TW202207934A - 用於肺遞送的乾粉配製物及使用方法 - Google Patents

Abstract

提供了用於肺投與JAK抑制劑、以及例如乾粉配製物的藥物組成物，該乾粉配製物包含JAK抑制劑和附聚的乳糖載體。還提供了製造和使用該藥物組成物之方法，以及套組（kit）和劑型。

Description

用於肺遞送的乾粉配製物及使用方法

本文提供了用於肺投與JAK抑制劑、例如包含JAK抑制劑和乳糖載體的乾粉配製物的藥物組成物，製造和使用該藥物組成物之方法，以及套組和劑型。

肺遞送藥活性藥物成分（API）係一種以較低的系統性副作用和較高的局部濃度將目標藥物遞送至肺的方式，並且已經廣泛用於治療呼吸疾病如氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺氣腫和鼻炎。近年來，對肺投與越來越有興趣，以用於全身遞送針對其他適應症的各種其他藥物產品。

通常用於將藥物顆粒局部遞送到肺氣道的吸入系統包括乾粉吸入器（DPI）、計量吸入器（MDI）、和霧化器。為了實現顆粒在肺中的良好沈積，藥物顆粒通常具有在可呼吸尺寸範圍內的氣體動力學直徑，典型地小於約10 µm、並且通常從約1 µm至約5 µm。通常將API微粒化以獲得小於10 µm或小於5 µm的粒度。

然而，對於直徑小於10 µm的顆粒而言，靜電力和凡得瓦力通常大於重力，使得散裝粉末材料有黏性並且除附聚物（agglomerates）之外，還阻止在重力下的流動。這可能使散裝粉末難以處理和加工，而且難以分散。Kinnunen等人 (2014) 「An Investigation into the Effect of Fine Lactose Particles on the Fluidization Behaviour and Aerosolization Performance of Carrier-Based Dry Powder Inhaler Formulations. [細乳糖顆粒對基於載體的乾粉吸入器配製物的流化行為和氣溶膠化性能的影響的研究]」 AAPS Pharm. Tech. Sci. [AAPS藥物科學技術] 15(4):898-909.

用於改善藥物顆粒的散裝粉末特性的一種方式係使藥物顆粒與相當地更大粒度（典型地從約40 µm至約100 µm或甚至更高）的載體顆粒組合以改善流動性、劑量精度和分散性。通常，藥物顆粒和載體形成有序的混合物，其中細藥物顆粒黏附到載體顆粒上，使得組成物具有載體顆粒的散裝粉末特徵。藥物顆粒與載體之間的黏合力應足夠強以抵抗摻混和產品儲存期間的分離，但應足夠弱以允許藥物顆粒在氣溶膠化時從載體表面分離。乳糖載體的粒度、尺寸分佈、形態、表面粗糙度、表面積、流動性和表面能可能影響所得的乾粉配製物的性能。Du等人 (2014) 「Evaluation of Granulated Lactose as a Carrier for DPI Formulations 1: Effect of Granule Size. [粒狀乳糖作為DPI配製物的載體的評價1：顆粒大小的影響]」 AAPS Pharm. Sci. Tech. [AAPS藥物科學技術] 15(6):1417-1428.

通常，載體沈積在患者的上氣道，微粉化的藥物沈積在肺中以進行吸收。Srichana等人 (1998) 「On the relationship between drug and carrier deposition from dry powder inhalers in vitro [關於乾粉吸入器體外藥物與載體沈積之間的關係]」, Int. J. of Pharm. 167:13-23.最常用的載體係乳糖。

肺遞送高的API劑量具有獨特的挑戰。通常，在高濃度下，載體表面上可以形成多層藥物層，並且可以形成不含載體核的藥物丸劑或附聚物，該藥物丸劑或附聚物係物理上不穩定的並且可能負面地影響劑量再現性。一般來說，藥物濃度已經被限制在約0.1%與4%之間，以降低劑量不一致的風險。Sibum等人 (2018) 「Challenges for pulmonary delivery of high powder doses. [肺遞送高粉末劑量的挑戰]」. Int. J. Pharm.[國際藥劑學雜誌] 548:325-336.

本文描述了用於肺投與JAK抑制劑、例如乾粉配製物的藥物組成物，該乾粉配製物包含JAK抑制劑和適合吸入的載體材料以及用來控制API或載體材料的表面特性的另外的視需要賦形劑。此外，提供了製造和使用該藥物組成物之方法，以及套組和劑型。

在一方面，提供了一種適合於肺投與藥物組成物。在一方面，該藥物組成物包含含有JAK抑制劑和藥學上可接受的乳糖載體的乾粉配製物。在一方面，該乳糖載體係附聚的乳糖載體。在一方面，該藥物組成物包含從約10重量%（wt%）的JAK抑制劑。在一方面，該藥物組成物包含從約10 wt%至約50% wt%的JAK抑制劑。在一方面，該藥物組成物包含從約10 wt%至約40 wt%的JAK抑制劑。在一方面，該藥學上可接受的附聚的乳糖載體具有從約100 µm至約350 µm的d50和從約250 µm至約450 µm的d90。

在一方面，該JAK抑制劑包含具有下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽：

式I。

在一方面，該藥學上可接受的鹽包括具有式I的化合物的富馬酸鹽或半富馬酸鹽。

在一方面，該JAK抑制劑係微粉化的。在一方面，微粉化的JAK抑制劑具有從約1 µm至約10 µm的d90。在一方面，微粉化的JAK抑制劑具有小於約5 µm的d90。

在一方面，該藥物組成物包含從約10%至約80%的細顆粒級分。在一方面，該藥物組成物包含從約40%至約70%的細顆粒級分。

在一方面，該乳糖載體包括篩分的附聚的乳糖載體。在一方面，篩分的粒狀乳糖載體包括α-一水合物乳糖。在一方面，篩分的附聚的粒狀乳糖載體具有從約130 µm至約310 µm、或從約170 µm至約270 µm的d50。在一方面，篩分的附聚的粒狀乳糖載體具有從約290 µm至約400 µm的d90。

在一方面，該乳糖載體包括結晶的附聚的乳糖載體。在一方面，結晶的附聚的乳糖載體未被篩分。

在一方面，該藥物組成物在30°C ± 2°C下在75% ± 5%下並且在40°C ± 2°C下在75% ± 5%相對濕度下持續至少6個月係穩定的。在一方面，該藥物組成物在25°C ± 2°C下在60% ± 5%相對濕度下持續至少12個月係穩定的。

在一方面，提供了一種本文所述之藥物組成物的單位劑型。在一方面，該單位劑型包含從約1 mg至約5 mg的JAK抑制劑。

在一方面，提供了一種乾粉吸入器，該乾粉吸入器包含如本文所述之用於肺投與的藥物組成物。在一方面，該乾粉吸入器包含本文所述之含有JAK抑制劑的乾粉配製物。在一方面，該乾粉吸入器以相當於至少約1 mg的JAK抑制劑的單劑量提供了藥物組成物。在一方面，該乾粉吸入器以相當於從約1 mg至約10 mg的JAK抑制劑的單劑量提供了藥物組成物。在一方面，該乾粉吸入器以相當於從約1.0 mg至約5 mg的JAK抑制劑的單劑量提供了藥物組成物。

在一方面，該乾粉吸入器係多劑量乾粉吸入器。

在一方面，吸入器係單劑量吸入器。

在一方面，提供了一種用於在受試者中治療JAK有關的疾病之方法。在一方面，該方法包括肺投與治療有效量的藥物組成物，其包含如本文所述之含有JAK抑制劑的乾粉配製物。在一方面，該JAK有關的疾病選自炎症、過敏症、氣喘、移植排斥、T-細胞介導的自體免疫疾病、II型炎性疾病、中樞神經系統的疾病、肺疾病、延遲IV型超敏反應、和眼部障礙。在一方面，該方法包括肺投與相當於從約1.0至約5.0 mg的JAK抑制劑的劑量。在一方面，該劑量係在不超過兩次動作（actuation）的情況下投與的。

在一方面，本文提供了藥物組成物在治療JAK有關的疾病中之用途，該藥物組成物包含如本文所述之含有JAK抑制劑的乾粉配製物。在一方面，該JAK有關的疾病選自炎症、過敏症、氣喘、移植排斥、T-細胞介導的自體免疫疾病、II型炎性疾病、中樞神經系統的疾病、肺疾病、延遲IV型超敏反應、和眼部障礙。

在一方面，提供了一種用於製備用於肺投與的藥物組成物之方法。在一方面，提供了一種用於製備藥物組成物之方法，該藥物組成物包含含有載體和JAK抑制劑的乾粉配製物。在一方面，該載體包括藥學上可接受的附聚的乳糖載體。在一方面，該JAK抑制劑包含具有式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。

本文揭露了以下方法，該方法包括在一個或多個步驟中低剪切摻混乳糖載體和JAK抑制劑以獲得均勻的粉末摻混物（RSD含量均勻性測試 ＜ 10%），該粉末摻混物含有基於乳糖載體總量的質量按重量計至少約10%的JAK抑制劑（wt%）。

例如，在一方面，該方法包括： a.  篩分該乳糖載體總量的一小部分以獲得具有從約100 µm至約350 µm的d50和從約250 µm至約450 µm的d90的篩分的載體； b.  低剪切摻混該乳糖載體的總量的主要部分和該JAK抑制劑以獲得第一摻混物； c.  篩分該第一摻混物以獲得具有從約100 µm至約350 µm的d50和從約250 µm至約450 µm的d90的篩分的摻混物；以及 d.  低剪切摻混該篩分的載體和篩分的摻混物以獲得包含乾粉的第二摻混物，該乾粉包含基於該乳糖載體的總量的重量按重量計（wt%）至少約5%的JAK抑制劑。

在該方法的一方面，該JAK抑制劑係微粉化的。在一方面，微粉化的JAK抑制劑具有從約1 µm至約10 µm的d90。在一方面，微粉化的JAK抑制劑具有小於約5 µm的d90。

在該方法的一方面，該粒狀乳糖載體包括α-一水合物乳糖。

在該方法的一方面，該一小部分占乳糖載體的總量的小於約50%、40%、30%、20%、10%或5%。在該方法的一方面，該主要部分占乳糖載體的總量的從約50%、60%、70%、80%、90%或95%。

在該方法的一方面，該篩分的載體具有從約130 µm至約310 µm、或從約170 µm至約270 µm的d50。在該方法的一方面，該篩分的載體具有從約290 µm至約400 µm的d90。在該方法的一方面，該篩分的摻混物具有從約130 µm至約310 µm、或從約170 µm至約270 µm的d50。在該方法的一方面，該篩分的摻混物具有從約290 µm至約400 µm的d90。

在該方法的一方面，低剪切摻混乳糖載體的總量的主要部分包括低剪切摻混未篩分的乳糖載體。在一方面，該未篩分的乳糖載體包括具有約125 µm的d10、約220 µm的d50和約345 µm的d90的α-一水合物乳糖。

在一方面，低剪切摻混包括自由落體摻混。在一方面，自由落體摻混在機械滾動混合器中進行。在一方面，自由落體摻混在從約5 rpm至約60 rpm、16 rpm至約45 rpm、25 rpm至約35 rpm、約30至約35 rpm、或約33 rpm的旋轉速度下進行。在一方面，自由落體摻混進行從約5分鐘至約30分鐘、約10分鐘至約15分鐘、或約10分鐘。在一方面，自由落體摻混在如藉由設備尺寸和可用設置定義的旋轉速度和持續時間下進行。

在一方面，第二摻混物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有按重量計從約10%至約40%的JAK抑制劑。在一方面，該方法包括調整摻混物。在一方面，調整包括在進一步加工之前儲存摻混物。

在一方面，提供了一種用於肺投與的乾粉配製物。在一方面，該乾粉配製物藉由本文所述之方法製備。

在一方面，提供了一種包括乾粉吸入器裝置和如本文所述之藥物組成物的套組。在一方面，該乾粉吸入器係多劑量乾粉吸入器。在一方面，多劑量吸入器提供了從約1劑量至約200劑量的藥物組成物、或從約15劑量至約40劑量的藥物組成物。在一方面，該藥物組成物包括在乾粉吸入器的儲庫中。在一方面，該套組包含從約1 mg至約5 mg的JAK抑制劑的藥物組成物的一種或多種單位劑型。在一個方面，吸入器係單劑量吸入器。在一方面，該套組包括用於投與和/或儲存的使用說明。

本文描述了用於肺投與JAK抑制劑、以及例如乾粉配製物的藥物組成物，該乾粉配製物包含至少約10重量（wt%）的與乳糖載體組合的JAK抑制劑。提供了製造和使用該藥物組成物之方法以及套組和劑型。

如本文所用，術語「約」用於修飾例如在描述本揭露中採用的組成物中成分的數量、濃度、體積、製程溫度、製程時間、產率、流速、壓力以及它們的範圍。術語「約」係指可能例如藉由如下方式發生的數值量的變化：藉由用於製備化合物、組成物、濃縮物或配製物的典型測量和處理程序；藉由該等程序中的無意錯誤；藉由用於實施該等方法的起始材料或成分的製造、來源或純度的差異，以及其他類似的考慮。術語「約」還涵蓋因配製物的老化而與具體起始濃度或混合物不同的量，以及因混合或處理配製物而與具體起始濃度或混合物不同的量。當利用術語「約」修飾時，在此隨附的申請專利範圍包括該等等效量。

「藥物負載」係指API在乾粉配製物總質量的質量基礎上的（本文中，JAK抑制劑）的百分比。在一方面，乾粉配製物的的藥物負載為按重量計至少10%、20%、30% API。在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中載體顆粒覆蓋有API。術語「游離的API」係指乾粉配製物中未黏附到載體顆粒上的API。在一方面，乾粉配製物中基本上所有API均視覺上黏附到乳糖載體上，例如，大約80%、90%或95%的API黏附到乳糖載體上。在一方面，藥物負載可以以API與劑量總含量之比提供。在一方面，乾粉配製物包括約10 : 90、20 : 80、或30 : 70的API : 載體比。

在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有JAK抑制劑，其中乾粉配製物的藥物負載為按重量計至少10%、20%、30% JAK抑制劑。在一方面，乾粉配製物中基本上所有JAK抑制劑均視覺上黏附到乳糖載體上。在一方面，大約80%、90%或95%的JAK抑制劑黏附到乳糖載體上。

在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有嘧啶2,4-二胺JAK-抑制劑、或其藥學上可接受的鹽，其中乾粉配製物的藥物負載為按重量計至少10%、20%、30%嘧啶2,4-二胺JAK抑制劑、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，乾粉配製物中基本上所有基本上所有嘧啶2,4-二胺JAK-抑制劑、或其藥學上可接受的鹽均視覺上黏附到乳糖載體上，例如，乾粉配製物中大約80%、90%或95%的嘧啶2,4-二胺JAK-抑制劑、或其藥學上可接受的鹽黏附到乳糖載體上。

在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有根據式I的JAK抑制劑、或其藥學上可接受的鹽，其中乾粉配製物的藥物負載為按重量計至少10%、20%、30%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，乾粉配製物中基本上所有根據式I的JAK抑制劑、或其藥學上可接受的鹽均視覺上黏附到乳糖載體上，例如，乾粉配製物中大約80%、90%或95%的根據式I的JAK抑制劑、或其藥學上可接受的鹽黏附到乳糖載體上。

在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有根據式I的JAK抑制劑、或其藥學上可接受的鹽，其中乾粉配製物的藥物負載為按重量計至少10%、20%、30%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，乾粉配製物中基本上所有根據式I的JAK抑制劑、或其藥學上可接受的鹽均視覺上黏附到乳糖載體上，例如，乾粉配製物中大約80%、90%或95%的根據式I的JAK抑制劑、或其藥學上可接受的鹽黏附到乳糖載體上。在一方面，乳糖載體包括α-乳糖一水合物。在一方面，藥學上可接受的鹽係富馬酸鹽或半富馬酸鹽。

「計量劑量」（MD）的乾粉配製物係在乾粉吸入器的配料接受器或儲庫或單劑量單元中計量的JAK抑制劑的總質量。「標稱劑量」（ND）係目標劑量。MD與遞送到患者的藥物量不同，該藥物量被稱為「遞送劑量」（DD）或「釋放劑量」（ED）。在一方面，DD係目標ND的至少約70%、75%、80%、85%、90%或95%。

「遞送劑量」（DD）或「釋放劑量」（ED）係在動作後從乾粉吸入器釋放的API的總質量。DD不包括留在裝置的內表面或外表面上的材料，或留在計量系統中的材料。DD可以藉由收集來自設備如劑量均勻採樣設備（DUSA）中的裝置的總釋放質量來確定。

「細顆粒劑量」（FPD）係在動作後從裝置釋放的API的總質量，該API處於小於定義極限的空氣動力學粒度（通常小於約5 µm、4 µm、3 µm、2 µm或1 µm）並且還可以稱為「可呼吸的級分」，即API的百分比可以到達患者的肺深處。FPD可以使用已知的技術測量，包括例如，使用撞擊器或撞擊濾塵器，如雙級撞擊濾塵器（TSI）、多級撞擊濾塵器（MSI）、安達信（Andersen）級聯撞擊器（ACI）或新一代撞擊器（NGI）。

「細顆粒級分」（FPF）係細顆粒劑量（FPD）除以釋放劑量（ED）並且表達為計算FPF (ED) = (FPD/ED) x 100%的百分比。

對於粒度分佈，d50值可以是指中值粒度分佈並且可以使用已知方法確定，例如藉由雷射衍射確定。在另一個實施方式中，d10值和d90值可以是指例如體積分佈，其中分別地，10%的粒度分佈位於d10值以下，並且90%的粒度分佈位於d90值以下。可替代地，d10值和d90值可以是指例如數量分佈，其中分別地，10%的粒度分佈位於d10值以下，並且90%的粒度分佈位於d90值以下。

「藥學上可接受的鹽」係指來源自各種眾所周知的有機或無機抗衡離子的化合物的鹽並且可以包括但不限於鈉、鉀、鈣、鎂、銨、和四烷基銨。藥學上可接受的鹽還可以使用無機酸或有機酸來形成，包括但不限於，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、膽茶鹼（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽（ethandisulfonate）、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、palmoate、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、次水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。可以從中衍生鹽的無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、和磷酸。可以從中衍生鹽的有機酸包括但不限於乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、和磺基水楊酸。（參見例如，S. M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts [藥物鹽],」 J. Pharm. Sci. [藥物科學雜誌], 1977；66:1-19，其揭露內容藉由引用併入本文。）

「有效量」、「藥學有效量」或「治療有效量」係指足以治療特定疾病或其症狀中的一種或多種和/或預防疾病發生的化合物的量。在一方面，術語「有效量」係指將在受試者中引起以下生物學或醫學的反應的具有式I的化合物、或其藥學上的鹽的量，例如降低或抑制與JAK有關的酶或蛋白質活性和/或改善JAK有關的疾病的症狀和/或減緩或延緩JAK有關的疾病的進展。構成「藥學有效量」的化合物的量可根據以下因素變化，該因素包括但不限於用於治療疾病及其嚴重程度的化合物、以及有待治療的病人的年齡。因此，這種作用可以是客觀的（即藉由一些測試或標記可測量）或主觀的（即受試者給出了或感受到作用指示）。熟悉該項技術者能夠確定治療有效量。

「患者」或「受試者」係指哺乳動物和其他動物，特別是人類，並且本文所述之方法同時適用於人類治療和獸醫應用。在一方面，患者或受試者係哺乳動物。在另一方面，患者或受試者係人類。在一方面，受試者患有JAK相關的疾病。

「治療」（「treat」、「treating」和「treatment」）係指減少或抑制與JAK相關的酶或蛋白活性並且改善在受試者中JAK有關的疾病的一種或多種症狀，或減緩或延緩在受試者中JAK有關的疾病的進展。本文所述之藥物組成物適合於JAK有關的疾病的治療性和/或預防性治療。「治療」（「treat」、「treating」和「treatment」）涵蓋了對具有疾病的哺乳動物、例如人類中的疾病的治療，並且包括，例如： 1.  例如當哺乳動物易患疾病但尚未被診斷為患有該疾病時，在此種哺乳動物中預防該疾病發生； 2.  抑制疾病，例如阻止或減緩其發展； 3.  減輕疾病，例如使疾病或其症狀消退； 4.  穩定疾病；或其組合。

如本文所用，術語「疾病」、「障礙」和「病症」可交換地用於是指受試者中的病理狀態。如本文所用，「JAK有關的」疾病係指與蛋白激酶的詹納斯（janus）激酶（JAK）家族的一個或多個成員的活性相關的疾病。在一方面，「JAK有關的」疾病係指與JAK中的一種或多種的活性相關的疾病：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2或其組合。在一方面，「JAK有關的」疾病係指與JAK1的活性相關的疾病。在一方面，「JAK有關的」疾病係指與JAK2的活性相關的疾病。在一方面，「JAK有關的」疾病係指與JAK3的活性相關的疾病。在一方面，「JAK有關的」疾病係指與TYK2的活性相關的疾病。可以用本文所述之藥物組成物治療或預防的JAK有關的疾病的非限制性實例包括但不限於：炎症；過敏；氣喘；自體免疫疾病，其包括系統性自體免疫疾病、移植排斥（例如，腎、心臟、肺、肝、胰腺、皮膚；宿主抗移植物反應（HVGR）、和移植物抗宿主反應（GVHR））、類風濕性關節炎、和脊髓側索硬化症；T-細胞介導的自體免疫疾病如糖尿病、多發性硬化症、牛皮癬、和乾燥綜合症（Sjogren's syndrome）；II型炎性疾病如血管炎症（包括血管炎、動脈炎、動脈粥樣硬化、和冠狀動脈疾病）；中樞神經系統的疾病如中風；肺疾病如閉塞性支氣管炎和原發性肺動脈高壓；乾型延遲IV型超敏反應（solid, delayed Type IV hypersensitivity reactions）；惡性血液病如白血病和淋巴瘤；和眼部障礙。

蛋白激酶（PK）調節不同生物進程，包括但不限於細胞生長、存活、分化、器官形成、形態發生、血管新生、組織修復、和再生。細胞介素、低分子量多肽或糖蛋白調節涉及對敗血症的宿主炎性反應的許多通路。細胞介素影響細胞分化、增殖和活化，並且可以調整促炎性和抗炎性反應二者以允許使宿主對病原體作出適當反應。多種多樣的細胞介素的信號傳導涉及蛋白酪胺酸激酶的詹納斯激酶家族（JAK）以及訊息傳導子和轉錄激活因子（STAT）。

存在四種已知哺乳動物的JAK：JAK1（詹納斯激酶-1）、JAK2、JAK3（也稱為詹納斯激酶，白血球；JAKL；和L-JAK）、和TYK2（蛋白-酪胺酸激酶2）。儘管多種JAK可以受特定細胞介素或信號傳導途徑的影響，但每種JAK可以對某些細胞介素的受體有選擇性。

據信JAK/STAT通路和例如全部四種JAK在許多疾病的發病機理中起作用，如氣喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、和下呼吸道的其他有關的炎性疾病。藉由JAK發信號的多種細胞介素與上呼吸道的炎性疾病/病症關聯，例如影響鼻子和鼻竇的那些（例如鼻炎和鼻竇炎），無論是否典型的過敏反應。JAK/STAT通路還涉及眼睛的炎性疾病/病症和慢性過敏反應。

本文描述了一種用於肺遞送活性藥物成分（API）、例如JAK抑制劑的藥物組成物。在一方面，藥物組成物包含含有JAK抑制劑和載體顆粒的乾粉配製物。在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中載體顆粒覆蓋有JAK抑制劑。還提供了製造和使用該藥物組成物之方法，以及該藥物組成物的套組和單位劑型。

在一方面，藥物組成物包含含有JAK抑制劑和載體顆粒的乾粉配製物。在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中載體顆粒覆蓋有API如JAK抑制劑。在一方面，乾粉配製物包含從約10重量%（wt%）JAK抑制劑和藥學上可接受的載體，如附聚的乳糖載體。在一方面，乾粉配製物包含至少約10 wt%、15 wt%、20 wt%、25 wt%或30 wt%的JAK抑制劑並且最高達約30 wt%、40 wt%或50 wt%的JAK抑制劑。在一方面，乾粉配製物包含從約10 wt%至約50 wt%、或從約10 wt%至約30 wt%的JAK抑制劑。在一方面，乾粉配製物中基本上所有JAK抑制劑均視覺上黏附到乳糖載體上，例如，大約80%、90%或95%的JAK抑制劑黏附到乳糖載體上。

在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有從約10重量%（wt%）的JAK抑制劑。在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有至少約10 wt%、15 wt%、20 wt%、25 wt%或30 wt%的JAK抑制劑並且最高達約30 wt%、40 wt%或50 wt%的JAK抑制劑。在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有從約10%至約50%、或從約10%至約30%的JAK抑制劑。在一方面，乾粉配製物中基本上所有JAK抑制劑均視覺上黏附到乳糖載體上，例如，乾粉配製物中大約80%、90%或95%的JAK抑制劑黏附到乳糖載體上。在一方面，乾粉配製物包含小於約20%、10%或5%游離JAK抑制劑。

在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有從約10重量%（wt%）的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有至少約10 wt%、15 wt%、20 wt%、25 wt%或30 wt%並且最高達約30 wt%、40 wt%或50 wt%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有從約10 wt%至約50 wt%、或從約10 wt%至約30 wt%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，乾粉配製物中基本上所有根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽均視覺上黏附到乳糖載體上，例如，乾粉配製物中大約80%、90%或95%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽黏附到乳糖載體上。

在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中包含α-一水合物乳糖的載體顆粒覆蓋有從約10重量%（wt%）的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中包含α-一水合物乳糖載體的載體顆粒覆蓋有至少約10 wt%、15 wt%、20 wt%、25 wt%或30 wt%並且最高達約30 wt%、40 wt%或50 wt%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，乾粉配製物包含有序的混合物，其中包含α-一水合物乳糖的載體顆粒覆蓋有從約10 wt%至約50 wt%、或從約10 wt%至約30 wt%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，乾粉配製物中基本上所有根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽均視覺上黏附到乳糖載體上，例如，大約80%、90%或95%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽黏附到乳糖載體上。在一方面，乾粉配製物包含小於約20%、10%或5%游離的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。

在一方面，藥物組成物包含至少約10%、20%、30%、40%、50%或60%並且最高達約70%、80%、或90%的細顆粒級分（FPF）。在一方面，該藥物組成物包含從約10%至約80%、從約10%至約70%、從約20%至約70%、從約30%至約70%或從約40%至約70%的FPF。在一方面，FPF包含JAK抑制劑。在一方面，FPF包含抑制以下四種已知哺乳動物的JAK中的一種或多種的活性的API：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2或其組合。在一方面，FPF包含抑制JAK1活性的API。在一方面，FPF包含抑制JAK2活性的API。在一方面，FPF包含抑制JAK3活性的API。在一方面，FPF包含抑制TYK2活性的API。

在一方面，藥物組成物包含細顆粒級分（FPF），該細顆粒級分包含至少約10%、20%、30%、40%、50%或60%並且最高達約70%、80%、或90%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，藥物組成物的FPF為從約10%至約80%、從約10%至約70%、從約20%至約70%、從約30%至約70%或從約40%至約70%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。

在一方面，藥物組成物包含細顆粒級分（FPF），該細顆粒級分包含至少約10%、20%、30%、40%、50%或60%並且最高達約70%、80%、或90%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，藥物組成物的FPF為從約10%至約80%、從約10%至約70%、從約20%至約70%、從約30%至約70%或從約40%至約70%的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，藥學上可接受的鹽係富馬酸鹽或半富馬酸鹽。

在一方面，藥物組成物每單位劑量包含至少約0.5 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、或2.5 mg並且最高達約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、或10 mg的JAK抑制劑。在一方面，藥物組成物每單位劑量包含從約1 mg至約10 mg、從約1.5 mg至約5 mg、或約1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg 或2.5 mg的JAK抑制劑。在一方面，藥物組成物每單位劑量包含約1.4 mg、1.6 mg、1.8 mg或2.0 mg的JAK抑制劑。在一方面，單位劑量係計量劑量（MD）。在一方面，單位劑量係遞送劑量（DD）。在一方面，單位劑量係細顆粒劑量（FPD）。

在一方面，藥物組成物每單位劑量包含至少約0.5 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、或2.5 mg並且最高達約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、或10 mg的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，藥物組成物每單位劑量包含從約1 mg至約10 mg、從約1.5 mg至約5 mg、或約1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg 或2.5 mg的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，藥物組成物每單位劑量包含約1.4 mg、1.6 mg、1.8 mg或2.0 mg的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，單位劑量係計量劑量（MD）。在一方面，單位劑量係遞送劑量（DD）。在一方面，單位劑量係細顆粒劑量（FPD）。

在一方面，藥物組成物每單位劑量包含至少約0.5 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、或2.5 mg並且最高達約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、或10 mg的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，藥物組成物每單位劑量包含從約1 mg至約10 mg、從約1.5 mg至約5 mg、或約1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg 或2.5 mg的根據式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，藥物組成物每單位劑量包含約1.4 mg、1.6 mg、1.8 mg 或2.0 mg的根據式I的化合物、或a 其藥學上可接受的鹽。在一方面，單位劑量係計量劑量（MD）。在一方面，單位劑量係遞送劑量（DD）。在一方面，單位劑量係細顆粒劑量（FPD）。

在一方面，藥物組成物在長期儲存條件下是穩定的。如本文所用，「穩定的」意指在藥物組成物和藥物產品性能參數的一種或多種物理特性中沒有明顯變化，例如，小於約10%、5%、4%、3%、2%、1%,或0.5%的變化，例如，如在約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、或1年之後藉由磁共振（NMR）光譜法，質譜分析法（MS）或紅外光譜法（IR）以及確定細顆粒劑量（FPD）、細顆粒級分（FPF）和遞送劑量（DD）確定的。在一方面，藥物組成物在長期儲存條件下是穩定的，例如，當在25°C ± 2°C和60% ± 5%或30°C ± 2°C和75% ± 5%或40°C ± 2°C和75% ± 5%相對濕度下儲存持續至少約6個月或至少約9個月時。

在一方面，活性藥物成分（API）包含JAK抑制劑。在一方面，API調節JAK通路的活性，例如，藉由抑制一種或多種JAK。在一方面，API抑制以下四種已知哺乳動物的JAK中的一種或多種的活性：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2或其組合。在一方面，API抑制JAK1的活性。在一方面，API抑制JAK2的活性。在一方面，API抑制JAK3的活性。在一方面，API抑制TYK2的活性。

在一方面，JAK抑制劑係具有式I的化合物，其中JAK抑制劑係N2-(3,4,5-三甲基)苯基-5-甲基-N4-(2-側氧基-2,3-二氫-l,3-苯并㗁唑-5-基)-2,4-嘧啶二胺、或其藥學上可接受的鹽。

在一方面，藥學上可接受的鹽由無機酸或有機酸形成。在一方面，藥學上可接受的鹽可以使用無機酸或有機酸來形成，該無機酸或有機酸選自乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、膽茶鹼（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽（ethandisulfonate）、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、palmoate、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、次水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。在一方面，藥學上可接受的鹽包括富馬酸鹽或半富馬酸鹽。

在一個方面，藥物組成物中的API呈結晶形式。在一個方面，藥物組成物中的API呈無定形形式。

在一方面，API顆粒具有小於約10 µm、9 µm、8 µm、7 µm、6 µm、或小於約5 µm的d90。在一方面，API顆粒具有至少約0.1 µm、0.2 µm、0.3 µm、0.4 µm、0.5 µm、1 µm或2 µm的d90。在一方面，API顆粒具有從約0.1 µm至約10 µm、從約0.1 µm至約5 µm、從約0.5 µm至約5 µm、從約1 µm至約5 µm、從約2 µm至約5 µm或從約3 µm至約5 µm的d90。

在一方面，API被微粉化以得到至少約0.1 µm、0.2 µm、0.3 µm、0.4 µm、0.5 µm、1 µm或2 µm且小於約10 µm、9 µm、8 µm、7 µm、6 µm或5 µm的d90。在一方面，API被微粉化以得到從約0.1 µm至約10 µm、從約0.1 µm至約5 µm、從約0.5 µm至約5 µm、從約1 µm至約5 µm、從約2 µm至約5 µm或從約3 µm至約5 µm的d90。

術語「微粉化」係指其中平均顆粒直徑減小至千分尺範圍或更小之方法。「微粉化的」係指顆粒、例如活性藥物成分（API）的顆粒的平均直徑減小至幾微米或更小。可以使用已知的微粉化方法製備微粉化的顆粒，該方法包括但不限於研磨；沈澱；碾磨，包括例如，球磨、噴射碾磨或介質碾磨；高壓均質化；噴霧乾燥；噴霧冷凍乾燥；超臨界流體技術，包括例如快速擴張，以及抗溶劑技術；模板；微型製造；平版印刷；以及其他顆粒沈澱技術。術語「微粉化的」包括用於提供具有所需的尺寸和/或形狀的顆粒的任何物理、化學、機械或其他製程。

在一方面，藥物組成物包含含有與載體組合的API的乾粉配製物。在一方面，載體顆粒由惰性且生理上可接受的賦形劑材料形成。在一方面，載體顆粒由選自糖醇、多元醇和結晶糖的一種或多種材料形成。在一方面，載體顆粒由結晶糖，例如甘露糖醇、海藻糖、松三糖、右旋糖或乳糖形成。在一方面，載體顆粒由甘露糖醇形成。

在一方面，載體顆粒由乳糖形成。如本文所用，術語「乳糖」係指含有乳糖的組分，包括α-乳糖、β-乳糖、或其組合。乳糖可以處於各種水合狀態，包括例如，無水一水合物、脫水物、或其組合。在一方面，乳糖載體包括α-乳糖一水合物、β-乳糖一水合物、無水α-乳糖、無水β-乳糖、無水乳糖或或其組合。在一方面，乳糖載體包括α-乳糖一水合物。

在一方面，載體粒狀乳糖載體。在一方面，載體係附聚的乳糖載體。如本文所用，術語「附聚的」係指一種或多種乳糖顆粒結合在一起以形成單個附聚的顆粒的顆粒。在一方面，附聚的顆粒包括2或更多個結合乳糖顆粒。在一方面，載體係被篩分的。「篩分（Sieving）」係指其中按尺寸分離顆粒，例如使用具有選擇以獲得所需粒度的孔尺寸的篩目的製程。「篩分的」係指含有已經基於粒度分離以獲得所需粒度分佈的乳糖載體顆粒的組成物、例如粉末。「碾磨」係指其中藉由將顆粒破裂成具有所需尺寸分佈的顆粒的機械製程來減小含有乳糖載體顆粒的組成物、例如粉末的平均粒度的製程。在一方面，載體係篩分的附聚的乳糖載體。在一方面，載體係附聚的乳糖載體。在一方面，載體包括結晶的附聚的乳糖載體。在一方面，載體包括結晶的附聚的乳糖載體。在一方面，結晶的附聚的乳糖載體未被篩分。在一方面，結晶的附聚的乳糖載體含有單晶。

在一方面，載體顆粒大於API顆粒，使得API傾向於黏附到載體顆粒的表面上而不是相互黏著。在一方面，載體顆粒的平均直徑比API顆粒的平均直徑大至少約5倍、10倍、20倍、30倍、40倍或50倍。

在一方面，加工載體顆粒，例如藉由微粉化、篩分、碾磨、壓縮、附聚或噴霧乾燥。在一方面，藉由篩分加工載體顆粒。用於篩分的不同方法係已知的並且包括，例如機械篩分，例如使用機械搖動器，以及空氣減壓篩分，例如使用空氣噴射篩分機。

在一方面，乳糖載體具有至少約100 µm、110 µm、120 µm、130 µm、140 µm、150 µm、160 µm、170 µm、180 µm、190 µm或200 µm並且最高達約250 µm、260 µm、270 µm、280 µm、290 µm、300 µm、310 µm、320 µm、330 µm、340 µm或350 µm的d50。在一方面，乳糖載體具有從約100 µm至約350 µm、從約130 µm至約310 µm、或從約170 µm至約270 µm的d50。

在一方面，乳糖載體具有至少約250 µm、260 µm、270 µm、280 µm、290 µm或300並且最高達約350 µm、360 µm、370 µm、380 µm、390 µm、400 µm、410 µm、420 µm、430 µm、440 µm或450 µm的d90。在一方面，乳糖載體具有從約250 µm至約450 µm、或從約290 µm至約400 µm的d90。

在一方面，乳糖載體係附聚的α-一水合物乳糖載體，其具有至少約100 µm、110 µm、120 µm、130 µm、140 µm、150 µm、160 µm、170 µm、180 µm、190 µm或200 µm並且最高達約250 µm、260 µm、270 µm、280 µm、290 µm、300 µm、310 µm、320 µm、330 µm、340 µm或350 µm的d50。在一方面，乳糖載體係具有從約100 µm至約350 µm、從約130 µm至約310 µm、或從約170 µm至約270 µm的d50的α-一水合物乳糖載體。

在一方面，乳糖載體係附聚的α-一水合物乳糖載體，其具有至少約250 µm、260 µm、270 µm、280 µm、290 µm或300並且最高達約350 µm、360 µm、370 µm、380 µm、390 µm、400 µm、410 µm、420 µm、430 µm、440 µm或450 µm的d90。在一方面，乳糖載體係具有從約250 µm至約450 µm、或從約290 µm至約400 µm的d90的α-一水合物乳糖載體。

肺投與可以用於局部和/或全身遞送活性藥物成分（API）以治療肺疾病和/或非肺疾病。在一方面，本文所述之藥物組成物通過肺投與來投與。在一方面，本文所述之藥物組成物使用「乾粉吸入器」來投與。術語「乾粉吸入器」（DPI）係指用於將乾粉投與到受試者的肺中的裝置，例如，呼吸動作裝置。DPI可以根據裝置可以攜帶的劑量的數量進行分類。在一方面，DPI係單單位劑量儲庫。在一方面，DPI包括多單位劑量儲庫。在一方面，DPI包括多劑量儲庫。各種DPI裝置係可商購的。

在一方面，DPI以相當於至少約1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2.0 mg 或2.5 mg並且最高達約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg 或10 mg的JAK抑制劑的單劑量提供了藥物組成物。在一方面，DPI以相當於從約1 mg至約10 mg、或從約1.5 mg至約5 mg的JAK抑制劑的單劑量提供了藥物組成物。

在一方面，DPI以相當於至少約1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg. 1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2.0 mg 或2.5 mg並且最高達約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg的JAK抑制劑，或從約1 mg至約10 mg、或從約1.5 mg至約5 mg的JAK抑制劑的單劑量提供了藥物組成物。在一方面，劑量係在一次動作的情況下提供的。在一方面，劑量係在不超過兩次動作的情況下提供的。術語「動作」係指藉由單次動作從乾粉吸入器中釋放API。在一方面，乾粉吸入器係呼吸動作的。

在一方面，DPI係單劑量吸入器。在一方面，多劑量吸入器提供了至少約2、3、4、5、10、15或20劑量並且最高達約30、40、50、60、70、80、90或100劑量的藥物組成物。在一方面，多劑量吸入器提供了從約1劑量至約200劑量、或從約15劑量至約40劑量的藥物組成物。

在一方面，提供了製造藥物組成物之方法。在一方面，提供了一種用於製造藥物組成物之方法，該藥物組成物包含含有JAK抑制劑和載體顆粒的乾粉配製物。在一方面，提供了一種用於製造藥物組成物之方法，該藥物組成物包含具有從約10 wt%、15 wt%、20 wt%、25 wt%或30 wt%的JAK抑制劑和藥學上可接受的載體如乳糖載體的乾粉配製物。在一方面，乾粉包含有序的混合物，其中載體顆粒覆蓋有JAK抑制劑。在一方面，提供了一種用於製造藥物組成物之方法，該藥物組成物包含含有有序的混合物的乾粉配製物，其中乳糖載體顆粒覆蓋有從約10 wt%、15 wt%、20 wt%、25 wt%或30 wt%的JAK抑制劑。

在一方面，JAK抑制劑顆粒係微粉化的。在一方面，JAK抑制劑被微粉化以得到至少約0.1 µm、0.2 µm、0.3 µm、0.4 µm、0.5 µm、1 µm或2 µm且小於約10 µm、9 µm、8 µm、7 µm、6 µm、或5 µm的d90。在一方面，JAK抑制劑被微粉化以得到從約0.1 µm至約10 µm、從約0.1 µm至約5 µm、從約0.5 µm至約5 µm、從約1 µm至約5 µm、從約2 µm至約5 µm、或從約3 µm至約5 µm的d90。在一方面，乳糖載體包括α-一水合物乳糖。在一方面，乳糖載體係附聚的乳糖載體。

圖1中提供了該方法的一個實施方式的概述。

在一方面，該方法包括第一篩分步驟（篩分步驟1），其中篩分乳糖載體以獲得具有所需顆粒分佈的篩分的載體。在一方面，在第一篩分步驟中篩分用於該方法的乳糖載體的總量的一小部分。在一方面，乳糖載體的一小部分係乳糖載體的總量的小於約50%、40%、30%、20%或10%。

在一方面，將乳糖載體篩分以獲得具有至少約100 µm、110 µm、120 µm、130 µm、140 µm、150 µm、160 µm、170 µm、180 µm、190 µm或200 µm並且最高達約250 µm、260 µm、270 µm、280 µm、290 µm、300 µm、310 µm、320 µm、330 µm、340 µm或350 µm的d50的篩分的載體。在一方面，將乳糖載體篩分以獲得具有從約100 µm至約350 µm、約130 µm至約310 µm、或約170 µm至約270 µm的d50的篩分的載體。在一方面，將乳糖載體篩分以獲得至少約250 µm、260 µm、270 µm、280 µm、290 µm或300 µm、並且最高達約400 µm、410 µm、420 µm、430 µm、440 µm或450 µm的d90的篩分的載體。在一方面，將乳糖載體篩分以獲得具有從約250 µm至約450 µm或從約290 µm至約400 µm的d90的篩分的載體。

在一方面，該方法包括第一摻混步驟（摻混步驟1），其中將JAK抑制劑與未篩分的乳糖載體在機械摻混器中組合以形成第一摻混物（摻混物1）。在一方面，用於該方法的乳糖載體的總量的主要部分與JAK抑制劑組合以形成第一摻混物。在一方面，主要部分佔用於該方法的乳糖載體的總量的從約50%、60%、70%、80%、90%或95%。在一方面，未篩分的乳糖載體具有約125 µm的d10、約220 µm的d50和約345 µm的d90。

各種機械摻混器係已知的並且可以用於使JAK抑制劑和乳糖載體組合。在一方面，JAK抑制劑和乳糖載體在低剪切摻混器中組合。低剪切摻混機的實例包括滾動摻混機、行星式摻混機、雙錐摻混機、錐型螺桿摻混機和帶式摻混機。在一方面，低剪切摻混機係自由落體摻混機或滾動摻混機。可商購的低剪切自由落體或滾動摻混機的實例包括捆綁摻混機（bind blenders）、V-摻混機和雙錐摻混機。在一方面，將JAK抑制劑和乳糖載體在如藉由設備尺寸和可用設置定義的旋轉速度和持續時間下摻混。

在另一方面，JAK抑制劑和乳糖載體在高剪切摻混器中組合。在一方面，高剪切摻混器藉由葉輪或槳葉的旋轉使JAK抑制劑和乳糖載體組合。在一方面，高剪切摻混在從約100 rpm至約1000 rpm、300 rpm至約700 rpm、或約350 rpm至約650 rpm的旋轉速度下進行。在一方面，高剪切摻混進行從約10秒至約10分鐘、約30秒至約5分鐘、或約1分鐘至約2分鐘。在一方面，將JAK抑制劑和乳糖載體在如藉由設備尺寸和可用設置定義的旋轉速度和持續時間下摻混。

在一方面，低剪切摻混藉由分批加工進行，並且「乳糖載體的總量」係指包括在該批次中的乳糖載體的總量的量。

在一方面，將第一摻混物（摻混物1）篩分（篩分步驟2）以獲得篩分的摻混物，其具有至少約100 µm、110 µm、120 µm、130 µm、140 µm、150 µm、160 µm、170 µm、180 µm、190 µm或200 µm並且最高達約250 µm、260 µm、270 µm、280 µm、290 µm、300 µm、310 µm、320 µm、330 µm、340 µm或350 µm的d50。在一方面，篩分第一摻混物以獲得具有從約100 µm至約350 µm、從約130 µm至約310 µm、或從約170 µm至約270 µm的d 50的篩分的摻混物。在一方面，將第一摻混物篩分以獲得具有至少約250 µm、260 µm、270 µm、280 µm、290 µm或300 µm、並且最高達約400 µm、410 µm、420 µm、430 µm、440 µm或450 µm的d90的篩分的摻混物。在一方面，篩分第一摻混物以獲得具有從約250 µm至約450 µm或從約290 µm至約400 µm的d90的篩分的摻混物。

在一方面，將來自篩分步驟1的篩分的乳糖載體與來自篩分步驟2（摻混步驟2）的篩分的摻混物組合以形成乾粉（第二摻混物）。在一方面，在將篩分的乳糖載體和篩分的摻混物組合之前，將篩用來自步驟1的篩分的乳糖載體沖洗。在一方面，將篩分的乳糖載體和篩分的摻混物在低剪切摻混機中組合，例如，滾動摻混機、行星式摻混機、雙錐摻混機、錐型螺桿摻混機和帶式摻混機。在一方面，低剪切摻混機係自由落體摻混機或滾動摻混機。在一方面，將篩分的乳糖載體和篩分的摻混物摻混範圍從約5分鐘至約30分鐘，如至少約10分鐘、15分鐘、或20分鐘、並且最高達約25分鐘或30分鐘的時間段。在一些情況下，該時間段在範圍從約5 rpm至約60 rpm，例如從約30 rpm至約35 rpm、或31 rpm、32 rpm、33 rpm、34 rpm或35 rpm的旋轉速度下是從約25分鐘至約35分鐘，如約30分鐘至約35分鐘、或約30分鐘。在一方面，將篩分的乳糖載體和篩分的摻混物在自由落體滾動摻混機中在33 rpm下摻混30分鐘。

在一方面，乾粉包含從約10 wt%、15 wt%、20 wt%、25 wt%或30 wt%的JAK抑制劑和小於約90 wt%、85 wt%、80 wt%、75 wt%、或70 wt%的乳糖載體。在一方面，乾粉包含有序的混合物，其中乳糖載體覆蓋有按重量計約10%至約40%的JAK抑制劑。

已知乾粉在製造和儲存期間可以變成靜電帶電的。在一方面，「調整」粉末摻混物以有助於減少靜電電荷的量。術語「調整」意指將乾粉儲存在其中控制溫度和濕度以有助於減少粉末中靜電電荷的量的環境中。在一方面，「調整」粉末摻混物以有助於達到穩定的細顆粒劑量（FPD）穩定水平。術語「穩定的」意指按照FDA指南小於10%變化/差異。術語「調整」意指將乾粉儲存在其中控制溫度和濕度以有助於達到穩定的細顆粒劑量（FPD）穩定水平的環境中。

在一方面，本文所述之藥物組成物用於抑制蛋白激酶的詹納斯激酶（JAK）家庭中一個多個成員的活性。在一方面，本文所述之藥物組成物用於抑制JAK活性和/或與JAK活性有關的相關蛋白活性並且可因此在可用於治療期望和或需要此種抑制的病症。在一方面，本文所述之藥物組成物用於抑制四種已知哺乳動物的JAK中的一種或多種的活性：JAK1、JAK2、JAK3或TYK2。在一方面，本文所述之藥物組成物用於抑制JAK3的活性。

在一方面，本文所述之藥物組成物用於治療或預防JAK有關的疾病。可以用本文所述之藥物組成物治療或預防的JAK有關的疾病的非限制性實例包括但不限於：炎症；過敏；氣喘；自體免疫疾病，其包括系統性自體免疫疾病、移植排斥（例如，腎、心臟、肺、肝、胰腺、皮膚；宿主抗移植物反應（HVGR）、和移植物抗宿主反應（GVHR））、類風濕性關節炎、和脊髓側索硬化症；T-細胞介導的自體免疫疾病如糖尿病、多發性硬化症、牛皮癬、和乾燥綜合症；II型炎性疾病如血管炎症（包括血管炎、動脈炎、動脈粥樣硬化、和冠狀動脈疾病）；中樞神經系統的疾病如中風；肺疾病如閉塞性支氣管炎和原發性肺動脈高壓；乾型延遲IV型超敏反應；惡性血液病如白血病和淋巴瘤；和眼部障礙。

在一方面，該方法包括肺投與本文所述之藥物組成物以治療一種或多種病症。

在一方面，該方法包括肺投與如本文所述之藥物組成物，該藥物組成物包含根據式I的JAK抑制劑、或其藥學上可接受的鹽和乳糖載體。在一方面，該方法包括肺投與如本文所述之藥物組成物，該藥物組成物包含根據式I的JAK抑制劑、或其藥學上可接受的鹽和乳糖載體。在一方面，JAK抑制劑包含N2-(3,4,5-三甲基)苯基-5-甲基-N4-(2-側氧基-2,3-二氫-l,3-苯并㗁唑-5-基)-2,4-嘧啶二胺、或其藥學上可接受的鹽。在一方面，藥學上可接受的鹽包括富馬酸鹽或半富馬酸鹽。

在一方面，該方法包括肺投與，其中將從約50%、55%、60%、65%至70%並且最高達約70%、75%、80%、85%或90%、或從約50%至約90%、從約60%至約80%、從約65%至約75%、或約70%的藥物組成物的細顆粒級分（FPF）遞送到肺中。

在一方面，單獨地投與本文所述之藥物組成物。在另一方面，本文揭露的藥物組成物與一種或多種其他藥劑或療法組合投與。

在一方面，該方法預防地實施。例如，可以在疾病或障礙的發展之前投與本文所述之藥物組成物。

在一方面，提供了一種用於抑制JAK的活性之方法。在一方面，該方法包括以有效抑制JAK的活性的量肺投與如本文所述之包含有效量的JAK抑制劑的藥物組成物。

在一方面，提供了一種用於治療JAK有關的疾病之方法。在一方面，該方法包括以有效治療或預防JAK有關的疾病的量肺投與如本文所述之包含JAK抑制劑的藥物組成物。在一方面，JAK有關的疾病係宿主抗移植物反應（HVGR）或移植物抗宿主疾病（GVHD）。

在一方面，提供了一種用於在移植受者中治療或預防異體移植排異（急性或慢性的）之方法。在一方面，該方法包括以有效治療或預防異體移植排異的量肺投與如本文所述之包含JAK抑制劑的藥物組成物。

在另一方面，提供了一種用於治療T-細胞介導的自體免疫疾病之方法。在一方面，該方法包括以有效治療T-細胞介導的自體免疫疾病的量肺投與如本文所述之包含JAK抑制劑的藥物組成物。在一方面，自體免疫疾病係多發性硬化症（MS）、牛皮癬、或乾燥綜合症。

在一方面，提供了一種用於治療IV型超敏反應之方法。在一方面，該方法包括以有效治療或預防超敏反應的量肺投與如本文所述之包含JAK抑制劑的藥物組成物。

在一方面，提供了一種用於抑制其中JAK作用的訊息傳導級聯之方法。在一方面，該方法包括以有效抑制信號級聯的量肺投與如本文所述之包含JAK抑制劑的藥物組成物。

在一方面，提供了一種用於治療眼部障礙之方法。在一方面，該方法包括以有效治療眼部障礙的量肺投與如本文所述之包含JAK抑制劑的藥物組成物。在一方面，與未治療的淚液體積相比，所投與的量有效增加了淚液體積，從而改善了乾眼症的症狀。

在一方面，提供了一種套組。在一方面，套組包括如本文所述之藥物組成物和容器。在一方面，套組包括乾粉吸入器和如本文所述之藥物組成物。在一方面，套組包括用於投與和/或儲存的使用說明。

在一方面，本文所述之藥物組成物包括在乾粉吸入器的儲庫中。在一方面，乾粉吸入器含有一個或多個單位劑量的如本文所述之藥物組成物。在一方面，套組包括多劑量乾粉吸入器，其提供了至少約1、2、3、4、5、10、15或20劑量並且最高達約30、40、50、60、70、80、90、100或200劑量的本文所述之藥物組成物。在一方面，套組包括多劑量吸入器，其提供了從約2劑量至約100劑量的本文所述之藥物組成物、或從約15劑量至約40劑量的本文所述之藥物組成物。

在一方面，藥物組成物的單位劑型包含從約1 mg至約5 mg的JAK抑制劑。在一方面，乾粉吸入器以相當於至少約1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2.0 mg、或2.5 mg並且最高達約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、或10 mg的JAK抑制劑的單劑量提供了藥物組成物。在一方面，單位劑量係計量劑量（MD）。在一方面，單位劑量係遞送劑量（DD）。在一方面，單位劑量係細顆粒劑量（FPD）。

在此引用的所有參考文獻，包括專利、專利申請、論文、教科書等以及其中引用的參考文獻（如同它們還未曾引用過的程度）藉由引用以其全文結合在此。工作實例 實例 1. 乾粉的製備

如下製備乾粉：

基本上如PCT公開號2010/085684的實例1中所述製備了JAK抑制劑（N2-(3,4,5-三甲基)苯基-5-甲基-N4-(2-側氧基-2,3-二氫-l,3-苯并㗁唑-5-基)-2,4-嘧啶二胺半富馬酸鹽），並將其使用噴射碾機微粉化裝置微粉化以獲得d90為小於5 µm的粒度。

在一個或多個步驟和部分中在低剪切摻混器中在如藉由設備尺寸和可用設置定義的旋轉速度和持續時間下將粗糙的附聚的結晶乳糖載體和JAK抑制劑摻混，以獲得均勻的乾粉摻混物（RSD ＜ 10%）。

將100份（wt%）微粉化的JAK抑制劑和80份（wt%）的α-乳糖一水合物添加到低剪切滾動摻混機中並在31 - 35 rpm下滾動10至30分鐘以形成第一摻混物。

篩分該第一摻混物以獲得具有在大約170 µm - 270 µm之間的d50和在大約290 µm - 400 µm之間的d90的篩分的摻混物。

將篩使用20份（wt%）α-乳糖一水合物沖洗並與低剪切滾動摻混機中的第一摻混物組合並在31 - 35 rpm下滾動10至30分鐘以形成乾粉。

使用光學顯微鏡檢查乾粉。如圖2所示，JAK抑制劑與粒狀乳糖載體相關（即沒有觀察到游離的JAK抑制劑，即沒有游離的API），產生具有平均30%藥物負載的乾粉。實例 2. 乾粉化的摻混物的調整

在即30°C和75%相對濕度下持續7 - 14天的以下不同條件下進一步加工之前，在受控的溫度和濕度下調整如實例1中所述製備的乾粉：1. 將乾粉儲存在體積為從250 mL至10 L的玻璃容器中；2. 將乾粉儲存在10 L玻勒（Bohle）容器中；3 . 將乾粉化的摻混物儲存在玻勒容器的10 L原型中；以及4 . 將乾粉化的摻混物儲存在20 L不銹鋼加蓋鼓中。

對於在最高達6個月的儲存時間內的API含量（RSD ＜ 10%）與穩定的細顆粒劑量和細顆粒級分，所獲得的乾粉摻混物係均勻的。實例 3. 乾粉摻混物的遞送劑量

從多劑量儲庫吸入器中確定了調整的乾粉配製物（實例2）的單次動作的遞送劑量（DD）（來自3個不同的裝置的9劑量，每個裝置3劑量，每劑量1次動作）。

目標DD係2.5 mg，如圖3所示，所測量的DD係大約2133 µg（24.2%藥物負載）、2374 µg（27.6%藥物負載）和2459 µg（30.2%藥物負載），表明乾粉可重複地分散到適合吸入的氣溶膠中。

出於比較目的，在含有大約3%藥物負載的多劑量儲庫裝置中，藥物組成物的DD比商業產品的DD高7-8倍。實例 4. 細顆粒級分（ ＞ 10% ）的測定

從多劑量儲庫吸入器中確定了調整的乾粉配製物（實例2）的單次動作的細顆粒劑量（FPD）（3個裝置，每個裝置一次動作（配料））。

目標FPD（＜ 5 µm）係1.6 mg。如圖4中所示，所測量的FPD一致地在約1300至1600之間（24.2%藥物負載）以及1600與1900之間（30.2%藥物負載）。預計約70%的遞送劑量可以到達肺（細顆粒級分（FPF）），表明有序的混合物的足夠分散，如圖5所示。實例 5. 穩定性測試

將經填充的多劑量儲庫吸入器在以下項下儲存：25°C ± 2°C和60% ± 5%或30°C ± 2°C和75% ± 5%持續至少9個月或40°C ± 2°C和75% ± 5%持續至少6個月。如按照液相層析法與UV-VIS檢測所測量，未觀察到乾粉合劑中API的明顯降解。如按照FDA指南所定義，細顆粒劑量和細顆粒級分係穩定的。

無

[圖1]係提供用於製造如本文所述之用於肺遞送的乾粉之方法之概述的流程圖。

[圖2]展示了示出含有乳糖載體的藥物組成物的顆粒之光學顯微鏡圖像。如該圖可以看出，藥物組成物中沒有游離活性藥物成分（API）。API完全被乳糖載體收集。

[圖3]係示出在30°C、75%相對濕度下露天儲存2週之後使用多劑量儲庫吸入器的藥物組成物的單次動作之遞送劑量（DD）的圖表（n = 9，誤差線指示標準差）。目標DD係2.5 mg。所測量的DD係大約2133 µg（24.2%藥物負載）、2374 µg（27.6%藥物負載）和2459 µg（30.2%藥物負載），表明乾粉可重複地分散到適合吸入的氣溶膠中。出於比較目的，在含有大約3%藥物負載的多劑量儲庫吸入器中，藥物組成物的DD比商業產品的DD高7-8倍。

[圖4]係示出對於含有24%藥物負載的組成物和含有30%藥物負載的組成物，在30°C、75%相對濕度下在t = 0、1週、2週、4週、3個月和6個月的露天儲存之後的藥物組成物的單次動作的細顆粒劑量（FPD）之圖表（n = 3，誤差線指示標準差）。目標FPD（＜ 5 µm）係1.6 mg。所測量的FPD高且不變。出於比較目的，在含有大約3%藥物負載的多劑量儲庫吸入器中，藥物組成物的FPD比商業產品的FPD高9-10倍。

[圖5]係示出對於含有24%藥物負載的組成物和含有30%藥物負載的組成物，在30°C、75%相對濕度下在t = 0、1週、2週、4週、3個月和6個月的露天儲存之後的藥物組成物的單次動作的細顆粒級分（FPD）之圖表（n = 3，誤差線指示標準差）。預計約70%的遞送劑量可以到達肺（細顆粒級分（FPF）），表明有序的混合物的優異分散。出於比較目的，在含有大約3%藥物負載的多劑量儲庫吸入器中，藥物組成物的FPF比商業產品的FPF高1.5-1.8倍。

無

Claims (30)

1. 一種用於肺投與的藥物組成物，其包含：乾粉配製物，該乾粉配製物包含從約10重量%（wt%）的JAK抑制劑和藥學上可接受的附聚的乳糖載體，該載體具有從約100 µm至約350 µm的d50和從約250 µm至約450 µm的d90，並且該JAK抑制劑包含具有下式I的化合物：

   

   式I； 或其藥學上可接受的鹽。
2. 如請求項1所述之藥物組成物，其中，該JAK抑制劑占該乾粉配製物的從約10 wt%至約50% wt%。
3. 如請求項1或2所述之藥物組成物，其中，該JAK抑制劑係微粉化的。
4. 如請求項3所述之藥物組成物，其中，該微粉化的JAK抑制劑具有從約1 µm至約10 µm的d90。
5. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其包含從約10%至約70%的細顆粒級分。
6. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其包含篩分的附聚的乳糖載體。
7. 如請求項6所述之藥物組成物，其中，該篩分的乳糖載體包括具有從約130 µm至約310 µm、或從約170 µm至約270 µm的d50的α-一水合物乳糖。
8. 如請求項6或7所述之藥物組成物，其中，該篩分的乳糖載體包括具有從約290 µm至約400 µm的d90的α-一水合物乳糖。
9. 如請求項1至5中任一項所述之藥物組成物，其包含結晶的附聚的乳糖載體。
10. 如請求項9所述之藥物組成物，其中，該結晶的附聚的乳糖載體未被篩分。
11. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其中，該藥學上可接受的鹽包含該具有下式I的化合物的富馬酸鹽或半富馬酸鹽：

    

    式I。
12. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其中，該藥物組成物在30°C下在75%相對濕度持續至少3個月係穩定的。
13. 一種如前述請求項中任一項所述之藥物組成物的單位劑型，該單位劑型包含從約1 mg至約5 mg的該JAK抑制劑。
14. 一種乾粉吸入器，其包含如請求項1至12中任一項所述之藥物組成物。
15. 如請求項14所述之乾粉吸入器，其中，該乾粉吸入器以相當於從約1.5 mg至約5 mg的該JAK抑制劑的單劑量提供了該藥物組成物。
16. 如請求項14或15所述之乾粉吸入器，其中，該乾粉吸入器包括多劑量吸入器。
17. 一種在受試者中治療JAK有關的疾病之方法，該方法包括肺投與治療有效量的如請求項1至12中任一項所述之藥物組成物。
18. 如請求項17所述之方法，其中，該JAK有關的疾病選自炎症、過敏症、氣喘、移植排斥、T-細胞介導的自體免疫疾病、II型炎性疾病、中樞神經系統的疾病、肺疾病、延遲IV型超敏反應、和眼部障礙。
19. 如請求項17或18所述之方法，其中，肺投與相當於從約1.5 mg至約5.0 mg的JAK抑制劑的劑量。
20. 如請求項1至12中任一項所述之藥物組成物在治療JAK有關的疾病中之用途。
21. 如請求項20所述之用途，其中，該JAK有關的疾病選自炎症、過敏症、氣喘、移植排斥、T-細胞介導的自體免疫疾病、II型炎性疾病、中樞神經系統的疾病、肺疾病、延遲IV型超敏反應、和眼部障礙。
22. 一種用於製備用於肺投與的乾粉藥物組成物之方法，所述乾粉藥物組成物包含：載體，其包括藥學上可接受的附聚的乳糖載體；以及JAK抑制劑，其包含具有下式I的化合物：

    

    式I； 或其藥學上可接受的鹽， 所述方法包括： a.     篩分該乳糖載體總量的一小部分以獲得具有從約100 µm至約350 µm的d50和從約250 µm至約450 µm的d90的篩分的載體； b.     低剪切摻混該乳糖載體的總量的主要部分和該JAK抑制劑以獲得第一摻混物； c.     篩分該第一摻混物以獲得具有從約100 µm至約350 µm的d50和從約250 µm至約450 µm的d90的篩分的摻混物；以及 d.     低剪切摻混該篩分的載體和篩分的摻混物以獲得包含乾粉的第二摻混物，該乾粉包含基於該乳糖載體的總量的重量按重量計（wt%）至少約10%的JAK抑制劑。
23. 如請求項22所述之方法，其中，低剪切摻混該乳糖載體的總量的主要部分包括低剪切摻混未篩分的乳糖載體。
24. 如請求項22或23所述之方法，其中，該未篩分的乳糖載體包括具有約125 µm的d10、約220 µm的d50和約345 µm的d90的α-一水合物乳糖。
25. 如請求項22至24中任一項所述之方法，其中，該第二摻混物包含有序的混合物，其中該乳糖載體覆蓋有按重量計從約10%至約30%的JAK抑制劑。
26. 如請求項22至25中任一項所述之方法，該方法進一步包括調整該第二摻混物。
27. 如請求項26所述之方法，其中，調整包括露天儲存該第二摻混物以進一步加工。
28. 一種用於肺投與的乾粉組成物，其藉由如請求項22至27中任一項所述之方法製備。
29. 一種套組，其包括乾粉吸入器裝置和如請求項1至12中任一項所述之藥物組成物。
30. 如請求項29所述之套組，該套組進一步包括用於投與的使用說明。

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