть снижены к очень низким уровням.
Хроническое отторжение, являющееся отдельной проблемой для почечных трансплантатов, часто прогрессирует коварным образом, несмотря на повышенную иммуносупрессирующую терапию. Считается, что это происходит, в большинстве своем, благодаря клеточно-опосредованной гиперчувствитель- 61 022802 ности Ιν типа. Патологический профиль отличается от такового профиля при остром отторжении. Эндотелий артерий преимущественно задействован в экстенсивной пролиферации, которая может постепенно вызывать окклюзию просвета сосуда, приводя к ишемии, фиброзу, утолщению интимы и артериосклеротическим изменениям. Хроническое отторжение происходит преимущественно по причине прогрессирующей облитерации сосудистой системы трансплантата, что напоминает медленный процесс васкулита.
При гиперчувствительности Ιν типа цитотоксические СЭ8 Т-клетки и СЭ4 Т-хелперы распознают синтезированный интра- или экстрацеллюлярно антиген при его нахождении в комплексе с молекулами ГКГС Ι или ΙΙ класса соответственно. Макрофаги действуют в качестве антиген-несущих клеток и высвобождают ИЛ-1, который способствует пролиферации Т-хелперов. Т-хелперы высвобождают интерферон гамма и ИЛ-2, которые вместе регулируют замедленные реакции гиперактивности, опосредованные активацией макрофагов и иммунную реакцию, опосредованную Т-клетками. В случае трансплантации органа цитотоксические Т-клетки разрушают клетки трансплантата при контакте.
Поскольку ΣΑΚ-киназы играют критическую роль в активации Т-клеток, соединения 2,4пиримидиндиамина, описанные в данном тексте, могут применяться для лечения и/или предотвращения многих аспектов отторжения трансплантата, и являются особенно полезными в лечении и/или предотвращении реакций отторжения, которые обусловлены, как минимум частично, Т-клетками при РХПТ или РТПХ. Соединения 2,4-пиримидиндиамина также могут использоваться для лечения и/или предотвращения хронического отторжения у реципиентов трансплантатов и, в частности, у реципиентов трансплантатов почки. Соединения также могут вводиться в орган или ткань реципиенту трансплантата перед проведением трансплантации.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения опосредованного Тклетками аутоиммунного заболевания, включая введение пациенту, страдающему от подобного аутоиммунного заболевания, количества соединения, эффективного для лечения аутоиммунного заболевания, при этом соединение соответствует формуле Ι, как это описано в данной заявке на изобретение. В определенных вариантах воплощения изобретения описанные способы относятся к аутоиммунным заболеваниям, а именно рассеянному склерозу (РС) или синдрому Шегрена.
Лечение, использующее соединения 2,4-пиримидиндиамина, описанные в данной заявке на изобретение, может применяться как монотерапия или в сочетании, или в качестве дополнительной терапии к иммуносупрессирующей терапии, например следующей: меркаптопурин; кортикостероиды (например, преднизон); метилпреднизолон и преднизолон; алкилирующие агенты (например, циклофосфамид); ингибиторы кальневрина (например, циклоспорин, сиролимус и такролимус); ингибиторы инозин монофосфат-дегидрогеназы (ИМФДГ) (например, микофенолат, микофенолата мофетил и азатиоприн); средства, разработанные для супрессирования клеточного иммунитета, оставляя гуморальный иммунологический ответ реципиента интактным, включая различные антитела (например, антилимфоцитарный глобулин (ΑΤΟ), антитимоцитарный глобулин (ΑΤΟ), моноклональные антитела к Т-клеткам (ОКТ3)) и облучение. Такие различные средства могут использоваться в соответствии с их стандартными или общими дозировками, как это указано в информации по назначению, сопровождающую представленные на рынке формы препаратов (см. также информацию по назначению в издании Справочник доктора 2006 (включено в настоящий документ посредством ссылки)). Азатиоприн в настоящий момент представлен компанией ЗаПх РЬагтасеийсаЛ, Ιηο. под торговым названием А3АСАН; меркаптопурин в настоящий момент представлен компанией Оа1е РЬагтасеийсаЛ, Ιηα. под торговым названием ПУРИНЕТОЛ; преднизон и преднизолон в настоящий момент представлен компанией Кохапе ЬаЪотаФпек, Ιηα.; метилпреднизолон в настоящий момент представлен компанией РП/ег; сиролимус (рапамицин) в настоящий момент представлен компанией ХУуеПгЛуегМ под торговым названием РАПАМУН; такролимус в настоящий момент представлен компанией Рирказуа под торговым названием ПРОГРАФ; циклоспорин в настоящий момент представлен компанией ШуагЩ под торговым названием САНДИММУН, а также компанией ΑЪЪοΐΐ под торговым названием ГЕНГРАФ; ингибиторы ИМФДГ, такие как микофенолата мофетил и микофеноловая кислота, представлены в настоящий момент компанией КосЬе под торговым названием СЕЛЛСЕПТ и компанией ШтагЕк под торговым названием МИФОРТИК; азатиоприн в настоящий момент представлен компанией О1ахо διηίΐΐι К1ше под торговым названием ИМУРАН; антитела в настоящее время представлены компанией Ог11ю Вю!есЬ под торговым названием ОРТОКЛОН, компанией КохагПк под торговым названием СИМУЛЕКТ (базиликсимаб) и компанией КосЬе под торговым названием ЗЕНАПАКС (даклизумаб).
В другом варианте воплощения изобретения соединения 2,4-пиримидиндиамина могут вводиться в комбинации или адъюнктивно с ингибитором Зук-киназы. Зук-киназа является тирозинкиназой, которая, как известно, играет критическую роль в передачи сигнала через рецептор Рсу, а также в других каскадах передачи сигнала, например каскадах, включающих передачу сигнала рецепторами В-клеток (Титег е! а1., (2000), Iттиηο1ο§у Тойау 21:148-154) ап4 Ыедгтк Ъе!а(1), Ъе!а (2), ап4 Ъе!а (3) ίη пеи1торЫ18 (Москазз е! а1., (2002), Пптипйу 16:547-558). Например, Зук-киназа играет базовую роль в высокоаффинной передачи сигнала рецептором Ι§Ε в тучных клетках, что приводит к активации и последующему высвобождению множественных химических медиаторов, запускающих приступы аллергии. Однако в отличие от ΣΑΚ-киназ, помогающих регулировать сигнальные пути, задействованные в замедленных или клеточно- 62 022802 опосредованных реакциях гиперчувствительности IV типа, 8ук-киназа помогает регулировать сигнальные пути, задействованные в немедленных и 1дЕ-опосредованных реакциях гиперчувсивтельности I типа. Определенные соединения, влияющие на сигнальный путь 8ук, также могут оказывать/не оказывать влияния на сигнальные пути 1АК.
Подходящие соединения, ингибирующие 8ук, описаны, например, в серийном Ыо 10/355 543 от 31 января 2003 г. (публикация по. 2004/0029902); №О 03/063794; серийном Ыо 10/631 029 от 29 июля 2003 г. (публикация по.2007/0060603); №О 2004/014382; серийном Ыо 10/903 263 от 30 июля 2004 г. (публикация по.2005/0234049); РСТ/И82004/24716 от 30 июля 2004 г. (№0005/016893); серийном Ыо 10/903 870 от 30 июля 2004 г. (публикация по.2005/0209224); РСТ/И82004/24920 от 30 июля 2004 г.; серийном Ыо 60/630 808 от 24 ноября 2004 г.; серийном Ыо 60/645 424 от 19 января 2005 г. и серийном Ыо 60/654 620 от 18 февраля 2005 г. (включено в настоящий документ посредством ссылки). Описанные здесь соединения 2,4-пиримидиндиамина и соединения-ингибиторы 8ук могут использоваться как поодиночке, так и в сочетании с одним или несколькими стандартными методами лечения отторжения трансплантата, как это было описано выше.
В специфическом варианте воплощения изобретения соединения 2,4-пиримидиндиамина могут использоваться для лечения или предотвращения таких заболеваний у пациентов, которые изначально не отвечают (устойчивы) на лечение или стали устойчивыми к лечению соединениями-ингибиторами 8ук одного или другого применяемого метода лечения отдельного заболевания. Соединения 2,4пиримидиндиамина также могут использоваться в сочетании с соединениями-ингибиторами 8ук у пациентов, устойчивых к лечению или не отвечающих на лечение 8ук-соединениями. Подходящие соединения-ингибиторы 8ук вместе с соединениями 2,4-пиримидиндиамина могут вводиться в соответствии с представленным выше описанием.
В одном варианте воплощения изобретения описан метод лечения Т-клеточно-опосредованного аутоиммунного заболевания, включая введение пациенту, страдающему подобным аутоиммунным заболеванием, количества соединения, соответствующего формуле I, адъюнктивно с соединением, которое ингибирует 8ук-киназу с показателем Κ.'50 как минимум 10 мкмоль, что эффективно для лечения аутоиммунного заболевания.
В другом варианте воплощения изобретения описан метод лечения отторжения аллотрансплантата, острого или хронического, у реципиента трансплантата, включая введение реципиенту трансплантата количества соединения, соответствующего формуле I, эффективного для лечения или предотвращения отторжения. Еще в одном варианте воплощения изобретения соединение также может вводиться в орган или ткань реципиенту трансплантата перед или сопутственно с проведением трансплантации. В другом варианте воплощения изобретения соединения вводятся в ткань или орган пациенту. В специфическом варианте воплощения изобретения отторжение аллотрансплантата опосредованно РХПТ или РТПХ. В другом варианте воплощения изобретения органом для аллотрансплантации служит почка, сердце, печень или легкое. В другом варианте воплощения изобретения, в котором органом для аллотрансплантации служит почка, сердце, печень или легкое, соединение вводится в сочетании с или адъюнктивно с другими иммуносупрессантами. В более специфическом варианте воплощения изобретения иммуносупрессант представлен циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, ингибитором ИМДГГ, микофенолата мофетилом, антителом к Т-клеткам или ОКТ3.
Описанные здесь соединения 2,4-пиримидидиамина являются модераторами сигнального пути ИЛ4. Вследствие этого, соединения 2,4-пиримидиндиамина могут характеризоваться ответом по отношениям к реакциям гиперчувствительности I типа. Таким образом, в специфическом варианте воплощения изобретения соединения 2,4-пиримидиндиамина могут использоваться для лечения подобных реакций и, следовательно, заболеваний, опосредованных или вызванных подобными реакциями гиперчувствительности (например, аллергиями) и в профилактических целях. Например, страдающий от аллергии может принимать один или несколько селективных и описанных здесь соединений 1АК перед ожидаемым воздействием аллергенов с целью замедления возникновения или прогрессирования, или элиминации аллергического ответа.
При использовании для лечения или предотвращения подобных заболеваний соединения 2,4пиримидиндиамина могут приниматься в виде монотерапии, смесей из одного или нескольких соединений 2,4-пиримидиндиамина, или в смеси или сочетании с другими агентами, используемыми для лечения подобных заболеваний и/или симптомов, связанных с такими заболеваниями. Соединения 2,4пиримидиндиамина также могут приниматься в смеси или в сочетании с агентами, используемыми для лечения других расстройств или недомоганий, например стероидами, стабилизаторами мембран, ингибиторами 5-липоксигеназы (5ЛО), ингибиторами синтеза лейкотриенов и рецепторов, ингибиторами переключения на изотип IдЕ или синтеза IдЕ, ингибиторами переключения на изотип ЦС или синтеза ЦС, βагонистами, ингибиторами триптазы, аспирином, ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ), метотрексатом, анти-ФНО препаратами, ритуксимабом, ингибиторами РЭ4, ингибиторами р38, ингибиторами РЭЕ4 и антигистаминами. Соединения 2,4-пиримидиндиамина могут приниматься рег ке в форме пролекарств или фармацевтических композиций, включая активное действующее вещество.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения реакции гиперчувст- 63 022802 вительности IV типа, включая введение пациенту количества соединения, эффективного для предотвращения или лечения реакции гиперчувствительности, при этом соединение соответствует формуле Г, как это описано в данной заявке на изобретение. В одном варианте воплощения изобретения способы используются в профилактических целях. В одних вариантах воплощения изобретения соединение принимается перед воздействием аллергена.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ ингибирования каскада сигнальной трансдукции, в котором 1АК3-киназа играет определенную роль, включая контакт клетки, экспрессирующей рецептор, задействованный в таком сигнальном каскаде, с соединением, при этом соединение соответствует формуле Г, как это описано в данной заявке на изобретение.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения заболевания, опосредованного 1АК-киназой, включая введение пациенту количества соединения, эффективного для предотвращения или лечения опосредованного 1АК-киназой заболевания, при этом соединение соответствует формуле Г, как это описано в данной заявке на изобретение.
Другой вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения заболевания, опосредованного 1АК-киназой, при этом такое заболевание представлено РХПТ или РТПХ, включая введение пациенту количества соединения, эффективного для предотвращения или лечения опосредованного 1АКкиназой заболевания, при этом соединение соответствует формуле Г, как это описано в данной заявке на изобретение.
В другом варианте воплощения изобретения глазные расстройства лечатся с использованием эффективного количества соединения с формулой Г, как это описано в данном изобретении. В одном аспекте изобретения описанный способ для лечения глазных расстройств, подразумевающий введение одного или нескольких представленных здесь соединений 2,4-пиримидиндиамина, эффективен для повышения объема выработки слезы в сравнении с таковым показателем при отсутствии лечения, снижая, таким образом, симптомы синдрома сухих глаз. В одном аспекте изобретения объем выработки слезы повышается в течение пяти дней, менее чем за четыре дня или, в некоторых случаях, менее чем за два дня. В одном варианте воплощения изобретения объем выработки слезы повышается как минимум на 25% относительно исходного показателя выработки слезы в течение двух дней первичного лечения описанным здесь соединением 2,4-пиримидиндиамина. В одном варианте воплощения изобретения выработка слезы повышается как минимум на 30%, как минимум 50% относительно исходной выработки слезы в течение менее двух дней. Повышенная выработка слезы при введении описанных здесь соединений приводит, в некоторых случаях, к объему вырабатываемой слезы относительно нормальной выработки слезы. Как правило, описанные соединения, при их использовании для местного лечения глазных расстройств, вводятся как минимум один раз в день, но обычно два раза в день.
Как уже было указано, другой вариант воплощения изобретения описывает способ лечения заболевания и/или расстройств глаз и включает введение пациенту количества соединения, эффективного для лечения заболевания и/или расстройства глаза, при этом соединение имеет формулу Г, описанную в данной заявке. Заболевания и расстройства глаз включают, но не ограничиваются, синдром сухих глаз, увеит, аллергический конъюнктивит, глаукому и розацею глаза. Синдром сухих глаз (ССГ), известный также как сухой кератоконъюнктивит, сухой кератит или ксерофтальмия, является заболеванием глаз, вызванным снижением выработки слезы или повышением испарения слезной пленки, и часто встречается у человека и некоторых животных. Увеит или иридоциклит является воспалением срединного слоя глаза (сосудистой оболочки глаза), и в типичных случаях может быть представлен любым воспалительным процессом, охватывающим внутренние структуры глаза. Аллергический конъюнктивит является воспалением конъюнктивы (мембраны, покрывающей белки глаз), вызванным аллергией. Глаукома является группой заболеваний, поражающих оптический нерв и приводящих к потере ганглиоцитов сетчатки характерным образом, т.е. это тип оптической нейропатии. Повышенное внутриглазное давление является значительным фактором риска для развития глаукомы (выше 22 мм рт. ст. или 2,9 кПа) и воспалительных процессов, например увеита, что может привести к такому повышению внутриглазного давления. Розацеа является хроническим воспалительным состоянием, характеризующимся эритемой лица с поражением глаз. Как уже было указано, описанные здесь соединения могут использоваться для лечения воспалительных реакций. Не желая устанавливать связь с теорией, считается, что описанные здесь соединения являются эффективными методами лечения таких глазных расстройств благодаря, как минимум частично, их ингибирующей активности 1ЛК.
Как правило, описанные здесь активные соединения ингибируют сигнальный путь 1АК/81а1. Активность отдельного соединения как ингибитора .ТАК-киназы может быть оценена ίη νίίτο или ίη νίνο. В некоторых вариантах воплощения изобретения активность отдельного соединения может быть протестирована с помощью клеточного анализа. Подходящие анализы включают анализы, определяющие ингибирование активности фосфорилирования или активности АТФазы .ТАК-киназы. Таким образом, говорится, что соединение ингибирует активность .ТАК-киназы в случае, если оно ингибирует фосфорилирование или активность АФТазы .ТАК-киназы с показателем ГС50 20 мкмоль или менее.
Нарушение пролиферации клеток относится к расстройству, характеризующемуся аномальной пролиферацией клеток. Нарушение пролиферации не предполагает какое-либо ограничение относитель- 64 022802 но скорости клеточного роста, но просто указывает на потерю нормального контроля роста и деления клеток. Таким образом, в некоторых вариантах воплощения изобретения клетки с пролиферативным нарушением могут иметь такие же показатели скорости деления, что и здоровые клетки, но при этом не отвечать на сигналы, ограничивающие такой рост. В термин нарушение пролиферации клеток включены также новообразования и опухоли, представляющие собой аномальный рост ткани. Рак относится к любому из злокачественных новообразований, характеризующихся по пролиферации клеток, имеющих способность захватывать окружающую ткань и/или метастазировать в новые места колонизации.
Гематопоэтическое новообразование относится к нарушению пролиферации клеток, возникшем на уровне гематопоэтических клеток. Как правило, гематопоэз является физиологическим процессом, когда недифференцированные клетки или стволовые клетки развиваются в различные клетки, обнаруживаемые в периферической крови. На начальной стадии развития гематопоэтические стволовые клетки, обычно находящиеся в костном мозге, подвергаются серии клеточных делений с образованием мультипотентных клеток-предшественников, которые затем развиваются одним из двух путей с образованием лимфоидной линии клеток и миелоидной линии клеток. Клетки-предшественники миелоидного направления дифференцируют в три основные подгруппы, включая эритроидные, мегакариоцитарные и гранулоцитарные/моноцитарные пути развития. Дополнительный путь развития ведет к образованию дендритных клеток, задействованных в представлении антигена. Эритроидная клеточная линия приводит к росту эритроцитов, а мегакариоцитарная - тромбоцитов. Клетки гранулоцитарной/моноцитарной линии становятся на путь развития гранулоцитов или моноцитов, при этом первый путь ведет к образованию нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, а второй путь ведет к образованию моноцитов крови и макрофагов.
Клетки-предшественники лимфоидной клеточной линии развиваются в ходе В-клеточного пути, Тклеточного пути или пути, не связанного с Т/В-клетками. Подобно миелоидной линии клеток, дополнительный лимфоидный путь развития приводит к образованию дендритных клеток, задействованных в представлении антигена. Предшественники В-клеток развиваются в пре-В клетку (пре-В), которая дифференцирует в В-клетки, ответственные за выработку иммуноглобулинов. Клетки-предшественники Тлинии дифференцируют в пре-Т клетки (пре-Т), которые, основываясь на влиянии определенных цитокинов, развиваются в цитотоксические клетки или Т-хелперы/супрессоры, задействованные в клеточноопосредованном иммунитете. Клетки, не относящиеся к Т/В-клеткам, приводят к генерации природных киллеров (ΝΚ-клеток). Новообразования из гематопоэтических клеток могут задействовать клетки на любой стадии гематопоэза, включая гематопоэтические стволовые клетки, мультипотентные клеткипредшественники, олигопотентные клетки-предшественники, пре-клетки и зрелые дифференцированные клетки. Категории гематопоэтических новообразований могут соответствовать описаниям и диагностическим критериям, используемым специалистом в данной области наук (см., например, Международную классификацию болезней и связанных проблем со здоровьем (МКБ 10), Всемирная организация здравоохранения (2003)). Гематопоэтические новообразования также могут быть охарактеризованы на молекулярном уровне, например, с помощью маркеров на поверхности клеток и профилей генной экспрессии, клеточного фенотипа, определяемого по аберрантным клеткам, и/или хромосомных аберраций (например, делеций, транслокаций, вставок и т.д.), характерных для определенных гематопоэтических новообразований, таких как хромосома РЫ1айе1рЫа, обнаруживаемая при хроническом миелолейкозе. Другие классификации включают классификации действующей формулировки Национального института по изучению рака (Сансе!·. 1982, 49:2112-2135) и пересмотренной Классификации лимфом Европейскоамериканского общества (КЕАЬ).
Лимфоидное новообразование относится к пролиферативному нарушению и включает клетки лимфоидной линии гематопоэза. Лимфоидные новообразования могут возникнуть из гематопоэтических стволовых клеток в виде лимфоидных клеток-предшественников, пре-клеток и конечным образом дифференцированных клеток. Такие новообразования могут быть подразделены на основе фенотипических признаков аберрантных клеток или дифференцированного состояния, в результате которого и возникли аномальные клетки. Такие подгруппы включают, кроме всего прочего, В-клеточные новообразования, Тклеточные новообразования, ΝΚ-клеточные новообразования и ходжкинскую лимфому.
Миелоидное новообразование относится к пролиферативному нарушению и включает клетки миелоидной линии гематопоэза. Новообразования могут возникнуть из гематопоэтических стволовых клеток в виде миелоидных клеток-предшественников, пре-клеток и конечным образом дифференцированных клеток. Миелоидные новообразования могут быть подразделены на основе фенотипических признаков аберрантных клеток или дифференцированного состояния, в результате которого и возникли аномальные клетки. Такие подгруппы включают, кроме всего прочего, миелопролиферативные расстройства, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические синдромы, острый миелоидный лейкоз и острый бифенотипический лейкоз.
Общие нарушения пролиферации клеток, подвергаемые лечению описанными здесь соединениями, относятся к любому расстройству, характеризующемуся по пролиферации аберрантных клеток. Они включают различные опухоли и виды рака, злокачественные и доброкачественные, метастатические или неметастатические. С использованием описанных здесь методов могут подвергаться лечению специфи- 65 022802 ческие свойства рака, такие как инвазивность в ткань или метастазы. Нарушения пролиферации клеток включают целый ряд видов рака, например рак молочной железы, рак яичников, рак почки, рак желудочно-кишечного тракта, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, плоскоклеточный рак легкого и аденокарциному. Более конкретно относительно отдельных тканей, органов или участков тела: сердце: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкое: бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхоальвеолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; желудочно-кишечный тракт: рак пищевода (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), рак желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), рак поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноид, ВИПома), рак тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноид, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), рак толстого кишечника (аденокарцинома, канальцевая аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); мочеполовые пути: рак почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкемия), рак мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточный рак, переходно клеточный рак, аденокарцинома), рак предстательной железы (аденокарцинома, саркома), рак яичек (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); рак печени: гепатома (гепатоклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоклеточная аденома, гемангиома; рак кости: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулярно-клеточная саркома), множественная миелома, гигантоклеточная хордома, костно-хрящевой экзостоз, доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), оболочки головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, невринома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); женские половые органы: рак матки (рак эндометрия), рак шейки матки (рак шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), рак яичников (карцинома яичников [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезотекальная клеточная карцинома, опухоль из сертоли-лейдиговских клеток, дисгерминома, злокачественная тератома), рак вульвы (плоскоклеточный рак, интраэпителиальный рак, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), рак влагалища (светлоклеточный рак, плоскоклеточный рак, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома], рак фаллопиевых труб (карцинома); кровеносная система: рак крови (миелолейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожа: злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; надпочечники: нейробластома. Термин раковая клетка в контексте данного изобретения включает клетку, находящуюся в любом из указанных выше состояний. В некоторых вариантах воплощения изобретения нарушение пролиферации клеток представлено гематопоэтическим новообразованием, характеризующимся аберрантным ростом клеток кроветворной системы. Гематопоэтические злокачественные новообразования могут происходить из плюрипотентых стволовых клеток, мультипотентных клеток-предшественников, олигопотентных клетокпредшественников, пред-клеток и конечным образом дифференцированных клеток, учавствующих в кроветворении. Некоторые гематологические злокачественные новообразования, как считают, возникли из гематопоэтических стволовых клеток, обладающих способностью к самовосстановлению. Например, клетки способны развивать специфические подтипы острого миелолейкоза (ОМЛ) в ходе трансплантации, содержа при этом поверхностные клеточные маркеры гематопоэтических стволовых клеток, и такие стволовые клетки становятся источником лейкемических клеток. Властные клетки, не обладающие характерным признаком маркеров стволовых гематопоэтических клеток, не способны дать начало опухоли при трансплантации (В1а1ге с1 а1., 1997, Βίοοά 89:3104-3112). Происхождение стволовых клеток определенных гематопоэтических злокачественных новообразований также находит свою поддержку в наблюдении о том, что в здоровых клетках кроветворной линии, а также лейкемических бластных клетках отмечаются специфические хромосомные аномалии, связанные с отдельными типами лейкозов. Например, реципрокная транслокация 1(9μ34;22μ11), связанная примерно с 95% хронического миелоидного лейкоза, присутствует в клетках миелоидной, эритроидной и лимфоидной линии, что указывает на то, что в гематопоэтических стволовых клетках присутствует хромосомная аберрация. Подгруппа клеток при отдельных типах ХМЛ обладает фенотипом маркера клеток гематопоэтической линии стволовых клеток.
Несмотря на то что гематопоэтические новообразования часто берут свое начало от стволовых клеток, коммитированные клетки-предшественники или более конечно-дифференцированные клетки на определенной стадии развития также могут быть источником некоторых лейкозов. Например, усиленная
- 66 022802 экспрессия белка слияния Всг/АЫ (связанного с хроническим миелоидным лейкозом) в обычных миелоидных клетках-предшественниках или гранулоцитарных/макрофагальных клетках-предшественниках приводит к состоянию, подобному на лейкоз. Кроме того, некоторые хромосомные аберрации, связанные с подтипами лейкоза, не обнаружены в клеточной популяции с фенотипом маркера гематопоэтических стволовых клеток, но обнаруживаются в клеточной популяции, обладающей маркерами более дифференцированного состояния гематопоэтического пути (ТигЬип е1 а1., 1995, Β1οο6 85:2154-2161). Таким образом, в то время как коммитированные клетки-предшественники или другие дифференцированные клетки могут иметь только ограниченный потенциал клеточного деления, лейкемические клетки могут приобрести способность к неконтролируемому росту, в некоторых случаях имитируя признаки самовосстановления гематопоэтических стволовых клеток (Раххедие е1 а1., Ргос. ЫаН. Асаб. δα. И8А, 2003, 100:11842-9).
В некоторых вариантах воплощения изобретения подвергнутое лечению гематопоэтическое новообразование представлено лимфоидным новообразованием, в котором аномальные клетки произошли от и/или отображают характерный фенотип клеток лимфоидной линии. Лимфоидные новообразования могут быть разделены на В-клеточные новообразования, Т- и ЫК-клеточные новообразования, а также лимфому Ходжкина. В дальнейшем В-клеточные новообразования могут быть разделены на новообразования предшественников В-клеток и новообразования зрелых/периферических В-клеток. Типичные Вклеточные новообразования представлены В-лимфобластным лейкозом/лимфомой их клетокпредшественников (В-клеточным острым лимфобластным лейкозом из клеток-предшественников), в то время как типичные новообразования зрелых/периферических В-клеток представлены хроническим лимфоцитарным В-клеточным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, В-клеточным пролимфоцитарным лейкозом, лимфоплазмацитарной лимфомой, селезеночной лимфомой маргинальной зоны, волосатоклеточным лейкозом, плазмаклеточной миеломой/плазмацитомой, экстранодальной Вклеточной лимфомой маргинальной зоны МАЬТ-типа, нодальной В-клеточной лимфомой маргинальной зоны, фолликулярной лимфомой, лимфомой из клеток мантийной зоны, диффузной В-крупноклеточной лимфомой, медиастинальной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, первичной экссудативной лимфомой и лимфомой/лейкозом Беркитта. Представленные здесь соединения особенно полезны при лечении Т-клеточных и ЫК-клеточных новообразований, которые в дальнейшем подразделяются на новообразования из предшественников Т-лимфоцитов и новообразования периферических (зрелых) Тлимфоцитов. Типичное новообразование предшественников Т-лимфоцитов представлено Тлимфобластной лимфомой/лейкозом из клеток-предшественников (Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом из клеток-предшественников), в то время как типичные новообразования периферических (зрелых) Т-лимфоцитов представлены Т-клеточным пролимфоцитарным лейкозом, Т-клеточным лейкозом из крупных гранулярных лимфоцитов, агрессивным ЫК-клеточным лейкозом, Т-клеточной лимфомой/лейкозом взрослых (НТЬУ-1), экстранодальной ЫК/Т-клеточной лимфомой, назальным типом, Тклеточной лимфомой, ассоциированной с энтеропатией, гепатолиенальной Т-клеточной лимфомой, Тклеточной панникулитоподобной лимфомой подкожной клетчатки, грибовидным микозом/ синдромом Сезари, анапластической крупноклеточной лимфомой, Т/0-клеточной, с первичным поражением кожи, периферической Т-клеточной лимфомой, неуточненной, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой, анапластической крупноклеточной лимфомой, Т/0-клеточной, с первичным системным поражением. Третья группа лимфоидных новообразований представлена лимфомой Ходжкина, называемой также болезнью Ходжкина. Типичные диагнозы подобного рода, которые могут лечиться с помощью указанных соединений, включают, помимо всего прочего, нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием, а также различные классические формы болезни Ходжкина, типичными представителями которых являются классическая лимфома Ходжкина с нодулярным склерозом (степени 1 и 2), классическая лимфома Ходжкина с большим количеством лимфоцитов, классическая лимфома Ходжкина смешанноклеточного варианта, а также классическая лимфома Ходжкина с истощением лимфоидной ткани. В разных вариантах воплощения изобретения любое из лимфоидных новообразований, ассоциированное с аберрантной активностью 1АК, может подвергаться лечению с помощью соединений-ингибиторов 1АК.
В некоторых вариантах воплощения изобретения подвергнутые лечению гематопоэтические новообразования представлены миелоидными новообразованиями. Данная группа включает большой класс нарушений клеточной пролиферации, включающих или отображающих характерный фенотип клеток миелоидной линии. Миелоидные новообразования могут подразделяться на миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические синдромы и острые миелоидные лейкозы. Типичные миелопролиферативные заболевания представлены хроническими миелогенными лейкозами (например, положительность на хромосому РЫ1абе1рЫа (1(9;22)(ςς34;ς11)), хроническим нейтрофильным лейкозом, хроническим эозинофильным лейкозом/гиперэозинофильным синдромом, хроническим идиопатическим миелофиброзом, истинной полицитемией и идиопатической тромбоцитопенией. Типичные миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания представлены хроническим миеломоноцитарным лейкозом, атипичным хроническим миелогенным лейкозом и ювенильным миеломоноцитарным лейкозом. Типичные миелодиспластические синдромы представлены рефрактерной анемией с/без кольцевидных сидеробластов, рефрактерной цитопе- 67 022802 нией (миелодиспластическим синдромом) с мультилинейной дисплазией, рефрактерной анемией (миелодиспластическим синдромом) с избыточным количеством бластных клеток, 5ц-синдромом и миелодиспластическим синдромом. В разных вариантах воплощения изобретения любое из миелоидных новообразований, ассоциированное с аберрантной активностью 1ЛК. может подвергаться лечению с помощью соединений-ингибиторов 1АК.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединения-ингибиторы 1ЛК могут использоваться для лечения острых миелоидных лейкозов (ОМЛ), которые представляют собой большой класс миелоидных новообразований, имеющих собственное подразделение в соответствии с нарушениями. Такие подразделения включают, помимо всего прочего, ОМЛ с рецидивирующими цитогенетическими транслокациями, ОМЛ с мультилинейной дисплазией и другие неуточненные ОМЛ. Типичные ОМЛ с рецидивирующими цитогенетическими транслокациями включают, помимо всего прочего, ОМЛ с патологиями 1(8;21)(д22;ц22), ОМЛ1 (СΒР-альфа)/ЕТО, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ с 1(15;17)(д22;ц11-12) и варианты прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии/альфа-рецепторов к ретиноевой кислоте), ОМЛ с аномальными эозинофилами костного мозга (ΐην(16)(ρ13η22) или 1(16;16)(р13;ц11), СΒРЬ/ΜΥН11X), и ОМЛ с патологией 11ц23 (МЛЛ). Типичные ОМЛ с мультилинейной дисплазией представлены заболеваниями с/без наличия миелодиспластического синдрома ранее. Другие виды неуточненных острых миелоидных лейкозов в пределах любой определяемой группы включают минимально дифференцированный ОМЛ, ОМЛ без признаков созревания клеток, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый эритроцитарный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, острый базофильный лейкоз и острый панмиелоз с миелофиброзом.
Одним из способов анализа подобного ингибирования является определение эффекта соединений 2,4-пиримидиндиамина на повышение экспрессии продукции генов, регулирующих последующие звенья сигнального каскада. В ходе анализа Κатο5/ИЛ-4 В-клетки стимулируются интерлейкином-4 (ИЛ-4), приводя к активации сигнального пути ΙΛΚ/δΙηΙ посредством фосфорилирования киназ семейства 1АК (ЛАК1 и 1АК3), что, в свою очередь, приводит к фосфорилированию и активации фактора транскрипции δΙηΙ-6. Одним из генов, на экспрессию которого влияет активация 81а1-6, является рецептор ΙβΕ с низкой аффинностью (СЭ23). Для исследования влияния ингибиторов (например, описанными здесь 2,4замещенными соединениями пиримидиндиамина) на киназы 1АК1 и 1АК3 Κатο5 В-клетки человека стимулируются человеческим ИЛ-4. Спустя 20-24 ч после стимуляции, клетки окрашиваются для выявления повышенной экспрессии СЭ23 и анализируются с использованием РАС8 анализа. Снижение количества присутствующего СЭ23 в сравнении с контрольными состояниями указывает на то, что исследуемое соединение активно ингибирует сигнальный путь 1АК киназы. Типичный анализ подобного рода подробно описывается в примере 2.
Активность описанных здесь соединений в дальнейшем может быть охарактеризована путем анализа воздействия описанных здесь соединений 2,4-пиримидиндиамина на пролиферацию первичных Тклеток человека. В ходе такого анализа первичные Т-клетки человека, полученные из периферической крови и активированные посредством стимуляции Т-клеточного рецептора и СЭ28, пролиферируют в культуре в ответ на цитокин интерлейкин-2 (ИЛ-2). Такой пролиферирующий ответ зависит от активации тирозинкиназ 1АК1 и 1АК3, которые фосфорилируют и активируют фактор транскрипции δΙηΙ-5. Первичные Т-клетки человека инкубируются с соединениями 2,4-пиримидиндиамина в присутствии ИЛ2 в течение 72 ч и внутриклеточные концентрации АТФ, выступающие в качестве конечной точки анализа, измеряются для оценки жизнеспособности клеток. Снижение пролиферации клеток в сравнении с контрольными условиями является индикатором ингибирования сигнального пути 1АК-киназы.
Активность описанных здесь соединений может дополнительно характеризоваться путем анализа эффекта описанных здесь соединений 2,4-пиримидиндиамина на эпителиальные клетки легкого А549 и клетки И937. Эпителиальные клетки легкого А549 и клетки И937 избыточно экспрессируют ГСАМ-1 (СЭ54) на своей поверхности в ответ на различные стимулы. Таким образом, использование экспрессии ГСАМ-1 в качестве индикатора позволяет производить оценку влияния исследуемых соединений на сигнальные пути для клеток одного и того же типа. Стимулирование ИЛ-1 α посредством рецептора ИЛ-1 α активирует сигнальный путь ТКАР'6/ΝΡαΒ, что приводит к повышенной экспрессии КАМ-1. ИФНа индуцирует повышенную экспрессию посредством активации сигнального пути 1АК1/1АК2. Повышенная экспрессия КАМ-1 может быть количественно определена методом потоковой цитометрии вместе с расчетом кривой дозы соединения и значений ЕС50.
Описанные здесь активные соединения обычно ингибируют сигнальный путь 1АК-киназы со значением К50 в диапазоне 1 ммоль или менее, как это может быть измерено в ходе описанных здесь анализов. Разумеется, что квалифицированный специалист оценит, что соединения, обладающие более низкими значениями К50, (например, 100, 75, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5, 1 мкмоль, 500, 100, 10, 1 нмоль или даже ниже), могут быть особенно полезными для лечебных целей. В случае, когда необходима активность, специфичная относительно отдельного типа клеток, соединение может быть оценено на предмет активности относительно требуемого типа клеток и подвергнуто скринингу на предмет недостаточной активности относительно клеток другого типа. Желаемая степень инактивности в ходе скрининга или необ- 68 022802 ходимое соотношение активности относительно инактивности может варьировать для разных ситуаций и может выбираться пользователем.
Активные соединения 2,4-пиримидиндиамина также типично ингибируют экспрессию С.И2З в Вклетках, стимулированную ИЛ-4, со значением 1С50 в диапазоне 20 мкмоль или менее, обычно в диапазоне 10, 1 мкмоль, 500, 100, 10, 1 нмоль или даже менее. Подходящий анализ, который может использоваться, описан в примере 2 Анализ линии Κатο8 В-клеток, стимулированных ИЛ-4. В определенных вариантах воплощения изобретения активные соединения 2,4-пиримидиндиамина имеют значение 1С50 менее или равное 5 мкмоль, более 5 мкмоль, но менее 20 мкмоль, более 20 мкмоль, или более 20 мкмоль, но менее 50 мкмоль (анализ описан в примере 2).
Кроме того, активные соединения 2,4-пиримидиндиамина типично ингибируют активность первичных Т-клеток человека со значением 1С50 в диапазоне 20 мкмоль или менее, обычно в диапазоне 10, 1 мкмоль, 500, 100, 10, 1 нмоль или даже менее. Значение 1С50 для первичных Т-клеток человека может быть определено в ходе стандартного ίη νίίΓο анализа с изолированными первичными Т-клетками человека. Подходящий анализ, который может использоваться, представлен первичным анализом пролиферации Т-клеток человека, стимулированных ИЛ-2. В некоторых вариантах воплощения изобретения активные соединения 2,4-пиримидиндиамина имеют значение 1С50 менее или равное 5 мкмоль, более 5 мкмоль, но менее 20 мкмоль, более 20 мкмоль, или более 20 мкмоль, но менее 50 мкмоль.
Активные соединения 2,4-пиримидиндиамина также типично ингибируют экспрессию 1САМ1 (СИ54), индуцированную воздействием ИФНа в клетках И9З7 или А549, со значением 1С50 в диапазоне 20 мкмоль или менее, обычно в диапазоне 10, 1 мкмоль, 500, 100, 10, 1 нмоль или даже менее. Значение 1С50 для экспрессии 1САМ (СИ54) в клетках, стимулированных ИФНИ, может быть определено в ходе функционального клеточного анализа с изолированной линией клеток А549 или И9З7. Активные соединения 2,4-пиримидиндиамина имеют в основном значение 1С50 менее или равное 20 мкмоль, превышающее 20 мкмоль, или более 20 мкмоль, но менее 50 мкмоль.
Использование соединений в качестве инструментов исследования.
Специалист в данной области наук поймет, что определенные кристализированные комплексы белка с лигандом, в частности комплексы 1АК-лиганд, и их соответствующие рентгенологические структурные координаты могут использоваться для выявления новой структурной информации, могущей быть полезной для понимания биологической активности описанных здесь киназ. Кроме того, структурные характеристики указанных выше белков, в частности форма центра связывания лиганда, могут использоваться в способах для разработки или идентификации избирательных модуляторов киназ, а также при решении структур других белков с подобными характеристиками. Подобные комплексы белок-лиганд, включающие описанные здесь соединения в качестве компонента лиганда, являются одним из аспектов изобретения.
Кроме того, специалист в данной области наук оценит, что подобные кристаллы, имеющие соответствующее рентгенографическое качество, могут использоваться в качестве метода идентификации кандидатного агента, способного связываться и модулировать активность киназ. Подобные методы могут характеризоваться следующими аспектами: а) введение в соответствующую компьютерную программу информации, определяющей домен лиганда для связывания с лигандом в конформации (например, с помошью координат рентгенологической структуры, полученных с помощью подходящих трехмерных структур кристаллов, описанных выше), при этом компьютерная программа создает модель трехмерных структур домена связывания с лигандом; б) введение модели трехмерной структуры домена связывания с лигандом; в) наложение модели агента-кандидата на модели домена связывания с лигандом; г) оценка пространственного соответствия модели кандидатного агента с доменом связывания с лигандом. Аспекты а)-г) не обязательно должны выполняться в указанном порядке. Такие методы могут повлечь за собой следующее: выполнение рациональной разработки препарата с моделью трехмерной структуры, а также выбор потенциального агента-кандидата в соответствии с компьютерным моделированием.
Кроме того, специалист в данной области оценит, что подобные методы могут повлечь за собой следующее: задействование кандидатного агента, определенного как соответствующего домену связывания с лигандом, в анализе биологической активности для модулирования киназы, а также определение модулирования активности киназы указанного кандидатного агента в ходе анализа. Такие методы могут также включать введение кандидатного агента, определенного для модулирования активности киназы, млекопитающему, страдающему от состояния, подвергнутого лечению модулирования киназы в соответствии с представленным выше описанием.
Кроме того, специалист в данной области оценит, что описанные здесь соединения могут использоваться в способе оценки способности исследуемого агента ассоциироваться с молекулой или молекулярным комплексом, включая домен связывания киназы с лигандом. Такой способ может характеризоваться следующими аспектами: а) создание компьютерной модели связывающего кармана лиганда с использованием структурных координат, полученных для соответствующих кристаллов лигандов с рентгенографическим качеством; б) использование компьютерных алгоритмов для выполнения операций определения соответствия между исследуемыми агентами и компьютерной модели связывающего кармана; в) анализ результатов операции определения соответствия для количественного определения ассоциации
- 69 022802 между исследуемым агентом и компьютерной моделью связывающего кармана.
Применение соединений в качестве скрининг-агентов.
Для задействования описанных здесь соединений в способе скрининга кандидатных агентов, которые связываются, например, с белком 1ЛК, белок связывается с субстратом, а описанное здесь соединение добавляется в ходе анализа. С другой стороны, описанное здесь соединение связывается с субстратом, например, посредством линкера, который не оказывает чрезмерного влияния на биологическую активность, после чего добавляется белок. Классы кандидатных агентов, среди которых можно производить поиск связующих агентов, включают специфические антитела, синтетические связующие агенты, идентифицированные в ходе скрининга химических библиотек, пептидных аналогов и т.д. Особый интерес представляют собой анализы-скрининги для определения кандидатных агентов, обладающих низкой токсичностью для клеток человека. Для этой цели может использоваться целый ряд анализов, включая анализы с ίη νίίτο связыванием меченых белков, анализы смещения подвижности в электрофорезе, иммуноанализы определения связывания белка, функциональные анализы (анализы фосфорилирования и т.д.) и т.п.
Определение связывания кандидатного агента, например, с белком 1ЛК может осуществляться несколькими способами. В одном примере кандидатный агент (описанное здесь соединение) маркируется, например, флуоресцирующей или радиоактивной молекулой, вслед за чем связывание определяется непосредственным образом. Например, это может быть сделано путем присоединения всего или участка 1ЛК белка к твердому субстрату, добавления меченого агента (например, описанного здесь соединения, в котором как минимум один атом замещен определяемым изотопом), вымывания избытка реагента, а также определения количества метки, присутствующей в твердом субстрате. Могут использоваться различные способы блокирования и промывания. Под мечением понимается, что соединение прямо или косвенно мечено агентом, обеспечивающим определяемый сигнал, например радиоизотопом, флуоресцирующей меткой, ферментом, антителами, частицами, например магнитными частицами, хемилюминесцентными метками или специфическими связывающими молекулами и т.д. Специфические связывающиеся молекулы включают пары, например биотин и стрептавидин, дигоксин и антидигоксин и т.д. Для специфических связывающихся агентов комплементарный член обычно будет мечен молекулой, способствующей определению в соответствии с известными процедурами. Метка может прямо или косвенно обеспечивать определяемый сигнал.
В некоторых вариантах воплощения изобретения помечен только один компонент. Например, белок 1ЛК может быть помечен в положении тирозина с использованием 12^ или с помощью флуорофоров. С другой стороны, различные метки могут использоваться для мечения более одного компонента; например, 12^ может использоваться для белков, а флуорофор - для кандидатных агентов.
Описанные здесь соединения также могут использоваться в качестве конкурентов для скрининга дополнительных кандидатных препаратов. Кандидатный биоактивный агент или кандидатный препарат, или их грамматические эквиваленты, используемые в данном тексте, описывают любую молекулу, например белок, олигопептид, небольшую органическую молекулу, полисахарид, полинуклеотид и т.д., которые подлежат тестированию на биологическую активность. Они могут обладать способностью прямо или косвенно изменять фенотип клеточной пролиферации или экспрессию последовательности пролиферации клеток, включая последовательности нуклеиновых кислот и последовательности белков. В других случаях изменение связывания белков при пролиферации клеток и/или активности подлежит скринингу. В случае скрининга связывания или активности белка некоторые варианты воплощения изобретения исключают молекулы, которые, как уже известно, связываются с отдельным белком. Типичные варианты воплощения изобретения включают анализы, предусматривающие использование кандидатных агентов, которые не связываются с целевым белком в его эндогенном нативном состоянии и указаны как экзогенные агенты. В одном примере экзогенные агенты в дальнейшем исключат антитела к белкам 1ЛК.
Кандидатные агенты могут включать соединения из многих химических классов, однако, как правило, они представлены органическими молекулами с молекулярным весом более 100 и менее 2500 Да. Кандидатные агенты включают функциональные группы, необходимые для структурного взаимодействия с белками, в частности, для связывания водорода и липофильных групп, и включают, как правило, как минимум, аминную, карбонильную, гидроксильную, эфирную или карбоксильную группы, например как минимум две функциональные химические группы. Кандидатные агенты часто включают циклический углерод или гетероциклические структуры и/или ароматические или полиароматические структуры, замещенные одной или несколькими указанными выше функциональными группами. Кандидатные агенты также встречаются среди биомолекул, включая пептиды, сахариды, жирные кислоты, стероиды, пурины, пиримидины, производные, структурные аналоги или их комбинации.
Кандидатные агенты получают из целого ряда источников, включая библиотеки синтетических или природных соединений. Например, для случайного и направленного синтеза целого ряда органических соединений и биомолекул, включая экспрессию рандомизированных олигонуклеотидов, имеется целый ряд способов. С другой стороны, имеются или производятся библиотеки природных соединений в форме экстрактов бактерий, грибов, растений и животных. Кроме того, посредством стандартных химических,
- 70 022802 физических и биологических средств модифицируются природные или синтетически полученные библиотеки и соединения. Известные фармакологические агенты могут быть подвергнуты направленной или случайной химической модификации, например ацилированию, алкилированию, этерификации, амидификации, для получения структурных аналогов.
В одном примере связывание кандидатного агента определяется посредством использования анализов конкурентного связывания. В таком случае конкурент представлен молекулой, которая, как известно, связывается с белком 1ЛК, например, антителом, пептидом, связывающимся партнером, лигандом и т.д. При определенных обстоятельствах между кандидатным агентом и связывающейся молекулой может отмечаться конкурентное связывание, при котором связывающаяся молекула замещает кандидатный агент.
В некоторых вариантах воплощения изобретения кандидатный агент подвергается мечению. Для обеспечения достаточного связывания первым (например, к белку 1ЛК) добавляется кандидатный агент, конкурент или оба вещества. Инкубация может проводиться при любой температуре, которая обеспечивает оптимальную активность, обычно в интервале 4-40°С. Периоды инкубации выбираются для оптимальной активности, но также могут быть оптимизированы для облегчения быстрого и высоко результативного скрининга. Избыток реагента обычно удаляется или смывается. Затем добавляется второй компонент, после чего связывание определяется в присутствии или отсутствие меченого компонента.
В одном примере сначала добавляется конкурент, затем кандидатный агент. Замещение конкурента является признаком связывания кандидатного агента с белком 1ЛК и свидетельствует о способности связываться и потенциально модулировать активность белка 1ЛК. В таком варианте воплощения изобретения помечен может быть любой компонент. Таким образом, в случае мечения конкурента наличие метки в растворе после смывания указывает на замещение агентом. С другой стороны, в случае мечения кандидатного агента, наличие метки в субстрате указывает на замещение.
В альтернативном варианте воплощения изобретения вначале добавляется кандидатный агент, затем проводится инкубация и промывание, а затем добавляется конкурент. Отсутствие связывания конкурентом может свидетельствовать о том, что кандидатный агент связан с белком 1ЛК с высокой степенью аффинности. Таким образом, в случае мечения кандидатного белка присутствие метки в субстрате наряду с недостаточным связыванием конкурента может свидетельствовать о том, что кандидатный агент способен связывать белок 1ЛК.
Это может быть особенно полезным для идентификации центра связывания белка 1ЛК. Это может быть сделано несколькими методами. В одном варианте воплощения изобретения после выявления связывания белка 1ЛК с кандидатным агентом белок 1ЛК фрагментируется или модифицируется и анализы повторяются для идентификации необходимых для связывания компонентов.
Модулирование тестируется методом скрининга кандидатных агентов, способных модулировать активность белка 1ЛК, включая этапы комбинации кандидатного агента с белком 1ЛК, как это указано выше, а также определения изменения в биологической активности белка 1ЛК. Таким образом, в таком варианте воплощения изобретения кандидатный агент должен связываться (даже если в этом нет необходимости) и изменять свою биологическую или биохимическую активность. Методы включают скрининг клеток ш νίίτο и ш νίνο на предмет наличия изменений в жизнеспособности, морфологии и других характеристик клеток.
С другой стороны, может использоваться дифференциальный скрининг для выявления кандидатных препаратов, которые связываются с нативным белком 1ЛК, но не могут связываться с модифицированным белком 1ЛК.
В анализы скрининга могут быть включены различные реагенты. Они включают такие реагенты, как соли, нейтральные белки, например альбумин, детергенты и т.д., которые могут использоваться для облегчения оптимального связывания белок-белок и/или снижения неспецифических или фоновых взаимодействий. Кроме того, могут использоваться реагенты, которые улучшают эффективность анализа, например ингибиторы протеаз, ингибиторы нуклеаз, антибактериальные средства и т.д. Смесь компонентов может быть добавлена в любом порядке, что обеспечит необходимое связывание.
Способы введения.
Описанные здесь соединения 2,4-пиримидиндиамина или пролекарства или их композиции будут использоваться, как правило, в количестве, эффективном для достижения нацеленного результата, например, в количестве, эффективном для лечения или предотвращения отдельного подвергнутого лечению состояния. Соединение (-я) может вводиться с лечебной целью для достижения терапевтической пользы или с целью профилактики для достижения профилактического эффекта. Под терапевтической пользой понимается устранение или снижение основного заболевания, подвергнутого лечению и/или снижению симптомов и/или элиминации одного или нескольких симптомов, связанных с основным заболеванием, таким образом пациент сообщает об улучшении самочувствия несмотря на тот факт, что пациент все еще может быть подвергнут действию основного заболевания. Например, введение соединения пациенту, страдающему аллергией, обеспечивает терапевтическую пользу не только в плане улучшения или элиминации основного аллергического ответа, но также и в плане снижения тяжести или продолжительности симптомов, связанных с аллергией после воздействия аллергена. Другой пример: тера- 71 022802 певтическая польза в контексте астмы включает улучшение дыхания после возникновения астматического приступа или снижение частоты возникновения или тяжести приступов астмы. Другой специфический пример: терапевтическая польза в контексте отторжения трансплантата включает способность снижать эпизод острого отторжения, например, РТПХ или РХПТ или способность продлевать время между возникновением острых эпизодов отторжения и/или возникновением хронического отторжения. Терапевтическая польза также включает остановку или замедление прогрессирования заболевания, вне зависимости от наличия улучшения.
Количество введенного соединения будет зависеть от различных факторов, включая, например, отдельное подвергнутое лечению состояние, путь введения, тяжесть заболевания, подвергнутого лечению, возраст и вес пациента, биодоступность отдельного активного соединения. Определение эффективной дозы входит в обязанности специалиста в данной области наук.
Как это известно такому специалисту, предпочитаемая доза соединений 2,4-пиримидиндиамина будет также зависеть от возраста, веса, общего состояния здоровья и тяжести заболевания подвергнутого лечению пациента. Возможно, доза будет скорректирована относительно пола пациента и/или функции легких пациента, если ее необходимо вводить методом ингаляции. Доза также может быть скорректирована у пациентов, страдающих от более одного состояния, или пациентов, имеющих дополнительные состояния, поражающие функцию легких и способность нормального дыхания, например эмфизему, бронхит, пневмонию и инфекции дыхательных путей. Доза и частота введения соединений или их пролекарств также будет зависеть от того факта, были ли разработаны такие соединения для лечения острых приступов состояния или в целях профилактики расстройства. Например, острые приступы аллергических состояний, включая обусловленную аллергией астму, отторжение трансплантата и т.д. Специалист в данной области будет способен определить оптимальную дозу для отдельного пациента.
Для профилактического введения соединение может быть введено пациенту, имеющему риск развития одного из описанных выше состояний. Например, неизвестно, имеет ли пациент аллергию на отдельный препарат; в таком случае соединение может быть введено перед введением препарата, что позволит избежать или снизит аллергическую реакцию на препарат. С другой стороны, может применяться профилактическое введение, что позволит избежать возникновения симптомов у пациента с диагностированным основным заболеванием. Например, соединение может быть введено страдающему аллергией пациенту перед ожидаемым воздействием антигена. Соединения также могут быть введены в профилактических целях здоровых пациентам, которые повторно подвергаются воздействию агентов, способных вызывать одно из описанных выше расстройств, что позволит предотвратить развитие заболевания. Например, соединение может быть введено здоровому пациенту, подвергающемуся повторному воздействию антигена, который, как это известно, может вызвать аллергию, например латекс, что позволит предотвратить развитие аллергии у такого пациента. С другой стороны, соединение может быть введено пациенту, страдающему астмой, перед осуществлением им деятельности, способствующей развитию приступов астмы, что позволит уменьшить степень тяжести таких приступов или избежать возникновения приступа астмы.
В контексте отторжения трансплантата соединение может быть введено в то время, когда у пациента отсутствует острая реакция отторжения, что позволит избежать возникновения отторжения, и/или до возникновения клинических показаний хронического отторжения. Соединение может вводиться пациенту систематически, а также в ткань или орган перед трансплантацией ткани или органа пациенту.
Количество введенного соединения будет зависеть от различных факторов, включая, например, отдельное подвергнутое лечению показание, путь введения, цель введения (лечение или профилактика), тяжесть заболевания, подвергнутого лечению, возраст и вес пациента, биодоступность отдельного активного соединения. Определение эффективной дозы входит в обязанности специалиста в данной области наук.
Эффективные дозы могут быть изначально определены в ходе анализов ίη νίΐΓο. Например, первичная доза для использования у животных может быть рассчитана для достижения такой концентрации активного соединения в циркулирующей крови или сыворотки, которая находится на уровне или превышает значение 1С50 отдельного соединения, измеренное в ходе ίη νΐίτο анализа. При расчете дозировки для достижения подобной концентрации в циркулирующей крови или сыворотке учитывается биодоступность отдельного соединения. В качестве руководства читатель может использовать Ρίη§1 & νοο6Ьигу, Оепега1 Ρτίηοίρίοδ, Ιη: Οοοώηαη апб Обтап'8 ТЬе РЬагтасен11са1 ВаЙ5 οΓ ТЬегареийск, Глава 1, с. 146, последнее издание, а также процитированные здесь источники.
Начальные дозировки также могут оцениваться на основе данных ίη νίνο, например данных моделей животных. Животные модели, которые могут использоваться для тестирования эффективности соединений для лечения или профилактики различных описанных выше соединений, хорошо известны науке. Подходящие животные модели для реакций гиперчувствительности или аллергии описаны Ρο8ΐе^, (1995) ΑΙΡτβ}· 50 (218ирр1):6-9, обсуждение 34-38 и Титак е1 а1., (2001), I. ΑΙΡτβ}· С1т. Iттиηο1. 107(6):1025-1033. Подходящие животные модели для аллергического ринита описаны 8/с1спу1 е1 а1., (2000), ΑΓ/η;ίιηΠ^1ΓοΓ5θηιη8 50 (11):1037-42; 1<а\уа8ис1н е1 а1., (1994), С1ш. Ехр. Α1Κτ^ 24 (3):238-244 аиб 8ιΐ8ίιηοΙο е1 а1., (2000), IттиηορЬа^тасο1ο§у 48(1):1-7. Подходящие животные модели для аллергического
- 72 022802 конъюнктивита описаны Саггегак βί а1., (1993), Вг. 1. ОрШНаПнок 77(8):509-514; 8а1да βί а1., (1992), ОрН1На1ппс Кек.24 (1):45-50 и Кипей οί а1., (2001), Ιπ\ΌδΙ. ОрЫЬа1то1. νΐδ. 8οί. 42(11):2483-2489. Подходящие животные модели для системного мастоцитоза описаны О'КссГс с1 а1., (1987), 1. νϋΐ. 1п1сгп. Мей. 1(2):7580 апй Веап-Кпийкеп еί а1., (1989), Vеί. Ра1Но1. 26(1):90-92. Подходящие животные модели для синдрома гиперэкспрессии 1дЕ описаны С1атап еί а1., (1990), С1ш. 1ттипо1. 1ттипораШо1. 56(1):46-53. Подходящие животные модели для В-клеточной лимфомы описаны НоидН еί а1., (1998), Ргос. Ν'ί1. Асай. 8с1. И8А 95:13853-13858 апй Накнп еί а1., (1996), 1. 1ттипо1. 157(12):5503-5511. Подходящие животные модели для атопических расстройств, например атопического дерматита, атопической экземы и атопической астмы описаны СНап еί а1., (2001), 1. Ιπ\ΌδΙ. Осгша1о1. 117(4):977-983 апй 8и1о еί а1., (1999), 1пк АгсН. А11егду 1ттипо1. 120 (8ирр1 1):70-75. Подходящие животные модели для отторжения трансплантата, например модели РТПХ, описаны О'8Неа еί а1., (2004), №1иге Ке\ае\\ъ Эгид 015соусгу 3:555-564; Се1ко\ас-Сиг1]е & ТФЫск, (2004), СиггеШ РНа^шасеиί^са1 Оск1дп 10:1767-1784 и СНепдеНап еί а1., (2003), 8с1епсе 302:875-878. Специалист в данной области может с легкостью адаптировать подобную информацию для определения дозировок для введения человеку.
Значение доз будет находиться в диапазоне от 0,0001 или 0,001, или 0,01 до 100 мг/кг/сутки, но может быть выше или ниже, в зависимости от, среди всего прочего, активности соединения, его биодоступности, пути введения и различных других представленных выше факторов. Значение доз и интервал их приема может корректироваться индивидуально, обеспечивая достаточные концентрации соединения в плазме для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. Например, соединения могут приниматься один раз в неделю, несколько раз в неделю (например, через день), один раз в день или несколько раз в день в зависимости от, среди всего прочего, пути введения, специфических подвергнутых лечению показаний и решения назначающего доктора. В случае местного введения или избирательного поглощения, например при местном применении, эффективная местная концентрация активного соединения (-й) может не иметь взаимосвязи с плазменной концентрацией. Специалист в данной области сможет оптимизировать эффективные местные дозы без лишних экспериментов.
Соединение (-я) преимущественно обеспечит терапевтическую или профилактическую пользу без вызова значительной токсичности. Токсичность соединения (-й) может быть определена с использованием стандартных фармацевтических процедур. Соотношение дозы между токсическим и терапевтическим (или профилактическим) эффектом является терапевтическим индексом. Предпочтительнее использовать соединение (-я) с повышенными терапевтическими индексами.
Предыдущее положение о требованиях дозы к соединениям 2,4-пиримидиндиамина справедливо для пролекарств при условии (что очевидно опытному специалисту), что количество введенного пролекарства также будет зависеть от целого ряда факторов, включая, например, биодоступность отдельных биопрепаратов, скорость конверсии и эффективность преобразования в активное лекарственное соединение при выбранном пути введения. Определение эффективной дозы пролекарства (-в) для отдельного использования и пути введения находится в рамках специалиста в данной области.
Эффективные дозы могут быть оценены изначально с помощью ш уПго анализов активности и метаболизма. Например, первичная доза пролекарства для использования у животных может быть разработана для достижения такой концентрации активного соединения в циркулирующей крови или сыворотке, которая превышает или находится на уровне значения 1С50 отдельного соединения, измеренного в ходе ш νίΙΐΌ анализа, например ш уйто СНМС или ВММС, и других ш у11го анализов, описанных в заявке на патент США серийный № 10/355 543 от 31 января 2003 г. (И82004/0029902А1), международной заявке серийный № РСТ/И803/03022 от 31 января 2003 г. (\УО 03/063794), заявке на патент США серийный номер 10/631029 от 29 июля 2003 г., международной заявке серийный № РСТ/И803/24087 (\МО2004/014382)„ заявке на патент США серийный № 10/903 263 от 30 июля 2004 г. и международной заявке серийный № РСТ/И82004/24716 (^О005/016893). При расчете доз для достижения подобных концентраций в циркулирующей крови или сыворотке специалист в данной области учитывает биодоступность отдельного пролекарства, вводимого установленным путем. В качестве руководства читатель может использовать Ршд1 & ^оойЬиту, Оепета1 Ртшс1р1ек, 1п: Соойтап апй Сйтап'к ТНе РНа^шасеиί^са1 Β'δίδ оГ ТНегареиНск, Глава 1, с. 1-46, последнее издание, Радатопоп Ргекк, а также представленные здесь ссылки на источники.
Кроме того, данная заявка описывает наборы для введения 2,4-пиримидиндиамина, его пролекарства или фармацевтические композиции, включая соединение, которое может включать количество дозы как минимум одного соединения 2,4-пиримидиндиамина или композиции, включающей как минимум одно соединение 2,4-пиримидиндиамина. Наборы также включают соответствующую упаковку и/или инструкции по применению соединения. Наборы также могут включать средства для доставки как минимум одного соединения 2,4-пиримидиндиамина или композиций, включающих как минимум одно соединение 2,4-пиримидиндиамина, например ингалятор, спрей-дозатор (например, назальный спрей), шприц для инъекций или находящуюся под давлением упаковку для капсул, таблеток, свечей, или другое описанное здесь устройство. Набор также содержит соединение и реагенты для приготовления композиции для введения. Композиция может быть представлена в сухой или высушенной сублимацией форме или в виде раствора, в частности стерильного раствора. Если композиция представлена в сухой форме,
- 73 022802 реагент может включать фармацевтически приемлемый разбавитель для приготовления жидкой композиции. Набор может содержать устройство для введения или отмера композиций, включая, но не ограничиваясь, шприц, пипетку, чрескожную повязку или ингалянт.
Наборы могут включать другие терапевтические соединения для использования в сочетании с описанными здесь соединениями. В одном варианте воплощения изобретения терапевтические агенты представлены иммуносупрессантами или противоаллергическими соединениями. Такие соединения могут быть представлены в отдельной форме или смешаны с соединениями данного изобретения.
Наборы будут включать соответствующие инструкции по приготовлению и введению композиции, побочным эффектам композиции и другую релевантную информацию. Инструкции могут быть представлены в любом подходящем формате, включая, но не ограничиваясь, напечатанный текст, видеокассету, считываемый на компьютере диск или оптический диск.
Один вариант воплощения изобретения включает соединение формулы I или его пролекарство, упаковку и инструкции по применению.
В другом варианте воплощения изобретения последнее описывает набор, включающий фармацевтическую композицию, состоящую из соединения формулы I или его пролекарства и как минимум одного фармацевтически соответствующего вспомогательного средства, растворителя, консерванта, стабилизатора или смеси, упаковки и инструкции по применению.
Другой вариант воплощения изобретения описывает набор для лечения отдельного пациента, страдающего от или восприимчивого к описанным здесь состояниям; такой набор включает контейнер с количеством дозы 2,4-пиримидиндиамина или композиции (в соответствии с представленными описаниями) и инструкцией по применению. Контейнер может использоваться любой из известных науке, но при этом он должен соответствовать требованиям для хранения и доставки пероральных, местных, ректальных, уретральных или ингалируемых композиций.
Могут быть также представлены наборы, содержащие достаточную дозировку 2,4пиримидиндиамина или композиции для эффективного лечения пациента в течение продолжительного периода, например в течение 1, 2, 3, 4, 6, 8 недель или более.
Специалист в данной области наук оценит, что обобщенные выше варианты воплощения изобретения могут использоваться вместе в любой подходящей комбинации для получения дополнительных вариантов воплощения изобретения, не представленных выше, и такие варианты воплощения изобретения считаются частью данного изобретения.
Синтез соединений.
Описанные здесь соединения 2,4-пиримидиндиамина могут быть синтезированы посредством целого ряда методов синтеза с использованием представленных на рынке сырьевых материалов и/или сырьевых материалов, полученных стандартными методами синтеза. Подходящие типичные методы могут быть адаптированы для синтеза соединений 2,4-пиримидиндиамина и описанных здесь пролекарств и описаны в патенте США № 5958935 (включено в настоящий документ посредством ссылки). Специфические примеры, описывающие синтез многочисленных соединений 2,4-пиримидиндиамина и пролекарств, а также их промежуточных соединений описаны в заявке на патент США серийный № 10/355543 от 31 января 2003 г. (И82004/0029902А1, включено в настоящий документ посредством ссылки). Подходящие типичные методы, которые могут использоваться обычным образом и/или адаптированы для синтеза активных соединений 2,4-пиримидиндиамина, также могут быть представлены в международной заявке серийный № РСТ/И803/03022 от 31 января 2003 г. (\УО 03/063794), заявке на патент США серийный № 10/631029 от 29 июля 2003 г., международной заявке на патент серийный № РСТ/и803/24087 (^О2004/014382), заявке на патент США серийный № 10/903263 от 30 июля 2004 г. и международной заявке на патент серийный № РСТ/и82004/24716 (^О005/016893) (включено в настоящий документ посредством ссылки). Все описанные здесь соединения (включая пролекарства) могут быть получены путем обычной адаптации таких методов.
Специфические типичные методы синтеза описанных здесь 2,4-замещенных соединений пиримидиндиамина также описаны в примере 1 ниже. Специалист в данной области сможет с легкостью адаптировать такие примеры для синтеза дополнительных 2,4-замещенных соединений пиримидиндиамина.
На схемах (^^νΤΥ) ниже изображен целый ряд типичных путей синтеза, которые могут использоваться для синтеза описанных здесь соединений 2,4-пиримидиндиамина. Такие методы могут быть обычно адаптированы для синтеза описанных здесь соединений 2,4-пиримидиндиамина. После каждого этапа реакций продукт может быть очищен или в зависимости от химической природы использоваться на следующем этапе без очистки.
Например, соединения могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных урацилов, как это показано на схеме (I) ниже. На схеме (I) кольцо А, К5, (К2)р, X, Υ, Ζ1 и Ζ2 представлено в соответствии с приведенным в заявке описанием. Согласно схеме (I) урацил А-1 имеет два замещенных атома галогена в положениях 2 и 4 (замещены с использованием агентов галогенирования, например РОСЕ, или любого другого стандартного агента галогенирования) при стандартных условиях с получением 2,4дихлорпиримидина А-2. В зависимости от заместителя К5 в соединении А-2 пиримидиндиамина хлор в положении С4 более реакционноспособен относительно нуклеофилов, чем хлор в положении С2. Такая
- 74 022802 различная реакционная способность может использоваться для синтеза 2,4-пиримидиндиаминов I путем первой реакции с 2,4-дихлорпиримидином А-2 с одним эквивалентом амина А-3 с получением 4Ызамещенного 2-хлор-4-пиримидиндиамина А-4, а затем и амином А-5 с получением 2,4пиримидиндиамина формулы А-6 (соединения формулы I, где каждый К3 и К4 представлены Н). Соединения формулы I, где одна или две группы ЫН в положениях С2 и С4 пиримидина замещены, могут быть получены, например, посредством алкилирования групп ЫН.
Схема (I)
А-5
Как правило, галид С4 более реакционноспособен относительно нуклеофилов, как это показано на схеме. Однако, как это будет признано специалистом в данной области, идентичность заместителя К5 может изменить такую реакционноспособность. Например, если К5 представлен трифторметилом, будет получена смесь 4Ы-замещенного 4-пиримидиндиамина А-4 и соответствующего 2Ы-замещенного 2пиримидиндиамина в отношении 50:50. Региоселективность реакции также может контролироваться путем корректировки растворителя и других условий синтеза (например, температуры), что хорошо известно науке.
Реакции, представленные на схеме (I), могут протекать более быстро, если реакционная смесь была подогрета с помощью микроволновой печи. При нагревании подобным образом могут использоваться следующие условия: нагрев до 175°С в этаноле в течение 5-20 мин в реакторе Смита (Рег8опа1 СЬет181гу, Ирр8а1а, 8\уебеп) в герметичной пробирке (при давлении 20 бар).
Сырьевые материалы, представленные урацилом А-1, могут быть приобретены у коммерческих источников или быть получены с использованием стандартных методов органической химии. Представленные на рынке урацилы, которые могут использоваться в качестве сырьевых материалов для схемы (I), включают, например, следующие (без ограничения): урацил (А1бпсЬ #13,078-8; номер по реестру СА§ 66-22-8); 5-бромурацил (А1бпсЬ #85,247-3; номер по реестру СА§ 51-20-7; 5-фторурацил (А1бпсЬ #85,847-1; номер по реестру СА§ 51-21-8); 5-йодурацил (А1бпсЬ #85,785-8; номер по реестру СА§ 69607-1); 5-нитроурацил (А1бпсЬ #85,276-7; номер по реестру СА§ 611-08-5); 5-(трифторметил)урацил (А1бпсЬ #22,327-1; номер по реестру СА§ 54-20-6). Кроме того, 5-замещенные урацилы представлены Оепега1 !п1егтеб1а1е8 от Сапаба, Ыс., ЕбтоШоп, СА и/или ШегсЫт, Себех, Франция или могут быть получены с использованием стандартных методов. Ниже представлен целый ряд ссылок, содержащих подходящие методы синтеза.
Амины А-3 и А-5 могут быть приобретены у коммерческих источников или синтезированы с использованием стандартных методов. Например, подходящие амины могут быть синтезированы из азотных соединений с использованием стандартных химических методов. Специфические типичные реакции представлены в главе Примеры; см. также ^де1, 1989, Ргасйса1 Огдашс СЬет181гу, Абб18оп \Уе81еу Ьопдтап, Ыб. апб ЫЬп \УПеу & 8он8, Ыс.
Специалисты в данной области наук признают, что в некоторых случаях амины А-3 и А-5 и/или заместитель X для урацила А-1 могут включать функциональные группы, требующие защиты во время синтеза. Точная идентичность любой защитной группы (-пп) будет зависеть от идентичности защищаемой функциональной группы, что станет очевидно для специалиста в данной области наук. Руководство для выбора соответствующей защитной группы, а также стратегии синтеза для их присоединения и удаления представлены, например, в Огееп & \Уи18.
Таким образом, защитная группа относится к группе атомов, которые при их присоединении к реакционной функциональной группе в молекуле маскируют, снижают или предотвращают реакционную способность функциональной группы. Как правило, защитная группа может быть избирательно удалена по желанию во время синтеза. Примеры защитных групп представлены в Огееп & \УШ8 и в Нат8оп е1 а1., Сотрепбшт оГ 8уп1Ьейс Огдашс Ме1Ьоб8, т. 1-8, 1971-1996, ЫЬп \УПеу & §оп8, ЫУ. Репрезентативные аминозащитные группы включают, но не ограничиваются, следующие: формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (БОК), трет-бутоксикарбонил (БОК), триметилсилил (ТМС), 2триметилсилил-этансульфонил (ТЭС), тритил и замещенные тритильные группы, аллилокарбонил, 9фторфенилметилоксикарбонил (ФМОК), нитро-вератрилоксикарбонил (НВОК) и т.п. Репрезентативные гидроксильные защитные группы включают, но не ограничиваются, гидроксильные группы, ацилиро- 75 022802 ванные с образованием эфиров уксусной и бензойной кислот, или алкилированные с образованием бензильных и тритильных эфиров, а также алкильные эфиры, тетрагидроксипиранильные эфиры, триалкилсилильные эфиры (например, группы ТМ8 или ТГРР8) и алильные эфиры.
Специфический вариант воплощения изобретения схемы (Г), использующий 5-фторурацил (А1йпсЬ #32,937-1) в качестве сырьевого материала, представлен на схеме (Га) ниже. На схеме (Га) кольцо А, (К2)р, X, Υ, Ζ1 и Ζ2 представлено в соответствии с приведенным в схеме (Г) описанием. Соединение А-102Х4Н-дизамещенный-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин может быть получено при реакции 2,4-дихлор-5фторпиримидина А-8 (представлен на рынке и получен из А-7, например, на основе урацила и дегидрогалогенации с использованием, например, РОС13) с одним эквивалентом амина А-3 с получением 2-хлорН4-замещенного-5-фтор-4-пиримидиндиамина А-9 с последующей реакцией с одним или несколькими эквивалентами амина А-5 (как правило, 1.1 экв. А-5 и 2 экв. А-5).
Схема (Га)
д_7 04 более реакционен особен «а по отношению х нуклеофилам 0 °=ζΧ X XX
Υ Ζ! Ν N С1
А-5
Несмотря на то что большинство схем синтеза, обсужденных выше, не указывают на использование защитных групп, специалист в данной области признает, что в некоторых случаях определенные заместители, например К2 и/или другие группы, могут включать функционально необходимую защиту. Точная спецификация используемой защитной группы будет зависеть от, среди всего прочего, идентичности защищаемой функциональной группы и используемых условий реакции в отдельной схеме синтеза, что станет очевидным для специалиста в данной области. Руководство по выбору защитных групп, их присоединения и удаления при отдельном применении представлены, например, в Огееп & \Уи18.
Описанные здесь пролекарства могут быть получены при обычной модификации указанных выше методов. С другой стороны, такие пролекарства могут быть получены методом реакции надлежащим образом защищенного 2,4-пиримидиндиамина с подходящим реагентом с получением желаемой прогруппы. Условия для выполнения таких реакций и снятия защиты с продукта для получения пролекарства хорошо известны.
Имеется целый ряд ссылок на литературные источники, содержащие методы, могущие применяться для синтеза пиримидинов в целом, а также сырьевых материалов, описанных в схемах (Γ)-(νΓΓ). В частности, для получения отдельных рекомендаций читателю рекомендуют обратиться к ΒΐΌ\νη. И.к, ТЬе РуптМтек, в ТЬе СЬет18Ьу оГ Не1егосусИс Сотроипй8, νοίιιιικ 16 (Уе188Ьегдег, А., Ей.), 1962, Гп1егГОепсе РиЬ118Ьег8, (А Όίνίδίοη оГ Ιοίιη \УПеу & 8оп8), №\у Уогк (Βτονη Г); Βτονη, И.к, ТЬе Рупт1Й1пе8, в ТЬе СкепщЦу оГ Не1егосусПс Сотроинйв, νοίιιιικ 16, 8ирр1етеШ Г (Уе188Ьегдег, А. апй Тау1ог, Е.С., Ей.), 1970, У11еу-Гп!ег8с1епсе, (А Όίνί8ΐοη оГ ιοίιη \УПеу & 8οη8), №\у Уогк (Βτονη ГГ''); Βτονη, И.к, ТЬе Рупт1йше8, ίη ТЬе Скет181гу оГ Не1егосусПс Сотроипй8, νο1ιιιικ 16, 8ирр1етеШ ГГ (Уе188Ьегдег, А. апй Тау1ог, Е.С., Ей.), 1985, Ап Гп!ег8с1епсе РиЬЬсаЬоп (ιοίιη \УПеу & 8οη8), №\у Уогк (Βτονη ГГГ); Βτονη, И.к, ТЬе Руппнйте8 ίη ТЬе СЬеш181гу оГ Не1егосусПс Сотроипй8, νο1ιιιικ 52 (Уе188Ьегдег, А. апй Тау1ог, Е.С., Ей.), 1994, ιοίιη \УПеу & 8оп8, Гпс., №\у Уогк, р. 1-1509 (Βτονη ГУ); Кеппег, ОЛУ. апй Тойй, А., в Не1егосусПс Сотроипй8, νο1ιιιικ 6, (Е1йегйе1й, К.С., Ей.), 1957, ιοίιη ХУПеу, №\у Уогк, Глава 7 (пиримидины); Расщепе, Ь.А., Ргшщр1е8 о£ Мойегп НеЮгосусПс СЬет18Ьу, 1968, У.А. Βеη^аш^η. Гпс., №\у Уогк, с. 1-401 (синтез урацила с. 313, 315; синтез пиримидиндиамина с. 313-316; синтез аминопиримидиндиамина с. 315); 1ои1е, кА., МЬк, К. апй 8тЪЬ, О.Р., Не1егосусПс СЬеткЬу, 3гй ЕйЬюп, 1995, СЬартап апй На11, Ьопйоп, ИК, с. 1-516; ^гЬгиддеп, Н. апй Кик-РоЫеп/, С, НапйЬоок о£ ГОс1ео81йе 8уп1ке818, ιοίιη \УПеу & 8оп8, №\у Уогк, 2001, с 1-631 (защита пиримидинов ацилированием с. 90-91; силирование пиримидинов с. 91-93); 1ои1е, кА., МЫ8, К. апй 8шЪЬ, О.Р., НеЮгосусПс СЬеткЬу, 4'1' ЕйЬюп, 2000, Β^^ \уе11 8с1епсе, Ий, ОхГогй, ИК, с. 1-589 и Сотргекеп81уе Огдашс 8уп1ке818, νο1ιιιικ8 1-9 (Тго81, В.М. апй Р1еттд, Г., Ей.), 1991, Регдатоп Рге88, ОхГогй, ИК.
- 76 022802
Примеры
В дальнейшем изобретение ссылается на следующие примеры, не являющиеся ограничивающими для изобретения. Область применения изобретения включает любые методы синтеза, являющиеся функционально эквивалентными. Различные модификации описанных здесь вариантов воплощения изобретения станут очевидными для специалиста в данной области из представленного ниже описания и сопровождающих фигур. Такие модификации включены в область прилагаемой формулы изобретения.
Один вариант воплощения изобретения представлен соединением в соответствии с формулой I, как это описано в примерах ниже.
В примерах ниже, а также при применении изобретения указанные ниже аббревиатуры имеют следующие значения. Если не указано иное, термины обладают общепринятым для них значением.
ТФА = трифторуксусная кислота ммоль = миллимоль
МеОН = метанол нмоль = наномолярный
ЕТОАс = этилацетат ДМСО = диметилсульфоксид
АРгОН = изопропанол мп = миллилитр
ЕЮН = этанол мг = милиграмм
5 = синглет фунт/дюй мг = фунт на дюйм2
ά = дублет N = норма
1 = триплет мкмоль = микромолярный
ч = квартет об/мин = обороты/минуга
т = мультиплет ά = комнатная температура
άά = дублет или дублеты ац. = водный
Ьг = широкий мкл = микролитр
Мб = масс-спектр ЭБС = эмбриональная бычья сыворотка
Мб (Еб) = масс- спектрометрия 1СМ5 = масс-спектрометр с жидкостной
(электрораспылен ие) обращено- хроматографией
ОФ- ВЭЖХ = фаэовая высокоэффекгивн ад жидкостная хроматография РАСб потоковая цитометрия
Пример 1. Синтез пиримидин-2,4-диаминов.
Синтез 5-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-она.
В пробирку с 5-аминобензо[й]оксазол-2(3Н)-оном (300,1 мг, 2,0 ммоль) и 2,4-дихлор-5метилпиримидином (423,8 мг, 2,6 ммоль) было внесено МеОН (8 мл) и Н2О (2 мл). Вязкая жидкость размешивалась при комнатной температуре в течение 64 ч. Осадок реакционной смеси был собран методом фильтрации, промыт ЕЮАс (3 млх2) и в дальнейшем высушен в вакууме. 5-(2-Хлор-5-метилпиримидин4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он был получен в виде грязно-белого твердого вещества: 394 мг (71% выход); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (Ъг 5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 7,94 (ά, 1=0,8, 1Н), 6,97 (ά, 1=2,0, 1Н), 6,82 (ά, 1=8,1, 1Н), 6,74 (άά, 1=2,0, 8,1, 1Н), 2,15 (5, 3Н); ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 277,10.
Синтез Ж-(бензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-метилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамина: ^-16).
В пробирку с 5-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-оном (138,3 мг, 0,5 ммоль) и 3-(метилсульфонил)бензамин гидрохлоридом (207,7 мг, 1,0 ммоль) было добавлено ί-РгОН (10 мл), затем ТФА (мкл, 1,5 ммоль). Пробирка была плотно закрыта и реакционная смесь была подвергнута смешиванию при температуре 85-90°С в течение 40 ч. Растворитель был удален в вакууме и сырой продукт был очищен методом ОФ-ВЭЖХ. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-метилсуль- 77 022802 фонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин был получен в виде монотрифторацетата: грязно-белый цвет, 129 мг (49% выход); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,60 (к, 1Н), 9,43 (к, 1Н), 8,43 (к, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 8,11 (Ъг й, 1=7,5, 1Н), 7,96 (й, 1=0,8, 1Н), 7,49-7,33 (т, 4Н), 7,27 (й, 1=8,5, 1Н), 3,13 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н); ЬСМ8 (М+) т/ζ 412,47.
Синтез 5-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-она.
В пробирку с 5-амино-1Н-бензо[й]оксазол-2(3Н)-оном (298,3 мг, 2,0 ммоль) и 2,4-дихлор-5фторпиримидином (434,1 мг, 2,6 ммоль) было внесено МеОН (8 мл) и Н2О (2 мл). Вязкий раствор был подвергнут перемешиванию при комнатной температуре в течение 3 дней. Осадок реакционной смеси был собран методом фильтрации, промыт Е!ОАс (3 млх2) и в дальнейшем высушен в вакууме. 5-(2Хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-1Н-бензо[й]оксазол-2(3Н)-он был получен в виде грязно-белого твердого вещества: 390,3 мг (70% выход); ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,69 (к, 1Н), 10,63 (к, 1Н), 9,87 (к, 1Н), 8,27 (й, 1=3,6, 1Н), 7,35 (й, 1=1,9, 1Н), 7,18 (йй, 1=1,9, 8,3, 1Н), 6,93 (й, 1=8,3,1Н); ЬСМ8 (М+) т/ζ 279,80.
Синтез 4-(5-нитропиридин-2-ил)морфолина.
В круглодонную колбу с раствором дихлорметана (125 мл) были добавлены 2-бром-5нитропиридин (5 г, 24,6 ммоль) и морфолин (5,4 мл, 61,5 ммоль). Реакция протекала в течение 4 ч, затем смесь охлаждалась при комнатной температуре. Впоследствии раствор был промыт насыщенным водным раствором натрия бикарбоната и солевым раствором. Органический слой был высушен (Ыа28О4), отфильтрован, а растворитель был удален в условиях вакуума. 4-(5-Нитропиридин-2-ил)морфолин бы получен в виде твердого вещества желтого цвета: 4,9 д (95% выход); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,95 (й, 1=2,7, 1Н), 8,22 (йй, 1=2,7, 9,6, 1Н), 6,92 (й, 1=9,6, 1Н), 3,74-3,65 (т, 8Н); ЬСМ8 (М+) т/ζ 210,34.
Синтез 6-морфолинопиридин-3-амина.
В раствор Е!ОН (250 мл) было внесено 4-(5-нитропиридин-2-ил)морфолина (4,9 г, 23,4 ммоль) и 10% Рй на активированном углероде (500 мг). Гидрогенизация проводилась в колбе Парра при комнатной температуре и 40 фунт/дюйм2 в течение 2 ч. Твердые вещества были отфильтрованы, а фильтрат собран. Растворитель был удален в вакууме. 6-Морфолинопиридин-3-амин был получен в виде твердого вещества пурпурного цвета: 3,7 д (88% выход); ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,64 (й, 1=2,7, 1Н), 6,96 (йй, 1=2,7, 8,8, 1Н), 6,65 (й, 1=8,8, 1Н), 4,63 (к, 2Н), 3,72-3,69 (т, 8Н); 3,21-3,18 (т, 4Н); ЬСМ8 (М+) т/ζ 180,08.
Синтез Ы4-(бензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((2-морфолинил)пиридин-5-ил)-5-фторпиримидин-2,4диамина: (П-19).
В пробирку с 5-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-оном (27,6 мг, 0,1 ммоль) и 6-морфолинопиридин-3-амином (35,8 мг, 0,2 ммоль) было добавлено ί-РгОН (2 мл), затем ТФА (10 мкл, 0,13 ммоль). Пробирка была плотно закрыта и вязкий раствор был подвергнут смешиванию при температуре 95°С в течение 2 дней. Растворитель был удален в вакууме и сырой продукт был очищен методом ОФ-ВЭЖХ. Ы4-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((2-морфолинил)пиридин-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин был получен в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета (дитрифторацетата): 51,1 мг (79% выход); ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,61 (к, 2Н), 9,79 (Ъг к, 1Н), 9,55 (Ъг к, 1Н), 8,31 (к, 1Н), 8,13 (й, 1=4,4, 1Н), 7,92 (Ъгй, 1=8,8, 1Н), 7,22 (й, 1=8,1, 1Н), 7,18 (к, 1Н), 7,10 (Ъг й, 1=8,8, 1Н), 6,89 (й, 1=8,1, 1Н), 3,78-3,75 (т, 4Н), 3,50-3,47 (т, 4Н); ЬСМ8 (М+) т/ζ 423,00.
Синтез 6-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-она.
В пробирку с 6-аминобензо[й]оксазол-2(3Н)-оном (1,0 г, 6,7 ммоль) и 2,4-дихлор-5метилпиримидином (1,4 г, 8,7 ммоль) было внесено МеОН (20 мл) и Н2О (5 мл). Вязкая жидкость размешивалась при комнатной температуре в течение 2 дней. Осадок реакционной смеси был собран методом фильтрации, промыт Н2О (3 млх2) и Е!ОАс (3 млх2) и в дальнейшем высушен в вакууме. 6-(2-Хлор-5метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он был получен в виде твердого вещества светлорыжеватого цвета: 1,59 г (86% выход); ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,59 (к, 1Н), 8,87 (к, 1Н), 7,99 (к, 1Н), 7,56 (к, 1Н), 7,28 (й, 1=8,3, 1Н), 7,06 (й, 1=8,3, 1Н), 2,14 (к, 3Н).
Синтез Ы4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-6-ил)-Ы2-(3-морфолинил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамина: ^-48).
В пробирку с 6-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-оном (27,7 мг, 0,1 ммоль) и 3-морфолинобензамином (26,7 мг, 0,15 ммоль) было добавлено ί-РгОН (2 мл), затем ТФА (10 мкл, 0,13 ммоль). Пробирка была плотно закрыта и раствор был подвергнут смешиванию при температуре 95°С в течение 2 дней. Растворитель был удален в вакууме и сырой продукт был очищен методом ОФВЭЖХ. Ы4-(Бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-6-ил)-Ы2-(3-морфолинил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин был получен в виде твердого вещества светло-рыжего цвета: 32,9 мг (78% выход); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (к, 1Н), 8,97 (к, 1Н), 8,46 (к, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 7,81 (к, 1Н), 7,37 (й, 1=8,3, 1Н), 7,27 (к, 1Н), 7,14 (й, 1=8,3, 1Н), 7,07-7,01 (т, 2Н), 6,58-6,50 (т, 1Н), 3,68-3,65 (т, 4Н), 2,95-2,92 (т, 4Н), 2,14 (к, 3Н); ЬСМ8 (М+) т/ζ 419,03.
Синтез Ы4-(бенззоксазолин-2-он-5-ил)-Ы2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамина: (П-13).
В пробирку с 5-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-оном (27,7 мг, 0,5
- 78 022802 ммоль) и 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амином (38,4 мг, 1,0 ммоль) было добавлено ί-РгОН (2 мл), затем ТФА (10 мкл, 0,13 ммоль). Пробирка была плотно закрыта и реакционная смесь была подвергнута смешиванию при температуре 85°С в течение 2 дней. Растворители были удалены в вакууме и сырой продукт был очищен методом ОФ-ВЭЖХ. Очищенное соединение в виде трифторацетата было растворено в МеОН-Н2О (1:4, 2 мл) и пропущено через колонку РЬ-НСО3-МР-8РЕ, промытую такими же растворителями (1 мл). Фильтрат был собран и растворитель был удален методом лиофилизации. Ν4(Бензоксазолин-2-он-5-ил)-№-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин был получен в виде твердого вещества пурпурного цвета: 23,1 мг (53% выход); 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (5, 1Η), 8,73 (5, 1Η), 8,30-8,28 (т, 2Н), 7,87-7,84 (т, 2Н), 7,46-7,28 (т, 2Н), 7,22 (ά, 1=8,5, 1Н), 6,71 (ά, 1=9,1, 1Η), 3,40-3,37 (т, 4Н, перекрывается с Н2О), 2,44-2,41 (т, 4Η), 2,25 (5, 3Н), 2,11 (5, 3Н); ЬСМ8 (М+) т/ζ 433,52.
Синтез №-(бенздимидазолин-2-он-5-ил)-№-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5фторпиримидин-2,4-диамина: (ΙΙ-16).
В пробирку с 5-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-оном (28,0 мг, 0,1 ммоль) и 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амином (38,4 мг, 0,2 ммоль) было добавлено ί-РгОН (2 мл), затем ТФА (10 мкл, 0,13 ммоль). Пробирка была плотно закрыта и раствор был подвергнут смешиванию при температуре 85°С в течение 2 дней. Растворитель был удален в вакууме и сырой продукт был очищен методом ОФ-ВЭЖХ. Очищенное соединение в виде трифторацетата было растворено в МеОНН2О (1:4, 2 мл) и пропущено через колонку РЬ-НСО3-МР-8РЕ, промытую такими же растворителями (1 мл). Фильтрат был собран и растворитель был удален методом лиофилизации. №-(Бенздимидазолин-2он-5-ил)-№-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5-фторпиримидин-2,4-диамин был получен в виде твердого вещества пурпурного цвета: 26,2 мг (60% выход); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,56 (5, 1Н), 10,52 (5, 1Н), 9,16 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,27 (Ьг ά, 1=2,3, 1Н), 8,00 (Ьг ά, 1=3,8, 1Н), 7,84 (άά, 1=2,3, 9,1, 1Н), 7,30 (άά, 1=1,7, 8,2, 1Н), 7,17 (ά, 1=1,7, 1Н), 6,86 (ά, 1=8,2, 1Н), 6,73 (ά, 1=9,1, 1Н), 3,40-3,37 (т, 4Н, перекрывается с Н2О), 2,44-2,41 (т, 4Н), 2,25 (5, 3Н); ЬСМ8 (М+) т/ζ 436,50.
Синтез 6-(5-метил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3 -иламино)пиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-она: (ΙΙ-25).
В пробирку с 5-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-1Н-бензоВДимидазол-2(3Н)-оном (28,0 мг, 0,1 ммоль) и 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амином (38,4 мг, 0,2 ммоль) было добавлено ί-РгОН (2 мл), затем ТФА (10 мкл, 0,13 ммоль). Пробирка была плотно закрыта и раствор был подвергнут смешиванию при температуре 85°С в течение 2 дней. Растворитель был удален в вакууме и сырой продукт был очищен методом ОФ-ВЭЖХ. Очищенное соединение в виде трифторацетата было растворено в МеОНН2О (1:4, 2 мл) и пропущено через колонку РЬ-НСО3-МР-8РЕ, промытую такими же растворителями (1 мл). Фильтрат был собран и растворитель был удален методом лиофилизации. 6-(5-Метил-2-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)пиримидин-4-иламино)бензо ВДоксазол-2(3Н)-он был получен в виде твердого вещества пурпурного цвета: 26,2 мг (60% выход); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Н), 9,97 (5, 1Н), 9,49 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,65 (ά, 1=11,7, 2Н), 7,21 (ά, 1=8,8, 1Н), 7,05 (ά, 1=8,4, 1Н), 6,89 (ά, 1=8,9,1Н), 4,34-4,31 (т, 4Н), 3,09-3,07 (т, 4Н), 2,85 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н).
Представленные ниже соединения были получены подобным образом, что и приведенные выше примеры, или с помощью методов, описанных в тексте данной заявки или известных специалисту в данной области наук.
Ι-1. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-формилфенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 363,02 (М+Н), 361,18 (М-Н); !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,47 (5, 1Н), 9,75 (5, 1Н), 7,94 (1, 1=6,3, 2Н), 7,70 (т, 3Н), 7,55 (ά, 1=7,5, 1Н), 7,41 (ά, 1=7,9, 3Н), 7,24 (1, 1=7,9, 1Н), 2,16 (5, 3Н) м.д.
Ι-2. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-аминокарбонилфенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
М8 (Е8) 376,99 (М+Н), 375,11 (М-Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,66 (5, 1Н), 10,36 (5, 1Н), 9,61 (5, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 7,76 (5, 1Н), 7,63 (ά, 1=7,9, 1Н), 7,54 (ά, 1=7,6, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,25 (άά, 1=7,4, 14,7, 1Н), 2,14 (5, 3Н) м.д.
Ι-3. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(4-аминокарбонилфенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
М8 (Е8) 377,12 (М+Н), 375,04 (М-Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,78 (5, 1Н), 10,40 (5, 1Н), 9,61 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,70 (ά, 1=8,6, 2Н), 7,51 (ά, 1=8,6, 2Н), 7,33 (5, 1Н), 2,14 (5, 3Н) м.д.
Ι-4. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(4-формилфенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 363,02 (М+Н), 361,01 (М-Н); !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,27 (5, 1Н), 9,43 (5, 1Н), 8,047,85 (т, 2Н), 7,73 (1, 1=9,6, 1Н), 7,57 (ά, 1=8,7, 2Н), 7,31 (5, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 2,16 (5, 3Н) м.д.
Ι-5. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-метил-4-(1,5,7-триметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 514,25 (М+Н), 512,32 (М-Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,92 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,61-7,37 (т, 3Н), 7,32 (5, 1Н), 7,20 (ά, 1=8,6, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 3,50 (т, 3Н), 2,97 (т, 4Н), 2,77 (ά, 1=5,0, 4Н), 2,59 (ά, 1=11,9, 2Н), 2,26 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н), 2,07 (т, 2Н), 1,48 (т, 2Н), 0,92 (ά, 1=8,0,
- 79 022802
9Н) м.д.
Г-6. Ы4-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(3-фтор-4-(1,5,7-триметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Μδ (Εδ) 518,22 (М+Н), 516,30 (М-Н); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,20 (8, 1Η), 9,14 (т, 1Н), 8,40 (х, 1Н), 7,85 (х, 2Н), 7,63 (х, 2Н), 7,42-7,25 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,06-6,81 (т, 1Н), 3,51-3,04 (т, 4Н), 2,67 (б, 1=27,5, 4Н), 2,08 (т, 6Н), 1,41 (т, 2Н), 0,91 (б, 1=5,2,9Η) м.д.
Г-7. N4-(3-η-Пропилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((3-меτилсульфонил)фенил)-5-меτилпиримидин-2,4-диамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,41 (х, ЫН), 8,50 (х, ЫН), 8,14 (х, 1Η), 8,09-7,86 (т, 2Н), 7,64-7,23 (т, 6Н), 3,68 (1, 1=4,7, 2Н), 3,07 (х, 3Н), 2,11 (х, 3Н), 1,63 (1+ 1=4,4, 9,8, 2Н), 0,81 (1, 1=7,6, 3Н).
Г-8. N4-(3-η-Пропилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((4-меτилсульфониламино)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,29 (х, ЫН), 8,99 (х, ЫН), 8,40 (х, ЫН), 7,86 (х, 1Н), 7,54 (б, 1=12,1, 3Н),
7,37 (б, 1=8,4, 1Н), 7,27 (б, 1=7,2, 1Н), 7,06-6,87 (т, 2Н), 3,72 (1, 1=10,9, 2Н), 2,84 (х, 3Н), 2,08 (х, 3Н), 1,63
1=12,2, 17,8, 2Н), 0,81 (1, 1=9,4, 3Н).
Г-9. Ы4-(3-Изопропилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-((3-метилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,39 (х, ЫН), 8,43 (х, ЫН), 8,13 (т, 2Н), 8,07-7,85 (т, 2Н), 7,51 (т, 2Н), 7,42-7,17 (т, 2Н), 4,43-4,34 (т, 1Н), 3,05 (х, 3Н), 2,11 (х, 3Н), 1,39 (б, 1=6,9, 6Н).
Г-10. Ы4-(3-Изопропилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-((4-метилсульфониламино)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,27 (х, ЫН), 8,97 (х, ЫН), 8,35 (х, ЫН), 8,12 (х, 1Н), 7,86 (х, 1Н), 7,52 (т, 3Н), 7,25 (б, 1=9,2, 1Н), 6,95 (б, 1=8,9, 2Н), 4,50-4,31 (т, 1Н), 2,84 (х, 3Н), 2,09 (х, 3Н), 1,40 (б, 1=6,9, 6Н).
Г-11. Ы4-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((3-аминосульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
ΕϋΜδ (М+) т/ζ 411,95; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,72 (х, 1Н), 10,68 (х, 1Н), 10,11 (Ьг х, 1Н), 9,53 (Ьг х, 1Н), 7,88 (Ьг х, 2Н), 7,75 (х, 1Н), 7,47 (х, 1Н), 7,37 (Ьг х, 2Н), 7,28 (б, 1=8,2, 1Н), 7,13-7,08 (т, 2Н),
6.96 (б, 1=8,2, 1Н), 2,19 (х, 3Н).
Г-12. Ы4-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((4-аминосульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
ΕϋΜδ (М+) т/ζ 411,95; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,75 (х, 1Н), 10,72 (х, 1Н), 10,40 (х, 1Н), 9,63 (х, 1Н), 7,89 (х, 1Н), 7,57 (бб, 1=8,9, 8,9, 4Н), 7,21 (Ьг х, 1Н), 7,03-6,89 (т, 4Н), 2,15 (х, 3Н).
Г-13. 5-(5-Фтор-2-(4-аминосульфонилфениламино)пиримидин-4-иламино)-1Н-бензо[б]имидазол2(3Н)-он.
Ι.Γ\1δ (М+) т/ζ 415,92; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,67 (х, 1Н), 10,61 (х, 1Н), 9,64 (Ьгб, 1=6,8, 1Н), 9,42 (Ьг б, 1=9,1, 1Н), 8,14 (бб, 1=2,3, 3,8, 1Н), 7,82 (Ьг б, 1=8,9, 2Н), 7,61 (Ьг б, 1=8,9, 2Н), 7,31 (Ьгб, 1=8,2, 1Н), 7,17-7,15 (т, 3Н), 6,94 (б, 1=8,2, 1Н).
Г-14. Ы4-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(3-аминосульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
Ι.Γ\1δ (М+) т/ζ 430,42; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,60 (х, 1Н), 9,34 (х, 1Н), 8,39 (х, 1Н), 8,10 (х, 1Н), 8,03 (Ьг х, 1Н), 7,94 (х, 1Н), 7,45 (Ьг б, 1=8,6, 1Н), 7,38 (б, 1=1,7, 1Н), 7,33-7,31 (т, 2Н), 7,28-7,25 (т, 3Н), 2,16 (х, 3Н).
Г-15. Ы4-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(4-аминосульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
Ι.Γ\1δ (М+) т/ζ 412,93; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,77 (х, 1Н), 10,00 (Ьг х, 1Н), 9,26 (Ьг х, 1Н),
7.96 (х, 1Н), 7,71-7,61 (т, 4Н), 7,34 (Ьг х, 2Н), 7,34-7,24 (т, 3Н), 2,19 (х, 3Н).
Г-16. Ы2-((3-Метилсульфонил)фенил)-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,50 (х, 1Н), 9,40 (х, 1Н), 8,39 (х, 1Н), 8,17 (х, 1Н), 8,05 (б, 1=7,5, 1Н), 7,91 (х, 1Н), 7,82 (х, 1Н), 7,38-7,32 (т, 3Н), 7,02 (б, 1=8,4, 1Н), 3,10 (х, 3Н), 2,11 (х, 3Н).
Г-17. Ы4-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(4-метилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
Ι.Γ\1δ (М+) т/ζ 411,95; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,76 (х, 1Н), 10,05 (Ьг х, 1Н), 9,20 (Ьгх, 1Н), 7,98 (х, 1Н), 7,80 (б, 1=9,0, 2Н), 7,71 (б, 1=9,0, 2Н), 7,37 (б, 1=9,0, 1Н), 7,31-7,28 (т, 2Н), 3,16 (х, 3Н), 2,20 (х, 3Н).
Г-18. Ы4-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(3-аминосульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин.
Ι.Γ\1δ (М+) т/ζ 416,89; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,63 (х, 1Н), 9,58 (х, 1Н), 9,46 (х, 1Н), 8,16 (б,
1=3,7, 1Н), 8,13 (х, 1Н), 7,97 (Ьг б, 1=7,7, 1Н), 7,57 (бб, 1=2,1, 8,7, 1Н), 7,46-7,33 (т, 3Н), 7,33-7,23 (т, 3Н).
- 80 022802
1-19. Ж-(Бензо[б]оксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(4-аминосульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 416,94; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Η), 9,69 (5, 1Η), 9,52 (5, 1Η), 8,19 (ά 1=З,7, 1Η), 7,8З (ά, 1=8,9, 2Η), 7,65 (ά, 1=8,9, 2Η), 7,51 (Ьг ά, 1=8,7, 1Η), 7,З8 (ά, 1=1,7, 1Η), 7,З0 (ά, 1=8,7, 1Η), 7,16 (Ьг5, 2Η).
1-20. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(З-метилсульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 416,37; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,68 (Ьг 5, 1Η), 9,66 (5, 1Η), 9,45 (5, 1Η), 8,2З (5, 1Η), 8,18 (ά, 1=З,7, 1Η), 8,08 (ά, 1=9,1, 1Η), 7,54-7,37 (т, 4Η), 7,24 (ά, 1=8,6, 1Η), З,16 (5, 3Η).
1-21. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(4-метилсульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 415,92; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Η), 9,84 (5, 1Η), 9,56 (5, 1Н), 8,21 (ά, 1=З,4, 1Н), 7,92 (ά, 1=8,9, 2Н), 7,7З (ά, 1=8,9, 2Η), 7,47 (Ьг ά, 1=8,6, 1Η), 7,41 (Ьг 5, 1Η), 7,ЗЗ (ά, 1=8,6, 1Η), З,16 (5, 3Η).
1-22. №-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-(З-метилсульфонил)фенил-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 411,04; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,71 (5, 1Η), 10,67 (5, 1Η), 10,18 (Ьг 5, 1Η), 9,46 (Ьг 5, 1Η), 8,02-7,82 (т, 3Η), 7,57 (ά, 1=7,0, 1Η), 7,З9 (άά, 1=8,0, 8,0, 1Η), 7,17-7,02 (т, 2Η), 6,96 (ά, 1=8,0, 1Η), З,14 (5, 3Η), 2,19 (5, 3Η).
1-2З. №-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-(4-метилсульфонил)фенил-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 414,94; ' Η ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,69 (5, 1Η), 10,6З (5, 1Η), 9,79 (5, 1Η), 9,49 (5, 1Η), 8,15 (ά, 1=З,8, 1Η), 7,89 (ά, 1=8,5, 2Η), 7,68 (ά, 1=8,5, 2Η), 7,27 (ά, 1=8,2, 1Η), 7,19 (5, 1Η), 6,96 (ά, 1=8,2, 1Η), З,14 (5, 3Η).
1-24. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-((З-аминосульфонил-4-метил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
БСМ8 (Μ+) т/ζ 427,02; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,71 (5, 1Η), 10,05 (Ьг 5, 1Η), 9,42 (Ьг 5, 1Η), 7,89 (5, 1Η), 7,84 (Ьг 5, 1Η), 7,74 (Ьг ά, 1=6,8, 1Η), 7,36-3,26 (т, 5Η), 7,20 (ά, 1=8,2, 1Η), З,49 (5, ЗН, перекрывается с Н2О), 2,19 (5, ЗН).
1-25. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-((З-трет-бутиламиносульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 469,05; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Η), 10,0З (Ьг 5, 1Н), 9,З5 (Ьг 5, 1Н), 7,9З (5, 1Н), 7,89-7,85 (т, 2Η), 7,58-7,19 (т, 6Η), 2,20 (5, ЗН), 1,12 (5,9Η).
1-26. №-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-№-(З-цианофенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 359,06; 'II ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,64 (5, 1Η), 10,07 (Ьг 5, 1Н), 9,З4 (Ьг5, 1Η), 8,10 (5, 1Η), 7,97 (5, 1Η), 7,69-7,66 (т, 1Η), 7,51-7,38 (т, 2Η), 7,ЗЗ (ά, 1=8,З, 1Н), 7,28-7,16 (т, 2Н), 2,19 (5, ЗН).
1-27. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(4-цианофенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 359,47; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,09 (Ьг 5, 1Η), 9,64 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,З0 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,88 (ά, 1=8,8, 2Н), 7,58 (ά, 1=8,8, 2Н), 7,З8 (5, 1Η), 7,З2 (5,1Η), 2,16 (5, ЗН).
1-28. №-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-(З-цианофенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 358,02; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,67 (5, 2Η), 10,4З (5, 1Η), 9,55 (5, 1Н), 7,97 (ά, 1=11,6, 2Н), 7,71 (ά, 1=8,1, 1Н), 7,47-7,36 (т, 2Η), 7,18-6,92 (т, 3Η), 2,19(5, 3Η).
1-29. №-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-(4-цианофенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 358,50; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,75 (5, 1Η), 10,68 (5, 1Η), 10,08 (Ьг 5, 1Н), 9,24 (Ьг 5, 1Н), 7,9З (5, 1Н), 7,7З (ά, 1=8,7, 2Н), 7,55 (ά, 1=8,7, 2Η), 7,10-7,08 (т, 2Η), 7,00 (ά, 1=8,7, 1Η), 2,18 (5, 3Η).
1-З0. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(З-(морфолиносульфонил)фенил)-5-метилпиримидин2,4-диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 482,98; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Η), 10,05 (Ьг 5, 1Η), 9,26 (Ьг 5, 1Η), 8,02 (ά, 1=8,0, 1Η), 7,96 (5, 1Η), 7,81 (5, 1Η), 7,47 (άά, 1=8,0, 8,0, 2Η), 7,41-7,23 (т, 3Η), 3,64-3,62 (т, 4Η), 2,85-2,83 (т, 4Η), 2,19 (5, 3Η).
1-З1. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(З-(морфолиносульфонил)фенил)-5-фторпиримидин2,4-диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 486,93; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,65 (5, 1Η), 9,68 (5, 1Η), 9,54 (5, 1Η), 8,19 (ά, 1=З,7, 1Η), 8,14 (ά, 1=9,2, 1Η), 8,0З (Ьг 5, 1Η), 7,49 (άά, 1=8,0, 8,0, 2Η), 7,42 (5, 1Η), 7,26 (άά, 1=9,2, 9,2, 2Η), 3,66-3,64 (т, 4Η), 2,88-2,86 (т, 4Η).
1-З2. №-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-(З-(морфолиносульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин.
ЬСМ8 (Μ+) т/ζ 486,04; ' Η ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,6З (5, 1Η), 10,58 (5, 1Η), 9,6З (5, 1Η), 9,45 (5, 1Η), 8,17-8,14 (т, 2Η), 7,97 (5, 1Η), 7,44 (άά, 1=7,8, 8,0, 1Η), 7,З1 (ά, 1=8,2, 1Η), 7,24 (ά, 1=7,8, 1Η), 7,20 (5, 1Η), 6,92 (ά, 1=8,2, 1Η), 3,66-3,64 (т, 4Η), 2,88-2,86 (т, 4Η).
- 81 022802
ХЭЭ. Ж-(3-Фосфорилметилбензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-((3-метилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 522,40; 1Н ЯМР (300 МГц, П2О): δ 7,68 (Ьг 5, 2Н), 7,59 (Ьг й, 1=6,7, 1Н), 7,40-7,21 (т, 4Н), 7,06 (й, 1=8,5, 1Н), 5,38 (й, 1=5,7, 2Н), 3,06 (5, 3Н), 2,01 (5, 3Н).
Х34. №-(1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((3-аминосульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (М+) т/ζ 440,03; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,15 (Ьг 5, 1Н), 9,51 (Ьг5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,87 (й, 1=8,3, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,47 (й, 1=7,9, 1Н), 7,38-7,36 (т, 2Н), 7,28-7,23 (т, 2Н), 7,20 (й, 1=8,3, 1Н), 3,40 (5, 3Н), 3,27 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
Б3 5. Ν4-( 1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((4-аминосульфонил)фенил)-5 -метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (М+) т/ζ 440,03; 'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,20 (Ьг 5, 1Н), 9,54 (Ьг 5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,65 (й, 1=8,8, 2Н), 7,57 (й, 1=8,8, 2Н), 7,40 (5, 1Н), 7,26-7,20 (т, 3Н), 3,41 (5, 3Н), 3,31 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
Х36. №-(1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((3-метилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (М+) т/ζ 439,01; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,37 (Ьг 5, 1Н), 9,62 (Ьг 5, 1Н), 7,95-7,90 (т, 3Н), 7,56 (й, 1=7,6, 1Н), 7,34-7,39 (т, 2Н), 7,25-7,18 (т, 2Н), 3,40 (5, 3Н), 3,26 (5, 3Н), 3,09 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
I-37. №-(1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((3-метилсульфониламино)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 454,00; ' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,33 (5, 1Н), 9,89 (5, 1Н), 9,82 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,32 (й, 1=8,1, 1Н), 7,20 (Ьг 5, 2Н), 7,12 (Ьг 5, 1Н), 7,07 (йй, 1=8,1, 8,1, 1Н), 6,94 (Ьг й, 1=7,8, 1Н), 3,40 (5, 3Н), 3,27 (5, 3Н), 2,97 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н).
Х38. №-(1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((4-метилсульфониламино)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 454,02; ' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,23 (5, 1Н), 9,89 (5, 1Н), 9,72 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,38-7,35 (т, 3Н), 7,20 (5, 2Н), 7,03 (й, 1=8,7, 2Н), 3,41 (5, 3Н), 3,31 (5, 3Н), 2,93 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
Х39. Ν4-( 1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5 -ил) -Ν2-((3 -аминосульфонил)фенил) -5 -фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 443,99; 'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,52 (5, 1Н), 9,41 (5, 1Н), 8,13 (й, 1=3,6, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,62 (Ьг 5, 1Н), 7,42-7,34 (т, 3Н), 7,29 (Ьг 5, 2Н), 7,14 (Ьг й, 1=8,4, 1Н), 3,37 (5, 3Н, перекрывается с Н2О), 3,33 (5, 3Н).
Х40. №-(1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((4-аминосульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 443,99; 'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,65 (5, 1Н), 9,47 (5, 1Н), 8,16 (й, 1=3,6, 1Н), 7,83 (й, 1=8,7, 2Н), 7,62-7,59 (т, 3Н), 7,34 (й, 1=8,7, 1Н), 7,17-7,15 (т, 3Н), 3,38 (5, 3Н, перекрывается с Н2О), 3,32 (5, 3Н).
I-41. №-(1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((3-метилсульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 442,95; 'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,60 (5, 1Н), 9,44 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,16 (й, 1=3,7, 1Н), 8,09 (Ьг й, 1=6,0, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,38 (Ьг й, 1=8,3, 1Н), 7,14 (й, 1=8,3, 1Н),
3,38 (5, 3Н), 3,32 (5, 3Н), 3,13 (5, 3Н).
Б42. Ν4-( 1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5 -ил)-И2-((3 -метилсульфониламино)фенил)-5фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 457,96; ' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,59 (Ьг 5, 1Н), 9,34 (5, 1Н), 9,25 (5, 1Н), 8,09 (й, 1=3,7, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,56 (й, 1=8,4, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,40 (й, 1=8,4, 1Н), 7,15-7,08 (т, 2Н), 6,75 (й, 1=8,0, 1Н), 3,37 (5, 3Н, частично перекрывается с Н2О), 3,31 (5, 3Н), 2,98 (5, 3Н).
Х43. №-(1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-((4-метилсульфониламино)фенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 458,02; 'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,38 (5, 1Н), 9,34 (5, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 8,08 (й, 1=3,8, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,60-7,58 (т, 2Н), 7,31 (Ьг й, 1=8,3, 1Н), 7,13 (й, 1=8,3, 1Н), 7,02 (й, 1=8,8, 2Н), 3,38 (5, 3Н, частично перекрывается с Н2О), 3,31 (5, 3Н), 2,91 (5, 3Н).
Б44. Ж-(Бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(3-цианофенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 362,96; 'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,72 (5, 1Н), 9,70 (Ьг 5, 1Н), 9,51 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,19 (й, 1=3,8, 1Н), 7,81 (й, 1=9,4, 1Н), 7,47-7,21 (т, 5Н).
Х45. Ж-(Бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(4-цианофенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 362,95; 'ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,84 (Ьг 5, 1Н), 9,86 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 8,20 (й, 1=3,7, 1Н), 7,88 (й, 1=8,8, 2Н), 7,65 (й, 1=8,8, 2Н), 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,31 (й, 1=8,4, 1Н).
Ь46. Ж-(Бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-((3-морфолинил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
ΧΜδ (Μ+) т/ζ 419,10; 'ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,62 (Ьг 5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,18
- 82 022802 (к, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,38-7,34 (т, 2Н), 7,24 (ά, 1=8,2, 1Н), 7,16 (ά, 1=8,2, 1Н), 7,01 (άά, 1=8,2, 8,2, 1Н), 6,47 (ά, 1=8,2, 1Н), 3,65-3,62 (т, 4Н), 2,91-2,88 (т, 4Н), 2,13 (к, 3Н).
Ι-47. К4-(Бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-((3-морфолинил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин.
ЬСМЗ (М+) т/ζ 423,07; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,92 (Ъг к, 1Н), 9,39 (к, 1Н), 9,12 (к, 1Н), 8,12 (4, 1=3,7, 1Н), 7,47-7,45 (т, 2Н), 7,29-7,23 (т, 2Н), 7,18 (4, 1=8,1, 1Н), 7,06 (άά, 1=8,1, 8,1, 1Н), 6,52 (ά, 1=8,2, 1Н), 3,68-3,65 (т, 4Н), 2,97-2,94 (т, 4Н).
Ι-48. К4-(Бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-6-ил)-К2-((3-морфолинил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (к, 1Н), 8,97 (к, 1Н), 8,46 (к, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 7,81 (к, 1Н), 7,37 (4, 1=8,3, 1Н), 7,27 (к, 1Н), 7,14 (4, 1=8,3, 1Н), 7,07-7,01 (т, 2Н), 6,58-6,50 (т, 1Н), 3,68-3,65 (т, 4Н), 2,95-2,92 (т, 4Н), 2,14 (к, 3Н); ЬСМЗ (М+) т/ζ 419,03.
Ι-49. К4-(3-Метилбензо[4]оксазол-2(3Н)-он-6-ил)-К2-((3-морфолинил)фенил)-5-метилпиримидин2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,00 (Ъг к, 1Н), 8,50 (Ъг к, 1Н), 8,90 (к, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,44 (4, 1=8,2, 1Н), 7,25-7,22 (т, 2Н), 7,15 (4, 1=8,2, 1Н), 7,05 (44, 1=8,2, 8,2, 1Н), 6,58-6,51 (т, 1Н), 3,67-3,64 (т, 4Н),
3,39 (к, 3Н), 2,93-2,90 (т, 4Н), 2,15 (к, 3Н); ЬСМЗ (М+) т/ζ 433,11.
Ι-50. К2-(4-(Метилсульфониламино)фенил)-К4-(1Н-бензо[4]имидазол-2(3Н)-он-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,52 (к, 1Н), 10,48 (к, 1Н), 9,23 (к, 1Н), 8,87 (к, 1Н), 8,19 (к, 1Н), 7,79 (к, 1Н), 7,57 (4, 1=8,8, 2Н), 7,14 (4, 1=8,2, 1Н), 7,09 (к, 1Н), 6,93 (4, 1=8,8, 2Н), 6,85 (4, 1=8,2, 1Н), 2,85 (к, 3Н), 2,06 (к, 3Н).
Ι-51. К2-(4-(Метилсульфониламино)фенил)-К4-(1Н-бензо[4]имидазол-2(3Н)-он-5-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,52 (4, 1=9,6, 2Н), 9,29 (к, 1Н), 9,17 (к, 1Н), 9,08 (к, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 7,57 (4, 1=7,8, 2Н), 7,25 (4, 1=8,3, 1Н), 7,14 (к, 1Н), 6,99 (4, 1=7,8, 2Н), 6,84 (4, 1=8,3, 1Н), 2,86 (к, 3Н).
Ι-52. К4-(Бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(4-метилсульфониламино)фенил)-5-метилпиримидин2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (к, 1Н), 9,29 (к, 1Н), 9,03 (к, 1Н), 8,43 (к, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 7,84 (к, 1Н), 7,55 (4, 1=8,6, 2Н), 7,30 (4, 1=8,6, 2Н), 7,20 (4, 1=8,2, 1Н), 6,97 (4, 1=8,2, 2Н), 2,86 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н).
Ι-53. К4-(Бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(4-метилсульфониламино)фенил)-5-фторпиримидин2.4- диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (Ъг к, 1Н), 9,34-9,30 (т, 2Н), 9,18 (к, 1Н), 8,05 (4, 1=3,5, 1Н), 7,56 (4, 1=8,6, 2Н), 7,44 (4, 1=8,6, 1Н), 7,35 (к, 1Н), 7,20 (4, 1=8,6, 1Н), 7,02 (4, 1=8,6, 2Н), 2,87 (к, 3Н).
Ι-54. К2-(3-(Метилсульфониламино)фенил)-К4-(1Н-бензо[4]имидазол-2(3Н)-он-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,53 (к, 1Н), 10,46 (к, 1Н), 9,50 (к, 1Н), 8,89 (к, 1Н), 8,15 (4, 1=7,6, 1Н), 7,79 (к, 1Н), 7,59 (4, 1=8,2, 1Н), 7,35 (к, 1Н), 7,21 (4, 1=10,1, 1Н), 7,12 (к, 1Н), 6,98 (44, 1=8,2, 1Н), 6,85 (4, 1=8,2, 1Н), 6,64 (4, 1=6,9, 1Н), 2.94 (к, 3Н), 2,07 (к, 3Н).
Ι-55. К4-(Бензо [4]оксазол-2(3Н)-он-5 -ил)-К2-(3 -метилсульфониламино)фенил)-5 -метилпиримидин2.4- диаминформиат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (к, 1Н), 9,53 (к, 1Н), 9,04 (к, 1Н), 8,34 (к, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 7,56 (4, 1=8,7, 1Н), 7,40 (4, 1=6,2, 1Н), 7,39 (к, 1Н), 7,34 (к, 1Н), 7,20 (4, 1=8,6, 1Н), 7,05 (!, 1=8,1, 1Н), 6,67 (4, 1=8,3, 1Н), 2,95 (к, 3Н), 2,08 (4, 1=8,8, 4Н).
Ι-56. К4-(Бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(3-метилсульфониламино)фенил)-5-фторпиримидин2.4- диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,63 (Ъг к, 1Н), 9,57 (к, 1Н), 9,33 (к, 1Н), 9,25 (к, 1Н), 8,06 (4, 1=3,6, 1Н), 7,55-7,50 (т, 2Н), 7,42-7,40 (т, 2Н), 7,21 (4, 1=8,6, 1Н), 7,11 (44, 1=8,1, 8,1, 1Н), 6,71 (4, 1=8,2, 1Н), 2,95 (к, 3Н).
Ι-57. К2-((3-Аминосульфонил)фенил)-К4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,64 (к, 1Н), 9,58 (к, 1Н), 8,13 (4, 1=3,8, 1Н), 8,07 (к, 1Н), 8,01 (к, 1Н), 7,92 (4, 1=7,3, 1Н), 7,50 (4, 1=10,4, 1Н), 7,41-7,36 (т, 1=7,5, 2Н), 7,26 (к, 2Н), 7,19 (4, 1=8,5, 1Н), 3,33 (к, 3Н).
Ι-58. К2-(4-Аминосульфонил)фенил)-К4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,63 (к, 1Н), 9,51 (к, 1Н), 8,14 (4, 1=3,6, 1Н), 7,97 (к, 1Н), 7,81 (4, 1=8,8, 2Н), 7,62 (4, 1=8,8, 2Н), 7,49 (4, 1=8,4, 1Н), 7,20 (4, 1=8,4, 1Н), 7,11 (к, 2Н), 3,35 (к, 3Н).
Ι-59. К2-((3-Метилсульфонил)фенил)-К4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,66 (к, 1Н), 9,53 (к, 1Н), 8,19 (к, 1Н), 8,15 (4, 1=3,7, 1Н), 8,02 (4, 1=8,8,
- 83 022802
1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,54-7,36 (т, 3Н), 7,19 (4, 1=8,5, 1Н), 3,34 (5, 3Н), 3,12 (5, 3Н).
1-60. Ш-(4-Метилсульфонил)фенил)-Н4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,79 (5, 1Н), 9,56 (5, 1Н), 8,16 (4, 1=3,7, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,88 (4, 1=8,9, 2Н), 7,70 (4, 1=8,8, 2Н), 7,45 (5, 1Н), 7,22 (4, 1=8,5, 1Н), 3,34 (5, 3Н),3,12 (5, 3Н).
1-61. Ш-((3-Метилсульфониламино)фенил)-Н4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)5-фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,61 (5, 1Н), 9,58 (5,1Н), 9,43 (5, 1Н), 8,09 (4, 1=3,9, 1Н), 7,99 (5, 1Н),
7.50 (1, 1=9,9, 2Н), 7,40 (5, 1Н), 7,16 (44, 1=8,2, 15,3, 2Н), 6,76 (4, 1=5,6,1Н), 3,33 (5, 3Н), 2,96 (5, 3Н).
1-62. Ш-((4-Метилсульфониламино)фенил)-Н4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)5-фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,70 (5, 1Н), 9,44 (5, 2Н), 8,10 (4, 1=4,0, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,51 (4, 1=8,8, 2Н), 7,45 (4, 1=8,5, 1Н), 7,18 (4, 1=8,5, 1Н), 7,07 (4, 1=8,8, 2Н), 3,33 (5, 3Н), 2,91 (5, 3Н).
1-63. N2-((3-Аминосульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,29 (5, 1Н), 9,51 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,79 (4, 1=8,1,1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,46 (4, 1=7,9, 1Н), 7,39-7,28 (т, 4Н), 7,22 (4, 1=8,4, 1Н), 3,35 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
1-64. N2-((4-Аминосульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,22 (5, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,60 (5, 4Н), 7,37 (44, 1=1,9, 8,4, 1Н), 7,26 (4, 1=8,4, 1Н), 7,20 (5, 2Н), 3,37 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
1-65. Ν2-((3 -Метилсульфонил)фенил)-Ы4-(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензо [4]оксазол-6-ил)-5 метилпиримидин-2,4 -диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,09 (5, 1Н), 9,34 (5, 1Н), 7,94-7,87 (т, 1=10,1, 3Н), 7,66 (5, 1Н), 7,51 (4, 1=7,8, 1Н), 7,43 (1, 1=7,8, 1Н), 7,34 (4, 1=10,1, 1Н), 7,22 (4, 1=8,4, 1Н), 3,35 (5, 3Н), 3,09 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
1-66. N2-((4-Метилсульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,24 (5, 1Н), 9,35 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,82-7,61 (т, 5Н), 7,35 (4, 1=8,3, 1Н), 7,27 (4, 1=8,3, 1Н), 3,36 (5, 3Н), 3,13 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н).
1-67. N2-((3-Аминосульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,13 (5, 1Н), 9,42 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,77 (4, 1=9,3, 2Н), 7,43 (4, 1=6,6, 2Н), 7,35-7,23 (т, 5Н), 3,21 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н).
1-68. N2-((4-Аминосульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,06 (5, 1Н), 9,33 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,65 (4, 1=8,9, 2Н), 7,57 (4, 1=8,9, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 7,36 (4, 1=8,6, 1Н), 7,29 (4, 1=8,6, 1Н), 7,20 (5, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н).
1-69. N2-((3-Метилсульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,23 (5, 1Н), 9,44 (5, 1Н), 7,94 (5,1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,84 (4, 1=8,2, 1Н),
7.51 (4, 1=7,7, 1Н), 7,44-7,39 (т, 2Н), 7,32 (4, 1=8,6, 1Н), 7,23 (4, 1=8,6, 1Н), 3,20 (5, 3Н), 3,06 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н).
1-70. N2-((4-Метилсульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,16 (5, 1Н), 9,30 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,74 (4, 1=8,9, 2Н), 7,65 (4, 1=8,9, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 7,38 (4, 1=8,6, 1Н), 7,28 (4, 1=8,6, 1Н), 3,25 (5, 3Н), 3,12 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н).
1-71. Ш-((3-Метилсульфониламино)фенил)-Н4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,10 (5, 1Н), 9,73 (5, 1Н), 9,57 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,347,25 (т, 3Н), 7,16 (5, 1Н), 7,10 (1, 1=8,0, 1Н), 6,86 (4, 1=9,0, 1Н), 3,22 (5, 3Н), 2,93 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н).
1-72. Ш-((4-Метилсульфониламино)фенил)-Н4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,06 (5, 1Н), 9,63 (5, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,39-7,30 (т, 3Н), 7,21 (4, 1=8,6, 1Н), 7,02 (4, 1=8,6, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 2,90 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
1-73. Ш-((3-Метилсульфониламино)фенил)-Н4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,05 (5, 1Н), 9,74 (5, 1Н), 9,56 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,36 (4, 1=8,0, 1Н), 7,29 (4, 1=8,2, 1Н), 7,23 (4, 1=8,2, 1Н), 7,14 (44, 1=8,0, 2Н), 6,89 (4, 1=8,2, 1Н), 3,35 (5, 3Н), 2,95 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
- 84 022802
Г74. N2-((4-Метилсульфониламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,97 (5, 1Н), 9,64 (5, 1Н), 9,57 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,33 (4, 1=8,5, 3Н), 7,22 (4, 1=8,5, 1Н), 7,05 (4, 1=8,5, 2Н), 3,36 (5, 3Н), 2,92 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н).
Σ-75. N2-((3-Аминосульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,60 (4, 1=4,2, 2Н), 8,14 (4, 1=4,2, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,89 (4, 1=7,0, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,42-7,24 (т, 6Н), 3,27 (5, 3Н).
Г76. N2-((4-Аминосульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,65 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 8,16 (4, 1=3,6, 1Н), 7,77 (4, 1=8,7, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 7,60 (4, 1=8,7, 2Н), 7,38 (4, 1=8,7, 1Н), 7,30 (4, 1=8,7, 1Н), 7,13 (5,2Н), 3,28 (5, 3Н).
Σ-77. N2-((3-Метилсульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,64 (5, 1Н), 9,56 (5, 1Н), 8,16 (5, 2Н), 7,99 (4, 1=8,9, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,51-7,33 (т, 3Н), 7,28 (4, 1=8,8, 1Н), 3,27 (5, 3Н), 3,09 (5, 3Н).
^78. N2-((4-Метилсульфонил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,80 (5, 1Н), 9,59 (5, 1Н), 8,18 (4, 1=3,6, 1Н), 7,86 (4, 1=8,8, 2Н), 7,70 (5, 1Н), 7,66 (4, 1=6,3, 2Н), 7,39-7,30 (т, 2Н), 3,28 (5, 3Н), 3,11 (5, 3Н).
Σ-79. N2-((3-Метилсульфониламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)5-фторпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,70 (5, 1Н), 9,62 (5, 1Н), 9,48 (5, 1Н), 8,12 (4, 1=4,0, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,45-7,37 (т, 3Н), 7,27 (4, 1=8,6, 1Н), 7,13 (ί, 1=8,0, 1Н), 6,77 (4, 1=8,0, 1Н), 3,26 (5, 3Н), 2,94 (5, 3Н).
^80. N2-((4-Метилсульфониламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)5-фторпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,72 (5, 1Н), 9,43 (5, 2Н), 8,12 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,52 (4, 1=8,7, 2Н), 7,33 (4, 1=8,7, 1Н), 7,27 (4, 1=8,7, 1Н), 7,04 (4, 1=8,7, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 2,88 (5, 3Н).
Σ-8Σ. N2-((3-Метилсульфониламино-4-метил)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,49 (5, 1Н),8,96 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,84 (5, 2Н), 7,60 (4, 1=8,3, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,37 (4, 1=8,6, 1Н), 7,00 (44, 1=8,3, 12,6, 2Н), 2,95 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н).
^82. N2-((3-Метилсульфониламино-4-метил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,93 (5, 1Н), 9,50 (5, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,37-7,20 (т, 4Н), 7,04 (4, 1=8,3, 1Н), 3,19 (5, 3Н), 2,87 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
^83. N2-((3-Метилсульфониламино-4-метил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,99 (5, 1Н), 9,53 (5, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,37-7,29 (т, 2Н), 7,23 (4, 1=7,6, 2Н), 7,08 (4, 1=8,3, 1Н), 3,35 (5, 3Н), 2,90 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н).
^84. N2-((3-Метилсульфониламино-4-метил)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)5-фторпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,61 (5, 1Н), 9,60 (5, 1Н), 9,37 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,10 (4, 1=4,0, 1Н),
7.50 (44, 1=6,1, 14,8, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,24 (4, 1=8,6, 1Н), 7,05 (4, 1=8,5, 1Н), 2,93 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
^85. N2-((3-Метилсульфониламино-4-метил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,69 (5, 1Н), 9,40 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,11 (4, 1=4.0, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,54-7,33 (т, 3Н), 7,29 (4, 1=8,6, 1Н), 7,06 (4, 1=8,6, 1Н), 3,23 (5, 3Н), 2,90 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н).
^86. N2-((3-Метилсульфониламино-4-метил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,67 (5, 1Н), 9,42 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,09 (4, 1=4,1, 1Н), 7,94 (5, 1Н),
7.51 (4, 1=8,4, 2Н), 7,44 (5, 1Н), 7,20 (4, 1=8,4, 1Н), 7,08 (4, 1=8,4, 1Н), 3,34 (5, 3Н), 2,94 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н). ^87. N2-((4-Фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (5, 1Н), 10,00 (5, 1Н), 9,65 (5, 1Н), 9,50 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,527,04 (т, 6Н), 2,98 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н).
^88. N2-((4-Фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,93 (5, 1Н), 9,62 (5, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,43-7,21 (т, 5Н), 7,12 (44, 1=9,3, 1Н), 3,23 (5, 3Н), 2,95 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
- 85 022802
Ι-89. Ш-((4-Фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-Ж-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,95 (5, 1Н), 9,61 (5, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,45-7,31 (т, 3Н), 7,23 (4, 1=8,4, 1Н), 7,13 (44, 1=9,6, 1Н), 3,35 (5, 3Н), 2,97 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н).
Ι-90. Ш-((4-Фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (5, 1Н), 9,50 (5, 2Н), 9,36 (5, 1Н), 8,09 (4, 1=3,9, 1Н), 7,63-7,52 (т, 2Н), 7,47 (4, 1=8,8, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,23 (4, 1=8,8, 1Н), 7,10 (44, 1=8,8, 1Н), 2,98 (5, 3Н).
Ι-91. Ш-((4-Фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-Ж-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол5- ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,61 (5, 1Н), 9,51 (5, 1Н), 9,40 (5, 1Н), 8,11 (4, 1=3,9, 1Н), 7,63 (5, 1Н),
7.58- 7,47 (т, 2Н), 7,39 (4, 1=8,6, 1Н), 7,28 (4, 1=8,6, 1Н), 7,12 (44, 1=9,3, 1Н), 3,26 (5, 3Н), 2,96 (5, 3Н).
Ι-92. Ш-((4-Фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-Ж-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол6- ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,64 (5, 1Н), 9,51 (5, 1Н), 9,46 (5, 1Н), 8,10 (4, 1=3,9, 1Н), 7,90 (5, 1Н),
7.58- 7,46 (т, 3Н), 7,21-7,09 (т, 2Н), 3,34 (5, 3Н), 2,99 (5, 3Н).
Ι-93. Ш-((4-Метилсульфонил-^метиламино)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Н), 9,99 (5, 1Н), 9,49 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,43 (4, 1=8,6, 2Н), 7,32-7,14 (т, 5Н), 3,17 (5, 3Н), 2,88 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н).
Ι-94. Ш-((4-Метилсульфонил^-метиламино)фенил)-Ш-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,12 (5, 1Н), 9,59 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,46-7,43 (т, 3Н), 7,36 (4, 1=8,6, 1Н), 7,28-7,19 (т, 3Н), 3,25 (5, 3Н), 3,16 (5, 3Н), 2,88 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
Ι-95. Ш-((4-Метилсульфонил^-метиламино)фенил)-Ш-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,10 (5, 1Н), 9,56 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,43 (4, 1=8,6, 2Н), 7,34 (4, 1=8,1, 1Н), 7,26-7,23 (т, 3Н), 3,34 (5, 3Н), 3,18 (5, 3Н), 2,89 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
Ι-96. Ш-((4-Метилсульфонил-^метиламино)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-ил)5-фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,61 (5, 1Н), 9,59 (5, 1Н), 9,47 (5, 1Н), 8,11 (4, 1=3,9, 1Н), 7,60 (4, 1=8,6, 2Н), 7,43 (4, 1=8,6, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,28-7,17 (т, 3Н), 3,17 (5, 3Н), 2,89 (5, 3Н).
Ι-97. Ш-((4-Метилсульфонил^-метиламино)фенил)-Ш-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,65 (5, 1Н), 9,49 (5, 1Н), 8,11 (4, 1=3,9, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,60 (4, 1=8,8, 2Н), 7,46 (4, 1=8,8, 1Н), 7,25-7,18 (т, 3Н), 3,33 (5, 3Н), 3,18 (5, 3Н), 2,90 (5, 3Н).
Ι-98. Ш-((3-Аминосульфонил)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,51 (5, 1Н), 9,39 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,04 (5 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,887,85 (т, 2Н), 7,38-7,23 (т, 5Н), 7,02 (4, 1=8,3, 1Н), 2,11 (5, 3Н).
Ι-99. Ш-((4-Аминосульфонил)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (5, 1Н), 9,41 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,83-7,70 (т, 3Н), 7,55 (4, 1=8,7, 2Н), 7,35 (4, 1=8,4, 1Н), 7,14-7,00 (т, 3Н), 2,11 (5, 3Н).
Ι-100. Ш-((3-Метилсульфонил)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ι-101. Ш-((4-Метилсульфонил)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ι-102. Ш-((3-Метилсульфониламино)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ι-103. Ш-((4-Метилсульфониламино)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ι-104. Ш-((3-Метилсульфониламино-4-метил)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ι-105. Ш-((4-Фтор-3-метилсульфонил)фенил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,50 (5, 1Н), 9,47 (5, 1Н), 9,08 (5, 1Н),8,35 (5, 1Н), 7,85-8,83 (т, 2Н), 7,68-7,64 (т, 1Н), 7,58 (4, 1=8,5, 1Н), 7,36 (4, 1=8,5, 1Н), 7,10-6,93 (т, 2Н), 2,99 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н).
Ι-106. №-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-№-(3-трифторметоксифенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин трифторацетат.
- 86 022802
Ι-107. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Ш-(3-трифторметоксифенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин трифторацетат.
Ι-108. №-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-№-(4-трифторметоксифенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин трифторацетат.
Ι-109. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Ш-(4-трифторметоксифенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин трифторацетат.
Ι-110. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Ш-[3-трифторметил-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-5метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (т/ζ): 514 (М+Н); Ή ЯМР (ДМСО б6, 300 МГц): δ 11,51 (к, 1Н), 9,22 (к, 1Н), 8,38 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 7,87 (т, 2Н), 7,33-7,18 (т, 4Н), 2,80 (к, 4Н), 2,49 (Ьг к, 6Н), 2,09 (к, 3Н), 1,04 (ΐ, 3Н, 1=6,3 ГО).
Ι-111. №-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-№-[3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (т/ζ): 458 (М+Н); Ή ЯМР (ДМСО б6, 300 МГц): δ 8,67 (к, 1Н), 8,27 (к, 1Н), 7,80 (к, 1Н), 7,31 (т, 4Н), 7,19 (б, 1Н, 1=9,3 ГО), 6,69 (б, 1Н, 1=8,7 ГО), 3,94 (к, 1Н), 3,80 (к, 1Н), 3,30 (б, 1Н, 1=10,2 Гц), 3,21 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,15 (к, 1Н), 2,92 (б, 1Н, 1=10,5 Гц), 2,57 (к, 3Н), 2,07 (к, 3Н), 2,04 (б, 1Н, 1=9,6 Гц), 1,99 (б, 1Н, 1=10,8 Гц), 2,00 (к, 3Н), 1,88 (б, 1Н, 1=10,8 Гц).
Ι-112. №-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-№-[4^-(трет-бутил)аминосульфонилфенил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (т/ζ): 469 (М+Н); Ή ЯМР (ДМСО б6, 300 МГц): δ 11,80 (к, 1Н), 10,59 (к, 1Н), 9,81 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 7,60 (б, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,53 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,40 (к, 1Н), 7,32 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,19 (т, 2Н), 2,16 (к, 3Н), 1,03 (к, 9Н).
Ι-113. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Ш-[4-метил-3-^(трет-бутил)аминосульфонилфенил]-5метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (т/ζ): 483 (М+Н); Ή ЯМР (ДМСО б6, 300 МГц): δ 11,66 (к, 1Н), 9,90 (к, 1Н), 9,20 (к, 1Н), 7,86 (к, 2Н), 7,75 (б, 1Н, 1=6,9 Гц), 7,42 (к, 1Н), 7,26 (т, 3Н), 7,13 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 2,48 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н), 1,07 (к, 9Н).
Ι-114. №-(Бензооксазолин-2-он-5 -ил)-№-[3 -Ν-(Бпропил)аминосульфонилфенил] -5 -метилпиримидин-2,4 -диамин.
ЬСМ8 (т/ζ): 455 (М+Н); Ή ЯМР (ДМСО б6, 300 МГц): δ 11,72 (к, 1Н), 10,42 (к, 1Н), 9,68 (к, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 8,10 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,68 (к, 1Н), 7,58 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,44 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,36 (ΐ, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,27 (т, 2Н), 3,16 (т, 1Н), 2,16 (к, 3Н), 0,91 (б, 6Н, 1=6,3 Гц).
Ι-115. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Ш-(3,4,5-триметоксифенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (т/ζ): 428 (М+Н); Ή ЯМР (ДМСО б6, 300 МГц): δ 11,61 (к, 1Н), 9,70 (к, 1Н), 9,38 (к, 1Н), 8,11 (б, 1Н, 1=4,2 Гц), 7,44 (бб, 1Н, 1=1,8 и 8,7 Гц), 7,34 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,19 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,93 (к, 2Н), 3,58 (к, 3Н), 3,57 (к, 6Н).
Ι-116. Ш-(3-(Дифторметокси)-4-метоксифенил)-Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8: чистота: 96,68%; МС (т/е): 430,24 (М+Н); '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,33 (Ьг, 1Н), 8,92 (к, 1Н), 8,29 (к, 1Н), 7,84 (к, 1Н), 7,55 (к, 1Н), 7,46 (б, 1=8,7, 1Н), 7,30 (б, 1=8,7, 1Н), 7,29 (к, 1Н), 7,18 (б, 1=9,0, 1Н), 6,92 (б, 1=8,7, 1Н), 6,81 (ΐ, 1=75, 1Н), 3,73 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ 96,44 (б, 1=73).
Ι-117. Ж-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(4-трифторметилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8: чистота: 91,03%; МС (т/е): 466,14 (М+Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,62 (к, 1Н), 10,02 (к, 1Н), 8,59 (к, 1Н), 8,00 (б, 1=9,0, 2Н), 7,98 (б, 1=4,2, 1Н), 7,78 (б, 1=8,7, 2Н), 7,28 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 94,87.
Ι-118. Ж-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-трифторметилсульфонил)фенил-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 466,14 (М+Н); '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (к, 1Н), 9,64 (к, 1Н), 8,48 (к, 1Н), 8,42 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=7,2, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=7,8, 1Н), 7,51 (ΐ, 1=7,2, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,22 (б, 1=9,0, 1Н), 2,11 (к, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 94,39.
Ι-119. Ж-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3,4,5-триметокси)фенил-5-метилпиримидин-2,4диамин.
ЬСМ8: чистота: 99,98%; МС (т/е): 424,28 (М+Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (к, 1Н), 9,07 (Ьг, 1Н), 8,59 (Ьг, 1Н), 7,84 (к, 1Н), 7,31 (б, 1=9,1, 2Н), 7,18 (б, 1=8,4, 1Н), 6,95 (к, 2Н), 3,56 (к, 3Н), 3,52 (к, 6Н), 2,09 (к, 3Н).
Ι-120. Ж-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-((4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-3метил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 472,13 (М+Н); Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 300 МГц) 8,37 (т, 2Н), 7,78-6,95 (т, 7Н), 3,59-3,42(т, 9Н), 2,42-2,21 (т, 4Н), 2,13 (к, 3Н), 2,11 (к, 3Н).
- 87 022802
Σ-121. Ы4-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3иламино)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Εδ) 472,12 (М+Н); ' Н ЯМР (С1);О1). 300 МГц) 8,40 (т, 2Н), 7,63-6,40 (т, 9Н), 3,95-3,53 (т, 4Н),
2,81 (8, 3Н), 2,66-2,15 (т, 7Н), 2,13 (8, 3Н).
Ы122. Ы4-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-((4-(дигидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин2(6Н,7Н,8Н,9Н,9аН)-ил)-3-метил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Мδ (Εδ) 486,17 (М+Н); Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц) 8,35 (т, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,298-6,85 (т, 6Н), 3,48 (т, 3Н), 3,25-2,78 (т, 6Н), 2,16 (8, 3Н), 2,09 (8, 3Н), 2,03-1,51 (т, 6Н).
Ы123. Ы4-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(4-(8-метил-2,8-диазабицикло[3.2.1]октан-2-ил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Мδ (Εδ) 458,10 (М+Н); ' Н ЯМР (СНОП 300 МГц) 8,41 (Ьг8, 2Н), 7,68 (8, 1Н), 7,40-6,74 (т, 8Н), 4,02 (Ьг8, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,87 (8, 3Н), 2,29-2,15 (т, 4Н), 2,13(8, 3Н).
Ы124. Ы4-(Бензо[б]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-5-метил-Ы2-[3-(морфолин-4-ил)-4-трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (ДМСО б6, 300 МГц): δ 11,53 (8, 1Н), 9,10 (8, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,47 (8, 1Н), 7,327,18 (т, 3Н), 7,00 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,09 (ф 1Н, 1=5,4 Гц), 3,58 (8, 3Н), 3,15 (б, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,69 (8, 3Н), 2,08 (8, 3Н); ΙΥ\1δ (т/ζ): 503 (М+Н).
Ы125. 4-[5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]метиловый эфир бензойной кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,30 (8, 1Н), 8,41 (8, 1Н), 8,22-8,31 (т, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,67-7,78 (т, 2Н), 7,54-7,65 (т, 1Н), 7,30-7,40 (т, 2Н), 7,25 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,29-3,40 (т, 3Н) 2,09 (8, 3Н) м.д.; Мδ (Εδ) 392 (М+Н).
^126. 4-[5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]бензойная кислота.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,26 (8, 1Н), 8,53 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,41 (Ьг. 8., 1Н), 8,34 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,14 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,44-7,52 (т, 1Н), 7,27-7,38 (т, 1Н), 2,04-2,15 (т, 3Н) м.д.; Мδ (Εδ) 378 (М+Н).
Ы127. Ы-(2-Диэтиламиноэтил)-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]бензамид.
Мδ (Εδ) 476 (М+Н).
Ы128. 5-{2-[4-(3-Диэтиламинопирролидин-1-карбонил)фениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино } -3Н-бензооксазол-2 -он.
Мδ (Εδ) 502 (М+Н).
Ы129. 5-[2-(4-Ацетилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,31 (8, 1Н), 8,38 (8, 1Н), 8,20-8,33 (т, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,66-7,79 (т, 2Н), 7,52-7,69 (т, 1Н), 7,32-7,42 (т, 2Н), 7,25 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 2,23 (8, 3Н) 2,09 (8, 3Н) м.д.; Мδ (Εδ) 376 (М+Н).
Ы130. 5-[2-(3-Ацетилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,69 (8, 1Н), 10,37 (Ьг. 8., 1Н), 9,60 (Ьг. 8., 1Н), 7,90 (б, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,71 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,29-7,43 (т, 1Н), 7,14-7,27 (т, 4Н), 2,39 (8, 3Н), 2,14 (8, 3Н) м.д.; Мδ (Εδ) 376 (М+Н).
Σ-Σ3Σ. 2-Метил-5-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензонитрил.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,66 (8, 1Н), 10,50 (Ьг. 8., 1Н), 9,66 (Ьг. 8., 1Н), 7,93 (б, 1=3,6 Гц, 2Н), 7,45 (бб, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,30 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,07-7,22 (т, 2Н), 2,35 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н) м.д.; Мδ (Εδ) 373 (М+Н).
Ы132. Ы,Ы-Диметил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид.
Мδ (Εδ) 405 (М+Н).
Ы133. Ы-Метил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,92 (8, 1Н), 10,90 (8, 1Н), 10,03 (8, 1Н), 8,52-8,28 (т, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 7,67 (б, 1=8,6, 2Н), 7,45 (б, 1=8,6, 2Н), 7,34 (8, 1Н), 7,25 (8, 2Н), 2,72 (8, 3Н), 2,15 (8, 3Н); м.д.; Мδ (Εδ) 391 (М+Н).
Ы134. Ы-Циклопропил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамидаформиат.
Ы135. 4-[5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино] -Ыфенилбензамид.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,79 (8, 1Н), 10,49-10,22 (т, 1Н), 10,05 (8, 1Н), 9,71-9,38 (т, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 7,79 (б, 1=8,7, 1Н), 7,73 (б, 1=7,6, 1Н), 7,62 (б, 1=8,7, 1Н), 7,39-7,22 (т, 5Н), 7,12-7,02 (т, 1Н), 2,15 (8, 3Н) м.д.; Мδ (Εδ) 453 (М+Н).
- 88 022802
СТ136. 4-[5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]-2пирролидин-1-ил-бензамид.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,73 (5, 1Н), 10,29 (5, 1Н), 9,62 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,497,11 (т, 2Н), 7,00-6,52 (т, 2Н), 3,13-2,80 (т, 4Н), 2,32-1,97 (т, 3Н), 1,85-1,54 (т, 4Н) м.д.; М8 (Е8) 446 (М+Н).
СТ137. ЖЭтил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]бензамид.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,64 (5, 1Н), 9,32 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,89 (ά, 1=9,8, 1Н), 7,70 (ά, 1=8,8, 2Н), 7,61 (ά, 1=8,8, 2Н), 7,45-7,15 (т, 3Н), 3,30-3,18 (т, 2Н), 2,10 (5, 3Н), 1,08 (ΐ, 1=7,2, 2Н) м.д.; М8 (Е8) 405 (М+Н).
СТ138. ЖЦиклобутил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамида формиат.
М8 (Е8) 431 (М+Н).
СТ139. ЖИзопропил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,64 (5, 1Н), 9,31 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,91 (5, 2Н), 7,66 (άά, 1=8,8, 22,3, 4Н), 7,33 (5, 1Н), 7,29-7,21 (т, 2Н), 4,18-3,93 (т, 1Н), 2,10 (5, 3Н), 1,12 (ά, 1=6,6, 6Н) м.д.; М8 (Е8) 419 (М+Н).
СТ140. ЖЦиклопропил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамида формиат.
I-141. 2-Хлор-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]бензамидатрифторацетат.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,89-11,38 (т, 1Н), 10,43-10,06 (т, 1Н), 9,77-9,20 (т, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,58-7,36 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 2,13 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 410/412 (М+Н).
СТ142. ЖЦиклопропил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамидатрифторацетат.
СТ143. ЖЦиклопропил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,62 (5, 1Н), 9,27 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,65 (т, 3Н), 7,29 (т, 3Н), 3,33 (5, 3Н), 2,87-2,61 (т, 1Н), 0,59 (т, 4Н) м.д.; М8 (Е8) 417 (М+Н).
СТ144. ЖЦиклобутил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид.
СТ145. 4-[5-Метил-4-(2-оксо-3-пропионил-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид.
М8 (Е8) 433 (М+Н).
СТ146. Ди-третичный бутил (5-(2-(4-карбамоилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2оксобензоВДоксазол-3(2Н)-ил)метилфосфат.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,38 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,76 (άά, 1=8,7, 26,3, 5Н), 7,36 (5, 2Н), 7,12 (5, 1Н), 5,63 (ά, 1=11,1, 2Н), 2,12 (5, 3Н), 1.31 (5, 18Н) м.д.; М8 (Е8) 599 (М+Н).
Ы47. (5-(2-(4-Карбамоилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2-оксобензоВДоксазол3(2Н)-ил)метилдигидрогенфосфат.
М8 (Е8) 487 (М+Н).
СТ148. Натриевая соль (5-(2-(4-карбамоилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2оксобензоВДоксазол-3(2Н)-ил)метилфосфата.
М8 (Е8) 487 (М+Н).
СТ150. (5-(2-(4-(Циклобутилкарбамоил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2оксобензоВДоксазол-3(2Н)-ил)метилдигидрогенфосфат.
М8 (Е8) 541 (М+Н).
I-151. Натриевая соль (5-(2-(4-(циклобутилкарбамоил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)2-оксобензоВДоксазол-3(2Н)-ил)метилфосфата.
М8 (Е8) 541 (М+Н).
СТ152. Ди-третичный бутил (5-(2-(4-(циклобутилкарбамоил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)-2-оксобензоВДоксазол-3(2Н)-ил)метилфосфат.
М8 (Е8) 653 (М+Н).
СТ153. 5-[2-(4-Хлор-3 -трифторметилфениламино)-5 -метилпиримидин-4 -иламино] -3 Н-бензооксазол2-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,49 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,92 (5, 2Н), 7,42 (ά, 1=8,8, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 2,09 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 435/437 (М+Н).
СТ154. 5-[5-Метил-2-(4-метил-3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСОй6): δ 11,71 (5, 1Н), 10,59 (Ъг. 5., 1Н), 9,68 (Ъг. 5., 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,53
- 89 022802 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,25 (й, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,08-7,20 (т, 2Н), 2,32 (Ьг. δ., 3Н), 2,13 (δ, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 416 (М+Н).
Ι-155. 5-[5-Метил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Нбензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,35 (δ, 1Н), 8,42 (δ, 1Н), 8,05 (δ, 1Н), 7,90 (δ, 2Н), 7,32 (δ, 2Н), 7,23 (й, 1=6,6, 2Н), 2,43 (δ, 3Н), 2,08 (δ, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 448 (М+Н).
Ι-156. 4-[5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]-2-(4метилпиперидин-1-ил)бензамид.
М8 (Е8) 474 (М+Н).
Ι-157. 5-[2-(3-Циклопентансульфонил-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Нбензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,39 (δ, 1Н), 8,40 (δ, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 7,91 (δ, 1Н), 7,29 (т, 3Н), 2,81 (т, 1Н), 2,09 (δ, 3Н), 1,92-1,64 (т, 4Н), 1,68-1,38 (т, 4Н) м.д.; М8 (Е8) 466 (М+Н).
Ι-158. 5-[5-Метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,38 (δ, 1Н), 8,42 (δ, 1Н), 8,29 (δ, 1Н), 8,07 (δ, 1Н), 7,88 (й, 1=16,6, 2Н), 7,41-7,16 (т, 3Н), 7,11 (δ, 1Н), 2,09 (δ, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 402 (М+Н).
Ι-159. 2-Метил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]метиловый эфир бензойной кислоты.
М8 (Е8) 406 (М+Н).
Ι-160. 5-[5-Метил-2-(4-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 11,75 (δ, 1Н), 10,16 (Ьг. δ., 1Н), 9,23-9,61 (т, 1Н), 7,93 (δ, 1Н), 7,61-7,78 (т, 2Н), 7,44-7,63 (т, 3Н), 7,16-7,40 (т, 2Н), 2,13 (δ, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 402 (М+Н).
Ι-161. 5-[5-Метил-2-(4-трифторметокси-3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Нбензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 486 (М+Н).
Ι-162. 5-[2-(3-Фтор-5-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол2-он трифторацетат.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,65 (δ, 1Н), 10,32-10,20 (т, 1Н), 9,40-9,28 (т, 1Н), 7,95 (δ, 1Н), 7,817,66 (й, 1Н), 7,57 (δ, 1Н), 7,33-7,06 (т, 4Н), 2,13 (δ, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 420 (М+Н).
Ι-163. 5-[2-(4-Фтор-3-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол2-он.
М8 (Е8) 436 (М+Н).
Ι-164. 5-[5 -Метил-2-(4-метил-3 -трифторметилфениламино)пиримидин-4 -иламино] -3Н-бензооксазол-2-он трифторацетат.
Для ' Н ЯМР см. Ι-154; М8 (Е8) 413 (М+Н).
Ι-165. 5-{2-[4-(2-Метокси-этокси)-3-трифторметилфениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Нбензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,67-11,58 (т, 1Н), 9,65-9,56 (т, 1Н), 9,06-8,94 (т, 1Н), 7,86 (т, 2Н),
7,23 (й, 1=8,0, 1Н), 7,19-7,05 (т, 1Н), 6,97 (й, 1=8,7, 2Н), 6,83 (т, 1Н), 4,10-3,99 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,28 (δ, 3Н), 2,10 (δ, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 476 (М+Н).
Ι-166. 5-[2-(4-Изопропил-3-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2он.
М8 (Е8) 390 (М+Н).
Ι-167. 5-[2-(3-Хлор-4-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол2-он.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 11,79 (δ, 1Н), 10,96 (Ьг. δ., 1Н), 9,73 (Ьг. δ., 1Н), 8,00 (δ, 1Н), 7,87 (δ, 1Н), 7,61 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,45 (т, 2Н), 7,10-7,26 (т, 2Н), 2,14 (δ, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 436 (М+Н).
Ι-168. 5-[2-(4-Этокси-3-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Нбензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 446 (М+Н).
Ι-169. 5-[2-(3,5-бис-Трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2он.
М8 (Е8) 470 (М+Н).
Ι-170. 2-Метил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензойная кислота.
М8 (Е8) 392 (М+Н).
Ι-171. ^Этил-2-метил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид.
М8 (Е8) 419 (М+Н).
Ι-172. 5-[2-(4-Хлор-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,16 (δ, 1Н), 8,37 (δ, 1Н), 8,23 (δ, 1Н), 7,87 (δ, 1Н), 7,67 (й, 1=8,9, 1Н),
- 90 022802
7,43-7,20 (т, 2Н), 7,14 (', 1=8,9, 1Н), 2,08 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 368 (М+Н).
А173. 5-[2-(3-Хлор-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 368 (М+Н).
А174. 5-(5-Метил-2-фениламинопиримидин-4-иламино)-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО-'6): δ 11,93 (5, 1Н), 10,81 (5, 1Н), 9,85 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,40 (', 1=8,0 Гц, 2Н),
7,26-7,32 (т, 2Н), 7,11-7,23 (т, 3Н), 6,98-7,08 (т, 1Н), 2,13 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 334 (М+Н).
А175. 5-[2-(3-Бром-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 412/414 (М+Н).
А176. 5-[2-(4-Хлор-2,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он. М8 (Е8) 396/398 (М+Н).
Σ-177. N-{4-[5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]-2трифторметилфенил}ацетамид.
М8 (Е8) 459 (М+Н).
А178. 5-[2-(3,4-Диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО-'6): δ 11,78 (5, 1Н), 10,11 (Ьг. 5, 1Н), 9,65 (Ьг. 5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,26-7,36 (т, 1Н),
7,15-7,24 (т, 3Н), 6,90-7,13 (т, 2Н), 2,12 (т, 6Н), 1,97 (5, 3Н) м.д.; МС (Е8) 362 (М+Н).
А179. 5-[2-(4-Циклогексилметокси-3-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,72 (5, 1Н), 10,32 (5, 1Н), 9,77 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,56 (5, 2Н), 7,327,02 (т, 3Н), 2,48 (т, 2Н), 2,13 (5, 3Н), 1,73 (5, 5Н), 1,37-0,90 (т, 6Н) м.д.; М8 (Е8) 514 (М+Н).
А180. 5-[2-(4-Хлор-3-трифторметоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Нбензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 452/454 (М+Н).
Σ-181. 5-[2-(4-Хлор-3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,72 (5, 1Н), 10,01 (5, 1Н), 9,40 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,22 (', 1=8,3, 3Н),
7,17-7,01 (т, 1Н), 3,55 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 398/400 (М+Н).
А182. 5-[2-(4-Хлор-3-этоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,76 (5, 1Н), 10,24 (5, 1Н), 9,56 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,24 (т, 4Н), 7,00 (', 1=10,6, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 2,13 (5, 3Н), 1,18 (ί, 1=6,9, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 412/414 (М+Н).
А183. 5-[2-(4-Фтор-3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,75 (5, 1Н), 10,25-10,08 (5 Ьг, 1Н), 9,63-9,49 (5 Ьг, 1Н), 7,86 (5, 1Н),
7,19 (т, 5Н), 3,55 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 382 (М+Н).
А184. 5-[2-(3,5-Дихлор-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 402/404 (М+Н).
А185. 5-[2-(3-Бром-5-хлор-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 448 (М+Н).
А186. 5-[2-(3-Хлор-5-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО-'6): δ 11,69 (5, 1Н), 10,25 (Ьг. 5., 1Н), 9,50 (Ьг. 5., 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,23-7,44 (т, 3Н),
7,06-7,23 (т, 2Н), 6,93 (', 1=8,3 Гц, 1Н), 2,13 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 386 (М+Н).
А187. 3-Хлор-5-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]бензонитрил.
М8 (Е8) 393/395 (М+Н).
А188. 5- [2-{4-Бром-3 -трифторметилфениламино)-5 -метилпиримидин-4 -иламино] -3 Н-бензооксазол2-он.
М8 (Е8) 482/484 (М+Н).
А189. 5-[2-(3-Бром-5-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол2-он.
М8 (Е8) 480/482 (М+Н).
А190. N-Циклобутил-2-метил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5иламино)пиримидин-2-иламино]бензамид.
М8 (Е8) 445 (М+Н).
Σ-19Σ. 5-{2-[3-Хлор-4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Нбензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,57 (5, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,84 (', 1=6,3, 1Н),
7,37 (', 1=9,1, 1Н), 7,30-7,19 (т, 1Н), 6,96 (', 1=9,1, 1Н), 6,69-6,40 (т, 1Н), 4,26-4,00 (т, 2Н), 3,63 (т, 4Н), 3,02-2,81 (т, 2Н), 2,87-2,60 (т, 4Н), 2,07 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 497/499 (М+Н).
А192. 5-{5-Метил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фениламино]пиримидин-4-иламино}-3Нбензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,02 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,49 (', 1=9,0, 2Н),
7,41-7,26 (т, 2Н), 7,21 (', 1=8,5, 1Н), 6,76 (', 1=9,0, 2Н), 4,09 (ί, 1=5,3, 2Н), 3,76-3,59 (т, 4Н), 3,01 (ί, 1=5,2, 2Н), 2,81 (5, 4Н), 2,07 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 463 (М+Н).
- 91 022802
Г-193. 5-[2-(2,4-Дифтор-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,70 (х, 1Н), 9,82 (х, 1Н), 9,54 (х, 1Н), 7,84 (х, 1Н), 7,45 (1, 1=10,8, 1Н), 7,32-7,21 (т, 1Н), 7,18 (б, 1=5,1, 2Н), 3,57 (х, 3Н), 2,12 (х, 3Н) м.д.; МС (Εδ) 400 (М+Н).
Г-194. 5-[2-(3-Хлор-4-этоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,73 (х, 1Н), 10,16 (х, 1Н), 9,67 (х, 1Н), 7,86 (х, 1Н), 7,53 (х, 1Н), 7,22 (т, 3Н), 7,08-6,88 (т, 1Н), 4,10-3,82 (т, 2Н), 2,07 (х, 3Н), 1,44-1,06 (т, 3Н) м.д.; МС (Εδ) 412/414 (М+Н).
Г-195. 5-[2-(4-Циклобутилметоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,81 (х, 1Н), 10,20 (х, 1Н), 9,74 (х, 1Н), 7,81 (х, 1Н), 7,35-7,10 (т, 4Н),
6,82 (б, 1=8,8, 2Н), 3,87 (б, 1=6,8, 2Н), 2,78-2,59 (т, 1Н), 2,12 (х, 3Н), 2,09-1,96 (т, 2Н), 1,85 (т, 4Н) м.д.; МС (Εδ) 418 (М+Н).
Г-196. 5-[2-(4-Изобутоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,81 (х, 1Н), 10,25 (х, 1Н), 9,70 (х, 1Н), 7,81 (х, 1Н), 7,24 (т, 3Н), 6,81 (т, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 2,10 (х, 3Н), 1,97 (т, 1Н), 0,94 (т, 6Н) м.д.; МС (Εδ) 406 (М+Н).
Г-197. 5-{5-Метил-2-[4-(3-метилбутокси)фениламино]пиримидин-4-иламино}-3Н-бензооксазол-2он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,81 (х, 2Н), 10,19 (х, 1Н), 9,69 (х, 1Н), 7,82 (х, 1Н), 7,35-7,14 (т, 4Н),
6,82 (б, 1=8,9, 2Н), 3,91 (1, 1=6,6, 2Н), 2,11 (х, 3Н), 1,88-1,63 (т, 1Н), 1,56 (ф 1=6,6, 2Н), 0,90 (б, 1=6,6, 6Н) м.д.; МС (Εδ) 420 (М+Н).
Г-198. 5-[2-(3-Хлор-4-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол2-он трифторацетат.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,80 (х, 1Н), 11,07 (х, 1Н), 9,81 (х, 1Н), 7,98 (х, 1Н), 7,83 (х, 1Н), 7,59 (б, 1=8,8, 1Н), 7,43-7,25 (т, 2Н), 7,20 (х, 1Н), 7,12 (б, 1=8,5, 1Н), 2,13 (х, 3Н) м.д.; МС (Εδ) 436/438 (М+Н).
Г-199. 5-[2-(3-Фтор-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,74 (х, 1Н), 10,32 (х, 1Н), 9,70 (х, 1Н), 7,92 (х, 1Н), 7,31 (б, 1=8,5, 1Н), 7,18 (б, 1=9,6, 2Н), 6,96 (х, 1Н), 6,62 (б, 1=10,0, 1Н), 2,13 (х, 3Н), 2,10 (х, 3Н) м.д.; МС (Εδ) 366 (М+Н).
Г-200. 5-[2-(2,4-Дифтор-3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2он.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 11,84 (х, 1Н), 10,33 (х, 1Н), 9,77 (х, 1Н), 7,89 (х, 1Н), 7,55-6,94 (т, 5Н), 3,82 (х, 3Н), 2,12 (х, 3Н).м.д.; МС (Εδ) 400 (М+Н).
Г-201. 5-(2-(4-(1-(Азетидин-1-ил)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он.
С23Н24Ы602. МС (Εδ^ т/ζ 417,01 (М+1)+, 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,91 (х, 1Н, ЫН), 8,30 (х, 1Н, ЫН), 8,17 (х, 1Н, ЫН), 7,75 (х, 1Н, АгН), 7,65-7,52 (т, 2Н, АгН), 7,38-7,27 (т, 2Н, АгН), 7,22 (х, 1Н, АгН), 7,01 (1, 1=8,3, 1Н, АгН), 6,78 (б, 1=8,5, 1Н, АгН), 3,63-2,85 (т, 5Н, СН, 2СН2), 2,05 (х, 3Н, СН3), 1,95-1,75 (т, 2Н, СН2), 1,05 (б, 1=6,6, 3Н, СН3).
Г-202. 5-(2-(4-(1-(Циклопропиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С23Н24Ы602. МС (Εδ^ т/ζ 417,03 (М+1)+.
Г-203. 5-(5-Метил-2-(4-(1-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С24Н26Ы602. МС (Εδ^ т/ζ 431,12 (М+1)+.
Г-204. 5-(5-Метил-2-(4-(1-морфолиноэтил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он.
С24Н26Ы603. МС (Εδ^ т/ζ 447,13 (М+1)+, 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,80 (х, 1Н, ЫН), 8,21 (х, 1Н, ЫН), 8,12 (х, 1Н, ЫН), 7,77 (х, 1Н, АгН), 7,64 (б, 1=2,5, 1Н, АгН), 7,55 (б, 1=8,5, 2Н, АгН), 7,16 (бб, 1=9,6, 2,3, 1Н, АгН), 6,99 (б, 1=8,5, 2Н, АгН), 6,79 (б, 1=8,6, 1Н, АгН), 3,63-3,23 (т, 5Н, СН, 2СН2), 2,31-2,18 (т, 4Н, 2СН2), 2,07 (х, 3Н, СН3), 1,22 (б, 1=6,7, 3Н, СН3).
Г-205. 5-(2-(4-(1-(3-(Диэтиламино)пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С28Н35Ы702. МС (Εδ^ т/ζ 502,19 (М+1)+.
Г-206. 5-(2-(4-(1-(Бензиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он.
С27Н26Ы602. МС (Εδ^ т/ζ 467,03 (М+1)+, 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,32 (х, 1Н, ЫН), 8,15 (х, 1Н, ЫН), 7,33-7,15 (т, 13Н, АгН), 4,22 (х, 2Н, СН2), 3,48 (т, 1Н, СН), 1,84 (х, 3Н, СН3), 1,22 (б, 1=6,6, 3Н, СН3).
Г-207. 5-(2-(4-(1-(Изопропиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С23Н26Ы602. МС (Εδ^ т/ζ 419,04 (М+1)+, 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,13 (х, 1Н, ЫН), 8,35 (х, 1Н, ЫН), 8,27 (х, 1Н, ЫН), 7,86 (х, 1Н, АгН), 7,65 (б, 1=8,4, 2Н, АгН), 7,42 (х, 1Н, АгН), 7,32 (б, 1=8,7, 1Н, АгН),
- 92 022802
7,27-7,16 (т, 3Н, АгН), 4,16 (т, 1Н, СН), 2,08 (к, 3Н, СН3), 1,42 (т, 5Н, 2СН2,СН), 1,11 (й, 1=6,3, 3Н, СН3).
Н208. 5-(5-Метил-2-(3-(1-(пропиламино)этил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
С23Н26Ы6О2. МС (Е8Т) т/ζ 419,06 (М+1)+, ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,03 (к, 1Н, ЫН), 8,33 (к, 1Н, ЫН), 8,24 (к, 1Н, ЫН), 7,86 (к, 1Н, АгН), 7,60-7,53 (т, 2Н, АгН), 7,37 (й, 1=1,7, 1Н, АгН), 7,31 (йй, 1=8,6, 2,1, 1Н, АгН), 7,20 (й, 1=8,6, 1Н, АгН), 7,16-7,06 (т, 1Н, АгН), 6,88 (й, 1=7,5, 1Н, АгН), 3,54 (т, 1Н, СН), 2,34 (т, 2Н, СН2), 2,08 (к, 3Н, СН3), 1,40 (т, 2Н, СН2), 1,27 (й, 1=6,6, 3Н, СН3), 0,79 (!, 1=7,4, 3Н, СН3).
Н209. 5-(2-(3-(1-(Изопропиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
С23Н26Ы6О2. МС (Е8Т) т/ζ 419.05 (М+1)+. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9.04 (к, 1Н, ЫН), 8.34 (к, 1Н, ЫН), 8.24 (к, 1Н, ЫН), 7.86 (к, 1Н, АгН), 7.67-7.48 (т, 2Н, АгН), 7.42-7.03 (т, 4Н, АгН), 6.90 (й, 1=7.6, 1Н, АгН), 3.71 (т, 1Н, СН), 2.66-2.42 (т, 1Н, СН), 2.34 (т, 2Н, СН2), 2.08 (к, 3Н, СН3), 1.27 (й, 1=6.6, 3Н, СН3), 0.95 (т, 6Н, 2СН3).
^210. 5-(2-(3-(1-(Изопропиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
С23Н24Ы6О2. МС (Е8Т) т/ζ 417,04 (М+1)+, ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,92 (к, 1Н, ЫН), 8,32 (к, 1Н, ЫН), 8,15 (к, 1Н, ЫН), 7,86 (к, 1Н, АгН), 7,51 (й, 1=9,5, 2Н, АгН), 7,31 (й, 1=7,0, 2Н, АгН), 7,21 (й, 1=9,2, 1Н, АгН), 7,05 (!, 1=7,8, 1Н, АгН), 6,83 (й, 1=7,6, 1Н, АгН), 3,47 (т, 1Н, СН), 2,07 (к, 3Н, СН3), 1,90-1,74 (т, 1Н, СН), 1,13 (й, 1=6,6, 3Н, СНз), 0,21 (т, 4Н, 2СН2).
Σ-211. 5-(2-(3 -(1 -(Азетидин-1 -ил)этил)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино)бензо [й]оксазол2(3Н)-он.
С23Н24Ы6О2. МС (Е8Т) т/ζ 417,03 (М+1)+, ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,94 (к, 1Н, ЫН), 8,33 (к, 1Н, ЫН), 8,18 (к, 1Н, ЫН), 7,85 (к, 1Н, АгН), 7,54-7,43 (т, 2Н, АгН), 7,31 (к, 1Н, АгН), 7,28-7,23 (т, 2Н, АгН), 7,02 (!, 1=7,8, 1Н, АгН), 6,74 (й, 1=7,5, 1Н, АгН), 3,53 (т, 1Н, СН), 2,98 (т, 4Н, 2СН2), 2,04 (к, 3Н, СН3), 1,95-1,78 (т, 2Н, СН2), 0,95 (й, 1=6,6, 3Н, СН3).
^212. 5-(5 -Метил-2-(3 -(1 -(пирролидин-1 -ил)этил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо [й] оксазол-2(3Н)-он.
С23Н26Ы6О2. МС (Е8Т) т/ζ 431,12 (М+1)+, ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,94 (к, 1Н, ЫН), 8,33 (к, 1Н, ЫН), 8,17 (к, 1Н, ЫН), 7,85 (к, 1Н, АгН), 7,50 (й, 1=8,3, 2Н, АгН), 7,25-7,15 (т, 3Н, АгН), 7,03 (!, 1=7,8, 1Н, АгН), 6,79 (й, 1=10,5, 1Н, АгН), 3,51 (т, 1Н, СН), 2,98 (т, 4Н, 2СН2), 2,54-2,38 (т, 4Н, 2СН2), 2,07 (к, 3Н, СН3), 1,67-1,51 (т, 4Н, 2СН2), 0,95 (й, 1=6,6, 3Н, СН3).
^213. 5-(2-(3 -(1 -(Бензиламино)этил)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино)бензо [й]оксазол2(3Н)-он.
С27Н26Ы6О2. МС (Е8Т) т/ζ 467,04 (М+1)+, ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,99 (к, 1Н, ЫН), 8,31 (к, 1Н, ЫН), 8,19 (к, 1Н, ЫН), 7,86 (к, 1Н, АгН), 7,61 (к, 1Н, АгН), 7,55 (к, 1Н, АгН), 7,35 (к, 1Н, АгН), 7,31-7,20 (т, 5Н, АгН), 7,18 (т, 1Н, АгН), 7,15 (т, 1Н, АгН), 7,09 (!, 1=7,9, 1Н, АгН), 6,89 (й, 1=7,5, 1Н, АгН), 3,58 (т, 1Н, СН), 3,55 (к, 2Н, СН2), 2,08 (к, 3Н, СН3), 1,23 (й, 1=6,6, 3Н, СН3).
^214. 5-(2-(3-(1-(3-(Диэтиламино)пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
С28Н35Ы7О2. МС (Е8Т) т/ζ 502,12 (М+1)+, ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,96 (к, 1Н, ЫН), 8,33 (к, 1Н, ЫН), 8,18 (к, 1Н, ЫН), 7,85 (к, 1Н, АгН), 7,53-7,44 (т, 2Н, АгН), 7,33 (к, 1Н, АгН), 7,26 (й, 1=1,8, 1Н, АгН),
7,23 (к, 1Н, АгН), 7,04 (!, 1=7,9, 1Н, АгН), 6,76 (й, 1=7,6, 1Н, АгН), 3,57-3,40 (т, 1Н, СН), 2,76 (йй, 1=14,5, 7,3, 4Н, 2СН2), 2,35 (й, 1=5,8, 3Н, СН2, СН), 2,21 (й, 1=8,3, 1Н, СН), 2,07 (к, 3Н, СН3), 1,98-1,84 (т, 2Н, СН2), 1,78-1,62 (т, 1Н, СН), 1,16 (й, 1=6,3, 3Н, СН3), 1,01 (т, 6Н, 2СН3).
^215. 5-(5 -Метил-2-(3 -(1 -(пиперидин-1 -ил)этил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо [й] оксазол-2(3Н)-он.
С25Н28Ы6О2. МС (Е8Т) т/ζ 444,95 (М+1)+, ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,22 (к, 1Н, ЫН), 8,35 (к, 1Н, ЫН), 8,21 (к, 1Н, ЫН), 7,96 (й, 1=7,9, 1Н, АгН), 7,89 (к, 1Н, АгН), 7,46-7,38 (т, 2Н, АгН), 7,37-7,30 (т, 1Н, АгН), 7,27 (й, 1=7,6, 1Н, АгН), 7,22 (к, 1Н, АгН), 7,18 (к, 1Н, АгН), 3,57-3,45 (т, 1Н, СН), 2,52-2,40 (т, 4Н, 2СН2), 2,09 (к, 3Н, СН3), 1,46-1,36 (т, 6Н, 3СН2), 1,15 (й, 1=6,7, 3Н, СН3).
^216. 5-(2-(3-(1-(Диэтиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
С24Н28Ы6О2. МС (Е8Т) т/ζ 433,07 (М+1)+.
^217. 5-(5 -Метил-2-(3 -(1 -морфолинэтил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо [й] оксазол2(3Н)-он.
С24Н26Ы6О3. МС (Е8Т) т/ζ 447,06 (М+1)+.
^218. Ы-Циклобутил-4-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)-2-(трифторметил)бензамид.
С24Н21Р3Ы6О3. МС (Е8Т) т/ζ 499,07 (М+1)+, ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,66 (к, 1Н, ЫН), 10,17 (к, 1Н, ЫН), 8,54 (к, 1Н, ЫН), 8,52 (к, 1Н, ЫН), 7,93 (к, 1Н, АгН), 7,85 (к, 1Н, АгН), 7,74 (й, 1=9,9, 1Н, АгН), 7,29 (йй, 1=13,6, 8,1, 2Н, АгН), 7,23-7,14 (т, 2Н, АгН), 4,28 (т, 1Н, СН), 2,16-2,09 (т, 2Н, СН2), 2,13 (к,
- 93 022802
3Н, СНз), 2,02-1,82 (т, 2Н, СН2), 1,67-1,60 (т, 2Н, СН2).
^219. 4-(5-Меτил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-Nфенил-2-(трифторметил)бензамид.
С26Н19Р3N6О3. МС (Е8]) т/ζ 521,10 (М+1)+.
Е220. N-Циклопропил-2-меτокси-4-(5-меτил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид.
С23Н22П6О4. МС (Е8]) т/ζ 446,46 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,72 (5, 1Н, ПН), 10,06 (5, 1Н, N4), 9,61 (5, 1Н, N4), 7,87 (5, 1Н, АН), 7,33-6,99 (т, 4Н, АН), 6,93 (4, 1=8,2, 1Н, АН), 6,59 (4, 1=9,7, 1Н, АН), 3,54 (т, 3Н, СН3), 2,48 (т, 1Н, СН), 2,12 (5, 3Н, СН3), 1,37-1,20 (т, 4Н, 2СН2).
^221. 2-Метокси-4-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)-N-фенилбензамид.
С^й^Оф МС (Ε8Σ) т/ζ 482,49 (М+1)+.
Е222. 4-(5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-2(трифторметил)бензойная кислота.
СсНцР^Од. МС (Е8Г) т/ζ 446,01 (М+1)+.
^223. N-Циклопропил-4-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)-2-(трифторметил)бензамид.
С23Н19Р3N6О4. МС (Е8Г) т/ζ 485,08 (М+1)+.
Е224. 5-(2-(3-Изобутокси-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С23Н22Р;М5О3. МС (Ε8Σ) т/ζ 474,06 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,31 (5, 1Н, ПН), 8,40 (5, 1Н, МН), 7,92 (5, 1Н, МН), 7,61 (5, 1Н, АН), 7,54 (5, 1Н, АН), 7,34-7,22 (т, 2Н, АН), 7,18 (4, 1=8,4, 2Н, АН), 6,61 (5, 1Н, АН), 3,56 (4, 1=6,6, 2Н, СН2), 2,09 (5, 3Н, СН3), 1,97-1,81 (т, 1Н, СН), 0,87 (4, 1=6,6, 6Н, 2СН3).
Е225. 5-(2-(3-(Циклопропилметокси)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
СиНиЕ^О;,. МС (Ε8Σ) т/ζ 472,05 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,27 (5, 1Н, МН), 8,13 (5, 1Н, МН), 7,92 (5, 1Н, МН), 7,60 (5, 1Н, АН), 7,53 (5, 1Н, АН), 7,31-7,21 (т, 2Н, АН), 6,72 (5, 2Н, АН), 6,45-6,13 (т, 1Н, АН), 3,76-3,62 (т, 2Н, СН2), 2,48 (т, 1Н, СН), 2,09 (5, 3Н, СН3), 0,52 (4, 1=7,2, 2Н, СН3), 0,22 (4, 1=5,9, 2Н, СН3).
Е226. 5-(2-(3-Циклобутокси-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
СиН^Д МС (Е8Г) т/ζ 472,09 (М+1)+.
Е227. 5-(2-(3-(Циклобутилметокси)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С^Н^Р^О;,. МС (Е8Г) т/ζ 486,11 (М+1)+.
Е228. 5-(2-(3-Дейтерированный метокси-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
СиВДРЖ МС (Е8Г) т/ζ 435,13 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,42 (5, 1Н, МН), 8,13 (5, 1Н, МН), 7,91 (5, 1Н, МН), 7,57 (4, 1=7,1, 2Н, АН), 7,30-7,13 (т, 4Н, АН), 6,62 (5, 1Н, АН), 2,08 (5, 3Н, СН3).
Е229. 5-(2-(3-Ацетил-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)он.
СДН^Од. МС (Ε8Ε т/ζ 406,12 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,19 (5, 1Н, МН), 8,39 (5, 1Н, МН), 8,21 (5, 1Н, МН), 7,90 (5, 1Н, АН), 7,75 (5, 1Н, АН), 7,66 (5, 1Н, АН), 7,33-7,26 (т, 2Н, АН), 7,197,16 (т, 1Н, АН), 6,90 (5, 1Н, АН), 3,64 (5, 3Н, СН3), 2,37 (5, 3Н, СН3), 2,08 (5, 3Н, СН3).
^230. 5-(2-(3-Хлор-4-фтор-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С^ЮМ^. МС (Ε8Ε т/ζ 453,96 (М+1)+.
^231. 5-(2-(3-(1-(Изопропиламино)этил)-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С24Н28N6Оз. МС (Ε8Ε т/ζ 449,13 (М+1)+.
^232. 5-(2-(3-Метокси-5-(1-(пропиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С24Н28N6Оз. МС (Ε8Ε т/ζ 449,07 (М+1)+.
^233. 5-(2-(3-(1-(Циклопропиламино)этил)-5-метоксияениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
СмН^О^ МС (Ε8Ε т/ζ 447,20 (М+1)+.
^234. 5-(2-(3 -Метокси-5 -(1 -(пирролидин-1 -ил)этил)фениламино)-5 -метилпиримидин-4 -иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
СкН^О^ МС (Ε8Ε т/ζ 461,12 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,25 (5, 1Н, МН), 8,30 (5, 1Н,
- 94 022802
ΝΉ), 8,21 (5, 1Н, ΝΉ), 7,90 (5, 1Н, АгН), 7,33-7,11 (т, 2Н, АгН), 6,99-6,69 (т, 3Н, АгН), 6,47 (5, 1Н, АгН), 3,79 (ф 1=7,7, 1Н, СН), 3,71 (5, 3Н, СН3), 2,13 (5, 3Н, СН3), 2,54-2,06 (т, 8Н, 4СН2), 1,44 (5, 3Н, СН3).
1-235. 5-(2-(3-(1 -(Азетидин-1 -ил)этил) -5 -метоксифениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С24Н2ЖО3. МС (Ε8Ι) т/ζ 447,42 (М+1)+.
Ι-236. 5-(2-(3-Метокси-5-(1-(метиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С22Н2ЖО3. МС (Ε8Ι) т/ζ 421,14 (М+1)+.
Ι-237. 5-(2-(3-(Дифторметил)-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он.
С20Н17РЖО2. МС (Ε8Ι) т/ζ 398,08 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,17 (5, 1Н, МН), 8,40 (5, 1Н, НН), 8,11 (5, 1Н, НН), 7,88 (5, 1Н, АгН), 7,60 (4, 1=13,3, 2Н, АгН), 7,30-7,20 (т, 3Н, АгН), 6,78 (5, 1Н, АгН), 6,71 (1, 1=61,7, 2Н, СН), 2,10 (5, 3Н, СН3), 2,08 (5, 3Н, СН3).
Ι-238. 5-(2-(3-(Фторметил)-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он.
СмНцРЫД, МС (Ε8Ι) т/ζ 380,08 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,04 (5, 1Н, ΝΚ), 8,37 (5, 1Н, ΝΚ), 8,11 (5, 1Н, ΝΚ), 7,87 (5, 1Н, АгН), 7,45 (4, 1=8,4, 2Н, АгН), 7,34-7,18 (т, 3Н, АгН), 6,65 (5, 1Н, АгН), 5,12 (4, 1=53,3, 2Н, СН2), 2,47 (5, 3Н, СН3), 2,08 (5, 3Н, СН3).
Ι-239. 5-(5-Метил-2-(4-метил-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,63 (5, 1Н), 9,34 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,18 (4, 1=1,7, 1Н), 8,05 (44, 1=8,4, 1,9, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,44 (44, 1=8,6, 1,9, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,26 (4, 1=8,6, 1Н), 7,22 (4, 1=8,4, 1Н), 3,16 (5, 3Н), 2,56 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 426,01.
Ι-240. 5-(2-(3-Фтор-5-морфолинофениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,60 (5, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,32 (Ьг5, 1Н), 7,267,23 (т, 2Н), 7,16 (4, 1=12,1, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 6,27 (4, 1=12,1, 1Н), 3,67-3,64 (т, 4Н), 2,97-2,94 (т, 4Н), 2,14 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 437,05.
Ι-241. 5-(2-(3-Фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,60 (5, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,307,22 (т, 2Н), 7,18 (4, 1=12,1, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 6,27 (4, 1=12,1, 1Н), 3,08-3,04 (т, 4Н), 2,56-2,53 (т, 4Н, перекрывается с пиками ДМСО), 2,35 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 450,06.
Ι-242. 5-(2-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,69 (5, 1Н), 10,14 (5, 1Н), 9,36 (5, 1Н), 8,00-7,91 (т, 3Н), 7,41 (1, 1=9,3, 1Н), 7,34-7,21 (т, 3Н), 3,31 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 429,99.
Ι-243. 3-(5-Метил-4-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензосульфонамид.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,65 (5, 1Н), 10,09 (Ьг 5, 1Н), 9,33 (Ьг 5, 1Н), 7,93-7,91 (т, 2Н), 7,78 (5, 1Н), 7,48 (4, 1=7,6, 1Н), 7,39-7,34 (т, 3Н), 7,14 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 426,94.
Ι-244. 7-Метил-5 -(5 -метил-2-(3 -(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4 -иламино)бензо [4] оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,63 (5, 1Н), 10,01 (5, 1Н), 9,18 (5, 1Н), 8,01 (4, 1=7,3, 1Н), 7,96-7,94 (т, 2Н), 7,54 (4, 1=8,0, 1Н), 7,44 (1, 1=8,0, 1Н), 7,13 (Ьг 5, 2Н), 3,14 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 426,01.
Ι-245. 5-(2-(4-Фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-метилбензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,62 (5, 1Н), 10,08 (Ьг 5, 1Н), 9,26 (Ьг 5, 1Н), 8,05-8,00 (т, 1Н), 7,937,90 (т, 2Н), 7,37 (1, 1=9,3, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 3,30 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 444,01.
Ι-246. 5-(5-Метил-2-(3-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,78 (5, 1Н), 10,19 (5, 1Н), 9,71 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,50 (4, 1=8,7, 1Н), 7,37-7,24 (т, 5Н), 3,46 (1, 1=6,5, 2Н), 3,26 (1, 1=6,5, 2Н), 2,20 (5, 3Н), 1,90-1,77 (т, 4Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 431,06.
Ι-247. 5-(5-Метил-2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,81 (5, 1Н), 10,13 (5, 1Н), 9,62 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,53-7,50 (т, 2Н), 7,45-7,36 (т, 3Н), 7,29 (Ьг 5, 1Н), 7,24 (44, 1=8,4, 2,0, 1Н), 3,48 (1, 1=6,4, 2Н), 3,39 (1, 1=6,4, 2Н), 2,20 (5, 3Н),
- 95 022802
1,92-1,82 (т, 4Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 431,05.
Ι-248. 3-(4-(7-Фтор-2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензолсульфонамид.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,04 (к, 1Н), 10,03 (Ъг к, 1Н), 9,23 (Ъг к, 1Н), 7,99 (Ъг к, 1Н), 7,96-7,93 (т, 2Н), 7,56-7,42 (т, 3Н), 7,36 (Ъг к, 2Н), 7,19 (4, 1=1,5, 1Н), 2,19 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 431,02.
Ι-249. 7-Фтор-5-(5-метил-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,03 (к, 1Н), 10,03 (Ъгк, 1Н), 9,16 (Ъгк, 1Н), 8,08 (к, 1Н), 8,04-8,02 (т, 2Н), 7,58-7,50 (т, 3Н), 7,19 (4, 1=1,7, 1Н), 3,17 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 430,03.
Ι-250. 7-Фтор-5-(2-(4-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,01 (к, 1Н), 10,06 (Ъг к, 1Н), 9,20 (Ъг к, 1Н), 8,05-8,00 (т, 3Н), 7,497,41 (т, 2Н), 7,20 (4, 1=1,5, 1Н), 3,31 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 448,01.
Ι-251. 7-Фтор-5-(2-(3-метокси-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,03 (к, 1Н), 10,00 (Ъгк, 1Н), 9,31 (Ъгк, 1Н), 8,01 (Ъг к, 1Н), 7,51 (к, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 7,38 (4, 1=12,3, 1Н), 7,15 (к, 1Н), 6,86 (к, 1Н), 3,76 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 450,05.
Ι-252. 3-Метокси-К,К-диметил-5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (к, 1Н), 10,18 (Ъгк, 1Н), 9,71 (Ъгк, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,31 (4, 1=8,5,1Н), 7,24 (Ъг к, 1Н), 7,21 (Ъг 4, 1=8,5, 1Н), 7,10 (к, 1Н), 7,05 (к, 1Н), 6,64 (к, 1Н), 3,68 (к, 3Н), 2,98 (к, 3Н), 2,84 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 435,04.
Ι-253. 5-(2-(3-Метокси-5-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,77 (к, 1Н), 10,30 (Ъг к, 1Н), 9,78 (Ъг к, 1Н), 7,96 (к, 1Н), 7,30 (4, 1=8,4, 1Н), 7,25 (Ъгк, 1Н), 7,22 (Ъг 4, 1=8,4, 1Н), 7,17 (к, 1Н), 7,11 (Ъг к, 1Н), 6,76 (Ъг к, 1Н), 3,69 (к, 3Н), 3,45 (!, 1=6,5, 2Н), 3,27 (!, 1=6,5, 2Н), 2,20 (к, 3Н), 1,91-1,75 (т, 4Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 461,09.
Ι-254. 5-(2-(3-Метокси-5-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,72 (к, 1Н), 10,07 (Ъг к, 1Н), 9,57 (Ъг к, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,31 (4, 1=8,4, 1Н), 7,25-7,18 (т, 3Н), 7,06 (к, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 3,78-3,28 (т, 8Н, перекрывается), 3,68 (к, 3Н, перекрывается), 2,19 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 477,10.
Ι-255. 5-(2-(3-Метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (к, 1Н), 10,42 (Ъгк, 1Н), 10,07 (Ъгк, 1Н), 9,64 (Ъг к, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 7,31 (4, 1=8,4, 1Н), 7,25-7,21 (т, 3Н), 7,06 (к, 1Н), 6,68 (к, 1Н), 4,01-3,01 (т, 8Н, перекрывается), 3,67 (к, 3Н, перекрывается), 2,86 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 490,10.
Ι-256. 5-(5-Метил-2-(3-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,78 (к, 1Н), 10,30 (к, 1Н), 9,71 (к, 1Н), 7,96 (к, 1Н), 7,54-7,51 (т, 2Н), 7,37-7,31 (т, 2Н), 7,25-7,23 (т, 2Н), 7,12 (4, 1=7,6, 1Н), 3,62-3,26 (т, 8Н), 2,20 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 447,09.
Ι-257. 5-(5-Метил-2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,83 (к, 1Н), 10,38 (к, 1Н), 9,71 (к, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 7,55-7,52 (т, 2Н), 7,39 (4, 1=8,5, 1Н), 7,33-7,30 (т, 3Н), 7,25 (Ъг 4, 1=8,5, 1Н), 3,63-3,51 (т, 8Н), 2,20 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 447,03.
Ι-258. 5-(2-(4-Метокси-3-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,84 (к, 1Н), 10,06 (к, 1Н), 9,79 (к, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,35 (4, 1=8,2, 1Н),
7,27-7,23 (т, 2Н), 7,17-7,14 (т, 2Н), 6,91 (Ъг 4, 1=8,2, 1Н), 3,79 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,01 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 378,05.
Ι-259. 5-(2-(3-Метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,72 (к, 1Н), 9,85 (к, 1Н), 9,39 (к, 1Н), 8,15 (4, 1=4,4, 1Н), 7,47 (44, 1=8,6, 1,5, 1Н), 7,39-7,27 (т, 4Н), 6,87 (4, 1=8,6, 1Н), 3,78 (к, 3Н), 2,06 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 378,05.
Ι-260. 2-Метокси-К,К-диметил-5 -(5 -метил-4-(2 -оксо-2,3 -дигидробензо [4] оксазол-5 -иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,80 (к, 1Н), 9,99 (к, 1Н), 9,68 (к, 1Н), 7,87 (к, 1Н), 7,38 (Ъг 4, 1=8,9, 1Н), 7,30 (4, 1=8,6, 1Н), 7,25-7,20 (т, 3Н), 7,06 (4, 1=8,9, 1Н), 3,80 (к, 3Н), 2,99 (к, 3Н), 2,71 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 435,11.
- 96 022802
Ι-261. 5-(2-(4-Метокси-3-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,82 (δ, 1Н), 9,81 (Ьг δ, 1Н), 9,50 (Ьг δ, 1Н), 7,87 (δ, 1Н), 7,40 (Ьгй, 1=8,8, 1Н), 7,31 (й, 1=2,9, 1Н), 7,27-7,22 (ш, 3Н), 7,05 (й, 1=8,8, 1Н), 3,80 (δ, 3Н), 3,46 (ί, 1=6,6, 2Н), 3,05 (ί, 1=6,6, 2Н), 2,17 (δ, 3Н), 1,92-1,74 (т, 4Н); ЬКМ8 (М+) ш/ζ 461,11.
Ι-262. 5-(2-(4-Метокси-3-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (δ, 1Н), 9,88 (Ьг δ, 1Н), 9,52 (Ьг δ, 1Н), 7,87 (δ, 1Н), 7,45 (йй, 1=8,7, 1,9, 1Н), 7,33-7,22 (ш, 4Н), 7,04 (й, 1=8,7, 1Н), 3,81 (δ, 3Н), 3,65-3,08 (т, 8Н), 2,18 (δ, 3Н); ЬКМ8 (М+) ш/ζ 477,10.
Ι-263. 5-(2-(4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,77 (δ, 1Н), 9,96 (Ьге, 1Н), 9,59 (Ьг δ, 1Н), 7,91 (δ, 1Н), 7,53 (Ьг й, 1=8,7, 1Н), 7,34-7,25 (ш, 4Н), 7,07 (й, 1=8,7, 1Н), 4,60-3,10 (т, 8Н, перекрывается), 3,83 (δ, 3Н, перекрывается), 2,89 (Ьг δ, 3Н), 2,18 (δ, 3Н); ЬКМ8 (М+) ш/ζ 490,10.
Ι-264. 5-(2-(3-Метил-4-тридейтерометоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,83 (δ, 1Н), 9,99 (δ, 1Н), 9,78 (δ, 1Н), 7,81 (δ, 1Н), 7,35 (й, 1=9,0, 1Н),
7,27-7,24 (ш, 2Н), 7,17-7,14 (т, 2Н), 6,91 (Ьг й, 1=9,0, 1Н), 2,18 (δ, 3Н), 2,02 (δ, 3Н); ЬКМ8 (М+) ш/ζ 381,10.
Ι-265. 5-(2-(3-Хлор-4-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,74 (δ, 1Н), 9,89 (Ьг δ, 1Н), 9,57 (Ьг δ, 1Н), 7,92 (δ, 1Н), 7,48 (δ, 1Н),
7,36 (й, 1=8,3, 1Н), 7,24-7,18 (т, 3Н), 3,71 (δ, 3Н), 2,18 (δ, 3Н), 2,14 (δ, 3Н); ЬКМ8 (М+) ш/ζ 411,97.
Ι-266. 5-(2-(3-Метил-5-тридейтерометоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,77 (δ, 1Н), 9,93 (Ьг δ, 1Н), 9,72 (Ьг δ, 1Н), 7,90 (δ, 1Н), 7,35 (й, 1=8,3, 1Н), 7,25-7,22 (ш, 2Н), 6,84 (δ, 1Н), 6,81 (δ, 1Н), 6,50 (δ, 1Н), 3,43 (δ, 3Н), 2,19 (δ, 3Н), 2,12 (δ, 3Н); ЬКМ8 (М+) ш/ζ 381,10.
Ι-267. 2-Метокси^Ждиметил-4 -(5 -метил-4-(2 -оксо-2,3 -дигидробензо [й] оксазол-5 -иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (δ, 1Н), 10,49 (δ, 1Н), 9,74 (δ, 1Н), 7,92 (δ, 1Н), 7,30-7,14 (т, 3Н), 7,04 (й, 1=8,8, 1Н), 7,03 (арр δ, 2Н), 3,45 (δ, 3Н), 2,92 (δ, 3Н), 2,70 (δ, 3Н), 2,14 (δ, 3Н).
Ι-268. 5-(2-(3-Метокси-4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,74 (δ, 1Н), 10,33 (δ, 1Н), 9,66 (δ, 1Н), 7,90 (δ, 1Н), 7,30-7,17 (т, 3Н), 7,05 (й, 1=5,9, 1Н), 7,04 (арр δ, 2Н), 3,46 (δ, 3Н), 3,38 (ί, 1=6,5, 2Н), 3,03 (ί, 1=6,5, 2Н), 2,14 (δ, 3Н), 1,79 ('ί, 1=18,9, 6,5, 4Н).
Ι-269. 5-(2-(3-Метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,71 (δ, 1Н), 10,26 (δ, 1Н), 9,65 (δ, 1Н), 7,89 (δ, 1Н), 7,31-7,16 (т, 3Н), 7,07 (й, 1=8,5,1Н), 7,06 (арр δ, 2Н), 3,57 (Ьг δ, 4Н), 3,47 (Ьг δ, 2Н), 3,45 (δ, 3Н), 3,08 (Ьг δ, 2Н), 2,14 (δ, 3Н).
Ι-270. 5-(2-(3-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (δ, 1Н), 10,30 (δ, 1Н), 9,95 (δ, 1Н), 9,48 (δ, 1Н), 7,94 (δ, 1Н), 7,297,04 (т, 6Н), 3,44 (δ, 3Н), 2,82 (δ, 3Н), 2,13 (δ, 3Н).
Ι-271. 5-(2-(3-(Дифторметил)-4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,59 (δ, 1Н), 9,16 (δ, 1Н), 8,54 (δ, 1Н), 7,84 (δ, 1Н), 7,71 (й, 1=11,0, 2Н),
7,31 (й, 1=8,4, 1Н), 7,31 (δ, 1Н), 7,20 (й, 1=8,4, 1Н), 6,94 (ί, 1=55,4, 1Н), 6,93 (δ, 1Н), 3,76 (δ, 3Н), 2,08 (δ, 3Н).
Ι-272. 5-(2-(4-Метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,61 (δ, 1Н), 8,93 (δ, 1Н), 8,49 (δ, 1Н), 7,80 (δ, 1Н), 7,46 (й, 1=8,9, 2Н),
7,31 (й, 1=9,0, 2Н), 7,30 (δ, 1Н), 7,21 (й, 1=9,0, 1Н), 6,74 (й, 1=8,9, 2Н), 3,67 (δ, 3Н), 2,07 (δ, 3Н).
Ι-273. 5-(2-(3-(Дифторметил)-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,66 (δ, 1Н), 10,12 (δ, 1Н), 9,56 (δ, 1Н), 7,89 (δ, 1Н), 7,29-7,11 (т, 5Н), 6,76 (ί, 1=55,9, 1Н), 6,73 (δ, 1Н), 3,62 (δ, 3Н), 2,13 (δ, 3Н).
Ι-274. 5-(2-(3-(Фторметил)-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (δ, 1Н), 10,17 (δ, 1Н), 9,68 (δ, 1Н), 7,88 (δ, 1Н), 7,28 (й, 1=8,6, 1Н), 7,18 (δ, 1Н), 7,16 (й, 1=8,6, 1Н), 7,02 (δ, 1Н), 6,98 (δ, 1Н), 6,64 (δ, 1Н), 5,25 (δ, 1Н), 5,09 (δ, 1Н), 3,60 (δ, 3Н),
- 97 022802
2,13 (8, 3Н).
Σ-275. Ы2-[4-(4,4-Дифторпиперидинил)-3-фтор]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (8, 1Н), 9,06 (8, 1Н), 8,39 (8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,64 (б, 1=15,3, 1Н),
7,25 (т, 3Н), 7,18 (б, 1=10,8, 1Н), 6,88 (Σ, 1=9,4, 1Н), 2,99 (Σ, 4Н), 2,08 (8, 3Н), 2,08 (т, 4Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ 111,68, 138,03; ^СМδ: чистота: 97,23%; МС (т/е): 471,27 (М+Н).
Р276. Ы2-[4-(4,4-Дифторпиперидинил)-3-трифторметил]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,51 (8, 1Н), 9,28 (8, 1Н), 8,44 (8, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,80 (б, 1Н), 7,36 (б, 1=8,4, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,19 (б, 1=9,3, 1Н), 2,88 (Σ, 4Н), 2,09 (8, 3Н), 2,03 (т, 4Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 75,78; ^СМδ: чистота: 89,60%; МС (т/е): 521,31 (М+Н).
Σ-277. Ы2-[3-Хлор-4-(4,4-дифторпиперидинил)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,53 (8, 1Н), 9,05 (8, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,37 (б, 1=9,0, 1Н),
7,23 (т, 3Н), 6,99 (б, 1=9,0, 1Н), 2,95 (Σ, 1=5,1, 4Н), 2,08 (8, 3Н), 2,08 (т, 4Н); ^СМδ: чистота: 93,39%; МС (т/е): 487,23 (М+Н).
Р278. Ы2-[3-Хлор-4-(4-этилпиперазино)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,55 (Ьг, 1Н), 9,02 (8, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 7,83 (б, 1=6,6, 2Н), 7,37 (б, 1=9,0, 1Н), 7,22 (т, 3Н), 6,93 (б, 1=9,6, 1Н), 2,87 (8, 4Н), 2,08 (8, 3Н), 1,03 (Σ, 1=6,9, 3Н); ^СМδ: чистота: 89,90%; МС (т/е): 480,29 (М+Н).
Р279. Ы2-[4-(4,4-Дифторпиперидинил)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (Ьг, 1Н), 8,73 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,46 (б, 1=7,8, 2Н),
7.32 (б, 1=9,9, 2Н), 7,20 (б, 1=7,8, 1Н), 6,79 (б, 1-8,1, 2Н), 3,16 (т, 4Н), 2,06 (8, 3Н), 2,03 (т, 4Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 111,17; ^СМδ: чистота: 97,36%; МС (т/е): 453,23 (М+Н).
Ь280. Ы2-(3,5-Диметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,51 (8, 1Н), 8,89 (8, 1Н), 8,33 (8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,29 (8, 1Н), 7,27 (б, 1=11,1, 1Н), 7,17 (б, 1=9,3, 1Н), 6,89 (б, 1=2,1, 2Н), 5,96 (8, 1Н), 3,56 (8, 6Н), 2,08 (8, 3Н); ^СМδ: чистота: 91,13%; МС (т/е): 394,24 (М+Н).
Ы281. Ы2-[3-Фтор-4-(4-метилпиперазино)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,65 (8, 1Н), 9,57 (Ьг, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,27 (б, 1=7,2, 1Н),
7,20 (т, 2Н), 7,07 (б, 1Н), 6,98 (Σ, 1=9,0, 1Н), 3,48 (б, 1=10,5, 2Н), 3,34 (б, 1=12,0, 2Н), 3,20 (б, 2Н), 2,93 (б, 1=12,3, 2Н), 2,86 (8, 3Н), 2,12 (8, 3Н); ^СМδ: чистота: 82,99%; МС (т/е): 450,26 (М+Н).
Р282. Ы2-[3,5-Дифтор-4-(4-метилпиперазино)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,62 (8, 1Н), 9,77 (Ьг, 1Н), 9,53 (Ьг, 1Н), 9,03 (Ьг, 1Н), 7,90 (8, 1Н),
7,28-7,13 (т, 5Н), 3,43 (б, 1=11,1, 2Н), 3,24 (б, 1=12,3, 2Н), 3,15 (Ьг, 4Н), 2,84 (б, 1=3,6, 3Н), 2,11 (8, 3Н); Ι,('\1δ: чистота: 92,64%; МС (т/е): 468,29 (М+Н).
Ы283. Ы2-[4-Хлор-3-(4-этилпиперазино)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,07 (8, 1Н), 8,35 (8, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,51 (8, 1Н), 7,35-7,18 (т, 4Н), 7,08 (б, 1=9,0, 1Н), 2,72 (Ьг, 4Н), 2,42 (Ьг, 4Н), 2,36 (ф 1=7,2, 2Н), 2,09 (8, 3Н), 1,02 (Σ, 1=7,2, 3Н); Ι,('\1δ: чистота: 94,40%; МС (т/е): 480,28 (М+Н).
Р284. Ы2-[4-Хлор-3-(3,4,5-триметилпиперазино)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (8, 1Н), 9,05 (8, 1Н), 8,35 (8, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,87 (8, 1Н), 7,32 (т, 3Н), 7,20 (б, 1=8,7, 1Н), 7,13 (б, 1=8,4, 1Н), 2,09 (8, 3Н), 1,23 (Ьг, 6Н); ^СМδ: чистота: 80,46%; МС (т/е):
494.32 (М+Н).
Ы285. 5-Метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-Ы2-[3-(4-пропилпиперазино)-4-трифторметил]фенил-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,52 (8, 1Н), 9,28 (8, 1Н), 8,40 (8, 1Н), 7,97 (8, 1Н), 7,88 (8, 2Н), 7,28 (т, 3Н), 7,19 (б, 1=9,3, 1Н), 2,94 (Ьг, 8Н), 2,09 (8, 3Н), 1,60 (Ьг, 2Н), 0,90 (Σ, 1=7,2, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 75,43; ^СМδ: чистота: 95,71%; МС (т/е): 528,37 (М+Н).
Ь286. 5-Метил-Ы2-[3-(1,3-оксазол-5-ил)]фенил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (8, 1Н), 10,03 (Ьг, 1Н), 9,49 (Ьг, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,22 (8, 2Н), 7,12 (б, 1=9,3, 1Н), 2,15 (8, 3Н); ^СМδ: чистота: 95,22%; МС (т/е): 401,23 (М+Н).
- 98 022802
Ι-287. Ш-(3-Бром)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,59 (5, 1Н), 9,30 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,45 (ά, 1=8,1, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,05 (1, 1=7,8, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 2,10 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 97,81%; МС (т/е): 412,11 (М+Н).
Ι-288. Ш-(4-Бром)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,61 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,62 (ά, 1=9,0, 2Н),
7.26 (т, 5Н), 2,09 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 98,23%; МС (т/е): 412,12 (М+Н).
Ι-289. 5-Метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-Ш-[3-(пиридин-4-ил)]фенил-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,52 (5, 1Н), 8,58 (ά, 2Н), 7,99 (Ьг, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 7,42 (ά, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,07 (ά, 1Н), 2,15 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,63%; МС (т/е): 411,24 (М+Н).
Ι-290. 5-Метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-Ш-[3-(пиридин-3-ил)]фенил-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,54 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,53 (ά, 1Н), 7,84 (т, 3Н), 7,39 (т, 4Н), 7,18 (т, 2Н), 7,01 (ά, 1Н), 2,15 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 86,04%; МС (т/е): 411,24 (М+Н).
Ι-291. 5-Метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-Ш-[4-(пиридин-3-ил)]фенил-2,4пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,73 (5, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,55 (ά, 1Н), 8,11 (ά, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,60 (т, 5Н), 7,33 (ά, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 2,16 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,74%; МС (т/е): 411,21 (М+Н).
Ι-292. Ш-[4-Метокси-3-(2-метоксиэтокси)]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,52 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,31 (ά, 1=2,4, 3Н), 7,17 (ά, 1=9,3, 1Н), 7,13 (ά, 1=8,1, 1Н), 6,72 (ά, 1=9,0, 1Н), 3,69 (1, 1=4,8, 2Н), 3,66 (5, 3Н), 3,50 (ά, 1=4,2, 2Н),
3.26 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 95,38%; МС (т/е): 438,08 (М+Н).
Ι-293. №-[3-(Циклопропиламинокарбонилметокси)-4-метокси]фенил-5-метил-№-(2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,69 (5, 1Н), 9,86 (Ьг, 1Н), 9,54 (Ьг, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,23 (5, 3Н), 6,98 (ά, 1Н), 6,89 (ά, 1=9,6, 2Н), 4,26 (5, 2Н), 3,74 (5, 3Н), 2,64 (р, 1=3,9, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 0,62 (μ, 1=6,0, 2Н), 0,44 (μ, 1=2,7, 2Н); ЬСМ8: чистота: 96,56%; МС (т/е): 477,28 (М+Н).
Ι-294. Ш-(3-Циано-4-фтор)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,19 (Ьг, 1Н), 9,42 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,25 (άά, 1=2,7, 5,7, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,72 (т, 1=4,5, 1Н), 7,34-7,17 (т, 4Н), 2,10 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 135,29; ЬСМ8: чистота: 94,39%; МС (т/е): 377,18 (М+Н).
Ι-295. Ш-[3-Циано-4-(1Н-пиррол-1-ил)]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,54 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,33 (ά, 1=2,4, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,79 (ά, 1=8,7, 1Н), 7,36 (ά, 1=8,7, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,25 (ά, 1=8,4, 1Н), 7,20 (ά, 1=9,6, 1Н), 7,07 (5, 2Н), 6,25 (5, 2Н), 2,11 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,01%; МС (т/е): 424,23 (М+Н).
Ι-296. Ш-(3-Метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,30 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,58 (ά, 2Н), 7,24 (5, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 6,62 (5, 1Н), 3,64 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 77,41; ЬСМ8: чистота: 95,05%; МС (т/е): 432,21 (М+Н).
Ι-297. Ш-(4-Метокси-3-трифторметил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,15 (Ьг, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,81 (ά, 1=8,7, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,27 (ά, 1=6,3, 1Н), 7,17 (ά, 1=9,0, 1Н), 7,03 (ά, 1=9,0, 1Н), 3,78 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н); 19Ρ ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 76,81; ЬСМ8: чистота: 96,38%; МС (т/е): 432,19 (М+Н).
Ι-298. Ш-{4-Метокси-3-[(пиридин-4-ил)метокси]}фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,51 (Ьг, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,52 (ά, 1=6,0, 2Н), 8,27 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,33 (ά, 1=8,4, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,28 (ά, 1=5,1, 2Н), 7,16 (т, 2Н), 6,78 (ά, 1=8,7, 1Н), 4,81 (5, 2Н), 3,71 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 93,03%; МС (т/е): 471,25 (М+Н).
Ι-299. Ш-{4-Метокси-3-[(пиридин-3-ил)метокси]}фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,52 (5, 1Н), 8,81 (Ьг, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,50 (ά, 1=7,2, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,72 (ά, 1=7,5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,38 (ά, 1=3,9, 1Н), 7,32 (5, 2Н), 7,16 (ά, 1=8,7, 2Н), 6,77 (ά, 1=8,7, 1Н), 4,80
- 99 022802 (5, 2Η), З,68 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН); ЬСМ8: чистота: 91,60%; МС (т/е): 471,23 (Μ+Η).
1-З00. Ш-{4-Метокси-З-[2-(диметиламино)этокси]}фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,Збензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 8,72 (5, 1Η), 8,25 (5, 1Η), 7,82 (5, 1Η), 7,ЗЗ (5, 2Η), 7,З1 (ά, 1=10,2, 1Н), 7,16 (ά, 1=8,7, 1Н), 7,1З (ά, 1=11,1, 1Η), 6,72 (ά, 1=9,0, 1Η), З,74 (ΐ, 1=5,7, 2Η), З,66 (5, 3Η), 2,16 (5, 6Η), 2,07 (5, 3Η); ЬСМ8: чистота: 98,92%; МС (т/е): 451,26 (Μ+Η).
1-З01. Ш-[З,5-бис-(Трифторметил)]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,52 (5, 1Η), 10,04 (Ьг, 1Η), 8,99 (Ьг, 1Η), 8,18 (5, 2Н), 7,96 (5, 1Η), 7,48 (5, 1Η), 7,20 (т, 3Η), 2,14 (5, 3Η); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 77,91; ЬСМ8: чистота: 96,63%; МС (т/е): 470,18 (М+Н).
1-З02. Ш-(З,5-Диметил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,71 (5, 1Η), 9,79 (Ьг, 1Η), 9,59 (Ьг, 1Η), 7,8З (5, 1Н), 7,З0 (ά, 1=9,6, 1Н), 7,20 (5, 2Η), 6,98 (5, 2Η), 6,65 (5, 1Η), 2,14 (5, ЗН), 2,05 (5, 6Н); ЬСМ8: чистота: 96,82%; МС (т/е): 362,17 (М+Н).
1-З0З. Ш-(4-Циано-З-трифторметил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,55 (Ьг, 1Η), 9,98 (5, 1Η), 8,56 (5, 1Η), 8,27 (5, 1Н), 8,0З (ά, 1=8,1, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,84 (ά, 1=9,З, 1Н), 7,26 (5, 1Η), 7,2З (5, 2Η), 2,12 (5, ЗН); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 77,44; ЬСМ8: чистота: 93,84%; МС (т/е): 427,16 (М+Н).
1-З04. Ш-[З-(1-Гидрокси-2,2,2-трифторэтил)]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,Збензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,69 (5, 1Η), 10,00 (Ьг, 1Η), 9,49 (Ьг, 1Η), 7,85 (5, 1Н), 7,56 (ά, 1=8,1, 1Н), 7,41 (5, 1Η), 7,29-7,12 (т, 4Η), 6,81 (5, 1Η), 4,92 (φ 1Η), 2,14 (5, ЗН); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ 92.60 (ά, 1=6); ЬСМ8: чистота: 96,71%; МС (т/е): 432,14 (М+Н).
1-З05. Ш-(З-Метоксикарбонилметокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,54 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,ЗЗ (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,З5 (5, 1Н), 7,З1 (5, 2Η), 7,22 (5, 1Н), 7,20 (ά, 1=4,8, 1Н), 6,99 (ΐ, 1=8,1, 1Н), 6,З5 (ά, 1=8,1, 1Н), 4,56 (5, 2Η), З,67 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН); ЬСМ8: чистота: 90,78%; МС (т/е): 422,18 (М+Н).
1-З06. 5-Метил-Ш-(З-метиламинокарбонилметокси)фенил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,6З (Ьг, 1Η), 8,99 (5, 1Η), 8,З0 (5, 1Η), 7,89 (ά, 1Η), 7,86 (5, 1Η), 7,З9 (5, 1Н), 7,ЗЗ (ά, 2Н), 7,24 (ά, 1=8,1, 1Н), 7,18 (ά, 1=9,0, 1Н), 7,01 (ΐ, 1=8,1, 1Η), 6,38 (ά, 1=8,1, 1Η), 4,26 (5, 2Η), 2,63 (ά, 1=4,5, 3Η), 2,09 (5, 3Η); ЬСМ8: чистота: 95,80%; МС (т/е): 421,21 (Μ+Η).
1-З07. Ш-(4-Аминокарбонилметокси)фенил-5-метил-№-(2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,58 (Ьг, 1Η), 8,79 (5, 1Η), 8,26 (5, 1Η), 7,81 (5, 1Η), 7,52 (ά, 1=8,7, 2Н), 7,45 (5, 1Н), 7,З5 (ά, 2Н), 7,З1 (5, 1Η), 7,20 (ά, 1=8,4, 1Η), 6,75 (ά, 1=8,7, 2Η), 4,З1 (5, 2Η), 2,07 (5, 3Η); ЬСМ8: чистота: 90,97%; МС (т/е): 407,20 (Μ+Η).
1-З08. 5-Метил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензооксазол-5-ил)-Ш-(4-фенилкарбониламино)фенил2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,06 (5, 1Η), 8,94 (5, 1Η), 8,З0 (5, 1Η), 7,90 (ά, 1=7,2, 2Н), 7,85 (5, 1Н),
7.60 (ά, 1=9,0, 2Н), 7,51 (т, 6Н), 7,З6 (ά, 1=8,4, 1Н), 7,З1 (5, 1Η), 7,20 (ά, 1=8,1, 1Η), 2,09 (5, 3Η); ЬСМ8: чистота: 98,ЗЗ%; МС (т/е): 453,21 (Μ+Η).
1-З09. Ш-[4-^-Ацетил^-метил)амино]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,9З (Ьг, 1Η), 9,11 (5, 1Η), 8,З4 (5, 1Η), 7,86 (5, 1Н), 7,67 (ά, 1=8,4, 2Н), 7,29 (ά, 2Н), 7,22 (ά, 1=8,1, 1Н), 7,04 (ά, 1=8,7, 2Η), З,07 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 1,72 (5, 3Η); ЬСМ8: чистота: 95,99%; МС (т/е): 405,22 (Μ+Η).
1-З10. Ш-[З-Циано-4-(пирролидин-1-ил)]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензооксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,12 (Ьг, 1Η), 8,86 (5, 1Η), 8,З0 (5, 1Η), 7,8З (ά, 1=6,0, 2Н), 7,52 (ά, 1=9,0, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,18 (ΐ, 1=8,4, 2Η), 6,64 (ά, 1=9,3, 1Η), 3,40 (ΐ, 4Η), 2,07 (5, 3Η), 1,90 (ΐ, 4Η); ЬСМ8: чистота: 96,09%; МС (т/е): 428,20 (Μ+Η).
1-З11. Ш-(4-Дифторметокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,48 (Ьг, 1Η), 9,04 (5, 1Η), 8,З2 (5, 1Η), 7,85 (5, 1Η), 7,65 (ά, 1=9,З, 2Н), 7,28 (ά, 2Н), 7,20 (ά, 1=9,З, 1Н), 7,02 (ΐ, 1=75, 1Η), 6,9З (ά, 1=9,0, 2Η), 2,08 (5, 3Η); 19Ρ ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 96,76 (ά, 1=7З); ЬСМ8: чистота: 97,82%; МС (т/е): 400,16 (Μ+Η).
- 100 022802
Х312. Ш-(3-Дифторметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
'ΐΐ ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,54 (Ьг, 1Н), 9,18 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,43 (й, 1=8,1, 1Н), 7,27 (й, 2Н), 7,18 (й, 1=8,7, 1Н), 7,12 (1, 1=8,4, 1Н), 6,99 (1, 1=75, 1Н), 6,58 (й, 1=9,0, 1Н), 2,09 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 96,98 (й, 1=73); ΧΜδ: чистота: 97,94%; \1С (т/е): 400,16 (Μ+Н).
Х313. Ш-(4-Дифторметокси-3-этокси)фенил-5-метил-Х4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,02 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,28 (й, 1=7,2, 2Н),
7,21 (5, 1Н), 7,16 (й, 1=8,7, 1Н), 6,90 (й, 1=9,0, 1Н), 6,83 (1, 1=75, 1Н), 3,65 (ц, 1=6,6, 2Н), 2,08 (5, 3Н), 1,18 (1, 1=6,9, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 96,43 (й, 1=76); ΧΜδ: чистота: 96,55%; \1С (т/е): 444,16 (Μ+Н).
Х314. Ш-(3-Хлор-4-дифторметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,27 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,98 (й, 1=2,4, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,43 (й, 1=9,0, 1Н), 7,23 (5, 3Н), 7,11 (й, 1=9,0, 1Н), 7,03 (1, 1=72, 1Н), 2,09 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 97,27 (й, 1=73); ΧΜδ: чистота: 97,47%; \1С (т/е): 434,12 (Μ+Н).
Х315. Ν2-[3 -(Циклопропиламинокарбонилметокси)] фенил-5 -метил-И4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,66 (5, 1Н), 9,82 (Ьг, 1Н), 9,48 (Ьг, 1Н), 8,04 (й, 1=4,2, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,25 (5, 3Н), 7,09 (й, 1=7,5, 1Н), 7,05 (5, 2Н), 6,56 (й, 1=9,0, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 2,65 (р, 1=3,0, 1Н), 2,14 (5, 3Н), 0,62 (ц, 1=4,8, 2Н), 0,46 (ц, 1=2,7, 2Н); ΧΜδ: чистота: 91,36%; \1С (т/е): 447,23 (Μ+Н).
Х316. Ш-[3-Аминокарбонил-4-(4-метилпиперазино)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,97 (5, 2Н), 8,25 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,83 (1, 1=6,0, 2Н), 7,45 (5, 1Н),
7,36 (й, 1=8,4, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,16 (й, 1=8,1, 1Н), 7,03 (й, 1=8,4, 1Н), 2,84 (1, 4Н), 2,22 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н); ΧΜδ: чистота: 92,35%; \1С (т/е): 475,28 (Μ+Н).
Х317. Ш-[4-(Изопропоксикарбонилметокси)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,74 (5, 1Н), 9,86 (Ьг, 1Н), 9,58 (Ьг, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,29-7,21 (т, 5Н), 6,83 (й, 1=8,7, 2Н), 4,97 (р, 1=6,9, 1Н), 4,68 (5, 2Н), 2,12 (5, 3Н), 1,19 (й, 1=6,0, 6Н); ΧΜδ: чистота: 76,08%; МС (т/е): 450,24 (М+Н).
Х318. Ш-[4-(Этиламинокарбониламино)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,71 (5, 1Н), 9,78 (Ьг, 1Н), 9,54 (Ьг, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,26 (5, 7Н), 6,07 (5, 1Н), 3,07 (ц, 1=6,6, 2Н), 2,12 (5, 3Н), 1,02 (1, 1=6,9, 3Н); ΧΜδ: чистота: 94,25%; МС (т/е): 420,24 (М+Н).
Х319. Ш-[3-(Аминокарбонилметкоси)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,27 (5, 3Н), 7,10 (т, 3Н), 6,61 (5, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 2,13 (5, 3Н); ΧΜδ: чистота: 91,03%; МС (т/е): 407,19 (М+Н).
Х320. 5-Метил-Н2-[3-(морфолинокарбонилметокси)]фенил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (5, 1Н), 9,95 (Ьг, 1Н), 9,58 (Ьг, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,30 (й, 1=8,7, 1Н), 7,23 (й, 1=6,6, 2Н), 7,11 (1, 1=7,8, 1Н), 6,99 (й, 1=9,6, 2Н), 6,61 (й, 1=7,2, 1Н), 4,69 (5, 2Н), 3,55 (5, 4Н), 3,41 (5, 4Н), 2,14 (5, 3Н); ΧΜδ: чистота: 96,33%; МС (т/е): 477,25 (М+Н).
Х321. 5-Метил-Х2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил-Х4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Н), 10,15 (Ьг, 1Н), 9,88 (Ьг, 1Н), 9,43 (Ьг, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,58 (й, 1=7,8, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,30-7,22 (т, 4Н), 7,06 (й, 1=7,2, 1Н), 3,40 (Ьг, 4Н), 3,03 (Ьг, 4Н), 2,80 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н); ΧΜδ: чистота: 95,46%; МС (т/е): 460,29 (М+Н).
Х322. 5-Метил-Х2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил-Х4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,71 (5, 1Н), 9,83 (Ьг, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,61 (й, 1=9,0, 2Н), 7,30 (т, 5Н), 3,39 (т, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 2,81 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н); ΧΜδ: чистота: 86,87%; МС (т/е): 460,30 (М+Н).
Х323. 5-Метил-Х2-[3-метиламинокарбонил-4-(4-метилпиперазино)]фенил-Х4-(2-оксо-2,3-дигидро1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,73 (5, 1Н), 10,02 (Ьг, 1Н), 9,64 (Ьг, 2Н), 8,45 (й, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,48 (й, 1Н), 7,21 (5, 3Н), 7,03 (й, 1=8,4, 1Н), 3,49 (й, 1=9,3, 2Н), 3,17 (1, 1=6,6, 4Н), 2,94 (й, 2Н), 2,87 (5, 3Н), 2,81 (й, 1=4,8, 3Н), 2,13 (5, 3Н); ΧΜδ: чистота: 93,72%; \1С (т/е): 489,30 (Μ+Н).
- 101 022802
А324. N2-[4-(1-Аминокарбонил-1-метил)этокси]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,83 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,49 (', 1=9,0, 2Н), 7,46 (5, 1Н), 7,34 (', 1=9,6, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,18 (', 1=8,7, 2Н), 6,72 (', 1=9,0, 2Н), 2,06 (5, 3Н), 1,32 (5, 6Н); ЬСМ8: чистота: 94,37%; МС (т/е): 435,21 (М+Н).
А325. 5-Метил-N2-(2-метил-3-метиламинокарбонилметокси)фенил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,15 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,83 (Ьг, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,39 (', 1=9,3, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,16 (', 1=7,5, 1Н), 7,04 (', 1=8,1, 2Н), 6,58 (', 1=8,4, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 2,65 (', 1=4,5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 2,04 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,87%; МС (т/е): 435,26 (М+Н).
А326. N2-(3-Диметиламинокарбонилметокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,30 (Ьг, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,34 (', 1=6,6, 3Н),
7,21 (', 1=9,0, 2Н), 6,99 (ί, 1=8,1, 1Н), 6,37 (', 1=8,4, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 2,94 (5, 3Н), 2,82 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 93,47%; МС (т/е): 435,22 (М+Н).
Ь327. N2-(3-Циано-4-морфолино)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,44 (Ьг, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,12 (', 1=2,4, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,65 (', 1=7,5, 1Н), 7,24 (', 1=8,1, 3Н), 7,02 (', 1=9,0, 1Н), 3,71 (ί, 4Н), 2,97 (ί, 4Н), 2,08 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 93,52%; МС (т/е): 444,22 (М+Н).
^328. N2-(3-Метокси-2-метил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Н), 9,70 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,22 (т, 3Н), 7,16 (', 1=8,1, 1Н), 6,92 (ί, 1=6,9, 2Н), 3,78 (5, 3Н), 2,11 (5, 3Н), 1,96 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,95%; МС (т/е):
378,22 (М+Н).
А329. N2-[3-Хлор-4-(пиридин-4-ил)]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,72 (5, 1Н), 9,55 (', 1=7,8, 2Н), 9,38 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,30 (', 1=7,2, 2Н), 7,51 (', 1=8,7, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,34 (5, 2Н), 6,81 (5, 1Н), 6,73 (', 1Н), 6,50 (Ьг, 1Н), 2,31 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 68,83%; МС (т/е): 445,19 (М+Н).
А330. 5-Метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-N2-[4-(пиридин-4-ил)-3-трифторметил]фенил-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,74 (5, 1Н), 9,65 (', 1=7,2, 2Н), 9,40 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,13 (', 1=7,2, 2Н), 7,39 (5, 1Н), 7,34 (т, 3Н), 7,11 (5, 1Н), 6,93 (', 1=8,1, 1Н), 6,43 (Ьг, 1Н), 2,32 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 70,12; ЬСМ8: чистота: 86,84%; МС (т/е): 479,21 (М+Н).
А331. Ν2-[3 -Г идроксиметил-4-(4-метилпиперазино)] фенил-5 -метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (Ьг, 1Н), 9,52 (Ьг, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,37 (Ьг, 2Н), 7,25 (5, 3Н), 6,94 (', 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,49 (Ьг, 4Н), 3,14 (5, 3Н), 2,86 (5, 4Н), 2,12 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 73,83%; МС (т/е): 462,30 (М+Н).
^332. 5-Метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-N2-(4-пиперазино)фенил-2,4пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (5, 1Н), 9,99 (Ьг, 1Н), 9,64 (Ьг, 1Н), 8,70 (Ьг, 2Н), 7,81 (5, 1Н),
7,29-7,22 (т, 5Н), 6,90 (', 1=8,7, 2Н), 3,24 (ί, 8Н), 2,12 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,64%; МС (т/е): 418,24 (М+Н).
А333. N2-[4-(4-Этиламинокарбонил)пиперазино]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (5, 1Н), 9,88 (5, 1Н), 9,69 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,30-7,16 (т, 5Н), 6,89 (', 1=7,8, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 3,39 (ί, 4Н), 3,02 (ί, 6Н), 2,12 (5, 3Н), 1,00 (ί, 1=7,2, 3Н); ЬСМ8: чистота: 73,76%; МС (т/е): 489,28 (М+Н).
А334. N2-[4-(1-Циано-1-метил)этокси]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (5, 1Н), 10,08 (5, 1Н), 9,66 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,38 (', 1=8,7, 2Н), 7,28 (', 1=8,7, 1Н), 7,21 (5, 2Н), 7,03 (', 1=9,0, 2Н), 2,13 (5, 3Н), 1,63 (5, 6Н); ЬСМ8: чистота: 97,92%; МС (т/е): 417,24 (М+Н).
А335. Ν2-[3 -(1 -Аминокарбонил-1-метил)этокси] фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,72 (5, 1Н), 9,97 (5, 1Н), 9,54 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,30 (', 1=9,6, 1Н), 7,24 (', 1=8,4, 3Н), 7,09 (', 1=4,5, 2Н), 6,98 (5, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 1,35 (5, 6Н); ЬСМ8: чистота: 97,33%; МС (т/е): 435,25 (М+Н).
- 102 022802
Ι-336. Ш-(3-Метокси-4-метоксикарбонил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,36 (к, 1Н), 8,42 (к, 1Н), 7,93 (к, 1Н), 7,51 (б, 1=8,4, 1Н), 7,48 (к, 1Н),
7,36 (б, 1=6,6, 1Н), 7,30 (б, 2Н), 7,21 (б, 1=9,3, 1Н), 3,68 (к, 3Н), 3,52 (к, 3Н), 2,10 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 85,55%; МС (т/е): 422,23 (М+Н).
Ι-337. Ш-(3-Метокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,55 (к, 1Н), 8,94 (к, 1Н), 8,33 (к, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,31 (ΐ, 1=6,9, 3Н), 7,18 (ΐ, 1=8,1, 2Н), 7,00 (ΐ, 1=8,1, 1Н), 6,38 (б, 1=7,8, 1Н), 3,57 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,08%; МС (т/е): 364,22 (М+Н).
Ι-338. 5-Метил-Ш-(4-морфолино)фенил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,74 (к, 1Н), 9,68 (к, 1Н), 7,74 (к, 1Н), 7,27-7,16 (т, 5Н), 6,88 (б, 2Н), 3,71 (ΐ, 4Н), 3,04 (ΐ, 4Н), 2,12 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 73,88%; МС (т/е): 419,18 (М+Н).
Ι-339. Ш-(3-Циано-4-тиоморфолино)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,34 (Ьг, 1Н), 9,20 (к, 1Н), 8,41 (к, 1Н), 8,11 (к, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,65 (б, 1=9,6, 1Н), 7,23 (б, 1=6,3, 3Н), 7,03 (б, 1=9,0, 1Н), 3,20 (ΐ, 4Н), 2,74 (ΐ, 4Н), 2,08 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 84,84%; МС (т/е): 460,24 (М+Н).
Ι-340. Ш-[3-Метокси-4-(4-метилпиперазино)]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,73 (к, 1Н), 10,12 (к, 1Н), 9,66 (к, 2Н), 7,83 (к, 1Н), 7,26 (б, 1=9,3, 1Н),
7.22 (б, 2Н), 6,94 (б, 1=9,6, 2Н), 6,82 (б, 1=8,4, 1Н), 3,50 (к, 3Н), 3,45 (Ьг, 4Н), 3,18 (φ 2Н), 2,85 (ΐ, 5Н), 2,13 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 92,71%; МС (т/е): 462,25 (М+Н).
Ι-341. Ш-[3-Циано-4-(4-метилпиперазино)]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,18 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,09 (к, 1Н), 7,87 (к, 1Н), 7,63 (б, 1=9,3, 1Н),
7.23 (б, 1=8,7, 3Н), 6,99 (б, 1=9,0, 1Н), 2,98 (ΐ, 4Н), 2,21 (к, 3Н), 2,07 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 91,59%; МС (т/е): 457,27 (М+Н).
Ι-342. Ш-[3-(1-Циано-1-метил)этокси]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,71 (к, 1Н), 9,98 (к, 1Н), 9,48 (к, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,31-7,18 (т, 6Н), 6,83 (б, 1=7,8, 1Н), 2,13 (к, 3Н), 1,57 (к, 6Н); ЬСМ8: чистота: 97,74%; МС (т/е): 417,27 (М+Н).
Ι-343. Ш-[4-(4-Ацетил)пиперазино]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,73 (к, 1Н), 8,25 (к, 1Н), 7,81 (к, 1Н), 7,48 (б, 1=8,4, 2Н), 7,33 (б, 1=8,1, 1Н), 7,30 (к, 1Н), 7,20 (б, 1=8,1, 1Н), 6,76 (б, 1=8,7, 2Н), 3,54 (к, 4Н), 2,99 (ΐ, 2Н), 2,92 (ΐ, 2Н), 2,05 (к, 3Н), 2,01 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,65%; МС (т/е): 460,28 (М+Н).
Ι-344. Ш-[4-(4-Этоксикарбонил)пиперазино]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,01 (Ьг, 1Н), 8,71 (к, 1Н), 8,24 (к, 1Н), 7,80 (к, 1Н), 7,47 (б, 1=8,7, 2Н), 7,32 (б, 1=11,1, 2Н), 7,19 (б, 1=8,7, 1Н), 6,75 (б, 1=8,7, 2Н), 4,03 (φ 1=6,9, 2Н), 3,46 (ΐ, 4Н), 2,94 (ΐ, 1=4,5, 4Н), 2,05 (к, 3Н), 1,17 (ΐ, 1=7,2, 3Н); ЬСМ8: чистота: 91,97%; МС (т/е): 490,26 (М+Н).
Ι-345. Ш-[3-(4-Ацетил)пиперазино]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,74 (к, 1Н), 10,04 (к, 1Н), 9,71 (к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,27 (б, 1=9,3, 1Н),
7,22 (б, 1=6,6, 2Н), 7,11 (ΐ, 1=8,1, 1Н), 6,89 (к, 1Н), 6,83 (б, 1=8,1, 1Н), 6,74 (б, 1=8,1, 1Н), 3,45 (ΐ, 4Н), 2,97 (ΐ, 2Н), 2,84 (ΐ, 2Н), 2,14 (к, 3Н), 2,01 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 460,08 (М+Н).
Ι-346. №-[3-(4-Этоксикарбонил)пиперазино]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,69 (к, 1Н), 9,85 (Ьг, 1Н), 9,52 (Ьг, 1Н), 7,81 (к, 1Н), 7,24 (к, 3Н), 7,09 (ΐ, 1=8,1, 1Н), 6,93 (к, 1Н), 6,86 (б, 1=7,5, 1Н), 6,69 (б, 1=6,9, 1Н), 4,04 (б, 1=7,2, 2Н), 3,38 (к, 4Н), 2,90 (к, 4Н), 2,12 (к, 3Н), 1,18 (ΐ, 1=6,9, 3Н); ЬСМ8: чистота: 93,55%; МС (т/е): 490,32 (М+Н).
Ι-347. Ш-(4-Дифторметокси-3-фтор)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,63 (к, 1Н), 9,61 (к, 1Н), 8,89 (Ьг, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,75 (б, 1=14,4, 1Н), 7,29-7,10 (т, 5Н), 7,05 (ΐ, 1=74, 1Н), 2,10 (к, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 97,45 (б, 1=73); ЬСМ8: чистота: 98,63%; МС (т/е): 418,21 (М+Н).
Ι-348. Ш-(3,5-Дихлор-4-дифторметокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (к, 1Н), 9,48 (к, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,77 (к, 2Н), 7,25 (б,
- 103 022802
1=8,1, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,16 (ά, 1=8,1, 1Н), 6,96 (ΐ, 1=73, 1Н), 2,08 (5, 3Н); 19Ρ ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ 95,79 (ά, 1=73); ЬСМ8: чистота: 93,57%; МС (т/е): 468,13 (М+Н).
^349. Ш-(4-Фтор-3-метокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,34 (Ъг, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,46 (ά, 1=8,1, 1Н), 7,31 (ά, 1=5,4, 2Н), 7,23 (ά, 1=8,7, 1Н), 7,20 (ά, 1=9,3, 1Н), 6,93 (ΐ, 1=9,9, 1Н), 3,55 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н); 19Ρ ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 160,84; ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 382,03 (М+Н).
^350. Ш-(3-Фтор-4-метокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,65 (5, 1Н), 9,47 (Ъг, 1Н), 9,05 (Ъг, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,52 (ά, 1=14,7, 1Н), 7,24 (5, 3Н), 7,10 (ά, 1Н), 6,99 (ΐ, 1=9,3, 1Н), 3,74 (5, 3Н), 2,10 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ 149,86; ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 382,02 (М+Н).
Ь351. Ш-(3-Метокси-4-метил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,35 (ά, 1=10,5, 2Н), 7,25 (5, 1Н), 7,20 (ΐ, 1=6,9, 2Н), 6,84 (ά, 1=8,4, 1Н), 3,50 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 2,01 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 90,74%; МС (т/е): 378,26 (М+Н).
^352. Ш-(3-Фтор-5-метокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,53 (5, 1Н), 9,15 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,20 (ά, 1=8,1, 3Н), 6,99 (5, 1Н), 6,22 (ά, 1=10,8, 1Н), 3,60 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ 127,86; ЬСМ8: чистота: 96,96%; МС (т/е): 382,20 (М+Н).
СТ353. Ш-(3-Дифторметокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (5, 1Н), 9,97 (Ъг, 1Н), 9,10 (Ъг, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,20 (т, 3Н), 7,19 (ΐ, 1=73, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 2,13 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 77,31; ЬСМ8: чистота: 95,73%; МС (т/е): 468,21 (М+Н).
СТ354. Ν2-(3 -Метокси-4-трифторметил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,67 (5, 1Н), 9,88 (Ъг, 1Н), 9,06 (Ъг, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,35 (ά, 1=9,0, 2Н), 7,28 (ά, 4Н), 3,57 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 75,24; ЬСМ8: чистота: 86,29%; МС (т/е): 432,23 (М+Н).
^355. Ш-(3,5-Ди-трет-бутил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (5, 1Н), 9,86 (5, 1Н), 9,50 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,24-7,17 (т, 5Н), 7,09 (5, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 1,10 (5, 18Н); ЬСМ8: чистота: 98,22%; МС (т/е): 446,35 (М+Н).
СТ356. Ж-{3-[бис-(1,1-Диметилэтокси)]фосфинилоксиметил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил}-№-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,37 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,32 (5, 2Н), 6,68 (5, 1Н), 5,62 (ά, 1=10,8, 2Н), 3,71 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н), 1,30 (5, 18Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 76,83; 31Р ЯМР (121 МГц, ДМСО): δ - 10,51; ЬСМ8: чистота: 95,06%; МС (т/е): 598,30.
Р357. Ш-(3-Метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ж-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил] -2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,95 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,29 (5, 2Н), 6,66 (5, 1Н), 5,56 (ά, 2Н), 3,74 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 76,80; ЬСМ8: чистота: 81,15%; МС (т/е): 542,16 (М+Н).
СТ358. Ш-(3-Метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ж-[3-(фосфоокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро1.3- бензооксазол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин динатриевая соль.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,92 (5, 1Н), 7,53 (Ъг, 3Н), 7,18 (5, 2Н), 6,59 (Ъг, 2Н), 5,44 (ά, 2Н), 3,79 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 76,53; ЬСМ8: чистота: 93,44%; МС (т/е): 542,20 (М+Н).
^359. Ш-(3,5-Дифтор)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,61 (5, 1Н), 9,61 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,30-7,15 (т, 5Н), 6,59 (ΐ, 1=9,0, 1Н), 2,10 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 126,14; ЬСМ8: чистота: 96,57%; МС (т/е): 370,20 (М+Н).
СТ360. Ш-(3-Фтор-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2.4- пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,55 (5, 1Н), 9,61 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,92 (ά, 1=11,1, 2Н), 7,69 (5, 1Н),
7,22 (т, 3Н), 6,96 (ά, 1=8,7, 1Н), 2,10 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 77,18, - 125,92; ЬСМ8: чистота: 94,90%; МС (т/е): 420,22 (М+Н).
- 104 022802
Г-361. Ш-(4-Фтор-3-трифторметил)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,54 (8, 1Н), 9,35 (8, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,08 (й, 1=5,7, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,85 (й, 1Н), 7,30-7,19 (ш, 4Н), 2,08 (8, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 75,89, - 142,78; ЬСМ8: чистота: 97,69%; МС (т/е): 420,21 (М+Н).
Г-362. Ш-(4-Фтор-3-метил)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,13 (Ьг, 1Н), 8,94 (8, 1Н), 8,33 (8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,55 (й, 1=7,2, 1Н), 7,35 (йй, 1=9,9, 5,4, 1Н), 7,28 (ш, 2Н), 7,22 (й, 1=9,0, 1Н), 6,88 (ΐ, 1=9,3, 1Н), 2,07 (8, 3Н), 1,99 (8, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 143,48; ЬСМ8: чистота: 97,37%; МС (т/е): 366,22 (М+Н).
Г-363. Ш-(3-Фтор-4-метил)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (8, 1Н), 9,11 (8, 1Н), 8,39 (8, 1Н), 7,87 (8, 1Н), 7,62 (й, 1=13,5, 1Н), 7,28-7,15 (т, 4Н), 6,98 (ΐ, 1=8,4, 1Н), 2,08 (8, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 132,82; ЬСМ8: чистота: 98,10%; МС (т/е): 366,22 (М+Н).
Г-364. Ш-(3-Хлор-4-метил)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,33 (Ьг, 1Н), 9,10 (8, 1Н), 8,39 (8, 1Н), 7,86 (й, 1=5,7, 2Н), 7,32 (й, 1=8,1, 1Н), 7,23 (й, 3Н), 7,05 (й, 1=8,4, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 2,07 (8, 3Н); ЬСМ8: чистота: 96,65%; МС (т/е): 382,20 (М+Н).
Г-365. Ш-(3,4,5-Триметил)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,39 (Ьг, 1Н), 8,70 (8, 1Н), 8,29 (8, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 7,30 (й, 1=6,3, 2Н), 7,21 (т, 3Н), 2,06 (8, 3Н), 1,99 (8, 6Н), 1,98 (8, 3Н); ЬСМ8: чистота: 96,73%; МС (т/е): 376,27 (М+Н).
Г-366. Ш-(3-Хлор-4-трифторметокси)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 96,28%; МС (ш/е): 452,19 (М+Н).
Г-367. Ш-(4-Трифторметилтио)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 95,52%; МС (ш/е): 434,16 (М+Н).
Г-368. Ш-(3-Фтор)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 95,77%; МС (ш/е): 352,20 (М+Н).
Г-369. Ш-(3,5-Диметил-4-метокси)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 97,05%; МС (ш/е): 392,28 (М+Н).
Г-370. Ш-(3-Карбоксамид-5-трифторметил)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 95,87%; МС (ш/е): 445,24 (М+Н).
Г-371. Ш-(3,5-Диизопропил-4-метокси)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 98,88%; МС (ш/е): 448,33 (М+Н).
Г-372. Ш-(3-Изопропокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 100%; МС (ш/е): 460,14 (М+Н).
Г-373. Ш-(3-Циано-4-метокси)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 94,66%; МС (ш/е): 389,23 (М+Н).
Г-374. Ш-(3,5-Диметил-4-фтор)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,43 (Ьг, 1Н), 8,85 (8, 1Н), 8,33 (8, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,28 (й, 1=6,6, 4Н), 7,21 (й, 1=9,0, 1Н), 2,06 (8, 3Н), 1,98 (8, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 147,89; ЬСМ8: чистота: 97,65%; МС (т/е): 380,24 (М+Н).
Г-375. Ш-(4-Фтор-3-трифторметокси)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 96,82%; МС (ш/е): 436,21 (М+Н).
Г-376. Ш-(3-Фтор-4-трифторметокси)фенил-5-метил-Н4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 97,88%; МС (ш/е): 436,21 (М+Н).
- 105 022802
Ι-377. Ш-(4-Хлор-3-трифторметокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 95,28%; МС (т/е): 452,14 (М+Н).
Ι-378. Ш-(3-Хлор-5-трифторметокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 95,29%; МС (т/е): 452,19 (М+Н).
Ι-379. 5-Метил-Ш-(3-метил-5-трифторметокси)фенил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 97,81%; МС (т/е): 432,24 (М+Н).
Ι-380. Ш-(4-Циано-3-метокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 97,08%; МС (т/е): 389,07 (М+Н).
Ι-381. Ш-(3,5-Дифтор-4-метокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 400,04 (М+Н).
Ι-382. 5-Метил-Ш-(4-морфолинометил)фенил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 85,62%; МС (т/е): 433,28 (М+Н).
Ι-383. Ш-(4-Хлор-3-циано-5-этил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 90,90%; МС (т/е): 421,24 (М+Н).
Ι-384. Ш-[3-(2-Метокси)этокси-5-трифторметил]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 86,68%; МС (т/е): 476,27 (М+Н).
Ι-385. Ш-(4-Дифторметокси-3,5-диметил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 96,79%; МС (т/е): 428,26 (М+Н).
Ι-386. Ш-[3-(1-Аминокарбонил-1-метил)этокси-4-фтор]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 98,11%; МС (т/е): 453,04 (М+Н).
Ι-3 87. Ш-(4-Дифторметокси-3 -метил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 414,08 (М+Н).
Ι-388. Ш-(3,5-Дифтор-4-дифторметокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 93,98%; МС (т/е): 436,22 (М+Н).
Ι-389. №-[4-(1-Аминокарбонил-1-метил)этокси-3,5-диметил]фенил-5-метил-№-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 91,03%; МС (т/е): 463,34 (М+Н).
Ι-3 90. Ν2-(3 -Дифторметокси-4-метил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 93,39%; МС (т/е): 414,25 (М+Н).
Ι-391. Ν2-[4-( 1 -Аминокарбонил-1-метил)этокси-3 -метил] фенил-5-метил-№-(2-оксо-2,3-дигидро1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 449,14 (М+Н).
Ι-392. №-[3-(1-Аминокарбонил-1-метил)этокси-4-метил]фенил-5-метил-№-(2-оксо-2,3-дигидро1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 98,47%; МС (т/е): 449,11 (М+Н).
Ι-393. Ν2-(3 -Метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин безилат.
ЬСМ8: чистота: 94,20%; МС (т/е): 432,23 (М+Н).
Ι-394. №-(4-Хлор-3,5-диметил)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 96,66%; МС (т/е): 396,14 (М+Н).
Ι-395. Ш-[4-(1-Аминокарбонил-1-метил)этокси-3,5-дифтор]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 471,08 (М+Н).
Ι-396. №-[3-(1-Метокси-2,2,2-дифторэтил)]фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 446,10 (М+Н).
- 106 022802
Г-397. Ы2-[3-(1-Циано-1-метил)этокси-4-метил]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ι,('\1δ: чистота: 100%; МС (т/е): 431,15 (М+Н).
Г-398. Ы2-(3,4-Дифтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ι,('\1δ: чистота: 97,76%; МС (т/е): 370,08 (М+Н).
Г-399. Ы2-(3-Хлор-4-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ι,('\1δ: чистота: 100%; МС (т/е): 386,04 (М+Н).
Г-400. Ы2-(4-Хлор-3-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ι,('\1δ: чистота: 98,43%; МС (т/е): 386,07 (М+Н).
Г-401. Ы2-(3-Дифторметокси-5-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
Ι,('\1δ: чистота: 92,54%; МС (т/е): 418,18 (М+Н).
Г-402. Ы2-[3-(1-Аминокарбонил-1-метил)этокси-5-фтор]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ι,('\1δ: чистота: 96,74%; МС (т/е): 453,23 (М+Н).
Г-403. 5-(5-Метил-2-т-толиламинопиримидин-4-иламино)-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,77 (х, 1Н), 10,01 (х, 1Н), 9,63 (х, 1Н), 7,86 (х, 2Н), 7,21 (т, 5Н), 6,84 (б, 1 6,8, 1Н), 2,13 (х, 3Н), 2,05 (х, 3Н) м.д.; Μδ (Εδ) 348 (М+Н).
Г-404. 5-{2-[4-(3-Диметиламинопропокси)-3-трифторметилфениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,78 (х, 1Н), 10,78 (х, 1Н), 9,83 (х, 2Н), 7,93 (х, 1Н), 7,61 (х, 1Н), 7,55 (б, 1=11,1, 1Н), 7,19 (т, 3Н), 4,11 (1, 1=5,8, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,80 (х, 6Н), 2,13 (т, 5Н) м.д.; Μδ (Εδ) 503 (М+Н).
Г-405. Ы4-{3-[бис-(1,1-Диметилэтокси)]фосфинилоксиметил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил}-Ы2-(3,4,5-триметил)фенил-5-метил-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,81 (х, 1Н), 8,40 (х, 1Н), 8,34 (х, 1Н), 7,88 (х, 1Н), 7,34 (т, 4Н), 5,61 (б, 1=11,4, 2Н), 2,09 (х, 9Н), 2,01 (х, 3Н), 1,32 (х, 18Н); 31Р ЯМР (121 МГц, ДМСО): δ - 10,15; ^СΜδ: чистота: 98,17%; МС (т/е): 598,43 (М+Н).
Г-406. 5-Метил-Ы4-[3-(фосфоокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил]-Ы2-(3,4,5-триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамин.
Ι,('\1δ: чистота: 78,10%; МС (т/е): 486,12 (М+Н).
Г-407. Динатриевая соль 5-метил-Ы4-[3-(фосфоокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил]-Ы2-(3,4,5-триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамина.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,84 (х, 1Н), 7,62 (х, 2Н), 7,18 (Ьг, 4Н), 5,41 (б, 2Н), 2,14 (х, 6Н), 2,09 (х, 3Н), 2,02 (х, 3Н); ^СΜδ: чистота: 93,88%; МС (т/е): 486,02 (М+Н).
Г-408. 5-Метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-Ы2-(3,4,5-трифтор)фенил-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (х, 1Н), 9,96 (х, 1Н), 9,32 (х, 1Н), 7,92 (х, 1Н), 7,40 (б, 1=6,6, 1Н),
7,36 (б, 1=6,3, 1Н), 7,30 (б, 1=8,4, 1Н), 7,21 (х, 1Н), 7,14 (б, 1=9,0, 1Н), 2,12 (х, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 151,27; ^СΜδ: чистота: 99,67%; МС (т/е): 388,15 (МН+).
Г-409. Ы2-(3-Метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин тозилат.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,64 (х, 1Н), 10,04 (Ьг, 1Н), 9,62 (Ьг, 1Н), 7,90 (х, 1Н), 7,45 (б, 1=7,8, 2Н), 7,33 (х, 1Н), 7,29-7,14 (т, 5Н), 7,09 (б, 1=8,4, 2Н), 6,83 (х, 1Н), 3,67 (х, 3Н), 2,26 (х, 3Н), 2,14 (х, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 77,21; ^СΜδ: чистота: 100%; МС (т/е): 432,09 (МН+).
Г-410. Ы2-(3-Метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин мезилат.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,65 (х, 1Н), 10,13 (х, 1Н), 9,70 (Ьг, 1Н), 7,90 (х, 1Н), 7,30 (х, 1Н), 7,26 (б, 1=8,1, 2Н), 7,17 (х, 1Н), 7,12 (б, 1=8,4, 1Н), 6,85 (х, 1Н), 3,67 (х, 3Н), 2,30 (х, 3Н), 2,14 (х, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 77,23; ^СΜδ: чистота: 95,41%; МС (т/е): 432,17 (МН+).
Г-411. Ы2-(3-Метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин сульфат.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,65 (х, 1Н), 10,13 (х, 1Н), 9,74 (х, 1Н), 7,90 (х, 1Н), 7,30-7,24 (т, 3Н),
7,16 (х, 1Н), 7,12 (б, 1=8,1, 1Н), 6,86 (х, 1Н), 3,67 (х, 3Н), 2,15 (х, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 77,24; Ι,('\1δ: чистота: 98,00%; МС (т/е): 432,15 (МН+).
Г-412. Ы2-(3-Метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин хлорид.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,66 (х, 1Н), 10,36 (Ьг, 1Н), 9,70 (Ьг, 1Н), 7,92 (х, 1Н), 7,31-7,24 (т,
- 107 022802
3Н), 7,17 (5, 1Н), 7,12 (4, 1=8,7, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 3,67 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ 77,24; ЬСМ8: чистота: 98,03%; МС (т/е): 432,17 (МН+).
Ι-413. Натриевая соль N2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,10 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 6,73 (4, 1=7,5, 1Н), 6,64 (4, 1=7,8, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 3,54 (5, 3Н), 2,04 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 76,80; ЬСМ8: чистота: 97,89%; МС (т/е): 432,18 (МН+).
Ι-414. N2-(3-Метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин холин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,10 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 6,73 (4, 1=7,8, 1Н), 6,64 (4, 1=7,8, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 3,81 (ф 1=4,5, 2Н), 3,54 (5, 3Н), 3,36 (1, 1=5,1, 2Н), 3,07 (5, 9Н), 2,04 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 76,80; ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 432,28 (МН+).
Ι-415. N2-(3,5-Дифтор-4-трифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,64 (5, 1Н), 10,03 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,28 (4, 1=8,4, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,16 (4, 1=8,4, 1Н), 2,12 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ 69,54, - 128,85; ЬСМ8: чистота: 95,67%; МС (т/е): 438,15 (МН+).
Ι-416. N2-[3-(1-Циано-1-метил)этокси-5-фтор]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (5, 1Н), 10,00 (Ьг, 1Н), 9,37 (Ьг, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,29 (4, 1=8,7, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,18 (4, 1=8,4, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,57 (4, 1=9,6, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 1,63 (5, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 126,51; ЬСМ8: чистота: 99,33%; МС (т/е): 435,21 (МН+).
Ι-417. N2-[3-(1-Циано-1-метил)этокси-4-фтор]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,67 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,56 (Ьг, 1Н), 7,32 (Ьг, 1Н), 7,23 (т, 4Н), 2,12 (5, 3Н), 1,58 (5, 6Н); ЬСМ8: чистота: 96,32%; МС (т/е): 435,23 (МН+).
Ι-418. Ш-(4-Хлор-3 -дифторметокси)фенил-5 -метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4 -пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (5, 1Н), 9,33 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,59 (4, 1=9,0, 1Н), 7,29 (т, 3Н), 7,22 (4, 1=9,3, 1Н), 6,93 (1, 1=73, 1Н), 2,09 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ 96,85 (4, 1=73); ЬСМ8: чистота: 97,12%; МС (т/е): 434,09 (МН+).
Ι-419. 5-(2-(4-Изопропилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,78 (5, 1Н), 10,11 (5, 1Н), 9,72 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,32-7,01 (т, 7Н), 2,80 (41, 1=13,6, 7,0, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 1,13 (4, 1=6,9, 6Н); ЬСМ8 (т/ζ): 376 (МН+).
Ι-420. 5-(2-(4-Третичный бутилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,81 (5, 1Н), 10,21 (5, 1Н), 9,82 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,29 (4, 1=8,6, 1Н),
7,23 (Ьг 5, 5Н), 7,12 (4, 1=8,6, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 1,21 (5, 9Н); ЬСМ8 (т/ζ): 390 (МН+).
Ι-421. 5-(2-(р-Толуидино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,79 (5, 1Н), 10,19 (5, 1Н), 9,70 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,32-7,13 (т, 5Н), 7,03 (4, 1=8,2, 2Н), 2,22 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 348 (МН+).
Ι-422. 5-(2-(3-(Изопропоксиметил)-4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,74 (5, 1Н), 10,03 (5, 1Н), 9,60 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,39-7,11 (т, 5Н), 6,88 (4, 1=9,0, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 3,74 (5, 3Н), 3,61-3,50 (т, 2Н), 2,12 (5, 3Н), 1,07 (4, 1=6,1, 6Н); ЬСМ8 (т/ζ): 436 (МН+).
Ι-423. 5-(2-(3-(1-Гидроксиэтил)-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
М8 (Ε8Ι) т/ζ 408,12 (М+1)+, Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,90 (5, 1Н, КН), 8,31 (5, 1Н, КН), 8,13 (5, 1Н, ХН), 7,86 (5, 1Н, АгН), 7,30 (т, 2Н, АгН), 7,25-7,14 (т, 2Н, АгН), 7,07 (5, 1Н, АгН), 6,40 (5, 1Н, АгН), 4,44 (ф 1=6,4, 1Н, СН), 2,07 (5, 3Н, ОСН3), 1,17 (4, 1=9,0, 3Н, СН3).
Ι-424. 5-[2-(3-Хлор-4-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он. М8 (Ε8) 384 (М+Н).
1-425. 5-[2-(4-Гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
М8 (Ε8) 350 (М+Н).
1-426. 5-{2-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12,03-11,73 (5, 1Н), 10,42-10,23 (5, 1Н), 9,64-9,42 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н),
7,36 (4, 1=9,0, 1Н), 7,25 (4, 1=12,2, 2Н), 6,86 (4, 1=9,0, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 2,84 (5, 6Н), 2,11 (5,
- 108 022802
3Н) м.д.; М8 (Е8) 368 (М+Н).
К427. 5-(2-(3-Метокси-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7метилбензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,62 (к, 1Н), 10,15 (к, 1Н), 9,46 (к, 1Н), 7,97 (к, 1Н), 7,40 (Ъг к, 2Н), 7,07 (к, 1Н), 7,05 (к, 1Н), 6,86 (к, 1Н), 3,71 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 446,10.
К428. 5-(2-(3-Метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-метилбензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (к, 1Н), 9,95 (к, 1Н), 9,67 (к, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,10 (к, 1Н), 7,09 (к, 1Н), 6,84 (к, 1Н), 6,81 (к, 1Н), 6,51 (к, 1Н), 3,63 (к, 3Н), 2,31 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 392,09.
К429. 5-(2-(4-Метокси-3-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-метилбензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (к, 1Н), 9,98 (к, 1Н), 9,64 (к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,22-7,17 (т, 2Н), 7,13 (к, 1Н), 7,12 (к, 1Н), 6,90 (й, 1=8,4, 1Н), 3,79 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,17 (к, 3Н), 2,02 (к, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 392,13.
^430. 7-Фтор-5-(2-(3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,11 (к, 1Н), 9,95 (к, 1Н), 9,55 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 7,43 (й, 1=12,9, 1Н),
7,16 (к, 1Н), 6,88 (Ъг к, 2Н), 6,52 (к, 1Н), 3,67 (к, 3Н), 2,18 (Ъг к, 6Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 396,05.
^431. 7-Фтор-5-(2-(4-метокси-3-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,14 (к, 1Н), 10,02 (к, 1Н), 9,59 (к, 1Н), 7,87 (к, 1Н), 7,48 (й, 1=12,1, 1Н), 7,23-7,17 (т, 3Н), 6,94 (й, 1=9,4, 1Н), 3,81 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 396,05.
^432. 5-(2-(4-Фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,81 (к, 1Н), 10,19 (к, 1Н), 9,78 (к, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,36-7,26 (т, 3Н), 6,97 (й, 1=6,9, 1Н), 6,92 (й, 1=5,3, 1Н), 3,64 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н), 2,05 (к, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 396,14.
^433. 5-(2-(4-(Дифторметокси)-3-(фторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он формиат.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,61 (Ъг к, 1Н), 9,18 (к, 1Н), 8,37 (к, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,79 (к, 1Н), 7,67 (й, 1=9,0, 1Н), 7,33-7,23 (т, 3Н), 7,03 (й, 1=8,7, 1Н), 7,00 (!, 1=63,9, 1Н), 5,30 (к, 1Н), 5,14 (к, 1Н), 2,08 (к, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 432 (МН+).
^434. Ы2-(4-Циано-3-дифторметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,66 (к, 1Н), 9,88 (Ъг, 1Н), 9,32 (Ъг, 1Н), 7,87 (к, 1Н), 7,51 (й, 1Н), 7,35 (Ъг, 1Н), 7,28-7,19 (т, 4Н), 6,99 (!, 1=73, 1Н), 2,12 (к, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 97,46 (й, 1=73); ЬСМ8: чистота: 97,87%; МС (т/е): 425,19 (МН+).
^435. Ы2-(3-Дифторметокси-4-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,62 (к, 1Н), 9,94 (Ъг, 1Н), 8,75 (Ъг, 1Н), 7,96 (к, 1Н), 7,75 (к, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,27 (к, 3Н), 7,07 (!, 1=73, 1Н), 2,12 (к, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 97,82 (й, 1=73); ЬСМ8: чистота: 99,34%; МС (т/е): 418,20 (МН+).
^436. Натриевая соль 5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-Ы2-(3,4,5триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамина.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,44 (к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,70 (к, 1Н), 7,24 (к, 2Н), 6,76 (к, 1Н), 6,74 (й, 1=7,5, 1Н), 6,66 (й, 1=7,5, 1Н), 2,02 (к, 3Н), 2,00 (к, 6Н), 1,96 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 98,47%; МС (т/е): 376,27 (МН+).
^437. Натриевая соль Ы2-(3,5-диметил-4-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,63 (к, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 7,71 (к, 1Н), 7,28 (й, 1=6,6, 2Н), 6,74 (к, 1Н), 6,66 (к, 2Н), 2,02 (к, 3Н), 1,96 (к, 6Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 148,58; ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 380,11 (МН+).
^438. 5-(2-(3-(Дифторметил)-4-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
С20Н’7Р2Ы5О2, М8 (Е8Т) т/ζ 398,13(М+1)+, ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,61 (к, 1Н, ЫН), 9,43 (к, 1Н, ЫН), 8,76 (к, 1Н, ЫН), 7,87 (к, 1Н, АгН), 7,73-7,53 (т, 3Н, АгН), 7,08-7,05 (т, 2Н, АгН, СН), 6,88 (к, 1Н, АгН), 2,26 (к, 3Н, СН3), 2,09 (к, 3Н, СН3).
^439. 5-(2-(3-(Фторметил)-4-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
С20Н’8РЫ5О2, М8 (Е8Ц т/ζ 380,15 (М+1)+, ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (к, 1Н, ЫН), 9,01 (к, 1Н, ЫН), 8,37 (к, 1Н, ЫН), 8,11 (к, 1Н, АгН), 7,85 (к, 1Н, АгН), 7,63 (к, 1Н, АгН), 7,48 (т, 1Н, АгН), 7,29- 109 022802
7,20 (т, 2Н, АгН), 6,98 (й, 1=8,2, 1Н, АгН), 5,19 (й, 1=53,3, 2Н, СН2), 2,25 (δ, 3Н, СН3), 2,07 (δ, 3Н, СН3).
Ι-440. 5-(2-(3-(Дифторметил)-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он формиат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,55 (Ьг δ, 1Н), 9,19 (δ, 1Н), 8,38 (δ, 1Н), 7,89 (δ, 1Н), 7,47 (δ, 1Н), 7,39 (δ, 1Н), 7,27 (йй, 1=6,8, 2,0, 2Н), 7,19 (йй, 1=9,1, 1,8, 1Н), 6,93-6,50 (т, 2Н), 3,61 (δ, 3Н), 2,08 (δ, 3Н); ЬСМ8 (ш/ζ): 414 (МН+).
Ι-441. 5-(2-(4-й3-Метокси-3-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
С20Н13П3РЖО3, М8 (Β8Ι) ш/ζ 435,13 (М+1)+, ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,61 (δ, 1Н, ΝΉ), 9,59 (δ, 1Н, МН), 9,00 (δ, 1Н, МН), 7,85 (δ, 1Н, АгН), 7,75-7,68 (т, 2Н, АгН), 7,23-7,21 (ш, 3Н, АгН), 7,10 (й, 1=9,0, 1Н, АгН), 2,10 (δ, 3Н, СН3).
Ι-442. 5-(2-(4-(Дифторметокси)-3-(дифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он формиат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,54 (δ, 1Н), 9,26 (δ, 1Н), 8,38 (δ, 1Н), 7,92-7,84 (т, 3Н), 7,34-7,18 (т, 4Н), 7,10 (й, 1=9,2, 1Н), 6,93 (ί, 1=26,9, 1Н), 2,09 (δ, 3Н); ЬСМ8 (ш/ζ): 450 (МН+).
Ι-443. 5-(5-Метил-2-(4-метил-3-(пиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,61 (δ, 1Н), 9,99 (δ, 1Н), 9,41 (δ, 1Н), 8,58 (δ, 2Н), 7,86 (δ, 1Н), 7,437,36 (т, 2Н), 7,30 (й, 1=4,9, 2Н), 7,21-7,13 (ш, 3Н), 7,02 (й, 1=9,1, 1Н), 2,16 (δ, 3Н), 2,11 (δ, 3Н); ЬСМ8 (ш/ζ): 425 (МН+).
Ι-444. 5-(5-Метил-2-(4-метил-3-(пиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,54 (δ, 1Н), 9,45 (Ьг δ, 1Н), 8,51 (й, 1=4,8, 1Н), 8,39 (δ, 1Н), 7,85 (δ, 1Н), 7,65 (й, 1=8,0, 1Н), 7,50-7,45 (т, 2Н), 7,40-7,35 (т, 1Н), 7,22 (й, 1=8,7, 2Н), 7,21 (δ, 1Н), 7,12 (й, 1=8,1, 1Н), 6,99 (й, 1=8,0, 1Н), 6,52 (Ьг δ, 1Н), 2,12 (δ, 3Н), 2,09 (δ, 3Н); ЬСМ8 (ш/ζ): 425 (МН+).
Ι-445. 5-(2-(3-Ацетил-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
С21Н16РЖО3, М8 (Β8Ι) ш/ζ 444,11 (М+1)+, Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,48 (δ, 1Н, НН), 9,57 (δ, 1Н, ЫН), 8,46 (δ, 1Н, ЫН), 8,37 (й, 1=5,9, 2Н, АгН), 7,95 (δ, 1Н, АгН), 7,60 (δ, Н, АгН), 7,28-7,16 (ш, 3Н, АгН), 2,45 (δ, 3Н, СН3), 2,10 (δ, 3Н, СН3).
Ι-446. 5-(2-(3-(1-Гидроксиэтил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
С21Н18РЖО3, М8 (Β8Ι) ш/ζ 446,10 (М+1)+, '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,31 (δ, 1Н, ЫН), 8,39 (δ, 1Н, ЫН), 8,14 (δ, 1Н, ЫН), 7,97 (δ, 1Н, АгН), 7,91 (δ, 1Н, АгН), 7,75 (δ, 1Н, АгН), 7,30-7,27 (т, 2Н, АгН), 7,20-7,17 (т, 1Н, АгН), 7,09 (δ, 1Н, АгН), 4,54 (ц, 1=6,4, 1Н, СН), 2,01 (δ, 3Н, СН3), 1,19 (й, 1=6,4, 3Н, СН3).
Ι-447. 5-[2-(4-й3-Метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,66 (δ, 1Н), 8,88 (δ, 1Н), 8,40 (δ, 1Н), 8,12 (δ, 1Н), 7,81 (δ, 1Н), 7,48 (й, 1=12,2, 1Н), 7,33 (δ, 2Н), 7,23 (δ, 2Н), 6,72 (й, 1=9,1, 1Н), 2,06 (δ, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 367 (М+Н).
Ι-448. 5-[2-(3-Хлор-4-й3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,76-11,48 (т, 1Н), 9,11 (δ, 1Н), 8,46 (δ, 1Н), 8,15 (δ, 1Н), 7,84 (δ, 2Н),
7,39 (й, 1=11,3, 1Н), 7,25 (ш, 3Н), 6,91 (й, 1=9,0, 1Н), 2,07 (δ, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 401 (М+Н).
Ι-449. 5-{2-[4-(2-Диэтиламиноэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,99 (δ, 1Н), 10,76 (δ, 1Н), 9,87 (δ, 1Н), 9,84-9,67 (т, 1Н), 7,91 (δ, 1Н), 7,42-7,24 (т, 4Н), 7,18 (й, 1=8,6, 1Н), 6,87 (й, 1=8,9, 2Н), 4,25 (ш, 2Н), 3,50 (ш, 2Н), 3,20 (ш, 4Н), 2,13 (δ, 3Н), 1,22 (ί, 1=7,2, 6Н) м.д.; М8 (Е8) 449 (М+Н).
Ι-450. N4-{3-[бис-(1,1-Димеτилэτокси)]фосфинилоксимеτил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил}-N2-(3,5-диметил-4-фтор)фенил-5-метил-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,92 (δ, 1Н), 8,38 (δ, 2Н), 7,89 (δ, 1Н), 7,40 (й, 1=6,6, 2Н), 7,34 (δ, 2Н), 5,64 (й, 1=11,1, 2Н), 2,09 (δ, 3Н), 2,08 (δ, 6Н), 1,32 (δ, 18Н); 19Ρ ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 147,62; 31Р ЯМР (121 МГц, ДМСО): δ - 10,18; ЬСМ8: чистота: 100%; МС (ш/е): 602,26 (МН+).
Ι-451. Динатриевая соль N2-(3,5-диметил-4-фтор)фенил-5-метил-N4-[3-(фосфоокси)метил-2-оксо2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,85 (Ьг, 1Н), 7,73 (Ьг, 2Н), 7,20 (Ьг, 4Н), 5,42 (й, 2Н), 2,13 (δ, 6Н), 2,09 (δ, 3Н); ЬСМ8: чистота: 89,35%; МС (ш/е): 490,03 (МН+).
Ι-452. 5-(2-(3,4-Диметокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,78 (δ, 1Н), 9,97 (δ, 1Н), 9,66 (δ, 1Н), 7,86 (δ, 1Н), 7,34-7,27 (т, 3Н), 6,88 (Ьг δ, 2Н), 3,67 (δ, 3Н), 3,62 (δ, 3Н), 2,19 (δ, 3Н), 2,03 (δ, 3Н); ЬКМ8 (М+) ш/ζ 408,01.
- 110 022802
Ы453. 5-(2-(3,4-Диметокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-метилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,71 (8, 1Н), 9,97 (8, 1Н), 9,60 (8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,16 (8, 1Н), 7,10 (8, 1Н), 6,89 (8, 1Н), 6,86 (8, 1Н), 3,67 (8, 3Н), 3,60 (8, 3Н), 2,29 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н), 2,03 (8, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 422,11.
Е454. 5-(2-(3,4-Диметокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-фторбензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,12 (8, 1Н), 9,97 (8, 1Н), 9,50 (8, 1Н), 7,89 (8, 1Н), 7,54 (б, 1=13,0, 1Н),
7.18 (8, 1Н), 6,93 (Ьг 8, 2Н), 3,69 (8, 3Н), 3,68 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н), 2,10 (8, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 426,08.
Ы455. 5-{2-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Нбензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,59 (8, 1Н), 9,51 (8, 1Н), 8,93 (8, 1Н), 8,44 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,68 (8, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 6,73 (б, 1=8,8, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,01 (т, 4Н), 2,11 (8, 3Н), 1,22 (1, 1=7,0, 6Н) м.д.; Мδ (Εδ) 484 (М+Н);
Е456. 5-[2-(2,4-Дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,56 (8, 1Н), 8,45 (8, 1Н), 8,34 (8, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,65 (бб, 1=9,1, 15,4, 1Н), 7,40-7,20 (т, 3Н), 7,13 (б, 1=8,6, 1Н), 6,93 (1, 1=8,7, 1Н), 2,06 (8, 3Н) м.д.; Мδ (Εδ) 370 (М+Н).
Б457. 5-(5-Метил-2-(3-(1-(метиламино)этил)-5-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С22Н21Р3Ы6О2, М8 (Ε8Σ) т/ζ 459,14 (М+1)+, Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,33 (8, 1Н, ЫН), 8,39 (8, 1Н, ЫН), 8,21 (8, 1Н, ЫН), 7,95-7,91 (т, 2Н, АгН), 7,75 (8, 1Н, АгН), 7,32-7,11 (т, 4Н, АгН), 3,57-3,44 (т, 4Н, СН, СНз), 2,10 (8, 3Н, СН3), 1,15 (б, 1=6,5, 3Н, СН3).
Ы458. 5-(2-(3-Хлор-4,5-диметоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,73 (8, 1Н), 9,94 (8, 1Н), 9,54 (8, 1Н), 7,92 (8, 1Н), 7,34 (б, 1=8,4, 1Н), 7,29 (8, 1Н), 7,25-7,22 (т, 2Н), 7,00 (8, 1Н), 3,71 (8, 3Н), 3,68 (8, 3Н), 2,19 (8, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 428,19.
Ы459. 5-(2-(3,5-Диметил-4-(2-морфолиноэтокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,85 (8, 1Н), 10,22 (8, 1Н), 9,79 (8, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 7,38 (б, 1=9,1, 1Н), 7,27-7,23 (т, 2Н), 7,11 (8, 2Н), 4,07-4,03 (т, 4Н), 3,84-3,79 (т, 2Н), 3,63-3,60 (т, 4Н), 3,32-3,21 (т, 2Н),
2.19 (8, 3Н), 2,09 (Ьг 8, 6Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 491,14.
Н460. 5-(5-Метил-2 -(3-(1 -(метиламино)бутил)-5 -(трифторметил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С24Н25Р3Ы6О2, М8 (ΕδΣ) т/ζ 487,15 (М+1)+.
^461. 5-(2-(3-(1-(Циклопропиламино)этил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С24Н23Р3Ы6О2, М8 (ΕδΣ) т/ζ 485,14 (М+1)+, Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,28 (8, 1Н, ЫН), 8,40 (8, 1Н, ЫН), 7,91 (8, 1Н, АгН), 7,77 (8, 1Н, АгН), 7,26-7,13 (т, 5Н, АгН), 4,07 (т, 1Н, СН), 2,08 (8, 3Н, СН3), 1,77 (т, 1Н, СН), 1,13 (б, 1=6,5, 3Н, СН3), 0,22-016 (т, 4Н, 2СН2).
Н462. 5-(2-(3-(1-(Этиламино)этил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С23Н23Р3Ы6О2, М8 (ΕδI) т/ζ 473,16 (М+1)+.
Ы463. 5-(5-Метил-2-(3-(1-(пирролидин-1-ил)этил)-5-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
СН К1;;\О, М8 (ΕδI) т/ζ 499,16 (М+1)+.
Н464. 5-(2-(3-(1 -(Азетидин-1 -ил)этил) -5 -(трифторметил)фениламино)-5 -метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С24Н23Р3Ы6О2, М8 (ΕδI) т/ζ 485,14 (М+1)+.
Н465. 5-(2-(3-(1-(Циклобутиламино)этил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С25Н25Р3Ы6О2, М8 (ΕδI) т/ζ 499,18 (М+1)+.
Н466. 5-[2-(2,5-Дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,47 (8, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 7,96-7,81 (т, 2Н), 7,27 (б, 1=5,6, 2Н), 7,18 (б, 1=9,2, 2Н), 6,77-6,62 (т, 1Н), 2,09 (8, 3Н) м.д.; М8 (Εδ) 370 (М+Н).
Н467. 5-[2-(2,3-Дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,60 (8, 1Н), 8,34 (8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,35 (б, 1=10,7, 1Н), 7,29 (8, 1Н), 7,12 (б, 1=8,6, 1Н), 6,99 (1, 1=6,5, 2Н), 2,08 (8, 3Н) м.д.; М8 (Εδ) 370 (М+Н).
Н468. 5-[2-(2-Фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,31 (8 Ьг, 2Н), 8,16 (8, 1Н), 7,90-7,76 (т, 1=8,8, 2Н), 7,44-7,28 (т, 1=9,8,
2Н), 7,24-7,08 (т, 2Н), 7,07-6,92 (т, 2Н), 2,07 (8, 5Н) м.д.; М8 (Εδ) 352 (М+Н).
- 111 022802
Р469. N-Циклобутил-3-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]-5-трифторметилбензамид.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,64 (5, 1Н), 10,89 (5, 1Н), 9,73 (5, 1Н), 8,81 (', 1=7,5, 1Н), 8,10-7,90 (т, 3Н), 7,82 (5, 1Н), 7,15 (5, 3Н), 4,38 ('', 1=8,1, 16,1, 1Н), 2,12 (5, 3Н), 2,10-1,92 (т, 4Н), 1,76-1,57 (т, 2Н) м.д.; М8 (Е8) 499 (М+Н).
Р470. 5-[2-(4-Фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,62 (5, 1Н), 9,06 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,717,53 (т, 2Н), 7,31 (', 1=5,3, 1Н), 7,23 (', 1=9,1, 1Н), 6,96 (ί, 1=8,9, 2Н), 6,54 (5, 1Н), 2,07 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 352 (М+Н).
^471. 5-(2-(4-Фтор-3-(пиридин-4-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[']оксазол2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,53 (5, 1Н), 9,90 (Ьг 5, 1Н), 9,29 (Ьг 5, 1Н), 8,58 (', 1=6,1, 2Н), 7,88 (5, 1Н), 7,80 (', 1=5,9, 1Н), 7,55-7,46 (т, 1Н), 7,38 (', 1=4,7, 2Н), 7,31-7,22 (т, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,17 (', 1=9,7, 1Н), 7,02 (', 1=8,4, 1Н), 2,12 (5, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 429 (МН+).
Р472. 5-(2-(4-Фтор-3-(пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[']оксазол2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (5, 1Н), 9,97 (Ьг 5, 1Н), 9,35 (Ьг 5, 1Н), 8,55 (', 1=4,8, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,75 (ί, 1=7,8, 2Н), 7,43 ('', 1=14,9, 9,8, 2Н), 7,25 (ί, 1=9,8, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 7,16 (', 1=7,5, 2Н), 6,98 (', 1=8,9, 1Н), 2,12 (5, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 429 (МН+).
^473. 5-(2-(3-(1-(Изопропиламино)этил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[']оксазол-2(3Н)-он.
С24Н25РЖО2, М8 (Е8Ц т/ζ 486,49 (М+1)+.
Р474. 5-(2-(3,5-Диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-метилбензо[']оксазол2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,74 (5, 1Н), 9,89 (5, 1Н), 9,65 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,10 (5, 2Н), 7,04 (5, 2Н), 6,72 (5, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 2,08 (5, 6Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 376,24.
Р475. 7-Метил-5 -(5 -метил-2-(3,4,5 -триметилфениламино)пиримидин-4-иламино)бензо ['] оксазол2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (5, 1Н), 9,98 (5, 1Н), 9,67 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,11 (5, 2Н), 7,05 (5, 2Н), 2,30 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 2,06 (5, 6Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 390,28.
Р476. 5-(2-{4-Фтор-3,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-метилбензо[']оксазол-2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,74 (5, 1Н), 9,94 (5, 1Н), 9,59 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,14 (', 1=6,4, 2Н), 7,10 (Ьг 5, 2Н), 2,31 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 2,05 (Ьг 5, 6Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 394,25.
Р477. 5-[5-Метил-2-(2,3,4,5-тетрафторфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,02-8,81 (т, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,98-7,77 (т, 2Н), 7,31 (5, 1Н), 7,28-7,13 (т, 1=9,6, 2Н), 2,09 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 406 (М+Н).
Р478. N2-(3-Циано-5-дифτормеτокси)фенил-5-меτил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,50 (5, 1Н), 9,60 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,22 (т, 3Н), 7,15 (ί, 1=73, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 2,10 (5, 3Н); 1; ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 98,22 (',
1=73); ЬСМ8: чистота: 98,34%; МС (т/е): 425,09 (МН+).
Р479. 5-Метил-N2-(3-метил-5-трифторметил)фенил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,54 (5, 1Н), 9,30 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,24 (т, 3Н), 6,92 (5, 1Н), 2,14 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 76,92; ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 416,02 (МН+).
Р480. 5-[5-Метил-2-(2,3,5-трифторфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,87-8,65 (т, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,82-7,67 (т, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,20 (', 1=8,5, 1Н), 7,12 (', 1=7,5, 1Н), 7,01-6,84 (т, 1Н), 2,09 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 388 (М+Н).
^481. 5-[5-Метил-2-(2,4,5-трифторфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,45 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,09-7,91 (т, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,48 ('', 1=10,8,18,5, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,07 (', 1=8,5, 1Н), 2,07 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 388 (М+Н).
Р482. 5-(5-Метил-2 -(3 -метил-4 -(пиридин-4 -ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо ['] оксазол2(3Н)-он формиат.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,45 (', 1=7,2, 2Н), 8,37 (', 1=9,9, 2Н), 8,12 (', 1=7,2, 2Н), 7,48 (5, 1Н),
7,40 (', 1=8,5, 1Н), 7,26 (5, 2Н), 6,61-6,53 (т, 2Н), 6,19 (5, 2Н), 2,38 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 425 (МН+).
^483. 5-(5-Метил-2-(3-метил-4-(пиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[']оксазол2(3Н)-он формиат.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,71 (5, 1Н), 9,83 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,57-8,48 (т, 2Н), 7,91 (5, 1Н),
- 112 022802
7,74 (4, 1=8,4, 1Н), 7,51 (к, 1Н), 7,48-7,37 (т, 2Н), 7,31-7,24 (т, 3Н), 7,07 (4, 1=8,4, 1Н), 2,13 (к, 3Н), 2,00 (к, 3Н); ЬСМЗ (т/ζ): 424 (МН+).
Ι-484. 5-(2-(3-Фтор-4-(пиридин-4-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,44 (к, 1Н), 9,41 (к, 1Н), 9,18 (к, 1Н), 8,29-8,25 (т, 3Н), 7,81 (!, 1=8,8, 1Н), 7,09 (к, 1Н), 6,97-6,84 (т, 4Н), 6,58 (4, 1=8,7, 1Н), 6,48 (4, 1=15,7, 1Н), 2,27 (к, 3Н); ЬСМЗ (т/ζ): 429 (МН+).
Ι-485. К2-(3,4-Диметокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,59 (к, 1Н), 7,87 (к, 1Н), 7,40 (Ъг, 2Н), 7,20 (к, 3Н), 3,72 (к, 3Н), 3,61 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 75,83; ЬСМЗ: чистота: 100%; МС (т/е): 462,24 (МН+).
Ι-486. 5-(2-(4-Метокси-3-(пиридин-4-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он формиат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,49 (к, 1Н), 9,09 (к, 1Н), 8,47 (4, 1=5,8, 3Н), 7,84 (к, 1Н), 7,68 (к, 1Н), 7,59 (4, 1=9,0, 1Н), 7,32 (к, 2Н), 7,26 (4, 1=7,8, 2Н), 7,02 (4, 1=9,0, 1Н), 6,98 (4, 1=9,0, 1Н), 3,72 (к, 3Н), 2,07 (к, 3Н); ЬСМЗ (т/ζ): 441 (МН+).
Ι-487. 5-(2-(4-Метокси-3-(пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он формиат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,91 (к, 1Н), 8,50 (к, 1Н), 8,43 (4, 1=4,5, 1Н), 8,27 (к, 1Н), 8,14 (к, 1Н), 7,84 (к, 1Н), 7,71 (4, 1=7,9, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,61 (4, 1=9,0, 1Н), 7,35-7,25 (т, 3Н), 6,96 (44, 1=12,8, 9,1, 2Н), 3,69 (к, 3Н), 2,06 (к, 3Н); ЬСМЗ (т/ζ): 441 (МН+).
Ι-488. 5-(2-(3,5-Диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-фторбензо[4]оксазол-2(3Н)он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,13 (к, 1Н), 9,87 (к, 1Н), 9,51 (к, 1Н), 7,93 (к, 1Н), 7,48 (4, 1=12,2, 1Н),
7,17 (к, 1Н), 7,10 (к, 2Н), 6,75 (к, 1Н), 2,19 (к, 3Н), 2,16 (Ъг к, 6Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 380,06.
Ι-489. 7-Фтор-5-(5-метил-2-(3,4,5-триметилфениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,12 (к, 1Н), 9,85 (к, 1Н), 9,52 (к, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 7,49 (4, 1=12,4, 1Н),
7,17 (к, 1Н), 7,10 (к, 2Н), 2,18 (к, 3Н), 2,14 (к, 6Н), 2,11 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 394,10.
Ι-490. 7-Фтор-5-(2-(4-фтор-3,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,13 (к, 1Н), 9,93 (к, 1Н), 9,50 (к, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 7,48 (4, 1=12,4, 1Н), 7,20-7,17 (т, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,13 (Ъг к, 6Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 398,06.
Ι-491. 5-(2-(4-Фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-метилбензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,71 (к, 1Н), 9,91 (к, 1Н), 9,48 (Ъг к, 1Н), 7,87 (к, 1Н), 7,15 (к, 1Н), 7,12 (Ъг к, 1Н), 7,04 (44, 1=7,2, 1,4, 1Н), 6,95 (4, 1=5,2, 1Н), 3,63 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,06 (Ъг к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 410,02.
Ι-492. 7-Фтор-5-(2-(4-фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,10 (к, 1Н), 9,88 (к, 1Н), 9,38 (к, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 7,53 (4, 1=13,0, 1Н),
7,19 (к, 1Н), 7,07 (Ъг 4, 1=6,7, 1Н), 7,01 (Ъг 4, 1=5,1, 1Н), 3,71 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н); ЬКМЗ (М+) т/ζ 414,05.
Ι-493. К2-(3,4-Диметил-2-фтор)фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,53 (к, 1Н), 8,25 (к, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 7,80 (к, 1Н), 7,49 (!, 1=8,4, 1Н), 7,38 (4, 1=8,4, 1Н), 7,29 (к, 1Н), 7,09 (4, 1=8,7, 1Н), 6,80 (4, 1=8,4, 1Н), 2,18 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н), 2,06 (к, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 145,07; ЬСМЗ: чистота: 100%; МС (т/е): 380,15 (МН+).
Ι-494. 5-(2-(3-Метокси-4-(пиридин-4-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он формиат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,28 (4, 1=7,4, 2Н), 8,46 (к, 1Н), 8,32 (4, 1=7,4, 3Н), 7,68 (4, 1=8,8, 1Н), 7,46 (к, 1Н), 7,19 (к, 2Н), 6,70 (к, 2Н), 6,36 (4, 1=8,8, 1Н), 6,33 (к, 1Н), 3,86 (к, 3Н), 2,27 (к, 3Н); ЬСМЗ (т/ζ): 441 (МН+).
Ι-495. К2-(3-Хлор-5-дифторметокси)фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,60 (к, 1Н), 9,78 (Ъг, 1Н), 9,08 (Ъг, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,56 (к, 1Н), 7,25 (4, 2Н), 7,19 (4, 2Н), 7,12 (!, 1=73, 1Н), 6,78 (к, 1Н), 2,12 (к, 3Н); ЬСМЗ: чистота: 97,32%; МС (т/е): 434,02 (МН+).
Ι-496. 5-[2-(3-Хлор-4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,59 (к, 1Н), 9,06 (к, 1Н), 8,46 (к, 1Н), 7,94-7,77 (т, 2Н), 7,38 (4, 1=9,0,
1Н), 7,25 (4, 1=10,5, 3Н), 6,93 (4, 1=9,1, 1Н), 3,74 (к, 3Н), 2,07 (к, 3Н) м.д.; МЗ (ЕЗ) 398 (М+Н).
- 113 022802
Г497. 5-[2-(3-Хлор-5-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол2-он.
!Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,55 (5 Ьг, 1Н), 9,59 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,31-7,07 (т, 3Н), 2,09 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 436/438 (М+Н).
Г498. 5-[2-(2-Метокси-5-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
!Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,52 (5, 1Н), 8,50 (4, 1=10,0, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,26-7,04 (т, 3Н), 3,91 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 432 (М+Н).
Г499. 5-(2-(о-Толуидино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С^Нп^О^ М8 (Е8Г) т/ζ 348,23 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,20 (5, 1Н, МН), 8,11 (5, 1Н, МН), 7,98 (5, 1Н, АН), 7,78 (5, 1Н, АН), 7,53 (4, 1=7,9, 1Н, АН), 7,36-7,28 (т, 1Н, АН), 7,14 (5, 1Н, АН), 7,11-7,04 (т, 3Н, АН), 6,96-6,91 (т, 1Н, АН), 2,16 (5, 3Н, СН3), 2,05 (5, 3Н, СН3).
^500. 5-(2-(2,3-Диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
СДДОъ М8 (Е8Г) т/ζ 362,21 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,14 (5, 1Н, МН), 8,12 (5, 1Н, МН), 8,11 (5, 1Н, МН, АН), 7,74 (5, 1Н, АН), 7,39 (4, 1=8,8, 1Н, АН), 7,26-7,21 (т, 2Н, АН), 7,02-6,97 (т, 2Н, АН), 6,90-6,88 (т, 1Н, АН), 2,18 (5, 3Н, СН3), 2,03 (5, 3Н, СН3), 2,00 (5, 3Н, СН3).
^501. 5-(2-(2,5-Диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
СДДОь М8 (Е8Г) т/ζ 362,21 (М+1)+.
^502. 5-(2-(2-Этилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
СДДОь М8 (Е8Г) т/ζ 362,21 (М+1)+.
^503. 5-(2-(3-Этилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
СиДДО^ М8 (Е8Г) т/ζ 362,21 (М+1)+.
^504. 5-(2-(4-Этилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С2ДДО2, М8 (Е8Г) т/ζ 362,21 (М+1)+.
^505. 5-(2-(3 -Фтор-4-(пиридин-3 -ил)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино)бензо [4]оксазол2(3Н)-он трифторацетат.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,77 (5, 1Н), 9,78 (5, 1Н), 9,63 (4, 1=6,4, 1Н), 9,49 (5, 1Н), 8,89 (4, 1=8,4, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,27-8,17 (т, 1Н), 7,50-7,25 (т, 5Н), 6,57 (44, 1=8,5, 1,9, 1Н), 6,48 (4, 1=14,6,1Н), 2,32 (5, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 429 (МН+).
^506. 5-(2-(3-Метокси-4-(пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он формиат.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,76 (5, 1Н), 10,41 (5, 1Н), 9,64 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,61 (4, 1=5,1, 1Н), 8,14 (4, 1=7,3, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,67 (44, 1=7,6, 5,4, 1Н), 7,28 (4, 1=4,2, 2Н), 7,26 (5, 2Н), 7,22 (4, 1=5,7, 2Н),
3.49 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 441 (МН+).
^507. 5-(2-(2,4-Дифтор-3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-метилбензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Н), 9,91 (5, 1Н), 9,62 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,32 (ί4, 1=8,8, 5,6, 1Н), 7,19-7,12 (т, 1Н), 7,09 (Ьг 5, 1Н), 7,06 (4, 1=1,7, 1Н), 3,88 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 2,18 (Ьг 5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 414,05.
^508. 5-(2-(2,4-Дифтор-3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-фторбензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,06 (5, 1Н), 9,72 (5, 1Н), 9,40 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,42 (4, 1=12,6, 1Н), 7,36-7,28 (т, 1Н), 7,19 (44, 1=10,9, 1,7, 1Н), 7,14 (4, 1=1,7, 1Н), 3,91 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 418,06.
^509. 5-(2-(4-(6-Хлорпиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он трифторацетат.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,80 (5, 1Н), 10,53 (5, 1Н), 9,67 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,06 (4, 1=8,5,1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,57-7,55 (т, 5Н), 7,36 (4, 1=8,5, 1Н), 7,29-7,21 (т, 2Н), 2,15 (5, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 445 (МН+).
^510. 5-(2-(4-(6-(3-(Диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он трифторацетат.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,85 (5, 1Н), 10,64 (5, 1Н), 9,87 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,887,79 (т, 1Н), 7,51-7,43 (т, 4Н), 7,36 (4, 1=8,5, 1Н), 7,27 (4, 1=1,6, 1Н), 7,21 (4, 1=8,6, 1Н), 7,04 (4, 1=8,7, 1Н), 4,45 (4, 1=12,6, 2Н), 3,51 (4, 1=9,2, 2Н), 3,14 (44, 1=24,6, 12,0, 4Н), 2,84 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 509 (МН+).
Σ-511. 5-(2-(4-(6-(3-(Диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он трифторацетат.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,85 (5, 1Н), 10,67 (5, 1Н), 9,84 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,97-7,92 (т, 2Н),
7.50 (5, 4Н), 7,36 (4, 1=8,5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,22 (4, 1=8,6, 1Н), 6,88 (4, 1=8,6, 1Н), 4,36 (ί, 1=6,1, 2Н), 3,273,17 (т, 2Н), 2,81 (4, 1=4,1, 6Н), 2,16-2,07 (т, 5Н); ЬСМ8 (т/ζ): 512 (МН+).
- 114 022802
Ι-512. 5-(5-Метил-2-(4-(6-морфолинопиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он трифторацетат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,81 (5, 1Н), 10,40 (5, 1Н), 9,79 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,89 (5,1Н), 7,87 (ά, 1=9,0, 2Н), 7,47 (μ, 1=8,6, 4Н), 7,35 (ά, 1=8,4, 1Н), 7,28-7,16 (т, 2Н), 6,96 (ά, 1=9,0, 1Н), 3,73-3,68 (т, 4Н), 3,52-3,47 (т, 4Н), 2,15 (5, 3Н), ЬСМ8 (т/ζ): 496 (МН+).
Ι-513. 5-(2-(2-Фтор-3-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он.
С19Н16РЧ5О2. М8 (Е8Г) т/ζ 366,19(М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,37 (5, 1Н, ЧН), 8,23 (5, 1Н, ЧН), 8,11 (5, 1Н, ЧН), 7,83 (5, 1Н, АгН), 7,68-7,64 (т, 1Н, АгН), 7,37-7,29 (т, 2Н, АгН), 7,12 (ά, 1=8,6, 1Н, АгН), 6,92-6,84 (т, 2Н, АгН), 2,19 (5, 3Н, СН3), 2,07 (5, 3Н, СН3).
Ι-514. 5-(2-(2-Фтор-4-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он.
С19Н16РЧ5О2. М8 (Е8Г) т/ζ 366,20 (М+1)+.
Ι-515. 5-(2-(2-Фтор-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он.
С19Н16РЧ5О2. М8 (Е8Г) т/ζ 366,16 (М+1)+.
Ι-516. Ч2-(3-Дифторметокси-5-метил)фенил-5-метил-Ч4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,65 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,26-7,11 (т, 5Н), 7,00 (1, 1=74, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 2,12 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,88%; МС (т/е): 414,31 (МН+).
Ι-517. 5-Метил-Ч4-[3-(фосфоокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил]-Ч2-(3,4,5триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамин кальциевая соль.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,08 (Ьг, 1Н), 7,84 (Ьг, 1Н), 7,60 (Ьг, 2Н), 7,21 (Ьг, 2Н), 5,44 (ά, 2Н), 2,14 (5, 6Н), 2,09 (5, 3Н), 2,02 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 486,39 (МН+).
Ι-518. 5-[5-Метил-2-(2-метил-3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,40 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,73 (ά, 1=7,8, 1Н), 7,39 (ά, 1=7,6, 1Н), 7,37-7,20 (т, 3Н), 7,02 (ά, 1=8,7, 1Н), 2,23 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 416 (М+Н).
Ι-519. 5-(2-(5-Ацетил-2-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он.
С20Н16РЧ5О3, М8 (Е8Г) т/ζ 394,33 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,46 (5, 1Н, ЧН), 8,58 (5, 1Н, ЧН), 8,32-8,28 (т, 2Н, ЧН, АгН), 7,86 (5, 1Н, АгН), 7,64-7,60 (т, 1Н, АгН), 7,37-7,29 (т, 3Н, АгН), 7,06 (ά, 1=8,6, 7Н, АгН), 2,35 (5, 3Н, СН3), 2,08 (5, 3Н, СН3).
Ι-520. 5-(2-(2-Хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоИоксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,77 (5, 1Н), 9,62 (5, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 7,72 (ά, 1=7,7, 1Н), 7,60 (ά, 1=7,7, 1Н), 7,37-7,24 (т, 6Н), 2,19 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 367,98.
Ι-521. 5-(2-(2-Хлор-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,77 (5, 1Н), 9,63 (5, 1Н), 9,44 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,47 (ά, 1=8,2, 1Н), 7,26-7,25 (т, 3Н), 7,07 (ά, 1=8,0, 1Н), 2,19 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 382,01.
Ι-522. Ч4-(7-Хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-5-метил-Ч2-(3,4,5-триметил)фенил2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,92 (Ьг, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,24 (5, 2Н), 2,06 (5, 3Н), 2,01 (5, 6Н), 1,98 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 93,26%; МС (т/е): 410,39 (МН+).
Ι-523. 5-(2-(2-Фтор-5-(1-гидроксиэтил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(3Н)-он.
С20Н18РЧ5О3. М8 (Е8Г) т/ζ 396,36 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,25-8,21 (т, 3Н, 3ЧН), 7,82 (5, 1Н, АгН), 7,63 (ά, 1=8.0, 1Н, АгН), 7,37-7,30 (т, 2Н, АгН), 7,16-7,09 (т, 2Н, АгН), 7,00-6,95 (т, 1Н, АгН), 2,06 (5, 3Н, СН3), 1,17 (ά, 1=5.3, 3Н, СН3).
Ι-524. Ч4-{3-[бис-(1,1-Диметилэтоксифосфинилоксиметил)]фосфонилоксиметил-7-хлор-2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил}-Ч2-(3,4,5-триметил)фенил-5-метил-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,88 (5, 1Н), 8,45 (Ьг, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,35 (5, 2Н), 5,64 (ά, 1=10,8, 2Н), 2,12 (5, М8(Е6Н), 2,09 (5, 3Н), 2,02 (5, 3Н), 1,33 (5, 18Н); 31Р ЯМР (121 МГц, ДМСО): δ - 10,08; ЬСМ8: чистота: 94,23%; МС (т/е): 632,57 (МН+).
Ι-525. Ч4-[7-Хлор-3-(фосфоокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил]-5-метил-Ч2(3,4,5 -триметил) фе нил-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 5,50 (ά, 2Н), 2,12 (5, 6Н), 2,07 (5, 3Н), 2,03 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 520,41 (МН+).
Ι-526. Магниевая соль 5-метил-Ч4-[3-(фосфоокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил]Ч2-(3,4,5-триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамина.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,60 (Ьг, 2Н), 7,20 (Ьг, 4Н), 5,42 (ά, 2Н), 2,06 (5, 6Н), 2,02 (5, 6Н); ЬСМ8: чистота: 94,72%; МС (т/е): 486,41 (МН+).
Ι-527. 5-[2-(4-Йод-3,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,77 (5, 1Н), 10,27-10,04 (т, 1Н), 9,74-9,54 (т, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,20 (5, 3Н), 2,14 (5, 6Н), 2,12 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 488 (М+Н).
- 115 022802
Ι-528. Динатриевая соль Ж-[7-хлор-3-(фосфоокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил] -5 -метил-№ -(3,4,5 -триметил) фенил-2,4 -пиримидиндиамина.
ЬСМ8: чистота: 91,57%; МС (т/е): 520,38 (МН+).
Ι-529. 5-(2-(3,5-Диметокси-4-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,77 (к, 1Н), 10,04 (к, 1Н), 9,54 (к, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,35-7,27 (т, 3Н),
6,74 (к, 2Н), 3,57 (к, 6Н), 2,19 (к, 3Н), 1,97 (к, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 408,40.
Ι-530. 5-(2-(2-Фтор-4,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)он.
С1ΙΜΝΌ, М8 (ΕδΙ) т/ζ 380,21 (М+1)+, ' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,27 (к, 1Н, ΝΉ), 8,14 (к, 1Н, ΝΉ), 8,06 (к, 1Н, ΝΉ), 7,80 (к, 1Н, ΑιΉ), 7,47 (б, 1=8,4, 1Н, ΑιΉ), 7,36-7,28 (т, 2Н, ΑιΉ), 7,11 (б, 1=8,6, 1Н, ΑιΉ), 6,97 (б, 1=12,2, 1Н, Αι^Β), 2,12 (к, 3Н, СН3), 2,05 (к, 3Н, СН3), 1,96 (к, 3Н, СН3).
Ι-531. 5-Метил-Ж-[3-(фосфоокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил]-Ш-(3,4,5триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамин бисхолиновая соль.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,28 (Ьг, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,66 (к, 2Н), 7,18 (к, 2Н), 5,39 (б, 1=7,2, 2Н), 3,77 (к, 4Н), 3,41 (ΐ, 1=4,8, 4Н), 3,04 (к, 18Н), 2,14 (к, 6Н), 2,08 (к, 3Н), 2,01 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 95,26%; МС (т/е): 486,39 (МН+).
Ι-532. 5-(2-(2-Фтор-4-метил-3-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С-Н-ТУО·, М8 (ΕδΙ) т/ζ 434,16 (М+1)+, Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,52 (к, 1Н, Ν4), 8,53 (к, 1Н, Ν4), 8,33 (к, 1Н, Ν4), 7,99-7,92 (т, 1Н, Αί^Π), 7,84 (к, 1Н, ΑιΠ), 7,34-7,31 (т, 1Н, ΑιΠ), 7,26 (к, 1Н, Αι^Π), 7,13-7,10 (т, 1Н, ΑιΠ), 7,05 (б, 1=8,6, 1Н, ΑιΠ), 2,38 (к, 3Н, СН3), 2,07 (к, 3Н, СН3).
Ι-533. 5-(2-(2-Фтор-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,53 (к, 1Н), 8,45 (Ьг к, 1Н), 8,24 (Ьг к, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 7,45 (бб, 1=6,7, 3,2, 1Н), 7,29 (б, 1=5,9, 1Н), 7,28 (к, 1Н), 7,10 (бб, 1=20,6, 9,3, 2Н), 6,51-6,45 (т, 1Н), 3,54 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 382 (МН+).
Ι-534. 5-(2-(2-Фтор-3,4,5-триметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он.
С21Н18Р^О2. Мδ (ΕδΙ) т/ζ 394,38 (М+1)+.
Ι-535. 5-(2-(3-Метокси-4,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,83 (к, 1Н), 10,22 (к, 1Н), 9,74 (к, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,35-7,26 (т, 3Н), 6,91 (к, 1Н), 6,80 (к, 1Н), 3,57 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,02 (к, 6Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 392,26.
Ι-536. Натриевая соль (5-(2-{3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7метил-2-оксобензо[б]оксазол-3(2Н)-ил)метилфосфата.
Ή ЯМР (300 МГц, О2О): δ 7,72 (к, 1Н), 7,22 (к, 1Н), 7,18 (к, 1Н), 6,83 (к, 1Н), 6,67 (к, 1Н), 6,40 (к, 1Н),
5,41 (б, 1=5,9, 2Н), 3,60 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н), 2,04 (к, 3Н); ЬКМ8 (М-) т/ζ 500,17.
Ι-537. Ш-(3,4-Диметил-5-фтор)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (к, 1Н), 9,02 (к, 1Н), 8,38 (к, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,39 (б, 1=12,6, 1Н), 7,26-7,20 (т, 3Н), 7,14 (к, 1Н), 2,07 (к, 3Н), 2,04 (к, 3Н), 1,98 (к, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ 133,44; ЬСМ8: чистота: 99,82%; МС (т/е): 380,40 (МН+).
Ι-538. Натриевая соль (5-(2-(4-фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)-2-оксобензо[б]оксазол-3(2Н)-ил)метилфосфата.
Ή ЯМР (300 МГц, Э2О): δ 7,67 (к, 1Н), 7,40 (бб, 1=8,7, 2,1, 1Н), 7,32 (б, 1=1,4, 1Н), 7,14 (б, 1=8,7, 1Н), 6,80-6,74 (т, 2Н), 5,41 (б, 1=6,1, 2Н), 3,64 (к, 3Н), 2,04 (к, 3Н), 2,01 (к, 3Н); ЬКМ8 (М-) т/ζ 504,10.
ΙΙ-1. №-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-№-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-5-метилпиримидин2,4-диамин.
М8 (Е8) 378,06 (М+Н), 376,10 (М-Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,62 (к, 1Н), 9,88 (к, 1Н), 9,59 (к, 1Н), 8,20-8,06 (т, 1Н), 8,08-7,93 (т, 1Н), 7,92-7,77 (т, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 6,98-6,83 (т, 1Н), 3,06 (б, 1=4,2, 6Н), 2,12 (к, 3Н) м.д.
ΙΙ-2. Ж-(Бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(6-((1К,4К)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2ил)пиридин-3-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (ДМСО б6, 300 МГц): δ 8,54 (к, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,14 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,77 (к, 1Н), 7,72 (бб, 1Н, 1=2,2 и 8,8 Гц), 7,33 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,29 (к, 1Н), 7,15 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,36 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 4,48 (к, 1Н), 3,52 (к, 1Н), 3,38 (б, 1Н, 1=9,9 Гц), 3,25 (б, 1Н, 1=9,6 Гц), 2,82 (б, 1Н, 1=9,6 Гц), 2,54 (к, 1Н), 2,32 (к, 3Н), 2,06 (к, 3Н), 1,89 (б, 1Н, 1=9,6 Гц), 1,76 (б, 1Н, 1=9,3 Гц).
ΙΙ-3. Ш-(Бензо [б]оксазол-2(3Н)-он-5 -ил)-Ш-(6-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиридин-3 -ил)-5 -метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 447,11 (М+Н), 445,23 (М-Н); 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,61 (к, 1Н), 8,25 (к, 1Н), 8,16 (т,
- 116 022802
2Η), 7,78 (т, ЗН), 7,ЗЗ (5, ЗН), 7,24-7,10 (т, 1Н), 6,58-6,43 (т, 1Н), З,75 (т, 2Н), З,50 (т, 2Н), 2,86 (т, 4Н), 2,48 (т, 6Н), 2,01 (т, 2Н) м.д.
ΙΙ-4. Ν4-(3 -η-Пропилбензо ВДоксазол-2(ЗН)-он-5 -ил)-Ш-(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-З -ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 9,82 (5, ΝΗ), 9,4З (5, ΝΗ), 8,24 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,61 (ά, 1=8,0, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,29 (ΐ, 1=11,1, 1Η), 6,81 (ά, 1=9,3, 1Η), 3,39-3,70 (т, 10Η), 2,8З (5, 3Η), 2,12 (5, 3Η), 1,61 (Ц, 1=12,9, 17,3, 2Η), 0,81 (ΐ, 1=7,4, 3Η).
ΙΙ-5. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(6-(4-третичный бутилоксикарбонилпиперазин-1ил)пиридин-З-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,56 (5, ΝΗ), 8,84 (5, ΝΗ), 8,З9 (5, ΝΗ), 8,26 (5, Η), 8,10 (5, Η), 7,80 (5, 1Η), 7,18 (ά, 1=12,4, Η), 7,02 (ά, 1=9,0, Η), 6,86 (ά, 1=5,5, Η), 6,70 (ά, 1=12,8, Η), З,28-З,44 (т, 8Η), 2,06 (5, 3Η), 1,40 (5, 9Η).
ΙΙ-6. №-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-№-(6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-З-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,68 (5, ΝΗ), 9,50 (5, ΝΗ), 9,21 (5, ΝΗ), 8,07 (5, 1Η), 7,81 (ά, 1=23,2, 1Η), 7,61 (ά, 1=9,0, 1Η), 7,28 (ά, 1=38,7, 3Η), 6,81 (ά, 1=8,9, 1Η), З,65-З,17 (т, 2Η), 2,75 (ΐ, 1=12,7, 2Η), 2,09 (5, 3Η), 1,73-1,45 (т, 3Η), 1,06 (ΐ, 1=14,0, 2Η), 0,89 (ά, 1=6,2, 3Η).
ΙΙ-7. Ш-(6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-З-ил)-Ш-(З-изопропилбензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 12,01 (5, ΝΗ), 9,73 (5, ΝΗ), 8,12 (5, 1Η), 7,85 (5, 1Η), 7,64 (ά, 1=11,0, 1Η), 7,45 (5, 1Η), 7,31 (5, 2Η), 6,84 (ά, 1=6,1, 1Η), 4,82 (5, 1Η), 4,41 (5, 1Η), 4,25 (ά, 1=9,3, 2Η), З,96 (т, 1Η), 3,02 (ά, 1=15,6, 4Η), 2,83 (5, 2Η), 2,1З (5, 3Η), 1,37 (ά, 1=6,7, 6Η).
ΙΙ-8. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(ЗΗ)-он-5-ил)-N2-(6-(4-τрифτормеτоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-З-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 8,80 (5, ΝΗ), 8,40-8,21 (т, 2ΝΗ), 8,11 (5, 1Η), 7,96-7,74 (т, 2Н), 7,З0 (5, 2Н), 7,19 (ά, 1=8,5, 1Η), 6,7З (ά, 1=9,1, 1Η), 3,73-3,25 (т, 8Η), 2,06 (5, 3Η).
ΙΙ-9. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(6-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-З-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 9,0З (5, ΝΗ), 8,72 (5, ΝΗ), 8,29 (5, ΝΗ), 8,15 (5, 1Η), 7,8З (5, 1Η), 7,57 (5, 1Η), 7,44-7,09 (т, 3Η), 7,02 (5, 1Η), З,64-З,40 (т, 11Η), 2,08 (5, 3Η).
ΙΙ-10. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(ЗΗ)-он-5-ил)-N2-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-З-ил)-5-меτилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 8,89 (5, ΝΗ), 8,79 (5, ΝΗ), 8,2З (5, ΝΗ), 8,18 (5, 1Η), 7,82 (ά, 1=15,2, 2Η), 7,38 (άά, 1=17,9, 48,5, 2Η), 7,15 (ά, 1=6,1, 1Η), 6,64 (ά, 1=9,2, 1Η), З,50-З,22 (т, 4Η), 2,84-2,74 (т, 4Η), 2,05 (5, 3Η), 1,05 (5, ΝΗ).
ΙΙ-11. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(6-(З-метил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1ил)пиридин-З-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 12,01 (5, ΝΗ), 11,55 (5, ΝΗ), 8,76 (5, ΝΗ), 8,24 (5, 1Η), 7,79 (5, 2Η), 7,32 (ά, 1=11,4, 2Η), 7,17 (ά, 1=8,4, 1Η), 6,68 (ά, 1=9,6, 1Η), 3,95 (άά, 1=11,5, 21,3, 2Η), 3,76 (ά, 1=13,1, 1Η), 3,67З,41 (т,1И), 3,09 (ΐ, 1=12,2, 1Η), 2,89 (άά, 1=4,0, 13,0, 1Η), 2,67 (άά, 1=6,8, 16,2, 1Η), 2,06 (5, 3Η), 1,40 (5, 9Η), 1,09 (ά, 1=6,6, 3Η).
ΙΙ-12. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(6-(З-метилпиперазин-1-ил)пиридин-З-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 8,93 (5, ΝΗ), 8,79 (5, ΝΗ), 8,40 (5, ΝΗ), 8,21 (5, 1Η), 7,92-7,75 (т, 2Η), 7,39-7,24 (т, 2Η), 7,18 (ά, 1=8,6, 1Η), 6,75 (ά, 1=9,0, 1Η), 4,25-3,94 (т, 1Η), 3,21 (ά, 1=9,8, 1Η), 3,10 (5, 1Η), 2,88 (άά, 1=13,5, 22,1, 3Η), 2,64 (άά, 1=1З,З, 26,8, 1Η), 2,06 (5, 3Η), 1,19 (ά, 1=6,2, 3Η).
ΙΙ-13. №-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-№-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин:
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,57 (5, 1Η), 8,73 (5, 1Η), 8,30-8,28 (т, 2Η), 7,87-7,84 (т, 2Η), 7,467,28 (т, 2Η), 7,22 (ά, 1=8,5, 1Η), 6,71 (ά, 1=9,1, 1Η), 3,40-3,37 (т, 4Η, перекрывается с Η2Ο), 2,44-2,41 (т, 4Η), 2,25 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН); ЬСМ8 (М+) т/ζ 4ЗЗ,52.
ΙΙ-14. Ж-(БензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (М+) т/ζ 437,54; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 11,71 (Ьг 5, 1Η), 9,З1 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,288,27 (т, 1Н), 8,05 (ά, 1=З,7, 1Н), 7,84 (Ьг ά, 1=8,9, 1Н), 7,46 (ά, 1=8,9, 1Η), 7,З6 (Ьг 5, 1Η), 7,21 (ά, 1=8,8, 1Η), 6,77 (ά, 1=8,8, 1Η), 3,40-3,36 (т, 4Η, перекрывается с Η2Ο), 2,44-2,41 (т, 4Η), 2,25 (5, ЗН).
ΙΙ-15. №-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (М+) т/ζ 432,55; Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО): δ 10,55 (5, 1Η), 10,50 (5, 1Η), 8,6З (5, 1Н), 8,28 (ά, 1=2,З, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,86 (άά, 1=2,З, 9,1, 1Н), 7,79 (5, 1Η), 7,19 (ά, 1=8,З, 1Η), 7,12 (5, 1Η), 6,87 (ά, 1=8,З, 1Η), 6,64 (ά, 1=9,1, 1Η), 3,37-3,34 (т, 4Η, перекрывается с Н2О), 2,44-2,41 (т, 4Η), 2,24 (5, ЗН), 2,09 (5,
- 117 022802
3Н).
ГГ-16. Ы4-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-М2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил] -5-фторпиримидин-2,4 -диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,56 (8, 1Н), 10,52 (8, 1Н), 9,16 (8, 1Н), 8,85 (8, 1Н), 8,27 (Ьг й, 1=2,3, 1Н), 8,00 (Ьг й, 1=3,8, 1Н), 7,84 (йй, 1=2,3, 9,1, 1Н), 7,30 (йй, 1=1,7, 8,2, 1Н), 7,17 (й, 1=1,7, 1Н), 6,86 (й, 1=8,2, 1Н), 6,73 (й, 1=9,1, 1Н), 3,40-3,37 (т, 4Н, перекрывается с Н2О), 2,44-2,41 (ш, 4Н), 2,25 (8, 3Н); ЬСМ8 (М+) ш/ζ 436,50.
ГГ-17. Ы4-(Бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Н2-((2-морфолинил)пиридин-5-ил)-5-метилпиримидин2,4-диамин.
ЬСМ8 (М+) т/ζ 420,01; Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,74 (8, 1Н), 9,99 (8, 1Н), 9,72 (Ьг8, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,61 (й, 1=8,8, 1Н), 7,31-7,20 (т, 3Н), 6,88 (й, 1=8,8, 1Н), 3,74-3,71 (т, 4Н), 3,46-3,43 (т, 4Н), 2,18 (8, 3Н).
ГГ-18. Ы4-(Бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Н2-((2-морфолинил)пиридин-5-ил)-5-фторпиримидин2,4-диамин.
ЬСМ8 (М+) т/ζ 423,98; Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,62 (8, 1Н), 9,82 (8, 1Н), 9,61 (8, 1Н), 8,35 (8, 1Н), 8,19 (й, 1=4,1, 1Н), 8,02 (Ьг й, 1=9,0, 1Н), 7,41-7,39 (т, 3Н), 7,29-7,22 (т, 3Н), 3,79-3,76 (т, 4Н), 3,543,51 (т, 4Н).
ГГ-19. Ы4-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-М2-((2-морфолинил)пиридин-5-ил)-5-фторпиримидин-2,4диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,61 (8, 2Н), 9,79 (Ьг 8, 1Н), 9,55 (Ьг 8, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 8,13 (й, 1=4,4, 1Н), 7,92 (Ьгй, 1=8,8, 1Н), 7,22 (й, 1=8,1, 1Н), 7,18 (8, 1Н), 7,10 (Ьг й, 1=8,8, 1Н), 6,89 (й, 1=8,1, 1Н), 3,783,75 (т, 4Н), 3,50-3,47 (т, 4Н); ЬСМ8 (М+) т/ζ 423,00.
ГГ-20. Ы4-(1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-М2-[2-(4-метилпиперазино)пиридин-5-ил]-5метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (М+) ш/ζ 460,54; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,68 (8, 1Н), 8,39 (Ьг 8, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,71 (Ьг й, 1=8,4, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 7,23 (Ьг й, 1=9,0, 1Н), 7,09 (й, 1=8,4, 1Н), 6,65 (й, 1=9,0, 1Н), 3,373,34 (т, 7Н, частично перекрывается с Н2О), 3,27 (8, 3Н), 2,43-2,40 (т, 4Н), 2,25 (8, 3Н), 2,12 (8, 3Н).
ГГ-21. Ν4-( 1,3-Диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-Ы2-[2-(4-метилпиперазино)пиридин-5 -ил] -5фторпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (М+) ш/ζ 464,49; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,28 (8, 1Н), 8,90 (8, 1Н), 8,38 (й, 1=2,1, 1Н), 8,03 (й, 1=3,8, 1Н), 7,70 (й, 1=8,3, 1Н), 7,61 (8, 1Н), 7,27 (й, 1=8,8, 1Н), 7,09 (й, 1=8,3, 1Н), 6,72 (й, 1=8,8, 1Н), 3,37 (ш, 7Н, перекрывается с Н2О), 3,27 (8, 3Н), 2,48-2,36 (ш, 4Н), 2,25 (8, 3Н).
ГГ-22. Ш-(6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-Ш-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,23 (8, 1Н), 9,83 (8, 1Н), 8,21 (8, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 7,52 (й, 1=9,1, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,31 (й, 1=8,7, 1Н), 7,14 (й, 1=8,7, 1Н), 6,84 (й, 1=9,1, 1Н), 4,27-4,24 (т, 2Н), 3,51-3,48 (т, 2Н), 3,26 (8, 3Н), 3,04-3,01 (ш, 4Н), 2,84 (8, 3Н), 2,15 (8, 3Н).
ГГ-23. Ш-(6-(4-Метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)-ГО-(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензо [й]оксазол-6 -ил) -5 -метилпиримидин-2,4 -диаминтрифторацетат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,21 (8, 1Н), 9,90 (8, 1Н), 9,74 (8, 1Н), 8,11 (8, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,61 (й, 1=6,0, 2Н), 7,26 (йй, 1=8,8, 18,6, 2Н), 6,90 (й, 1=9,0, 1Н), 4,33 (й, 1=10,3, 2Н), 3,50 (й, 1=8,6, 2Н), 3,34 (8, 3Н), 3,08 (й, 1=9,0, 4Н), 2,85 (8, 3Н), 2,14 (8, 3Н).
ГГ-24. Ш-(6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-Ш-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,38 (8, 1Н), 8,93 (8, 1Н), 8,33 (й, 1=2,5, 1Н), 8,03 (й, 1=3,7, 1Н), 7,687,66 (ш, 2Н), 7,30-7,22 (ш, 2Н), 6,74 (й, 1=8,9, 1Н), 3,37 (т, 4Н), 3,24 (8, 3Н), 2,55-2,49 (т, 7Н).
ГГ-25. Синтез 6-(5-метил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (8, 1Н), 9,97 (8, 1Н), 9,49 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,65 (й, 1=11,7, 2Н), 7,21 (й, 1=8,8, 1Н), 7,05 (й, 1=8,4, 1Н), 6,89 (й, 1=8,9, 1Н), 4,34-4,31 (ш, 4Н), 3,09-3,07 (ш, 4Н), 2,85 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н).
ГГ-26. №-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-№-[3-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (ш/ζ): 447 (М+Н); Ή ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 11,54 (8, 1Н), 8,90 (8, 1Н), 8,34 (8, 1Н), 8,17 (й, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,86 (й, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,83 (8, 1Н), 7,26 (т, 3Н), 2,92 (8, 4Н), 2,48 (8, 4Н), 2,26 (8, 3Н), 2,07 (8, 3Н), 1,99 (8, 3Н).
ГГ-27. №-(Бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-[3-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (ш/ζ): 446 (М+Н); Ή ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 10,51 (8, 1Н), 10,49 (8, 1Н), 8,86 (8, 1Н), 8,23 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,91 (й, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,78 (8, 1Н), 7,06 (й, 2Н, 1=9,9 Гц), 6,86 (й, 1Н, 1=8,1 Гц),
4,10 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 3,15 (й, 2Н, 1=3,9 Гц), 3,02 (8, 3Н), 2,88 (8, 3Н), 2,51 (й, 2Н, 1=12,0 Гц), 2,06 (8, 3Н),
- 118 022802
1,92 (5, 3Н).
П-28. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Ы2-[3-метил-2-((1§,4§)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (т/ζ): 459 (М+Н); 'ΐ I ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 8,75 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,18 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,35 (5, 1Н), 3,77 (Ьг 5, 2Н), 3,50 (1, 2Н, 1=3,6 Гц), 3,37 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,54 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,99 (5, 3Н), 1,82 (й, 1Н, 1=9,6 Гц).
П-29. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Ы2-[3-метил-2-((1§,4§)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-5-ил]-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (т/ζ): 463 (М+Н).
П-30. №-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Ы2-[3-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (т/ζ): 451 (Μ+Н); 'ίί ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 11,55 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,17 (й, 1Н, 1=3,8 Гц), 7,86 (й, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,83 (5, 1Н), 7,26 (т, 3Н), 2,92 (5, 4Н), 2,48 (5, 4Н), 2,26 (5, 3Н), 2,01 (5, 3Н).
П-31. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Н2-[2-((1§,4§)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (т/ζ): 445 (Μ+Н); 'ΐ I ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 8,54 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,14 (й, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,77 (5, 1Н), 7,72 (йй, 1Н, 1=2,2 апй 8,8 Гц), 7,33 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,29 (5, 1Н), 7,15 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,36 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 4,48 (5, 1Н), 3,52 (5, 1Н), 3,38 (й, 1Н, 1=9,9 Гц), 3,25 (й, 1Н, 1=9,6 Гц), 2,82 (й, 1Н, 1=9,6 Гц), 2,54 (5, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,06 (5, 3Н), 1,89 (й, 1Н, 1=9,6 Гц), 1,76 (й, 1Н, 1=9,3 Гц).
П-32. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Н2-[2-((1§,4§)-2-окса-5-диазабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (т/ζ): 432 (Μ+Н); 'ίί ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 11,53 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,17 (й, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,78 (5, 1Н), 7,75 (й, 1Н, 1=2,4), 7,31 (т, 2Н), 7,15 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,39 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,68 (5, 1Н), 3,59 (5, 1Н), 3,73 (й, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,60 (й, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,38 (т, 1Н), 3,14 (й, 1Н, 1=9,3 Гц), 2,05 (5, 3Н),1,88 (й, 1Н, 1=9,9 Гц), 1,80 (й, 1Н, 1=9,9 Гц).
П-33. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Н2-[2-((1§,4§)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-5-ил]-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (т/ζ): 448 (Μ+Н); 'ΐ I ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 9,28 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,16 (й, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,99 (й, 1Н, 1=3,6 Гц), 7,75 (йй, 1Н, 1=2,4 апй 8,5 Гц), 7,44 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,33 (5, 1Н), 7,17 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,48 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,60 (5, 1Н), 3,86 (5, 1Н), 3,48 (й, 1Н, 1=9,9 Гц), 3,38 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 2,96 (5, 2Н), 2,52 (5, 3Н), 2,04 (й, 1Н, 1=9,6 Гц), 1,91 (й, 1Н, 1=9,9 Гц).
П-34. Ж-(Бензооксазолин-2-он-5-ил)-Н2-[2-((1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиридин-5-ил]-5-фторпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (т/ζ): 436 (Μ+Н); 'ίί ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 11,55 (5, 1Н), 9,26 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,15 (й, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,99 (й, 1Н, 1=3,9 Гц), 7,75 (йй, 1Н, 1=2,4 апй 8,7 Гц), 7,44 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,33 (5, 1Н), 7,15 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,45 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 4,71 (5, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 3,73 (й, 1Н, 1=6,9 Гц), 3,60 (й, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,41 (й, 1Н, 1=9,9 Гц), 3,16 (й, 1Н, 1=10,2 Гц), 1,88 (й, 1Н, 1=9,3 Гц), 1,81 (й, 1Н, 1=10,8 Гц).
П-35. Ж-(Бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)аминопиридин-5-ил]-5метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ: чистота: 99,48%; МС (т/е): 447,31 (М+Н); 'II ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,69 (5, 1Н), 9,88 (Ьг, 1Н), 9,41 (Ьг, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,53 (Ьг, 1Н), 7,21 (т, 3Н), 6,60 (Ьг, 1Н), 3,77 (Ьг, 1Н), 3,47 (й, 1=12,0, 2Н), 3,00 (ц, 2Н), 2,79 (й, 1=3,6, 3Н), 2,12 (5, 3Н), 2,08 (й, 1=12,3, 2Н), 1,60 (ц, 1=13,5, 2Н).
П-36. Ж-(Бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-[2-(1Н-пиперидин-4-ил)аминопиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ: чистота: 99,62%; ΜΟ (т/е): 433,25 (М+Н); 'II ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,73 (5, 1Н), 10,00 (5, 1Н), 9,68 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,82 (Ьг, 3Н), 7,55 (й, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 7,15 (й, 1Н), 6,88 (й, 1=8,7, 1Н), 4,24 (й, 1=12,9, 2Н), 3,27 (Ьг, 1Н), 2,86 (1, 1=13,2, 2Н), 2,12 (5, 3Н), 1,90 (й, 1=10,8, 2Н), 1,40 (ц, 1=12,6, 2Н).
П-37. Ж-(Бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-[2-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)аминопиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ: чистота: 95,17%; ΜΟ (т/е): 473,37 (М+Н); 'II ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,67 (5, 1Н), 9,81 (Ьг, 1Н), 9,37 (Ьг, 2Н), 7,98 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,50 (Ьг, 1Н), 7,20 (5, 3Н), 6,65 (й, 1Н), 3,82 (Ьг, 2Н), 2,67 (й, 1=4,5, 3Н), 2,26 (т, 4Н), 2,12 (т, 4Н), 2,12 (5, 3Н).
П-38. Ж-(Бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(4-(8-метил-2,8-диазабицикло[3.2.1]октан-2-ил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Μ8 (Е8) 459,06 (Μ+Н); 'ΐ I ЯМР (СУОН. 300 МГц) 8,33 (т, 2Н), 8,17 (т, 1Н), 7,69-6,61 (т, 7Н), 4,52 (т, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,52 (т, 6Н), 2,40-2,18 (т, 4Н), 2,15 (5, 3Н).
П-39. Ж-(Бензо[й]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-[3-трифторметил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ΧΜδ (т/ζ): 501 (Μ+Н); 'ίί ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 11,43 (5, 1Н), 9,31 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,39 (й, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,89 (5, 1Н), 7,22 (т, 3Н), 2,96 (1, 4Н, 1=4,8 Гц), 2,44 (Ьг 5, 4Н), 2,22 (5, 3Н),
- 119 022802
2,09 (5, 3Н).
П-40. Ж-(Бензоксазолин-2-он-5-ил)-Ш-[3-фтор-2-((18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан2-ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8 (т/ζ): 463 (М+Н); Ή ЯМР (ДМСО ά6, 300 МГц): δ 9,03 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,91 (ά, 1Н, 1=15,9 Гц), 7,83 (5, 1Н), 7,24 (т, 3Н), 4,56 (5, 1Н), 4,00 (Ъг 5), 3,57 (т, 2Н), 3,06 (Ъг 5, 2Н), 2,64 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,94 (ά, 2Н, 1=9,0 Гц).
П-41. (8)-2-Метил-4-{5-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]пиридин-2-ил}пиперазин-1-трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,71 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,85-7,76 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, 2Н), 7,20-7,15 (т, 1Н), 6,67 (ά, 1=9,1, 1Н), 3,89 (ά, 1=12,2, 2Н), 2,52-2,38 (т, 2Н), 2,21 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н), 1,41 (5, 9Н), 1,04 (ά, 1=6,0, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 533 (М+Н).
П-42. 5-[5 -Метил-2 -(пиридин-3 -иламино)пиримидин-4 -иламино] -3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,01 (5, 1Н), 8,82 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,70-7,89 (т, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,10-7,28 (т, 2Н), 6,97 (5, 2Н), 2,28 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 335 (М+Н).
П-43. 5-[2-(6-Метансульфонилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Нбензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,05 (5, 1Н), 8,78 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,61-7,83 (т, 2Н), 7,47 (5, 1Н), 7,11-7,23 (т, 2Н), 6,91 (5, 1Н), 3,15 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 413 (М+Н).
П-44. 5-{5-Метил-2-[6-((8)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пиримидин-4-иламино}-3Нбензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 433 (М+Н).
П-45. 5-{5-Метил-2-[6-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-3-иламино]пиримидин-4-иламино}-3Нбензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 447 (М+Н).
П-46. 5-{2-[6-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-иламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 501 (М+Н).
П-47. 5 -{2-[6-(4-Изобутилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-3 -иламино] -5 -метилпиримидин-4 иламино } -3Н-бензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 503 (М+Н).
П-48. 5-{3-Фтор-5-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]пиридин-2-ил}гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,96 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,89-7,94 (т, 1Н),
7.83 (5, 1Н), 7,14-7,33 (т, 3Н), 3,14 (άά, 1=11,0, 3,0 Гц, 4Н), 2,87 (Ъг. 5., 4Н), 2,48 (Ъг. 5., 2Н), 2,06 (5, 3Н), 1,37 (5, 9Н) м.д.; М8 (Е8) 563 (М+Н).
П-49. 5-{3-Фтор-5-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]пиридин-2-ил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,03 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,03 (Ъг. 5., 1Н), 7,92 (ά, 1=15,7 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,14-7,36 (т, 3Н), 4,59 (Ъг. 5., 1Н), 4,36 (ά, 1=17,9 Гц, 1Н), 2,40-2,57 (т, 4Н), 2,06 (5, 3Н), 1,73-1,92 (т, 2Н), 1,37 (5, 9Н) м.д.; М8 (Е8) 549 (М+Н).
П-50. 5-{2-[5-Фтор-6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиридин-3-иламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,93 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,90-7,98 (т, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,14-7,39 (т, 3Н), 3,10 (άά, 1=11,0, 3,0 Гц, 4Н), 2,82 (Ъг. 5., 4Н), 2,49 (Ъг. 5., 2Н), 2,12 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 463 (М+Н).
П-51. 5-{2-[6-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5-фтор-пиридин-3-иламино]-5-метилпиримидин-4иламино } -3Н-бензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 449 (М+Н).
П-52. 5-{2-[6-(5-Циклопропилметил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-5-фтор-пиридин-3иламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,05 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,99-7,87 (т, 1Н),
7.84 (5, 1Н), 7,20 (5, 2Н), 3,33 (5, 4Н), 3,16-2,98 (т, 2Н), 2,94-2,74 (т, 2Н), 2,70-2,54 (т, 2Н), 2,50 (ά, 1=6,9, 2Н), 2,06 (5, 3Н), 1,01-0,78 (т, 1Н), 0,45 (5, 2Н), 0,14 (5, 2Н) м.д.; М8 (Е8) 517 (М+Н).
П-53. 5-{2-[6-(5-Циклопропанкарбонил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-5-фтор-пиридин-3иламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 1,54 (5, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,82 (5, 2Н), 7,23 (ά, 1=10,8, 2Н), 3,99-3,73 (т, 2Н), 3,56 (т, 5Н), 3,12-2,77 (т, 3Н), 2,06 (5, 3Н), 1,82-1,64 (т, 1Н), 0,69 (5, 4Н) м.д.; М8 (Е8) 531 (М+Н).
П-54. 5-{2-[6-(5-Циклопропилметил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5-фтор-пиридин-3-иламино]5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,11-8,81 (т, 1Н), 8,60-8,30 (т, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,15-7,96 (т, 1Н),
- 120 022802
7,97-7,75 (т, 1Н), 7,43-6,95 (т, 2Н), 3,03-2,84 (т, 1Н), 2,91-2,64 (т, 2Н), 2,46-2,32 (т, 2Н), 2,06 (5, 3Н), 1,95-1,62 (т, 2Н), 1,05-0,58 (т, 1Н), 0,51-0,26 (т, 2Н), 0,24-0,07 (т, 2Н); м.д.; М8 (Ε8) 503 (М+Н).
ΙΙ-55. (К)-5-(2-(6-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С23Н2(МО2. М8 (Ε8Ι) т/ζ 447,57 (М+1)+, Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,71 (5, 1Н, ΝΉ), 8,27 (5, 1Н, ΝΉ), 8,25 (5, 1Н, Ν4), 8,18 (5, 1Н, АгН), 7,85-7,76 (т, 2Н, АгН), 7,34-7,28 (т, 2Н, АгН), 7,20-7,15 (т, 1Н, АгН), 6,67 (4, 1=9,1, 1Н, АгН), 3,89 (4, 1=12,2, 2Н, СН2), 2,90-2,74 (т, 3Н, СН, СН2), 2,52-2,38 (т, 2Н, СН2), 2,21 (5, 3Н, СНз), 2,05 (5, 3Н, СН3), 1,04 (4, 1=6,0, 3Н, СН3).
ΙΙ-56. (К)-5-(2-(6-(4-(Циклопропилметил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С26Н3ХО2. М8 (Ε8Ι) т/ζ 487,62 (М+1)+, Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,69 (5, 1Н, Ν4), 8,26 (5, 1Н, Ν4), 8,23 (5, 1Н, Ν4), 8,19 (5, 1Н, АгН), 7,84-7,76 (т, 2Н, АгН), 7,34-7,28 (т, 2Н, АгН), 7,20-7,14 (т, 1Н, АгН), 6,67 (4, 1=9,5, 1Н, АгН), 3,79 (4, 1=12,1, 2Н, СН2), 3,52 (4, 1=13,3, 2Н, СН2), 3,06-2,84 (т, 3Н, СН, СН2), 2,62-2,42 (т, 2Н, СН2), 2,21 (5, 3Н, СН3), 2,08 (5, 3Н, СН3), 1,02 (4, 1=5,5, 3Н, СН3), 0,89-0,78 (т, 1Н, СН), 0,50-0,37 (т, 2Н, СН2), 0,12-0,02 (т, 2Н, СН2).
ΙΙ-57. (К)-5-(5-Метил-2-(6-(3-метил-4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С24Н23Р3^О3. М8 (Ε8Ι) т/ζ 529,53 (М+1)+, 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,74 (5, 1Н, Ν4), 8,28 (5, 1Н, АгН), 8,12 (5, 1Н, Ν4), 7,85 (5, 1Н, Ν4), 7,84-7,77 (т, 2Н, АгН), 7,35-7,28 (т, 2Н, АгН), 7,19-7,16 (т, 1Н, АгН), 6,74-6,68 (т, 1Н, АгН), 4,21-3,54 (т, 7Н, СН, 3СН2), 2,21 (5, 3Н, СН3), 2,05 (5, 3Н, СН3), 1,20 (4, 1=6,8, 3Н, СН3).
ΙΙ-58. (К)-Диэтил 2-метил-4-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил фосфонат.
С26Н33НЮ5Р. М8 (Ε8Ι) т/ζ 569,03 (М+1)+, Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,01 (5, 1Н, Ν4), 11,67 (5, 1Н, Ν4), 8,15 (5, 1Н, АгН), 7,79 (5, 1Н, АгН), 7,70-7,67 (т, 1Н, АгН), 7,28-7,20 (т, 2Н, АгН), 6,74-6,71 (т, 1Н, АгН), 6,61-6,54 (т, 1Н, АгН), 3,96-3,54 (т, 11Н, СН, 5СН2), 2,48 (5, 3Н, СН3), 2,08 (5, 3Н, СН3), 1,241,08 (т, 6Н, 2СН3).
ΙΙ-59. 5-(2-(6-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С22Н21РХО2. М8 (Ε8Ι) т/ζ 454,02 (М+1)+, 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,84 (5, 1Н, Ν4), 8,40 (5, 1Н, Ν4), 8,27 (5, 1Н, АгН), 8,11 (5, 1Н, АгН), 7,83-7,80 (т, 1Н, АгН), 7,29-7,17 (т, 2Н, АгН), 6,81 (4, 1=9,1, 1Н, АгН), 6,54 (5, 1Н, АгН), 3,68-3,48 (т, 4Н, 2СН2), 2,06 (5, 3Н, СН3), 1,98-1,87 (т, 4Н, 2СН2).
ΙΙ-60. 5-(2-(6-(4,4-Диметилпиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С24Н27^О2. М8 (Ε8Ι) т/ζ 446,54 (М+1)+, Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (5, 1Н, Ν4), 8,94 (5, 1Н, Ν4), 8,59 (5, 1Н, Ν4), 8,16 (5, 1Н, АгН), 8,11 (5, 1Н, АгН), 7,78 (5, 1Н, АгН), 7,27-7,17 (т, 2Н, АгН), 6,71 (4, 1=8,8, 1Н, АгН), 6,53 (5, 1Н, АгН), 3,68-3,08 (т, 4Н, 2СН2), 2,06 (5, 3Н, СН3), 1,47-1,18 (т, 4Н, 2СН2), 0,93 (5, 6Н, 2СН3).
ΙΙ-61. 5-(2-(6-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С24Н26^О2. М8 (Ε8Ι) т/ζ 459,09 (М+1)+, Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,01 (5, 1Н, Ν4), 8,36 (5, 1Н, Ν4), 8,28 (5, 1Н, АгН), 8,22 (5, 1Н, Ν4), 7,90 (5, 1Н, АгН), 7,84 (5, 1Н, АгН), 7,42-7,14 (т, 3Н, АгН), 3,082,95 (т, 6Н, 2СН, 2СН2), 2,06 (5, 3Н, СН3), 2,03 (5, 3Н, СН3), 1,90-1,86 (т, 4Н, 2СН2).
ΙΙ-62. 5-(5-Метил-2-(5-метил-6-(8-ацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
СеН^НО М8 (Ε8Ι) т/ζ 516,82 (М+1)+.
ΙΙ-63. 5-(5-Метил-2-(5-метил-6-(8-(2,2,2-трифторацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С26Н25Р3НЮ3. М8 (Ε8Ι) т/ζ 555,25 (М+1)+, Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (5, 1Н, Ν4), 9,06 (5, 1Н, Ν4), 8,49 (5,1Н, Ν4), 8,17 (5, 1Н, АгН), 7,88 (5, 1Н, АгН), 7,84 (5, 1Н, АгН), 7,31-7,16 (т, 3Н, АгН), 3,65-3,38 (т, 6Н, 2СН, 2СН2), 2,07 (5, 3Н, СН3), 2,05 (5, 3Н, СН3), 2,04-1,95 (т, 4Н, 2СН2).
ΙΙ-64. 5-(5 -Метил-2-(5 -метил-6 -(8-метил-3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-3 -ил)пиридин-3 -иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С25Н28^О2. М8 (Ε8Ι) т/ζ 473,19 (М+1)+.
ΙΙ-65. трет-Бутил 3-(3 -метил-5 -(5 -метил-4-(2 -оксо-2,3 -дигидробензо [4] оксазол-5 -иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
С30Н35^О4. М8 (Ε8Ι) т/ζ 558,13 (М+1)+, Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (5, 1Н, Ν4), 9,02 (5, 1Н, Ν4), 8,37 (5, 1Н, АгН), 8,35 (5, 1Н, Ν4), 7,89 (5, 1Н, АгН), 7,86 (5, 1Н, АгН), 7,35-7,15 (т, 2Н, АгН), 6,53 (5, 1Н, АгН), 3,66-3,44 (т, 3Н, 3СН), 2,07 (5, 3Н, СН3), 2,04 (5, 3Н, СН3), 1,96-1,77 (т, 8Н, 4СН2), 1,40 (5, 9Н, 3СН3).
- 121 022802
ГГ-66. 5-(2-(6-(8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С25Н27Ы702. Μδ (ΕδΡ) т/ζ 457,53 (М+1)+.
ГГ-67. 5-(2-(6-(8-(Циклопропилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-метилпиридин-3-иламино)5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С29Н33Ы702. Μδ (ΕδΡ) т/ζ 512,16 (М+1)+.
ГГ-68. Метил 3-(3-метил-5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат.
С27Н29Ы704. Μδ (ΕδΡ) т/ζ 516,16 (М+1)+, 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,07 (х, 1Н, ЫН), 8,45 (х, 1Н, ЫН), 8,36 (х, 1Н, ЫН), 8,26 (х, 1Н, АгН), 7,91 (х, 1Н, АгН), 7,81 (х, 1Н, АгН), 7,31-7,18 (т, 3Н, АгН), 3,63 (х, 3Н, СН3), 3,45-3,20 (т, 3Н, 3СН), 2,07 (х, 3Н, СН3), 2,05 (х, 3Н, СН3), 2,23-1,97 (т, 8Н, 4СН2).
ГГ-69. 5-(5-Метил-2-(5-метил-6-(8-(2,2,2-трифторацетил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С27Н26Р3Ы703. Μδ (Εδ^ т/ζ 554,14 (М+1)+.
ГГ-70. (К)-5-(2-(6-(4-Изопропил-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С25Н30Ы802. Μδ (ΕδΡ) т/ζ 475,09 (М+1)+, 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,68 (х, 1Н, ЫН), 8,26 (х, 1Н, ЫН), 8,23 (х, 1Н, ЫН), 8,17 (х, 1Н, АгН), 7,79 (х, Ьг, 2Н, АгН), 7,30 (х, Ьг, 2Н, АгН), 7,18-7,15 (т, 1Н, АгН), 6,65 (б, 1=9,8, 1Н, АгН), 3,91-3,80 (т, 1Н, СН), 3,58-3,09 (т, 5Н, СН, 2СН2), 2,81-2,70 (т, 2Н, СН2), 2,05 (х, 3Н, СН3), 1,04 (б, 1=6,5, 6Н, 2СН3), 0,83 (б, 1=6,5, 3Н, СН3).
П-71. 5-(5 -Метил-2 -(6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)пиримидин-4-иламино)бензо [б] оксазол-2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (х, 1Н), 9,97 (х, 1Н), 9,51 (х, 1Н), 8,05-7,91 (т, 3Н), 7,32-7,19 (т, 3Н), 6,96 (Ьг х, 1Н), 3,48 (Ьг 1, 1=6,1, 4Н), 2,18 (х, 3Н), 2,05 (Ьг 1, 1=6,1,4Н); Ι.Η\1δ (М+) т/ζ 403,99.
ГГ-72. 7-Метил-5-(5-метил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,52 (х, 1Н), 8,78 (х, 1Н), 8,39 (х, 1Н), 8,25 (х, 1Н), 7,84-7,81 (т, 2Н), 7,27 (х, 1Н), 7,13 (х, 1Н), 6,77 (б, 1=9,3, 1Н), 3,37 (т, 4Н, перекрывается с Н2О), 2,93 (х, 3Н), 2,58-2,47 (т, 4Н, перекрывается с ДМСО), 2,32 (х, 3Н), 2,11 (х, 3Н); ΡΙΠΙδ (М+) т/ζ 447,11.
ГГ-73. 7-Метил-5-(5-метил-2-(6-морфолинопиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,67 (х, 1Н), 9,97 (х, 1Н), 9,61 (х, 1Н), 8,15 (б, 1=2,2, 1Н), 7,82 (х, 1Н), 7,59 (Ьг б, 1=8,6, 1Н), 7,13 (х, 1Н), 7,07 (х, 1Н), 6,86 (б, 1=8,6, 1Н), 3,74-3,71 (т, 4Н), 3,45-3,42 (т, 4Н), 2,30 (х, 3Н), 2,17 (х, 3Н); ΡΙΠΙδ (М+) т/ζ 434,07.
ГГ-74. 5-(2-(6-(Циклопропилметиламино)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (х, 1Н), 9,86 (х, 1Н), 9,32 (х, 1Н), 8,33 (Ьг х, 1Н), 8,08 (х, 1Н), 7,92 (х, 1Н), 7,84 (б, 1=8,4, 1Н), 7,32-7,29 (т, 3Н), 6,94 (б, 1=8,4, 1Н), 3,17 (Ьг б, 1=7,0, 2Н), 2,17 (х, 3Н), 1,191,10 (т, 1Н), 0,60-0,54 (т, 2Н), 0,33-0,29 (т, 2Н); ΡΙΠΙδ (М+) т/ζ 404,04.
ГГ-75. 7-Фтор-5-(5-метил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,93 (Ьг х, 1Н), 8,93 (х, 1Н), 8,42-8,37 (т, 2Н), 7,94-7,91 (т, 2Н), 7,65 (б, 1=13,6, 1Н), 7,22 (х, 1Н), 6,87 (б, 1=9,3, 1Н), 3,20-2,94 (т, 8Н), 2,72 (Ьгх, 3Н), 2,12 (х, 3Н); ΡΙΠΙδ (М+) т/ζ 451,00.
ГГ-76. 7-Фтор-5-(5-метил-2-(6-морфолинопиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,11 (х, 1Н), 10,07 (х, 1Н), 9,64 (х, 1Н), 8,15 (Ьг х, 1Н), 7,88 (х, 1Н), 7,66 (Ьг б, 1=8,2, 1Н), 7,43-7,40 (т, 1Н), 7,16 (х, 1Н), 6,94 (б, 1=9,4, 1Н), 3,83-3,62 (т, 4Н), 3,57-3,36 (т, 4Н),
2,18 (х, 3Н); ΡΙΠΙδ (М+) т/ζ 438,07.
ГГ-77. 5-(2-(5-Бромопиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,86 (Ьг х, 1Н), 9,50 (х, 1Н), 9,12 (х, 1Н), 8,92 (х, 1Н), 8,44 (х, 1Н), 8,01 (Ьг х, 1Н), 7,43-7,38 (т, 3Н), 7,23 (Ьг х, 1Н), 2,37 (х, 3Н); ΡΙΠΙδ (М+) т/ζ 414,86.
ГГ-78. Ы-(5-(5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)метансульфонамид.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,06 (х, 1Н), 8,46 (х, 1Н), 8,37 (х, 1Н), 8,00 (б, 1=8,9, 1Н), 7,85 (х, 1Н), 7,30 (х, 1Н), 7,29 (б, 1=8,9, 1Н), 7,20 (б, 1=8,9, 1Н), 6,80 (б, 1=8,9, 1Н), 3,19 (х, 3Н), 2,08 (х, 3Н).
ГГ-79. Ы-(5-(5-Метил-4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2-ил)метансульфонамид.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,08 (х, 1Н), 8,52 (х, 1Н), 8,45 (х, 1Н), 7,91 (б, 1=8,9, 1Н), 7,87 (х, 1Н), 7,58 (х, 1Н), 7,25 (х, 2Н), 6,79 (б, 1=8,9, 1Н), 3,28 (х, 3Н), 3,17 (х, 3Н), 2,10 (х, 3Н).
- 122 022802
ΙΙ-80. 5-(2-(6-(3 -(Диметиламино)пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)-5 -метилпиримидин-4 иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (5, 1Н), 9,79 (Ьг 5, 1Н), 8,73 (Ьг 5, 1Н), 8,37 (Ьг5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,77 (4, 1=8,2, 1Н), 7,31 (4, 1=9,3, 2Н), 7,29 (5, 1Н), 7,17 (4, 1=8,2, 1Н), 6,42 (4, 1=9,3, 1Н).
ΙΙ-81. Ν-(1 -(5-(5 -Метил-4-(2 -оксо-2,3 -дигидробензо [4] оксазол-5 -иламино)пиримидин-2 -иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,65 (5, 1Н), 9,75 (Ьг 5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,02 (Ьг 5, 1Н), 7,81 (Ьг 5, 2Н), 7,26-7,22 (т, 4Н), 6,84-6,62 (т, 1Н), 4,35 (44, 1=8,9, 4,5, 1Н), 2,20-2,12 (т, 2Н), 2,12 (5, 3Н), 1,98-1,88 (т, 2Н), 1,82-1,77 (т, 2Н), 1,81 (5, 3Н).
ΙΙ-82. 5-(2-(6-(3-(Диэтиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,67 (5, 1Н), 9,61 (5, 1Н), 9,15 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,65 (4, 1=8,7, 1Н), 7,23 (4, 1=12,1, 2Н)), 7,21 (5, 1Н), 6,50 (4, 1=8,7, 1Н), 4,08 (44, 1=14,8, 7,2, 1Н), 3,84 (1, 1=9,1, 1Н), 3,60 (1, 1=9,1, 1Н), 3,47-3,16 (т, 4Н), 2,53-2,37 (т, 2Н), 2,22-2,04 (т, 2Н), 2,10 (5, 3Н), 1,24 (1, 1=7,0, 6Н).
ΙΙ-83. 2,2,2-Трифтор-Ы-(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин2-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,68 (Ьг 5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,80 (4, 1=8,9, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,21 (4, 1=8,5, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,03 (4, 1=8,5, 1Н), 6,32 (4, 1=8,9, 1Н), 4,43 (Ьг 5, 1Н), 3,62 (44, 1=10,8, 6,5, 1Н), 3,45 (44, 1=10,8, 6,5, 1Н), 2,22 (44, 1=12,9, 7,0, 2Н), 2,05 (5, 3Н), 2,06-1,93 (т, 2Н).
ΙΙ-84. 5-(5-Метил-2-(6-(3-морфолинопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
ΙΙ-85. 5-(2-(6-(4-Метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)-5 -(трифторметил)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,49 (5, 1Н), 9,37 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,67 (4, 1=8,7, 1Н), 7,22 (4, 1=8,5, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 7,09 (4, 1=8,5, 2Н), 6,71 (4, 1=8,7, 1Н), 4,20 (Ьг 5, 2Н), 3,48 (Ьг 5, 2Н), 3,05 (Ьг 5, 4Н), 2,85 (5, 3Н).
ΙΙ-86. трет-Бутил 1-(5-(5 -метил-4-(2-оксо -2,3 -дигидробензо [4] оксазол-5 -иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -ил карбамат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,51 (4, 1=9,2, 1Н), 8,14 (5, 2Н), 7,75 (5, 2Н), 7,26 (5, 2Н), 7,09-7,03 (т, 1Н), 6,27 (4, 1=8,7, 1Н), 4,16-3,93 (т, 1Н), 2,07-1,99 (т, 5Н), 1,85 (44, 1=12,1, 7,1, 2Н), 1,38 (5, 9Н).
ΙΙ-87. (З)-трет-Бутил метил(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Н), 9,95 (5, 1Н), 9,65 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,57 (4, 1=7,8, 1Н), 7,21 (4, 1=7,3, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 6,88 (4, 1=7,8, 1Н), 4,14 (1, 1=11,2, 2Н), 2,88 (1, 1=12,2, 1Н), 2,75 (5, 3Н), 2,74 (4, 1=12,2, 1Н), 2,63 (1, 1=5,6, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 1,74 (Ьг 1, 1=10,5, 4Н), 1,39 (5, 9Н).
ΙΙ-88. (К)-5-(5-Метил-2-(6-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,55 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,81 (4, 1=8,9, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 7,10 (4, 1=8,5, 1Н), 6,96 (4, 1=8,5, 1Н), 6,63 (4, 1=8,9, 1Н), 4,09 (4, 1=11,6, 1Н), 3,89 (4, 1=11,6, 1Н), 2,79-2,69 (т, 1Н), 2,54-2,47 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н), 1,89 (4, 1=13,6, 1Н), 1,67 (4, 1=13,6, 1Н), 1,42 (4, 1=13,6,1Н), 1,25-1,13 (т, 2Н).
ΙΙ-89. (К)-5-(2-(6-(3 -(Диметиламино)пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)-5 -метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
ΙΙ-90. (К)-5-(2-(6-(3 -(Диметиламино)пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)-5 -метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
ΙΙ-91. (К)-трет-Бутил метил(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,66 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,84 (4, 1=9,1, 1Н), 7,78 (5, 1Н),
7,26 (4, 1=8,5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,09 (4, 1=8,5, 1Н), 6,67 (4, 1=9,1, 1Н), 4,09-3,99 (т, 2Н), 2,73 (5, 3Н), 2,612,39 (т, 3Н), 2,04 (5, 3Н), 1,71 (4, 1=12,4, 3Н), 1,38 (арр 5, 10Н).
ΙΙ-92. (К)-5-(5-Метил-2-(6-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,73 (5, 1Н), 8,28 (арр 5, 2Н), 7,84 (4, 1=9,2, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,34 (4, 1=8,6, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,18 (4, 1=8,6, 1Н), 6,75 (4, 1=9,2, 1Н), 4,02 (4, 1=10,4, 1Н), 3,62 (4, 1=10,4, 1Н), 3,16-3,02 (т, 3Н), 2,58 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н), 1,97 (4, 1=11,0, 1Н), 1,74 (4, 1=11,5, 2Н), 1,52 (44, 1=17,1, 8,8, 2Н).
ΙΙ-93. N-(1-(5-(5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метансульфонамид.
ΙΙ-94. 5 -(2-(6-(3 -(Циклопропилметиламино)пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино) -5 -метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
- 123 022802
П-95. (8)-5-(2-(6-((1-Бензилпиперидин-3-ил)(метил)амино)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин4- иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
П-96. 1 -Этил-3 -(1-(5-(5 -метил-4 -(2-оксо -2,3 -дигидробензо [й]оксазол-5 -иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -ил)мочевина.
П-97. 1 -трет-Бутил-3 -(1-(5-(5 -метил-4-(2-оксо -2,3 -дигидробензо [й] оксазол-5 -иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -ил)мочевина.
П-98. 1-Бензил-3-(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -ил)мочевина.
П-99. (8)-5-(2-(6-(1-Бензилпиперидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
П-100. (8)-5-(2-(6-((1-Бензилпиперидин-3-ил)(метил)амино)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
П-101. Ы-( 1-(5-(5 -Метил-4 -(2-оксо -2,3 -дигидробензо [й] оксазол-5 -иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)циклопропанкарбоксамид.
П-102. Ы-( 1-(5-(5 -Метил-4 -(2-оксо -2,3 -дигидробензо [й] оксазол-5 -иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)пиваламид.
П-103. (8)-5-(5-Метил-2-(6-(метил(пиперидин-3-ил)амино)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
П-104. (8)-5-(5-Метил-2-(6-(пиперидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
П-105. (8)-5-{2-(6-(1-Бензилпиперидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
П-106. (К)-5-(2-(6-((1-Бензилпиперидин-3-ил)(метил)амино)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
П-107. (К)-5-(5-Метил-2-(6-(пиперидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
П-108. (К)-5 -(5 -Метил-2-(6 -(метил(пиперидин-3 -ил)амино)пиридин-3 -иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
П-109. Ы4-(Бензо[й]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-5-метил-Ы2-[2-((18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин.
’Н ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 8,99 (к, 1Н), 8,51 (к, 1Н), 8,34 (к, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 7,84 (к, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,15 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,46 (к, 1Н), 3,48 (Ъг, 1Н), 3,42 (й, 1Н, 1=9,6 Гц), 3,30 (й, 1Н, 1=9,3 Гц), 2,79 (к, 2Н), 2,32 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н), 1,84 (й, 1Н, 1=10,2 Гц), 1,68 (й, 1Н, 1=8,7 Гц); ЬСМ8 (т/ζ): 513 (М+Н).
П-110. Ы4-(Бензо[й]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилпиридин-5-ил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин.
’Н ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 11,45 (к, 1Н), 9,33 (к, 1Н), 8,68 (к, 1Н), 8,43 (к, 1Н), 8,40 (й, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,24 (к, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 3,00 (!, 4Н), 2,10 (к, 3Н), 1,05 (!, 3Н, 1=6,6 Гц); ЬСМ8 (т/ζ): 515 (М+Н).
II-’ 11. Ы4-(Бензо[й]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-[3-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]5- метил-2,4-пиримидиндиамин.
’Н ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 11,52 (Ъг, 1Н), 9,10 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 7,96 (й, 1Н, 1=15,9 Гц), 7,85 (к, 1Н), 7,21 (т, 3Н), 3,19 (!, 4Н), 2,49 (к, 4Н), 2,24 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н); ЬСМ8 (т/ζ): 451 (М+Н).
П-112. Ы4-(Бензо[й]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-{2-[(88)-1,4-диазабицикло[4.3.0]нонан-1-ил]-3фторпиридин-5-ил}-5-метил-2,4-пиримидиндиамин.
’Н ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 11,51 (Ъг, 1Н), 9,09 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,09 (к, 1Н), 7,95 (йй, 1Н, 1=15,9 Гц), 7,85 (к, 1Н), 7,21 (т, 3Н), 3,73 (й, 1Н, 1=11,1 Гц), 3,61 (й, 1Н, 1=12,6 Гц), 2,99 (й, 2Н, 1=8,7 Гц),
2,84 (!, 1Н, 1=11,4 Гц), 2,54 (Ъг, 1Н), 2,08 (т, 6Н), 1,68 (т, 2Н), 1,34 (т, 2Н); ЬСМ8 (т/ζ): 477 (М+Н).
П-113. Ы4-(Бензо[й]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-{2-[(8К)-1,4-диазабицикло[4.3.0]нонан-1-ил]-3фторпиридин-5-ил}-5-метил-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8 (т/ζ): 477 (М+Н).
П-114. Ы4-(Бензо[й]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-фторпиридин-5-ил]5-метил-2,4-пиримидиндиамин.
’Н ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 11,67 (к, 1Н), 10,18 (Ъг, 1Н), 9,50 (Ъг, 2Н), 8,04 (к, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,76 (й, 1Н, 1=13,2 Гц), 7,26 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,18 (т, 2Н), 3,87 (й, 2Н, 1=9,6 Гц), 3,54 (й, 2Н, 1=8,1 Гц), 3,20-3,09 (т, 6Н), 2,13 (к, 3Н), 1,24 (!, 3Н, 1=7,5 Гц); 19Р ЯМР (ДМСО й6, 282 МГц): δ - 143,33; ЬСМ8 (т/ζ): 465 (М+Н).
П-115. Ы4-(Бензо[й]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-[3-циано-2-((18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин.
’Н ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ 11,60 (к, 1Н), 9,86 (Ъг, 1Н), 9,45 (Ъг, 2Н), 8,34 (к, 1Н), 8,12 (к, 1Н),
7,87 (к, 1Н), 7,25 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,15 (т, 2Н), 4,90 (к, 1Н), 4,36 (к, 1Н), 3,92 (й, 1Н, 1=12,9 Гц), 3,72 (й,
1Н, 1=11,1 Гц), 3,70 (т, 1Н), 3,15 (й, 1Н), 2,87 (й, 3Н, 1=4,8 Гц), 2,12 (к, 5Н); ЬСМ8 (т/ζ): 470 (М+Н).
- 124 022802
ΙΙ-116. N2-[3-Хлор-2-(4-метилпиперазино)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,17 (δ, 1Н), 8,43 (δ, 1Н), 8,25 (й, 1Н), 8,21 (т, 2Н), 7,86 (δ, 1Н), 7,20 (ш, 3Н), 3,05 (Ьг, 4Н), 2,42 (8Ьг, 4Н), 2,20 (δ, 3Н), 2,08 (δ, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,13%; МС (ш/е): 467,23 (М+Н).
ΙΙ-117. 5-Метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-N2-[2-(1,3,5-триметил-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-7 -ил)пиридин-5 -ил] -2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,62 (δ, 1Н), 10,01 (Ьг, 1Н), 9,66 (Ьг, 1Н), 8,50 (Ьг, 1Н), 8,12 (δ, 1Н),
7,84 (δ, 1Н), 7,65 (й, 1Н), 7,26 (й, 1=9,0, 2Н), 7,09 (й, 1Н), 6,97 (й, 1=9,6, 1Н), 3,96 (й, 1=12,0, 2Н), 3,38 (й, 1=12,9, 2Н), 2,83 (ί, 2Н), 2,66 (й, 1=4,5, 3Н), 2,13 (δ, 3Н), 1,48 (ц, 1=14,0, 2Н), 1,00 (δ, 8Н); ЬСМ8: чистота: 91,39%; МС (ш/е): 501,38 (М+Н).
ΙΙ-118. N2-[3-Хлор-2-(3-этил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-7-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,62 (δ, 1Н), 9,95 (Ьг, 1Н), 9,60 (Ьг, 1Н), 9,45 (Ьг, 1Н), 8,11 (δ, 1Н), 7,86 (т, 2Н), 7,24 (й, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 3,88 (Ьг, 2Н), 3,58 (й, 1=11,1, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,21 (ί, 2Н), 3,13 (ί, 2Н), 2,96 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,12 (δ, 3Н), 1,21 (ί, 1=6,9, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,05%; МС (ш/е): 507,33 (М+Н).
ΙΙ-119. N2-[2-(3-Этил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-7-ил)-3-трифторметилпиридин-5-ил]-5-метилN4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (δ, 1Н), 9,98 (Ьг, 1Н), 9,72 (Ьг, 1Н), 9,53 (Ьг, 1Н), 8,48 (δ, 1Н), 8,10 (δ, 1Н), 7,89 (δ, 1Н), 7,18 (т, 3Н), 3,89 (Ьг, 2Н), 3,38-3,15 (т, 6Н), 2,98 (ш, 2Н), 2,69 (ш, 2Н), 2,12 (δ, 3Н), 1,21 (ί, 1=7,2, 3Н); ЬСМ8: чистота: 88,57%; МС (ш/е): 541,37 (М+Н).
ΙΙ-120. 5-Метил-N2-[2-(3-метил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-7-ил)пиридин-5-ил]-N4-(2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (δ, 1Н), 9,84 (Ьг, 2Н), 8,02 (δ, 1Н), 7,80 (δ, 1Н), 7,60 (Ьг, 1Н), 7,21 (т, 3Н), 6,61 (Ьг, 1Н), 3,85 (Ьг, 2Н), 3,58-3,44 (т, 4Н), 3,30 (Ьг, 2Н), 3,08 (δ, 2Н), 2,82 (ш, 3Н), 2,12 (δ, 3Н); ЬСМ8: чистота: 95,06%; МС (ш/е): 459,33 (М+Н).
ΙΙ-121. 5-Метил-N2-[2-(октагидроизоиндол-1-ил)пиридин-5-ил]-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,59 (δ, 1Н), 9,71 (Ьг, 1Н), 8,05 (Ьг, 1Н), 7,83 (δ, 2Н), 7,26 (δ, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 6,84 (Ьг, 1Н), 3,44 (ш, 2Н), 3,31 (ш, 2Н), 2,36 (δ, 2Н), 2,12 (δ, 3Н), 1,59 (т, 2Н), 1,39 (т, 6Н); ЬСМ8: чистота: 92,74%; МС (ш/е): 458,30 (М+Н).
ΙΙ-122. N2-[3-Хлор-2-(октагидроизоиндол-1-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,49 (Ьг, 1Н), 8,89 (δ, 1Н), 8,34 (δ, 1Н), 8,11 (δ, 1Н), 8,00 (δ, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,21 (δ, 2Н), 7,17 (й, 1=9,3, 1Н), 3,46 (ш, 2Н), 3,40 (ш, 2Н), 2,17 (δ, 2Н), 2,07 (δ, 3Н), 1,52 (т, 4Н), 1,35 (ш, 4Н); ЬСМ8: чистота: 84,77%; МС (ш/е): 492,27 (М+Н).
ΙΙ-123. N2-(2-Метоксипиридин-5-ил)-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,71 (δ, 1Н), 9,98 (δ, 1Н), 9,62 (δ, 1Н), 8,08 (й, 1=2,7, 1Н), 7,81 (δ, 1Н), 7,71 (йй, 1=9,0, 2,7, 1Н), 7,24 (й, 1=8,4, 1Н), 7,18 (δ, 1Н), 7,16 (й, 1=8,7, 1Н), 6,75 (й, 1=9,0, 1Н), 3,79 (δ, 3Н), 2,13 (δ, 3Н); ЬСМ8: чистота: 97,58%; МС (ш/е): 365,23 (М+Н).
ΙΙ-124. N2-[2-(8-1,4-Диазабицикло[4.3.0]нонан-4-ил)-3-трифторметилпиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,53 (δ, 1Н), 10,06 (Ьг, 1Н), 9,94 (Ьг, 1Н), 9,61 (Ьг, 1Н), 9,08 (Ьг, 1Н), 8,64 (δ, 1Н), 8,27 (δ, 1Н), 7,92 (δ, 1Н), 7,19 (ш, 3Н), 3,82 (ш, 1Н), 3,65 (ш, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н),
3,10 (т, 2Н), 2,12 (δ, 3Н), 2,03 (т, 4Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 76,17; ЬСМ8: чистота: 97,06%; МС (т/е): 527,32 (М+Н).
ΙΙ-125. N2-[2-(1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-3-фторпиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,66 (δ, 1Н), 10,14 (δ, 2Н), 9,61 (Ьг, 1Н), 7,97 (δ, 1Н), 7,87 (δ, 1Н), 7,65 (й, 1=14,1, 1Н), 7,26 (й, 1=8,4, 1Н), 7,17 (δ, 1Н), 7,13 (й, 1=8,7, 1Н), 4,19 (δ, 1Н), 3,76 (ί, 1=5,1, 2Н), 3,46 (δ, 2Н), 3,38 (ί, 4Н), 2,13 (δ, 3Н), 2,06 (т, 4Н); 19Ρ ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 144,17; ЬСМ8: чистота: 97,39%; МС (т/е): 477,30 (М+Н).
ΙΙ-126. N2-[2-(4К-Гидрокси-2-метилиден-пирролидин-1-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,44 (δ, 1Н), 8,69 (δ, 1Н), 8,32 (δ, 1Н), 7,95 (й, 1=7,2, 1Н), 7,80 (δ, 1Н), 7,20 (й, 1=9,0, 1Н), 6,83 (δ, 1Н), 5,24 (ш, 1Н), 4,40 (т, 3Н), 4,22 (т, 1Н), 3,56 (ш, 1Н), 2,06 (δ, 3Н), 1,95 (т, 1Н), 1,79 (ш, 1Н); ЬСМ8: чистота: 87,05%; МС (ш/е): 432,35 (М+Н).
- 125 022802
П-127. 5-Метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-Ы2-[2-(цис-3,4,5-триметилпиперазино)пиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (8, 1Н), 10,01 (Ьг, 1Н), 9,69 (Ьг, 1Н), 9,32 (Ьг, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,60 (б, 1=8,4, 1Н), 7,24 (б, 1=8,7, 1Н), 7,20 (8, 1Н), 7,14 (б, 1Н), 6,95 (б, 1=9,6, 1Н), 4,37 (б, 1=12,6, 2Н), 3,29 (Ьг, 2Н), 2,85 (б, 1=4,8, 3Н), 2,13 (8, 3Н), 1,37 (б, 1=6,3, 6Н); ЬСМ8: чистота: 93,68%; МС (т/е): 461,33 (М+Н).
П-128. Ы2-[2-(1,4-Диазабицикло[4.4.0]декан-4-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (8, 1Н), 10,07 (8, 1Н), 9,71 (8, 1Н), 9,56 (Ьг, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,61 (б, 1=9,0, 1Н), 7,24 (б, 1=8,7, 1Н), 7,20 (8, 1Н), 7,14 (б, 1=8,1, 1Н), 6,92 (б, 1=9,0, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 3,45 (1, 1=11,7, 2Н), 3,05 (т, 4Н), 2,81 (1, 1=12,6, 1Н), 2,13 (8, 3Н), 1,82 (т, 4Н), 1,49 (1, 2Н); ЬСМ8: чистота: 95,73%; МС (т/е): 473,33 (М+Н).
П-129. 5-Метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-Ы2-[2-(транс-2,4,5-триметилпиперазино)пиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,71 (8, 1Н), 9,93 (Ьг, 1Н), 9,74 (Ьг, 2Н), 8,03 (8, 1Н), 7,80 (б, 1Н), 7,58 (б, 1=7,5, 1Н), 7,18 (т, 3Н), 6,83 (б, 1=8,4, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 4,19 (б, 1=14,7, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 2,86 (б, 1Н), 2,78 (б, 3Н), 2,13 (8, 3Н), 1,22 (б, 1=6,6, 3Н), 1,16 (б, 1=6,6, 3Н); ЬСМ8: чистота: 91,43%; МС (т/е): 461,38 (М+Н).
П-130. Ы2-[2-(транс-2,5-Диметилпиперазино)пиридин-5-ил]-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,73 (8, 1Н), 10,07 (8, 1Н), 9,71 (8, 1Н), 8,82 (Ьг, 2Н), 8,04 (8, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,58 (б, 1=9,9, 1Н), 7,22 (б, 1=8,7, 1Н), 7,18 (8, 1Н), 7,14 (б, 1=9,0, 1Н), 6,82 (б, 1=9,3, 1Н), 4,46 (8, 1Н), 3,89 (б, 1=13,8, 1Н), 3,66 (8, 1Н), 3,30 (Ьг, 1Н), 3,28 (б, 1=14,1, 1Н), 3,08 (б, 1=11,4, 1Н), 2,13 (8, 3Н),
1,26 (б, 1=6,3, 3Н), 1,13 (б, 1=6,6, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,96%; МС (т/е): 447,31 (М+Н).
П-131. Ы2-[2-(цис-3,5-Диметилпиперазино)пиридин-5-ил]-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (8, 1Н), 9,85 (Ьг, 1Н), 9,44 (Ьг, 1Н), 9,00 (б, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,64 (б, 1=8,1, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,15 (б, 1=8,4, 1Н), 6,90 (б, 1=9,6, 1Н), 4,33 (б, 1=11,7, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 2,68 (1, 1=12,3, 2Н), 2,12 (8, 3Н), 1,27 (б, 1=6,6, 6Н); ЬСМ8: чистота: 96,91%; МС (т/е):
447,18 (М+Н).
П-132. Ы2-[2-(К-1,4-Диазабицикло[4.3.0]нонан-4-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (8, 1Н), 9,99 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 7,80 (8, 2Н), 7,24 (т, 3Н), 6,87 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 3,80 (т, 5Н), 3,01 (т, 2Н), 2,10 (8, 3Н), 2,00 (т, 4Н); ЬСМ8: чистота: 95,82%; МС (т/е): 459,25 (М+Н).
П-133. 5-Метил-Ы2-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиридин-5-ил]-Ы4-(2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,64 (8, 1Н), 9,90 (Ьг, 1Н), 8,02 (Ьг, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,21 (8, 3Н), 6,47 (Ьг, 1Н), 3,56 (т, 4Н), 3,15 (т, 4Н), 2,87 (8, 3Н), 2,11 (8, 3Н), 1,99 (т, 4Н); ЬСМ8: чистота: 95,44%; МС (т/е): 473,27 (М+Н).
П-134. 5-Метил-Ы2-[2-(3δ-метилморфолино)пиридин-5-ил]-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,52 (8, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 8,25 (б, 1=4,5, 2Н), 7,80 (б, 1=9,6, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,32 (б, 1=10,5, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,16 (б, 1=8,7, 1Н), 6,60 (б, 1=9,0, 1Н), 4,16 (б, 1Н), 3,88 (б, 1=7,8, 1Н), 3,63 (ф 1=10,2, 3Н), 3,46 (1, 1=10,2, 1Н), 2,94 (1, 1=12,3, 1Н), 2,06 (8, 3Н), 1,03 (б, 1=6,6, 3Н); ЬСМ8: чистота: 95,68%; МС (т/е): 434,10 (М+Н).
П-135. 5-Метил-Ы2-[2-(2К-метилморфолино)пиридин-5-ил]-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,53 (8, 1Н), 8,76 (8, 1Н), 8,33 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 7,80 (б, 1=9,6, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,30 (б, 1=9,3, 1Н), 7,29 (8, 1Н), 7,17 (б, 1=8,7, 1Н), 6,67 (б, 1=8,4, 1Н), 3,94 (б, 1=12,3, 1Н), 3,85 (1, 1=11,4, 2Н), 3,54 (1, 1=10,5, 2Н), 2,67 (1, 1=12,3, 1Н), 2,34 (1, 1=11,1, 1Н), 2,06 (8, 3Н), 1,14 (б, 1=5,7, 3Н); ЬСМ8: чистота: 80,08%; МС (т/е): 434,10 (М+Н).
П-136. Ы2-[2-(4-Изопропилпиперазино)пиридин-5-ил]-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,66 (8, 1Н), 8,23 (8, 2Н), 7,80 (б, 1=10,8, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,29 (б, 1=10,8, 1Н), 7,27 (8, 1Н), 7,14 (б, 1=8,4, 1Н), 6,64 (б, 1=9,3, 1Н), 4,08 (Ьг, 4Н), 2,64 (р, 1=6,0, 1Н), 2,06 (8, 3Н), 0,98 (б, 1=6,6, 6Н); ЬСМ8: чистота: 93,75%; МС (т/е): 461,32 (М+Н).
П-137. Ы2-[2-(3-Ы,Ы-Диметиламино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-Ы4-(2оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,72 (8, 1Н), 10,00 (Ьг, 1Н), 9,70 (Ьг, 1Н), 9,12 (Ьг, 1Н), 8,02 (8, 1Н),
7,81 (8, 1Н), 7,64 (б, 1Н), 7,26 (б, 1=8,4, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,13 (б, 1=9,3, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 4,58 (8, 2Н), 3,63
- 126 022802 (к, 1Н), 2,65 (4, 1=3,9, 6Н), 2,13 (к, 3Н), 1,94 (т, 4Н), 1,78 (4, 1=7,8, 2Н), 1,56 (!, 2Н); ЬСМЗ: чистота: 93,35%; МС (т/е): 487,36 (М+Н).
ΙΙ-138. 5-Метил-К2-[2-(2З-метилморфолино)пиридин-5-ил]-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,52 (к, 1Н), 8,77 (к, 1Н), 8,35 (к, 1Н), 8,25 (к, 1Н), 7,79 (т, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 7,17 (4, 1=8,7, 1Н), 6,67 (4, 1=9,0, 1Н), 3,94 (4, 1=12,0, 1Н), 3,86 (!, 1=11,4, 2Н), 3,54 (!, 1=10,2, 2Н), 2,67 (!, 1=12,0, 1Н), 2,35 (!, 1=11,1, 1Н), 2,07 (к, 3Н), 1,14 (4, 1=6,0, 3Н); ЬСМЗ: чистота: 94,46%; МС (т/е): 434,20 (М+Н).
ΙΙ-139. 5-Метил-К2-{2-[(1К,4К)-2-оксо-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиридин-5-ил}-К4-(2-оксо2.3- дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (к, 1Н), 8,96 (Ъг, 1Н), 8,65 (Ъг, 1Н), 8,12 (4, 1Н), 7,76 (к, 1Н), 7,70 (4, 1Н), 7,27 (к, 2Н), 7,17 (4, 1=9,0, 1Н), 6,48 (4, 1Н), 4,72 (к, 1Н), 4,61 (к, 1Н), 3,74 (4, 1=7,5, 1Н), 3,60 (4, 1=7,5, 1Н), 3,41 (4, 1=9,6, 1Н), 3,17 (4, 1=9,6, 1Н), 2,07 (к, 3Н), 1,86 (ф 1=9,3, 2Н); ЬСМЗ: чистота: 96,51%; МС (т/е): 432,22 (М+Н).
ΙΙ-140. К2-(2,3-Диметоксипиридин-5-ил)-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2.4- пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (к, 1Н), 9,50 (Ъг, 2Н), 7,75 (к, 1Н), 7,42 (к, 1Н), 7,27 (4, 1Н), 7,23 (к, 2Н), 6,80 (к, 1Н), 3,59 (к, 3Н), 3,30 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н); ЬСМЗ: чистота: 87,99%; МС (т/е): 395,21 (М+Н).
ΙΙ-141. К2-(2-Метокси-3-метилпиридин-5-ил)-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,55 (к, 1Н), 8,30 (к, 1Н), 7,80 (к, 2Н), 7,35 (к, 1Н), 7,27 (4, 1=9,6, 1Н),
7,26 (к, 1Н), 7,18 (4, 1=8,7, 1Н), 3,17 (к, 3Н), 2,06 (к, 3Н), 1,92 (к, 3Н); ЬСМЗ: чистота: 90,12%; МС (т/е):
379,18 (М+Н).
ΙΙ-142. К2-[2-(2-Гидрокси)этоксипиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (к, 1Н), 8,87 (к, 1Н), 8,31 (к, 1Н), 8,26 (к, 1Н), 7,96 (4, 1=9,3, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,29 (к, 2Н), 7,18 (4, 1=8,4, 1Н), 6,62 (4, 1=8,4, 1Н), 4,78 (!, 1Н), 4,15 (!, 1=5,1, 2Н), 3,66 (ф 1=4,8, 2Н), 2,07 (к, 3Н); ЬСМЗ: чистота: 95,34%; МС (т/е): 395,19 (М+Н).
ΙΙ-143. К2-[4-Метил-2-(4-метилпиперазино)пиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,68 (Ъг, 1Н), 9,63 (Ъг, 2Н), 8,00 (к, 1Н), 7,73 (Ъг, 1Н), 7,16 (Ъг, 2Н), 6,89 (к, 1Н), 4,36 (4, 1=9,0, 2Н), 3,52 (4, 2Н), 3,03 (4, 4Н), 2,84 (к, 3Н), 2,11 (к, 3Н), 2,09 (к, 3Н); ЬСМЗ: чистота: 90,64%; МС (т/е): 447,27 (М+Н).
ΙΙ-144. К2-(2-Изопропоксипиридин-5-ил)-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (к, 1Н), 10,10 (к, 1Н), 9,76 (к, 1Н), 8,05 (4, 1=2,7, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,66 (44, 1=9,0, 2,7, 1Н), 7,25 (4, 1=8,1, 1Н), 7,15 (4, 1=12,0, 2Н), 6,69 (4, 1=9,3, 1Н), 5,13 (р, 1=6,0, 1Н), 2,13 (к, 3Н), 1,24 (4, 1=6,3, 6Н); ЬСМЗ: чистота: 100%; МС (т/е): 393,04 (М+Н).
ΙΙ-145. К2-[2-(2-Метокси)этоксипиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (к, 1Н), 8,87 (к, 1Н), 8,30 (4, 1=6,9, 2Н), 7,96 (4, 1=7,8, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,30 (4, 1=7,5, 2Н), 7,19 (4, 1=8,4, 1Н), 6,63 (4, 1=8,4, 1Н), 4,26 (!, 1=4,2, 2Н), 3,60 (!, 1=4,5, 2Н), 3,26 (к, 3Н), 2,06 (к, 3Н); ЬСМЗ: чистота: 85,13%; МС (т/е): 409,26 (М+Н).
ΙΙ-146. К2-[2-(1-Аминокарбонил-1-метил)этоксипиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМЗ: чистота: 98,61%; МС (т/е): 436,25 (М+Н).
ΙΙ-147. К2-(2-Метокси-3-трифторметилпиридин-5-ил)-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМЗ: чистота: 96,93%; МС (т/е): 433,22 (М+Н).
ΙΙ-148. К2-[2-(3-Гидрокси)пропоксипиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМЗ: чистота: 85,08%; МС (т/е): 409,29 (М+Н).
ΙΙ-149. К2-[2-(3-Метокси)пропоксипиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМЗ: чистота: 98,76%; МС (т/е): 423,22 (М+Н).
ΙΙ-150. 5-(2-(6-(1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-5-хлорпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
ΙΙ-151. Циклобутиламид 5-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,61 (к, 1Н), 8,77 (к, 1Н), 8,57 (4, 1=8,6, 1Н), 8,49 (к, 1Н), 8,39 (4, 1=8,6,
- 127 022802
1Н), 8,33 (', 1=11,1, 1Н), 7,91 (', 1=9,1, 1Н), 7,76 (', 1=8,7, 1Н), 7,66 (', 1=8,5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 6,95 (', 1=8,5, 1Н), 4,39 ('ί, 1=8,5, 16,9, 2Н), 2,08 (5, 3Н), 1,60 (т, 5Н) м.д.; М8 (Е8) 432 (М+Н).
П-152. N2-(5-Метоксипиридин-3-ил)-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,38 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,32 (т, 4Н), 6,85 (5, 2Н), 3,91 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 365,37 (МН+).
П-153. N2-(2,3-Диметилпиридин-5-ил)-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,24 (Ьг, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,28 (', 1=7,5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,21 (', 1=9,3, 1Н), 2,26 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,96 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 97,66%; МС (т/е): 363,37 (МН+).
Ш-1. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(изоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 375,23 (М+Н); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,06-8,84 (т, 1Н), 8,46-8,21 (т, 1Н), 7,94-7,75 (т, 2Н), 7,74-7,49 (т, 2Н), 7,49-7,26 (т, 2Н), 7,27-6,92 (т, 2Н), 3,88 (т, 4Н), 2,07 (5, 3Н) м.д.
Ш-2. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(2-гидроксиизоиндолин-5-ил)-5-меτилпиримидин-2,4диамин.
М8 (Е8) 391,38 (М+Н), 389,37 (М-Н).
Ш-3. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(2-трет-бутоксиоксикарбонилизоиндолин-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 475,06 (М+Н), 473,20 (М-Н); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,01-8,81 (т, 1Н), 8,37-8,21 (т, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,18-6,98 (т, 2Н), 3,78 (т, 4Н), 2,11 (5, 3Н), 1,51 (5, 9Н) м.д.
Ш-4. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(2-меτилизоиндолин-5-ил)-5-меτилпиримидин-2,4диамин.
М8 (Е8) 389,08 (М+Н), 3387,18 (М-Н).
Ш-5. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(2-этилизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
М8 (Е8) 403,15 (М+Н), 401,77 (М-Н).
Ш-6. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(2-п-пропилизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
М8 (Е8) 417,50 (М+Н), 415,45 (М-Н).
Ш-7. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(2-циклопропилметилизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 429,11 (М+Н), 427,23 (М-Н).
Ш-8. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(2-изобутилизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
М8 (Е8) 431,15 (М+Н), 429,12 (М-Н).
Ш-9. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(2-изопентилизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин2,4-диамин.
М8 (Е8) 445,10 (М+Н), 443,24 (М-Н).
Ш-10. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(2-циклопентилметилизоиндолин-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 457,12 (М+Н), 455,24 (М-Н).
Ш-11. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)изоиндолин-5ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 481,10 (М+Н), 479,26 (М-Н).
Ш-12. 5-[2-(2-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Нбензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,94-9,12 (т, 1Н), 8,24-8,45 (т, 1Н), 8,14 (5, 1Н),7,87 (Ьг. 5., 1Н), 7,657,81 (т, 1Н), 7,47-7,62 (т, 1Н), 7,19-7,37 (т, 3Н), 7,09 (ί, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,36-4,92 (т, 4Н), 1,97-2,13 (т, 6Н) м.д.; М8 (Е8) 417 (М+Н).
Ш-13. N-{2-[2-(2,2-Димеτилпропионил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламино]-5-меτилпиримидин4-ил}-N-[3-(2,2-диметилпропионил)-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-ил]-2,2-диметилпропионамид.
М8 (Е8) 627 (М+Н).
Ш-14. 5-[2-(2-Метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
М8 (Е8) 453 (М+Н).
ΣV-Σ. N4-(Бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(7-(пирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нбензо[7]аннулен-2-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 471,16 (М+Н), 469,26 (М-Н); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,87 (5, 1Н), 10,58 (5, 1Н), 9,879,62 (т, 1Н), 7,92 (5, 2Н), 7,29 (5, 2Н), 7,22 (5, 2Н), 7,01 (5, 1Н), 3,52-3,26 (т, 1Н), 3,21-2,93 (т, 4Н), 2,812,53 (т, 2Н), 2,44-2,17 (т, 2Н), 2,12 (5, 3Н), 2,05-1,65 (т, 4Н), 1,41-1,11 (т, 4Н) м.д.
- 128 022802
Γν-2. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5-он-3-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е8) 416,08 (М+Н), 414,16 (М-Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Н), 10,57 (5, 1Н), 9,81 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,45 (ά, 1=8,2, 1Н), 7,35-6,99 (т, 3Н), 2,86 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,13 (5, 3Н), 1,65 (т, 4Н) м.д.
Ж-3. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,10 (5, ΝΉ), 8,39 (5, ΝΉ), 8,26 (ά, ΝΉ), 8,21 (5, 1Н), 7,95 (ΐ, 1=13,8, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,47-7,25 (т, 2Н), 7,18 (ά, 1=10,4, 1Н), 3,20-3,60 (т, 8Н), 2,26 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н).
Ж4. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(1Н-индазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
МС (т/е): 374,17 (М+Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,08 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,47 (ά, 1=9,0, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,19 (ά, 1=8,4, 2Н), 7,09 (ά, 1=8,7, 1Н), 2,11 (5, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,20%.
Ж-5. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(1,2-бензизоксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4диамин.
ЬСМ8: чистота: 88,71%; МС (т/е): 375,25 (М+Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,64 (5, 1Н), 10,80 (5, 1Н), 9,74 (Ъг, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,28 (т, 7Н), 2,13 (5, 3Н).
Ж-6. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(1Н-индазол-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8: чистота: 99,84%; МС (т/е): 374,21 (М+Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,24 (Ъг, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,43 (ά, 1=9,0, 1Н), 7,30 (т, 3Н), 7,22 (ά, 1=8,7, 1Н), 2,09 (5, 3Н).
Ж-7. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-[2-(пиперазино)пиридин-4-ил]-5-метилпиримидин2,4-диамин.
ЬСМ8: чистота: 96,84%; МС (т/е): 419,34 (М+Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,98 (Ъг, 1Н), 11,70 (Ъг, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,60 (ΐ, 1=5,7, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 6,28 (ά, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 3,74 (Ъг, 4Н),
2,11 (5, 3Н).
Ж-8. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-[2-(4-метилпиперазино)пиридин-4-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин.
ЬСМ8: чистота: 94,61%; МС (т/е): 433,34 (М+Н); 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,25 (Ъг, 1Н), 11,74 (5, 1Н), 9,42 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,68 (ά, 1Н), 7,55 (Ъг, 1Н), 7,31-7.25 (т, 3Н), 6,31 (ά, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 4,32 (ά, 2Н), 3,90 (ΐ, 4Н), 3,39 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н).
Ж-9. Ж-(БензоВДоксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-метил-1,2-бензизоксазол-5-ил)-5-метилпиримидин2,4-диамин.
ЬСМ8: чистота: 100%; МС (т/е): 389,26 (М+Н); Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,48 (Ъг, 1Н), 9,22 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,70 (ά, 1=8,7, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,7, 1Н), 7,34 (ά, 2Н), 7,21 (ά, 1=9,0, 1Н), 2,21 (5, 3Н), 2,10 (5, 3Н).
Ж-10. (2)-2-Метил-9-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] -3,6-дигидро-2Н-бензо [с]азоцин-1 -он.
Ή ЯМР (ДМСОй6): δ 11,55 (Ъг. 5., 1Н), 9,08 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,54 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,23-7,33 (т, 1Н), 7,17 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,89 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,92 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,64 (Ъг. 5., 1Н), 2,84-3,02 (т, 4Н), 2,08 (т, 6Н) м.д.; М8 (Е8) 443 (М+Н).
Ж-11. 5-[2-(2,2-Дифтор-бензо[1,3]диоксол-4-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Нбензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,70 (5, 1Н), 10,24 (Ъг. 5., 1Н), 9,65 (Ъг. 5., 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,02-7,33 (т, 6Н), 2,14 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 414 (М+Н).
Ж-12. 5-[2-(9-Изопропиламино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-2-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,83 (5, 1Н), 10,62 (Ъг. 5., 1Н), 9,75 (Ъг. 5., 1Н), 8,86 (Ъг. 5., 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,43 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (т, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,15 (Ъг. 5., 1Н), 7,07 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,25 (Ъг. 5., 1Н), 3,27 (Ъг. 5., 1Н), 2,83 (Ъг. 5., 2Н), 2,43-2,53 (т, 2Н), 2,13 (5, 3Н), 1,95 (ά, 1=9,4 Гц, 2Н), 1,57-1,77 (т, 2Н), 1,20 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,16 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 459 (М+Н).
Ж-13. 5-{2-[9-(3-Диэтиламинопирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-2иламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 10,70 (5, 1Н), 10,16 (5, 1Н), 9,82 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,67 (ά, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,18-6,79 (т, 3Н), 4,15-3,77 (т, 4Н), 3,82-3,52 (т, 1Н), 3,57-3,31 (т, 4Н), 2,70-2,43 (т, 2Н), 2,452,27 (т, 1Н), 2,11 (5, 3Н), 1,94-1,57 (т, 2Н), 1,19 (5, 6Н) м.д.; М8 (Е8) 542 (М+Н).
Ж-14. 2-Метил-9-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]3,4,5,6-тетрагидро-2Н-бензо[с]азоцин-1-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,75-11,32 (т, 1Н), 9,03 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,57 (ά, 1=9,7, 2Н), 7,30 (ά, 1=3,9, 1Н), 7,17 (ά, 1=8,5, 1Н), 6,95 (ά, 1=8,3, 1Н), 3,25-2,99 (т, 2Н), 2,95 (5, 3Н), 2,77-2,55 (т, 2Н), 2,42-2,21 (т, 2Н), 2,07 (5, 3Н), 1,85-1,47 (т, 2Н), 1,49-1,12 (т, 2Н) м.д.; М8 (Е8) 445
- 129 022802 (М+Н).
ΣV-15. 6-[5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]-3,4дигидро-2Н-изохинолин-1-он.
!Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,71 (5, 1Н), 10,49 (5, 1Н), 9,79 (5, 1Н), 7,93 (4, 1=21,2, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,23 (4, 1=6,2, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 2,82 (5, 1Н), 2,48 (5, 1Н), 2,14 (5, 2Н), 1,01 (4, 1=6,1, 1Н) м.д.; М8 (Е8) 403 (М+Н).
ΣV-16. 5-[2-(2,2-Диоксо-1Н-бензо[е][1,3,4]оксатиазин-7-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]3Н-бензооксазол-2-он.
!Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,96-11,53 (т, 1Н), 10,61-10,24 (т, 1Н), 9,99-9,56(т, 1Н),7,87(5, 1Н), 7,46-7,12 (т, 2Н), 7,11-6,86 (т, 1Н),6,71 (5, 1Н), 5,04 (5, 2Н), 2,12 (5, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 441 (М+Н).
ΣV-17. 5-[2-(2,2-Диметилбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
!Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,74 (5, 1Н), 10,37 (5, 1Н), 9,91 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,28 (4, 1=8,5, 1Н),
7,19 (5, 1Н), 7,11 (4, 1=10,2, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 6,70 (4, 1=8,5, 1Н), 6,59 (4, 1=10,3, 1Н), 2,12 (5, 3Н), 1,57 (5, 6Н) м.д.; М8 (Е8) 406 (М+Н).
Д-18. ^)-5-(5-Метил-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-7-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С22Н18N60з. М8 (Е8Г) т/ζ 415,09 (М+1)+.
ΣV-19. ^)-5-(5-Метил-2-(2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-7-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С23Н2ДО3. М8 (Е8Г) т/ζ 429,11 (М+1)+.
Д-20. ^)-5-(5-Метил-2-(2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-7-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С23Н2ДО3. М8 (Е8Г) т/ζ 429,11 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,71 (5, 1Н, МН), 10,28 (5, 1Н, МН), 9,95 (5, 1Н, МН), 7,93 (5, 1Н, АН), 7,67 (4, 1=13,0, 1Н, АН), 7,44 (5, 1Н, АН), 7,32 (т, 2Н, АН), 7,23-7,10 (т, 2Н, АН), 6,27 (т, 2Н, 2СН), 3,55 (4, 1=5,9, 2Н, СН2), 3,02 (5, 3Н, СН3), 2,14 (5, 3Н, СН3).
Д-21. 5-(5-Метил-2-(2-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-иламино)пиримидин4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
С23Н2ДО3. М8 (Е8Г) т/ζ 431.12 (М+1)+, !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,65 (5, 1Н, МН), 9,25 (5, 1Н, МН), 8,12 (5, 1Н, МН), 7,89 (5, 1Н, АН), 7,54 (т, 1Н, АН), 7,48-7,32 (т, 2Н, АН), 7,25-7,19 (т, 2Н, АН), 7,04 (4, 1=8,7, 1Н, АН), 3,09 (ί, 1=5,8, 2Н, СН2), 2,98 (5, 3Н, СН3), 2,34 (ί, 1=6,3, 2Н, СН2), 2,08 (5, 3Н, СН3), 1,90-1,76 (т, 2Н, СН2).
Д-22. 5,5'-(5-Метилпиримидин-2,4-диил)-бис-(азанедиил)дибензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,69 (5, 1Н), 11,62 (5, 1Н), 9,94 (5, 1Н), 9,41 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,32 (Ьг 5, 3Н), 7,25-7,15 (т, 3Н), 2,19 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 390,97.
Д-23. 5-(5-Метил-2-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-8-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (5, 1Н), 10,02 (Ьг 5, 1Н), 9,59 (Ьг 5, 1Н), 9,49 (5, 1Н),7,88 (5, 1Н), 7,29-7,24 (т,4Н), 7,11 (4, 1=8,0, 1Н),6,98 (5, 1Н), 2,66 (Ьй, 1=6,2, 2Н), 2,19 (5, 3Н), 2,16-2,09 (т, 4Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 417,06.
Д-24. 5-(5-Метил-2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,76 (5, 1Н), 10,13 (5, 1Н), 10,09 (5, 1Н), 9,59 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,347,27 (т, 3Н), 7,10 (4, 1=8,0, 1Н), 7,04 (4, 1=8,0, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 2,85 (ί, 1=7,4, 2Н), 2,46 (ί, 1=7,4, 2Н), 2,19 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 403,00.
Д-25. 6-(5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-2Нбензо [Ь][ 1,4] оксазин-3 (4Н)-он.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,76 (5, 1Н), 10,76 (5, 1Н), 10,05 (5, 1Н), 9,59 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,307,28 (т, 3Н), 7,07 (44, 1=8,6, 2,2, 1Н), 6,87 (4, 1=8,6, 1Н), 6,83 (Ьг5, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 2,18 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 405,00.
Д-26. 5-(2-(3,3-Диметил-2-оксоиндолин-6-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,83 (5, 1Н), 10,37 (5, 1Н), 10,11 (5, 1Н), 9,70 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,32 (4, 1=8,4, 1Н), 7,27-7,25 (т, 3Н), 7,21 (44, 1=8,2, 2,0, 1Н), 6,79 (4, 1=8,2, 1Н), 2,18 (5, 3Н), 1,12 (5, 6Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 417,05.
Д-27. 5-(5 -Метил-2-( 1 -метил-2 -оксоиндолин-5 -иламино)пиримидин-4-иламино)бензо [4] оксазол2(3Н)-он.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,80 (5, 1Н), 10,29 (5, 1Н), 9,78 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,40-7,37 (т, 2Н), 7,27-7,24 (т, 3Н), 6,93 (4, 1=8,2, 1Н), 3,43 (5, 2Н), 3,13 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н); ЬКМ8 (М+) т/ζ 403,98.
- 130 022802 +ν-28. 5-(5-Метил-2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[й]имидазол-5-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,73 (8, 1Н), 10,92 (8, 1Н), 10,13 (8, 1Н), 9,63 (8, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,327,28 (ш, 3Н), 7,06-7,01 (ш, 3Н), 3,31 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н); ЬКМ8 (М+) ш/ζ 404,00.
ГУ29. 5-(5-Метил-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[й]имидазол-5-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,78 (8, 1Н), 10,68 (8, 2Н), 10,14 (8, 1Н), 9,66 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,317,29 (ш, 3Н), 6,99 (й, 1=8,1, 1Н), 6,94 (8, 1Н), 6,87 (й, 1=8,1, 1Н), 2,18 (8, 3Н); ЬКМ8 (М+) ш/ζ 389,96.
ГУ30. 5-(5-Метил-2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-8-иламино)пиримидин4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,69 (8, 1Н), 10,16 (8, 1Н), 9,73 (8, 1Н), 7,92 (8, 1Н), 7,49 (8, 1Н), 7,307,23 (т, 3Н), 7,17 (Ьг 8, 2Н), 2,96 (8, 3Н), 2,60 (ΐ, 1=6,5, 2Н), 2,19 (8, 3Н), 2,17-2,12 (т, 2Н), 2,09-2,02 (т, 2Н); ЬКМ8 (М+) ш/ζ 431,08.
ГУ31. 5-(5-Метил-2-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-7-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,57 (8, 1Н), 9,20 (8, 1Н), 8,93 (8, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 7.84 (8, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,38 (й, 1=8,6, 1Н), 7,29 (й, 1=8,6, 2Н), 7,21 (й, 1=8,6, 1Н), 6,71 (й, 1=8,6, 1Н), 2,40 (ΐ, 1=7,1, 2Н), 2,111,90 (т, 7Н).
ГУ32. 7-(5-Метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-2Нбензо [Ь][ 1,4] оксазин-3 (4Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,72 (8, 1Н), 10,63 (8, 1Н), 10,25 (8, 1Н), 9,75 (8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,29 (й, 1=8,5, 1Н), 7,21 (8, 1Н), 7,14 (й, 1=8,5, 1Н), 7,11 (8, 1Н), 6,85 (й, 1=8,5, 1Н), 6,73 (й, 1=8,5, 1Н), 4,42 (8, 2Н), 2,12 (8, 3Н).
ГУ33. 5-(5-Метил-2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,75 (8, 1Н), 10,08 (8, 1Н), 10,09 (8, 1Н), 9,66 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,29 (й, 1=9,0, 1Н), 7,22 (арр 8, 2Н), 7,21 (й, 1=8,5, 1Н), 7,10 (й, 1=8,5, 1Н), 6,72 (й, 1=8,5, 1Н), 2,60 (ΐ, 1=7,4, 2Н), 2,35 (ΐ, 1=7,4, 2Н), 2,12 (8, 3Н).
+ν-34. 5-(5-Метил-2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-7-иламино)пиримидин4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,79 (8, 1Н), 10,39 (8, 1Н), 9,78 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,34-7,15 (т, 6Н), 3,14 (8, 3Н), 2,31 (ΐ, 1=6,6, 2Н), 2,13 (8, 3Н), 2,04 (ΐ, 1=6,6, 2Н), 1,86 (ΐ, 1=6,6, 2Н).
Ρν-35. 5-Метил-Ш-(3,4-метилендиокси)фенил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,58 (Ьг, 1Н), 8,84 (8, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,36 (8, 1Н), 7,25 (8, 2Н), 7,17 (й, 1=9,6, 1Н), 6,95 (й, 1=8,7, 1Н), 6,67 (й, 1=8,4, 1Н), 5,86 (8, 2Н), 2,07 (8, 3Н); ЬСМ8: чистота: 87,13%; МС (ш/е): 378,23 (М+Н).
+ν-36. Ш-(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,21 (8, 1Н), 8,40 (8, 1Н), 7,85 (8, 2Н), 7,20 (8, 2Н), 7,17 (8, 2Н), 7,14 (т, 1Н), 2,08 (8, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 65,40; ЬСМ8: чистота: 95,27%; МС (ш/е): 414,22 (М+Н).
Ρν-37. Ш-(3,4-Этилендиокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,75 (8, 1Н), 8,29 (8, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,28 (ΐ, 1=2,4, 2Н), 7,24 (й, 1=8,1, 1Н), 7,18 (й, 1=8,4, 1Н), 6,92 (й, 1=8,7, 1Н), 6,59 (й, 1=9,0, 1Н), 4,11 (8, 4Н), 2,07 (8, 3Н); ЬСМ8: чистота: 89,62%; МС (т/е): 392,25 (М+Н).
+ν-38. Ш-(2,2-Диметил-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,50 (8, 1Н), 8,83 (8, 1Н), 8,38 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,20 (8, 2Н), 6,80 (йй, 1=2,1, 8,4, 1Н), 6,56 (й, 1=8,4, 1Н), 2,07 (8, 3Н), 1,56 (8, 6Н); ЬСМ8: чистота: 96,72%; МС (т/е): 406,26 (М+Н).
ГУ39. Ш-[Спиро(2,1'-циклогексан)-1,3-бензодиоксол-5-ил]-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,51 (8, 1Н), 8,78 (8, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,31 (8, 1Н), 7,26 (8, 1Н), 7,25 (й, 1=8,1, 1Н), 7,18 (й, 1=7,5, 1Н), 6,82 (й, 1=9,0, 1Н), 6,57 (й, 1=9,0, 1Н), 2,06 (8, 3Н), 1,80 (ΐ, 4Н), 1,62 (ΐ, 4Н), 1,43 (ΐ, 2Н); ЬСМ8: чистота: 90,25%; МС (ш/е): 446,22 (М+Н).
ГУ40. Ш-(1,3-Диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,16 (8, 1Н), 8,54 (8, 1Н), 8,43 (8, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 7,89 (8, 1Н), 7,30 (8, 1Н), 7,29 (й, 1=7,5, 1Н), 7,17 (й, 1=7,8, 1Н), 3,89 (8, 3Н), 2,15 (8, 3Н), 2,10 (8, 3Н); ЬСМ8: чистота: 94,01%; МС (т/е): 403,23 (М+Н).
- 131 022802
Ιν-41. 5-Метил-Ш-(1-метилиндазол-6-ил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,87 (Ьг, 1Н), 9,20 (к, 1Н), 8,37 (к, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,93 (к, 1Н), 7,79 (к, 1Н), 7,47 (б, 1=8,7, 1Н), 7,36 (к, 1Н), 7,34 (б, 1=10,8, 1Н), 7,21 (б, 1=8,4, 2Н), 3,57 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 96,12%; МС (т/е): 388,24 (М+Н).
Ιν-42. 5-Метил-Ш-(1-метилиндазол-5-ил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,56 (к, 1Н), 8,98 (к, 1Н), 8,37 (к, 1Н), 8,08 (к, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 7,62 (к, 1Н), 7,43 (б, 1=3,3, 2Н), 7,33 (б, 1=8,4, 1Н), 7,29 (к, 1Н), 7,23 (б, 1=8,4, 1Н), 3,96 (к, 3Н), 2,10 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 93,96%; МС (т/е): 388,25 (М+Н).
Ιν-43. 5-Метил-Ш-(3-метилизоксазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,58 (к, 1Н), 10,06 (Ьг, 1Н), 9,27 (Ьг, 1Н), 8,59 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 7,21 (к, 3Н), 2,28 (к, 3Н), 2,14 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 93,10%; МС (т/е): 390,17 (М+Н).
Ιν-44. Ш-[4-(2-Метоксиэтил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил]-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,69 (к, 1Н), 9,91 (Ьг, 1Н), 7,84 (к, 1Н), 7,30 (б, 1=8,7, 1Н), 7,22 (к, 1Н), 7,17 (к, 2Н), 7,12 (б, 1=9,3, 1Н), 6,98 (б, 1=9,0, 1Н), 4,50 (к, 2Н), 4,01 (ΐ, 2Н), 3,47 (ΐ, 1=5,4, 2Н), 3,20 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 93,04%; МС (т/е): 463,24 (М+Н).
Ιν-45. Ш-[2,2-Диметил-4-(2-метоксиэтил)-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-7-ил]-5-метил№-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,67 (к, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 7,87 (к, 1Н), 7,64 (к, 1Н), 7,28 (б, 1=8,7, 1Н),
7.19 (к, 2Н), 4,13 (ΐ, 2Н), 3,48 (ΐ, 2Н), 3,20 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н), 1,34 (к, 6Н); ЬСМ8: чистота: 86,59%; МС (т/е): 492,25 (М+Н).
Ιν-46. 5-Метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-Ш-(2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин3(4Н)-он-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,64 (к, 1Н), 11,15 (к, 1Н), 9,81 (Ьг, 1Н), 9,38 (Ьг, 1Н), 7,85 (к, 2Н), 7,55 (к, 1Н), 7,27 (б, 1=8,7, 1Н), 7,21 (к, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 4,51 (к, 2Н), 2,12 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 92,36%; МС (т/е): 406,18 (М+Н).
Ιν-47. 5-Метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-Ш-(2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин3(4Н)-он-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10,97 (к, 1Н), 8,46 (к, 1Н), 8,38 (к, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,64 (б, 1=9,3, 1Н), 7,41 (б, 2Н), 7,21 (б, 1=8,7, 1Н), 7,18 (б, 1=10,5, 1Н), 6,54 (к, 1Н), 4,53 (к, 2Н), 2,09 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 85,46%; МС (т/е): 406,19 (М+Н).
Ιν-48. 5-Метил-Ш-(3-метилиндазол-6-ил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,18 (к, 1Н), 11,54 (к, 1Н), 9,08 (к, 1Н), 8,30 (к, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,42 (б, 1=8,7, 3Н), 7,21 (б, 1=9,0, 2Н), 2,38 (к, 3Н), 2,10 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 95,21%; МС (т/е):
388.19 (М+Н).
Ιν-49. 5-Метил-Ш-(3-метилиндазол-5-ил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,38 (к, 1Н), 11,56 (к, 1Н), 9,02 (к, 1Н), 8,45 (к, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,41 (б, 1Н), 7,35 (б, 2Н), 7,28 (б, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 2,15 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н); ЬСМ8: чистота: 98,29%; МС (т/е): 388,20 (М+Н).
Ιν-50. Ш-[2,2-Диметил-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил]-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин.
ЬСМ8: чистота: 90,73%; МС (т/е): 433,12 (М+Н).
Ιν-51. 5-(5-Метил-2-(6-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
Ιν-52. 5-(5-Метил-2-(5-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
Ιν-53. 5-[2-(Изохинолин-6-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12,01 (к, 1Н), 9,70 (к, 2Н), 9,37-9,04 (т, 1Н), 8,71 (к, 2Н), 8,42-7,85 (т, 2Н), 7,69 (к, 1Н), 7,53 (к, 1Н), 7,44-7,05 (т, 1Н), 6,84 (к, 1Н), 2,22 (к, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 385 (М+Н).
Ιν-54. 5-[5-Метил-2-(нафтален-2-иламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,85 (к, 1Н), 10,94 (к, 1Н), 10,06 (к, 1Н), 7,94 (б, 1=14,9, 2Н), 7,80 (б, 1=8,7, 1Н), 7,39 (бб, 1=8,5, 17,9, 3Н), 7,30-7,03 (т, 2Н), 2,16 (к, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 384 (М+Н).
Ιν-55. 5-[2-(4-Метоксинафтален-2-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,15 (к, 1Н), 8,42 (к, 1Н), 7,93 (ΐ, 1=9,5, 2Н), 7,42-7,25 (т, 3Н), 7,25-7,10 (т, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 2,11 (к, 3Н) м.д.; М8 (Е8) 414 (М+Н).
Ιν-56. 5-[2-(4-Гидроксинафтален-2-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,48 (к, 1Н), 8,18-8,08 (т, 1Н), 8,09-8,01 (т, 1Н), 7,90-7,79 (т, 1Н), 7,71 (к, 1Н), 7,46-7,35 (т, 2Н), 7,24 (т, 3Н), 6,82 (б, 1=8,0, 1Н), 6,72 (б, 1=8,4, 1Н), 2,01 (к, 3Н) м.д.; М8
- 132 022802 (Εδ) 400 (М+Н).
ГУ-57. 5-[2-(Изохинолин-7-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12,08 (х, 1Н), 9,64 (х, 2Н), 9,12 (т, 1Н), 8,78 (х, 2Н), 8,40-7,79 (т, 2Н), 7,61 (х, 1Н), 7,48 (х, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,79 (х, 1Н), 2,13 (х, 3Н) м.д.; Μδ (Εδ) 385 (М+Н).
ГУ-58. Ы2-(4-Метоксипиридин-2-ил)-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,70 (х, 1Н), 9,27 (х, 1Н), 8,93 (х, 1Н), 8,38 (б, 1=8,1, 1Н), 8,29 (х, 1Н), 7,31 (х, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 6,67 (б, 1Н), 6,41 (х, 1Н), 3,92 (х, 3Н), 2,27 (х, 3Н); ЬСМЯ: чистота: 83,21%; МС (т/е): 365,36 (МН+).
ГУ-59. 5-[5-Метил-2-(2,4,6-трифторфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,54 (х, 1Н), 8,69-8,49 (т, 1Н), 8,40 (х, 1Н), 7,76 (х, 1Н), 7,36-7,14 (т, 4Н), 7,05 (б, 1=8,5, 1Н), 2,04 (х, 3Н) м.д.; Μδ (Εδ) 388 (М+Н).
ГУ-60. 5-(2-(2,6-Диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С20Н19Ы502. Μδ (ΕδΡ) т/ζ 362,21 (М+1)+.
ГУ-61. 5-[5-Метил-2-(2,4,6-триметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензооксазол-2-он.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 11,63-11,41 (т, 1Н), 9,46-9,27 (т, 1Н), 8,48-8,34 (т, 1Н), 8,20 (х, 1Н), 8,13 (х, 1Н), 7,75-7,53 (т, 1Н), 6,87 (б, 1=9,7, 1Н), 6,58 (х, 2Н), 2,21 (х, 3Н), 2,08 (х, 3Н), 2,05 (х, 3Н), 2,03 (х, 3Н) м.д.; Μδ (Εδ) 376 (М+Н).
ГУ-62. 5-(2-(2-Фтор-6-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он.
С19Н16РЫ502. Μδ (ΕδΡ) т/ζ 366,23 (М+1)+, 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,19 (х, 1Н, ЫН), 8,15 (х, 1Н, ЫН), 8,10 (х, 1Н, ЫН), 7,72 (х, 1Н, АгН), 7,36-7,33 (т, 1Н, АгН), 7,23 (х, 1Н, АгН), 7,10-7,03 (т, 3Н, АгН), 6,96-6,93 (т, 1Н, АгН), 2,15 (х, 3Н, СН3), 2,02 (х, 3Н, СН3).
ГУ-63. Ы2-(3-Фторпиридин-4-ил)-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,06 (б, 2Н), 8,87 (б, 1=8,1, 1Н), 8,19 (х, 1Н), 7,10 (х, 1Н), 7,01 (т, 3Н), 2,22 (х, 3Н); ЬСМЯ: чистота: 96,38%; МС (т/е): 353,36 (МН+).
ГУ-64. Ы2-(3-Фторпиридин-4-ил)-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин трифторацетат.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,72 (х, 1Н), 9,24-9,16 (т, 3Н), 8,99 (х, 1Н), 8,94 (б, 1=7,5, 1Н), 8,28 (х, 1Н), 7,37 (х, 1Н), 7,32 (х, 2Н), 7,13 (1, 1=7,5, 1Н), 2,25 (х, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ - 161,09; Ι.ίΧΙδ: чистота: 87,83%; МС (т/е): 353,35 (МН+).
Пример 2. Анализ экспрессии СЭ23 Катοх В-клетками, стимулированными ИЛ-4.
В-клетки, стимулированные цитокином интерлейкином-4 (ИЛ-4), активируют сигнальный путь 1АКЧ1а1 посредством фосфорилирования семейства киназ 1АК (1АК1 и 1АК3), которые, в свою очередь, фосфорилируют и активируют фактор транскрипции δΙηΙ-6. Один из генов сверхрегулированный активированной δΙ;-ιΙ-6 является рецептором 1§Ε с низкой аффинностью СЭ23. Для изучения влияния ингибиторов на киназы семейства 1АК Катοх В-клетки человека были стимулированы человеческим ИЛ-4, вслед за чем была измерена экспрессия СЭ23 на поверхности клеток.
Линия Катοх В-клеток была получена от АТСС (АТСС номер по каталогу СКЬ-1596). Клетки были культивированы в КРМГ 1640 (Се11дго, Меб1аТесЬ, Гпс., №τπ6οπ, УА, номер по каталогу 10-040-СМ) со 10% ЭБС, инактивированной нагреванием (1КН Вюхаепсех, Гпс, Ьепеха, Капхах, номер по каталогу 12106-500М) в соответствии с протоколом культивирования АТСС. Плотность клеток сохранялась на уровне 3,5х105. За день до эксперимента Катοх В-клетки были разведены до значения 3,5х105 клеток/мл для обеспечения нахождения таких клеток в логарифмической фазе роста.
Клетки были сформированы и суспендированы в КРМГ с 5% сывороткой. В каждую лунку 96луночного планшета с культурой ткани вносилось 5х104 клеток. Клетки были предварительно инкубированы с соединением или контролем растворителем ДМСО (Ыдта-А1бпс1т δ1. ^οи^х. МО, номер по каталогу Ό2650) в течение 1 ч в инкубаторе при температуре 37°С. Затем клетки были стимулированы ИЛ-4 (Рерго1есЬ Гпс., ^ску НШ, Ы1, номер по каталогу 200-04) для получения конечной концентрации 50 единиц/мл в течение 20-24 ч. Затем клетки были осаждены и окрашены ΟΌΣ-Ι-ΓΕ (ΒΌ РЬаттшдеп, δπη ^^едο, СА, номер по каталогу 555711) с последующим анализом методом ΡΑСδ. Определение проводилось с использованием системы проточного цитометра ΒΌ ЬЯК Г, приобретенного у ВесГОп ^^ск^ηхοη Вюхаепсех (Сан-Хосе, Калифорния). Значение ГС50 было рассчитано на основе результатов такого анализа и представлено в табл. ГХ
Пример 3. Анализ пролиферации первичных Т-клеток человека, стимулированных ИЛ-2.
Первичные Т-клетки человека, полученные из периферической крови и предварительно активированные стимуляцией Т-клеточного рецептора и ί'.'Ό28, пролиферируют ίη νί1το в ответ на цитокин интерлейкин-2 (ИЛ-2). Такой ответ в виде пролиферации зависит от активации тирозинкиназ 1АК-1 и 1АК-3, что приводит к фосфорилированию и активации фактора транскрипции δΚιί-5.
Первичные Т-клетки человека были получены следующим образом. У здорового добровольца была отобрана цельная кровь, смешана в соотношении 1:1 с ФСБ, нанесена на фиколл Нурацие (АтетхЬат
- 133 022802
РЬагтааа Вю1ес11, Р15са1а\уау, N1, Са1а1од #17-1440-03) в соотношении 21 кровь/ФСБ:фиколл и центрифугирована при температуре 4°С и скорости 1750 об/мин в течение З0 мин. Лимфоциты сыворотки: поверхность фиколла была восстановлена и дважды промыта 5 об. ФСБ. Клетки были повторно суспендированы в среде Иссела (Сетий Βίο-ρτοάυχ νοοάΡιπά, СА, номер по каталогу 400-10З), содержащей 40 Е/мл рекомбинированного ИЛ-2 (системы К и Ό, Μ^ηηеаρο1^5. ΜΝ, номер по каталогу 202-ΙΕ (20 мкг)), и пропущены в колбу, предварительно содержащую 1 мкг/мл антител к СОЗ (ΒΌ РЬагпйпдеп, 8ап Эхе^, СА, номер по каталогу 555ЗЗ6) и 5 мкг/мл антител к СЭ28 (IттиηοΐесЬ, Весктап ί.’οιι1ΝΓ οί Вгеа СаЫогта, номер по каталогу ΙΜ1376). Первичные Т-клетки были стимулированы в течение З-4 дней, затем перенесены в новую колбу и содержались в ΚΡΜΙ с 10% ФСБ и 40 Е/мл ИЛ-2.
За день до установленной даты анализа первичные Т-клетки были центрифугированы и ресуспендированы в свежем ΚΡΜΙ с 10% ФСБ, но без ИЛ-2, и оставлены на всю ночь. Для проведения анализа первичные Т-клетки были центрифугированы и ресуспендированы в среде Иссела в концентрации 2х106 клеток/мл. 50 мкл суспензии клеток, содержащей 80 Е/мл ИЛ-2, было добавлено в каждую лунку 96луночного плоскодонного черного планшета. В качестве нестимулированного контроля ИЛ-2 не вносился в последний столбец планшета. Соединения были серийно разведены в диметилсульфоксиде (ДМСО, чистота 99,7%, исследование клеточной культуры, 81дта-АШпсЬ, 8ΐ. Ροι.ιί5, МО, номер по каталогу Ό2650), начиная от 5 ммоль в З-кратных разведениях, а затем разведены в соотношении 1:250 в среде Иссела. 50 мкл соединения 2Х было внесено в каждую лунку в двух повторностях, и клеткам дали время пролиферировать в течение 72 ч при температуре З7°С.
Пролиферация измерялась с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток СеИТкег-СЦ® (Рготеда), который позволил определить количество жизнеспособных клеток в культуре, основываясь на количественном определении присутствия АТФ в качестве индикатора метаболически активных клеток. Субстрату дали оттаять и нагреться до комнатной температуры. После смешивания реагента Се11 Тйег-СЦ и растворителя вместе в каждую лунку было добавлено по 100 мкл. Планшеты были помещены в орбитальный шейкер для индуцирования лизиса, а затем инкубировались при комнатной температуре в течение дополнительных 10 мин для выравнивания сигнала. Определение проводилось с использованием многофункционального счетчика Vа11ас У1сШг2 1420 (Регкш Е1тег, 8Ье1Шп, СТ).
Пример 4. Анализ экспрессии ЮАМ1 на эпителиальных клетках А549, стимулированных ИФНу.
Эпителиальные клетки легкого А549 избыточно экскретируют ЮАМ-1 (СЭ54) на своей поверхности в ответ на различные стимулы. Таким образом, при использовании экспрессии ЮАМ-1 в качестве результирующих данных на клетках подобного типа может быть оценен эффект соединения на различные сигнальные пути. ИФНу приводит к повышенной экспрессии ЮАМ-1 посредством активации сигнального пути 1АК^ак В данном примере оценивается повышенная экспрессия ГСАМ-1, стимулированная ИФНу.
Линия клеток эпителиальной карциномы легкого А549 была получена из американской коллекции типовых культур. Обычное культивирование проводили в среде Р12К (Μеά^аΐесЬ Шс., Ьепеха, К8, номер по каталогу 10-025-СУ) с 10% фетальной бычьей сывороткой, пенициллином 100 МЕ и стрептомицином 10 нг/мл (полная среда Р12К). Клетки инкубировали во влажной атмосфере 5% СО2 при З7°С. Перед использованием в анализе клетки А549 были промыты ФСБ и трипсинизированы (Μеά^аΐесЬ Шс., номер по каталогу 25-052-С1) для поднятия клеток. Суспензия клеток в трипсине была нейтрализована полной средой Р12К и центрифугирована для получения клеточной массы. Клеточная масса была ресуспендирована в полной среде Р12К при концентрации 2,0х105/мл. Клетки были инокулированы в количестве 20000 в каждую лунку в общем объеме 100 мкл плоскодонного планшета для культуры ткани; планшет был оставлен на ночь.
На второй день клетки А549 были предварительно инкубированы с исследуемым соединением или ДСМО (контроль) (8щта-АИпс11, 8ΐ. Εοώ5, МО, номер по каталогу Ό2650) в течение 1 ч. Затем клетки были стимулированы ИФНу (75 нг/мл) (РергсйесЬ Шс., Коску Ηί11, N1, номер по каталогу З00-02) и были инкубированы в течение 24 ч. Диапазон дозы конечного исследуемого соединения составил З0 мкмоль14 нмоль в 200 мкл среды Р12К, содержащей 5% ЭБС и 0,З% ДМСО.
На третий день клеточная среда была удалена и клетки были промыты 200 мкл ФСБ (фосфатносолевым буфером). Каждая лунка была подвергнута трипсинизации для диссоциации клеток, затем нейтрализации путем добавления 200 мкл полной среды Р12К. Клетки были осаждены и окрашены с использованием АПК с конъюгированным мышиным антителом к ЮАМ-1 (СЭ54) (ΒΌ РЬагпйпдеп, 8ап Эхе^, СА, номер по каталогу 559771) в течение 20 мин при 4°С. Клетки были промыты ледяным буфером РАС8 (ФСБ + 2% ЭБС), а экспрессия ЮАМ-1 была проанализирована методом потоковой цитометрии. Определение проводилось с использованием системы проточного цитометра ΒΌ Ь8К Ι, приобретенного у Βесΐοη ΟΚ1<ίη5οη Βίο5^ι^5 (Сан-Хосе, Калифорния). Явления были зафиксированы, после чего было рассчитано геометрическое среднее значение (программное обеспечение Βесΐοη-^^ск^ηδοη Се110ие51, версия З.З, РгапкПп Ьаке5, N1). Значения геометрических средних были нанесены на график относительно концентрации соединения для получения кривой реакции на дозу.
- 1З4 022802
Пример 5. Анализ экспрессии ГСАМ1 на миелоидных клетках И937, стимулированных ИФНу.
Моноцитарные клетки человека И937 избыточно экспрессируют ГСАМ-1 (СЭ54) на своей поверхности в ответ на различные стимулы. Таким образом, при использовании экспрессии ГСАМ-1 в качестве результирующих данных на клетках подобного типа может быть оценен эффект соединения на различные сигнальные пути. ИФНу приводит к повышенной экспрессии ГСАМ-1 посредством активации сигнального пути 1АК/§1а1. В данном примере оценивается повышенная экспрессия ГСАМ-Е стимулированная ИФНу.
Линия моноцитарных клеток человека И937 была получена от АТСС ΚοοΚνίΙΙο Магу1ап4, номер по каталогу СКЬ-1593.2, и инкубирована в среде КРМ1-1640, содержащей 10% (о/о) ФСБ. Клетки И937 были выращены в 10% КРМТ Затем клетки были инокулированы на планшет с 96 плоскодонными лунками в концентрации 100000 клеток на 160 мкл. Тестируемые соединения были разведены следующим образом: 10 ммоль тестового соединения было разведено в соотношении 1:5 в ДМСО (3 мкл 10 ммоль тестового соединения в 12 мкл ДМСО), после чего полученный раствор был серийно разведен в соотношении 1:3 в ДМСО (6 мкл тестового соединения было серийно разведено 12 мкл ДМСО с получением трехкратных разведений). Затем 4 мкл тестового соединения было перенесено в 76 мкл 10% ΚРМI с получением 10-кратного разведения (10 ммоль тестового соединения, 5% ДМСО). Для контрольных лунок 4 мкл ДМСО было разведено в 76 мкл 10% КРМ! Анализ проводился в двух повторностях с 8 точками (83кратных разведений от 10 мкмоль) и 4 лунками с ДМСО (контрольные лунки) при условиях стимуляции и 4 лунками с ДМСО без стимуляции.
Планшет с разведенным соединением был смешан с использованием 2Х и системы тиШтек (Весктап ΕοηΙΙογ οί Вгеа, Саи&гта), а затем 20 мкл разведенного соединения было перенесено на планшет с 96 лунками с объемом лунок 160 мкл; затем снова было проведено смешивание дважды при низкой скорости. Клетки и соединения были подвергнуты предварительной инкубации в течение 30 мин при 37°С в присутствии 5% СО2.
Стимулированная смесь 10Х была приготовлена с использованием раствора 100 нг/мл человеческого ИФНу в 10% КРМТ Клетки и соединения были стимулированы 20 мкл смеси для стимуляции ИФНу с получением финальной концентрации 10 нг/мл ИФНу, 10 мкмоль тестового соединения и 0,5% ДМСО. Клетки содержались в условиях для стимуляции в течение 18-24 ч при 37°С в присутствии 5% СО2.
Клетки были перенесены на планшет с 96 круглодонными лунками для окрашивания; в ходе процедуры окрашивания клетки находились на льду. Затем клетки были осаждены на 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, после чего надосадочная жидкость была удалена. После удаления надосадочной жидкости на 100 мкл буфера РАС8 было внесено 1 мкл конъюгированного мышиного антитела к ГСАМ-Р Клетки были инкубированы на льду в темноте в течение 30 мин. После инкубации было добавлено 150 мкл буфера РАС8 и клетки были центрифугированы при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, после чего надосадочная жидкость была удалена. Затем было добавлено 200 мкл буфера РАС8 и клетки были ресуспендированы. После суспендирования клетки были центрифугированы при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С. Перед ресуспендированием в 150 мкл буфера РАС8 надосадочная жидкость была удалена.
Определение проводилось с использованием системы проточного цитометра ΒΌ Ь§К Ι, приобретенного у ВесЮп 021<ίη5οη Вю5с1епсе5 (Сан-Хосе, Калифорния). Явления были зафиксированы, после чего было рассчитано геометрическое среднее значение ГСАМ-АПК (программное обеспечение ВесЮпΌκΗη5οη Се11Цие51, версия 3.3, РгапкЬп Ьаке5, Νί). Анализировался % живых клеток и экспрессия ГСАМ-Р Анализы тестовых соединений проводились параллельно с контрольным соединением с известной степенью активности. Значение ΕС50 для контрольного соединения составляет обычно 40-100 нмоль.
Пример 6. Анализы флуоресцентной поляризации киназ 1АК1, 1АК2 и 1АК3.
Данный анализ может использоваться для определения активности описанного здесь соединения относительно определенных 1АК киназ, а также степени избирательности описанного здесь соединения при ингибировании активности определенной 1АК киназы ш νίίτο.
Реагенты и буферы.
Набор тирозинкиназ (Огееп, [пуПгодеп, номер по каталогу Р2837).
Ацетилированный бычий гамма-глобулин (БГГ) Д^Ьгодеп, номер по каталогу Р2255).
Активная 1АК1 киназа (Сагпа Вю5с1епсе5).
Активная 1АК2 киназа (Сагпа Вю5с1епсе5).
Активная 1АК3 киназа (Сагпа Вю5с1епсе5).
ТК2 пептид (биотин-ΕОРV^ΕΕΕΕΕАΥОVМ^Ρ-СОNΉ2) (ЗупРер Си5Ют §уп1Ье515).
Методы.
Тестовые соединения были серийно разведены в ДМСО, начиная от 500х от желаемой конечной концентрации, а затем разведены до 1% ДМСО в киназном буфере (20 ммоль НΕРΕ§, рН 7,4, 5 ммоль МдС12, 2 ммоль МпС12, 1 ммоль ΌΤΤ, 0,1 мг/мл ацетилированного БГГ). Тестовое соединение в 1% ДМСО (конечная концентрация 0,2% ДМСО): было смешано в соотношении 1:5 с АТФ и субстратом в киназном буфере при комнатной температуре.
Реакции с киназами проводились в конечном объеме 20 мкл, содержащем пептидный субстрат и
- 135 022802
АТФ, и начинались с добавления киназы в киназный буфер. Реакции проходили при комнатной температуре. Конечные значения концентраций субстрата, АТФ и фермента, а также время реакции для разных анализов киназ представлены в табл. VIII.
Таблица VIII
Конечные реакции показатели концентраций субстрата, АТФ и ферментов и времени
Фермент Кол-во фермента реакцию наСуб страт Конценграци я субстрата Концентраци Время я АТФ анализа
ΙΑΚ1 20 нг ТК2 10 мкмоль 5 мкмоль 20 мин
ΙΑΚ2 0,3 нг ТК2 10 мкмоль 5 мкмоль 20 мин
ΙΑΚ3 2 нг ТК2 10 мкмоль 5 мкмоль 20 мин
Реакции были остановлены добавлением 20 мкл смеси для тушения реакции РТК, содержащей ЭДТА/антитело к фосфотирозину (1Х конечный)/флуоресцирующий меченый фосфопептид (0,5Х конечный), разведенной в буфере для разведения РР в соответствии с инструкцией производителя (ШиЬодеп). Планшеты инкубировали в течение 30 мин в темноте при комнатной температуре, а затем анализировали в планшет-ридере для определения флуоресцирующей поляризации Ро1апоп (Тесап).
Данные были конвертированы в количество фосфопептида, присутствующего в смеси, с использованием кривой калибровки, полученной методом сравнения конкурента фосфопептида (данные включены в набор тирозинкиназы (Огееп (Пп'Пгодеп)). Для определения значения Ю0 соединения тестировали в 11 концентрациях в двух повторностях, после чего методом нелинейного регрессионного анализа с использованием Μа11аЬ, версия 6.5 (Μа1Ь^ο^к5, Шс., ШИск. ΜΑ, ИЗА) была построена соответствующая кривая.
Пример 7. Анализы пролиферации клеток, зависящей от конститутивно-активной 1АК2-киназы.
Мутация в домене псевдокиназы ДН2 1АК2 (1АК2 ν617Ρ) была описана при хронических миелопролиферативных расстройствах, а также для клеточных линий при остром миелолейкозе (ОМЛ). Мутация отрицательного регуляторного домена ДН2 приводит к потере контроля над киназой, приводя к ее конститутивной ассоциации с рецептором ЕРО с последующей активацией. Клетки ИКЕ-1, полученные у пациентов с ОМЛ, экспрессируют 1АК2 ν617Ρ, что приводит к запуску пролиферации клеток. ИЛ-3зависимая миелоидная линия клеток ВаР3 была получена с помощью методов генной инженерии для экспрессии 1АК2 ν617Ρ, при этом пролиферация клеток происходит в зависимости от наличия ИЛ-3. Влияние ингибиторов 1АК на пролиферацию клеток из таких линий может использоваться для оценки клеточной активности соединений против 1АК2.
Реагенты и буферы.
Диметилсульфоксид (ДМСО): (З1дта-А1йпсЬ, номер по каталогу Ό2650) (контроль).
Среда Дульбеко, модифицированная по способу Исков, АТСС номер по каталогу 30-2005.
М НЕРЕЗ, Се11дго номер по каталогу 25-060-0 (100 мл) 100 ммоль натрия пируват, Се11дго номер по каталогу 25-000-0 (100 мл).
Пенициллин/стрептомицин, 10000 Е/мл, Се11дго номер по каталогу 30-002-0 (100 мл).
ΚРΜI 1640 (Се11дго, номер по каталогу 10-040-СМ).
Эмбриональная бычья сыворотка (ЖН, номер по каталогу 12106-500М).
Донорская лошадиная сыворотка, Нус1опе номер по каталогу ЗН30074.02 (100 мл).
мкмоль раствор гидрокортизона, З1дта номер по каталогу Н6909-10 мл (10 мл).
Условия инкубирования.
Клетки ВаР3 ν617Ρ содержались и инкубировались в среде ΚРΜI с 10% ЭБС. Плотность при инокуляции для таких клеток составила 1х 105 клеток/мл.
Клетки ИКЕ-1 содержались и инкубировались в среде Дульбеко, модифицированной по способу Исков, содержащей 10% ЭБС, 10% лошадиной сыворотки, 1% пенициллина/стрептомицина и 1 мкмоль гидрокортизона. Плотность при инокуляции для таких клеток составила 0,4х 106 клеток/мл.
Методы.
Клетки были ресуспендированы в соответствующей среде при необходимой плотности клеток (см. выше). 100 мкл клеточной суспензии было внесено в каждую лунку плоскодонного 96-луночного белого планшета. Соединение было серийно разведено в ДМСО от 5 ммоль в 3-кратных разведениях, а затем разведено в соотношении 1:250 в среде ΚΕΜφ содержащей 5% ЭБС и пенициллин/стрептомицин. 100 мкл раствора полученного соединения 2Х было внесено в каждую лунку в двух повторностях, и клеткам дали время пролиферировать в течение 72 ч при температуре 37°С.
Пролиферация измерялась с использованием Се11 ТПег-01о. Субстрату дали оттаять и нагреться до комнатной температуры. После удаления верхних 100 мкл среды из каждой лунки в каждую лунку было
- 136 022802 добавлено 100 мкл предварительно смешанного реагента Се11 Т11ег-С1о. Планшеты были помещены в орбитальный шейкер для индуцирования лизиса на 3 мин, а затем инкубировались при комнатной температуре в течение дополнительных 5 мин для выравнивания сигнала. Показатели люминесценции были интерпретированы с использованием планшет-ридера \Уа11ас.
Результаты способности описанных здесь соединений ингибировать активность 1ЛК3 при тестировании в условиях, представленных в примере 3 выше, приводятся в табл. V ниже. Обозначения соединений в табл. V соответствуют таковым обозначениям в табл. Ι-Ιν выше. В табл. V активность указана в следующих диапазонах: А представляет соединения со значением ГС50 < 0,5 мкмоль; В представляет соединения со значением ГС50 > 0,5 мкмоль и < 5 мкмоль; С представляет соединения со значением ГС50 > 5 мкмоль и < 10 мкмоль и Ό представляет соединения со значением активности > 10 мкмоль.
Результаты способности описанных здесь соединений ингибировать активность 1АК3 при тестировании в условиях, представленных в примере 3 выше, приводятся в табл. V ниже. Обозначения соединений в табл. V соответствуют таковым обозначениям в табл. Ι-^ выше. В табл. V активность указана в следующих диапазонах: А представляет соединения со значением ГС50 < 0,5 мкмоль; В представляет соединения со значением ГС50 > 0,5 мкмоль и < 5 мкмоль; С представляет соединения со значением ГС50 > 5 мкмоль и < 10 мкмоль и Ό представляет соединения со значением активности > 10 мкмоль.
- 137 022802
1-1 В
Ι-2 А
Ι-З А
Ι-4 А
Ι-5 В
Ι-6 А
Ι-7 А
Ι-8 А
Ι-9 А
1-10 А
1-11 А
1-12 ϋ
1-13 В
1-14 А
1-15 А
1-16 А
1-17 А
1-18 А
1-19 А
Ι-20 А
1-21 А
Ι-22 А
Ι-23 ϋ
1-24 А
1-25 А
1-26 А
1-27 А
1-28 А
1-29 0
1-30 А
1-31 А
1-32 В
Ι-33 А
Ι-34 А
Ι-35 ϋ
Ι-36 А
Ι-37 А
Ι-38 А
Ι-39 А
Ι-40 ϋ
1-41 В
Ι-42 В
Ι-43 В
Ι-44 А
Ι-45 А
Ι-46 А
Ι-47 А
Ι-48 А
Ι-49 А
Ι-50 А
1-51 В
Ι-52 А
Ι-53 А
Ι-54 А
Ι-55 А
Ι-56 А
Ι-57 А
Ι-58 ϋ
Ι-59 А
Ι-60 ϋ
1-61 А
Ι-62 В
Ι-63 А
!-64 ϋ
Ι-65 А
Ι-66 А
!-67 А
Ι-68 А
Ι-69 А
Ι-70 А
1-71 А
[-72 А
Ι-73 А
Ι-74 А
Ι-75 А
Ι-76 В
1-77 В
1-78 В
1-79 В
1-80 А
1-81 А
1-82 А
1-83 А
1-84 А
1-85 В
1-86 σ
1-87 А
Таблица V
1-88 А
1-89 А
1-90 А
1-91 В
Ι-92 ϋ
Ι-93 А
Ι-94 А
1-95 А
1-96 А
1-97 ϋ
1-98 А
1-99 А
1-100 А
1-101 А
1-102 А
1-103 ϋ
1-104 А
1-105 0
1-106 А
1-107 В
1-108 А
1-109 А
1-110 А
1-111 А
1-112 А
1-113 А
1-114 А
1-115 А
1-116 А
- 138 022802
Μ17 А
1-118 А
1-119 А
1-120 А
1-121 В
1-122 А
1-123 А
1-124 А
1-125 А
1-126 А
1-127 А
1-128 А
1-129 А
1-130 А
1-131 А
1-132 А
1-133 А
1-134 А
1-135 А
1-136 А
1-137 А
1-138 А
1-139 А
1-140 А
1-141 А
1-142 А
1-143
1-144 А
1-145 А
1-146 В
1-147 А
1-148 А
1-149 А
1-150 А
1-151 А
1-152 В
1-153 А
1-154 А
1-155 А
1-156 А
1-157 А
1-158 А
1-159 А
1-160 А
1-161 А
1-162 Ц
1-163 А
1-164 А
1-165 А
1-166 А
1-167 А
1-168 В
1-169 А
1-170 ϋ
1-171 А
1-172 А
1-173 А
1-174 А
1-175 А
1-176 В
1-177 А
1-178 А
1-179 ϋ
1-180 А
1-181 А
1-182 А
1-183 А
1-184 А
1-185 0
1-186 А
1-187 А
1-188 А
1-189 А
1-190 А
1-191 А
1-192 А
1-193 В
1-194 А
1-195 А
1-196 А
1-197 ϋ
1-198 А
1-199 А
Ι-200 А
1-201 А
Ι-202 А
Ι-203 А
Ι-204 А
Ι-205 А
Ι-206 А
Ι-207 А
Ι-208 А
Ι-209 А
1-210 А
1-211 А
1-212 А
1-213 А
1-214 А
1-215 А
1-216 А
1-217 А
1-218 А
1-219 А
Ι-220 А
1-221 А
Ι-222 В
Ι-223 А
Ι-224 В
Ι-225 В
Ι-226 В
Ι-227 В
Ι-228 А
Ι-229 А
Ι-230 В
1-231 А
Ι-232 А
- 139 022802
1-233 А
1-234 А
1-235 А
1-236 А
1-237 А
1-238 А
1-239 А
1-240 А
1-241 А
Ι-242 А
Ι-243 А
Ι-244 А
Ι-245 А
Ι-246 А
Ι-247 А
Ι-248 А
(-249 А
Ι-250 А
1-251 А
Ι-252 А
Ι-253 Э
Ι-254 А
Ι-255 А
Ι-256 А
1-257 А
1-258 А
1-259 А
1-260 А
1-261 А
Ι-262 А
Ι-263 А
Ι-264 А
Ι-265 А
Ι-266 А
Ι-267 А
Ι-268 А
Ι-269 А
Ι-270 А
1-271 А
Ι-272 А
Ι-273 А
Ι-274 А
Ι-275 А
Ι-276 А
Ι-277 А
Ι-278 А
Ι-279 А
Ι-28Ο А
1-281 А
1-282 А
1-283 А
1-284 А
1-285 А
1-286 А
1-287 А
1-288 А
1-289 А
1-290 А
1-291 А
1-292 А
1-293 А
1-294 А
1-295 А
1-296 А
1-297 А
1-298 А
1-299 А
1-300 А
1-301 А
Ι-302 А
Ι-303 А
Ι-304 А
Ι-305 В
Ι-306 А
Ι-307 А
Ι-308 А
Ι-309 А
1-310 А
1-311 А
1-312 А
1-313 А
1-314 А
1-315 А
1-316 А
1-317 А
1-318 А
1-319 А
Ι-320 А
1-321 А
Ι-322 А
Ι-323 А
1-324 А
1-325 В
1-326 А
1-327 А
1-328 В
1-329 В
1-330 С
1-331 А
Ι-332 А
Ι-333 А
1-334 А
1-335 А
1-336 А
1-337 А
[-338 А
1-339 А
1-340 А
1-341 А
Ι-342 А
Ι-343 А
1-344 А
1-345 А
1-346 А
1-347 А
1-348 А
- 140 022802
1-349 А
1-350 А
1-351 А
Ι-352 А
Ι-353 А
Ι-354 А
1-355 В
1-356 С
1-357 В
1-358 В
1-359 А
1-360 А
1-361 А
Ι-362 А
Ι-363 А
Ι-364 А
Ι-365 А
Ι-366 А
Ι-367 А
Ι-368 А
Ι-369 А
Ι-370 А
1-371 В
Ι-372 А
Ι-373 А
Ι-374 А
Ι-375 А
Ι-376 А
Ι-377 А
Ι-378 А
Ι-379 А
Ι-380 А
1-381 А
[-382 А
Ι-383 В
[-384 А
Ι-385 А
Ι-386 А
Ι-387 А
Ι-388 А
Ι-389 А
Ι-390 А
1-391 А
Ι-392 А
Ι-393 А
Ι-394 А
Ι-395 А
Ι-396 А
Ι-397 А
Ι-398 А
Ι-399 А
[-400 А
1-401 А
Ι-402 А
Ι-403 А
Ι-404 А
Ι-405 С
Ι-406 В
Ι-407 В
Ι-408 А
Ι-409 А
1-410 А
1-411 А
1-412 А
1-413 А
1-414 А
1-415 А
1-416 А
1-417 А
1-418 А
1-419 А
Ι-420 А
1-421 А
Ι-422 А
Ι-423 А
Ι-424 А
Ι-425 А
Ι-426 А
Ι-427 ϋ
Ι-428 А
Ι-429 А
Ι-430 А
1-431 А
Ι-432 А
Ι-433 А
Ι-434 А
Ι-435 А
Ι-436 А
Ι-437 А
Ι-438 А
Ι-439 А
Ι-440 А
1-441 А
Ι-442 А
Ι-443 А
Ι-444 А
Ι-445 А
Ι-446 А
Ι-447 А
Ι-448 А
Ι-449 А
Ι-450 ϋ
1-451 В
Ι-452 А
(-453 А
Ι-454 А
Ι-455 А
Ι-456 А
Ι-457 А
Ι-458 А
Ι-459 А
[-460 А
1-461 А
Ι-462 А
Ι-463 А
Ι-464 А
- 141 022802
1-465 А
Ι-466 А
1-467 А
1-468 А
1-469 А
1-470 А
1-471 А
Ι-472 А
1-473 А
Ι-474 А
Ι-475 А
Ι-476 β
1-477 В
1-478 А
Ι-479 А
Ι-480 β
1-481 А
Ι-482 А
Ι-483 А
Ι-484 В
Ι-485 А
Ι-486 А
Ι-487 А
Ι-488 А
Ι-489 А
Ι-490 А
1-491 А
Ι-492 А
Ι-493 А
1-494 В
1-495 А
1-496 А
1-497 β
1-498 В
1-499 В
1-500 В
1-501 в
Ι-502 в
Ι-503 А
Ι-504 А
Ι-505 β
ί-506 А
1-507 А
Ι-508 А
Ι-509 В
1-510 А
1-511 А
1-512 А
1-513 А
1-514 А
1-515 А
1-516 А
1-517 В
1-518 А
1-519 А
Ι-520 В
1-521 А
Ι-522 А
1-523 А
1-524 β
1-525 В
1-526 В
1-527 А
1-528 В
1-529 А
1-530 А
1-531 В
Ι-532 А
Ι-533 А
Ι-534
Ι-535 А
Ι-536 0
Ι-537 А
Ι-538 В
11-1 А
Н-2 А
Н-3 А
Н-4 А
Н-5 А
Н-6 В
Н-7 А
Н-8 А
Н-9 А
11-10 А
Н-11 А
11-12 А
11-13 А
Н-14 А
11-15 А
11-16 А
11-17 А
Н-18 А
Н-19 А
Н-20 А
11-21 В
ΙΙ-22 А
ΙΙ-23 А
ΙΙ-24 В
ΙΙ-25 А
ΙΙ-26 А
Н-27 А
Н-28 А
ΙΙ-29 А
Н-30 А
11-31 А
Н-32 А
Н-33 А
Н-34 А
Н-35 А
П-36 А
ΙΙ-37 В
Н-38 А
ΙΙ-39 А
Н-40 А
11-41 А
Н-42 В
- 142 022802
11-43 А
11-44 А
11-45 А
11-46 В
11-47 А
11-48 А
11-49 А
11-50 А
11-51 А
ΙΙ-52 А
ΙΙ-53 А
ΙΙ-54 А
11-55 А
11-56 А
11-57 А
11-58 А
11-59 А
11-60 А
11-61 А
П-62 А
П-63 А
П-64 А
Н-65 А
ΙΙ-66 В
Н-67 А
П-68 А
П-69 А
П-70 А
11-71 А
П-72 А
П-73 А
П-74 А
ΙΙ-75 А
Н-76 А
Н-77 В
П-78 А
П-79 А
11-80 А
11-81 А
Н-82 А
Н-83 А
Н-84 А
Н-85 А
П-86 А
П-87 А
П-88 А
П-89 А
П-90 А
11-91 А
П-92 А
П-93 А
П-94 А
П-95 А
П-96 А
П-97 А
П-98 А
П-99 А
П-100 А
П-101 А
П-102 А
П-103 А
11-104 А
11-105 А
11-106 А
И-107 А
11-108 А
П-109 А
П-110 А
П-111 А
11-112 А
11-113 А
П-114 А
11-115 А
11-116 А
11-117 А
11-118 А
11-119 А
11-120 А
11-121 А
11-122 А
11-123 А
11-124 А
11-125 А
11-126 В
П-127 А
11-128 А
11-129 А
И-130 А
11-131 А
11-132 А
11-133 А
11-134 А
11-135 А
П-136 А
Н-137 А
11-138 А
11-139 А
11-140 А
11-141 А
11-142 А
11-143 В
11-144 А
11-145 А
11-146 А
11-147 А
11-148 В
11-149 А
11-150 А
11-151 А
11-152 ϋ
Н-153 А
111-1 А
ΠΙ-2 А
ΗΙ-3 А
ΙΙΙ-4 А
ΙΙΙ-5 А
- 143 022802
Несмотря на то что представленное изобретение описано достаточно подробно в целях облегчения понимания, описанные варианты воплощения изобретения носят иллюстративный характер и не являются ограничивающими. Для специалиста в данной области будет очевидно, что в рамках заявленной формулы изобретения могут применяться определенные изменения и модификации.

Claims (60)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Ι или его соль, где X и Υ представлены независимым образом О, 8, 8(О), 8О2 или МК1;
    каждый К1 представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкилом, С(О)-С]6алкилом, СО2-С1-6алкилом или К50;
    каждый К50 представлен -С(К9)2-8-К10 или -С(К9)2-О-К10; каждый К9 представлен независимым образом Н, С!-6алкилом, замещенным С!-6алкилом, С6-!0арилом, замещенным С6-!0арилом, С7-16арилалкилом или замещенным С7-16арилалкилом; или, альтернативно, два К9 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкильную группу, замещенную С3-8циклоалкильную группу, 3-8членный гетероалициклил или замещенный 3-8-членный гетероалициклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р; К10 представлен Ка или -Р(О)(ОКП)2; каждый К11 представлен независимым образом Ка или моновалентной катионной группой, или два К11 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-8-членную циклическую фосфатную группу, или два К11 вместе представлены двухвалентной катионной группой;
    кольцо А представлено С6-юарилом или 5-10-членным гетероарилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р;
    каждый К2 представлен независимым образом Н, Ке, КЬ, Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или КЬ, -ОКе, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или КЬ, -8Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или КЬ, -С(О)Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или КЬ, -^^)^, где Ке
    - 144 022802 замещен одним или несколькими одинаковыми или разными К3 и/или Кь, -8(О)2Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, -^К.а)-8(О)2К.е, где Ке замещен одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или Кь, ЖОКУ, -Β(Ν(Κ°)2)2, -(С(Ка)2)т-Кь, -О-(С(Ка)2)т-Кь, §-(С(Ка)2)т-Кь, -О-(С(Кь)2)т-Ка, -Ν( Κή№η.-Κ , -О-(СН2)т-СН((СН2)тКь)Кь, -С(ОЖ)-(С(Ки-Кь, О-(С(Ка)2)т-С(ОЖКа)-(С(Ка)2)т-Кь, -Ν(№)2)Α -5-(С(Ки-С(ОЖНСОт-К\ ЖКа)-С(О)^Ка)-(С(Ка)2)т-Кь, ЖКа)-С(О)-(С(Ра)2)т-С(Ка)(Кь)2 или ЖКа)-(С(Ка)2)т-С(О)ЖКа)-(С(Ка)2)т-Кь; каждый Ка представлен независимым образом Н, дейтерием, С!-6алкилом, С3-8циклоалкилом, С411циклоалкилалкилом, С6-10арилом, С7-16арилалкилом, 2-6-членным гетероалкилом, содержащим от одного до пяти гетероатомов, выбранных из О, δ, Ν или Р, 3-10-членным гетероалициклилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, δ, Ν или Р, 4-11-членным гетероалициклоалкилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, δ, Ν или Р, 5-15-членным гетероарилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, δ, Ν или Р, или 6-16-членным гетероарилалкилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, δ, Ν или Р;
    каждый Кь представлен независимым образом =О, -ОКа, -О-(С(Ка)2)т-ОКа, галоген 0-3алкилокси, =8, -8Ка, =NΚа, =NΟΚа, -Ν(Κ°)2, галогеном, -СР3, -ϋΝ, -Ν0 ΩϋΝ, -8ϋΝ, -ΝΌ. -ΝΌ-. =Ν2, -Ν3, -8(О)КЮ 8(О)2Ка, -8О3КЛ -8(ОЖЬ, -О8(О)Ка, -О8(О)2Ка, -О8О3КЛ -О8(О)®(КС® -С(О)Ка, -СО2Ка, -СЮ®®., -С(Мка)-^КС)2, -С^ОН)-Ка, -С^ОН)ЖКС)2, -ОС(О)Ка, -ОС(О)ОКа, -ОС(О)^КС)2, -ΟС(NН)-N(ΚС)2, ΟС(NΚа)-N(ΚС)2, -[ЖКа)С(О)]пКа, -ЖКа)С(О)]пОКа, -[ЖКа)С(О)]пЖКС)2 или -ЖКа)С(]МКа)]пЖКС)2;
    каждый КС представлен независимым образом Ка или, альтернативно, два КС совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероалициклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р, или 5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р, который необязательно может включать один или несколько одинаковых или разных дополнительных гетероатомов и необязательно замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами Ка и/или К4;
    каждый К4 представлен =О, -ОКа, галогенС1-3алкилокси, С1-6алкилом, =8, -8Ка, =ΝΚΕΙ, =NΟΚа, ΝζΚΧ галогеном, -СР3, -СЧ -Ν0 -ОСЧ -8СЧ ^О, -Ν^, =Ν2, -Ν3, -8(О)Ка, -8(О2)Ка, -8О3Ка, 8(ОЖЬ, -8(О)2ЧКа)2, -О8(О)Ка, -О8(О)2Ка, -О8О3КЛ -(«(ОсЛЮЮ® -С(О)Ка, -СО2Ка, -СЮ®10, С(NΚа)N(Κа)2, -С(NΟН)Κа, -С(NΟН)N(Κа)2, -ОСО2Ка, -ОС(ОЖКа)2, -ΟС(NΚа)N(Κа)2, -ЖКа)С(О)111Ка, (С(Ка)2)п-ОКа, ЖКа)-8(О)2Ка, -С(О)-С1-6галогеналкилом, -8(О)2С!-6галогеналкилом, -ОС(О)Ка, О(С(Ка)2)т-ОКа, -8(С(Ка)2)т-ОКа, ЖКа)С1-6галогеналкилом, -Р(О)(ОКа)2, ЖКа)-(С(Ка)2)т-ОКа, ЖК.а)С(О)]пОКа, -[N(Κа)С(Ο)]ηN(Κа)2, -ЖК^^^ЖКУ или ЖКа)С(О)С1-6галогеналкилом или два К4 совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное частично или полностью насыщенное моно- или бицикличное кольцо, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими Ка;
    каждый Ке представлен независимым образом С1-6алкилом, С3-8циклоалкилом, С4-11циклоалкилалкилом, С6-10арилом, С7-16арилалкилом, 2-6-членным гетероалкилом, содержащим от одного до пяти гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р, 3-10-членным гетероалициклилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р, 4-11-членным гетероалициклоалкилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р, 5-15-членным гетероарилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р, или 6-16-членным гетероарилалкилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р;
    р представлен 0, 1, 2, 3 или 4; каждый т представлен 1, 2 или 3; каждый п представлен 0, 1, 2 или 3;
    или две группы К2 совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, скомбинированы с образованием 4-10-членного частично или полностью насыщенного моно- или бицикличного кольца, которое необязательно содержит один или несколько гетероатомов и необязательно может быть замещено одним или несколькими Ка и/или Кь;
    Ζ1 и Ζ2 представлены независимым образом СН, СК2 или Ν;
    К3 представлен Н, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкилом или К К4 представлен Н, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкилом или К 50;
    К5 представлен галогеном, -СЖ С1-6алкилом, замещенным С1-6алкилом, алкинилом, гидроксилом, С!-6алкокси, замещенным С!-6алкокси, нитрогруппой, ЖКа)2, -С(ОЖКа)2, -СО2Ка или -С(О)Ка;
    при этом замещенный С1-6алкил, замещенный С7-16арилалкил, замещенный С3-8циклоалкил, замещенный 3-8-членный гетероалициклил или замещенный С1-6алкокси означает, что один или более атомов водорода при одном или разных насыщенных атомах углерода в С1-6алкиле, С7-16арилалкиле, С3-8циклоалкиле, 3-8-членном гетероалициклиле или С1-6алкоксигруппе заменен на один или более из: -К60, галоген, =О, -ОК70, -8К 8’ 70 +
    8О3К70, -О8О2К70,
    С(О)К70, -С(8)К70
    -Ν(Ρ80)2, пергалоалкил, -Ш, -ОСЧ <Ν, ^О, -ΝΌ2, =Ν2, -Ν3, -8О2К70, -8О3-М+, -О8О3Ж, -О8О3К70, -Р(О)(О-)2(М+)2, -Р(О)(О-)2М2+, -Р(О)(ОК70)О-М+, -Р(О)(ОК70)2,
    -С(NΚ70)Κ70
    -СО2-М+, -СО2К70, -С(8)ОК70, -С(ОЖК80)2, -С(NΚ/0)(Κ80)2, -ОС(О)К7
    ОС(8)К70, -ОСО2-М+, -ОСО2К70
    NΚ70С(8)ΟΚ70, -NΚ70С(Ο)N(Κ80)2, -Ν^^ΝΗ70)^0 и -NΚ70С(NΚ70)N(Κ80)2; или
    -ОС(8)ОК , -NΚ'οС(Ο)Κ'
    -NΚ70С(8)Κ70,
    NΚ70СΟ2-М+, -NΚ70СΟ2Κ7'
    - 145 022802 при этом замещенный С7-16арилалкил означает, что атом водорода при ненасыщенном атоме углерода в С7-16арилалкиле заменен на любой из: -К60, галоген, -О-М+, -ОК70, -8К70, -8-М+, -Ν(Κ80)2, пергалоалкил, -ΟΝ, -ΟΟΝ, -8ΟΝ, -ΝΟ, -ΝΟ-, -Ν3, -8О2К70, -8О3-М+, -8О3К7 2(М+)2, -РО3 -2М2+, -Р(О)(ОК70)О-М+, -Р(О)(ОК70)2, -С(О)К70, -С(8)К
    О8О2К
    С(8)ОК70, -С(О)ИК80К80,
    ΝΚ С(О)К
    -№К70С(8)К70
    -С(кК7С1)^К8С1)2, -ОС(О)К
    -ик70со2 -м+,
    САК )К
    -О8О3-М+, -О8О3К70, -РО3-
    -СО2 -М+, -СО2К70,
    ОС(8)К70, -ОСО2-М+, -ОСО2К70, -ОС(8)ОК7' МК СО-К , АК С(8)ОК , АК С(ОА(Ю М \'К САК )К и -ΝΚ70Ο(ΝΚ70)Ν(Κ80)2; или при этом замещенный 3-8-членный гетероалициклил означает, что один или более атомов водорода в 3-8-членной гетероалициклильной группе заменен на любой из: -К60, -О-М+, -ОК70, -8К70, -8-М+, Ν(Κ80)2, пергалоалкил, -ΟΝ, -ΝΟ, -ΝΟ2, -8(О)2К70, -8О3-М+, -8О3К70, -О8(О)2К70, -О8О3-М+, -О8О3К70, РО32-(М+)2, -РО3 2-М2+, -Р(О)(ОК70)О-М+, -Р(О)(ОК70)(ОК70), -С(О)К70, -С(8)К70, -САК )К , -СО2К70, С(8)ОК70, -САМОК8 , -САК А'ЮК80, -ОС(О)К70, -ОС(8)К70, -ОСО2К70, -ОС(8)ОК70, ОК САК , ИК70С(8)К70, АК СОК , АК С(8)ОК , АК С(ОА(1С ), АК СОК )К и ОК СОКОМ г;
    где К60 представляет собой Сг-6алкил, 3-10-членный гетероциклил, 3-10-членный гетероциклический С!-6алкил, С6-10арил или С6-10арилС1-6алкил;
    каждый К70 в каждом случае независимо представляет собой водород или К60;
    80 70 80 каждый К80 в каждом случае независимо представляет собой К70 или, альтернативно, два К80 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членный гетероалициклил, который необязательно содержит от 1 до 4 одинаковых или разных дополнительных гетероатомов, выбранных из О, Ν и 8, где Ν содержит в качестве заместителя Н или С1-С3алкил; и каждый М+ является противоионом с одинарным положительным результирующим зарядом.
  2. 2. Соединение по п.1 в соответствии с формулой ГА или ГБ или где каждый из 0' и Ц2 представлен независимым образом Ν или СН при условии, что по меньшей мере один из Ц1 и Ц2 представлен Ν;
    каждый из X и Υ представлен независимым образом О или ИК1;
    каждый К1 представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкилом или К50; р представлен 0, 1, 2 или 3;
    К5 представлен галогеном, -ΟΝ, С1-6алкилом, замещенным Сг-6алкилом, нитрогруппой, -Ы(Ка)2, С(ОА( Ю), -СО2К или -С(О)Ка; и каждый из К2а, К2Ь, К2с и К2й представлен независимым образом К2.
  3. 3. Соединение по п.2, где со ссылкой на формулу ГА один из X и Υ представлен О, а другой представлен ЯК1.
  4. 4. Соединение по п.3 по любой из формул ГА1, ГА2 или ГА3 или или
    - 146 022802
    ΙΑ3 где к26 представлен Н;
    К5 представлен галогеном или С1-6алкилом;
    Ζ1 представлен СН, С-галогеном, С-С1-6алкилом или С-замещенным С1-6алкилом;
    Ζ2 представлен СН и
    КЬ представлен ОН, С1-6алкилом, -СО2С!-6алкилом, -С(О)С1-6алкилом или ^(О^С^алкилом.
  5. 5. Соединение по п.4, где К5 представлен Р или СН3.
  6. 6. Соединение по п.5, где каждый К2а, К2Ь и К2с представлен независимым образом С1-6алкилом, ОКа, -ОСР3, -δΚ, -Ы(Кс)2, галогеном, -ОСН2Р, -ОСР2Н, -СР3, -СЫ, -8(О)2Ы(Кс)2, ЭДК, -С(О)Ка, -СО2К1, -С(О)Ы(Кс)2, -(С(Ка)2)т-КЬ, -ЫК^СОЪК или -|Ы(К:)С(О)|..Ка
  7. 7. Соединение по любому из пп.2-6, где К2а, К2Ь и К2с представлены независимым образом С1. 6алкилом, -ОКа, -ОСР3, галогеном, -СР3 или -СЫ.
  8. 8. Соединение по любому из пп.2-6, где К2а представлен СН3; К2Ь представлен галогеном или СН3 и К2с представлен галогеном или СН3.
  9. 9. Соединение по любому из пп.2-6, где каждый из К2а, К2Ь представлен независимым образом Н, С16алкилом, -ОКа, -ОСР3, -δΚ, -Ы(Кс)2, галогеном, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СР3, -СЫ, ^(ОЖ, -С(О)Ка, -СО2Ка, С(О)Ы(Кс)2, -ЫВДОЬК, -С(Ка)2-Ы(Кс)2 или -[Ы(Ка)С(О)]пКа и один из К2а и К2с не является Н.
  10. 10. Соединение по п.9, где каждый К2а и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, ОКа, -ОСР3, галогеном, -СР3, -С(Ка)2-Ы(Кс)2 или -СЫ.
  11. 11. Соединение по п.10, где К2а представлен -СР3 или -СН3 и К2с представлен галогеном или -СН3.
  12. 12. Соединение по п.4, где со ссылкой на формулу ^1 К2а представлен Н, -СН3, -СР3, -ОКа или ОСР3; К2Ь представлен следующим:
    χθΗ <_νΧν -^Ννχ-0 у®, уО, уО, уХ° у£мн, уО, г'Ъ„, У>«, хУ. ΧΌ У>; необязательно замещенным одной или несколькими одинаковыми или разными группами Ка и/или КЬ, или -С(Ка)2-Ы(Кс)2 и К2с представлен -С(Ка)2-Ы(Кс)2, где со ссылкой на оба К2Ь и К2с-С(Ка)2-Ы(Кс)2 представлен следующим:
    необязательно замещенным одной или несколькими одинаковыми или разными группами Ка и/или КЬ, или со ссылкой на формулу !А2 К2а представлен Н, -СН3, -СР3, -ОКа или -ОСР3 и К2с представлен С(Ка)2-Ы(Кс)2. 2с 5
  13. 13. Соединение по п.4, где К2с представлен Н и К5 представлен Р или СН3.
  14. 14. Соединение по п.13, где каждый К2а и К2Ь представлен Н, С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР2Н, -ОСР3, ОСН2Р, -Ы(Кс)2, галогеном, -СР3, -СЫ, -8(О)2Ы(Кс)2, ЭДгК*, -С(О)Ка, -СО^, -С(О)Ы(Кс)2, -Ы(Ка)8(О)2К8, -С(Ка)2-Ы(Кс)2 или -[Ы(Ка)С(О)]пКа и один из К2а и К2Ь не является Н.
  15. 15. Соединение по любому из пп.2-4 или 14, где каждый К2а и К2Ь представлен Н, С;-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, галогеном, -Ы(Кс)2, -СР3, -С(Ка)2-Ы(Кс)2 или -СЫ.
  16. 16. Соединение по п.15, где К2Ь представлен -СР3 или -СН3 и К2а представлен галогеном или -СН3; или где К2а представлен Н, -СН3, -СР3, -ОКа или -ОСР3 и К2Ь представлен -Ы(Кс)2 или -С(Ка)2-Ы(Кс)2; или где К2а представлен -Ы(Кс)2 или -С(Ка)2-Ы(Кс)2 и К2Ь представлен Н, -СН3, -СР3, -ОКа или -ОСР3.
  17. 17. Соединение по п.2 или 13, где К2а и К2Ь совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное частично или полностью насыщенное моно- или бицикличное кольцо,
    - 147 022802 которое необязательно может включать один или несколько гетероатомов и необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или КЬ
  18. 18. Соединение по п.2 в соответствии с формулами ГВ1, ГВ2 или ГВ3 или или где каждый К2а, К2Ь, К2с и К24 представлен независимым образом К2.
  19. 19. Соединение по п.1 или 18, где в соответствии с любой из формул I, ГВ1 и Ш2 каждый из X и Υ представлен независимым образом МК1.
  20. 20. Соединение по п.19, где в соответствии с любой из формул I, ГВ1 и ГВ2 каждый из X и Υ представлен независимым образом N4 или NС1-6алкилом.
  21. 21. Соединение по п.20, где в соответствии с любой из формул I, ГВ1 и ГВ2 каждый из X и Υ представлен независимым образом N4 или NСН3.
  22. 22. Соединение по п.18, где X представлен О и Υ представлен МК1.
  23. 23. Соединение по п.21 или 22, где К5 представлен галогеном или С1-6алкилом; Ζ1 представлен С-Н, С-галогеном, С-С1-6алкилом или С-замещенным С1-6алкилом и Ζ2 представлен СН.
  24. 24. Соединение по п.23, где К2а или К2с представлены Н; К24 представлен Н и К5 представлен Р или
    СН3.
  25. 25. Соединение по п.24, где К2а представлен Н; каждый из К2Ь и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, -8Ка, ДК.с)2, галогеном, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СР3, -Ш, -8(О)ДКс)2, -8(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, С(ОДКс)2, ДКа)-8(О)2Ка, -С(Ка)2ДКс)2 или -ДЮДОЛД; один из К2Ь и К2с не является Н;
    где К2с представлен Н и каждый из К2а и К2Ь представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, ОКа, -ОСР3, -8Ка, ДКс)2, галогеном, -ОСР2Н, -ОСДР, -СР3, -СИ ДОЖК^, -8(О)иКа, -С(О)Ка, -СОЛ/ -С(ОДКс)2, ДКа)-8(О)2Ка или -ДДДО)]^ и один из К2а и К2Ь не является Н.
  26. 26. Соединение по п.25, где К2а представлен Н; каждый из К2Ь и К2с представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, N(^2, галогеном, -СР3, -СИ ДОДДЕ, -8(О)иКа, -С(О)Ка, -СО.-Н/ -С(ОДКсЕ, -С^ДКЕ или ДДДОЕД где К2с представлен Н и каждый из К2а и К2Ь представлен независимым образом Н, ДКс)2, галогеном, -СР3, -СИ -8(О)ДКс)2, -8(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(ОДКс)2 или ДКа)-8(О)2Ка.
  27. 27. Соединение по п.26, где К2с представлен Н и К2а и К2Ь совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-, 7- или 8-членное частично или полностью насыщенное моноцикличное кольцо, которое необязательно содержит один или несколько гетероатомов и необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или КЬ.
  28. 28. Соединение по п.27, где 6-членное частично или полностью насыщенное моноцикличное кольцо представлено циклогексаном, морфолином, пиперидином, диоксаном, оксатиазинаном или пиперазином; необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или КЬ; 7-членное частично или полностью насыщенное моноцикличное кольцо представлено циклогептаном, циклогептеном, азепаном, тетрагидроазепином или диазепаном; необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или КЬ; 8-членное частично или полностью насыщенное моноцикличное кольцо представлено циклооктаном, циклооктеном, азоканом, гексагидроазоцином, диазоканом или гексагидродиазоцином; необязательно замещено одним или несколькими Ка и/или КЬ.
  29. 29. Соединение по п.26, где со ссылкой на формулы ΣВ1, !В2 или !В3 К2а представлен Н; К2Ь пред- 148 022802 ставлен Н, галогеном, -СР3, -9Ν или -СН3 и К2с представлен -К(Кс)2, -8(О)Ю(Кс)2, -8(О)2Ка, -С(О)ЖКс)2 или -^ΚΑ-Ν^ΚΑ.
  30. 30. Соединение по п.29, где со ссылкой на формулы ГО1, ГО2 или ГО3 К2а представлен Н; К2Ъ представлен Н, галогеном, -СР3, -9Ν или -СН3 и К2с представлен или -^Κρ-^ΚΑ.
  31. 31. Соединение по п.26, где со ссылкой на формулу I К2с представлен Н; К2а представлен Н, галогеном или цианогруппой и К2Ъ представлен галогеном, -СР3, -9Ν, -8(9)^^% -8(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, С^^КА или -^КД^ОЬКЛ
  32. 32. Соединение по п.31, где со ссылкой на формулу I К2с представлен Н; К2а представлен галогеном, -СР3, -СЫ, ^(ОЖКА, -8(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(О)\(Кс)2 или -Ν^-δ^Κ8 и К2Ъ представлен Н, галогеном или цианогруппой.
  33. 33. Соединение по п.24, где со ссылкой на ГО1 или ΣΒ2 К2а и К2Ъ совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное частично или полностью насыщенное моно- или бицикличное кольцо, которое необязательно может включать один или несколько гетероатомов и необязательно может быть замещено одним или несколькими Ка и/или КЪ; или где со ссылкой на ГО3 К2Ъ и К2с совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное частично или полностью насыщенное моно- или бицикличное кольцо, которое необязательно может включать один или несколько гетероатомов и необязательно может быть замещено одним или несколькими Ка и/или КЪ.
  34. 34. Соединение по п.33, где со ссылкой на ГО 1 или !В2 К2а и К2Ъ совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, пирролидин, имидазолидин, 1,3-диоксолан, оксазолидин, тетрагидро фуран, циклогексан, морфолин, пиперидин, диоксан, оксатиазинан, пиперазин, циклогептан, циклогептен, азепан, тетрагидроазепин, диазепан, циклооктан, циклооктен, азокан, гексагидроазоцин, диазокан или гексагидродиазоцин; необязательно может быть замещено одним или несколькими Ка и/или КЪ; или где со ссылкой на ГО3 К2Ъ и К2с совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, пирролидин, имидазолидин, 1,3-диоксолан, оксазолидин, тетрагидрофуран, циклогексан, морфолин, пиперидин, диоксан, оксатиазинан, пиперазин, циклогептан, циклогептен, азепан, тетрагидроазепин, диазепан, циклооктан, циклооктен, азокан, гексагидроазоцин, диазокан или гексагидродиазоцин; необязательно может быть замещен одним или несколькими Ка и/или КЪ.
  35. 35. Соединение по п.1, где кольцо А представлено индазолом, бензооксазолом, пиразоло пиридином или изооксозолопиридином; X представлен О; Υ представлен ΝΚ1; К5 представлен галогеном или С16алкилом; Ζ1 представлен СН, С-галогеном, С-С-6алкилом или С-замещенным С1-6алкилом; Ζ2 представлен СН и каждый К2 представлен независимым образом Н, С-6алкилом, -ОКа, -ОСР3, -8Ка, -Ν^)^ галогеном, -ОСР2Н, -ОСН2Р, -СР3, -ϋΝ, ^(ОЖК^, -8(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2Ка, -(ίϋιΝιΚ'ί,, -^КД^ОЬК8 или -[N(Κа)С(О)]ηΚа.
  36. 36. Соединение по п.26, где К2с представлен Н и в соответствии с формулой II где кольцо В представлено циклопентаном, пирролидином, имидазолидином, 1,3-диоксоланом, оксазолидином, тетрагидрофураном, циклогексаном, морфолином, пиперидином, диоксаном, оксатиазинаном, пиперазином, циклогептаном, циклогептеном, азепаном, тетрагидроазепином, диазепаном, циклооктаном, циклооктеном, азоканом, гексагидроазоцином, диазоканом или гексагидродиазоцином; Ка представлен С-6алкилом и каждый КЪ представлен независимым образом =О, -ОКа, галогенС1-3алкилокси, 8Ка, -Ν^, галогеном, -СР3, -9Ν, -аЖКЬ, -8(О)2Ка, -С(О)Ка, -СО2К1, -С(ОЖКс)2, -N(Κа)-8(О)2Κа или -С(Κа)2-N(Κс)2.
  37. 37. Соединение по п.12 или 36, где К1 представлен Н или К50; К50 представлен -СН2ОР(О)(ОКП)2 и каждый К11 представлен независимым образом Ка или моновалентной катионной группой, или два К11 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-8-членную циклическую фосфатную группу, или два К11 вместе представляют двухвалентную катионную группу.
  38. 38. Соединение по п.37, где каждый К11 представлен независимым образом Н, трет-бутилом, НОСН^Н^^^А, Νί'. Ы+ или К+.
  39. 39. Соединение по п.1, где X и Υ представлены независимым образом О или МК1;
    каждый К1 представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкилом, С(О)-С1 6алкилом, СО2-С1-6алкилом или К50;
    каждый К50 представлен -С(К9)2-О-К10; каждый К9 представлен независимым образом Н;
    К10 представлен -Р(О)(ОК11)2;
    - 149 022802 каждый К’’ представлен независимым образом К3 или моновалентной катионной группой; кольцо А представлено С6-10арилом или 5-10-членным гетероарилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ы или Р;
    каждый К2 представлен независимым образом Н, Ке, КЪ, Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или КЪ, -ОКе, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или КЪ, -8Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или КЪ, -Ы(Ка)Ке, где Ке замещен одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или КЪ, -8(О)2Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными Ка и/или КЪ, -(С(Ка)2)т-КЪ, -О-(С(Ка)2)тКЪ;
    каждый Ка представлен независимым образом Н, дейтерием, С1-6алкилом, С3-8циклоалкилом, С4пциклоалкилалкилом, С6-10арилом, С7-16арилалкилом, 3-10-членным гетероалициклилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ы или Р, 5-15-членным гетероарилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ы или Р;
    каждый КЪ представлен независимым образом =О, -ОКа, -О-(С(Ка)2)т-ОКа, галогенС1-3алкилокси, 8Ка, -Ы(Кс)2, галогеном, -СР3, -СЫ, -8(О)2Ка, -8(О)\(Кс);. -С(О)Ка, -СО2К''. -С(О)\(Кс);. -|\(К':)С(О)|..К':. [Ы(Ка)С(О)]пЫ(Кс)2;
    каждый Кс представлен независимым образом Ка или, альтернативно, два Кс совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероалициклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ы или Р, или 5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ы или Р, который необязательно может включать один или несколько одинаковых или разных дополнительных гетероатомов и необязательно замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами Ка и/или Кй;
    каждый Кй представлен =О, -ОКа, галогенС1-3алкилокси, С1-6алкилом, =8, -8Ка, =ЫКа, =ЫОКа, Ы(Ка)2, галогеном, -СР3, -СЫ, -ЫС, -ОСЫ, -8СЫ, -ЫО, -ЫО2, =Ы2, -Ы3, -8(О)Ка, -8(О2)Ка, -8О3Ка, 8(О)Ы(Ка)2, -8(О)2Ы(Ка)2, -О8(О)Ка, -О8(О)2Ка, -О8О3Ка, -О8(О)2Ы(Ка)2, -С(О)Ка, -СО2Ка, -С(О)Ы(Ка)2, С(ЫКа)Ы(Ка)2, -С(ЫОН)Ка, -С(ЫОН)Ы(Ка)2, -ОСО2Ка, -ОС(О)Ы(Ка)2, -ОС(ЫКа)Ы(Ка)2, -[Ы(Ка)С(О)]пКа, (С(Ка)2)п-ОКа, -Ы(Ка)-8(О)2Ка, -С(О)-С1-6галогеналкилом, -8(О)2С1-6галогеналкилом, -ОС(О)Ка, О(С(Ка)2)т-ОКа, -8(С(Ка)2)т-ОКа, -Ы(Ка)С1-6галогеналкилом, -Р(О)(ОКа)2, -Ы(Ка)-(С(Ка)2)т-ОКа, [Ы(Ка)С(О)]пОКа, -[Ы(Ка)С(О)]пЫ(Ка)2, -[Ы(Ка)С(ЫКа)]пЫ(Ка)2 или -Ы(Ка)С(О)С1-6галогеналкилом или два Кй совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное частично или полностью насыщенное моно- или бицикличное кольцо, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими Ка;
    каждый Ке представлен независимым образом С1-6алкилом, 3-10-членным гетероалициклилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ы или Р, 5-15-членным гетероарилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ы или Р;
    р представлен 0, 1, 2, 3 или 4; каждый т представлен 1, 2 или 3; каждый п представлен 0, 1, 2 или 3;
    или две группы К2 совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, скомбинированы с образованием 4-10-членного частично или полностью насыщенного моно- или бицикличного кольца, которое необязательно содержит один или несколько гетероатомов и необязательно может быть замещено одним или несколькими Ка и/или КЪ;
    Ζ1 и Ζ2 представлены независимым образом СН, СК2;
    К3 представлен Н;
    К4 представлен Н и
    К5 представлен галогеном, С1-6алкилом или замещенным С1-6алкилом.
  40. 40. Соединение по п.1, где X и Υ представлены независимым образом О или ЫК’;
    каждый К’ представлен независимым образом Н, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкилом, С(О)-С16алкилом или К50;
    каждый К50 представлен -С(К9)2-О-К10; каждый К9 представлен независимым образом Н;
    К10 представлен Ка или -Р(О)(ОК’’)2 или каждый К’’ представлен независимым образом Ка или моновалентной катионной группой; кольцо А представлено С6-10арилом или 5-10-членным гетероарилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ы или Р;
    каждый К2 представлен независимым образом Н, Ке, КЪ, Ке, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными -ОКе, замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными КЪ, Ы(Ка)Ке, -8(О)2Ке;
    каждый Ка представлен независимым образом Н, дейтерием, С1-6алкилом, С3-6циклоалкилом, 3-10членным гетероалициклилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ы или Р;
    - 150 022802 каждый КЬ представлен независимым образом-О-(С(Ка)2)т-ОКа, галогенС1-3алкилокси, -8(О)2Ка, 8(ОЖКс)2, -8О3Ка, ^(ОЖК^;
    каждый Кс представлен независимым образом Ка;
    каждый Кй представлен =О, -ОКа, галогенС1-3алкилокси, С1-6алкилом, =8, -8Ка, =ΝΡΗ. =NΟКа, ^^)^ галогеном, -СР3, -СК, -ЫС, -ОШ, -5Ш, -ЫО, -ЦО2, =Ν2, -Ν3, -8(О)Ка, -8(О2)Ка, -8О3Ка, 8(ОЖКа)2, -8(О)ЖКа)2, -О8(О)Ка, -О8(О)2Ка, -О8О3Ка, ^(ОЖК'Ь, -С(О)Ка, -СО2Ка, -ПОЛНО, ΠΝΙΠΝΙΠ;, -С^ОН)^, -С(NΟН)N(Ка)2, -ОСО2Ка, -ОС(ОЖКа)2, -ОССт^СК8),, -[Х(Ка)С(О)1пКа, (С(Ка)2)п-ОКа, ЖКа)-8(О)2Ка, -С(О)-С1-6галогеналкилом, -8(О)2С!-6галогеналкилом, -ОС(О)Ка, О(С(Ка)2)т-ОКа, -8(С(Ка)2)т-ОКа, ЖЮС^галогеналкилом, -Р(О)(ОКа)2 ЖКа)-(С(Ка)2)т-ОКа, ЖКа)С(О)]пОКа, -[N(Ка)С(Ο)]ηN(Ка)2, -ЖК'ЖМОпЖК'Ь или ЖКа)С(О)С1-6галогеналкилом или два Кй совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное частично или полностью насыщенное моно- или бицикличное кольцо, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими Ка;
    каждый Ке представлен независимым образом С;-6алкилом, 3-10-членным гетероалициклилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р, 5-15-членным гетероарилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν или Р;
    р представлен 0, 1, 2, 3 или 4; каждый т представлен 1, 2 или 3; каждый п представлен 0, 1, 2 или 3;
    или две группы К2 совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, скомбинированы с образованием 4-10-членного частично или полностью насыщенного моно- или бицикличного кольца, которое необязательно содержит один или несколько гетероатомов и необязательно может быть замещено одним или несколькими Ка и/или КЬ;
    Ζ1 и Ζ2 представлены независимым образом СН, СК2;
    К3 представлен Н;
    К4 представлен Н и
    К5 представлен галогеном или С1-6алкилом, замещенным С;-6алкилом.
  41. 41. Соединение или его соль, выбранное из группы, включающей
    Ι-1) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(3-формилфенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-2) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(3-аминокарбонилфенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ι-3) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(4-аминокарбонилфенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ι-4) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(4-формилфенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-5) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(3-метил-4-(1,5,7-триметил-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-6) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(3-фтор-4-(1,5,7-триметил-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-7) N4-(3-η-пропилбензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((3-метилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-8) N4-(3-η-пропилбензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((4-метилсульфониламино)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-9) N4-(3-изопропилбензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((3-метилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-10) N4-(3-изопропилбензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((4-метилсульфониламино)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-11) N4-(бензимидазолин-2-он-5-ил)-N2-((3-аминосульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ι-12) N4-(бензимидазолин-2-он-5-ил)-N2-((4-аминосульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ι-13) 5-(5-фтор-2-(4-аминосульфонилфениламино)пиримидин-4-иламино)-1Н-бензо[й]имидазол2(3Н)-он;
    Ι-14) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((3-аминосульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ι-15) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((4-аминосульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ι-16) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((3-метилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ι-17) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((4-метилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ι-18) N4-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((3-аминосульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин;
    - 151 022802
    Ι-19) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-((4-аминосульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин;
    Ι-20) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-((3-метилсульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин;
    Ι-21) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-((4-метилсульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин;
    Ι-22) №-(бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-(3-метилсульфонил)фенил-5-метилпиримидин-2,4-диамин; Ι-23) №-(бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-(4-метилсульфонил)фенил-5-фторпиримидин-2,4-диамин; Ι-24) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-((3-аминосульфонил-4-метил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-25) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-((3-трет-бутиламиносульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-26) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-цианофенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-27) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(4-цианофенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-28) №-(бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-(3-цианофенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-29) №-(бензимидазолин-2-он-5-ил)-№-(4-цианофенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-30) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-5-метилпиримидин2,4-диамин;
    Ι-31) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-5-фторпиримидин2,4-диамин;
    Ι-32) Ж-(бензимидазолин-2-он-5-ил)-Ш-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин;
    Ι-33) Ж-(3-фосфорилметилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-((3-метилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-34) №-(1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-№-((3-аминосульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-35) №-(1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-№-((4-аминосульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-36) №-(1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-№-((3-метилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-37) Ν4-( 1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5 -ил)-№-((3 -метилсульфониламино)фенил)-5метилпиримидин-2,4 -диамин;
    Ι-3 8) Ν4-( 1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5 -ил)-№-((4-метилсульфониламино)фенил)-5метилпиримидин-2,4 -диамин;
    Ι-39) №-(1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-№-((3-аминосульфонил)фенил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-40) №-(1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-№-((4-аминосульфонил)фенил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-41) №-(1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-№-((3-метилсульфонил)фенил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-42 Ν4-( 1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5 -ил)-№-((3 -метилсульфониламино)фенил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-43) №-(1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-№-((4-метилсульфониламино)фенил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-44) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(3-цианофенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-45) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(4-цианофенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-46) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-((3-морфолинил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ι-47) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-((3-морфолинил)фенил)-5-фторпиримидин-2,4диамин;
    Ι-48) Ж-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-6-ил)-Ш-((3-морфолинил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ι-49) Ж-(3-метилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он-6-ил)-Ш-((3-морфолинил)фенил)-5-метилпиримидин2,4-диамин;
    Ι-50) Ш-(4-(метилсульфониламино)фенил)-Ж-(1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-он-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-51) Ш-(4-(метилсульфониламино)фенил)-Ж-(1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-он-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Ι-52) №-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-№-(4-метилсульфониламино)фенил)-5-метилпиримидин2,4-диамин;
    Ι-53) Ш-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ш-(4-метилсульфониламино)фенил)-5-фторпиримидин2,4-диамин;
    - 152 022802
    Г-54) Ы2-(3-(метилсульфониламино)фенил)-Ы4-(1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-он-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-55) Ы4-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(3-метилсульфониламино)фенил)-5-метилпиримидин2.4- диаминформиат;
    Г-56) Ы4-(бензо[б]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(3-метилсульфониламино)фенил)-5-фторпиримидин2.4- диамин;
    Г-57) Ы2-((3-аминосульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-58) Ы2-(4-аминосульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-59) Ы2-((3-метилсульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-60) Ы2-(4-метилсульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-61) Ы2-((3-метилсульфониламино)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-62) Ы2-((4-метилсульфониламино)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-63) Ы2-((3-аминосульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-64) Ы2-((4-аминосульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-65) Ы2-((3-метилсульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-66) Ы2-((4-метилсульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-67) Ы2-((3-аминосульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-68) Ы2-((4-аминосульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-69) Ы2-((3-метилсульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-70) Ы2-((4-метилсульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-71) Ы2-((3-метилсульфониламино)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-72) Ы2-((4-метилсульфониламино)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-73) Ы2-((3-метилсульфониламино)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-74) Ы2-((4-метилсульфониламино)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-75) Ы2-((3-аминосульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-76) Ы2-((4-аминосульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-77) Ы2-((3-метилсульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-78) Ы2-((4-метилсульфонил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-79) Ы2-((3-метилсульфониламино)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-80) Ы2-((4-метилсульфониламино)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    Г-81) Ы2-((3-метилсульфониламино-4-метил)фенил)-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-82) Ы2-((3-метилсульфониламино-4-метил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-83) Ы2-((3-метилсульфониламино-4-метил)фенил)-Ы4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Г-84) Ы2-((3-метилсульфониламино-4-метил)фенил)-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    - 153 022802 ^85) N2-((3-метилсульфониламино-4-метил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3дигидробензо[']оксазол-5-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин;
    ^86) N2-((3-метилсульфониламино-4-метил)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3дигидробензо ['] оксазол-6 -ил) -5 -фторпиримидин-2,4 -диамин;
    ^87) N2-((4-фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-5-ил)-5метилпиримидин-2,4 -диамин;
    ^88) N2-((4-фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол5 -ил) -5 -метилпиримидин-2,4 -диамин;
    ^89) N2-((4-фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол6-ил)-5 -метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^90) N2-((4-фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-5-ил)-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    ^91) N2-((4-фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол5-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин;
    ^92) N2-((4-фтор-3-метилсульфониламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол6 -ил) -5 -фторпиримидин-2,4-диамин;
    ^93) N2-((4-метилсульфонил-N-метиламино)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-5-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^94) N2-((4-метилсульфонил-N-метиламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3дигидробензо[']оксазол-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^95) N2-((4-метилсульфонил-N-метиламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3дигидробензо[']оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^96) N2-((4-метилсульфонил-N-метиламино)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-5-ил)5-фторпиримидин-2,4-диамин;
    Ь97) N2-((4-метилсульфонил-N-метиламино)фенил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3дигидробензо[']оксазол-6-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин;
    ^98) N2-((3-аминосульфонил)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ь99) N2-((4-аминосульфонил)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^100) N2-((3-метилсульфонил)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^101) N2-((4-метилсульфонил)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^102) N2-((3-метилсульфониламино)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^103) N2-((4-метилсульфониламино)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^104) N2-((3-метилсульфониламино-4-метил)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-6-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^105) N2-((4-фтор-3-метилсульфонил)фенил)-N4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]оксазол-6-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^106) ^-(бензоксазолинЖон^ -ил)-№-(3 -трифторметоксифенил)-5 -метилпиримидин-2,4-диамин трифторацетат;
    ^107) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-(3-трифторметоксифенил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин трифторацетат;
    ^108) ^-(бензоксазолинЖонЖил^ЮЮ-трифторметоксифенилЖ-метилпиримидин^Д-диамин трифторацетат;
    ^109) Ж+бензоксазолинЖонЖил^ШЮ-трифторметоксифенилЖ-фторпиримидин^Д-диамин трифторацетат;
    ^110) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-[3-трифторметил-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ы11) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-[3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-5метилпиримидин-2,4 -диамин;
    ^112) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-[4-N-(трет-бутил)аминосульфонилфенил] -5метилпиримидин-2,4 -диамин;
    ^113) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-[4-метил-3-N-(трет-бутил)аминосульфонилфенил]-5метилпиримидин-2,4 -диамин;
    ^114) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-[3-N-(^-пропил)аминосульфонилфенил]-5метилпиримидин-2,4 -диамин;
    ^115) Ж+бензоксазолинЖонЖил^ШЮ+Д-триметоксифенилЖ-фторпиримидин^Д-диамин; ^116) N2-(3-(дифторметокси)-4-метоксифенил)-N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-5- 154 022802 метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ю17) Ж-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(4-трифторметилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ю18) Ж-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(3-трифторметилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ю19) Ж-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Н2-(3,4,5-триметокси)фенил-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ю20) Ж-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-((4-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-3метил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ю21) Ж-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3иламино)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ю22) Ж-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-((4-(дигидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин2(6Н,7Н,8Н,9Н,9аН)-ил)-3-метил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ю23) Ж-(бензо[й]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-(4-(8-метил-2,8-диазабицикло[3.2.1]октан-2ил) фенил) -5 -метилпиримидин-2,4 -диамин;
    Ю24) №-(бензо[й]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-5-метил-Ы2-[3-(морфолин-4-ил)-4трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин;
    Ю25) Ж-(бензо[й]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-Ы2-[3-трифторметил-2-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ю26) 4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]бензойная кислота;
    Ю27) ^(2-диэтиламиноэтил)-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин2-иламино]бензамид;
    Ю28) 5-{2-[4-(3-диэтиламинопирролидин-1-карбонил)фениламино]-5-метилпиримидин-4иламино } -3Н-бензоксазол-2-он;
    Ю29) 5-[2-(4-ацетилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ю30) 5-[2-(3 -ацетилфениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино] -3Н-бензоксазол-2-он;
    Ю31) 2-метил-5 - [5 -метил-4 -(2-оксо -2,3 -дигидробензоксазол-5 -иламино)пиримидин-2иламино] бензонитрил;
    Ю32) ^^диметил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] бензамид;
    Ю33) ^метил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид;
    Ю34) ^циклопропил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид формиат;
    Ю35) 4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]-Ыфенилбензамид;
    Ю36) 4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]-2пирролидин-1-ил-бензамид;
    Ю37) ^этил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] бензамид;
    Ю38) ^циклобутил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид формиат;
    Ю39) ^изопропил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид;
    Ю40) ^циклопропил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид формиат;
    Ю41) 2-хлор-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] бензамид;
    Ю42) ^циклопропил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензамид трифторацетат;
    Ю43) ^циклопропил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] бензамид;
    Ю44) ^циклобутил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] бензамид;
    Ю45) 4-[5-метил-4-(2-оксо-3-пропионил-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] бензамид;
    Ю46) ди-трет-бутил (5-(2-(4-карбамоилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2оксобензо[й]оксазол-3(2Н)-ил)метил фосфат;
    Ы47) (5-(2-(4-карбамоилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2-оксобензо[й]оксазол3(2Н)-ил)метилдигидроген фосфат;
    Ю48) натриевая соль (5-(2-(4-карбамоилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2- 155 022802 оксобензо[4]оксазол-3(2Н)-ил)метилфосфата;
    Ι-150) (5-(2-(4-(циклобутилкарбамоил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2оксобензо[4]оксазол-3(2Н)-ил)метилдигидроген фосфат;
    Ι-151) натриевая соль (5-(2-(4-(циклобутилкарбамоил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)2-оксобензо[4]оксазол-3(2Н)-ил)метилфосфата;
    Ι-152) ди-трет-бутил (5-(2-(4-(циклобутилкарбамоил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)2-оксобензо[4]оксазол-3(2Н)-ил)метилфосфат;
    Ι-153) 5 -[2-(4-хлор-3-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2он;
    Ι-154) 5-[5-метил-2-(4-метил-3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол2-он;
    Ι-155) 5-[5-метил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Нбензоксазол-2-он;
    Ι-156) 4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]-2-(4-метилпиперидин-1-ил)бензамид;
    Ι-157) 5-[2-(3-циклопентансульфонил-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Нбензоксазол-2-он;
    Ι-158) 5-[5-метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ι-159) 2-метил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]метиловый эфир бензойной кислоты;
    Ι-160) 5-[5-метил-2-(4-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ι-161) 5-[5-метил-2-(4-трифторметокси-3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Нбензоксазол-2-он;
    Ι-162) 5-[2-(3 -фтор-5 -трифторметилфениламино)-5 -метилпиримидин-4 -иламино] -3 Н-бензоксазол-2он трифторацетат;
    Ι-163) 5-[2-(4-фтор-3-трифторметоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол2-он;
    Ι-164) 5-[5-метил-2-(4-метил-3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол2-он трифторацетат;
    Ι-165) 5-{2-[4-(2-метоксиэтокси)-3-трифторметилфениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Нбензоксазол-2-он;
    Ι-166) 5-[2-(4-изопропил-3-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ι-167) 5-[2-(3-хлор-4-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2он;
    Ι-168) 5-[2-(4-этокси-3-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол2-он;
    Ι-169) 5-[2-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2он;
    Ι-170) 2-метил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]бензойная кислота;
    Ι-171) N-этил-2-метил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] бензамид;
    Ι-172) 5-[2-(4-хлор-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-173) 5-[2-(3 -хлор-фениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино] -3Н-бензоксазол-2 -он;
    Ι-174) 5-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-иламино)-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-175) 5-[2-(3-бром-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-176) 5-[2-(4-хлор-2,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ι-177) N-{4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]-2трифторметилфенил}ацетамид;
    Ι-178) 5-[2-(3,4-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-179) 5-[2-(4-циклогексилметокси-3-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-180) 5-[2-(4-хлор-3-трифторметоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол2-он;
    Ι-181) 5-[2-(4-хлор-3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ι-182) 5-[2-(4-хлор-3-этоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ι-183) 5-[2-(4-фтор-3 -метоксифениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино] -3Н-бензоксазол-2-он; Ι-184) 5-[2-(3,5-дихлор-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-185) 5-[2-(3-бром-5-хлор-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-186) 5-[2-(3-хлор-5-фтор-фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-187) 3 -хлор-5-[5 -метил-4 -(2-оксо -2,3 -дигидробензоксазол-5 -иламино)пиримидин-2-иламино] бензонитрил;
    - 156 022802
    Ι-188) 5-[2-(4-бром-3-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2он;
    Ι-189) 5-[2-(3-бром-5-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2он;
    Ι-190) К-циклобутил-2-метил-4-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин2-иламино]бензамид;
    Ι-191) 5-{2-[3-хлор-4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Нбензоксазол-2-он;
    Ι-192) 5-{5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фениламино]пиримидин-4-иламино}-3Нбензоксазол-2-он;
    Ι-193) 5-[2-(2,4-дифтор-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2он;
    Ι-194) 5-[2-(3-хлор-4-этоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ι-195) 5-[2-(4-циклобутилметоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2он;
    Ι-196) 5-[2-(4-изобутоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-197) 5-{5-метил-2-[4-(3-метилбутокси)фениламино]пиримидин-4-иламино}-3Н-бензоксазол-2-он; Ι-198) 5-[2-(3-хлор-4-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2он трифторацетат;
    Ι-199) 5-[2-(3-фтор-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-200) 5-[2-(2,4-дифтор-3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2он;
    Ι-201) 5-(2-(4-( 1 -(азетидин-1 -ил)этил)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино)бензо [4]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-202) 5-(2-(4-(1-(циклопропиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-203) 5-(5-метил-2-(4-(1-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-204) 5-(5-метил-2-(4-(1-морфолиноэтил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-205) 5-(2-(4-( 1 -(3 -(диэтиламино)пирролидин-1 -ил)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-206) 5-(2-(4-(1-(бензиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-207) 5-(2-(4-(1-(изопропиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-208) 5-(5-метил-2-(3-(1-(пропиламино)этил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-209) 5-(2-(3-(1-(изопропиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-210) 5-(2-(3-(1-(изопропиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-211) 5-(2-(3 -(1 -(азетидин-1 -ил)этил)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино)бензо [4]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-212) 5-(5 -метил-2-(3 -(1 -(пирролидин-1 -ил)этил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-213) 5-(2-(3 -(1 -(бензиламино)этил)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино)бензо [4]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-214) 5-(2-(3 -(1 -(3 -(диэтиламино)пирролидин-1 -ил)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-215) 5-(5-метил-2-(3 -(1 -(пиперидин-1 -ил)этил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-216) 5-(2-(3-(1-(диэтиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-217) 5-(5-метил-2-(3-(1-морфолиноэтил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-218) К-циклобутил-4-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)-2-(трифторметил)бензамид;
    Ι-219) 4-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-Кфенил-2-(трифторметил)бензамид;
    Ι-220) К-циклопропил-2-метокси-4-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[4]оксазол-5иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид;
    - 157 022802
    Ι-221) 2-метокси-4-(5-метил-4-(2-оксо-2,З-дигидробензоВДоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)-^фенилбензамид;
    Ι-222) 4-(5-метил-4-(2-оксо-2,З-дигидробензоВДоксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-2(трифторметил)бензойная кислота;
    Ι-223) ^циклопропил-4-(5-метил-4-(2-оксо-2,З-дигидробензоВДоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)-2-(трифторметил)бензамид;
    Ι-224) 5-(2-(З-изобутокси-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-225) 5-(2-(З-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-226) 5-(2-(З-циклобутокси-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-227) 5-(2-(З-(циклобутилметокси)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-228) 5-(2-(З-дейтерированный метокси-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-229) 5-(2-(З-ацетил-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)он;
    Ι-230) 5-(2-(З-хлор-4-фтор-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-231) 5-(2-(З-(1-(изопропиламино)этил)-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-232) 5-(2-(З-метокси-5-(1-(пропиламино)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-233) 5-(2-(3-(1 -(циклопропиламино)этил) -5 -метоксифениламино)-5 -метилпиримидин-4 иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-234) 5-(2-(З-метокси-5-(1-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-235) 5-(2-(3-(1 -(азетидин-1 -ил)этил) -5 -метоксифениламино)-5 -метилпиримидин-4 иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-236) 5-(2-(3 -метокси-5 -(1 -(метиламино)этил)фениламино) -5 -метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-237) 5-(2-(З-(дифторметил)-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(ЗН)-он;
    Ι-238) 5-(2-(З-(фторметил)-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(ЗН)-он;
    Ι-239) 5-(5-метил-2-(4-метил-З-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-240) 5-(2-(З-фтор-5-морфолинофениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(ЗН)-он;
    Ι-241) 5-(2-(З-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-242) 5-(2-(4-фтор-З-(метилсульфонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-243) З-(5-метил-4-(7-метил-2-оксо-2,З-дигидробензоВДоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)бензенсульфонамид;
    Ι-244) 7-метил-5-(5-метил-2-(З-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-245) 5-(2-(4-фтор-З-(метилсульфонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7метилбензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-246) 5-(5-метил-2-(З -(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4 иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-247) 5-(5-метил-2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-248) З-(4-(7-фтор-2-оксо-2,З-дигидробензоВДоксазол-5-иламино)-5-метилпиримидин-2иламино)бензолсульфонамид;
    Ι-249) 7-фтор-5 -(5 -метил-2 -(З -(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4 иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-250) 7-фтор-5-(2-(4-фтор-З-(метилсульфонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ι-251) 7-фтор-5-(2-(З-метокси-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    - 158 022802
    Ι-252) 3-метокси-Ч,Ч-диметил-5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоВДоксазол-5иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид;
    Ι-253) 5-(2-(3-метокси-5-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-254) 5-(2-(3-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-255) 5-(2-(3-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-256) 5-(5-метил-2-(3-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(3Н)-он;
    Ι-257) 5-(5-метил-2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(3Н)-он;
    Ι-258) 5-(2-(4-метокси-3-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)он;
    Ι-259) 5-(2-(3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)он;
    Ι-260) 2-метокси-Ч,Ч-диметил-5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоВДоксазол-5иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид;
    Ι-261) 5-(2-(4-метокси-3-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-262) 5-(2-(4-метокси-3-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-263) 5-(2-(4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-264) 5-(2-(3-метил-4-тридейтерометоксифениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-265) 5-(2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(3Н)-он;
    Ι-266) 5-(2-(3-метил-5-тридейтерометоксифениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-267) 2-метокси-Ч,Ч-диметил-4-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоВДоксазол-5иламино)пиримидин-2-иламино)бензамид;
    Ι-268) 5-(2-(3-метокси-4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-269) 5-(2-(3-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-270) 5-(2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-271) 5-(2-(3-(дифторметил)-4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-272) 5-(2-(4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-273) 5-(2-(3 -(дифторметил) -5 -метоксифениламино)-5 -метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    Ι-274) 5-(2-(3-(фторметил)-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(3Н)-он;
    Ι-275) Ч2-[4-(4,4-дифторпиперидинил)-3-фтор]фенил-5-метил-Ч4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-276) Ч2-[4-(4,4-дифторпиперидинил)-3-трифторметил]фенил-5-метил-Ч4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-277) Ч2-[3 -хлор-4-(4,4-дифторпиперидинил)] фенил-5-метил-Ч4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-278) Ч2-[3-хлор-4-(4-этилпиперазино)]фенил-5-метил-Ч4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-279) Ч2-[4-(4,4-дифторпиперидинил)]фенил-5-метил-Ч4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-280) Ч2-(3,5-диметокси)фенил-5-метил-Ч4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-281) Ч2-[3-фтор-4-(4-метилпиперазино)]фенил-5-метил-Ч4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-282) Ч2-[3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазино)]фенил-5-метил-Ч4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-283) Ч2-[4-хлор-3-(4-этилпиперазино)]фенил-5-метил-Ч4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5- 159 022802 ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д284) N2-[4-хлор-3-(3,4,5-триметилпиперазино)]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д285) 5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-N2-[3-(4-пропилпиперазино)-4трифторметил]фенил-2,4-пиримидиндиамин;
    Д286) 5-метил-N2-[3-(1,3-оксазол-5-ил)]фенил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Д287) N2-(3-бром)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Д288) N2-(4-бром)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Д289) 5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-N2-[3-(пиридин-4-ил)]фенил-2,4пиримидиндиамин;
    Д290) 5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-N2-[3-(пиридин-3-ил)]фенил-2,4пиримидиндиамин;
    Д291) 5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-N2-[4-(пиридин-3-ил)]фенил-2,4пиримидиндиамин;
    Д292) N2-[4-метокси-3-(2-метоксиэтокси)]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д293) N2-[3-(циклопропиламинокарбонилметокси)-4-метокси]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензоксазол-5 -ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д294) N2-(3-циано-4-фтор)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Д295) N2-[3-циано-4-(1Н-пиррол-1-ил)]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д296) N2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д297) N2-(4-метокси-3-трифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д298) N2-{4-метокси-3-[(пиридин-4-ил)метокси]}фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д299) N2-{4-метокси-3-[(пиридин-3-ил)метокси]}фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д300) N2-{4-метокси-3-[2-(диметиламино)этокси]}фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д301) N2-[3,5-бис-(трифторметил)]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Д302) N2-(3,5-диметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Д303) N2-(4-циано-3-трифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Д304) N2-[3-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д305) N2-(3-метоксикарбонилметокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д306) 5-метил-N2-(3-метиламинокарбонилметокси)фенил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д307) N2-(4-аминокарбонилметокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Д308) 5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-N2-(4-фенилкарбониламино)фенил2,4-пиримидиндиамин;
    Д309) N2-[4-(N-ацетил-N-метил)амино]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д310) N2-[3-циано-4-(пирролидин-1-ил)]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ь311) N2-(4-дифторметокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Д312) N2-(3-дифторметокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Д313) N2-(4-дифторметокси-3-этокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Д314) N2-(3-хлор-4-дифторметокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)- 160 022802
    2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-315) К2-[3 -(циклопропиламинокарбонилметокси)] фенил-5 -метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-316) К2-[3-аминокарбонил-4-(4-метилпиперазино)]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-317) К2-[4-(изопропоксикарбонилметокси)]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-318) К2-[4-(этиламинокарбониламино)]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-319) К2-[3 -(аминокарбонилметокси)] фенил-5 -метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-320) 5-метил-К2-[3-(морфолинокарбонилметокси)]фенил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-321) 5-метил-К2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-322) 5-метил-К2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-323) 5-метил-К2-[3-метиламинокарбонил-4-(4-метилпиперазино)]фенил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро1.3- бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-324) К2-[4-(1-аминокарбонил-1-метил)этокси]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-325) 5-метил-К2-(2-метил-3-метиламинокарбонилметокси)фенил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-326) К2-(3-диметиламинокарбонилметокси)фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-327) К2-(3-циано-4-морфолино)фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-328) К2-(3-метокси-2-метил)фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-329) К2-[3-хлор-4-(пиридин-4-ил)]фенил 5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2.4- пиримидиндиамин;
    Ι-330) 5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-К2-[4-(пиридин-4-ил)-3трифторметил]фенил-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-331) К2-[3 -гидроксиметил-4-(4-метилпиперазино)] фенил-5 -метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-332) 5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-К2-(4-пиперазино)фенил-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-333) К2-[4-(4-этиламинокарбонил)пиперазино]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-334) К2-[4-(1-циано-1-метил)этокси]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-335) К2-[3-(1-аминокарбонил-1-метил)этокси]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-336) К2-(3-метокси-4-метоксикарбонил)фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-337) К2-(3-метокси)фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-338) 5-метил-К2-(4-морфолино)фенил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-339) К2-(3-циано-4-тиоморфолино)фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-340) К2-[3 -метокси-4-(4-метилпиперазино)] фенил-5 -метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-341) К2-[3-циано-4-(4-метилпиперазино)]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-342) К2-[3 -(1 -циано-1 -метил)этокси] фенил-5 -метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-343) К2-[4-(4-ацетил)пиперазино]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4 -пиримидиндиамин;
    Ι-344) К2-[4-(4-этоксикарбонил)пиперазино]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-345) К2-[3-(4-ацетил)пиперазино]фенил-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)- 161 022802
    2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-346) N2-[3-(4-этоксикарбонил)пиперазино]фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-347) N2-(4-дифторметокси-3-фтор)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-348) N2-(3,5-дихлор-4-дифторметокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-349) N2-(4-фтор-3-метокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-350) N2-(3-фтор-4-метокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-351) N2-(3-метокси-4-метил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-352) N2-(3-фтор-5-метокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-353) N2-(3-дифторметокси-5-Ίрифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-354) Ν2-(3 -метокси-4-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-355) N2-(3,5-ди-трет-бутил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-356) N4-{3-[бис-(1,1-диметилэтокси)]фосфинилоксиметил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил}-Ы2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-357) N2-(3-метокси-5-Ίрифторметил)фенил-5-метил-N4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензоксазол-5 -ил] -2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-358) N2-(3-метокси-5-Ίрифторметил)фенил-5-метил-N4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин бис-натриевая соль;
    Ι-359) N2-(3,5-дифтор)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-360) N2-(3-фтор-5-трифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-361) N2-(4-фтор-3-трифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-362) Ш-(4-фтор-3 -метил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5 -ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-363) N2-(3-фтор-4-метил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-364) N2-(3-хлор-4-метил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-365) N2-(3,4,5-триметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-366) N2-(3-хлор-4-трифторметокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-367) N2-(4-трифторметилтио)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-368) N2-(3-фтор)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-369) N2-(3,5-диметил-4-метокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-370) N2-(3-карбоксамид-5-трифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-371) N2-(3,5-диизопропил-4-метокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-372) N2-(3-изопропокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-373) N2-(3-циано-4-метокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-374) N2-(3,5-диметил-4-фтор)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ι-375) N2-(4-фтор-3-трифторметокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-376) N2-(3-фтор-4-трифторметокси)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)- 162 022802
    2,4-пиримидиндиамин;
    Σ-377) Ы2-(4-хлор-3-трифторметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    ^378) Ы2-(3-хлор-5-трифторметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Σ-379) 5-метил-Ы2-(3-метил-5-трифторметокси)фенил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ^380) Ы2-(4-циано-3-метокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ^381) Ы2-(3,5-дифтор-4-метокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ^382) 5-метил-Ы2-(4-морфолинометил)фенил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ^383) Ы2-(4-хлор-3-циано-5-этил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ^384) Ы2-[3-(2-метокси)этокси-5-трифторметил]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ^385) Ы2-(4-дифторметокси-3,5-диметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ^386) Ы2-[3-(1-аминокарбонил-1-метил)этокси-4-фтор]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ^387) Ы2-(4-дифторметокси-3-метил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    ^388) Ы2-(3,5-дифтор-4-дифторметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ^389) Ы2-[4-(1-аминокарбонил-1-метил)этокси-3,5-диметил]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ^390) Ы2-(3-дифторметокси-4-метил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    ^391) Ы2-[4-(1-аминокарбонил-1-метил)этокси-3-метил]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    К3 92) Ы2-[3 -(1 -аминокарбонил-1-метил)этокси-4-метил] фенил-5 -метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ^393) Ы2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин безилат;
    ^394) Ы2-(4-хлор-3,5-диметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ^395) Ы2-[4-(1-аминокарбонил-1-метил)этокси-3,5-дифтор]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро1.3- бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ^396) Ы2-[3-(1-метокси-2,2,2-трифторэтил)]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Σ-397) Ы2-[3-(1-циано-1-метил)этокси-4-метил]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ^398) Ы2-(3,4-дифтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ^399) Ы2-(3-хлор-4-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ^400) Ы2-(4-хлор-3-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ^401) Ы2-(3-дифторметокси-5-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2.4- пиримидиндиамин;
    ^402) Ы2-[3-(1-аминокарбонил-1-метил)этокси-5-фтор]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ^403) 5-(5-метил-2-т-толиламинопиримидин-4-иламино)-3Н-бензоксазол-2-он;
    ^404) 5-{2-[4-(3-диметиламинопропокси)-3-трифторметилфениламино]-5-метилпиримидин-4иламино } -3Н-бензоксазол-2-он;
    ^405) Ы4-{3-[бис-(1,1-диметилэтокси)]фосфинилоксиметил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил}-Ы2-(3,4,5-триметил)фенил-5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
    ^406) 5-метил-Ы4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил]-Ы2-(3,4,5триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамин;
    ^407) динатриевая соль 5-метил-Ы4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил]-Ы2-(3,4,5-триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамина;
    - 163 022802
    Ы408) 5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-Ы2-(3,4,5-трифтор)фенил-2,4пиримидиндиамин;
    Ы409) Ы2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин тозилат;
    ^410) Ы2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин мезилат;
    Ы411) Ы2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин сульфат;
    Ы412) Ы2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин гидрохлорид;
    Ы413) натриевая соль Ы2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина;
    Ы414) Ы2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин холин;
    Ы415) Ы2-(3,5-дифтор-4-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ы416) Ы2-[3 -(1 -циано-1 -метил)этокси-5-фтор] фенил-5 -метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ы417) Ы2-[3-(1-циано-1-метил)этокси-4-фтор]фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Е418) Ы2-(4-хлор-3 -дифторметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Ы419) 5-(2-(4-изопропилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он; Ы420) 5-(2-(4-трет-бутилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он; Ы421) 5-(2-(р-толуидино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Ы422) 5-(2-(3-(изопропоксиметил)-4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Ы423) 5-(2-(3-(1-гидроксиэтил)-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Ы424) 5-[2-(3-хлор-4-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ы425) 5-[2-(4-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ы426) 5-{2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Нбензоксазол-2-он;
    Ы427) 5-(2-(3-метокси-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7метилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Ы428) 5-(2-(3 -метокси-5 -метилфениламино)-5 -метилпиримидин-4-иламино)-7 метилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Ы429) 5-(2-(4-метокси-3-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7метилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Ы430) 7-фтор-5-(2-(3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он;
    Ы431) 7-фтор-5-(2-(4-метокси-3-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он;
    Ы432) 5-(2-(4-фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он;
    Ы433) 5-(2-(4-(дифторметокси)-3-(фторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он формиат;
    Ы434) Ы2-(4-циано-3-дифторметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Ы435) Ы2-(3-дифторметокси-4-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Ы436) натриевая соль 5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-Ы2-(3,4,5триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамина;
    Ы437) натриевая соль Ы2-(3,5-диметил-4-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина;
    Ы438) 5-(2-(3-(дифторметил)-4-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он;
    Ы439) 5-(2-(3-(фторметил)-4-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он;
    Ы440) 5-(2-(3-(дифторметил)-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он формиат;
    Ы441) 5-(2-(4-б3-метокси-3-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4- 164 022802 иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-442) 5-(2-(4-(дифторметокси)-3-(дифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он формиат;
    Ι-443) 5-(5-метил-2-(4-метил-3-(пиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-444) 5-(5-метил-2-(4-метил-3-(пиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-445) 5-(2-(3-ацетил-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-446) 5-(2-(3-(1-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-447) 5-[2-(4-й3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-448) 5-[2-(3-хлор-4-й3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ι-449) 5-{2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензоксазол2-он;
    Ι-450) N4-{3-[бис-(1,1-диметилэтокси)]фосфинилоксиметил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил}-N2-(3,5-диметил-4-фтор)фенил-5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
    Ι-451) динатриевая соль N2-(3,5-диметил-4-фтор)фенил-5-метил-N4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо2,3 -дигидро-1,3 -бензоксазол-5 -ил] -2,4-пиримидиндиамина;
    Ι-452) 5-(2-(3,4-диметокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-453) 5-(2-(3,4-диметокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7метилбензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-454) 5-(2-(3,4-диметокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7фторбензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-455) 5-{2-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Нбензоксазол-2-он;
    Ι-456) 5-[2-(2,4-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-457) 5-(5-метил-2-(3-(1-(метиламино)этил)-5-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-458) 5-(2-(3-хлор-4,5-диметоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-459) 5-(2-(3,5-диметил-4-(2-морфолиноэтокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-460) 5-(5-метил-2-(3-(1-(метиламино)бутил)-5-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-461) 5-(2-(3-(1-(циклопропиламино)этил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-462) 5-(2-(3-(1-(этиламино)этил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-463) 5-(5-метил-2 -(3-(1 -(пирролидин-1 -ил)этил)-5 -(трифторметил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-464) 5-(2-(3-(1-(азетидин-1-ил)этил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-465) 5-(2-(3-(1-(циклобутиламино)этил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-466) 5-[2-(2,5-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-467) 5-[2-(2,3-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-468) 5-[2-(2-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-469) N-циклобутил-3-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] -5 -трифторметилбензамид;
    Ι-470) 5-[2-(4-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ι-471) 5-(2-(4-фтор-3-(пиридин-4-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-472) 5-(2-(4-фтор-3-(пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-473) 5-(2-(3-(1-(изопропиламино)этил)-5-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    Ι-474) 5-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-метилбензо[й]оксазол2(3Н)-он;
    Ι-475) 7-метил-5-(5-метил-2-(3,4,5-триметилфениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол2(3Н)-он;
    - 165 022802
    Г-476) 5-(2-(4-фтор-3,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7метилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Г-477) 5-[5-метил-2-(2,3,4,5-тетрафторфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Г-478) Ы2-(3-циано-5-дифторметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Г-479) 5-метил-Ы2-(3-метил-5-трифторметил)фенил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Г-480) 5-[5-метил-2-(2,3,5-трифторфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Г-481) 5-[5-метил-2-(2,4,5-трифторфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Г-482) 5-(5-метил-2-(3-метил-4-(пиридин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он формиат;
    Г-483) 5-(5-метил-2-(3-метил-4-(пиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он формиат;
    Г-484) 5-(2-(3-фтор-4-(пиридин-4-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он;
    Г-485) Ы2-(3,4-диметокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Г-486) 5-(2-(4-метокси-3-(пиридин-4-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он формиат;
    Г-487) 5-(2-(4-метокси-3-(пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он формиат;
    Г-488) 5-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7-фторбензо[б]оксазол-2(3Н)он;
    Г-489) 7-фтор-5-(5-метил-2-(3,4,5-триметилфениламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он;
    Г-490) 7-фтор-5-(2-(4-фтор-3,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Г-491) 5-(2-(4-фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7метилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Г-492) 7-фтор-5-(2-(4-фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Г-493) Ы2-(3,4-диметил-2-фтор)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Г-494) 5-(2-(3-метокси-4-(пиридин-4-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он формиат;
    Г-495) Ы2-(3-хлор-5-дифторметокси)фенил-5-метил-Ы4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2,4-пиримидиндиамин;
    Г-496) 5-[2-(3-хлор-4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Г-497) 5-[2-(3 -хлор-5 -трифторметилфениламино)-5 -метилпиримидин-4 -иламино] -3 Н-бензоксазол-2он;
    Г-498) 5-[2-(2-метокси-5-трифторметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Нбензоксазол-2-он;
    Г-499) 5-(2-(о-толуидино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Г-500) 5-(2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он; Г-501) 5-(2-(2,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он; Г-502) 5-(2-(2-этилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Г-503) 5-(2-(3-этилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Г-504) 5-(2-(4-этилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Г-505) 5-(2-(3-фтор-4-(пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он трифторацетат;
    Г-506) 5-(2-(3-метокси-4-(пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он формиат;
    Г-507) 5-(2-(2,4-дифтор-3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7метилбензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Г-508) 5-(2-(2,4-дифтор-3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7фторбензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Г-509) 5-(2-(4-(6-хлорпиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол2(3Н)-он трифторацетат;
    Г-510) 5-(2-(4-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он трифторацетат;
    Г-511) 5-(2-(4-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он трифторацетат;
    - 166 022802
    СТ512) 5-(5-метил-2-(4-(6-морфолинопиридин-3-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он трифторацетат;
    СТ513) 5-(2-(2-фтор-3-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он; СТ514) 5-(2-(2-фтор-4-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он; СТ515) 5-(2-(2-фтор-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он; СТ516) N2-(3-дифторметокси-5-метил)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2.4- пиримидиндиамин;
    СТ517) 5-метил-N4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил]-N2-(3,4,5триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамин кальциевая соль;
    СТ518) 5-[5-метил-2-(2-метил-3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол2-он;
    СТ519) 5-(2-(5-ацетил-2-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он; СТ520) 5-(2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    СТ521) 5-(2-(2-хлор-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он; СТ522) N4-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-5-метил-N2-(3,4,5-триметил)фенил-2,4пиримидиндиамин;
    СТ523) 5-(2-(2-фтор-5-(1-гидроксиэтил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(3Н)-он;
    СТ524) N4-{3-[бис-(1,1-диметилэтокси)]фосфинилоксиметил-7-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил}-N2-(3,4,5-триметил)фенил-5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
    СТ525) N4-[7-хлор-3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил]-5-метил-N2(3,4,5 -триметил) фенил-2,4-пиримидиндиамин;
    СТ526) магниевая соль 5-метил-N4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил]N2-(3,4,5-триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамина;
    СТ527) 5-[2-(4-йод-3,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; СТ528) динатриевая соль N4-[7-хлор-3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил] Жметил-Ю-ЙД ,5 -триметил) фенил-2,4 -пиримидиндиамина;
    СТ529) 5-(2-(3,5-диметокси-4-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(3Н)-он;
    СТ530) 5-(2-(2-фтор-4,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)он;
    СТ531) 5-метил-N4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил]-N2-(3,4,5триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамин бис-холин;
    СТ532) 5-(2-(2-фтор-4-метил-3-(трифторметил)фениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    СТ533) 5-(2-(2-фтор-5-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол-2(3Н)он;
    СТ534) 5-(2-(2-фтор-3,4,5-триметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(3Н)-он;
    СТ535) 5-(2-(3-метокси-4,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(3Н)-он;
    СТ536) натриевая соль (5-(2-(3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-7метил-2-оксобензоВДоксазол-3(2Н)-ил)метилфосфата;
    СТ537) N2-(3,4-диметил-5-фтор)фенил-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    СТ538) натриевая соль (5-(2-(4-фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4иламино)-2-оксобензоВДоксазол-3(2Н)-ил)метилфосфата;
    П-1) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-5-метилпиримидин2.4- диамин;
    П-2) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(6-((18,4Κ)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-3) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-4) Ν4-(3 -η-пропилбензо ВДоксазол-2(3Н)-он-5 -ил^Ш-ЖЙ-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-5) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(6-(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-6) Ш-(бензо [ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(6-(4-метилпиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-5 метилпиримидин-2,4 -диамин;
    П-7) N2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-N4-(3-изопропилбензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-8) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(6-(4-трифторметоксикарбонилпиперазин-1- 167 022802 ил)пиридин-3-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-9) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(6-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-10) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-11) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(6-(3-метил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-12) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-13) Ж+бензоксазолинЖонЖил^Ш-^Ю-метилпиперазин-ПилЮиридинЖил]^метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-14) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    П-15) ^-(бензимидазолинЖонЖил^Ю-РЮ-метилпиперазин-ПилЮиридинЖил]^метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-16) ^-(бензимидазолинЖонЖил^Ю-РЮ-метилпиперазин-ПилЮиридинЖил]^фторпиримидин-2,4-диамин;
    П-17) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((2-морфолинил)пиридин-5-ил)-5-метилпиримидин2,4-диамин;
    П-18) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-((2-морфолинил)пиридин-5-ил)-5-фторпиримидин2,4-диамин;
    П-19) Ж+бензимидазолинЖонЖил^Ю-^-морфолинилЮиридинЖилЖ-фторпиримидин^Ддиамин;
    П-20) N4-(1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-N2-[2-(4-метилпиперазино)пиридин-5-ил]-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-21) N4-(1,3-диметилбензимидазолин-2-он-5-ил)-N2-[2-(4-метилпиперазино)пиридин-5-ил]-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    П-22) N2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3дигидробензо[']оксазол-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-23) N2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3дигидробензо[']оксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин трифторацетат;
    П-24) N2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-N4-(3-метил-2-оксо-2,3дигидробензо[']оксазол-5-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамин;
    П-25) 6-(5-метил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[']оксазол-2(3Н)-он;
    П-26) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-[3-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-27) N4-(бензимидазолин-2-он-5-ил)-N2-[3-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-28) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-[3-метил-2-((18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан2-ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-29) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-[3-метил-2-((18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан2-ил)пиридин-5-ил]-5-фторпиримидин-2,4-диамин;
    П-30) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-[3-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]-5фторпиримидин-2,4-диамин;
    П-31) Ж+бензоксазолинЖонЖил^Ш-р-КШ^Ж-метил^Д-диазабициклорХ 1]гептан-2ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-32) Ж+бензоксазолинЖонЖил^Ш-р-КШ^Ж-оксаЖазабициклорХ^гептанЖилЮиридин5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-33) Ж+бензоксазолинЖонЖил^Ш-р-КШ^Ж-метил^Д-диазабициклорХ^гептанЖ ил)пиридин-5-ил]-5-фторпиримидин-2,4-диамин;
    П-34) Ж+бензоксазолинЖонЖил^Ш-р-КШ^Ж-оксаЖазабициклорХ^гептанЖилЮиридин5-ил]-5-фторпиримидин-2,4-диамин;
    П-35) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)аминопиридин-5-ил]-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-36) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-[2-(1Н-пиперидин-4-ил)аминопиридин-5-ил]-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-37) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-[2-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)аминопиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    П-38) N4-(бензо[ά]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-N2-(4-(8-метил-2,8-диазабицикло[3.2.1]октан-2ил) фенил) -5 -метилпиримидин-2,4 -диамин;
    П-39) N4-(бензо[ά]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-N2-[3-трифторметил-2-(4-метилпиперазин-1- 168 022802 ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    ГГ-40) N4-(бензоксазолин-2-он-5-ил)-N2-[3-фтор-2-((18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан2-ил)пиридин-5-ил]-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    ГГ-41) (8)-2-метил-4-{5-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]пиридин-2-ил}пиперазин-1-трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты;
    ГГ-42) 5-[5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    ГГ-43) 5-[2-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол2-он;
    ГГ-44) 5-{5-метил-2-[6-((8)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пиримидин-4-иламино}-3Нбензоксазол-2-он;
    ГГ-45) 5-{5-метил-2-[6-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-3-иламино]пиримидин-4-иламино}-3Нбензоксазол-2-он;
    ГГ-46) 5-{2-[6-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-3 -иламино] -5 -метилпиримидин4- иламино}-3Н-бензоксазол-2-он;
    ГГ-47) 5-{2-[6-(4-изобутилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-3 -иламино] -5 -метилпиримидин-4иламино } -3Н-бензоксазол-2-он;
    ГГ-48) 5-{3-фтор-5-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]пиридин-2-ил}гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты;
    ГГ-49) 5-{3-фтор-5-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино]пиридин-2-ил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты;
    ГГ-50) 5-{2-[5-фтор-6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиридин-3-иламино]-5метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензоксазол-2-он;
    ГГ-51) 5-{2-[6-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5-фторпиридин-3-иламино]-5-метилпиримидин-4иламино } -3Н-бензоксазол-2-он;
    ГГ-52) 5-{2-[6-(5-циклопропилметил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-5-фторпиридин-3иламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензоксазол-2-он;
    ГГ-53) 5-{2-[6-(5-циклопропанкарбонил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-5-фторпиридин-3иламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензоксазол-2-он;
    ГГ-54) 5-{2-[6-(5-циклопропилметил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5-фторпиридин-3-иламино]5- метилпиримидин-4-иламино}-3Н-бензоксазол-2-он;
    ГГ-55) (К)-5-(2-(6-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-56) (К)-5-(2-(6-(4-(циклопропилметил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-57) (К)-5-(5-метил-2-(6-(3-метил-4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)пиридин-3иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-58) (К)-диэтил 2-метил-4-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)пиперазин-1-илфосфонат;
    ГГ-59) 5-(2-(6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-60) 5-(2-(6-(4,4-диметилпиперидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)-5 -метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-61) 5-(2-(6-(3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -ил)-5-метилпиридин-3 -иламино)-5 -метилпиримидин4- иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-62) 5-(5-метил-2-(5-метил-6-(8-ацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-63) 5-(5-метил-2-(5-метил-6-(8-(2,2,2-трифторацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-64) 5-(5-метил-2-(5-метил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-65) трет-бутил 3-(3-метил-5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат;
    ГГ-66) 5-(2-(6-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-метилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-67) 5-(2-(6-(8-(циклопропилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-метилпиридин-3-иламино)5- метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-68) метил 3-(3-метил-5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидро[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат;
    ГГ-69) 5-(5-метил-2-(5-метил-6-(8-(2,2,2-трифторацетил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    ГГ-70) (К)-5-(2-(6-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    - 169 022802
    П-71) 5-(5 -метил-2-(6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)пиримидин-4 иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-72) 7-метил-5-(5-метил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-73) 7-метил-5 -(5 -метил-2-(6 -морфолинопиридин-3 -иламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-74) 5-(2-(6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-75) 7-фтор-5-(5-метил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-76) 7-фтор-5-(5-метил-2-(6-морфолинопиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-77) 5-(2-(5-бромпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он; П-78) ^(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    П-79) ^(5-(5-метил-4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    П-80) 5-(2-(6-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)-5 -метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-81) ^(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -ил)ацетамид;
    П-82) 5-(2-(6-(3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-83) 2,2,2-трифтор-И-(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин2-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид;
    П-84) 5-(5-метил-2-(6-(3-морфолинопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-85) 5-(2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-86) трет-бутил 1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -илкарбамат;
    П-87) (З)-трет-бутил метил(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат;
    П-88) (К)-5-(5-метил-2-(6-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-89) (Κ)-5-(2-(6-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)-5 -метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-90) (3)-5-(2-(6-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)-5 -метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-91) (К)-трет-бутил метил(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5иламино)пиримидин-2-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат;
    П-92) (К)-5-(5-метил-2-(6-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-93) ^(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -ил)метансульфонамид;
    П-94) 5-(2-(6-(3 -(циклопропилметиламино)пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -иламино)-5метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-95) (3)-5-(2-(6-((1-бензилпиперидин-3-ил)(метил)амино)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-96) 1 -этил-3 -(1-(5-(5 -метил-4-(2-оксо -2,3 -дигидробензо [й] оксазол-5 -иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -ил)мочевина;
    П-97) 1-трет-бутил-3-(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -ил)мочевина;
    П-98) 1-бензил-3-(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -ил)мочевина;
    П-99) (3)-5-(2-(6-(1-бензилпиперидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-100) (3)-5-(2-(6-((1-бензилпиперидин-3-ил)(метил)амино)пиридин-3-иламино)-5метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    П-101) ^(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино)пиридин-2 -ил)пирролидин-3 -ил)циклопропанкарбоксамид;
    П-102) ^(1-(5-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазол-5-иламино)пиримидин-2- 170 022802 иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)пиваламид;
    П-103) (8)-5-(5-метил-2-(6-(метил(пиперидин-3-ил)амино)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    П-104) (8)-5-(5-метил-2-(6-(пиперидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    П-105) (8)-5-(2-(6-(1-бензилпиперидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    П-106) (К)-5-(2-(6-((1-бензилпиперидин-3-ил)(метил)амино)пиридин-3-иламино)-5метилпиримидин-4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    П-107) (К)-5-(5-метил-2-(6-(пиперидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    П-108) (К)-5-(5-метил-2-(6-(метил(пиперидин-3-ил)амино)пиридин-3-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    П-109) N4-(бензо[4]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-5-метил-N2-[2-((18,48)-5-метил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин;
    П-110) N4-(бензо[4]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-N2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-3трифторметилпиридин-5-ил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
    П-111) N4-(бензо[4]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-N2-[3-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-ил]5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
    П-112) N4-(бензо[4]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-N2-{2-[(88)-1,4-диазабицикло[4.3.0]нонан-1-ил]-3фторпиридин-5-ил}-5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
    П-113) N4-(бензо[4]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-N2-{2-[(8К)-1,4-диазабицикло[4.3.0]нонан-1-ил]-3фторпиридин-5-ил}-5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
    П-114) N4-(бензо[4]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-N2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-фторпиридин-5-ил]5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
    П-115) N4-(бензо[4]оксазолин-2(3Н)-он-5-ил)-N2-[3-циано-2-((18,48)-5-метил-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан-2-ил)пиридин-5 -ил] -5 -метил-2,4-пиримидиндиамин;
    П-116) N2-[3-хлор-2-(4-метилпиперазино)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-117) 5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-N2-[2-(1,3,5-триметил-3,7диазабицикло [3.3.1] нонан-7-ил)пиридин-5 -ил] -2,4-пиримидиндиамин;
    П-118) N2-[3-хлор-2-(3-этил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-7-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо2.3- дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-119) N2-^(3 -этил-3,7-диазабицикло [3.3.0]октан-7-ил)-3 -трифторметилпиридин-5-ил] -5 -метилN4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-120) 5-метил-N2-[2-(3-метил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-7-ил)пиридин-5-ил]-N4-(2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензоксазол-5 -ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-121) 5-метил-N2-[2-(октагидроизоиндол-1-ил)пиридин-5-ил]-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-122) N2-[3-хлор-2-(октагидроизоиндол-1-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-123) N2-(2-метоксипиридин-5-ил)-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    П-124) N2-[2-(8-1,4-диазабицикло[4.3.0]нонан-4-ил)-3-трифторметилпиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-125) N2-[2-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-3-фторпиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензоксазол-5 -ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-126) N2-[2-(4К-гидрокси-2-метилиден-пирролидин-1-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензоксазол-5 -ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-127) 5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-N2-[2-(цис-3,4,5триметилпиперазино)пиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин;
    П-128) N2-[2-(1,4-диазабицикло[4.4.0]декан-4-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро1.3- бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-129) 5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-N2-[2-(транс-2,4,5триметилпиперазино)пиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин;
    П-130) N2-[2-(транс-2,5-диметилпиперазино)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-131) N2-[2-(цис-3,5-диметилпиперазино)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-132) N2-[2-(К-1,4-диазабицикло[4.3.0]нонан-4-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    П-133) 5-метил-N2-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиридин-5-ил]-N4-(2-оксо-2,3- 171 022802 дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-134) 5-метил-К2-[2-(3З-метилморфолино)пиридин-5-ил]-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-135) 5-метил-К2-[2-(2К-метилморфолино)пиридин-5-ил]-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-136) К2-[2-(4-изопропилпиперазино)пиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-137) К2-[2-(3-К,К-диметиламино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-138) 5-метил-К2-[2-(2З-метилморфолино)пиридин-5-ил]-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-139) 5-метил-К2-{2-[(1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиридин-5-ил}-К4-(2-оксо2.3- дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-140) К2-(2,3-диметоксипиридин-5-ил)-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ΙΙ-141) К2-(2-метокси-3-метилпиридин-5-ил)-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-142) К2-[2-(2-гидрокси)этоксипиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-143) К2-[4-метил-2-(4-метилпиперазино)пиридин-5-ил] -5 -метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-144) К2-(2-изопропоксипиридин-5-ил)-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)2.4- пиримидиндиамин;
    ΙΙ-145) К2-[2-(2-метокси)этоксипиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-146) К2-[2-(1-аминокарбонил-1-метил)этоксипиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-147) К2-(2-метокси-3 -трифторметилпиридин-5-ил)-5 -метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-148) К2-[2-(3-гидрокси)пропоксипиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-149) К2-[2-(3-метокси)пропоксипиридин-5-ил]-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    ΙΙ-150) 5-(2-(6-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-5-хлорпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин4-иламино)бензо[4]оксазол-2(3Н)-он;
    ΙΙ-151) циклобутиламид 5-[5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] пиридин-2 -карбоновой кислоты;
    ΙΙ-152) К2-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ΙΙ-153) К2-(2,3-диметилпиридин-5-ил)-5-метил-К4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    ΙΙΙ-1) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(изоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин; ΙΙΙ-2) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(2-гидроксиизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    ΙΙΙ-3) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(2-трет-бутоксикарбонилизоиндолин-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    ΙΙΙ-4) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(2-метилизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    ΙΙΙ-5) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(2-этилизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    ΙΙΙ-6) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(2-п-пропилизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    ΙΙΙ-7) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(2-циклопропилметилизоиндолин-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    ΙΙΙ-8) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(2-изобутилизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    ΙΙΙ-9) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(2-изопентилизоиндолин-5-ил)-5-метилпиримидин2.4- диамин;
    ΙΙΙ-10) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(2-циклопентилметилизоиндолин-5-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    ΙΙΙ-11) К4-(бензо[4]оксазол-2(3Н)-он-5-ил)-К2-(2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)изоиндолин-5ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    - 172 022802
    ΙΙΙ-12) 5-[2-(2-ацетил-2,З-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-ЗНбензоксазол-2-он;
    ΙΙΙ-13) ^{2-[2-(2,2-диметилпропионил)-2,З-дигидро-1Н-изоиндол-5-иламино]-5-метилпиримидин4-ил}-^[З-(2,2-диметилпропионил)-2-оксо-2,З-дигидробензоксазол-5-ил]-2,2-диметилпропионамид;
    ΙΙΙ-14) 5-[2-(2-метансульфонил-2,З-дигидро-Ш-изоиндол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино]-ЗН-бензоксазол-2-он;
    Ιν-1) Ж-(бензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(7-(пирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нбензо[7]аннулен-2-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ιν-2) Ж-(бензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5-он-З-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ιν-З) 4^(бензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-З-ил)-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ιν-4) Ж-(бензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(1Н-индазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин; Ιν-5) Ж-(бензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(1,2-бензизоксазол-6-ил)-5-метилпиримидин-2,4диамин;
    Ιν-6) ЖЭбензоВДоксазолХЗЩ-он^-илЦШ-ЦН-индазол^-илХ-метилпиримидин^Л-диамин; Ιν-7) Ж-(бензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-[2-(пиперазино)пиридин-4-ил]-5-метилпиримидин2,4-диамин;
    Ιν-8) Ж-(бензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-[2-(4-метилпиперазино)пиридин-4-ил]-5метилпиримидин-2,4-диамин;
    Ιν-9) Ж-(бензоВДоксазол-2(ЗН)-он-5-ил)-Ш-(З-метил-1,2-бензизоксазол-5-ил)-5-метилпиримидин2,4-диамин;
    Ιν-10) (2)-2-метил-9-[5-метил-4-(2-оксо-2,З-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2иламино] -3,6-дигидро-2Н-бензо [с]азоцин-1 -он;
    Ιν-11) 5-[2-(2,2-дифтор-бензо[1,З]диоксол-4-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-ЗНбензоксазол-2-он;
    Ιν-12) 5-[2-(9-изопропиламино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-2-иламино)-5метилпиримидин-4-иламино]-ЗН-бензоксазол-2-он;
    Ιν-13) 5-{2-[9-(З-диэтиламинопирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-2иламино]-5-метилпиримидин-4-иламино}-ЗН-бензоксазол-2-он;
    Ιν-14) 2-метил-9-[5-метил-4-(2-оксо-2,З-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]З,4,5,6-тетрагидро-2Н-бензо [с]азоцин-1 -он;
    Ιν-15) 6-[5-метил-4-(2-оксо-2,З-дигидробензоксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино]-З,4дигидро-2Н-изохинолин-1-он;
    Ιν-16) 5-[2-(2,2-диоксо-1Н-бензо[е][1,З,4]оксатиазин-7-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]ЗН-бензоксазол-2-он;
    Ιν-17) 5-[2-(2,2-диметилбензо[1,З]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-ЗНбензоксазол-2-он;
    Ιν-18) (2)-5-(5-метил-2-( 1 -оксо-2,З-дигидро-1Н-бензо [с]азепин-7-иламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ιν-19) (2)-5-(5-метил-2-(2-метил-1-оксо-2,З-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-7-иламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ιν-20) (Ζ)-5-(5 -метил-2-(2-метил-1 -оксо-2,З-дигидро-1Н-бензо [с]азепин-7-иламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ιν-21) 5-(5-метил-2-(2-метил-1-оксо-2,З,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-иламино)пиримидин4-иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ιν-22) 5,5'-(5-метилпиримидин-2,4-диил)бис-(азандиил)дибензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ιν-23) 5-(5-метил-2-(2-оксо-2,З,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-8-иламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ιν-24) 5-(5-метил-2-(2-оксо-1,2,З,4-тетрагидрохинолин-7-иламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ιν-25) 6-(5-метил-4-(2-оксо-2,З-дигидроВДоксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-2Нбензо [Ь] [ 1,4]оксазин-З (4Н)-он;
    Ιν-26) 5-(2-(З,З-диметил-2-оксоиндолин-6-иламино)-5-метилпиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ιν-27) 5-(5-метил-2-(1-метил-2-оксоиндолин-5-иламино)пиримидин-4-иламино)бензоВДоксазол2(ЗН)-он;
    Ιν-28) 5-(5-метил-2-(1-метил-2-оксо-2,З-дигидро-1Н-бензоВДимидазол-5-иламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    Ιν-29) 5-(5-метил-2-(2-оксо-2,З-дигидро-1Н-бензоВДимидазол-5-иламино)пиримидин-4иламино)бензоВДоксазол-2(ЗН)-он;
    ΙΥ-30) 5-(5-метил-2-(1-метил-2-оксо-2,З,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-8-иламино)пиримидин- 17З 022802
    4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Ιν-31) 5-(5-метил-2-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-7-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Ιν-32) 7-(5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазол-5-иламино)пиримидин-2-иламино)-2Нбензо [Ь][ 1,4] оксазин-3 (4Н)-он;
    Ιν-33) 5-(5-метил-2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-иламино)пиримидин-4иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Ιν-34) 5-(5-метил-2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепин-7-иламино)пиримидин4- иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
    Ιν-35) 5-метил-Ш-(3,4-метилендиокси)фенил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ιν-36) Ш-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол5- ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ιν-37) Ш-(3,4-этилендиокси)фенил-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ιν-38) Ш-(2,2-диметил-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ιν-39) Ш-[спиро(2,1'-циклогексан)-1,3-бензодиоксол-5-ил]-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ιν-40) Ш-(1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ιν-41) 5-метил-Ш-(1-метилиндазол-6-ил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ιν-42) 5-метил-Ш-(1-метилиндазол-5-ил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ιν-43) 5-метил-Ш-(3-метилизоксазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ιν-44) Ш-[4-(2-метоксиэтил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил]-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ιν-45) Ш-[2,2-диметил-4-(2-метоксиэтил)-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он-7-ил]-5-метил№-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ιν-46) 5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-Ш-(2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин3(4Н)-он-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ιν-47) 5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-Ш-(2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин3(4Н)-он-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ιν-48) 5-метил-Ш-(3-метилиндазол-6-ил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ιν-49) 5-метил-Ш-(3-метилиндазол-5-ил)-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ιν-50) Ш-[2,2-диметил-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил]-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин;
    Ιν-51) 5-(5-метил-2-(6-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он; Ιν-52) 5-(5-метил-2-(5-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он; Ιν-53) 5-[2-(изохинолин-6-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ιν-54) 5-[5-метил-2-(нафтален-2-иламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ιν-55) 5-[2-(4-метоксинафтален-2-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ιν-56) 5-[2-(4-гидроксинафтален-2-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ιν-57) 5-[2-(изохинолин-7-иламино)-5-метилпиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ιν-58) Ш-(4-метоксипиридин-2-ил)-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    Ιν-59) 5-[5-метил-2-(2,4,6-трифторфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он;
    Ιν-60) 5-(2-(2,6-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он; Ιν-61) 5-[5-метил-2-(2,4,6-триметилфениламино)пиримидин-4-иламино]-3Н-бензоксазол-2-он; Ιν-62) 5-(2-(2-фтор-6-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он; Ιν-63) Ш-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин или
    Ιν-64) Ш-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метил-Ж-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиаминтрифторацетат.
  42. 42. Фармацевтическая композиция для ингибирования ΙΑΚ-киназы, содержащая соединение по любому пп.1-41 и фармацевтически приемлемый носитель.
  43. 43. Способ лечения пациента от заболевания, опосредованного ΙΑΚ-киназой, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому пп.1-41 или фармацевти- 174 022802 ческой композиции по п.42.
  44. 44. Способ по п.43, отличающийся тем, что лечение заключается в ингибировании активности 1АКкиназы или каскада передачи сигнала, в котором 1АК3-киназа играет определенную роль.
  45. 45. Способ по п.43, отличающийся тем, что лечение касается Т-клеточно-опосредованного аутоиммунного заболевания, отторжения аллотрансплантата у реципиента аллотрансплантата, реакции гиперчувствительности Ιν типа, а также заболевания и/или расстройства глаз или заболевания, опосредованного 1АК-киназой.
  46. 46. Способ по п.43 или 44, отличающийся тем, что соединение или фармацевтическую композицию вводят в комбинации с или дополнительно к соединению или фармацевтической композиции, которые ингибируют 8ук-киназу со значением Ю50 ниже 10 мкмоль, а лечение включает лечение Т-клеточноопосредованного аутоиммунного заболевания.
  47. 47. Способ по п.45, отличающийся тем, что лечение включает лечение отторжения аллотрансплантата у реципиента аллотрансплантата или соединение или фармацевтическую композицию вводят в ткань или орган перед трансплантацией ткани или органа реципиенту аллотрансплантата.
  48. 48. Способ по п.47, отличающийся тем, что отторжение опосредовано РТПХ или РХПТ и представлено острым отторжением или хроническим отторжением.
  49. 49. Способ по п.47, отличающийся тем, что аллотрансплантат представлен трансплантатом почки, сердца, печени или легкого.
  50. 50. Способ по п.49, отличающийся тем, что соединение или фармацевтическую композицию вводят в комбинации с или дополнительно к другому иммуносупрессанту, выбранному из циклоспоринов, такролимуса, сиролимуса, ингибитора ИМФДГГ, микофенолята, микофенолята мофетила, антитела к Тклеткам или ОКТ3.
  51. 51. Способ по п.44, отличающийся тем, что включает введение или профилактическое ингибирование реакции гиперчувствительности Ιν типа.
  52. 52. Способ по п.49, отличающийся тем, что заболевание, опосредованное 1АК-киназой, выбрано из РТПХ или РХПТ, острого отторжения аллотрансплантата или хронического отторжения аллотрансплантата.
  53. 53. Способ по п.45, отличающийся тем, что заболевание и/или расстройство глаз выбрано из синдрома сухих глаз, увеита, аллергического конъюнктивита, глаукомы или розацеи.
  54. 54. Применение соединения по любому из пп.1-41 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного 1АК-киназой.
  55. 55. Применение соединения по любому из пп.1-41 для лечения отторжения аллотрансплантата у реципиента аллотрансплантата, опосредованного Т-клетками аутоиммунного заболевания, или заболевания и/или расстройства глаз.
  56. 56. Соединение или его соль, выбранные из группы, включающей
    N2-(3,4,5-триметилфенил)-5-метил-N4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил)-2,4пиримидиндиамин;
    5-метил-N4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил]-N2-(3,4,5триметил)фенил-2,4-пиримидиндиамин;
    N2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5-метил-N4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензооксазол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин;
    5-(2-(3-метокси-4,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он;
    (5-(2-(4-фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2оксобензо[й]оксазол-3(2Н)-ил)метил дигидрофосфат или
    5-(2-(4-фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)он.
  57. 57. Соединение по п.56, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль 5-метил-N4-[3(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил]-N2-(3,4,5-триметил)фенил-2,4пиримидиндиамина представляет собой динатриевую соль 5-метил-N4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил]-N2-(3,4,5-Ίриметил)фенил-2,4-пиримидиндиамина.
  58. 58. Соединение по п.56, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль N2-(3-метокси5-трифторметил)фенил-5-метил-N4-[3-(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил]2,4-пиримидиндиамин представляет собой динатриевую соль N2-(3-метокси-5-трифторметил)фенил-5метил-Ш-|3 -(фосфонокси)метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензооксазол-5-ил] -2,4-пиримидиндиамина.
  59. 59. Соединение по п.56, представляющее собой соль натрия (5-(2-(4-фтор-3-метокси-5метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2-оксобензо[й]оксазол-3(2Н)-ил)метилфосфат.
  60. 60. Соединение по п.56, представляющее собой 5-(2-(4-фтор-3-метокси-5-метилфениламино)-5метилпиримидин-4-иламино)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
EA201190082A 2009-01-23 2010-01-22 Соединения, композиции и способы для лечения заболеваний, опосредованных jak-киназой EA022802B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14705909P 2009-01-23 2009-01-23
US24163009P 2009-09-11 2009-09-11
PCT/US2010/021856 WO2010085684A1 (en) 2009-01-23 2010-01-22 Compositions and methods for inhibition of the jak pathway

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190082A1 EA201190082A1 (ru) 2012-02-28
EA022802B1 true EA022802B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=42091548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190082A EA022802B1 (ru) 2009-01-23 2010-01-22 Соединения, композиции и способы для лечения заболеваний, опосредованных jak-киназой

Country Status (24)

Country Link
US (13) US8324200B2 (ru)
EP (2) EP2565193B1 (ru)
JP (1) JP5802136B2 (ru)
KR (1) KR101762967B1 (ru)
CN (1) CN102356075B (ru)
AU (1) AU2010206683B2 (ru)
BR (1) BRPI1006942A2 (ru)
CA (1) CA2749217C (ru)
DK (2) DK2389372T3 (ru)
EA (1) EA022802B1 (ru)
ES (2) ES2473584T3 (ru)
HK (2) HK1163076A1 (ru)
HR (2) HRP20140454T1 (ru)
HU (1) HUE026315T2 (ru)
IL (1) IL214208A (ru)
MX (1) MX2011007750A (ru)
NZ (1) NZ594323A (ru)
PE (2) PE20110924A1 (ru)
PL (2) PL2565193T3 (ru)
PT (2) PT2565193E (ru)
SG (2) SG2014005318A (ru)
SI (2) SI2389372T1 (ru)
SM (2) SMT201400071B (ru)
WO (1) WO2010085684A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2730007C2 (ru) * 2015-11-26 2020-08-14 Новартис Аг Новые производные диаминопиридина

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105348203B (zh) 2005-06-08 2018-09-18 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP2565193B1 (en) * 2009-01-23 2014-03-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
JP5732453B2 (ja) * 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US8343954B2 (en) * 2010-07-28 2013-01-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EA022623B1 (ru) 2010-10-06 2016-02-29 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ
US9115133B2 (en) 2011-03-22 2015-08-25 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EP2694486B1 (en) 2011-04-01 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
WO2012135800A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
EP2696869B1 (en) 2011-04-12 2017-08-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting allograft rejection
EP2554544A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
CA2858787C (en) 2011-12-15 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of tertiary amine compounds
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
ES2717279T3 (es) 2012-08-17 2019-06-20 Concert Pharmaceuticals Inc Baricitinib deuterada
JP2015529242A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドＡｄｖｉｎｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途
WO2014055928A2 (en) 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
CA2887465A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
CN103788066A (zh) * 2012-10-31 2014-05-14 韩冰 一类保护移植器官的化合物及其用途
EP2948150A1 (en) * 2013-01-25 2015-12-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory bowel diseases
CN105308033B (zh) 2013-03-14 2018-08-24 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
WO2014168986A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Brown Dennis M Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
US9549988B2 (en) 2013-06-09 2017-01-24 RJS Biologics Pharmaceutical compounds targeted by MIF affinity-tethered moieties
IN2013MU02611A (ru) 2013-08-07 2015-06-12 Cadila Healthcare Ltd
CN105017159B (zh) * 2014-04-28 2019-05-17 四川大学 5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
US10314942B2 (en) * 2014-06-30 2019-06-11 Bacterin International, Inc. Manufacture of biomaterial implants via three-dimensional printing technology
WO2016100452A2 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2017007658A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. A combination for immune mediated cancer treatment
SG11201900157RA (en) 2016-07-12 2019-02-27 Revolution Medicines Inc 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
AU2017382830A1 (en) * 2016-12-19 2019-06-13 Epizyme, Inc. Amine-substituted heterocyclic compounds as EHMT2 inhibitors and methods of use thereof
EP3571189B1 (en) 2017-01-23 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
US11672800B2 (en) 2017-04-21 2023-06-13 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
KR102628675B1 (ko) * 2017-05-26 2024-01-25 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 벤즈이미다졸론 유래된 bcl6의 저해제
EP3679027A1 (en) * 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydrobenzimidazolones
WO2019075265A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Revolution Medicines, Inc. PYRIDINE, PYRAZINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC INHIBITORS OF SHP2
WO2019099311A1 (en) * 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN112533602A (zh) 2018-04-05 2021-03-19 大日本住友制药肿瘤公司 Axl激酶抑制剂及其用途
US20210198248A1 (en) * 2018-05-24 2021-07-01 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 5-((5-methyl-2-((3,4,5-trimethylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-benzo[d]oxazol-2(3h)-one
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
EP3935050A4 (en) 2019-03-06 2023-01-04 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MEDICAL TREATMENT
MX2022001596A (es) 2019-08-08 2022-03-11 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para tratar sindrome de liberacion de citocinas.
TW202207934A (zh) 2020-03-27 2022-03-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於肺遞送的乾粉配製物及使用方法
CN113549018B (zh) * 2020-04-24 2024-02-27 中国药科大学 蛋白激酶抑制剂及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用
CA3180623A1 (en) * 2020-05-29 2021-12-02 Changyou MA Pyrimidine compound as axl inhibitor
WO2022188735A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as hpk1 inhibitors
CN116178434A (zh) * 2021-11-26 2023-05-30 南京正大天晴制药有限公司 Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型
CN116178433A (zh) * 2021-11-26 2023-05-30 南京正大天晴制药有限公司 Axl激酶抑制剂的盐及其制备方法和用途

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
ES2087911T3 (es) 1989-04-28 1996-08-01 Riker Laboratories Inc Dispositivo de inhalacion de polvo seco.
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
IE66203B1 (en) 1989-12-04 1995-12-13 Searle & Co System for transdermal albuterol administration
US5364833A (en) 1990-05-09 1994-11-15 Basf Aktiengesellschaft Cyclohexenone oxime ethers, their preparation and their use as herbicides
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US5492112A (en) 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5327883A (en) 1991-05-20 1994-07-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using
US6060069A (en) 1991-05-20 2000-05-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pulmonary delivery of pharmaceuticals
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
JPH07502219A (ja) 1991-12-18 1995-03-09 ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチャリング　カンパニー 多重層型バリアー構造体
US5320094A (en) 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
US5277195A (en) 1992-02-03 1994-01-11 Dura Pharmaceuticals, Inc. Portable spirometer
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
SK279327B6 (sk) 1992-10-19 1998-10-07 Dura Pharmaceuticals Zariadenie na vytváranie aerosolu z práškového lie
ES2154673T3 (es) 1993-01-29 2001-04-16 Aradigm Corp Suministro intrapulmonar de hormonas.
US6131567A (en) 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5558085A (en) 1993-01-29 1996-09-24 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of peptide drugs
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US5743250A (en) 1993-01-29 1998-04-28 Aradigm Corporation Insulin delivery enhanced by coached breathing
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5661130A (en) 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
PT748213E (pt) 1994-03-07 2004-08-31 Nektar Therapeutics Metodos e composicoes para administracao pulmonar de insulina
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US5645051A (en) 1995-04-21 1997-07-08 Dura Pharmaceuticals, Inc. Unit dose dry powder inhaler
US5622166A (en) 1995-04-24 1997-04-22 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler delivery system
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US5700904A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Eli Lilly And Company Preparation of an acylated protein powder
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
WO1999033846A2 (en) 1997-12-31 1999-07-08 The University Of Kansas Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
US20020006901A1 (en) 1999-02-05 2002-01-17 Aldo T. Iacono Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
WO2001051030A1 (en) 2000-01-10 2001-07-19 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation and method for pulmonary and oral delivery
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003265336B8 (en) 2002-07-29 2009-04-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
PL1656372T3 (pl) 2003-07-30 2013-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym
PT2287156E (pt) 2003-08-15 2013-08-26 Novartis Ag 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
CN105348203B (zh) 2005-06-08 2018-09-18 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
US7713987B2 (en) * 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
AU2007276369A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as JAK kinases inhibitors
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
DK2089369T3 (da) * 2006-10-19 2011-05-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminderivater som hæmmere af JAK-kinaser til behandling af autoimmune sygdomme
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2009063240A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Arrow Therapeutics Limited 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of aurora kinase
EP2565193B1 (en) * 2009-01-23 2014-03-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
TW201107329A (en) * 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
US8343954B2 (en) * 2010-07-28 2013-01-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2730007C2 (ru) * 2015-11-26 2020-08-14 Новартис Аг Новые производные диаминопиридина

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201400071B (it) 2014-07-07
US9566283B2 (en) 2017-02-14
JP2012515793A (ja) 2012-07-12
US9084795B2 (en) 2015-07-21
SI2565193T1 (sl) 2014-07-31
CN102356075A (zh) 2012-02-15
US20140221352A1 (en) 2014-08-07
US20170137411A1 (en) 2017-05-18
US8530656B2 (en) 2013-09-10
US10005767B2 (en) 2018-06-26
CA2749217C (en) 2017-03-21
KR20110111496A (ko) 2011-10-11
AU2010206683A1 (en) 2011-08-11
HK1163076A1 (zh) 2012-09-07
HRP20140454T1 (hr) 2014-06-20
CN102356075B (zh) 2015-06-10
HRP20151325T1 (hr) 2016-01-01
ES2473584T3 (es) 2014-07-07
NZ594323A (en) 2013-05-31
PL2389372T3 (pl) 2016-02-29
SG2014005318A (en) 2014-03-28
KR101762967B1 (ko) 2017-07-28
US9248132B2 (en) 2016-02-02
US20180265503A1 (en) 2018-09-20
US8735400B2 (en) 2014-05-27
JP5802136B2 (ja) 2015-10-28
IL214208A (en) 2015-08-31
HK1183023A1 (en) 2013-12-13
EP2565193A1 (en) 2013-03-06
PT2389372E (pt) 2016-01-07
EP2389372A1 (en) 2011-11-30
US20100190770A1 (en) 2010-07-29
SG172885A1 (en) 2011-08-29
EA201190082A1 (ru) 2012-02-28
SMT201500308B (it) 2016-01-08
MX2011007750A (es) 2011-09-29
PE20150621A1 (es) 2015-05-07
EP2389372B1 (en) 2015-09-09
US20140011770A1 (en) 2014-01-09
US8563569B2 (en) 2013-10-22
BRPI1006942A2 (pt) 2016-04-12
CA2749217A1 (en) 2010-07-29
EP2565193B1 (en) 2014-03-19
PT2565193E (pt) 2014-06-05
AU2010206683B2 (en) 2016-05-05
DK2389372T3 (en) 2015-12-14
DK2565193T3 (da) 2014-06-16
US20120046245A1 (en) 2012-02-23
US20120010407A1 (en) 2012-01-12
US20120016122A1 (en) 2012-01-19
HUE026315T2 (en) 2016-06-28
US20120010406A1 (en) 2012-01-12
IL214208A0 (en) 2011-08-31
ES2555491T3 (es) 2016-01-04
US20120016131A1 (en) 2012-01-19
US20130310364A1 (en) 2013-11-21
US20200216431A1 (en) 2020-07-09
US10556891B2 (en) 2020-02-11
SI2389372T1 (sl) 2016-02-29
US20150307515A1 (en) 2015-10-29
WO2010085684A1 (en) 2010-07-29
US8507675B2 (en) 2013-08-13
US8563716B2 (en) 2013-10-22
PE20110924A1 (es) 2011-12-24
US8524901B2 (en) 2013-09-03
PL2565193T3 (pl) 2014-07-31
US8324200B2 (en) 2012-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022802B1 (ru) Соединения, композиции и способы для лечения заболеваний, опосредованных jak-киназой
US11174251B2 (en) Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CA2749837C (en) Derivatives of n2-(3-pyridil or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases
AU2008275918A1 (en) Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as PKC inhibitors
KR20160058889A (ko) 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
BR112021013924A2 (pt) Inibidores de pcsk9 e métodos de uso do mesmo
CA3147443A1 (en) Compounds and method for treating cytokine release syndrome
AU2015261604A1 (en) Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway