EA022797B1 - ТРИАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ СТЕАРОИЛ-CoA-ДЕСАТУРАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны триазольные производные, которые модулируют активность стеароил-СоА-десатуразы. В изобретении также описаны способы применения таких производных для модулирования активности стеароил-СоА-десатуразы и фармацевтические композиции, ингибирующие активность стеароил-СоА-десатуразы человека (hSCD), содержащие триазольные производные. Соединения настоящего изобретения предназначены для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого ингибированием стеароил-СоА-десатуразы, в частности заболевания кожи, где заболевание кожи представляет собой экзему, акне, псориаз или образование келоидного рубца.

Description

Изобретение в целом относится к области ингибиторов стеароил-СоА-десатуразы, таким как гетероциклические производные, и к применению таких соединений для лечения и/или предупреждения различных заболеваний людей, включая опосредуемые ферментами стеароил-СоА-десатуразами (8СИ), предпочтительно 8СИ1, предпочтительно заболевания, связанные с повышенным содержанием липидов, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, ожирение, метаболический синдром, заболевания кожи и т.п.

Ферменты ацилдесатуразы катализируют образование двойных связей в жирных кислотах, поступающих из пищевых источников или синтезирующихся в печени. У млекопитающих имеются по меньшей мере три десатуразы жирных кислот, обладающих разной специфичностью: дельта-9, дельта-6 и дельта-5, которые вводят двойную связь в положения 9-10, 6-7 и 5-6 соответственно.

Стеароил-СоА-десатуразы (8СИ8) действуют вместе с кофакторами (другими веществами), такими как ΝΑΌΡΗ, цитохром Ь5, цитохром Ь5 редуктаза, Ре и молекулярный О₂, и при введении двойной связи в положение С₉-С₁₀ (дельта 9) насыщенных жирных кислот они конъюгированы с коферментом А (СоА). Предпочтительными субстратами являются пальмитоил-СоА (16:0) и стеароил-СоА (18:0), которые превращаются в пальмитолеоил-СоА (16:1) и олеил-СоА (18:1) соответственно. Образовавшиеся мононенасыщенные жирные кислоты являются субстратами для последующего метаболизма элонгазами жирных кислот или включения в фосфолипиды, триглицериды и сложные эфиры холестерина. Клонирован целый ряд генов 8С.П млекопитающих. Например, два гена идентифицированы у людей (Н8СЭ1 и Н8СЭ5) и четыре гена 8СП выявлены у мышей (8СЭ1. 8С.П2. 8С.П3 и 8СП4). В то время как для крыс и мышей основное биохимическое значение 8С.П выявлено в 1970-х гг. (беГГсоаТ К. е1 а1., Еиг. I. ВюсНет. (1979), Уо1. 101, Νο. 2, рр. 439-445; бе АиШеио К. е1 а1., Ыр1б8 (1993), Уо1. 28, Νο. 4, рр. 285-290), их непосредственное участие в заболеваниях людей установлено лишь недавно.

Два гена 8СП человека описаны ранее: Н8СЭ1 в публикации Вго\упПе е1 а1., опубликованная заявка РСТ \νϋ 01/62954, и Н8С.П2 в публикации Вто^ийе, опубликованная заявка РСТ νθ 02/26944.

В изобретении эта задача решена с помощью новых классов сходных с лекарственными средствами соединений, которые применимы для модулирования активности 8С.П и регулирования содержания липидов, в особенности содержания липидов в плазме, и которые применимы для лечения опосредуемых с помощью 8С.П заболеваний, таких как заболевания, связанные с дислипидемией, и нарушения метаболизма липидов, предпочтительно заболевания, связанные с повышенным содержанием липидов, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, ожирение, метаболический синдром и т.п.

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным, которые модулируют активность стеароил-СоА-десатуразы. В объем настоящего изобретения также входят способы применения таких производных для модулирования активности стеароил-СоА-десатуразы и фармацевтические композиции, включающие такие производные.

В соответствии с этим одним объектом настоящего изобретения соединение, выбранное из группы, включающей

2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

4-метил-2-{2-оксо-3-[4-(трифторметил)бензил]имидазолидин-1-ил}тиазол-5-карбоксамид;

(8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

2-(3 -(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

2-(3 -(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

(К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

(К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

(К)-4-метил-2-(4-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамид;

(8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^-(пиридин-3 -илметил)тиазол5-карбоксамид;

(8)^-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

2-(3 -(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-^((3 -метил-1Н-пиразол-5 ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-^((3-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(бут-3-енил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(пиридин-3-илметил)тиазол-5-карбоксамид;

(К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

(К)-^(3,4-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

- 1 022797 (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(ииридин-3-илметил)тиазол5-карбоксамид;

(К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-5-илметил)тиазол-5карбоксамид;

(К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((3-метил-1Н-ииразол-5ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

(К)-Ы-(3,5-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

(К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

(К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(ииридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

(К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилииразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

(К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

(К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(ииридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

(К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-5-илметил)тиазол-5карбоксамид;

(К)-4-метил-2-(4-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(ииридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

1-(4-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-3-(4-(трифторметил)бензил) имидазолидин-2-он;

1- (4-фторбензил)-3-[4-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил]имидазолидин-2-он;

2- (3-(2-(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(ииридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

1-(циклоироиилметил)-3-(4-метил-5-(5-метил-1Н-ииразол-3-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин-2-он;

1- (4-фторбензил)-3-(4-метил-5-(1Н-ииразол-3-ил) тиазол-2-ил)имидазолидин-2-он;

2- (3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

1- бензил-3-(4-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин-2-он;

2- (3 -(циклоироиилметил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-Ы-((5-фторииридин-3 -ил)метил)-4метилтиазол-5 -карбоксамид;

2-(3 -(циклоироиилметил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-Ы-((3 -фторииридин-2-ил)метил)-4метилтиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(ииридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

4-метил-Ы-(оксазол-4-илметил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамид;

4-метил-Ы-(оксазол-2-илметил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамид;

4-метил-Ы-((6-метилииразин-2-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(ииридин-4-илметил)тиазол-5карбоксамид;

Ы-((1Н-ииразол-4-ил)метил)-4-метил-2-(2-оксо-3 -(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамид;

4-метил-Ы-((1-метил-1Н-ииразол-4-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3-(циклоироиилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(ииримидин-4-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(циклоироиилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(ииримидин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3 -(циклоироиилметил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(ииридазин-3 -илметил)тиазол-5 карбоксамид;

2-(3-(циклоироиилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(ииридин-4-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(циклоироиилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((2-метилтиазол-5ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(циклоироиилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3 -(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4-илметил)тиазол-5 - 2 022797 карбоксамид;

2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4-илметил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(2-циклопропилэтил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3илметил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-4илметил)тиазол-5-карбоксамид;

Ы-((1Н-пиразол-3-ил)метил)-2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4метилтиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4-илметил)тиазол5-карбоксамид;

2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-5илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((4-метилтиазол-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

-(4-метил-5-(1Н-пиразол-3 -ил)тиазол-2-ил)-3 -(3 -(трифторметил)бензил)имидазолидин-2-он; 2-(4-(4-фторбензил)-3-оксо-2,4-диазабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(пиридин-3-илметил)тиазол-5карбоксамид;

4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы-(3,5-дифторбензил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(тиазол-5-илметил)тиазол-5карбоксамид;

Ы-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-5илметил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((2(трифторметил)тиазол-4 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-((2-(трифторметил)тиазол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

1- (4-фторбензил)-4-(4-метил-5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он;

2- (3-(2,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид; 2-(3-(2,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

Ы-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-илметил)-4-метил-2-(2-оксо-3 -(4-(трифторметил)бензил) имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)-Ы-((2-(трифторметил)тиазол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3 -(3 -фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид; 4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенилэтил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-3-илметил)тиазол-5карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенилэтил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(тиазол-5-илметил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3-(2-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

- 3 022797

2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенилэтил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-5илметил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

2-(3 -(2,3-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(тиазол-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5метилизоксазол-3 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-(3-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3 -(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-((6-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)тиазол-5карбоксамид;

2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(1-(3,4-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(3,4-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

1- (4-метил-5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-3-(4-(трифторметокси) бензил)имидазолидин-2-он;

2- (3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(тиазол-5илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3 -ил)метил)-2-(5-оксо-1 -(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-1,2,4триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамид;

4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(тиазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамид;

4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(тиазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

- 4 022797

4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((2-метилтиазол-4-ил)метил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)-бензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Н-(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)имидазолидин-1-ил)-Н-(пиридин-2илметил)тиазол-5-карбоксамид;

4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(2-оксо-3 -((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метил)имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамид;

4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(2-оксо-3 -(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Нпиразол-4-ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3 -((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-пиразол4-ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенилэтил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

Ы-(изоксазол-3-илметил)-4-метил-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метил)имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3 -(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

Ы-(изоксазол-3-илметил)-4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)ил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3 -(циклопропилметил) -2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4 -метил-Ν-((5 -метилизоксазол-3 ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^((5-метилизоксазол3 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид; 2-(3 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-^(( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-^(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(3,5-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^((5-метилпиразин-2-ил)метил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-((6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^-(тиазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-((6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-((6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^-((5метилизоксазол-3 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^((5-метилизоксазол-3- 5 022797 ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3 -(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3,5-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3 -(3,5-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3 -(2-циклопропилэтил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5 карбоксамид;

4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксамид;

2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(2-циклопропилэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метил)имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(2-циклопропилэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3 -(2-циклопропилэтил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3 -(3 -фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(3-(3-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3 -(3 -фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2-ил)метил)тиазол-5 карбоксамид;

2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метил-1Н-пиразол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

2-(1 -(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3 -илметил)тиазол5-карбоксамид;

2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4-илметил)тиазол5-карбоксамид;

2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(3-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(3-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2-ил)метил)тиазол-5карбоксамид;

2-(3-(3-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4- 6 022797 ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

Ы-((1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

4-метил-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(тиазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-И-(оксазол-2-илметил)-2-(2-оксо-3-((6-(1рифторметил)пиридин-3-ил)метил)имидазолидин1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(3-(4-(метилсульфонил)бензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

4-метил-2-(3-(4-(метилсульфонил)бензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид;

(К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(изоксазол-3-илметил)-4метилтиазол-5-карбоксамид;

2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

его стереоизомер или смесь стереоизомеров, или таутомер или смесь таутомеров, или фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также относится к 4-метил-2-{2-оксо-3-[4(трифторметил)бензил]имидазолидин-1-ил}тиазол-5-карбоксамиду, его стереоизомеру или смеси стереоизомеров, или таутомеру или смеси таутомеров, или фармацевтически приемлемой соли.

4-Метил-Ы-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(2-оксо-3 -(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин1-ил)тиазол-5-карбоксамид, его стереоизомер или смесь стереоизомеров, или таутомер или смесь таутомеров, или фармацевтически приемлемая соль также являются предметом настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения опосредуемого с помощью δί'Ό заболевания или патологического состояния у млекопитающего, предпочтительно человека, которые включают введение нуждающемуся в этом млекопитающему соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, указанного выше, в терапевтически эффективном количестве.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения или фармацевтические композиции, ингибирующие активность стеароил-СоА-десатуразы человека (Н8СЭ). которые могут быть применимы для лечения, предупреждения и/или диагностики заболевания или патологического состояния, связанного с биологической активностью §СО, такого как заболевания, включающие сердечно-сосудистые нарушения и/или метаболический синдром (включая дислипидемию, резистентность к инсулину и ожирение). Другим объектом настоящего изобретения являются способы ингибирования стеароил-СоАдесатуразы человека (Ь§СО), заключающий в контактировании источника Ιιδί'Ό с соединением по настоящему изобретению, его стереоизомером или смесью стереоизомеров или таутомером или смесью таутомеров или фармацевтически приемлемой солью.

Соединения настоящего изобретения могут быть полезны в предупреждении или лечении заболевания или патологического состояния, связанного с повышенным содержанием липидов, такого как повышенное содержание липидов в плазме, предпочтительно повышенное содержание триглицеридов или холестерина, у пациента, у которого наблюдается такое повышенное содержание путем введения указанному пациенту композиции, раскрытой в настоящем изобретении, в терапевтически или профилактически эффективном количестве. Соединения настоящего изобретения, обладают терапевтической способностью снижать содержание липидов у животного, предпочтительно содержания триглицеридов и холестерина.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, указанные выше, и фармацевтически приемлемые инертные наполнители. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемом носителе и в количестве, может быть эффективна для модулирования содержания триглицеридов или для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией, и нарушений метаболизма липидов, при введении животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку. В частности, у пациента наблюдается повышенное содержание липидов, такое как повышенное содержание триглицеридов или холестерина, до введения указанного соединения, которое при введении в количестве, эффективном для снижения указанного содержания липидов, позволяет снизить содержание липидов.

Соединения настоящего изобретения могут быть полезны в способах лечения пациента или защиты пациента от развития заболевания или патологического состояния, опосредуемого стеароил-СоАдесатуразой (§СО), которые включают введение пациенту, страдающему от такого заболевания или патологического состояния или для которого существует опасность развития такого заболевания или патологического состояния, соединения, которое при введении пациенту ингибирует активность §СО, в терапевтически эффективном количестве.

Также соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения группы заболеваний, включающих метаболизм липидов и/или гомеостаз липидов, с применением соединений, раскрытых в

- 7 022797 настоящем изобретении. В соответствии с этим в настоящем изобретении раскрыта группа соединений, обладающих указанной активностью, которые обнаружены с помощью скрининг-анализа, направленного на выявление из библиотеки исследуемых соединений терапевтического средства, которое модулирует биологическую активность указанной ЗСЭ и применимо для лечения нарушения или патологического состояния человека, связанного с содержанием в сыворотке липидов, таких как триглицериды, ЛОНП (липопротеин очень низкой плотности), ЛВП (липопротеин высокой плотности), ЛНП (липопротеин низкой плотности) и/или общий холестерин.

Определения

Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель означает, без ограничений, любое вспомогательное вещество, носитель, инертный наполнитель, агент, придающий скользкость, подсластитель, разбавитель, консервант, красящее вещество/краситель, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который утвержден к применению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, как приемлемый для введения людям или домашним животным.

Фармацевтически приемлемая соль включает соли присоединения с кислотами и основаниями.

Фармацевтически приемлемая соль присоединения с кислотой означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективности и характеристики свободных оснований, которые не являются биологически или в ином отношении нежелательными и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь только ими, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь только ими, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламиновая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памоевая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, птолуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т.п.

Фармацевтически приемлемая соль присоединения с основанием означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективности и характеристики свободных кислот, которые не являются биологически или в ином отношении нежелательными. Эти соли получают путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, такие как соли аммония, изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, диэтаноламина, этаноламина, деканола, 2-диметиламиноэтанола, 2диэтиламиноэтанола, дихлоргексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, бенетамина, бензатина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, триэтаноламина, трометамина, пуринов, пиперазина, пиперидина, Ν-этилпиперидина, полиаминных смол и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дихлоргексиламин, холин и кофеин.

Фармацевтическая композиция означает препарат соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и среды, обычно применяющейся в данной области техники для доставки биологически активного соединения млекопитающим, например людям. Такие среды включают все фармацевтически приемлемые носители, разбавители и инертные наполнители.

Терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении млекопитающему, предпочтительно человеку, достаточно для осуществления лечения, как определено ниже, опосредуемого с помощью ЗСЭ заболевания или патологического состояния у млекопитающего, предпочтительно человека. Количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое образует терапевтически эффективное количество, меняется в

- 8 022797 зависимости от соединения, патологического состояния и его тяжести и возраста, и массы тела подвергающегося лечению млекопитающего, но стандартным образом может быть установлено специалистом с общей подготовкой в данной области техники с учетом его подготовки и настоящего раскрытия.

Лечение при использовании в настоящем изобретении означает лечение рассматривающегося заболевания или патологического состояния у млекопитающего, предпочтительно человека, у которого наблюдается рассматривающееся заболевание или нарушение, и включает: (ί) предупреждение возникновения заболевания или патологического состояния у млекопитающего, в особенности если такое млекопитающее предрасположено к патологическому состоянию, но оно у него пока не диагностировано; (ίί) подавление заболевания или патологического состояния, т.е. остановку его развития; или (ίίί) облегчение заболевания или патологического состояния, т.е. обеспечение ремиссии заболевания или патологического состояния.

При использовании в настоящем изобретении термины заболевание и патологическое состояние могут использоваться взаимозаменяемым образом или они могут различаться тем, что у конкретного расстройства или патологического состояния может не быть известного возбудителя (так что не выявлена этиология) и поэтому оно диагностируется не как заболевание, а только как нежелательное состояние или синдром, для которого клиницисты выявили более или менее специфичный набор симптомов.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или большее количество асимметрических центров и поэтому они могут образовывать диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, которые с использованием обозначений, применяющихся для абсолютных стереохимических конфигураций, можно описать как (К)- или (8)изомеры, или (Ό)- или (Ь)-изомеры для аминокислот. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (К)- и (8)-или (Ό)- и (Ь)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделить по обычным методикам, таким как ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием хиральной колонки. Если соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, это означает, что соединения включают геометрические и Е-, и Ζ-изомеры. Аналогичным образом в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.

Стереоизомер означает соединение, состоящее из тех же атомов, связанных теми же связями, но обладающее иной невзаимозаменяемой трехмерной структурой.

Соединения настоящего изобретения могут находиться в виде их фармацевтически приемлемых изотопно-меченых соединений формулы (I), в которой один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, например ²Н и ³Н, углерода, например С. ¹³С и ¹⁴С, хлора, наприО/Г 1 О 1 ОО 1 ОС Ί О 1 С мер С1, фтора, например Е, иода, например I и I, азота, например N и Ν, кислорода, например О, О и О, и серы, например 8. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (I), например содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях. Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как ¹¹С, ¹⁸Е, ¹⁵О, и ¹³Ν, может быть полезно для изучения занятости рецепторов с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).

Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в настоящем изобретении, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.

Химические названия и структурные формулы, использующиеся в настоящем изобретении, получены с использованием схем образования химических названий, включенных в программное обеспечение СНстбчпу усгаоп 10.0 (выпускающееся фирмой СатЪйбдекой Согр., СатЪйбде, МА) или ^8 бга\у ует8юи 2.5 (выпускающееся фирмой МЭЙ шГогшаОоп 8у81еш8).

Варианты осуществления изобретения

В изобретении описаны его различные варианты осуществления. Следует понимать, что особенности, указанные для каждого варианта осуществления, можно объединить с другими указанными особенностями и получить другие варианты осуществления.

Соединения настоящего изобретения предназначены для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредуемых стеароил-СоА-десатуразой (8СЭ), предпочтительно 8СЭ человека (Ь8СЭ), предпочтительно заболеваний, связанных с дислипидемией, и нарушений метаболизма липидов, и предпочтительно заболеваний, связанных с повышенным содержанием липидов в плазме, сердечно-сосудистого заболевания, диабета, ожирения, метаболического синдрома, заболеваний кожи и т.п. путем введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в эффективном количестве.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемом носителе и в количестве. Соединение

- 9 022797 по изобретению находится в композиции в эффективном для модулирования содержания триглицеридов или для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией, и нарушений метаболизма липидов, количестве. Композиция может быть полезна для пациента, у которого наблюдается повышенное содержание липидов, такое как повышенное содержание триглицеридов или холестерина, до введения указанного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, содержится в количестве, эффективном для снижения указанного содержания липидов.

Применение и исследование соединений, предлагаемых в изобретении

Изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения соединений и могут быть использованы для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредуемых стеароил-СоА-десатуразой (8СИ), предпочтительно 8СИ человека (Ь§СИ), предпочтительно заболеваний, связанных с дислипидемией, и нарушений метаболизма липидов, и предпочтительно заболеваний, связанных с повышенным содержанием липидов в плазме, предпочтительно сердечно-сосудистого заболевания, диабета, ожирения, метаболического синдрома, заболеваний кожи и т.п., путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, модулирующего 8СИ, предпочтительно ингибирующего средства, в эффективном количестве.

В целом настоящее изобретение относится к способу ингибирования стеароил-СоА-десатуразы человека (ΙιδίΌ). включающий контактирование источника Ь§СИ с соединением по изобретению, который может быть полезен для лечения пациента или защиты пациента от развития заболевания, связанного с дислипидемией, и/или нарушения метаболизма липидов, при котором содержание липидов у животного, предпочтительно человека, находится за пределами нормального диапазона (т.е. аномальное содержание липидов, такое как повышенное содержание липидов в плазме), предпочтительно содержание, превышающее нормальное, предпочтительно когда указанным липидом является жирная кислота, такая как свободная или входящая в комплекс жирная кислота, триглицериды, фосфолипиды или холестерин, такого как, при котором повышено содержание ЛНП-холестерина или понижено содержание ЛВПхолестерина, или любой их комбинации, когда указанное связанное с липидами патологическое состояние или заболевание представляет собой опосредуемое с помощью 8СИ заболевание или патологическое состояние, включающему введение животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человек, терапевтически эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или фармацевтической композиции, включающей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое модулирует активность §СИ, предпочтительно 8СИ1 человека.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют, предпочтительно ингибируют активность ферментов §СИ человека, предпочтительно 8СИ1 человека. Применимость соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для модулирования, предпочтительно ингибирования активности §СИ, можно оценить с помощью исследований, описанных ниже в примере 21.

Альтернативно, применимость соединений для лечения нарушений и заболеваний можно оценить с помощью стандартных экспериментальных моделей на животных, предназначенных для демонстрации эффективности соединений для лечения ожирения, диабета или повышенного содержания триглицеридов или холестерина или для улучшения переносимости глюкозы. В таких моделях используются страдающие ожирением крысы 2искет Га/Га (поставляющиеся фирмой Наг1ап §ртадие ИаМеу, 1пс. (Ιηάίαηαρο1Ϊ8, 1пЙ1апа)) или страдающие диабетом и ожирением крысы 2искет (ΖϋΕ/ΟιηίίτΙ-Πι/Πι) (поставляющиеся фирмой Скат1е8 Ктует ЬаЪотайпек (Мойтеа1, ЦиеЪес)) и крысы §ргадие Оа\\'1еу (СЬат1е§ Куеге), применяющиеся в моделях вызванного кормовым рационом ожирения (СЫЪаиЛ Ь. е1 а1., (2002), ОЪек. Кек. Уо1. 10, рр. 956-963). В аналогичных моделях также используются мыши и крысы ЬеМк.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами дельта-9-десатураз и применимы для лечения заболеваний и нарушений у людей и других живых существ, включая все такие заболевания и нарушения людей, которые являются следствием биологической активности аберрантной дельта-9-десатуразы и которые можно облегчить путем модулирования биологической активности дельта-9-десатуразы.

В соответствии с определением в настоящем изобретении опосредуемое с помощью 5>СЭ заболевание или патологическое состояние представляет собой любое заболевание или патологическое состояние, при котором повышена активность 5>СЭ и/или для которого можно показать, что ингибирование активности 5>СЭ приводит к смягчению симптомов у подвергающегося такому лечению индивидуума. В соответствии с определением в настоящем описании опосредуемое с помощью 5>СЭ заболевание или патологическое состояние включает, но не ограничивается только ими, заболевание или патологическое состояние, которым является следующее или которое связано со следующим: сердечно-сосудистое заболевание, дислипидемии (включая, но не ограничиваясь только ими, нарушения содержания триглицеридов в плазме, гипертриглицеридемию, ЛОНП, ЛВП, ЛНП, показатель десатурации жирных кислот (например, соотношение содержания жирных кислот 18:1/18:0 или других жирных кислот, определенных в настоящем изобретении), холестерин и общий холестерин, гиперхолестеринемия, а также нарушения содержания холестерина (включая нарушения, характеризующиеся неполным обратным транспортом холестерина)), семейная комбинированная гиперлипидемия, заболевание коронарной артерии, атеросклероз, заболевание сердца, цереброваскулярное заболевание (включая, но не ограничиваясь только

- 10 022797 ими, удар, ишемический удар преходящую ишемическую атаку (ПИА)), заболевание периферических сосудов и ишемическая ретинопатия.

Опосредуемое с помощью δί'Ό заболевание или патологическое состояние также включает метаболический синдром (включая, но не ограничиваясь только ими, дислипидемию, ожирение и резистентность к инсулину, гипертензию, микроальбуминемию, гиперурикемию и гиперкоагуляцию), синдром X, диабет, резистентность к инсулину, сниженную переносимость глюкозы, инсулиннезависимый сахарный диабет, диабет типа II, диабет типа I, осложнения при диабете, нарушения, связанные с массой тела (включая, но не ограничиваясь только ими, ожирение, избыточную массу тела, кахексию и анорексию), потерей массы тела, заболевания, связанные с нарушением индекса массы тела или с лептином. В предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяются для лечения сахарного диабета и/или ожирения.

При использовании в настоящем описании термин метаболический синдром является установившимся клиническим термином, использующимся для описания патологического состояния, включающего комбинации диабета типа II, нарушенной переносимости глюкозы, резистентности к инсулину, гипертензии, ожирения, увеличенного объема талии, гипертриглицеридемии, низкого содержания ЛВП, гиперурикемии, гиперкоагуляции и/или микроальбуминемии. Американская ассоциация кардиологов опубликовала руководство по диагностике метаболического синдрома, Огипбу δ., е1. а1., (2006) Сагбю1. Кеу. Уо1. 13, Νο. 6, рр. 322-327.

Опосредуемое с помощью δί'Ό заболевание или патологическое состояние также включает жировой метаморфоз печени, жировую инфильтрацию печени, гепатит, неалкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), алкогольный гепатит, острый жировой метаморфоз печени, жировой метаморфоз печени при беременности, вызванный лекарственным средством гепатит, эритрогепатитную протопорфирию, нарушения, связанные с избытком железа, наследственный гемохроматоз, фиброз печени, цирроз печени, гепатому и связанные с ними патологические состояния.

Опосредуемое с помощью δί'Ό заболевание или патологическое состояние также включает, но не ограничивается только ими, заболевание или патологическое состояние, которым является следующее или которое связано со следующим: первичная гипертриглицеридемия, или гипертриглицеридемия, вторичная при другом нарушении или заболевании, такая как гиперлипопротеинемии, семейный гистиоцитарный ретикулез, недостаток липопротеинлипазы, недостаток аполипопротеина (такой как недостаток АроСП или недостаток АроЕ) и т.п., или гипертриглицеридемия неизвестной или неуточненной этиологии.

Опосредуемое с помощью δί'Ό заболевание или патологическое состояние также включает нарушение содержания полиненасыщенных жирной кислот (РИГА) и заболевание кожи, включая, но не ограничиваясь только ими, экзему, акне, псориаз, образование колоидного рубца или его предупреждение, заболевания, связанные с продуцированием или секрецией из слизистых оболочек таких веществ, как мононенасыщенные жирные кислоты, восковые эфиры и т.п. Предпочтительно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предупреждают или ослабляют образование колоидного рубца путем снижения продуцирования избыточного количества кожного сала, которое обычно происходит при его образовании. Исследования роли ингибиторов δί'Ό при лечении акне начались с обнаружения того, что у грызунов, у которых отсутствует функциональный ген δί'ΌΙ. изменилось состояние глаз, кожи, оболочек МНепд Υ., е! а1. δί’ΌΙ ίδ ехргеззеб ίη зеЬасеоиз д1апбз и ίδ б1згир!еб ίη 1йе азеЫа тоизе, Ναι. Оепе!. (1999) 23:268-270. М|уа/ак| М., Тагде!еб О1зтир!юп о! δ!еа^οу1-СοА Оеза1ига5е1 Оепе ίη М1се Саиδеδ А1торйу о! δеЬасеοиδ апб Ме1Ьош1ап О1апбз апб Оер1е!юп о! \Уах Ез!егз ш 1йе ЕуеНб, ί. ΝτιΙγ. (2001), Уо1. 131, рр 2260-68., Втс/ек Е. е! а1., ОЬезйу гез1з!апсе о! 1йе δ!еа^οу1-СοА бе8а!игазе-бейс1еп! тоще гезиНз !гот 6ίδгирНоп о! !йе ер1бегта1 Пр1б Ьатег апб абарбуе !бегтогеди1абоп, Вю1. Оют. (2007) Уо1. 388 №. 4, рр 405-18).

Опосредуемое с помощью δί'Ό заболевание или патологическое состояние также включает воспаление, синусит, астму, панкреатит, остеоартрит, ревматоидный артрит, муковисцидоз и предменструальный синдром. Опосредуемое с помощью δί'Ό заболевание или патологическое состояние также включает, но не ограничивается только ими, заболевание или патологическое состояние, которым является следующее или которое связано со следующим: рак, неоплазия, злокачественное новообразование, метастазы, опухоли (доброкачественные или злокачественные), онкогенез, гепатомы и т.п.

Опосредуемое с помощью δί'Ό заболевание или патологическое состояние также включает патологическое состояние, при котором желательно увеличение безжировой компоненты массы тела или безжировой компоненты мышечной массы, такое как желательное для увеличения работоспособности путем наращивания мышц. Настоящее изобретение также относится к миопатиям и липидным миопатиям, таким как недостаток пальмитоилтрансферазы (СРТ I или СРТ II). Такие средства применимы для лечения людей и сельскохозяйственных животных, в том числе для введения домашнему крупному рогатому скоту, свиньям и птице или любым другим животным для снижения продуцирования триглицеридов, и/или получения менее жирных мясных продуктов, и/или выращивания более здоровых животных.

Опосредуемое с помощью δί'Ό заболевание или патологическое состояние также включает заболевание или патологическое состояние, которым является следующее или которое связано со следующим:

неврологические заболевания, психиатрические нарушения, рассеянный склероз, заболевания глаз и им- 11 022797 мунные нарушения.

Оиосредуемое с иомощью §СЭ заболевание или иатологическое состояние также включает заболевание или иатологическое состояние, которым является следующее или которое связано со следующим: вирусные заболевания и инфекции, включая, но не ограничиваясь только ими, все вирусы, содержащие илюс-цеиь РНК, коронавирусы, вирус ТОРС (тяжелый острый ресиираторный синдром), связанный с ТОРС коронавирус, тогавирусы, иикорнавирусы, вирус Коксаки, вирус желтой лихорадки, ИауМпйае, АЛЬФАВИРУС (ΤΟΟΑνίΚΙΌΑΕ), включая вирус краснухи, вирус восточного энцефалита лошадей, вирус заиадного энцефалита лошадей, вирус венесуэльского энцефалита лошадей, вирус Синдбис, вирус леса Семлики, вирус чикунгуньи, вирус О'пуопд'пуопд, вирус долины реки Росс, вирус Мауаго, альфавирусы; ΑδΤΚΟνίΚΙΌΑΕ, включая астровирус, астровирусы человека; СΑ^IСIVIКI^ΑΕ. включая везикулярную экзантему вируса свиней, вирус ΝοηναΙΚ кальцивирус, кальцивирус круиного рогатого скота, кальцивирус свиней, геиатит Е; ΕΟΚΟΝΑνίΚΤΟΑΕ, включая коронавирус, вирус ТОРС, вирус инфекционного бронхита итиц, коронавирус круиного рогатого скота, коронавирус собак, вирус инфекционного иеритонита кошек, коронавирус человека 299Е, коронавирус человека ОС43, вирус геиатита мышей, вирус эиидемической диареи свиней, вирус гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней, вирус инфекционного гастроэнтерита свиней, коронавирус крыс, коронавирус индеек, коронавирус кроликов, вирус Вете, вирус Вгейа; ΡΕΑνίνίΚΙΌΑΕ, включая вирус геиатита С, вирус лихорадки Заиадного Нила, вирус желтой лихорадки, вирус энцефалита Сент-Луис, груииу вирусов лихорадки денге, вирус геиатита С, вирус яионского энцефалита В, вирус энцефалита долины Муррея, вирус центральноевроиейского клещевого энцефалита, вирус дальневосточного клещевого энцефалита, вирус киасанурской лесной болезни, вирус энцефаломиелита овец, вирус Ро^аккап, вирус геморрагической лихорадки Омска, вирус КишШпде, вирус ΑЬ8еίа^ον ап/а1оуа Бург, вирус Ильеус, вирус энцефалита Коею, вирус Ьапда!, иестивирус, вирус диареи круиного рогатого скота, вирус холеры свиней, груииу вирусов Рио-Браво, груииу вирусов Туи1ешу, груииу вирусов №ауа, груииу вирусов Идапйа 8, груииу вирусов Мойос; ΡΙΡΟΚΝΑνίΒΙΌΑΕ, включая вирус коксаки А, риновирус, вирус геиатита А, вирус энцефаломиокардита, менговирус, вирус МЕ, вирус иолиомиелита 1 человека, вирус коксаки В; РОСУМГОТОЛЕ, включая иотивирус, римовирус, бимовирус. Кроме того, они могут иредставлять собой заболевание или инфекцию, которая вызвана вирусами геиатита, вирусом геиатита В, вирусом геиатита С, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или связана с ними и т.и. Поддающиеся излечению вирусные инфекционные заболевания включают такие, в которых вирус исиользует иромежуточную РНК в качестве части цикла реиликации (геиатита или ВИЧ); кроме того, ими могут быть заболевание или инфекция, которая вызвана вирусами, содержащими минус-цеиь РНК, или связана с ними, такая как вызванная вирусом гриииа или иарагриииа.

Соединения, выявленные в настоящем оиисании, иодавляют десатурацию различных жирных кислот (такую как С₉-Сю-десатурация стеароил-СоА), которая осуществляется дельта-9-десатуразами, такими как стеароил-СоА-десатураза 1 (8СО1). Как таковые, эти соединения ингибируют образование различных жирных кислот и их метаболитов в ирямом наиравлении. Это может иривести к накоилению стеароил-СоА или иальмитоил-СоА и других иредшественников различных жирных кислот в обратном наиравлении, что может иривести к отрицательной иетле обратной связи, вызывающей общее изменение метаболизма жирных кислот. Любое из этих иоследствий в конечном счете может иривести к общему благоириятному тераиевтическому воздействию этих соединений.

Обычно эффективное ингибирование 8СЭ тераиевтическим средством должно удовлетворять некоторым из следующих критериев или всем критериям. Достуиность ири иероральном введении должна составлять или иревышать 20%. Эффективность ио данным исследований с иомощью эксиериментальных моделей на животных составляет менее иримерно 20, 2, 1 или 0,5 мг/кг и доза для людей составляет от 10 до 250 мг/70 кг, хотя могут быть ириемлемыми дозы, выходящие за иределы этого диаиазона (мг/кг означает количество миллиграммов соединения на 1 кг массы тела субъекта, которому ироводят введение). Необходимую дозу иредиочтительно вводить не более иримерно одного или двух раз в сутки во время еды. Тераиевтический индекс (или отношение токсической дозы к тераиевтической дозе) не должен быть больше 10. 1С₅₀ (ингибирующая концентрация - 50%) является мерой количества соединения, необходимого для обесиечения 50% ингибирования активности §СЭ в течение оиределенного иериода времени ири исследовании биологической активности §СЭ. Для оценки активности соединений, ирименимых в сиособах, иредлагаемых в настоящем оиисании, для ингибирования указанной активности 8СО, можно исиользовать любую методику оиределения активности ферментов §СЭ, иредиочтительно ферментов §СЭ мышей или человека. По данным ироводимого в течение 15 мин исследования с иомощью микросом соединения, иредлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями 1С₅₀ (ингибирующая концентрация - 50%), иредиочтительно составляющими менее 10 мМ, менее 5, менее 2,5, менее 1 мкМ, менее 750, менее 500, менее 250, менее 100, менее 50 и наиболее иредиочтительно менее 20 нМ. Соединения, иредлагаемые в настоящем изобретении, могут ироявлять обратимое ингибирование (т.е. конкурентное ингибирование) и иредиочтительно, если они не ингибируют другие белки, связывающие железо.

Выявление соединений, иредлагаемых в настоящем изобретении, как ингибиторов §СЭ, без труда ироводили с исиользованием ферментов §СЭ и методики исследования с исиользованием микросом,

- 12 022797 описанной в публикации 8Ьапк1ш I. апб 8иттегуШе С., Ргос. Ν;·ι11. Асаб. 8с1. И8А (1991), Уо1. 88, рр. 2510-2514. При исследовании по этой методике соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладали составляющей менее 50% остаточной активностью 8СЭ при концентрации исследуемого соединения, равной 10 мкМ, предпочтительно составляющей менее 40% остаточной активностью 8СЭ при концентрации исследуемого соединения, равной 10 мкМ, более предпочтительно составляющей менее 30% остаточной активностью 8СЭ при концентрации исследуемого соединения, равной 10 мкМ, и еще более предпочтительно составляющей менее 20% остаточной активностью 8СЭ при концентрации исследуемого соединения, равной 10 мкМ, что свидетельствует о том, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются активными ингибиторами активности 8СЭ.

Эти результаты создают основу для исследования соотношений структура-активность (ССА) между исследуемыми соединениями и 8СЭ. Некоторые группы соединений содержат более активно ингибирующие соединения. Анализ с помощью ССА является одним из подходов, который специалисты в данной области техники могут использовать для выявления предпочтительных вариантов осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предназначенных для применения в качестве терапевтических средств. Другие методики исследования соединений, раскрытых в настоящем изобретении, также легко доступны специалистам в данной области техники. Таким образом, изучение способности соединения ингибировать 8СЭ можно проводить ίη У1уо. В одном таком варианте осуществления его проводят путем введения указанного химического средства животному, которое страдает от нарушения, связанного с содержанием триглицеридов (ТГ) или липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), и затем регистрируют изменение содержания триглицеридов в плазме указанного животного и тем самым выявляют терапевтическое средство, применимое для лечения нарушения, связанного с содержанием триглицеридов (ТГ) или липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП). В таком варианте осуществления животным может быть человек, такой как человек, страдающий от такого нарушения и нуждающийся в лечении указанного нарушения.

В предпочтительных вариантах осуществления таких процессов ίη У1уо указанное изменение активности 8СЭ1 у указанного животного представляет собой снижение активности, предпочтительно, если указанное модулирующее 8СЭ1 средство не приводит к значительному ингибированию биологической активности дельта-5-десатуразы, дельта-6-десатуразы или синтетазы жирных кислот, или других ферментов, содержащих железо в активном центре.

Модельные системы, применимые для оценки соединений, могут включать, но не ограничиваются только ими, использование микросом печени, таких как микросомы печени мышей, получавших кормовой рацион с высоким содержанием углеводов, или взятые у людей, включая лиц, страдающих от ожирения. Также можно использовать иммортализованную линию клеток, такую как НерС2 (печени человека), МСР-7 (рака молочной железы человека) и 3Т3-Ь1 (адипоцитов мышей). При исследовании соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также используют первичные клеточные линии, такие как первичные гепатоциты мышей. При использовании интактных животных также можно использовать мышей, применяющихся в качестве источника первичных гепатоцитов, если мыши получали кормовой рацион с высоким содержанием углеводов для повышения активности 8СЭ в микросомах и/или для повышения содержания триглицеридов в плазме (т.е. отношения 18:1/18:0); альтернативно, можно использовать мышей, получавших нормальный кормовой рацион, или мышей с нормальным содержанием триглицеридов. Также имеются экспериментальные трансгенные мыши, предназначенные для исследования гипертриглицеридемии. В качестве экспериментальных животных также можно использовать кроликов и хомяков, предпочтительно экспрессирующих БПСХ (белок-переносчик сложного эфира холестерина).

Другой подходящей методикой исследования эффективности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ίη У1уо является косвенное изучение их влияния на ингибирование фермента 8СЭ путем определения показателя десатурации для субъекта после введения соединения. Показатель десатурации при использовании в настоящем описании означает отношение количества продукта к количеству субстрата для фермента 8СЭ, определенное для данного образца ткани. Его можно рассчитать с помощью трех уравнений: 18:1η-9/18:0 (отношение количества олеиновой кислоты к количеству стеариновой кислоты), 16:1п-7/16:0 (отношение количества пальмитолеиновой кислоты к количеству пальмитиновой кислоты) и/или 16:1п-7 + 18:1п-7/16:0 (отношение количества всех продуктов реакции десатурации 16:0 к количеству субстрата 16:0). Показатель десатурации в основном определяют для триглицеридов печени или плазмы, но его можно определять и для других выбранных фракций липидов в различных тканях. В сущности, показатель десатурации является средством изучения липидного состава плазмы.

Целый ряд заболеваний и нарушений людей является следствием аберрантной биологической активности 8СЭ1, и их можно облегчить путем модуляции биологической активности 8СЭ1 с использованием терапевтических средств, предлагаемых в настоящем изобретении.

Ингибирование экспрессирования 8СЭ также может влиять на состав жирных кислот, содержащихся в мембранных фосфолипидах, а также на продуцирование или содержание триглицеридов и сложных эфиров холестерина. Состав жирных кислот, содержащихся в фосфолипидах, в конечном счете определяет проницаемость мембраны с последующим модулированием активности множества ферментов, содержащихся в мембране, и влияние на состав триглицеридов и сложных эфиров холестерина может по- 13 022797 влиять на метаболизм липопротеинов и ожирение.

При выполнении методик, предлагаемых в настоящем изобретении, разумеется, следует понимать, что указания на конкретные буферы, среды, реагенты, клетки, культуры, условия и т.п. не являются ограничивающими, и следует понимать, что они включают все родственные материалы, которые специалист с общей подготовкой в данной области техники сочтет полезными или важными в контексте конкретного обсуждения.

Например, часто можно заменить одну буферную систему или культуральную среду на другую и получить сходные или идентичные результаты. Специалисты в данной области техники обладают достаточной информацией о таких системах и методологиях и без проведения чрезмерного количества экспериментов могут провести такую замену для оптимального решения задач при использовании методик и процедур, раскрытых в настоящем изобретении.

Альтернативно, для исследования влияния ингибирования 8СЭ на функцию сальных желез можно использовать другую методологию. При типичном исследовании с использованием грызунов композиции ингибитора 8СЭ, предназначенные для перорального, внутривенного или местного введения, вводят грызуну в течение от 1 до 8 дней. Берут образцы кожи и их подготавливают для гистологического исследования с целью определения количества, размера сальных желез и содержания липидов в сальных железах. Уменьшение размера сальных желез, их количества или содержания липидов показывает, что ингибитор 8СП будет оказывать благоприятное влияние на обыкновенные угри (С1агк 8.В. с1 а1. Рйагтасо1ощса1 тойи1айоп οί кеЬасеоик д1апй асйуйу: тесйашктк апй сйтса1 аррйсайопк, Осгта1о1. С1ш. (2007) Уо1. 25, Νο. 2, рр 137-46. Се1дег ТМ., РейпоИк апй кеЬасеоик д1апй асйуйу Оегта1о1о§у (1995), Уо1. 191, Νθ. 4, рр 305-10).

Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, и введение

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью стеароил-СоА-десатуразы человека (Н8СЭ). содержащей соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Такие композиции, включают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемом носителе и в количестве, эффективном для модулирования содержания триглицеридов или для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией, и нарушений метаболизма липидов, при введении животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку. Если до введения композиции, содержащей указанное соединение настоящего изобретения у пациента наблюдается повышенное содержание липидов, такое как повышенное содержание триглицеридов или холестерина, вводят соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в количестве, эффективном для снижения указанного содержания липидов.

Фармацевтические композиции, применимые в настоящем изобретении, также содержат фармацевтически приемлемый носитель, включая любой подходящий разбавитель или инертный наполнитель, который представляет собой любое фармацевтическое средство, которое само не вызывает продуцирования антител, оказывающих вредное воздействие на индивидуума, принимающего композицию, и которое можно вводить без проявления чрезмерной токсичности. Фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются только ими, жидкости, такие как вода, физиологический раствор, глицерин и этанол и т.п. Подробное обсуждение фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и других инертных наполнителей приведено в публикации ΚΕΜΙΝΟΤΟΝ'8 РНАКМАСЕиТЮЛЬ 8С1ЕЫСЕ8 (Маск РиЬ. Со., Ν.Τ последнее издание).

Специалисты в данной области техники знакомы с тем, как определить подходящие дозы соединений, применимые для лечения соответствующих заболеваний и нарушений.

Терапевтические дозы обычно определяют путем использования для людей диапазона доз, основанных на предварительных данных, полученных путем исследований на животных. Дозы должны быть достаточными для обеспечения необходимого благоприятного лечебного воздействия без проявления у пациента нежелательных побочных эффектов. Предпочтительный диапазон доз для животного составляет от 0,001 до 10000 мг/кг, включая 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10 и 20 мг/кг, хотя могут быть приемлемыми дозы, выходящие за этот диапазон. Режим введения может включать введение один или два раза в сутки, хотя удовлетворительным может быть более частое или менее частое введение.

Специалисты в данной области техники также знакомы с тем, как определить путь введения (пероральный, внутривенный, ингаляционный, подкожный, чрескожный, местный и т.п.), дозированные формы, подходящие фармацевтические инертные наполнители и другие материалы, относящиеся к доставке соединений нуждающемуся в нем субъекту.

В альтернативном применении настоящего изобретения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать при исследованиях ш νίΐΓΟ или ш νίνο в качестве типичных средств в целях сопоставления для поиска других соединений, также применимых для лечения различных заболеваний, раскрытых в настоящем изобретении, или защиты от них.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие, которые пригодны для энтерального, такое как пероральное или ректальное, чрескожного или парентерального введения млекопитающим, включая человека, для ингибирования стеароил-СоАдесатуразы и для лечения патологических состояний, связанных с активностью стеароилдесатуразы.

- 14 022797

Обычно фармацевтические композиции включают фармакологически активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.

Фармакологически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для приготовления фармацевтических композиций, включающих их эффективное количество совместно или в смеси с инертными наполнителями или носителями, пригодными для энтерального или парентерального применения. При энтеральном или парентеральном применении предпочтительно вводить эффективное количество фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в виде таблеток или желатиновых капсул. Такие фармацевтические композиции могут содержать, например, активный ингредиент совместно с разбавителями (например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином), смазывающими веществами (например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем), и для таблеток также со связующими (например, алюмосиликатом магния, пастой крахмала, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном) и разрыхлителями (например, крахмалами, агар-агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью) или шипучими смесями и поглотителями, красителями, ароматизаторами и подсластителями.

В другом объекте настоящего изобретения соединения могут находиться в форме композиций для инъекции, например, предпочтительно водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории, которые можно с успехом приготовить из эмульсий или суспензий на жировой основе. Композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению вещества, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Композиции можно получить с помощью обычных методик смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента.

Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, предназначенные для содействия прохождению через кожу пациента. Обычно чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую изнаночный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения в кожу пациента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже.

Наиболее подходящий путь зависит от характера и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния. Специалисты в данной области техники также знакомы с определением методик введения, дозированных форм, подходящих фармацевтических инертных наполнителей и с другими вопросами, относящимися к доставке соединений нуждающемуся в нем субъекту.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, с успехом можно объединять с одним или большим количеством других терапевтических средств, предназначенных для лечения опосредуемых с помощью δί'Ό заболеваний или патологических состояний. Предпочтительно, если другое терапевтическое средство выбрано из группы, включающей противодиабетические средства, гиполипидемические средства, средства против ожирения, гипотензивные средства и инотропные средства.

Фармацевтическая композиция, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве может включать один или более других терапевтических средств. Например, композицию можно приготовить так, чтобы она включала соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, в терапевтически эффективном количестве в комбинации с другим терапевтическим средством, например, содержащую каждое из них в терапевтически эффективной дозе, как это указывают в данной области техники. Такие терапевтические средства могут, например, включать инсулин, производные и миметики инсулина; средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как сульфонилмочевины, например глипизид, глибурид и амарил; лиганды инсулинотропного сульфонилмочевинного рецептора, такие как меглитиниды, например натеглинид и репаглинид; лиганды ΑΡΠΠγ и/или АРППа (активированного рецептора пролиферации пероксисом), такие как МСС555, МК767, Ь-165041, 0^7282 или тиазолидиндионы, такие как росиглитазон, пиоглитазон, троглитазон; сенсибилизаторы воздействия инсулина, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР1В), такие как РТР-112; ингибиторы 08К3 (гликогенсинтазакиназы-3), такие как 8В-517955, 8В-4195052, 8В-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 или лиганды КХК, такие как 0\У-0791, Α0Ν-194204; ингибиторы натрийзависимого сопереносчика глюкозы, такие как Т-1095, ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как ΒΑΥ К3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза; 0ЬР-1 (глюкагоноподобный пептид-1), аналоги 0ЬР-1, такие как эксендин-4, и миметики 0ЬР-1; ингибиторы ДПП IV (дипептидилпептидазы IV), такие как ЬАР237 (вилдаглиптин); гиполипидемические средства, такие как ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента Α (НМО-СоА), например ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин,

- 15 022797 флувастатин, далвастатин, аторвастатин, росувастатин, флуиндостатин и ривастатин, ингибиторы скваленсинтазы; лиганды РХК (фарнезоидного рецептора X) и ЬХК (рецептора X печени), холестирамин, фибраты, никотиновая кислота и аспирин; средства против ожирения, такие как орлистат, гипотензивные средства, инотропные средства и гиполипидемические средства, например петлевые диуретики, такие как этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лисиноприл, моэксиприл, перинодоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы мембранного насоса Ыа-К-АТФазы, такие как дигоксин; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП); ингибиторы АКФ/НЭП, такие как омапатрилат, сампатрилат и фасидотрил; антагонисты ангиотензина II, такие кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, предпочтительно валсартан; блокаторы β-адренергического рецептора, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные средства, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин, нисолдипин и верапамил. Другие специфические противодиабетические соединения описаны в публикации Ра1е1 Мопа (Ехрей Ορίη йкекйд Эгидк. (2003) Арг; 12(4):623-33) на фиг. 1-7. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить одновременно, до или после другого активного ингредиента, по отдельности по одному или разным путям введения или совместно в одной фармацевтической композиции.

Структура активных средств, у которых имеются кодовые номера (№), родовые или торговые названия, приведена в последнем издании справочника Тйе Мегск 1пйех и в базах данных, например Ра1еп1к 1п!егпайопа1 (например, 1М8 \Уог1й Риййсайопк).

Другим объектом является применение фармацевтической композиции, описанной выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемых с помощью 8СЭ заболеваний или патологических состояний. Другим объектом является применение фармацевтической композиции или комбинации, описанной выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний, связанных с активностью стеароил-СоА десатуразы. Фармацевтическая композиция, описанная выше, предназначена для лечения патологических состояний, связанных со стеароил-СоА-десатуразой.

Получение соединений

Следует понимать, что в последующем описании комбинации заместителей и/или переменных в представленных формулах допустимы только в случае, если они приводят к стабильным соединениям.

Специалисты в данной области техники также должны понимать, что в описанном ниже способе может потребоваться защита функциональных групп промежуточных соединений подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают гидроксигруппу, аминогруппу, меркаптогруппу и карбоксигруппу. Защитные группы, подходящие для гидроксигруппы, включают триалкилсилил и диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т. п. Защитные группы, подходящие для аминогруппы, амидиновой группы и гуанидиновой группы, включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т. п. Защитные группы, подходящие для меркаптогруппы, включают -С(О)-К (где К обозначает алкил, арил или арилалкил), п-метоксибензил, тритил и т.п. Защитные группы, подходящие для карбоксигруппы, включают алкилоксигруппы, арилоксигруппы и арилалкилоксигруппы.

Защитные группы можно вводить и удалять по стандартным методикам, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, и так, как описано в настоящем изобретении. Применение защитных групп подробно описано в публикации Огееп Т.У. апй Р.О.М. ХУШк, Рго!есйуе Огоирк ш Огдашс 8уп1йе818 (2006), 4 Ей., \Уйеу. Защитной группой также может являться полимерная смола, такая как смола Уапд и 2-хлортритилхлоридная смола.

Специалисты в данной области техники также должны понимать, что, хотя такие защищенные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, сами по себе могут не обладать фармакологической активностью, они могут вводиться млекопитающему и затем подвергаться метаболизму в организме с образованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые являются фармакологически активными.

Приведенные ниже схемы реакций иллюстрируют методики получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Следует понимать, что специалист в данной области техники должен быть способен получить эти соединения по сходным методикам или по методикам, известным специалисту в данной области техники. Обычно исходные соединения можно приобрести у таких фирм, как 81дта А1йпсй Ьапса81ег 8уп1йе818, 1пс., Мауйййде, Майях 8аепййс, ТС1, и Ииогосйет И8А и т.п., или синтезировать в соответствии с источниками, известными специалистам в данной области техники (см., например, Айуапсей Огдашс Сйет1к1гу: Кеасйопк, Месйатктк, апй 81гис1иге, 51й еййюп (Уйеу, Эесетйег 2000)) или получить так, как описано в настоящем изобретении. Обычно циклические мочевины, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 1, где

К² обозначает алкил, или арилалкил, или арил, или гетероарил.О обозначает

- 16 022797

К⁴, К^4а, К⁵ и К5^а обозначают водород,

V обозначает -Ν(Κ )С(О)- и V обозначает прямую связь.

Схема 1

ЕЮ;

катализируемое металлом сочетание, когда Р² обозначает Аг или гетероарил в Р²-Х .Ν )-ΝΗ С1 |Г %ΝΗ

О

•3 в Р²-Х гидролиз (Ю4) или алкилирование, когда Р² обозначает ^ЕЮ алкил или арилалкил

Ρ¹Ρ⁶ΝΗ (Ю7)

ΗΟ₂ν образование амида

Формула (I), К² обозначает алкил или арилалкил, или арил, или гетероарил

Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем описании. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом.

2-Аминотиазол (101) вводят в реакцию с изоцианатом (102) с образованием соединения (103), которое вступает во внутримолекулярную циклизацию в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только им, карбонат калия, с получением циклизованного соединения (104). Соединение (104) вводят в реакцию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения (105), в котором К² обозначает арил или гетероарил. Альтернативно, соединение (104) вводят в реакцию с алкилгалогенидом или арилалкилгалогенидом при условиях алкилирования с образованием соединения (105), в котором К² обозначает алкил или арилалкил. Соединение (105) вводят в стандартную реакцию гидролиза, известную специалисту в данной области техники, с образованием соединения (106). Соединение (106) затем вводят в стандартную реакцию образования амида с амином (107) с получением соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в которой

К² обозначает алкил, арилалкил, арил, или гетероарил, обозначает йк⁴®

К⁴, К^4а, К⁵ и К^5а обозначают водород,

V обозначает -^К⁶)С(О)- и

V обозначает прямую связь.

Альтернативно, циклические мочевины, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 2, где

К обозначает арил или гетероарил,

О обозначает

> О

К⁴, К^4а, К⁵ и К^5а обозначают водород, V обозначает -^К )С(О)- и

- 17 022797

V обозначает прямую связь.

Схема 2

Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом.

Амин (201) вводят в реакцию с изоцианатом (102) с образованием соединения (202), которое вступает во внутримолекулярную циклизацию в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только им, карбонат калия, с получением циклизованного соединения (203). Параллельно бромсодержащее соединение (204) вводят в реакцию сочетания с амином (107) при стандартных условиях образования амида с образованием соединения (205). Соединение (203) вводят в реакцию сочетания с соединением (205) при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения формулы (I), в которой

К обозначает арил или гетероарил, С обозначает

К⁴, К^4а, К⁵ и К^5а обозначают водород, обозначает -Ы(К⁶)С(О)- и

V обозначает прямую связь.

Альтернативно, циклические мочевины формулы (III) можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 3, где К² обозначает алкил, арилалкил, арил или гетероарил, обозначает И(К⁶)С(О)- и V обозначает прямую связь.

- 18 022797

Схема 3

Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом.

2-Аминотиазол (101) вводят в реакцию с (8)-(+)-2-амино-1-пропанолом (302) при стандартных условиях проведения реакции Мицунобу с образованием соединения (303), которое циклизуют с фосгеном с получением циклизованного соединения (304). Соединение (304) вводят в реакцию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения (305), где К² обозначает арил или гетероарил. Альтернативно, соединение (304) вводят в реакцию с алкилгалогенидом или арилалкилгалогенидом при условиях алкилирования с образованием соединения (305), где К² обозначает алкил или арилалкил. Соединение (305) вводят в стандартную реакцию гидролиза, известную специалисту в данной области техники, с образованием соединения (306). Затем соединение (306) вводят в стандартную реакцию образования амида с амином (107) с получением соединений формулы (III), где К² обозначает алкил, арилалкил, арил или гетероарил, обозначает Ν(Κ⁶)Ο(Θ)- и V обозначает прямую связь.

Аналогичным образом, циклические мочевины формулы (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII) можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 3, с использованием другого исходного вещества для замены (8)-(+)-2-амино-1-пропанола (102), где К² обозначает алкил, арилалкил, арил или гетероарил, обозначает -Ν(Κ⁶)Ο(Θ)- и V обозначает прямую связь.

Альтернативно, циклические мочевины формулы (II), можно синтезировать по общей процедуре, ~ХУг' описанной на схеме 4, где К⁴, К^4а, К⁵ и К^5а обозначают водород, обозначает ^ΗΝ“''¹ и V обозначает прямую связь.

- 19 022797

Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом.

2-Аминотиазол (401) вводят в реакцию с изоцианатом (102) с образованием соединения (402), которое вступает во внутримолекулярную циклизацию в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только им, карбонат калия, с получением циклизованного соединения (403). Соединение (403) вводят в реакцию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения (404), где К² обозначает арил или гетероарил. Альтернативно, соединение (403) вводят в реакцию с алкилгалогенидом или арилалкилгалогенидом при условиях алкилирования с образованием соединения (404), где К² обозначает алкил или арилалкил. Соединение (404) при нагревании вводят в реакцию с диметилацеталем формулы (405) с образованием соединения (406), которое циклизуют с гидразин с получением соединения формулы (II), где К⁴, К^4а, К⁵ и К^5а обозначают водород, V обозначает ^ΗΝ_Ν и V обозначает прямую связь.

Альтернативно, циклические мочевины формулы (II), можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 5, где К⁴, К^4а, К⁵ и К^5а обозначают водород и V обозначает прямую связь.

Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом.

Карбоновую кислоту (106) вводят в реакцию сочетания с аммиаком или хлоридом аммония при условиях образования амида, известных специалисту в данной области техники, с получением амида (501). Затем соединение (501) при нагревании обрабатывают диметилацеталем формулы (405) и последующая циклизация с гидразином дает соединение формулы (II), где К⁴, К^4а, К⁵ и К^5а обозначают водород, V обозначает ^Ν_Ν и V обозначает прямую связь.

Альтернативно, соединение (501) обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии пиридина с образованием нитрила (502), который циклизуют с азидом с получением соединения н , .

,Ν-ν'·

Ν„ Ιν формулы (II), где К¹ обозначает ^Ν' > К⁴, К^4а, К⁵ и К^5а обозначают водород, V и V обозначают непосредственные связи.

Альтернативно, триазолоны формулы (IX), предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 6, где К⁷ обозначает водород, V обозначает Ν(Ρ.⁶)ί'.’(Ο)- и V обозначает прямую связь.

- 20 022797 н₃с.

ЕЮ₂С' ν-Ν

Α>^ΝΗ* •δ (101)

Схема 6 ί. 0!000-θ-Ν0₂ Н₃С,

ϋ. ΝΗ₂ΝΗ₂

СН(ОМе)з

ΤδΟΗ катализируемое металлом сочетание, когда Ρ² бозначаетАг или гетероарил в К²-галоген или алкилирование, когда Р² обозначает алкил или арилалкил в Р²галоген гидролиз '3^ν\_-Ν

ЕЮ₂С'

Н₃С.

ЕЮ,С' £ >-ΝΗ

Ο. νη₂ ΝΗ (601)

ΧνΗ 5' (602) (603)

Η Ήί .7-5 ЕЮ₂С'

Н₃С

НО₂С' х

_δ· \=Ν (604) ^:ν-^Ν ( ,Χ>Ν образование амида

Κ’Κ^βΝΗ (107)

Η*%-Ν ХА*

Формула (IX), Р² обозначает алкил или арилалкил, или арил, или гетероарил

Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем описании. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом.

2-Аминотиазол (101) вводят в реакцию с хлорформиатом и затем гидразином с образованием соединения (601), которое циклизуют с использованием триметилортоформиата в присутствии птолуолсульфоновой кислоты с получением циклизованного соединения (602). Соединение (602) вводят в реакцию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения (603), где К² обозначает арил или гетероарил. Альтернативно, соединение (602) вводят в реакцию с алкилгалогенидом при условиях алкилирования с образованием соединения (603), где К² обозначает алкил или арилалкил. Соединение (603) вводят в стандартную реакцию гидролиза, известную специалисту в данной области техники, с образованием соединения (604). Затем соединение (604) вводят в стандартную реакцию образования амида с амином с получением соединений формулы (IX), предлагаемых в настоящем изобретении, где К⁷ обозначает водород, обозначает -Ы(К⁶)С(О)- и V обозначает прямую связь.

Альтернативно, триазолоны формулы (IX), предлагаемые в настоящем изобретении, можно синте₇ '777зировать по общей процедуре, описанной на схеме 7, где К обозначает водород, обозначает ^ΗΝ_Ν и V обозначает прямую связь.

- 21 022797

Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом.

2-Аминотиазол (101) вводят в реакцию с хлорформиатом и затем гидразином с образованием соединения (601), которое циклизуют с использованием триметилортоформиата в присутствии птолуолсульфоновой кислоты с получением циклизованного соединения (602). Соединение (602) вводят в реакцию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения (603), в котором К² обозначает арил или гетероарил. Альтернативно, соединение (602) вводят в реакцию с алкилгалогенидом или арилалкилгалогенидом при условиях алкилирования с образованием соединения (603), в котором К² обозначает арил или гетероарил. Соединение (603) при нагревании вводят в реакцию с диметилацеталем формулы (405) с образованием соединения (604), которое циклизуют с гидразином с получением соединения формулы (IX), где К⁷ обозначает водород, обозначает ^ΗΝ_Ν и V обозначает прямую связь.

Альтернативно, триазолоны формулы (IX), можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 8, где К⁷ обозначает водород, и V обозначают непосредственные связи.

Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом.

Карбоновую кислоту (604) вводят в реакцию сочетания с аммиаком или хлоридом аммония при условиях образования амида, известных специалисту в данной области техники, с получением амида (801). Затем соединение (801) при нагревании обрабатывают диметилацеталем формулы (405) и затем циклизуют с гидразином с получением соединения формулы (IX), где К⁷ обозначает водород, обозначает и V обозначает прямую связь. Альтернативно, соединение (801) обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии пиридина с образованием нитрила (802), который циклизуют с н .

Ν. Т азидом с получением соединения формулы (IX), где К¹ обозначает ^Ν ’ К⁷ обозначает водород, и V обозначают непосредственные связи.

Синтез 1. Получение этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата

о

К смеси этил-2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксилата (5,00 г, 26,80 ммоль) и ди-третбутилдикарбоната (6,44 г, 29,50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200,0 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (2,99 г, 29,50 ммоль) и ^^диметил-4-аминопиридин (0,30 г, 2,46 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, подкисляли до рН ~ 2 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (250 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (6,10 г, 79%):

- 22 022797 'ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆(диметилсульфоксид)) δ 11,87 (к, 1Н), 4,21 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,49 (к, 3Н), 1,48 (к, 9Н), 1,26(1,7=7,1 Гц, 2Н).

Синтез 2. Получение (8)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил) амино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата

о

К смеси этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата (0,29 г, 1,00 ммоль), (8-(+)-2-амино-1-пропанола (0,18 г, 1,00 ммоль) и дифенил-2-пиридинилфосфина (0,40 г, 1,50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20,0 мл) при 0°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,26 г, 1,50 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество дифенил-2-пиридинилфосфина (0,13 г, 0,50 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (0,096 г, 0,50 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали 25% водным раствором хлорида аммония (3x20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 15-45% этилацетата в гексанах и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (0,35 г, 78%):

'Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 5,30 (к, 1Н), 4,26 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,18-3,95 (т, 3Н), 2,59 (к, 3Н), 1,58 (к, 9Н), 1,33-1,28 (т, 12Н), 1,17 (й, 1=6,3 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) (МС - масс-спектроскопия, ИЭ - ионизация электрораспылением) т/ζ 244 (М - 2Вос + 1).

Синтез 2.1. Получение (К)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(2-(трет-бутоксикарбониламино) пропил)амино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата

Вое

По методике, описанной в синтезе 2, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-(+)-2амино-1-пропанола на (К)-(-)-2-амино-1-пропанол, искомое соединение получали в виде бесцветного масла (74%):

'Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 5,24(й, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,24-3,90 (т, 5Н), 2,54 (к, 3Н), 1,53 (к, 9Н), 1,281,18 (т, 12Н), 1,12 (й, 1=6,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 465,8 (М + 23).

Синтез 2.2. Получение (К)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(1-(трет-бутоксикарбониламино)пропан-2ил)амино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 2, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-(+)-2амино-1-пропанола на М-Вос-(8)-1-амино-2-пропанол, искомое соединение получали в виде бесцветного масла (66%):

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 5,35-5,23 (т, 1Н), 4,87 (Ъг к, 1Н), 4,25 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,78-3,68 (т, 1Н), 3,41-3,33 (т, 1Н), 2,56 (к, 3Н), 1,56 (к, 9Н), 1,39 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,35 (к, 9Н), 1,30 (1,1=7,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 465,9 (М + 23).

Синтез 2.3. Получение (8)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(1-(трет-бутоксикарбониламино)пропан-2ил)амино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 2, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-(+)-2амино-1-пропанола на Ы-Вос-(К)-1-амино-2-пропанол, искомое соединение получали в виде бесцветного масла (23%): МС (ИЭ+) т/ζ 465,8 (М + 23).

Синтез 3. Получение (8)-этил-2-(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата

К раствору этил-(8)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)амино)4-метилтиазол-5-карбоксилата (3,70 г, 8,34 ммоль) в безводном дихлорметане (30,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в

- 23 022797 течение 4 ч и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и экстрагировали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (3x70 мл). Водный слой подщелачивали до рН ~ 11 20% водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (3x70 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 5-12% метанола (содержащего 0,2% водного раствора аммиака) в дихлорметане и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,30 г, 70%): МС (ИЭ+) т/ζ 244,0 (М + 1).

Синтез 3.1. Получение (К)-этил-2-(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 3, с внесением изменений, необходимых для замены этил-(8)этил-2-(трет-бутоксикарбонил(2-(трет-бутоксикарбониламино)-пропил)амино)-4-метилтиазол-5карбоксилата на этил-(К)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил-(2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)амино)4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (91%): МС (ИЭ+) т/ζ 243,8 (М + 1).

Синтез 3.2. Получение (К)-этил-2-(1-аминопропан-2-иламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 3, с внесением изменений, необходимых для замены этил-(8)этил-2-(трет-бутоксикарбонил(2-(трет-бутоксикарбониламино)-пропил)амино)-4-метилтиазол-5карбоксилата на (К)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(1-(трет-бутоксикарбониламино)пропан-2-ил)амино)4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (98%): МС (ИЭ+) т/ζ 243,8 (М + 1).

Синтез 3.3. Получение (8)-этил-2-(1-аминопропан-2-иламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 3, с внесением изменений, необходимых для замены этил-(8)этил-2-(трет-бутоксикарбонил(2-(трет-бутоксикарбониламино)-пропил)амино)-4-метилтиазол-5карбоксилата на (8)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил( 1 -(трет-бутоксикарбониламино)пропан-2-ил)амино)4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде светло-желтого масла: МС (ИЭ+) т/ζ 243,8 (М + 1).

Синтез 4. Получение (8)-этил-4-метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата

К раствору этил-(8)-этил-2-(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата (0,95 г, 3,90 ммоль) в безводном дихлорметане (40,0 мл) добавляли 20% раствор фосгена в толуоле (2,26 мл, 4,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали бесцветное твердое вещество, которое очищали кристаллизацией из диэтилового эфира и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,83 г, 79%):

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 5,53 (5, 1Н), 4,35-4,25 (т, 3Н), 4,12-4,00 (т, 1Н), 3,76 (бб, 1=10,4, 5,9 Гц, 1Н), 2,62 (5, 3Н), 1,38 (б, 1=5,9 Гц, 3Н), 1,34 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 270,0 (М + 1).

Синтез 4.1. Получение (К)-этил-4-метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксилата

о

По методике, описанной в синтезе 4, с внесением изменений, необходимых для замены (§)-этил-2(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на (К)-этил-2-(2-аминопропиламино)-4метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (74%): МС (ИЭ+) т/ζ 269,7 (М + 1).

Синтез 4.2. Получение (К)-этил-4-метил-2-(5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксилата

- 24 022797

По методике, описанной в синтезе 4, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-этил-2(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на (К)-этил-2-(1-аминопропан-2-иламино)-4метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (86%): МС (ИЭ+) т/ζ 269,7 (М + 1).

Синтез 4.3. Получение (8)-этил-4-метил-2-(5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 4, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-этил-2(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на (8)-этил-2-(1-аминопропан-2-иламино)-4метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (52%): МС (ИЭ+) т/ζ 269,7 (М + 1).

Синтез 5. Получение (8)-этил-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4метилтиазол-5 -карбоксилата

К раствору (8)-этил-4-метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата (0,45 г, 1,67 ммоль) в 2-бутаноне (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (1,09 г, 3,34 ммоль) и 4-фторбензилбромид (0,40 г, 2,09 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, фильтровали и промывали ацетоном (150 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 2-5% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,55 г, 87%):

Ή ЯМР (300 МГц, СОСГ) δ 7,40-7,35 (т, 2Н), 7,21-7,15 (т, 2Н), 4,60 (й, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,31 (й, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,26-4,17 (т, 3Н), 3,79-3,72 (т, 1Н), 3,57 (йй, 1=10,3, 6,7 Гц, 1Н), 2,52 (8, 3Н), 1,27 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,22 (й, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 377,9 (М + 1).

Синтез 5.1. Получение (К)-этил-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4метилтиазол-5-карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 5, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-этил-4метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата на (К)-этил-4-метил-2-(4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (98%): МС (ИЭ+) т/ζ 378,1 (М + 1).

Синтез 5.2. Получение (К)-этил-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4метилтиазол-5 -карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 5, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-этил-4метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата на (К)-этил-4-метил-2-(5-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (98%): 'II ЯМР (300 МГц, СОСГ) δ 7,25-7,21 (т, 2Н), 7,03-6,97 (т, 2Н), 4,61-4,55 (т, 1Н), 4,47 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 4,38 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 4,25 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,54 (ΐ, 1=8,9Гц, 1Н), 2,96 (йй, 1=9,0, 3,3 Гц, 1Н), 2,57 (8, 3Н), 1,43 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,30 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 378,0 (М + 1).

Синтез 5.3. Получение (8)-этил-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4метилтиазол-5 -карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 5, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-этил-4метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата на (8)-этил-4-метил-2-(5-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердо- 25 022797 го вещества (98%):

'ΐ I ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 7,30-7,26 (т, 2Н), 7,08-7,03 (т, 2Н), 4,65-4,60 (т 1Н), 4,52 (ά, 1=14,9 Гц, 1Н), 4,38 (ά, 1=14,9 Гц, 1Н), 4,30 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3,59 (1,1=8,9 Гц, 1Н), 3,01 (άά, 1=9,0, 3,3 Гц, 1Н), 2,63 (5, 3Н), 1,48 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,35 (1, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 378,0 (М + 1).

Синтез 5.4. Получение этил-2-(3-(бут-3-енил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 5, с внесением изменений, необходимых для замены (§)-этил-4метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата на этил-4-метил-2-(2оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат для реакции с 4-бромбут-1-еном, искомое соединение получали в виде почти белого твердого вещества (2,05 г, 85%): т. пл. 97-98°С (диэтиловый эфир);

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОй₆) δ 5,86-5,72 (т, 1Н), 5,16-5,02 (т, 2Н), 4,22 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 4,02-3,79 (т, 2Н), 3,60-3,55 (т, 2Н), 3,34-3,29 (т, 2Н), 2,51 (5, 3Н), 2,33-2,26 (т, 2Н), 1,27 (1, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 309,8 (М + 1).

Синтез 6. Получение (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты

К раствору (8)-этил-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксилата (0,50 г, 1,32 ммоль) в тетрагидрофуране (20,0 мл) добавляли раствор гидроксид лития (0,16 г, 6,62 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и затем добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты для доведения значения рН до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали кристаллизацией из этилацетата и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,32 г, 69%): т. пл. 208-210°С (этилацетат);

'II ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 7,31-7,26 (т, 2Н), 7,04 (άά, 1=8,6, 8,6 Гц, 2Н), 4,83 (ά, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,29-4,14 (т, 2Н), 3,78-3,65 (т, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 1,31 (ά, 1=5,9 Гц, 3Н); МС (ИЭ-) т/ζ 347,9 (М - 1).

Синтез 6.1. Синтез 2-(3-(бут-3-енил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 6, с внесением изменений, необходимых для замены (§)-этил-2(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-2-(3-(бут-3енил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (85%): т. пл. 205-207°С;

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОй₆) δ 12,70 (5, 1Н), 5,86-5,72 (т, 1Н), 5,16-5,02 (т, 2Н), 4,01-3,96 (т, 2Н), 3,60-3,54 (т, 2Н), 3,31 (1, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,50 (5, 3Н), 2,32-2,26 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 281,8 (М + 1).

Синтез 6.2. Получение (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол5-карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 6, с внесением изменений, необходимых для замены (§)-этил-2(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на (К)-этил-2-(3-(4фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (87%):

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОй₆) δ 12,85 (5, 1Н), 7,40-7,35 (т, 2Н), 7,21-7,15 (т, 2Н), 4,59 (ά, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,30(ά, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,19 (1, 1 =9,6 Гц, 1Н), 4,29-4,14 (т, 1Н), 3,78-3,71 (т, 1Н), 3,56 (άά, 1=10,6,6,3 Гц, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 1,22 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 349,9 (М + 1).

Синтез 6.3. Получение (К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол5-карбоновой кислоты

- 26 022797

По методике, оиисанной в синтезе 6, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-этил-2(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на (К)-этил-2-(3-(4фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение иолучали в виде бесцветного твердого вещества (73%): т. ил. 184-186°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 12,83 (к, 1Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,22-7,16 (т, 2Н), 4,58-4,51 (т 1Н), 4,46 (й 1=15,2 Гц, 1Н), 4,38 (й 1=15,2 Гц, 1Н), 3,61 (ΐ, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,03 (йй, 1=9,0, 3,3 Гц, 1Н), 2,50 (к, 3Н), 1,38 (й, 1=6,2 Гц, 3Н); (ИЭ+) т/ζ 349,7 (М + 1).

Синтез 6.4. Получение (8)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол5-карбоновой кислоты

По методике, оиисанной в синтезе 6, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-этил-2(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на (8)-этил-2-(3-(4фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение иолучали в виде бесцветного твердого вещества (91%):

Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,29-7,25 (т, 2Н), 7,08-7,02 (т, 2Н), 4,67-4,62 (т 1Н), 4,55 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 4,44 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 3,58 (ΐ, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,00 (йй, 1=9,0, 3,1 Гц, 1Н), 2,64 (к, 3Н), 1,48 (й, 1=6,2 Гц, 3Н); (ИЭ+) т/ζ 349,9 (М + 1).

Синтез 7. Получение этил-2-(3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксилата

Смесь этил-4-метил-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата (2,00 г, 7,83 ммоль), этилбромацетата (1,30 мл, 11,75 ммоль) и карбоната калия (1,62 г, 11,75 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) иеремешивали ири 80°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до темиературы окружающей среды и затем ее иодвергали расиределению между этилацетатом (75 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (75 мл) и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом в гексанах и иолучали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,03 г, 76%):

Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 4,33-4,13 (т, 6Н), 4,09 (к, 2Н), 3,76-3,69 (т, 2Н), 2,62 (к, 3Н), 1,37-1,26 (т, 6Н); МС (ИЭ+) т/ζ 342,3 (М + 1).

Синтез 8. Получение этил-2-(3-(2-(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4метилтиазол-5-карбоксилата

Смесь этил-2-(3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата (0,43 г, 1,25 ммоль), 4-фторбензиламина (3 мл) и каталитического количества цианида натрия иеремешивали ири 80°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до темиературы окружающей среды, разбавляли дихлорметаном (25 мл) и фильтровали. Твердое вещество иромывали на фильтре дихлорметаном и гексанами. Фильтрат иовторно фильтровали и твердое вещество иромывали гексанами. Объединенное вещество сушили и иолучали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,45 г, 86%):

Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,28-7,20 (т, 2Н), 7,05-6,97 (т, 2Н), 6,42 (Ьг к, 1Н), 4,42 (й, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,29 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,19-4,10 (т, 2Н), 3,99 (к, 2Н), 3,77-3,70 (т, 2Н), 2,62 (к, 3Н), 1,34 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 421,2 (М + 1).

Синтез 8.1. Получение этил-4-метил-2-(3-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1ил)тиазол-5 -карбоксилата

По методике, оиисанной в синтезе 8, с внесением изменения, необходимого для замены 4фторбензиламина на метиламин, искомое соединение иолучали в виде белого твердого вещества с 74% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,04 (Ьг к, 1Н), 4,22 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,08-3,99 (т, 2Н), 3,84 (к, 2Н),

3,65-3,55 (т, 2Н), 2,61 (й, 1=3,1 Гц, 3Н), 2,53 (к, 3Н), 1,27 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 349,2 (М + 23).

Синтез 8.2. Получение этил-4-метил-2-(2-оксо-3-(2-оксо-2-(иирролидин-1-ил)этил)имидазолидин-1- 27 022797 ил)тиазол-5-карбоксилата

о

По методике, описанной в синтезе 8, с внесением изменения, необходимого для замены 4фторбензиламина на пирролидин, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества с 80% выходом:

'II ЯМР (300 МГц, ίΙ)ί1_;) δ 4,27 (φ 1=7,1 Гц, 2Н), 4,20-4,12 (т, 2Н), 4,05 (з, 2Н), 3,85-3,74 (т, 2Н), 3,52-3,43 (т, 4Н), 2,62 (з, 3Н), 2,06-1,95 (т, 2Н), 1,93-1,81 (т, 2Н), 1,32 (!, 1=7,1 Гц, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 367,2 (М + 1).

Синтез 9. Получение 2-(3-(2-(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4метилтиазол-5-карбоновой кислоты

о

Смесь этил-2-(3-(2-(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксилата (0,20 г, 0,48 ммоль) и 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1,0 мл, 1,0 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и подкисляли 10% водным раствором хлористоводородной кислоты до рН~2. Смесь разбавляли водой (25 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Водный слой концентрировали досуха в вакууме и получали неочищенное искомое соединение в виде почти белого вспененного твердого вещества (0,18 г): МС (ИЭ+) т/ζ 393,2 (М + 1).

Синтез 9.1. Получение 4-метил-2-(3-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол5-карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 9, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3-(2(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-4метил-2-(3 -(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксилат, получали неочищенное искомое соединение.

Синтез 9.2. Получение 4-метил-2-(2-оксо-3-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)имидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоновой кислоты

о

По методике, описанной в синтезе 9, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3-(2(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-4метил-2-(2-оксо-3-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат, неочищенное искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 85% выходом:

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 12,84 (Ьг з, 1Н), 4,09-4,00 (т, 4Н), 3,84 (з, 2Н), 3,65-3,57 (т, 2Н), 3,42 (!, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,30 (!, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,51 (з, 3Н), 1,95-1,84 (т, 2Н), 1,83-1,71 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 339,3 (М + 1).

Синтез 10. Получение этил-2-(3-(4-фторбензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)-4метилтиазол-5-карбоксилата

А. При перемешивании к холодному (0°С) раствору 1-фтор-2-нитробензола (1,00 г, 7,13 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли этил-2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксилат (2,00 г, 10,7 ммоль). Охлаждающую баню удаляли через 1 ч и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном (150 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x25 мл), водой (3x20 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании смесью гексаны/этилацетат и получали 4-метил-2-(2-нитрофениламино)тиазол-5карбоксилат в виде оранжевого твердого вещества ( 1,45 г, выход 67%):

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 8,66-8,63 (т, 1Н), 8,27-8,24 (т, 1Н), 7,70-7,64 (т, 1Н), 7,13-7,07 (т, 1Н),

- 28 022797

4,30 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 1,34 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 308,0 (М + 1).

B. 4-Метил-2-(2-нитрофениламино)тиазол-5-карбоксилат (0,45 г, 1,46 ммоль), дигидрат хлорида олова(Н) (1,66 г, 7,34 ммоль) и тетрагидрофуран (25 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл. Смесь кипятили с обратным холодильником при 75-85°С в течение 3 ч, охлаждали до 0°С и затем добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (16 мл). Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (18 мл), водой (2x15 мл) и рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до небольшого объема и растирали с диэтиловым эфиром. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексанами и сушили в вакууме и получали этил-2-(2-аминофениламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,31 г, выход 77%):

Ή ЯМР (300 МГц, СПСГ) δ 7,31-7,24 (т, 1Н), 7,17-7,12 (т, 1Н), 6,84-6,77 (т, 2Н), 4,45-4,06 (т, 5Н), 2,48 (5, 3Н), 1,25 (ΐ, 1=7,05 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 278,0 (М + 1).

C. К суспензии этил-2-(2-аминофениламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата (0,24 г, 0,87 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор фосгена (чистый, -20% в толуоле, 0,48 мл, 0,91 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл), промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали до небольшого объема и растирали с диэтиловым эфиром (5 мл) для осаждения продукта. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (3δ5 мл) и гексанами (5 мл) и сушили в вакууме и получали этил-4-метил-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)тиазол-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,21 г, выход 80%): МС (ИЭ+) т/ζ 304,2 (М + 1).

Ό. В круглодонную колбу объемом 25 мл при температуре окружающей среды добавляли 4-метил2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)тиазол-5-карбоксилат (0,10 г, 0,33 ммоль), тетрагидрофуран (95 мл), 4-фторбензилбромид (0,08 г, 0,43 ммоль) и карбонат калия (0,10 г, 0,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли вторую порцию 4-фторбензилбромида (0,08 г, 0,43 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. При температуре окружающей среды добавляли третью порцию 4-фторбензилбромида (0,08 г, 0,43 ммоль) и вторую порцию карбоната калия (0,10 г, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 3 ч при температуре окружающей среды, фильтровали и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,08 г, выход 59%): т. пл. 192-193°С;

Ή ЯМР (300 МГц, СПСГ) δ 8,58-8,55 (т, 1Н), 7,38-7,31 (т, 2Н), 7,26-7,16 (т, 2Н), 7,05-6,95 (т, 3Н), 5,09 (5, 2Н), 4,32 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,76 (5, 3Н), 1,36 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОСГ) δ 162,8, 157,1, 157,0, 151,9, 131,0, 131.0, 129,5. 129,4, 128,9, 126,3, 124,2, 122,9, 116,8, 116,1, 115,8, 115,0, 108,4, 61,0, 44,5, 17,5, 14,3; МС (ИЭ+) т/ζ 412,0 (М + 1).

Синтез 11. Получение 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)-4метилтиазол-5 -карбоновой кислоты

К суспензии 2-(3 -(4-фторбензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо [й]имидазол-1 -ил)-4-метилтиазол-5карбоксилата в смеси тетрагидрофурана и воды (2/1) при температуре окружающей среды добавляли моногидрат гидроксида лития (6,9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч и концентрировали в вакууме. Остаток подкисляли до рН~3 путем добавления 4 М раствора хлористоводородной кислоты. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и гексаном и сушили в вакууме и получали искомое соединение.

Синтез 12. Получение этил-4-метил-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата

К раствору этил-2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксилата (9,31 г, 49,99 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) при температуре окружающей среды добавляли 2-хлорэтилизоцианат (5,50 мл, 64,0 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч, затем добавляли карбонат калия (8,30 г, 60,0 ммоль) и тетра-н-бутиламмониййодид (0,50 г, 1,35 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 23 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток промывали водой (200 мл) и этилацетатом (50 мл) и получали искомое соединение с 71% выходом (9,10 г): т. пл. 197-199°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО₆) δ 7,83 (5, 1Н), 4,20-3,93 (т, 4Н), 3,49-3,43 (т, 2Н), 2,46 (5, 3Н), 1,20 (ΐ,

- 29 022797

1=6,9 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 256,3 (М + 1).

Синтез 13. Получение этил-2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4метилтиазол-5-карбоксилата

К раствору этил-4-метил-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата (1,19 г, 4,68 ммоль) в безводном диоксане (50,0 мл) добавляли карбонат калия (1,29 г, 9,36 ммоль) и бромметил-2,2дифторциклопропан (1,00 г, 5,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч, фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовали из этилацетата в гексане и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (0,87 г, 54%): т. пл. 146-148°С;

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 4,18 (φί=7,1 Гц, 2Н), 3,99 (!, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,65-3,44 (т, 3Н), 3,20-3,12 (т, 1Н), 2,48 (5, 3Н), 2,02-1,88 (т, 1Н), 1,68-1,55 (т, 1Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 1,23 (!, 1=7,1 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ОСЬ) δ 162,5, 160,1, 156,8, 155,2, 114,9 (!), 113,8, 60,8, 42,4, 42,1, 41,1 (б), 20,3 (!, ²1_С-Р=43 Гц), 17,5, 14,9 (!, . 43 Гц), 14,6; МС (ИЭ+) т/ζ 399,0 (М + 1).

Синтез 13.1. Получение этил-2-(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 13, с внесением изменений, необходимых для замены бромметил-2,2-дифторциклопропана на бензилбромид для реакции с этил-4-метил-2-(2-оксоимидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксилатом, искомое соединение получали с 93% выходом: т. пл. 122-124°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,35-7,26 (т, 5Н), 4,40 (5, 2Н), 4,19 (щ 1=7,2 Гц, 2Н), 3,97 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,42 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,48 (5, 3Н), 1,23 (!, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 346,0 (М + 1).

Синтез 13.2. Получение этил-2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 13, с внесением изменений, необходимых для замены бромметил-2,2-дифторциклопропана на циклопропилметилбромид для реакции с этил-4-метил-2-(2оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилатом, искомое соединение получали с 96% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 4,23 (щ 1=7,2 Гц, 2Н), 4,07 (!, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,67 (!, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,16 (б, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,58 (5, 3Н), 1,28 (!, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,97-0,88 (т, 1Н), 0,59-0,42 (т, 2Н), 0,25-0,12 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 310,3 (М + 1).

Синтез 13.3. Получение этил-2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4метилтиазол-5-карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 13, с внесением изменения, необходимого для замены бромметил-2,2-дифторциклопропана на 1-(бромметил)-4-фторбензол для реакции с этил-4-метил-2-(5-оксо-1Н1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксилатом вместо этил-4-метил-2-(2-оксоимидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксилата, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества с 84% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 8,27 (5, 1Н), 7,47-7,30 (т, 2Н), 7,11-6,97 (т, 2Н), 4,98 (5, 2Н), 4,32 (щ 1=7,1 Гц, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 1,34 (!, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 363,1 (М + 1).

Синтез 13.4. Получение этил-2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4метилтиазол-5-карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 13, с внесением изменения, необходимого для замены бромметил-2,2-дифторциклопропана на (бромметил)циклопропан для реакции с этил-4-метил-2-(5-оксо-1Н1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксилатом вместо этил-4-метил-2-(2-оксоимидазолидин-1- 30 022797 ил)тиазол-5-карбоксилата, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества с 83% выходом:

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 8,27 (5, 1Н), 4,31 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,63 (ά, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,64 (5, 3Н), 1,35 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,19-1,04 (ш, 1Н), 0,53-0,42 (ш, 2Н), 0,36-0,27 (ш, 2Н); МС (ИЭ+) ш/ζ 309,2 (М + 1).

Синтез 13.5. Получение этил-4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1ил)тиазол-5 -карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 13, с внесением изменений, необходимых для замены бромметил-2,2-дифторциклопропана на 4-(трифторметил)бензилбромид для реакции с этил-4-метил-2-(2оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилатом, искомое соединение получали с 92% выходом: т. пл. 126-127°С;

'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) δ 7,70 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,17 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,00 (1, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,47 (1, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,49 (5, 3Н), 1,23 (1, 1=6,9 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) ш/ζ 414,1 (М + 1).

Синтез 13.6. Получение этил-2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 13, с внесением изменений, необходимых для замены бромметил-2,2-дифторциклопропана на 4-фторбензилбромид для реакции с этил-4-метил-2-(2оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилатом, искомое соединение получали с 98% выходом: МС (ИЭ+) ш/ζ 364,2 (М + 1).

Синтез 13.7. Получение этил-4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол5-карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 13, с внесением изменений, необходимых для замены бромметил-2,2-дифторциклопропана на 4-бром-1,1,1-трифторбутан для реакции с этил-4-метил-2-(2оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилатом, искомое соединение получали с 98% выходом: МС (ИЭ+) ш/ζ 366,1 (М + 1).

Синтез 13.8. Получение этил-2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксилата

По методике, описанной в синтезе 13, с внесением изменений, необходимых для замены бромметил-2,2-дифторциклопропана на 1-бром-2-метилпропан для реакции с этил-4-метил-2-(2оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилатом, искомое соединение получали с 98% выходом: МС (ИЭ+) ш/ζ 311,8 (М + 1).

Синтез 14. Получение 2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4метилтиазол-5 -карбоновой кислоты

К раствору этил-2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксилата (0,77 г, 2,24 ммоль) в тетрагидрофуране (40,0 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,27 г, 11,2 ммоль) в воде (2,0 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, затем подкисляли раствором хлористоводородной кислоты (3,0 н., 10,0 мл). Растворитель удаляли в вакууме досуха и осадок фильтровали, сушили и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,49 г, 68%): т. пл. 210-215°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ₆) δ 12,79 (Ъг, 1Н), 3,99 (1, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,64-3,48 (ш, 3Н), 3,19-3,12 (ш,

1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,02-1,88 (ш, 1Н), 1,67-1,55 (ш, 1Н), 1,37-1,26 (ш, 1Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСОЛ₆) δ

- 31 022797

164,0, 159,8, 156,0, 155,2, 115,2, 114,9(1), 42,4 ,42,1, 41,1 (й), 20,3 (1, ²1_С-Р=43 Гц), 17,4, 14,9 (1, ²1С-Р=43 Гц); МС (ИЭ+) т/ζ 318,0 (М + 1).

Синтез 14.1. Синтез 2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4метилтиазол-5 -карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 14, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-2-(1((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 18% выходом: т. пл. 220-222°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 13,59 (Ьг, 1Н), 7,35 (йй, 1=13,9, 7,7 Гц, 1Н), 7,17 (й, 1=7,7 Гц, 1Н),

7,07 (йй, 1=18,9, 9,0 Гц, 2Н), 5,14 (5, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 162,9 (й), 153,2, 136,3 (й), 130,7 (й), 123,9 (й), 115,8 (й), 115,3 (й), 47,7 (й); МС (ИЭ+) т/ζ 317,1 (М + 1).

Синтез 14.2. Получение 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 14, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-2-(3(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 82% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 3,96 (1, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,67 (1, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,06 (й, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,52 (5, 3Н), 0,97-0,84 (т, 1Н), 0,53-0,37 (т, 2Н), 0,20-0,11 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 282,2 (М + 1).

Синтез 14.3. Получение 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 14, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-2-(1(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества с 99% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 13,40 (Ьг 5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 7,37-7,31 (т, 2Н), 7,19-7,11 (т, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 2,57 (5, 3Н); МС (ИЭ-) т/ζ 333,0 (М - 1).

Синтез 14.4. Синтез 2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты

о о

По методике, описанной в синтезе 14, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-2-(1(циклопропилметил)-5 -оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5 -карбоксилат, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества с 92% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 13,39 (Ьг 5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 3,63 (й, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,57 (5, 3Н), 1,191,04 (т, 1Н), 0,53-0,42 (т, 2Н), 0,36-0,27 (т, 2Н); МС (ИЭ-) т/ζ 279,0 (М - 1).

Синтез 14.5. Получение 4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол5-карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 14, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-4метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали с 85% выходом: т. пл. 195-197°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,74 (й, 1=11,4 Гц, 2Н), 7,60 (й, 1=11,4 Гц, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,00 (1,

1=8,1 Гц, 2Н), 3,47 (1, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,47 (5, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 386,2 (М + 1).

- 32 022797

Синтез 14.6. Получение 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 14, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-2-(3(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали с 97% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,84-7,07 (т, 4Н), 4,32 (5, 2Н), 3,93 (ΐ, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,22 (ΐ, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,46 (5, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 336,2 (М + 1).

Синтез 14.7. Получение 2-(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 14, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-2-(3бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали с 84% выходом: т. пл. 248-249°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,36-7,22 (т, 5Н), 4,47 (5, 2Н), 3,97 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,42 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,49 (5, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 318,3 (М + 1).

Синтез 14.8. Получение 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 14, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-4метил-2-(2-оксо-3 -(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1 -ил)тиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 87% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 12,8 (5, 1Н), 4,02-3,97 (т, 2Н), 3,59-3,54 (т, 2Н), 3,33-3,29 (т, 2Н), 2,50 (5, 3Н), 2,35-2,26 (т, 2Н), 1,79-1,69 (т 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 338,1 (М + 1).

Синтез 14.9. Получение 2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты

По методике, описанной в синтезе 14, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-2-(3изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 96% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 4,04-3,98 (т, 2Н), 3,58-3,53 (т, 2Н), 3,03 (б, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,50 (5, 3Н), 1,94-1,85 (т, 1Н), 0,87 (б, 1=6,6 Гц, 6Н); МС (ИЭ+) т/ζ 283,8 (М + 1).

Синтез 15. Получение этил-4-метил-2-(5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксилата

А. В 2-горлую круглодонную колбу (1 л), снабженную механической мешалкой, добавляли этил-2амино-4-метилтиазол-5-карбоксилат (30,00 г, 161,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (750 мл) и пиридин (191,10 г, 242,00 ммоль), затем по каплям добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (40,60 г, 202,00 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) при 0°С. Желтую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем добавляли гидразинмоногидрат (25,50 г, 796,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Желтое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали холодным метанолом (100 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл) и получали этил-2(гидразинкарбоксамидо)-4-метилтиазол-5-карбоксилат в виде желтого твердого вещества с количественным выходом (42,00 г): т. пл. 225-230°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,24 (Ьг 5, 4Н), 4,21 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,48 (5, 3Н), 1,26 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н);

- 33 022797 ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й.) δ 162,6, 156,8, 156,3, 156,3, 60,7, 17,5, 14,7; МС (ИЭ+) т/ζ 245,0 (М + 1).

В. В 2-горлую круглодонную колбу (1 л), снабженную механической мешалкой, добавляли этил-2(гидразинкарбоксамидо)-4-метилтиазол-5-карбоксилат (42,00 г, 172,00 ммоль) в безводном триэтилортоформиате (393 мл). Желтую реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок отфильтровывали и промывали холодным метанолом (100 мл) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (34,9 г, 80%): т. пл. 165-167°С;

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 12,94 (Ъг, 1Н), 9,09 (к, 1Н), 4,64 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,98 (к, 3Н), 1,67 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 162,3, 157,1, 154,5, 152,3, 133,6, 118,4, 61,9, 17,7, 14,9; МС (ИЭ+) т/ζ 255,0 (М + 1).

Синтез 16. Получение этил-2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)ил)-4-метилтиазол-5 -карбоксилата

К раствору этил-4-метил-2-(5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксилата (9,36 г, 36,8 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) добавляли карбонат цезия (23,90 г, 73,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем добавляли бромметил-2,2-дифторциклопропан (6,00 г, 35,10 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 3 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток растирали с этилацетатом (50 мл) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (10,8 г, 98%): т. пл. 146-148°С;

'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,74 (к, 1Н), 4,23 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,97-3,77 (т, 2Н), 2,54 (к, 3Н), 2,20-2,04 (т, 1Н), 1,73-1,60 (т, 1Н), 1,48-1,37 (т, 1Н), 1,26 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 161,8, 156,6, 154,0, 149,9, 132,2, 118,2, 114,4 (ΐ), 61,6, 42,8 (й), 20,7 (ΐ), 17,2, 14,9 (ΐ), 14,5; МС (ИЭ+) т/ζ

345,9 (М + 1).

Синтез 16.1. Получение 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-2она

По методике, описанной в синтезе 16, с внесением изменений, необходимых для замены этил-4метил-2-(5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксилата на 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2ил)имидазолидин-2-оном для реакции с 4-бром-1,1,1-трифторбутаном вместо бромметил-2,2дифторциклопропана, искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества с 60% выходом: т. пл. 108-110°С;

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 3,97 (ΐ, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,57-3,47 (т, 2Н), 3,28 (ΐ, 1=9,0 Гц, 2Н), 2,50 (к, 3Н), 2,40 (к, 3Н), 2,32-2,19 (т, 2Н), 1,76-1,62 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 155,9, 155,8, МС (ИЭ+) т/ζ 336,9 (М + 1).

Синтез 16.2. Получение 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-((2,2-дифторциклопропил)метил) имидазо лидин-2 -она

По методике, описанной в синтезе 16, с внесением изменений, необходимых для замены этил-4метил-2-(5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксилата на 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2ил)имидазолидин-2-он для реакции с бромметил-2,2-дифторциклопропаном, искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества с 49% выходом: т. пл. 146-148°С;

'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 4,00 (ΐ, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,65-3,48 (т, 2Н), 3,20-3,13 (т, 2Н), 2,51 (к, 3Н), 2,41 (к, 3Н), 2,05-2,18 (т, 1Н), 1,68-1,56 (т, 1Н), 1,38-1,27 (т, 1Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 190,8, 160,1, 155,1, 154,9, 125,8, 114,8 (ΐ), 42,4, 42,1, 41,1 (й), 30,4, 20,2 (ΐ), 18,6, 14,9 (ΐ); МС (ИЭ+) т/ζ

316,9 (М + 1).

Синтез 16.3. Получение 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(4-фторбензил)имидазолидин-2-она

По методике, описанной в синтезе 16, с внесением изменений, необходимых для замены этил-4метил-2-(5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксилата на 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2- 34 022797 ил)имидазолидин-2-он для реакции с 4-фторбензилбромидом, искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества с 98% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,32-7,22 (т, 2Н), 7,07-6,97 (т, 2Н), 4,45 (к, 2Н), 4,10-4,04 (т, 2Н), 3,483,37 (т, 2Н), 2,67 (к, 3Н), 2,38 (к, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 334,1 (М + 1).

Синтез 16.4. Получение 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)бензил) имидазолидин-2-она

По методике, описанной в синтезе 16, с внесением изменений, необходимых для замены этил-4метил-2-(5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксилата на 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2ил)имидазолидин-2-он для реакции с 3-(трифторметил)бензилбромидом, искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества с 50% выходом: т. пл. 149-151°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,70-7,58 (т, 4Н), 4,55 (к, 2Н), 4,04 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,51 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,51 (к, 3Н), 2,45 (к, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 190,9, 160,4, 155,6, 155,1, 138,5, 132,5, 130,4,

129,9 (д, ³1_С-Р=38 Гц), 126,6, 125,9, 125,1-124,8 (т), 122,9, 47,1, 42,6, 42,4, 30,5, 18,8; МС (ИЭ+) т/ζ 384,2 (М + 1).

Синтез 17. триазол-5(4Н)-она

Получение 1-(4-фторбензил)-4-(5-(гидроксиметил)-4-метилтиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-

К раствору этил-2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5карбоксилат (2,26 г, 6,23 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60,0 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (0,35 г, 9,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем реакцию останавливали 10% водным раствором хлористоводородной кислоты (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растирали с эфиром и получали искомое соединение: т. пл. 164-166°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,64 (к, 1Н), 7,30 (йй, 1=8,7, 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (йй, 1=8,7, 8,7 Гц, 2Н), 4,96 (к, 2Н), 4,57 (к, 2Н), 2,22 (к, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й6) δ163,7, 160,5, 150,2 (й,³1С-Р=12 Гц), 143,2, 132,8 (й, 3111 Гц), 132,5, 130,7, 130,4 (й, Э_С-Р=33 Гц), 116,9 (й, %. 86 Гц), 55,3, 48,1, 15,1; МС (ИЭ+) т/ζ 321,2 (М + 1).

Синтез 18. Получение 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)имидазолидин-2-она

о о

К раствору 5-ацетил-2-амино-4-метилтиазола (5,50 г, 35,20 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли триэтиламин (15,0 мл, 107,6 ммоль) и 2-хлорэтилизоцианат (3,90 мл, 45,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 27 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток промывали водой (200 мл) и смесью этилацетат/гексаны (1/1, 50 мл) и получали искомое соединение с 99% выходом (7,9 г): МС (ИЭ+) т/ζ 226,1 (М + 1).

Синтез 19. Получение 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(циклопропилметил)имидазолидин-2-она

К раствору 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)имидазолидин-2-она (2,25 г, 10,00 ммоль), тетрабутиламмониййодида (0,10 г) и карбоната калия (3,50 г, 25,27 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли циклопропилметилбромид (2,0 мл, 20,88 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 50 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток промывали водой и гексанами и получали искомое соединение с 33% выходом (0,94 г): т. пл. 103-104°С (этилацетат/гексаны);

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 4,14-4,05 (т, 2Н), 3,72-3,69 (т, 2Н), 3,19 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,57(к, 3Н), 2,44 (к, 3Н), 0,99-0,89 (т, 1Н), 0,59-0,55 (т, 2Н), 0,27-0,22 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 280,2 (М + 1).

Синтез 19.1. Получение 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(4-фторбензил)имидазолидин-2-она

- 35 022797

о

По методике, описанной в синтезе 19, с внесением изменений, необходимых для замены циклопропилметилбромида на 4-фторбензилбромид для реакции с 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)имидазолидин2-он, искомое соединение получали с 98% выходом (3,27 г):

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,32-7,22 (т, 2Н), 7,07-6,97 (т, 2Н), 4,45 (8, 2Н), 4,10-4,04 (т, 2Н), 3,483,37 (т, 2Н), 2,67 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 334,1 (М + 1).

Синтез 20. Получение 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5карбонитрил

Смесь 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида (0,45 г, 1,35 ммоль), пиридина (0,21 г, 2,71 ммоль) и ангидрида трифторуксусной кислоты (0,57 г, 2,71 ммоль) в диоксане (12,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и концентрировали в вакууме досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании этилацетатом в гексане (20%) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, 63%): т. пл. 190-192°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,80 (8, 1Н), 7,38-7,33 (т, 2Н), 7,18-7,12 (т, 2Н), 4,97 (8, 2Н), 2,49 (8, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 162,2 (й), 161,3, 156,0, 150,3, 132,5, 132,4, 130,5 (й), 115,9 (й), 113,3,

97,5, 48,3, 17,2; МС (ИЭ+) т/ζ 316,9 (М + 1).

Синтез 20.1. Получение 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбонитрил

По методике, описанной в синтезе 20, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида на 2-(3-(4-фторбензил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид, искомое соединение получали в виде бледножелтого твердого вещества с 68% выходом: т. пл. 136-139°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ7,35-7,31 (т, 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 4,41 (8, 2Н), 4,00 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,46 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н) 2,37 (8, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 162,1 (й), 161,4, 161,1, 155,3, 150,3, 132,8 (й), 130,5 (й), 115,9 (й), 114,4, 92,4, 46,6, 42,7, 42,3, 17,3; МС (ИЭ+) т/ζ 317,9 (М + 1).

Пример 1. Синтез 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамида

о

К раствору 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (0,35 г, 1,05 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли 1гидроксибензотриазол (0,28 г, 2,09 ммоль), 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат (НАТИ) (0,80 г, 2,09 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,09 мл, 6,28 ммоль) и хлорид аммония (0,22 г, 4,19 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл). Неочищенный продукт фильтровали и промывали водой (50 мл). Неочищенное твердое вещество перекристаллизовали из этанола и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,27 г, 73%): т. пл. 232-233°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,75 (8, 1Н), 7,64 (Ьг, 2Н), 7,40-7,36 (т, 2Н), 7,22-7,16 (т, 2Н), 5,00 (8, 2Н), 2,55 (8, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 162,7, 161,69 (й, ^=243,5 Гц), 151,3, 150,9, 149,7,

132,2 (й, Ъ.. 3.0 Гц), 132,0, 129,9 (й, ³1С-Р=8,4 Гц), 123,0, 115,4(й,²1С-Р-21,5 Гц), 47,7, 16,8; МС (ИЭ+) т/ζ

334,3 (М + 1).

Пример 1.1. Синтез 2-[1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил]-4-метилтиазол-5карбоксамида

о

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(1(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде почти белого твердого вещества с 43% выходом: т. пл. 180-181°С (этанол/вода);

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- б₆) δ 8,73 (з, 1Н), 7,63 (Ьг, 2Н), 3,66 (б, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,55 (з, 3Н), 1,211,11 (т, 1Н), 0,54-0,48 (т, 2Н), 0,38-0,32 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б₆) δ 162,6, 151,3, 150,9,

149,5, 131,4, 122,9, 49,4, 16,8, 10,0, 3,3; МС (ИЭ+) т/ζ 280,3 (М + 1).

Пример 1.2. Синтез 4-метил-2-{2-оксо-3-[4-(трифторметил)бензил]имидазолидин-1-ил}тиазол-5карбоксамида

о

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 4-метил-2-(2оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 23% выходом: т. пл. 216-217°С (гексаны/этилацетат);

' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,74 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,55 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,32 (з, 2Н), 4,54 (з, 2Н), 4,02 (бб, 1=9,0, 7,3 Гц, 2Н), 3,49 (бб, 1=9,0, 7,3 Гц, 2Н), 2,46 (з, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6^ 163,5, 157,4, 155,2, 150,7, 141,5 (б, 1С-Р=1,2 Гц), 128,5, 128,1 (ф %-Ρ=31,6 Гц), 125,5 (φ ³1С-Р=3,8 Гц),

124,3 (ф ¹1_С-Г=272,2 Гц), 118,5, 46,5, 42,0, 41,8, 17,0; МС (ИЭ+) т/ζ 384,9 (М + 1).

Пример 1.3. Синтез ^)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты и 2-(1Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата (НВТИ) на ^)-2-(3-(4-фторбензил)-4метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту и 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат (ТВТИ), искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 67% выходом: т. пл. 192-194°С (этилацетат/диэтиловый эфир);

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,40-7,32 (т, 4Н), 7,18 (бб, 1=8,8, 8,8 Гц, 2Н), 4,59 (б, 1=15,6 Гц, 1Н),

4,30 (б, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,18 (бб, 1=10,0, 9,1 Гц, 1Н), 3,79-3,68 (т, 1Н), 3,54 (бб, 1=10,0, 6,8 Гц, 1Н), 2,45 (з, 3Н), 1,22 (б, 1=6,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6) δ 163,5, 161,5 (б, ¹1С-Г=243 Гц), 157,3, 154,9, 150,7, 133,1 (б, V. 3 ГЦ), 129,9 (б, V. 8 Гц), 118,5, 115,4 (б,²1_С-Г=21 Гц), 49,4, 48,6, 43,7, 18,4, 17,0; МС (ИЭ+) т/ζ 348,8 (М + 1).

Пример 1.4. Синтез 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1 -(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 4-метил-2-(2оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 52% выходом:

'II ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 5,58 (з, 2Н), 4,17-4,11 (т, 2Н), 3,64-3,59 (т, 2Н), 3,44-3,39 (т, 2Н), 2,61 (з, 3Н), 2,22-2,08 (т, 2Н), 1,92-1,82 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) δ 164,3, 157,7, 155,6, 155,5, 153,8,

128,6, 124,9, 116,9, 42,9, 42,3, 42,0, 31,8, 31,4, 30,9, 30,6, 20,2, 20,1, 17,3; МС (ИЭ+) т/ζ 336,8 (М + 1).

Пример 1.5. Синтез 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(3(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соеди- 37 022797 нение получали в виде бесцветного твердого вещества с 5% выходом: т. пл. 198-200°С (метанол/гексаны);

'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСй₆) δ 7,29 (5, 2Н), 4,02-3,97 (т, 2Н), 3,67-3,62 (т, 2Н), 3,10 (ά, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,45 (5, 3Н), 0,99-0,90 (т, 1Н), 0,52-0,46 (т, 2Н), 0,25-0,20 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-ά.) δ 163,5, 157,5, 154,7, 155,7, 118,2, 47,7, 41,9, 41,8 17,0, 8,8, 3,1; МС (ИЭ+) т/ζ 281,1 (М + 1).

Пример 1.6. Синтез 2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(3-изобутил2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 54% выходом: т. пл.: 212-215°С (метанол/гексаны);

'II ЯМР (300 МГц, СЭСС) δ 5,69 (5, 2Н), 4,13-4,08 (т, 2Н), 3,61-3,56 (т, 2Н), 3,12 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,60 (5, 3Н); 1,97-1,88 (т, 1Н), 0,94 (ά, 1=6,7 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОСС) δ 165,5, 157,9, 155,6, 153,8,

116,6, 51,5, 42,8, 41,9, 26,7, 19,9, 17,2; МС (ИЭ+) т/ζ 282,9 (М + 1).

Пример 1.7. Синтез 2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(3-(3,4дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 221-223°С;

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 7,47-7,37 (т, 4Н), 7,20-7,15 (т, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 4,03-3,98 (т, 2Н), 3,50-3,45 (т, 2Н), 2,46 (5, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 352,7 (М + 1).

Пример 1.8. Синтез 2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(3-(3,5дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. > 200°С;

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,,) δ 7,32 (Ьг 5, 2Н), 7,21-7,04 (т, 3Н), 4,47 (5, 2Н), 4,05-4,00 (т, 2Н), 3,543,48 (т, 2Н), 2,47 (5, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 352,8 (М + 1).

Пример 1.9. Синтез 4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 4-метил-2-(2оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 185-187°С;

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,,) δ 7,42 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,33 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,29 (Ьг, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 4,01 (1, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,48 (1, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,46 (5, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 400,7 (М + 1).

Пример 1.10. Синтез 4-метил-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)имидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4- 38 022797 фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 4-метил-2-(2оксо-3 -((6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метил)имидазолидин-1 -ил)тиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 225-228°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ8,75 (Ьг, 2Н), 8,04 (б, 6=8,1 Гц, 1Н), 7,92-7,89 (т, 2Н), 4,61 (5, 2Н), 4,06-3,99 (т, 2Н), 3,58-3,53 (т, 2Н), 2,50 (5, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 386,2 (М + 1).

Пример 1.11. Синтез 2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(3-(3-фтор-4метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 182-184°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,31 (Ьг, 2Н), 7,20-7,07 (т, 3Н), 4,37 (5, 2Н), 4,03-3,97 (т, 2Н), 3,82 (5, 3Н), 3,48-3,42 (т, 2Н), 2,46 (5, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 365,2 (М + 1).

Пример 1.12. Синтез (8)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (8)-2-(3-(4фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 197-198°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,37-7,17 (т, 6Н), 4,57-4,51 (т, 1Н), 4,42 (б, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,60 (бб, 1=9,0, 9,0 Гц, 1Н), 3,03 (бб, 1=9,0, 3,4 Гц, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 1,38 (б, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 348,9 (М + 1).

Пример 1.13. Синтез 2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(3-(4хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. > 200°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,46-7,37 (т, 6Н), 4,47 (5, 2Н), 4,03 (Ьг 5, 2Н), 3,49-3,37 (т, 2Н), 2,50 (5, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 350,8 (М + 1).

Пример 1.14. Синтез (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4метилтиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(3,5дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 212-213°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,31 (Ьг 5, 2Н), 7,18-7,07 (т, 3Н), 4,57 (б, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,39 (б, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,22 (бб, 1=10,0, 9,1 Гц, 1Н), 3,87-3,79 (т, 1Н), 3,58 (бб, 1=10,0, 6,6 Гц, 1Н), 2,46 (5, 3Н),

1,22 (б, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 366,9 (М+ 1).

Пример 1.15. Синтез (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамида

По методике, описанной в примере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4- 39 022797 фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(4фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение иолучали в виде бесцветного твердого вещества: т. ил. 185-186°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,40-7,32 (т, 4Н), 7,21-7,15 (т, 2Н), 4,59 (й, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,30 (й, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,18 (йй, 1=10,0,9,1 Гц 1Н), 3,77-3,70 (т, 1Н), 3,54 (йй, 1=10,1, 6,8 Гц, 1Н), 2,45 (к, 3Н), 1,22 (й, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 348,9 (М + 1).

Пример 1.16. Синтез (К)-4-метил-2-(4-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1ил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, оиисанной в иримере 1, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-4-метил-2(4-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение иолучали в виде бесцветного твердого вещества: т. ил. 110-112°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,73 (й, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,56 (й, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,32 (Ьг, 2Н), 4,66 (й, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,45 (й, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,21 (ΐ, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,83-3,76 (т, 1Н), 3,57 (йй, 1=10,2, 6,8 Гц, 1Н), 2,46 (к, 3Н), 1,22 (й, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 399,0 (М + 1).

Пример 2. Синтез (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(ииридин3 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

К раствору (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты (0,11 г, 0,30 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли 1гидроксибензотриазол (НОВО (0,08 г, 0,60 ммоль), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийтетрафторборат (ТВТИ) (0,19 г, 0,60 ммоль), Ν,Ν-диизоироиилэтиламин (0,23 г, 1,80 ммоль) и ииридин-3-илметанамин (0,05 г, 0,45 ммоль). Полученную смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), иромывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с иомощью колоночной хроматографии ири элюировании с иомощью 2-8% метанола в дихлорметане и иолучали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,09 г, 70%): т. ил. 67-70°С (гексаны/диэтиловый эфир);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,57 (ΐ, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,53 (й,1=1,9 Гц, 1Н), 8,45 (йй, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,72-7,69 (т, 1Н), 7,40-7,34 (т, 3Н), 7,18 (йй, 1=8,8, 8,8 Гц, 2Н), 4,59 (й, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,40 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,30 (й, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,19 (йй, 1=10,1, 9,1 Гц, 1Н), 3,80-3,69 (т, 1Н), 3,55 (йй, 1=10,1, 6,2 Гц, 1Н), 2,47 (к, 3Н), 1,22 (й, 1=6,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО- й6) δ 161,5 (й, ¹1С-Р=244 Гц), 161,8, 157,2, 154,9, 151,2, 148,8, 148,0, 135,1, 135,1, 133,1 (й, ⁴1С-Р=3 Гц), 130,0 (й, ³1С-Р=8 Гц), 123,5, 117,6, 115,4 (й, ²1_с-р=21 Гц), 49,4, 48,6, 43,7, 40,4, 18,4, 17,1; МС (ИЭ+) т/ζ 439,9 (М + 1).

Пример 2.1. Синтез (8)-^(3,4-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1ил)-4-метилтиазол-5 -карбоксамида

По методике, оиисанной в иримере 2, с внесением изменений, необходимых для замены ииридин-3илметанамина на 3,4-дифторбензиламин для реакции с (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение иолучали в виде иочти белого твердого вещества с 74% выходом: т. ил. 62-65°С (диэтиловый эфир);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,54 (ΐ, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,44-7,30 (т, 4Н), 7,21-7,12 (т, 3Н), 4,60 (й,1=15,6 Гц, 1Н), 4,35 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,30 (й, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,19 (йй, 1=10,0,9,1 Гц, 1Н), 3,80-3,69 (т, 1Н), 3,55 (йй, 1=10,0, 6,2 Гц, 1Н), 2,47 (к, 3Н), 1,22 (й, 1=6,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й6) δ 161,8, 161,5 (й, ¹1С-Р=244 Гц), 157,2, 154,9, 151,3, 150,4 (йй, 1_С-Р=66, 13 Гц), 147,1 (йй, 1_С-Р=66, 13 Гц), 137,6 (йй, 1с-р=5,4 Гц), 133,1 (й, 41.3 Гц), 130,0 (й, Й ·.. 8 Гц), 124,0 (йй, 1с-г=7, 3 Гц), 117,6, 117,3 (й, 1с-г=17 Гц),

116,3 (й, 1_С-Р=17 Гц), 115,4 (й, ²1_С-Р=21 Гц), 49,4, 48,6, 43,7, 41,7, 18,4, 17,1; МС (ИЭ+) т/ζ 474,8 (М + 1).

Пример 2.2. Синтез 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^((3-метил-1Нииразол-5-ил)метил)тиазол-5-карбоксамида

- 40 022797

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на (3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанамина для реакции с 2-(3-(4-фторбензил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой вместо (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде почти белого твердого вещества (0,04 г, 12%): т. пл. 225-226°С (этилацетат);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 12,22 (5, 1Н), 8,30 (!, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,38-7,34 (т, 2Н), 7,23-7,17 (т, 2Н), 5,89 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 4,29 (б, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,02-3,97 (т, 2Н), 2,48-3,42 (т, 2Н), 2,46 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6) δ 161,6, 161,5 (б, ¹1С-Р=243 Гц), 157,3, 155,0, 150,5 (Ьг), 132,6 (б, ⁴1С-Р=3 Гц), 129,9 (б,³1С-Р=8 Гц), 118,2, 115,4 (б, ²1_С-Р=21 Гц), 102,5, 46,1, 41,9, 41,5, 36,8 (Ьг), 17,0, 10,6 (Ьг); МС (ИЭ+) т/ζ 428,9 (М + 1).

Пример 2.3. Синтез 2-(1-(4-Фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил^-((3-метил1Н-пиразол-5-ил)метил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на (3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанамин для реакции с 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой вместо (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде почти белого твердого вещества с 31% выходом: т. пл. 234-235°С (диэтиловый эфир);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 12,25 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,67 (!, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (т, 2Н), 7,27-7,16 (т, 2Н), 5,91 (5, 1Н), 5,00 (5, 2Н), 4,37-4,31 (т, 2Н), 2,55 (5, 3Н), 2,19-2,12 (т, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6) δ 161,7 (б, ^!1с-р=244 Гц), 160,7, 151,2, 150,5, 149,7, 149,6, 138,7, 132,2 (б, ⁴1_С-Р=3 Гц), 132,1, 130,0 (б, 31·.. 8 Гц), 122,9, 115,4 (б, 22 Гц), 102,3, 47,7, 37,3, 16,9, 10,4; МС (ИЭ+) т/ζ 427,8 (М + 1), МС (ИЭ-) т/ζ 425,8 (М - 1).

Пример 2.4. Синтез 2-(3-(бут-3-енил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(пиридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамида

о

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-2-(3 -(4фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(3-(бут-3енил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту для реакции с пиридин-3илметанамином, искомое соединение получали в виде почти белого твердого вещества с 62% выходом: т. пл. 144-145°С (этилацетат);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,57-8,52 (т, 2Н), 8,45 (б, 1=3,8Гц, 1Н), 7,70 (ббб, 1=7,8, 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,35 (бб, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 5,85-5,72 (т, 1Н), 5,15-5,01 (т, 2Н), 4,39 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,98 (б, 1=9,0, 7,1 Гц, 2Н), 3,59-3,54 (т, 2Н), 3,31 (!, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,47 (5, 3Н), 2,32-2,25 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б₆) δ 161,9, 157,4, 154,9, 151,2, 148,8, 148,0, 135,5, 135,1, 135,1, 123,4, 117,3, 116,8 ,42,4, 41,9, 41,6, 40,4, 31,1, 17,1; МС (ИЭ+) т/ζ 372,1 (М + 1).

Пример 2.5. Синтез (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил(пиридин-2-илметил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на пиридин-2-илметанамин и для замены (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (48%): т. пл. 118-119°С (этанол/вода);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,54-8,50 (т, 2Н), 7,79-7,75 (т, 1Н), 7,40-7,16 (т, 6Н), 4,60 (б, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,49 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,31 (бЦ=15,6 Гц, 1Н), 4,20 (бб, 1=10,0, 9,2 Гц, 1Н), 3,79-3,72 (т, 1Н), 3,56 (бб, 1=10,0, 6,8 Гц, 1Н), 2,49 (5, 3Н), 1,23 (б, 1=6,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 439,9 (М + 1).

Пример 2.6. Синтез (К)-^(3,4-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида

- 41 022797

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменении, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на 3,4-дифторбензиламин и для замены (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества: т. пл. 134-135°С (диэтиловый эфир/гексаны);

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ₆) δ 8,54 (1, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,44-7,30 (ш, 4Н), 7,21-7,12 (ш, 3Н), 4,60 (ά, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,35 (ά, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,30 (ά, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,19 (άά, 1=10,0,9,1 Гц, 1Н), 3,80-3,69 (ш, 1Н), 3,55 (άά, 1=10,0, 6,8 Гц, 1Н), 2,47 (5, 3Н), 1,22 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) ш/ζ 475,0 (М + 1).

Пример 2.7. Синтез (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил(пиридин-3 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены (8)-2-(3-(4фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(4фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества: т. пл. 135-136°С (диэтиловый эфир/гексан);

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 8,57 (1, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,53 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,45 (άά, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,73-7,68 (ш, 1Н), 7,40-7,34 (ш, 3Н), 7,21-7,15 (ш, 2Н), 4,59 (ά, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,40 (ά, 1=5,9 Гц, 2Н),

4,30 (ά,1=15,6 Гц, 1Н), 4,19(άά, 1=10,1,9,1 Гц, 1Н), 3,80-3,69 (ш, 1Н), 3,55 (άά, 1=10,1, 6,8 Гц, 1Н), 2,47 (5, 3Н), 1,22 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) ш/ζ 440,2 (М + 1).

Пример 2.8. Синтез (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(тиазол5 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на тиазол-5-илметанамин и для замены (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества: т. пл. 66-69°С (гексан);

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,,) δ 8,93 (5, 1Н), 8,62 (1, 1=5,7Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,36-7,31 (ш, 2Н), 7,177,12 (ш, 2Н), 4,58-4,53 (ш, 3Н), 4,26 (ά, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,15 (1, 7=9,6Гц, 1Н), 3,74-3,67 (ш, 1Н), 3,51 (άά, 1=10,1, 6,8 Гц, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 1,22 (ά, 1=6,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) ш/ζ 445,6 (М + 1).

Пример 2.9. Синтез (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^-((3метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на (3-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанамин и для замены (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества: т. пл. 215-216°С (этилацетат);

'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,,) δ 12,22 (5, 1Н), 8,31 (Ъг, 1Н), 7,40-7,35 (ш, 2Н), 7,22-7,16 (ш, 2Н), 5,89 (5, 1Н), 4,59 (ά, 1=15,5 Гц, 1Н), 4,33-4,16 (ш, 4Н), 3,78-3,71 (ш, 1Н), 3,55 (άά, 1=10,1, 6,8 Гц, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 1,22 (ά, 1=6,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) ш/ζ 442,9 (М + 1).

Пример 2.10. Синтез (К)-^(3,5-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3- 42 022797 илметанамина на (3,5-дифторфенил)метанамин и для замены (§)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества: т. пл. 159-160°С (этилацетат/гексан);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,75 (ΐ, 1=5,6 Гц, 1Н ), 7,40-7,35 (ш, 2Н), 7,21-6,99 (т, 5Н), 4,60 (б, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,39 (б, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,30 (б, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,20 (бб, 1=10,1,9,1 Гц, 1Н), 3,78-3,71 (т, 1Н), 3,56(бб, 1=10,2, 6,8 Гц, 1Н), 2,48 (5, 3Н), 1,22 (б, 1=6,1 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 474,9 (М + 1).

Пример 2.11. Синтез (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^-((5метилизоксазол-3 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на (5-метилизоксазол-3-ил)метанамин и для замены (§)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества: т. пл. 139-140°С (диэтиловый эфир);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,51 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (т, 2Н), 7,21-7,15 (т, 2Н), 6,14 (б, 1=0,4 Гц, 1Н), 4,60 (б, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,37-4,16 (т, 4Н), 3,78-3,71 (т, 1Н), 3,55 (бб, 1=10,2, 6,8 Гц, 1Н), 2,47 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н), 1,22 (б, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 443,9 (М + 1).

Пример 2.12. Синтез (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил(пиридин-2-илметил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на пиридин-2-илметанамин и для замены (§)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества: т. пл. 147-148°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО- б₆) δ 8,55-8,50 (т, 2Н), 7,79-7,73 (т, 1Н), 7,31-7,24 (т, 2Н), 7,19-7,08 (т, 3Н), 4,60-4,37 (т, 4Н), 4,27-4,20 (т, 1Н), 3,88-3,81 (т, 1Н), 3,60 (бб, 1=10,1, 6,7 Гц, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 1,23 (б, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 458,0 (М + 1).

Пример 2.13. Синтез (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил((5-метилпиразин-2-ил)метил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на (5-метилпиразин-2-ил)метанамин и для замены (§)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества: т. пл. 131-132°С (этанол/вода);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,58 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,47-8,46 (т, 2Н), 7,19-7,08 (т, 3Н), 4,60-4,37 (т, 4Н), 4,23 (ΐ, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,87-3,80 (т, 1Н), 3,59 (бб, 1=10,1, 6,7 Гц, 1Н), 2,48 (5, 3Н), 2,47 (5, 3Н), 1,22 (б, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 473,0 (М + 1).

Пример 2.14. Синтез (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил((5 -метилизоксазол-3 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на (5-метилизоксазол-3-ил)метанамин и для замены (§)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества: т. пл. 63-66°С (диэтиловый эфир);

- 43 022797

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,50 (1, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,17-7.08 (т, 3Н), 6,14 (5, 1Н), 4,57 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,42-4,36 (т, 3Н), 4,25-4,21 (т, 1Н), 3,88-3,81 (т, 1Н), 3,62-3,57 (т, 1Н), 2,48 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н),

1,23 (й,1=5,9 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 462,0 (М + 1).

Пример 2.15. Синтез (8)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы(пиридин-2-илметил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на пиридин-2-илметанамин и для замены (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (8)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (72%): т. пл. 112-113°С (диэтиловый эфир/гексан);¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСОй₆) δ 8,50-8,46 (т, 2Н), 7,75-7,70 (т, 1Н), 7,34-7,14 (т, 6Н), 4,56-4,51 (т, 1Н), 4,46-4,39 (т, 4Н), 3,56-3,50 (т, 1Н), 3,01 (йй, 1=9,1, 3,4 Гц, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 1,36 (й, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 439,9 (М + 1).

Пример 2.16. Синтез (8)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(( 1 метил-1Н-пиразол-4 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанамин и для замены (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (8)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (70%): т. пл. 176-177°С (Ν,Ν-диметилформамид/вода);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,28 (1, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,36-7,32 (т, 3Н), 7,23-7,17 (т, 2Н), 4,57-4,50 (т, 1Н), 4,42 (й, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,19 (й, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,78 (5, 3Н), 3,63-3,57 (т, 1Н), 3,03 (йй, 1=9,0, 3,4 Гц, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 1,38 (й, 1=6,0 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 443,1 (М + 1).

Пример 2.17. Синтез (8)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^((5метилизоксазол-3 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на (5-метилизоксазол-3-ил)метанамин и для замены (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (8)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (70%): т. пл. 174-175°С (Ν,Ν-диметилформамид/вода);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,48 (1, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,23-7,17 (т, 2Н), 6,13 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 4,58-4,52 (т, 1Н), 4,43 (й, 1=4,3 Гц, 2Н), 4,36 (й, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,64-3,58 (т, 1Н), 3,04 (йй, 1=9,0, 3,4 Гц, 1Н), 2,48 (5, 3Н), 2,37 (й, 1=0,7 Гц, 3Н), 1,39 (й, 1=6,0 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 443,8 (М + 1).

Пример 2.18. Синтез (К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил(пиридин-2-илметил)тиазол-5-карбоксамида о

о

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на пиридин-2-илметанамин и для замены (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (68%): т. пл. 55-57°С (диэтиловый эфир/гексан);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,54-8,50 (т, 2Н), 7,79-7,73 (т, 1Н), 7,37-7,17 (т, 6Н), 4,59-4,43 (т, 5Н), 3,64-3,58 (т, 1Н), 3,04 (йй, 1=9,1, 3,2 Гц, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 1,39 (й, 1=6,2Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 440,0 (М + 1).

Пример 2.19. Синтез (К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил- 44 022797 (тиазол-5 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на тиазол-5-илметанамин и для замены (§)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (67%): т. пл. 70-73°С (диэтиловый эфир/гексан);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 8,93 (5, 1Н), 8,62 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,33-7,28 (т, 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 4,56-4,39 (т, 5Н), 3,59-3,56 (т, 1Н), 3,00 (ЦЦ, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 1,35 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 445,7 (М + 1).

Пример 2.20. Синтез (К)-4-метил-2-(4-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1ил)-^(пиридин-2-илметил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 2, с внесением изменений, необходимых для замены пиридин-3илметанамина на пиридин-2-илметанамин и для замены (§)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на (К)-4-метил-2-(4-метил-2-оксо-3-(4(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде твердого вещества (61%): т. пл. 136-137°С (этилацетат/гексан);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 8,55-8,49 (т, 2Н), 7,79-7,71 (т, 3Н), 7,56 (Ц, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31-7,24 (т, 2Н), 4,67 (Ц, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,49-4,43 (т, 3Н), 4,22 (ЦЦ, 1=10,1,9,1 Гц, 1Н), 3,84-3,77 (т, 1Н), 3,56 (ЦЦ, 1=10,1, 6,8 Гц, 1Н), 2,49 (5, 3Н), 1,22 (Ц, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 489,9 (М + 1).

Пример 3. Синтез 1-(4-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-3-(4(трифторметил)бензил)имидазолидин-2-она

К раствору 4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамида (0,19 г, 0,50 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5,0 мл) добавляли диметилацеталь диметилацетамида (0,50 г, 3,50 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, и концентрировали в вакууме, и к остатку медленно добавляли уксусную кислоту (5,0 мл) и гидразинмоногидрат (0,15 г, 3,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x80 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 2-10% метанола в дихлорметане, и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 58%): т. пл. 273-274°С (этилацетат);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 13,64 (5, 1Н), 7,74 (Ц, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,55 (Ц, 1=8,2 Гц, 2Н), 4,55 (5, 2Н), 4,06-4,00 (т, 2Н), 3,52-3,47 (т, 2Н), 2,57 (5, 3Н), 2,38 (5, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 156,4,

156,3, 155,3, 153,0, 145,0, 141,6 (Ц, 1_С-Р=1 Гц), 128,4, 128,1 (ц, %_-Ρ=32 Гц), 125,5 (ц, .14 Гц), 124,3 (ц, ¹1_С-к=272 Гц), 115,3, 46,5, 42,0, 41,9, 16,7, 11,5; МС (ИЭ+) т/ζ 422,9 (М + 1).

Пример 3.1. Синтез 1-(4-фторбензил)-3-[4-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2ил] имидазолидин-2 -она

По методике, описанной в примере 3, с внесением изменений, необходимых для замены 4-метил-2(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамида на 2-(3-(4-фторбензил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид, искомое соединение получали в виде почти белого твердого вещества с 48% выходом: т. пл. 248-249°С (ДМФ(диметилформамид)/вода);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 13,65 (5, 1Н), 7,37 (ЦЦ, 1=8,5, 5,6 Гц, 2Н), 7,20 (ЦЦ, 1=8,8, 8,8 Гц, 2Н),

4,43 (5,2Н), 4,00 (ЦЦ, 1=9,0, 7,1 Гц, 2Н), 3,44 (ЦЦ, 1=9,0, 7,1 Гц, 2Н), 2,56 (5, 3Н), 2,38 (5, 3Н); ¹³С ЯМР (75

- 45 022797

МГц, ДМСО-й₆) δ 161,6 (й, Ь.. 243 Гц), 156,5, 156,4, 155,2, 153,0, 145,0, 132,7 (й, 41.3 Гц), 129,9 (й, 41·.. 8 Гц), 115,4 (й, . 21 Гц), 115,2, 46,2, 41,9, 41,6, 16,7, 11,5; МС (ИЭ+) т/ζ 372,9 (М + 1).

Пример 4. Синтез 2-(3-(2-(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы(пиридин-3 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

При перемешивании к смеси неочищенной 2-(3-(2-(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (0,18 г, 0,46 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,09 г, 0,69 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (0,13 г, 0,69 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,38 ммоль) и 3-(аминометил)пиридин (0,05 мл, 0,46 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и разбавляли этилацетатом (75 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x35 мл) и водой (35 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 5-15% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного твердого вещества (0,06 г, 28%):

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 8,57-8,54 (т, 1Н), 8,51-8,47 (т, 1Н), 7,71-7,65 (т, 1Н), 7,30-7,22 (т, 3Н), 6,97-6,90 (т, 2Н), 6,43 (Ъг к, 1Н), 6,05(Ц=5,8 Гц, 1Н), 4,55 (йД=5,8 Гц, 2Н), 4,51 (к, 2Н), 4,01 (к, 2Н), 3,633,53 (т, 4Н), 2,39 (к, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) δ 169,5, 167,7, 162,4, 160,7, 157,1, 154,2, 149,1, 148,8, 135,7, 134,1, 131,6 (й, 1_С-Р=3,2 Гц), 130,4 (й, 1_С-Р=8,2Гц), 123,6, 115,5 (й, 1_С-Р=21,5 Гц), 113,2, 50,3, 42,9,

42,6, 41,8, 41,3, 17,5; МС (ИЭ+) т/ζ 483,2 (М + 1).

Пример 4.1. Синтез 4-метил-2-(3-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы(пиридин-3 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 4, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(3-(2-(4фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 4метил-2-(3 -(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного смолообразного вещества с 12% выходом:

'Н ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 8,55 (к, 1Н), 8,49 (к, 1Н), 7,67 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 6,60 (Ъг к, 1Н), 6,18 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,54 (й, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,98 (к, 2Н), 3,65-3,54 (т, 4Н), 2,91 (к, 3Н), 2,45 (к, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ОСЬ) δ 170,1, 167,9, 162,5, 157,4, 154,3, 148,9, 148,5, 135,7, 134,3, 123,6, 112,8,

50,3, 42,8, 42,4, 41,2, 24,8, 17,4; МС (ИЭ+) т/ζ 389,2 (М + 1).

Пример 4.2. Синтез 4-метил-2-(2-оксо-3-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)имидазолидин-1-ил)-Ы(пиридин-3 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 4, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(3-(2-(4фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 4метил-2-(2-оксо-3-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновую кислоту, искомое соединение получали в виде бесцветного вспененного вещества с 69% выходом:

'Н ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 8,58 (к, 1Н), 8,54-8,49 (т, 1Н), 7,72-7,65 (т, 1Н), 7,30-7,22 (т, 1Н), 6,12 (ΐ, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,58 (й, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,19-4,09 (т, 2Н), 4,03 (к, 2Н), 3,83-3,74 (т, 2Н), 3,51-3,40 (т, 4Н), 2,61 (к, 3Н), 2,05-1,93 (т, 2Н), 1,92-1,80 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ОСЬ) 6 165,3, 162,7, 157,4, 155,9,

153,2, 149,1, 148,6, 135,6, 134,1, 123,5, 117,0, 45,9, 45,6, 43,1, 42,2, 41,2, 26,0, 23,9, 17,1; МС (ИЭ+) т/ζ 429,3 (М + 1).

Пример 5. Синтез ^бензил-2-(3-(4-фторбензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)-4метилтиазол-5 -карбоксамида

К раствору 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)-4-метилтиазол-5- 46 022797 карбоновой кислоты в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин, затем добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем при температуре окружающей среды добавляли бензиламин. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение еще 17 ч смесь концентрировали в вакууме. Остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии и получали искомое соединение.

Пример 6. Синтез 1-(циклопропилметил)-3-(4-метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2ил)имидазолидин-2 -она

К раствору 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(циклопропилметил)имидазолидин-2-она (0,28 г, 1,00 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл) добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилацетамида (1,4 мл, 8,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 20 ч при 110°С, затем добавляли гидразинмоногидрат (2,0 мл, 41,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение еще 10 мин при 110°С и концентрировали в вакууме. Остаток промывали водой и растирали с этилацетатом и искомое соединение получали в виде белого твердого вещества с 71% выходом (0,23 г): т. пл. 231-233°С (этилацетат);

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) δ 12,5 (5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 3,98-3,92 (т, 2Н), 3,62-3,57 (т, 2Н), 3,05 (ά, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 0,95-0,84 (т, 1Н), 0,49-0,43 (т, 2Н), 0,21-0,17 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-а₆) δ 155,8, 155,5, 144,4, 142,1, 139,9, 129,0, 102,5, 48,2, 42,5, 42,3, 16,9, 10,8, 9,3, 3,6; МС (ИЭ+) т/ζ 318,2 (М + 1).

Пример 6.1. Синтез 1-(4-метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)бензил)имидазолидин-2-она

По методике, описанной в примере 6, с внесением изменений, необходимых для замены 1 -(5ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(циклопропилметил)имидазолидин-2-она на 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2ил)-3-(3-(трифторметил)бензил)имидазолидин-2-он, искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества с 22% выходом: т. пл. 163-164°С;

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) δ 12,59 (5, 1Н), 7,69-7,61 (т, 4Н), 6,20 (5, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 4,02 (1,

1=6,0 Гц, 2Н), 3,49 (ΐ, 1- 6,0 Гц, 2Н), 2,38 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-а6) δ 155,9, 155,7, 142,1 (д, ¹1С-Р=165 Гц), 138,7, 132,3, 130,3 (ά, ³1С-Р=23 Гц), 130,2, 129,8 (ά, ³1С-Р=30 Гц), 129,1, 126,4, 124,9124,6 (т), 122,8, 118,6, 102,5, 47,0, 42,4, 42,3, 16,9, 10,8; МС (ИЭ+) т/ζ 422,9 (М + 1), 421,8 (М + 1).

Пример 6.2. Синтез 1-(4-фторбензил)-3-(4-метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин-2-она

По методике, описанной в примере 6, с внесением изменений, необходимых для замены 1-(5ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(циклопропилметил)имидазолидин-2-она на 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2ил)-3-(4-фторбензил)имидазолидин-2-он, искомое соединение получали с 46% выходом: т. пл. 218-221°С (этилацетат);

'Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,28-7,23 (т, 2Н), 7,05-6,97 (т, 2Н), 6,15 (5, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 4,09-4,02 (т, 2Н), 3,43-3,38 (т, 2Н), 2,52 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 372,2 (М+1).

Пример 7. Синтез 1-(циклопропилметил)-3-(4-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин-2-она

К раствору 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(циклопропилметил)имидазолидин-2-она (0,24 г, 0,85 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (0,20 мл, 1,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 17 ч при 110°С, затем добавляли гидразинмоногидрат (0,20 мл, 4,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение еще 10 мин при 110°С и концентриро- 47 022797 вали в вакууме. Остаток промывали водой, и растирали с этилацетатом, и искомое соединение получали в виде белого твердого вещества с 76% выходом (0,20 г): т. пл. 169-171°С (этилацетат)

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й ₆) δ 12,8 (к, 1Н), 7,74 (Ъг к, 1Н), 6,40 (й, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,98-3,92 (т, 2Н), 3,62-3,57 (т, 2Н), 3,05 (й, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,36 (к, 3Н), 0,95-0,84 (т, 1Н), 0,49-0,43 (т, 2Н), 0,21-0,17 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 156,0, 155,5, 142,5, 103,3, 48,2, 42,5, 42,4, 16,9, 9,3, 3,6; МС (ИЭ+) т/ζ 304,2 (М + 1).

Пример 8. Синтез 1-(2-циклопропилэтил)-3-(4-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин-2-она

A. К раствору 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)имидазолидин-2-она (4,50 г, 20,00 ммоль), тетрабутиламмониййодида (0,10 г) и карбоната калия (4,00 г, 28,92 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 2циклопропилэтил-4-метилбензолсульфонат (6,00 г, 24,96 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 37 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический раствор промывали водой и рассолом, и сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(2циклопропилэтил)имидазолидин-2-он с 37% выходом (2,20 г): т. пл. 82-83°С (этилацетат/гексаны);

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 4,12-4,06 (т, 2Н), 3,63-3,57 (т, 2Н), 3,40 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,60 (к, 3Н), 2,44 (к, 3Н), 1,51-1,44 (т, 2Н), 0,71-0,62 (т, 1Н), 0,49-0,43 (т, 2Н), 0,09-0,04 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 294,2 (М + 1).

B. К раствору 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(2-циклопропилэтил) имидазолидин-2-она (0,30 г, 1,00 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (0,30 мл, 2,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 23 ч при 110°С, затем добавляли гидразинмоногидрат (0,30 мл, 6,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение еще 10 мин при 110°С и концентрировали в вакууме. Остаток промывали водой и растирали с этилацетатом и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества с 71% выходом (0,23 г): т. пл. 147-149°С (этилацетат);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,77-7,75 (т, 1Н), 6,40 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,00-3,94 (т, 2Н), 3,58-3,549 (т, 2Н), 3,25 (ΐ, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,36 (к, 3Н), 1,46-1,34 (т, 2Н), 0,89-0,81 (т, 1Н), 0,69-0,64 (т, 2Н), 0,05-0,02 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 156,0, 155,5, 144,1, 142,3, 130,2, 117,9, 103,1, 43,8, 42,4, 42,3, 32,1,

16,9, 8,8, 4,5; МС (ИЭ+) т/ζ 318,2 (М + 1).

Пример 9. Синтез 1-(4-фторбензил)-3-(4-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин-2она

К раствору 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-(4-фторбензил)имидазолидин-2-она (0,33 г, 1,00 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (0,25 мл, 1,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 7 ч при 110°С, затем добавляли гидразинмоногидрат (0,30 мл, 6,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение еще 10 мин при 110°С и концентрировали в вакууме. Остаток промывали водой, и растирали с этилацетатом, и получали искомое соединение с 61% выходом (0,22 г): т. пл. 239-242°С (этилацетат); 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 12,90 (Ъг к, 1Н), 7,76 (Ъг к, 1Н), 7,35-7,31 (т, 2Н), 7,19-7,13 (т, 2Н), 6,42 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,39 (к, 2Н), 3,98-3,93 (т, 2Н), 3,44-3,38 (т, 2Н), 2,36 (к, 3Н), 2,24 (к, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 163,6, 160,4, 155,7, 144,0, 142,5,

133,2, 130,4, 118,1, 116,0, 115,7, 103,2, 46,6, 42,4, 42,0, 16,9; МС (ИЭ+) т/ζ 358,2 (М + 1).

Пример 10. Синтез 2-(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида

К 2-(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоте (1,50 г, 4,72 ммоль) и 4-метилморфолину (0,60 мл, 5,45 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С добавляли изобутилхлорформиат (0,62 мл, 4,73 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем добавляли аммиак (7,0 н. раствор в метаноле, 10 мл, 70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с 10% раствором гидроксида натрия. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и получали искомое соединение с 30% выходом (0,47 г): т. пл. 217-218°С (вода);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-П₆) δ 7,42-7,27 (т, 7Н), 4,40 (к, 2Н), 3,93-3,88 (т, 2Н), 3,48-3,42 (т, 2Н),

- 48 022797

2,42 (8, 3Н); МС (ИЭ+) т/ζ 317,2 (М + 1).

Пример 11. Синтез 1-бензил-3-(4-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин-2-она

К раствору 2-(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида (0,20 г, 0,63 ммоль) в 1,4 диоксане (10 мл) добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилацетамида (1,0 мл, 6,80 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и добавляли гидразинмоногидрат (0,1 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 90°С и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью хлороформ. Органический раствор промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток растирали с этилацетатом, и получали искомое соединение с 65% выходом (0,15 г): т. пл. 284-287°С (этилацетат);

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 13,6 (Ьг 8, 1Н), 7,33-7,26 (т, 5Н), 4,40 (8, 2Н), 3,99-3,94 (т, 2Н), 3,443,39 (т, 2Н), 2,52 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й6) δ 156,9, 155,7, 153,6, 145,6, 136,9,

129,1, 128,2, 127,9, 47,4, 42,4, 42,1, 17,1, 12,1; МС (ИЭ+) т/ζ 355,2 (М + 1).

Пример 12. Синтез 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы-((5-фторпиридин-3ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида

К раствору 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (1,00 г, 3,55 ммоль), 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата (НАТИ, 1,70 г, 4,47 ммоль) и триэтиламина (1,00 мл, 7,17 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли (5-фторпиридин-3-ил)метанамин (0,55 г, 4,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч, разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой и рассолом. Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовали из этилацетата и получали искомое соединение в виде белого порошкообразного вещества с 47% выходом (0,65 г): т. пл. 144-145°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,53 (1=6,0 Гц, 1Н), 8,43-8,38 (т, 2Н), 7,59-7,56 (т, 1Н), 4,39 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,00-3,95 (т, 2Н), 3,64-3,59 (т, 2Н), 3,06 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,44 (8, 3Н), 0,95-0,87 (т, 1Н), 0,48-0,42 (т, 2Н), 0,20-0,16 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 162,4, 161,1, 157,9, 155,2, 145,5, 137,9,

136,6, 122,5, 122,3, 117,6, 48,2, 42,5, 42,3, 40,8, 17,6, 9,3, 3,6; МС (ИЭ+) т/ζ 389,9 (М + 1).

Пример 12.1. Синтез 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы-((3-фторпиридин-2ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на (3-фторпиридин-2-ил)метанамин для реакции с 2-(3(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества с 60% выходом: т. пл. 142-144°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,38-8,31 (т, 2Н), 7,69-7,62 (т, 1Н), 7,39-7,33 (т, 1Н), 4,51-4,54 (т, 2Н), 4,00-3,95 (т, 2Н), 3,64-3,59 (т, 2Н), 3,06 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,44 (8, 3Н), 0,96-0,87 (т, 1Н), 0,49-0,42 (т, 2Н), 0,21-0,16(т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 162,2, 159,1, 157,9, 155,7, 151,2, 146,2, 145,4, 124,5, 123,6, 118,2, 48,2, 42,5, 42,3, 40,8, 17,5, 9,3, 3,6; МС (ИЭ+) т/ζ 389,9 (М + 1).

Пример 12.2. Синтез 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на пиридин-2-илметанамин для реакции с 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 28% выходом:

- 49 022797 'ΐ I ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 8,56-8,54 (т, 1Н), 7,70-7,64 (т, 1Н), 7,30-7,19 (т, 2Н), 7,13-7,10 (т, 1Н), 4,69 (ά, 1=4,6 Гц, 2Н), 4,17-4,11 (т, 2Н), 3,63-3,58 (т, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 2,24-2,08 (т, 2Н), 1,92-1,75 (т, 4Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) δ 162,5, 157,5, 155,8, 155,6, 152,3, 148,9, 136,7, 122,4, 121,9, 118,2, 44,6,

42,9, 42,3, 42,0, 31,8, 31,4, 30,9, 30,6, 20,2, 20,1, 17,3; МС (ИЭ+) т/ζ 427,9 (М + 1).

Пример 12.3. Синтез 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)-Ю(пиридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на пиридин-3-илметанамин для реакции с 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 50% выходом: т. пл. 167-169°С (дихлорметан/гексаны);

' Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 8,62-8,52 (т, 2Н), 7,69-7,66 (т, 1Н), 7,26-7,24 (т, 1Н), 6,28-6,25 (т, 1Н), 4,57 (ά, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,14-4,09 (т, 2Н), 3,62-3,56 (т, 2Н), 3,40-3,36 (т, 2Н), 2,60 (5, 3Н), 2,18-2,09 (т, 2Н), 1,89-1,79 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 428,1 (М + 1).

Пример 12.4. Синтез 4-метил-Ю(оксазол-4-илметил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на оксазол-4-илметанамин для реакции с 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 48% выходом:

'II ЯМР (300 МГц, δ 7,86 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 6,16-6,12 (т, 1Н), 4,51 (ά, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,154,10 (т, 2Н), 3,63-3,57 (т, 2Н), 3,43-3,38 (т, 2Н), 2,60 (5, 3Н), 2,20-2,11 (т, 2Н), 1,91-1,83 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ 162,4, 157,3, 155,5, 152,8, 151,3, 151,2, 135,9, 135,8, 128,6, 124,9, 117,5, 42,9, 42,3,

41,9, 35,5, 31,7, 31,3, 30,9, 30,5, 20,2, 20,1, 17,2; МС (ИЭ+) т/ζ 417,7 (М + 1).

Пример 12.5. Синтез 4-метил-Ю(оксазол-2-илметил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на оксазол-2-илметанамин для реакции с 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 58% выходом:

'Н ЯМР (300 МГц, δ 7,63 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,34-6,37 (т, 1Н), 4,70 (ά, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,164,11 (т, 2Н), 3,64-3,58 (т, 2Н), 3,43-3,39 (т, 2Н), 2,63 (5, 3Н), 2,21-2,08 (т, 2Н), 1,91-1,81 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) δ 162,4, 160,6, 157,6, 155,6, 153,4, 139,2, 127,2, 117,2, 42,9, 42,3, 42,0, 37,2, 31,7,

31,3, 30,9, 30,6, 20,2, 17,3; МС (ИЭ+) т/ζ 417,7 (М + 1).

Пример 12.6. Синтез 4-метил-Ю((6-метилпиразин-2-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил) имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на (6-метилпиразин-2-ил)метанамин для реакции с 4-метил-2-(2-оксо-3(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 34% выходом: т. пл. 123-123°С (дихлорметан/гексаны);

'II ЯМР (300 МГц, СВС1₃)5 8,51 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 6,75-6,72 (т, 1Н), 4,70 (ά, 1=4,9 Гц, 2Н), 4,17- 50 022797

4,12 (т, 2Н), 3,64-3,59 (т, 2Н), 3,44-3,39 (т, 2Н), 2,63 (5, 3Н), 2,57 (5, 3Н), 2,25-2,09 (т, 2Н), 1,92-1,82 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ 162,5, 157,4, 155,6, 152,9, 152,6, 148,7, 143,4, 142,7, 128,6, 124,9, 117,6,

42,9, 42,3, 42,0, 31,4, 30,9, 21,2, 20,2, 20,1, 17,3; МС (ИЭ+) т/ζ 442,7 (М + 1).

Пример 12.7. Синтез 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-1рифторбутил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-4илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на пиридин-4-илметанамин для реакции с 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 42% выходом: т. пл. 178-181°С (дихлорметан/гексаны);

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 8,55 (5, 2Н), 7,24-7,22 (т, 2Н), 6,20-6,16 (т, 1Н), 4,57 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,16-4,10 (т, 2Н), 3,63-3,58 (т, 2Н), 3,41-3,39 (т, 2Н), 2,61 (5, 3Н), 2,19-2,10 (т, 2Н), 1,91-1,83 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 428,2 (М + 1).

Пример 12.8. Синтез Ы-((1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил) имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на (1Н-пиразол-3-ил)метанамин для реакции с 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 3% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 12,58 (5, 1Н), 8,34-8,32 (т, 1Н), 7,58-7,57 (т, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 4,37 (б, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,02-3,96 (т, 2Н), 3,59-3,53 (т, 2Н), 3,33-3,28 (т, 2Н), 2,46 (5, 3Н), 2,32-2,26 (т, 2Н), 1,76-1,71 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 416,7 (М + 1).

Пример 12.9. Синтез 4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанамин для реакции с 4-метил-2-(2оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 49% выходом:

Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,44 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 5,79-5,76 (т, 1Н), 4,40 (б, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,154,09 (т, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 3,62-3,57 (т, 2Н), 3,42-3,37 (т, 2Н), 2,60 (5, 3Н), 2,19-2,11 (т, 2Н), 1,88-1,83 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, (ΊΧΊ_;)δ 162,2, 157,1, 155,6, 152,8, 138,7, 129,4, 118,2, 117,4, 42,9, 42,3, 42,0, 38,9,

34,4, 31,4, 30,9, 20,2, 17,2; МС (ИЭ+) т/ζ 430,9 (М + 1).

Пример 12.10. Синтез 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиримидин4-илметил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на пиримидин-4-илметанамин для реакции с 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 65% выходом: т. пл. 188-191°С (дихлорметан/гексаны);

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 9,17 (5, 1Н), 8,68 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,33 (б, 1=4,9Гц, 1Н), 6,89-6,87 (т, 1Н), 4,69 (б, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,16-4,11 (т, 2Н), 3,74-3,69 (т,2Н), 3,20 (б,1=7,1 Гц, 2Н), 2,64 (5, 3Н), 1,00-0,91 (т, 1Н), 0,61-0,55 (т, 2Н), 0,28-0,23 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ 165,0, 162,8, 158,5, 157,9, 156,9,

155,2, 153,2, 119,1, 117,1, 48,6, 44,1, 42,2, 42,1, 17,3, 8,9, 3,5; МС (ИЭ+) т/ζ 373,2 (М + 1).

Пример 12.11. Синтез 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиримидин2-илметил)тиазол-5-карбоксамида

- 51 022797

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на пиримидин-2-илметанамин для реакции с 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 58% выходом: т. пл. 218-220°С (дихлорметан/гексаны);

'ΐ I ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 8,71 (б, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,24-7,21 (т, 1Н), 7,15-7,11 (т, 1Н), 4,83 (б, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,16-4,11 (т, 2Н), 3,74-3,68 (т, 2Н), 3,20 (б, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,66 (з, 3Н), 1,01-0,91 (т, 1Н), 0,590,54 (т, 2Н), 0,28-0,25 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) δ 165,4, 162,5, 157,7, 157,1, 155,2, 152,7, 119,5,

117,6, 48,6, 45,5, 42,2, 42,1, 17,2, 8,9, 3,4; МС (ИЭ+) т/ζ 373,3 (М + 1).

Пример 12.12. Синтез 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридазин3 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на пиридазин-3-илметанамин для реакции с 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 17% выходом: т. пл. 187-189°С (дихлорметан/гексаны);

'II ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 9,11 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,59-7,56 (т, 1Н), 7,49-7,45 (т, 1Н), 7,03-7,00 (т, 1Н), 4,88 (б, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,14-4,09 (т, 2Н), 3,73-3,67 (т, 2Н), 3,19 (б, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,62 (з, 3Н), 0,970,92 (т, 1Н), 0,60-0,54 (т, 2Н), 0,27-0,22 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ 163,0, 159,4, 158,1, 155,2,

152,8, 150,7, 126,9, 126,2, 117,4, 48,6, 43,7, 42,2, 42,1, 17,4, 8,9, 3,4; МС (ИЭ+) т/ζ 373,2 (М + 1).

Пример 12.13. Синтез 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-4илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на пиридин-4-илметанамин для реакции с 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 43% выходом: т. пл. > 200°С (дихлорметан/гексаны);

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 8,55-8,53 (т, 2Н), 7,23 (б, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,17-6,13 (т, 1Н), 4,57 (б, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,14-4,09 (т, 2Н), 3,73-3,68 (т, 2Н), 3,18 (б, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,62 (з, 3Н), 0,99-0,91 (т, 1Н), 0,600,54 (т, 2Н), 0,27-0,22 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) δ 162,8, 157,5, 155,2, 153,9, 149,9, 147,5, 122,2,

116,4, 48,6, 42,6, 42,2, 42,1, 17,3, 8,9, 3,4; МС (ИЭ+) т/ζ 372,2 (М + 1).

Пример 12.14. Синтез 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((2-метилтиазол-5 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на (2-метилтиазол-5-ил)метанамин для реакции с 2-(3(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 65% выходом: т. пл. 165-167°С (дихлорметан/гексаны);

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,00 (з, 1Н), 6,30-6,27 (т, 1Н), 4,60 (б, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,13-4,08 (т, 2Н), 3,72-3,66 (т, 2Н), 3,18 (б, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,69 (з, 3Н), 2,60 (з, 3Н), 0,97-0,92 (т, 1Н), 0,60-0,53 (т, 2Н), 0,270,22 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) δ 166,6, 162,4, 157,6, 155,2, 152,9, 152,0, 117,2, 114,9, 48,6, 42,2,

42,1, 39,9, 19,1, 17,2, 8,9, 3,4; МС (ИЭ+) т/ζ 392,0 (М + 1).

Пример 12.15. Синтез 2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5- 52 022797 фторпиридин-3-ил)метанамина на оксазол-2-илметанамин для реакции с 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 25% выходом: т. пл. 172-174°С (дихлорметан/гексаны);

¹Н ЯМР (300 МГц, ΟΌ₃ΘΌ) δ 7,86 (5, 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,12-4,07 (т, 2Н), 3,78-3,72 (т, 2Н), 3,18 (Д 1=7,1 Гц, 2Н), 2,53 (5, 3Н), 1,03-0,98 (т, 1Н), 0,60-0,54 (т, 2Н), 0,29-0,24 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 362,1 (М + 1).

Пример 12.16. Синтез 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на оксазол-4-илметанамин для реакции с 2-(3-(4-фторбензил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 32% выходом: т. пл. 188-191°С (дихлорметан/гексаны);

'Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,86 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,29-7,25 (т, 2Н), 7,07-7,01 (т, 2Н), 6,21-6,17 (т, 1Н), 4,51 (Д 1=5,8 Гц, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,10-4,05 (т, 2Н), 3,48-3,42 (т, 2Н) 2,60 (5, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ 164,1, 162,4, 160,9, 157,5, 155,3, 152,9, 151,3, 136,8, 135,8, 131,4, 131,3, 130,1, 129,9, 117,5,

115,9, 115,7, 47,3, 41,9, 41,6, 35,6, 17,2; МС(ИЭ+) т/ζ 416,1 (М + 1).

Пример 12.17. Синтез 2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-4-илметил) тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на пиридин-4-илметанамин для реакции с 2-(3-изобутил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 48% выходом: т. пл. 185-187°С (дихлорметан/гексаны);

'Н ЯМР (300 МГц, СП₃ОП) δ 8,49-8,47 (т, 2Н), 7,40-7,38 (Д, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 4,14-4,07 (т, 2Н), 3,68-3,63 (т, 2Н), 3,12 (Д, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,55 (5, 3Н), 2,02-1,93 (т, 1Н), 0,95 (Д, 1=6,6 Гц, 6Н); МС (ИЭ+) т/ζ 373,8 (М + 1).

Пример 12.18. Синтез 2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3-илметил) тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на пиридин-3-илметанамин для реакции с 2-(3-изобутил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 40% выходом:

'Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 8,58-8,52 (т, 2Н), 7,69-7,66 (т, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 6,20-6,17 (т, 1Н), 4,57 (Д, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,12-4,07 (т, 2Н), 3,61-3,55 (т, 2Н), 3,10 (Д, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,61 (5, 3Н), 1,96-1,87 (т, 1Н), 0,92 (Д, 1=6,6 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ162,7, 157,4, 155,6, 153,5, 149,1, 148,7, 135,5, 133,9,

123,5, 116,6, 51,5, 42,8, 41,9, 41,2, 26,7, 19,9, 17,2; МС (ИЭ+) т/ζ 373,9 (М + 1).

Пример 12.19. Синтез 2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил) тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на пиридин-2-илметанамин для реакции с 2-(3-изобутил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 46% выходом:

'Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 8,52-8,50 (т, 1Н), 7,65-7,60 (т, 1Н), 7,26-7,23 (т, 1Н), 7,18-7,14 (т, 1Н),

- 53 022797

7,11-7,06 (ш, 1Н), 4,66 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,10-4,05 (ш, 2Н), 3,58-3,53 (ш, 2Н), 3,09 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,61 (5, 3Н), 1,94-1,85 (ш, 1Н), 0,91 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) δ 162,5, 157,6, 155,8, 155,6, 152,3,

148,8, 136,5, 122,2, 121,7, 117,7, 51,4, 44,5, 42,7, 41,9, 26,6, 19,8, 17,1; МС (ИЭ+) ш/ζ 373,8 (М + 1).

Пример 12.20. Синтез 2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^-((6-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на (6-метилпиразин-2-ил)метанамин для реакции с 2-(3-изобутил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 46% выходом: т. пл. 139-142°С (дихлорметан/гексаны);

'Н ЯМР (300 МГц, δ 8,50 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 6,75-6,72 (ш, 1Н), 4,69 (ά, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,144,08 (ш, 2Н), 3,62-3,56 (ш, 2Н), 3,13 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,62 (5, 3Н), 2,56 (5, 3Н), 1,98-1,88 (ш, 1Н), 0,94 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ 162,6, 157,7, 155,7, 153,1, 152,5, 148,7, 143,4, 142,7, 117,1, 51,5,

42,9, 42,3 ,42,0, 26,8, 21,2, 19,9, 17,2; МС (ИЭ+) ш/ζ 388,8 (М + 1).

Пример 12.21. Синтез 2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метан для реакции с 2-(3-изобутил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 58% выходом: т. пл. 155-158°С (дихлорметан/гексаны);

'Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,43 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 5,80-5,77 (ш, 1Н), 4,39 (ά, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,124,07 (ш, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 3,60-3,55 (ш, 2Н), 3,11 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,60 (5, 3Н), 1,96-1,87 (ш, 1Н), 0,93 (ά, 1=7,4 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СИСЬ) δ 162,3, 157,4, 155,6, 152,8 152,6, 138,6, 129,4, 118,3, 117,0, 51,5,

42,8, 41,9, 38,8, 34,3, 26,7, 19,9, 17,1; МС (ИЭ+) ш/ζ 377,1 (М + 1).

Пример 12.22. Синтез 2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-^((1 -метил-1Н-пиразол3 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанамин для реакции с 2-(3-изобутил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 58% выходом: т. пл. 158-161°С (дихлорметан/гексаны);

'Н ЯМР (300 МГц, δ 7,43 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 5,80-5,78 (ш, 1Н), 4,39 (ά, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,124,07 (ш, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 3,60-3,55 (ш, 2Н), 3,11 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,59 (5, 3Н), 1,96-1,87 (ш, 1Н), 0,93 (ά, 1=7,4 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ 162,4, 157,4, 155,6, 152,9 152,6, 138,6, 129,5, 118,3, 117,0, 51,5,

42,8, 41,9, 38,8, 34,3, 26,7, 19,9, 17,1; МС (ИЭ+) ш/ζ 376,8 (М + 1).

Пример 12.23. Синтез 2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(оксазол-4-илметил)тиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 12, с внесением изменений, необходимых для замены (5фторпиридин-3-ил)метанамина на оксазол-4-илметанамин для реакции с 2-(3-изобутил-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой вместо 2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 17% выходом: т. пл. 115-118°С;

'II ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,85 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 6,36-6,32 (ш, 1Н), 4,47 (ά, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,114,06 (ш, 2Н), 3,59-3,54 (ш, 2Н), 3,09 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,56 (5, 3Н), 1,97-1,83 (ш, 1Н), 0,91 (ά, 1=7,4 Гц, 6Н);

МС (ИЭ+) ш/ζ 377,1 (М+ 1).

- 54 022797

Пример 13. Синтез 2-(1-(2-циклопропилэтил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы(пиридин-3 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

A. К суспензии этил-4-метил-2-(5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксилата (0,25 г, 0,98 ммоль) и карбоната калия (0,20 г, 1,47 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли 2-циклопропилэтил-4метилбензолсульфонат (0,28 г, 1,18 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали этил-2-(1-(2-циклопропилэтил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол5-карбоксилат с 63% выходом (0,20 г): МС (ИЭ+) т/ζ 323,3 (М + 1).

B. К раствору этил-2-(1-(2-циклопропилэтил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5карбоксилата (0,20 г, 2,78 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли моногидрат гидроксида лития (0,15 г, 3,11 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток нейтрализовывали до рН 4~5 10% раствором хлористоводородной кислоты. Полученный осадок собирали фильтрованием и сушили и получали 2-(1-(2-циклопропилэтил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4метилтиазол-5-карбоновую кислоту с 55% выходом (0,10 г): МС (ИЭ-) т/ζ 293,1 (М - 1).

C. К раствору 2-(1-(2-циклопропилэтил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты (0,07 г, 0,24 ммоль) и 4-метилморфолина (0,04 мл, 0,36 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли изобутилхлорформиат (0,04 мл, 0,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем добавляли 3-аминометилпиридин (0,4 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали Νэтил-4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид с 22% выходом (0,02 г): т. пл. 139-140°С; (этилацетат/гексаны);

Ή ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 8,59-8,52 (т, 2Н), 8,27 (5, 1Н), 7,73-7,67 (т, 1Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 6,49 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,61 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,93 (ΐ, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,66 (5, 3Н), 1,67 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 0,75-0,59 (т, 1Н), 0,47-0,38 (т, 2Н), 0,06-0,02 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 385,1 (М + 1).

Пример 14. Синтез 2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы(пиридин-4-илметил)тиазол-5-карбоксамида

К раствору 2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты (0,15 г, 0,53 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (0,14 г, 0,69 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,09 мл, 0,69 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (0,09 г, 0,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин, затем добавляли 4-аминометилпиридин (0,07 мл, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч, разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой и рассолом. Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали искомое соединение с 49% выходом (0,10 г): т. пл. 169170°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 8,64-8,48 (т, 2Н), 8,28-8,25 (т, 1Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 6,22 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,60 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,71 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,67 (5, 3Н), 1,30-1,17 (т, 1Н), 0,62-0,54 (т, 2Н), 0,430,135 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 371,2 (М + 1).

Пример 14.1. Синтез ^((1Н-пиразол-3-ил)метил)-2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 14, с внесением изменений, необходимых для замены 4аминометилпиридина на (1Н-пиразол-3-ил)метанамин, искомое соединение получали с 54% выходом (0,11 г): т. пл. 167-168°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 8,27-8,24 (т, 1Н), 7,53 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,90 (ΐ, I =5,5 Гц, 1Н), 6,28 (б,1=2,1 Гц, 1Н), 4,63 (б, 7=5,5 Гц, 2Н), 3,70 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,64 (5, 3Н), 1,32-1,14 (т, 1Н), 0,60-0,52 (т, 2Н), 0,42-0,34 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 360,1 (М + 1).

Пример 14.2. Синтез 2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы- 55 022797 (оксазол-4-илметил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, оиисанной в иримере 14, с внесением изменений, необходимых для замены 4аминометилииридина на оксазол-4-илметанамин, искомое соединение иолучали с 48% выходом (0,10 г): т. ил. 157-158°С;

Ή ЯМР (300 МГц, СГОСЬ) δ 8,26 (к, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,68-7,63 (т, 1Н), 6,34 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,51 (й, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,71 (й, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,64 (к, 3Н), 1,32-1,14 (т, 1Н), 0,65-0,52 (т, 2Н), 0,43-7,34 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 361,0 (М + 1).

Пример 14.3. Синтез 2-(1-(циклоироиилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы(ииридин-2-илметил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, оиисанной в иримере 14, с внесением изменений, необходимых для замены 4аминометилииридина на 2-аминометилииридин, искомое соединение иолучали с 52% выходом (0,11 г): т. ил. 160-161°С;

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 8,59-8,49 (т, 1Н), 8,30-8,27 (т, 1Н), 7,75-7,63 (т, 1Н), 7,39 (ΐ, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 7,24-7,18 (т, 1Н), 4,70 (й, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,72 (й, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,69 (к, 3Н), 1,361,14 (т, 1Н), 0,67-0,49 (т, 2Н), 0,43-0,34 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 371,1 (М + 1).

Пример 15. Синтез 2-(1-((2,2-дифторциклоироиил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4метил-Ы-(ииридин-3-илметил)тиазол-5-карбоксамида

К сусиензии 4-метил-2-(5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(ииридин-3-илметил)тиазол-5карбоксамида (0,15 г, 0,47 ммоль) и карбоната калия (0,10 г, 1,47 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли (2,2-дифторциклоироиил)метилметансульфонат (0,13 г, 0,70 ммоль). Реакционную смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 20 ч, разбавляли этилацетатом (100 мл) и иромывали водой и рассолом. Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с иомощью колоночной хроматографии и иолучали искомое соединение с 41% выходом (0,08 г): т. ил. 160-161°С;

Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 8,53-8,41 (т, 2Н), 8,24 (к, 1Н), 7,69-7,62 (т, 1Н), 7,27-7,16 (т, 2Н), 4,54 (й, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,00-3,81 (т, 2Н), 2,58 (к, 3Н), 2,08-1,91 (т, 1Н), 1,56-1,41 (т, 1Н), 1,40-1,10 (т, 1Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СИСЕ) δ 161,8, 153,3, 150,9, 149,8, 149,1, 148,7, 135,8, 133,9, 131,1, 123,7, 121,8, 112,7,

43,2, 41,5, 20,8, 17,2, 15,4; МС (ИЭ+) т/ζ 407,1 (М + 1).

Пример 16. Синтез 2-(3-((2,2-дифторциклоироиил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы(ииридин-3 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

Смесь 2-(3-((2,2-дифторциклоироиил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты (0,11 г, 0,36 ммоль), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийтетрафторбората (0,23 г, 0,73 ммоль), Ν-гидроксибензотриазола (0,20 г, 0,15 ммоль) и Ν,Ν-диизоироиилэтиламина (0,09 г, 0,73 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3,0 мл) иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 15 мин, затем добавляли 3-(аминометил)ииридин (0,08 г, 0,73 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1,0 мл). Реакционную смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 16 ч, затем добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (2 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x3 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Твердое вещество очищали с иомощью флэш-хроматографии ири элюировании дихлорметаном в метаноле (2%) и иолучали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 81%): т. ил. 169-171°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,52 (ΐ, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,49 (к, 1Н), 8,42(й, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,67 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,32 (йй, 1=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 4,35 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,99 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,61-3,47 (т, 3Н), 3,20-3,12 (т, 1Н), 2,44 (к, 3Н), 2,05-1,88 (т, 1Н), 1,67-1,55 (т, 1Н), 1,37-1,27 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/ζ 409,0 (М + 1).

Пример 16.1. Синтез 2-(3-((2,2-дифторциклоироиил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы(оксазол-2-илметил)тиазол-5-карбоксамида

- 56 022797

По методике, описанной в примере 16, с внесением изменений, необходимых для замены 3(аминометил)пиридина на (оксазол-2-ил)метиламин для реакции с 2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 69% выходом: т. пл. 156-158°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,55 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 4,44 (б, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,99 (ΐ, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,64-3,47 (т, 3Н), 3,19-3,12 (т, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,05-1,89 (т, 1Н), 1,68-1,55 (т, 1Н),

1,37-1,36 (т, 1Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6) δ 163,8, 163,1, 159,5, 156,8, 153,4, 141,5, 128,9, 119,2, 43,9, 43,6, 42,6, 42,6, 38,4, 21,8 5 (ΐ, ¹1С-Р=42 Гц), 19,0, 16,4 5 (ΐ, ¹1_С-Р=42 Гц); МС (ИЭ+) т/ζ 399,0 (М + 1).

Пример 16.2. Синтез 2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^(тиазол-3 -илметил)тиазол-3 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 16, с внесением изменений, необходимых для замены 3(аминометил)пиридина на (тиазол-5-ил)метиламин для реакции с 2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 68% выходом: т. пл. 182-184°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,93 (5, 1Н), 8,61 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 4,53 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,01-3,95 (т, 2Н), 3,64-3,47 (т, 3Н), 3,19-3,12 (т, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,04-1,88 (т, 1Н), 1,67-1,55 (т, 1Н),

1,37-1,26 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/ζ 414,9 (М + 1).

Пример 16.3. Синтез 2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^((4-метилтиазол-2-ил)метил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 16, с внесением изменений, необходимых для замены 3(аминометил)пиридина на 1-(4-метил-1,3-тиазол-4-ил)метиламин для реакции с 2-(3-((2,2дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 77% выходом: т. пл. 157-159°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,42 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 4,36 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,02-3,96 (т, 2Н), 3,64-3,47 (т, 3Н), 3,20-3,12 (т, 1Н), 2,59 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н), 2,04-1,89 (т, 1Н), 1,68-1,55 (т, 1Н),

1,37-1,26 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/ζ 428,9 (М + 1).

Пример 16.4. Синтез 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)^-((2-изопропилтиазол-4ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 16, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(3-((2,2дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(3-(4фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту для реакции с (2изопропилтиазол-4-ил)метанамином, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 68% выходом: т. пл. 170-172°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,45 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (т, 2Н), 7,19-7,14 (т, 3Н), 4,41-4,39 (т, 4Н), 3,97 (ΐ, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,42 (ΐ, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,26-3,15 (т, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 1,28 (б, 1=6,0 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б₆) δ 177,2, 163,6, 162,2, 160,4, 157,9, 155,5, 154,0, 133,0 (б), 130,4 (б), 118,4,

115,9, 113,8, 46,6, 42,4, 42,0, 32,9, 23,3, 17,5; МС (ИЭ+) т/ζ 474,0 (М + 1).

Пример 16.5. Синтез ^(3-(диметиламино)бензил)-2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида

- 57 022797

По методике, описанной в примере 16, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(3-((2,2дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту для реакции с 3(аминометил)^^-диметиланилином, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 50% выходом: т. пл. 149-151°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 8,78 (ΐ, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 7,35 (ЦЦ, 1=8,5, 5,6 Гц, 1Н), 7,15 (Ц, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,09 (ЦЦ, 1=7,9, 6,9 Гц, 2Н), 6,66 (5, 1Н), 6,58 (ЦЦ, 1=7,7, 7,7 Гц, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 4,35 (Ц, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,83 (5, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 163,7, 161,3, 160,5, 151,6, 151,2, 150,9, 150,1,

140.3, 132,7 11 Гц), 132,4, 130,4 (Ц, ²Э_С-Р=33 Гц), 129,2, 123,1, 115,9 (Ц, 86 Гц), 115,6, 111,7,

111.4, 48,2, 43,6, 40,5, 17,3; МС (ИЭ+) т/ζ 467,16 (М + 1).

Пример 16.6. Синтез 2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4метилтиазол-5 -карбоксамида

По методике, описанной в примере 16, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(3-((2,2дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(1 ((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту для реакции с хлоридом аммония, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 62% выходом: т. пл. 273-275°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 8,74 (5, 1Н), 7,60 (Ъг, 2Н), 4,02-3,79 (т, 2Н), 2,52 (5, 3Н), 2,20-2,05 (т, 1Н), 1,72-1,60 (т, 1Н), 1,48-1,37 (т, 1Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 163,1, 151,7, 151,4, 150,0,

132,4, 123,5, 114,4 (ΐ), 42,7 (Ц), 20,8, 17,3, 14,9; МС (ИЭ+) т/ζ 316,0 (М + 1).

Пример 16.7. Синтез ^((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-4-метил-2-(1-(4-метилбензил)-5-оксо-1Н1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамида

По методике, описанной в примере 16, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(3-((2,2дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты на 2-(1-(4фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту для реакции с (2изопропилтиазол-4-ил)метанамином, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 61% выходом: т. пл. 151-153°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 8,81 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 7,33-7,30 (т, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 7,19-7,13 (т, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 4,44 (Ц, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,63-3,53 (т, 1Н), 2,54 (5, 3Н), 1,28 (Ц, 1=6,0 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 177,3, 162,2 (Ц), 161,3, 153,6, 151,8, 151,4, 150,2, 132,7 (Ц), 132,5, 130,4 (Ц), 123,0, 115,9, 114,1, 48,2, 42,3, 32,9, 23,3, 17,4; МС (ИЭ+) т/ζ 472,9 (М + 1).

Пример 17. Синтез 1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-3-(4-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2ил)имидазолидин-2-она

Смесь 1-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-((2,2-дифторциклопропил)метил)имидазолидин-2-она (0,32 г, 1,00 ммоль) и диметилацеталя ^^диметилформамида (0,24 г, 2,00 ммоль) в безводном NN диметилформамиде (10,0 мл) нагревали при 96°С в течение 16 ч и охлаждали до температуры окружающей среды, затем добавляли гидразинмоногидрат (1,0 мл). Смесь нагревали при 96°С в течение 0,5 ч и охлаждали до температуры окружающей среды, затем добавляли воду (20,0 мл). Образовавшееся бледножелтое твердое вещество собирали фильтрованием и растирали с этилацетатом и метанолом и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (0,21 г, 90%): т. пл. 227-230°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 12,89 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 3,97 (ΐ, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,633,47 (т, 3Н), 3,18-3,10 (т, 1Н), 2,37 (5, 3Н), 2,03-1,88 (т, 1Н), 1,67-1,55 (т, 1Н), 1,36-1,25 (т, 1Н); ¹³С

ЯМР (75 МГц, ДМСО-Ц₆) δ 155,8, 155,5, 144,0, 142,4, 130,3, 118,7, 114,9(1), 103,2, 42,5, 42,2, 41,2 (Ц), 20,4

- 58 022797 (1), 15,1 (1); МС (ИЭ+) т/ζ 340,9 (М + 1).

Пример 17.1. Синтез 1-(4-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)-3-(4,4,4-трифторбутил) имидазолидин-2-она

По методике, описанной в примере 17, с внесением изменений, необходимых для замены 1-(5ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-((2,2-дифторциклопропил)метил)имидазолидин-2-она на 1-(5-ацетил-4метилтиазол-2-ил)-3-(4,4,4-трифторбутил) имидазолидин-2-он, искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества с 65% выходом: т. пл. 185-186°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 12,88 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 3,95 (1, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,52 (1, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,30-3,24 (т, 2Н), 2,37 (5, 3Н), 2,32-2,19 (т, 2Н), 1,76-1,66 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 155,9, 155,8, 144,1, 142,4, 130,3, 128,1 (ц), 118,0, 103,2, 42,6, 42,5, 42,2, 30,4 (ц), 20,2 (т), 17,0; МС (ИЭ+) т/ζ 360,9 (М + 1).

Пример 17.2. Синтез 1-(4-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)бензил) имидазолидин-2-она

По методике, описанной в примере 17, с внесением изменений, необходимых для замены 1-(5ацетил-4-метилтиазол-2-ил)-3-((2,2-дифторциклопропил)метил) имидазолидин-2-она на 1-(5-ацетил-4метилтиазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)бензил)имидазолидин-2-он, искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества с 38% выходом: т. пл. 209-214°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,70-7,58 (т, 4Н), 4,55 (5, 2Н), 4,04 (1, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,51 (1, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,51 (5, 3Н), 2,45 (5, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 155,9, 155,8, 144,0, 142,4, 138,8, 132,4, 130,2,

129.8 (ц, ³1_С-Р=30 Гц), 126,4, 124,9-124,6 (т), 112,8, 118,2, 103,2, 49,1, 47,0, 42,5, 42,4, 16,9; МС (ИЭ+) т/ζ

408.9 (М + 1), 407,7 (М + 1).

Пример 18. Синтез 1-(4-фторбензил)-4-(4-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-она

A. Смесь 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида (0,45 г, 1,35 ммоль), пиридина (0,21 г, 2,71 ммоль) и ангидрида трифторуксусной кислоты (0,57 г, 2,71 ммоль) в диоксане (12,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и досуха концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии при элюировании этилацетатом в гексане (20%) и получали 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4метилтиазол-5-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, 63%): т. пл. 190-192°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,80 (5, 1Н), 7,38-7,33 (т, 2Н), 7,18-7,12 (т, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 2,49 (5, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 162,2 (й), 161,3, 156,0, 150,3, 132,5, 132,4, 130,5 (й), 115,9 (й), 113,3, 97,5, 48,3, 17,2; МС (ИЭ+) т/ζ 316,9 (М + 1).

B. Смесь 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбонитрила (0,10 г, 0,31 ммоль), азида натрия (0,08 г, 1,57 ммоль) и хлорида аммония (0,07 г, 1,57 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды (2,0 мл) и растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (10 мл), промывали водой (2x2 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток кристаллизовали из метанола и эфира и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,08 г, 72%): т. пл. 136-139°С;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,80 (5, 1Н), 7,42-7,37 (т, 2Н), 7,23-7,17 (т, 2Н), 6,17 (Ьг, 1Н), 5,02 (5, 2Н), 2,75 (5, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-й₆) δ 161,6 (й), 158,7, 151,8, 149,7, 148,6, 132,1(й), 132,0,

129,9 (й), 115,4 (й), 113,6, 47,7, 16,7; МС (ИЭ-) т/ζ 356,9 (М - 1).

Пример 18.1. Синтез 1-(4-фторбензил)-3-(4-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин2-она

А. По методике, описанной на стадии А примера 18, с внесением изменений, необходимых для за- 59 022797 мены 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида на 2-(3-(4фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид, 2-(3-(4-фторбензил)-2оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбонитрил получали в виде бледно-желтого твердого вещества с 68% выходом: т. пл. 136-139°С;

'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) δ7,35-7,31 (т, 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 4,41 (5, 2Н), 4,00 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,46 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н) 2,37 (5, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-ά^ δ 162,1 (ά), 161,4, 161,1, 155,3, 150,3, 132,8 (ά), 130,5 (ά), 115,9 (ά), 114,4, 92,4, 46,6, 42,7, 42,3, 17,3; МС (ИЭ+) т/ζ 317,91 (М + 1).

В. По методике, описанной на стадии В примера 18, с внесением изменений, необходимых для замены 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбонитрила на 2-(3-(4фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбонитрил, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 65% выходом: т. пл. 145-149°С;

'II ЯМР (300 МГц, ДМСОДЦ δ 7,40-7,35 (т, 2Н), 7,23-7,17 (т, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,05 (1, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,49 (1, 1=9,0 Гц, 2Н) 2,58 (5, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-ά^ δ 163,1, 159,9, 158,5, 155,0, 149,5, 132,5(ά), 129,9 (ά), 115,5, 115,2, 46,1, 42,0, 41,6, 16,9; МС (ИЭ+) т/ζ 359,9 (М + 1).

Пример 19. Синтез 2-(4-(4-фторбензил)-3-оксо-2,4-диазабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-4-метил-Ы(пиридин-3 -илметил)тиазол-5 -карбоксамида

В 2-горлую в круглодонную колбу объемом 25 мл в атмосфере аргона помещали 2-(3-(4фторбензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3 -илметил)тиазол-5 карбоксамид (0,10 г, 0,24 ммоль) и тетрагидрофуран (5 мл). Шприцем медленно добавляли диэтилцинк в гексанах (0,35 мл 1 М раствора, 0,35 ммоль). Раствор перемешивали и поддерживали при температуре окружающей среды и одновременно шприцем медленно добавляли дийодметан (0,10 г, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч и охлаждали в бане из воды со льдом, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x8 мл), водой (3x8 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии при элюировании смесью дихлорметан/метанол (20/1) и получали искомое соединение с 7% выходом (7 мг).

'II ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 8,57 (Ьг, 2Н), 7,66-7,63 (т, 1Н), 7,35-7,26 (т, 2Н), 7,20-7,18 (т, 1Н), 7,06-7,00 (т, 2Н), 6,31-6,29 (т, 1Н), 4,87 (Ьг 5, 2Н), 4,74 (Ьг 5, 2Н), 3,00 (Ьг 5, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 0,92-0,81 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 437,9 (М + 1).

Пример 20.

Указанные ниже соединения получали по методикам, описанным в приведенных выше примерах, или известных специалисту в данной области техники.

- 60 022797

Структура

Химическое название

Характеризующие данные

4-метил-/7-((6метилпиразин-2ил)метил)-2-(2оксо-3-(4,4,4трифторбутил)имидазолидин-1ил)-тиазол-5карбоксамид

т. пл. 123°С; 'н ЯМР (300

МГц, СОС1₃) δ 8,51 (з. 1Н), 8,39 (5,1Н), 6,75-6,72 (ш, 1Н), 4,70 (6,7 = 4,9 Гц, 2Н), 4,17-4,12 (ш, 2Н), 3,64-3,59 (га, 2Н), 3,44-3,39 (га, 2Н), 2,63 (5, ЗН), 2,57 <5, ЗН), 2,25-2,09 (га, 2Н), 1,92-1,82 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 442,7 (М+1).

^ΙΝΤ< Ν >Г ^Ν^^Ν'ϊΓ ⁵ /^-((Ш-пиразол-Дил)-метил)-4метил-2-(2-оксо-3(4,4,4трифторбутил)имидазолидин-1ил)-тиазол-5карбоксамид

Н ЯМР (300 МГц, ДМСОό_ύ)δ 12,58 (Ьг 5, 1Н), 8,348,32 (т, 1Н), 7,58-7,57 (т,

1Н), 6,14 (з, 1Н), 4,37 (4,7 = 5,5 Гц, 2Н), 4,02-3,96 (т, 2Н), 3,59-3,53 (т, 2Н), 3,333,28 (т, 2Н), 2,46 (з, ЗН), 2,32-2,26 (т, 2Н), 1,76-1,71 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 416,7 (М+ 1).

4-метил-2-(2-оксо3-(4,4,4трифторбутил)имидазолидин-1ил)-/9-(пиридин-3 илметил)-тиазол-5карбоксамид

т. пл. 167-169°С; Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,628,52 (га, 2Н), 7,69-7,66 (га, 1Н), 7,267,24 (га, 1Н), 6,286,25 (га, 1Н), 4,57 (4,7= 5,9 Гц, 2Н), 4,14-4,09 (га, 2Н), 3,62-3,56 (ш, 2Н), 3,40-3,36 (га, 2Н), 2,60 (а, ЗН), 2,182,09 (га, 2Н), 1,89-1,79 (га, 2Н); МС (ИЭ+) т/ζ 428,1 (М + Д.

Г?

он

2-(1-((2,2дифторциклопропи

л)метил)-5-оксо177-1,2,4-триазол4(5^^)-ил)-4метилтиазол-5карбоновая кислота

т. пл. 220-222°С; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7₆) б 13,43 (Ьг, 1Н), 8,74 (з, 1Н), 3,97-3,77 (т, 2Н), 2,54 (з, ЗН), 2,20-2,04 (т, 1Н), 1,731,60 (т, 1Н), 1,48-1,37 (т, 1НДМС (ИЭ+) т/ζ 317,09 (М+ 1).

- 61 022797

9		2-(3- (циклопропилмети л)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-?/-(3,5- дифторбензил)-4- мстилтиазол-5« карбоксамид	т. пл. 163-165’С; ’н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4) δ 8,54 (1,7 = 6,0 Гц, 1Н), 7,11-7,06 (го, 1Н), 7,03-6,96 (т, 2Н), 4,39 (ά, 7 = 0,3 Гц, 2Н), 4,043,99 (т, 2Н), 3,68-3,63 (т, 2Н), 3,10 (6,7 = 6,0 Гц,2Н), 2,48 (н, ЗН), 1,02-0,89 (т, 1Н), 0,52-0,46 (т, 2Н), 0,250,20 (го, 2Н); МС (ИЭ+) т/г 407,9 (М + 1>, 406,9 (Μ + 1).
10	Ζ'Ύδ-'Ό	4-метил-2-(5-оксо- 1-(1-фенилэтил)- 1 Н-\>2,4-триазол- 4(5Я)-ил)-Лг- (тиазол-5- илметил)тиазол-5“ карбоксамид	т. пл. 98-99°С; ’н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,99 (1, 7 = 6,3 Гц, 1Н), 8,90 (г, 1Н), 8,79(5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,37-7,35 (т, 4Н), 7,33-7,26 (т, 1Н), 5,48 (ч, 7=7,0 Гц, 1Н), 4,62 (6,7=6,0 Гц, 1Н), 2,56 (5, ЗН), 1,71 (6,7= 7,0 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 426,9 (М + 1).
11	,,ώτύίΧ,αλ	ЛЦ(3-хлор-5- (трифторметил)пир идин-2-ил)метил)- 2-(1-(4- фторбензил)-5оксо-1 #-1,2,4триазол-4(5//)-ил)4-метилтиазол-5карбоксамид	т. пл. 176-178°С; ’н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,91 (1,7= 5,7 Гц, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,45 (з, 1Н), 7,35(6,7=8,6 Гц, 2Н), 7,16 (6,7= 8,9 Гц, 2Н), 4,97 (з, 2Н), 4,68 (6, 7 =5,8 Гц, 2Н), 2,55 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 526,8 (Μ + 1).
12		2-(1-((2,2- дифторциклопропи л)метил)-5-оксо- 17/-1,2,4-триазол- 4(5#)-ил)-4-метил- АЦтиазол-З- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 148-151’С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,96 (1,7= 5,7 Гц, 1Н), 8,79 (з, 1Н), 8,75 (з, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 4,59 (6, 7 = 5,7 Гц, 2Н), 3,98-3,79 (т, 2Н), 2,53 (з, ЗН), 2,20-2,04 (т, 1Н), 1,721,60 (т, 1Н), 1,48-1,37 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/г 413,8 (М + 1), 412,7 (Μ + 1).
13	<гбУ“Ь^·'	2-(1-((2,2дифторциклопропи л)метил)-5-оксо1 Η-1,2,4-триазол4(5//)-ил)-4-метилАг-(тиазол-2илметил)тиазол-5 карбоксамид	т. пл. 162-164’С; *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,16 (1,7=5,8 Гц, 1Н), 8,77 (з, 1Н), 7,71 (6,7= 3,3 Гц, 1Н), 7,61 (6,7 = 3,3 Гц, 1Н), 4,67 (6,7 = 5,9 Гц, 2Н), 3,98-3,80 (т, 2Н), 2,56 (5, ЗН), 2,212,05 (т, 1Н), 1,73-1,60 (т, 1Н), 1,49-1,37 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/г 413,8 (Μ + 1), 412,9 (М + 1).
14		2-(1-((2,2- дифторцик.юпропи л)метил)-5-оксо- 1#-1>2»4-триазол- 4(5//)-ил)-4-метил- АЦоксазол-4- илмети л)тиазол-5 - карбоксамид	т. пл. 132-134’С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,87 (1,7= 5,7 Гц, 1Н), 8,78 (з, 1Н), 8,75 (з, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 4,59 (6, 7 =5,7 Гц, 2Н), 3,98-3,79 (го, 2Н), 2,53 (з, ЗН), 2,20-2,04 (т, 1Н), 1,721,60 (го, 1Н), 1,48-1,37 (го, 1Н); МС (ИЭ+) т/г 396,9 (М ±0-,
15	сгбэЬ-э·'	2-(1-((2,2- дифторциклопропи л)метил)-5-оксо- 1Я-1,2,4-триазол- 4(5//)-ил)-Лг- (изоксазол-3- илметил)-4- метилтиазол-5 - карбоксамид	т. пл. 128-132°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМ С О-7,-,) δ 8,87 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,82 (6,7 = 3,4 Гц, 1Н), 8,75 (з, 1Н), 6,50(6,7=3,4 Гц, 1Н), 4,47 (6,7=5,9 Гц, 2Н), 3,98-3,80 (т, 2Н), 2,54 (б, ЗН), 2,202,05 (т, 1Н), 1,74-1,60 (т, 1Н), 1,48-1,37 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/г 396,9 (Μ + 1).
16	'%<άΚ;Γ+·	2-(1-((2,2- дифторциклопропи л)метил)-5-оксо- 1//-1,2,4-триазол- 4(5//)-ил)-4-метил- У-((2- (трифторметил )тиа зол-4- и л)метил)тиазол-5 карбоксамид	т. пл. 159-161 °С; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,99 (1,7= 5,6 Гц, 1Н), 8,80 (б, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 4,59 (6,7 = 5,6 Гц, 2Н), 4,03-3,89 (го, 2Н), 2,58 (8, ЗН), 2,24-2,08 (т, 1Н), 1,76-1,64 (го, 1Н), 1,52-1,41 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/г 480,6 (Μ + 1).

- 62 022797

17	χ'Ν	4-метил-2-(5-оксо- 1-(1-фенилэтил)- 1//-1,2,4-триазол- 4(5//)-ил)-Л/-((2- (трифторметил)- тиазол-4-ил)- метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 128-130°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-®) В 8,98 (Ьг, 1Н), 8,80 (з, 1Н), 7,94 (в, 1Н), 7,37-7,28 (т, 5Н), 5,48 (ς, 7=7,0 Гц, 2Н), 4,59 (5, 2Н), 2,57 (8, ЗН), 1,72 (0,7 = 7,1 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 494,8 (М+ 1),
18	ΗΝ-Ν ο	1-(4-фторбензил)- 4-(4-метил-5-(5- метил-1//-1,2,4- триазол-3- ил)тиазол-2-ил)- 1//-1,2,4-триазол- 5(4//)όη	т. пл. 274-277’С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-®) δ 8,75 (8, 1Н), 7,39(00,7= 8,7, 5,5 Гц, 2Н), 7,20 (00,7=8,8,5,6 Гц, 2Н), 5,00 (8, 2Н), 3,34 (Ьг, 1Н),2,66(5, ЗН), 2,39 (8, ЗН); МС(ИЭ+) т/г 371,9 (М + О·
19	-?л0Ж Ο	2-(3-(2,5- днфторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	'н ЯМР (300 МГц, дмсо®) δ 7,33-7,18 (т,5Н), 4,48 (в, 2Н), 4,04-3,99 (т, 2Н), 3,55-3,49 (т, 2Н), 2,46 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 352,7 (Μ + 1).
20	ΎνΟ^ΧΤ κ2Νγ4 0	2-(3-(2,4- дифторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	'н ЯМР (300 МГц, дмсо- ®) δ 7,55-7,47 (т, 1Н), 7,377,30 (т, ЗН), 7,18-7,12 (т, 1Н), 4,51 (8, 2Н), 4,06-4,01 (т, 2Н), 3,55-3,50 (т, 2Н), 2,50 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 352,7 (Μ + 1).
21	0 0 £	2-(3-((2,2- дифторциклопропи Л) метил )-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-У- <(6- (трифторметил)пир идин-3- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 169-171’С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-®) δ 8,16 (1,7 =6,0 Гц, 1Η), 7,89 (0,7 = 8,3 Гц, 1Н), 7,68 (0,7 = 3,3 Гц, 1Н), 7,54 (00,7= 8,1, 3,6 Гц, 1Н), 4,13 (1,7= 6,0 Гц, 2Н), 3,73 (1,7= 6,0 Гц, 2Н), 3,16(0,7=6,0 Гц, 2Н), 2,63 (5, ЗН), 1,06-0,93 (т, 1Н), 0,55-0,49 (т, 2Н), 0,28-0,23 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/г 439,9 (М + 1).
22	ίθ>?δχι,.	ЛЦимидазо[1,2- а]пиридин-6- илметил)-4-метил- 2-(2-оксо-3-(4- (трифторметил)- бензил)имидазолид ин-1-ил)-тиазол-5- карбоксамид	т.пл. 155-158’С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-®) δ 8,54 0,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,96 (8, 1Н), 7,74 (0,7 = 8,2 Гц, 2Н), 7,58-7,50 (т, 4Н), 7,22 (00,7=9,3, 1,5 Гц, 1Н), 4,54 (з, 2Н), 4,37(0,7 = 5,8 Гц, 2Н), 4,05-4,00 (т, 2Н), 3,52-3,47 (т, 2Н), 2,49 (в, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 515,2 (М + 1).
23	ΌάλδΧη,	4-метил-2-(2-оксо- 3-(4- (трнфторметил)- бензил)имидазолид ий-1-ил)-Л4(2- (трифторметил)- тиазол-4-ил)- метил)тиазол-5- карбоксамид	’н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ®) δ 8,65 0,7=5,4 Гц, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,74 (0,7= 8,2 Гц, 2Н), 7,56(0,7=8,1 Гц, 2Н), 4,57 (0, 7= 5,4 Гц, 2Н), 4,54 (в, 2Н), 4,07-4,02 (т, 2Н), 3,54-3,49 (т, 2Н),2,50 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 550,1 (М + 1).
24	Η,-γϊΧγϊΌό 0 0	2-(3-(3- фторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	’н ЯМР (300 МГц, дмсо- ®) δ 7,45-7,32 (т, ЗН), 7,177,11 (т, ЗН), 4,46(3, 2Η), 4,04-3,99 (т, 2Η), 3,51-3,46 (т, 2Η), 2,46 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 334,8 (Μ + 1).
25	с^Ъь-Ъ	4-метил-2-(2-оксо3 -(1 -фенилэтнл)имидазолидин-1ил)-Л/-(пиридин-3илметил )ти аз о л- 5 карбоксамид	т. пл. 153-155’С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-®) δ 8,588,52 (т, 2Н), 8,45(00,7 = 4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (т, 1Н), 7,45-7,27 (т, 6Н), 5,14 (ς, 7= 7,0 Гц, 1Н), 4,39 (0,7= 5,8 Гц, 2Н), 4,04-3,93 (т, 2Н), 3,66-3,58 (т, 1Н), 3,27-3,18 (т, 1Н), 2,46 (в, ЗН), 1,55 (0,7= 7,1 Гц, ЗН); МС(ИЭ+) т/г 422,9 (М + 1).

- 63 022797

26	X Ьг	0 V	Ο-ό	Α	4-метил-2-(2-оксо- 3-( 1 -фенилэтил)- имидазолидин-1- илАЛГ-Стиазол-З- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т, пл, 148-150’С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,96 (з, Ж), 8,64 ((,7=5,8 Гц, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 7,43-7,34 (ш, 4Н), 7,32-7,28 (т, Ш), 5,14 (ц, 7=7,0 Гц, 1Н), 4,57 (ά,7 =5,8 Гц, 2Н), 3,98 ((,7 = 8,2 Гц, 2Н), 3,66-3,58 (т, Ж), 3,26-3,18 (т, 1Н), 2,46 (з, ЗН), 1,55 (а, 7= 7,2 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 428,9 (М + О-
27	X η2ν	Α	ΤΑ 0	0 Ρ	2-(3-(2- фторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО76) δ 7,42-7,31 (т, 2Н), 7,287,25 (Ьг 8, 2Н), 7,24-7,19 (т, 2Н), 4,50 (з, 2Н), 4,02-3,97 (т, 2Н), 3,52-3,46 (т, 2Н), 2,46 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 334,8 (Μ + 1).
28	0	0 Η χ	^Ν		2-(1-((2,2- дифторциклопропи л)метил)-5-оксо- 1#’1,2,4’Триазол- 4(5//)-ил)-4-метил- У-(пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 168-16941; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,88 ((,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,79 (з, Ж), 8,52 (4, 7 = 4,7 Гц, Ж), 7,81-7,74 (т, 1Н), 7,34 (4,7 = 7,9 Гц, Ж), 7,27 (4, 7 = 7,1, 5,1 Гц, 1Н), 4,53 (а,7 = 5,8 Гц, 2Н), 4,02-3,84 (т, 2Н), 2,59 (з, ЗН), 2,24-2,09 (т, Ж), 1,76-1,64 (т, Ж), 1,52-1,41 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/ζ 407,1 (М + 1), 406,7 (М + 1);
29	η2ν'	ο У	ХЬ'		4-метил-2-(2-оксо3-(1-фенилэтил)имидазолидин-1 ил)-тиазол-5карбоксамид	т. пл. 212-215°С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7(,) δ 7,417,34 (т, 4Н), 7,32-7,27 (т, ЗН), 5,14 (¢, 7 = 7,0 Гц, 1Н), 3,97 ((,7= 8,2 Гц, 2Н), 3,663,57 (т, Ж), 3,26-3,18 (т, Ж), 2,45 (з, ЗН), 1,55 (4,7 = 7,2 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 331,9 (Μ + 1).
30	θ'	0 % Υ Η Α	Χ-ό'ΧΧ,	4-метил-2-(2-оксо- 3-(4- (трифторметил)- бензил)имидазолид ин-Ьил)-//- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 192-19441; *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,558,50 (т, 2Н), 7,79-7,73 (т, ЗН), 7,55 (4,7=8,1 Гц, 2Н), 7,30(4,7=7,9 Гц, 1Н), 7,25 (4,7 = 7,3 Гц, 1Н), 4,55 (в, 2Н), 4,49 (4,7=5,7 Гц, 2Н), 4,04 (1,7= 7,3 Гц, 2Н), 3,50 ((,7=7,3 Гц, 2Н), 2,46(5, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 423,8 (М + 1), 422,8 (М + 1).
31	0		2-(1-(4- фторбензил)-5оксо-1//-1,2,4триазол-4(5 Н)-ил)//-((4- фторпиридин-2- ил)-метил)-4- метилгиазол-5- карбоксамид	т. пл. 147-149’С; *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-А,) δ 8,73 (8, 1Н), 8,45 (4, 7= 2,7 Гц, Ж), 8,30 (Ьг, 1Н), 7,61 (4,7 = 9,1 Гц, 2Н), 7,32-7,30 (т, 2Н), 7,17-7,11 (т, 2Н), 4,94 (з, 2Н), 4,71 (5, 2Н), 2,27 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 484,2 (М + 1).
32	η2ν-	X 0	Ρ ~ΥΝ- ο	Ρ Ρ	2-(3-(2,6- дифторбензил)-2- оксоимидазолидйн- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	’НЯМР (300 МГц, ДМСО- 7$) δ 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,31 (Ьг 8, 2Н), 7,16-7,14 (т, Ж), 4,53 (8, 2Н), 3,96-3,94 (т, 2Н), 3,47-3,45 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 352,8 (М + 1),
33	θ'	0 Λ'Ν'>ί н Д		Ό,	2-(1-(1-(4- фторфенил)этил)- 5-оксо-1Я-Ь2,4- триазол-4(5Н)-ил>- 4-метил-//- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 169-170°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,87 (1,7= 5,8 Гц, Ж), 8,80(8, Ж), 8,50(4, 7 = 4,7 Гц, Ж), 7,79-7,74 (т, 1Н), 7,43 (44,7 = 8,7,5,5 Гц, 2Н), 7,33(4,7 = 7,9 Гц, 1Н), 7,27 (44,7 = 7,2, 5,0 Гц, Ж), 7,19 (44, 7 = 8,9, 7,8 Гц, 2Н), 5,50 (ς, 7 = 6,9 Гц, 1Н), 4,52 (4,7= 5,8 Гц, 2Н), 2,59(8, ЗН), 1,70 (4, 7 = 7,1 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 439,1 (М+ 1).

- 64 022797

34		2-(1-(1-(4- фторфенил)этил)- 5юксо-Ш-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4- метил-Лг-(тиазол5 -илмети л)тиазол- 5- карбоксамид	т. пл. 137-139°С; ’н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,89 0,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,76(3, 1Н), 7,42 (4, 7= 8,8 Гц, 2Н), 7,18 (4, 7= 8,8 Гц, 2Н), 5,49 (4,7 = 6,9 Гц, 1Н), 4,53 (4, 7 = 5,7 Гц, 2Н), 2,55 (з, ЗН), 1,70 (4, 7= 7,1 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 445,2 (М + 1).
35	ЛдУо,	2-(1-(1-(4- фторфенил)этил)- 5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4-метилтиазол-5- карбоксамид	т. пл. 244-246°С; ’н ЯМР (300 МГц, ДМСО-<4) δ 8,78 (з, 1Н), 7,63 (Ьг. 2Н), 7,42 (44,7= 8,8, 5,5 Гц, 2Н), 7,18 (1, 7= 8,8, 8,8 Гц, 2Н), 5,49 (4,7 = 6,9 Гц, 1Н), 2,55 (з, ЗН), 1,70 (4,7 = 7,1 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 347,9 (М + 1).
36	Η,Ν «	2-(3-(2,3- дифторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- 76) δ 7,45-7,32 (т, ЗН), 7,267,18 (т, 2Н), 4,54 (з, 2Н), 4,03-3,97 (т, 2Н), 3,53-3,48 (т, 2Н), 2,46 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 352,7 (М + 1).
37		4-метил-2-(2-оксо- 3-(4- (трифторметил)- бензил)имидазолид ин-1-ил)-Лг- (тиазол-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 135-137°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) 6 8,558,50 (т, 1Н), 7,79-7,73 (т, 2Н), 7,55 (4,7= 8,1 Гц, 2Н), 7,30(4,7=7,9 Гц, 1Н), 7,25 (4,7=7,3 Гц, 1Н), 4,55 (б, 2Н), 4,49 (4,7= 5,7 Гц, 2Н), 4,04 (1,7= 7,3 Гц, 2Н), 3,50 (1,7=7,3 Гц, 2Н), 2,46(5, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 481,9 (М + 1).
38	мгДмЬ'Э''	2-(1-((2,2- дифторциклопропи л)-метил)-5-оксо- Ш-1,2,4-триазол- 4(5#)-ил)-4-метил- ЛЧ(5- метилизоксазол-3- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 120-122’С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,87 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,80(3, 1Н), 6,17(5, 1Н), 4,40 (4,7 = 5,8 Гц, 2Н), 4,02-3,83 (т, 2Н), 2,57 (5, ЗН), 2,37(5, ЗН), 2,24-2,08 (т, 1Н), 1,761,64 (т, 1Н), 1,52-1,41 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/г 410,9 (М + 1).
39	чгДу-Ь'Э''	2-(3-((2,2- днфторциклопропи л)-метил)-2- оксоимидазолидиы- 1 -ил)-4-метил-У- ((5- метилизоксазол-3- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 140-142°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,50 0,7=5,8 Гц, 1Н), 6,14(5, 1Н), 4,35(4,7=5,8 Гц, 2Н), 4,02 0,7= 8,3 Гц, 2Н), 3,683,51 (т, ЗН), 3,20 (44,7 = 14,6, 8,1 Гц, 1Н), 2,47 (з, ЗН), 2,36 (з, ЗН), 2,08-1,92 (т, 1Н), 1,71-1,59 (т, 1Н), 1,41-1,30 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/г 411,9 (М + 1).
40	=юЪ-Ъ\>,	2-(1-(1-(4- фторфенил)этил)- 5-оксо-1Н-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4-метил-Л^-((5- метилизоксазо л-3 - ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 162-164°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,86 (Ьг, 1Н), 8,79 (з, 1Н), 7,42 (44, 7= 8,8, 5,5 Гц, 2Н), 7,18 (44, 7= 8,8, 8,8 Гц, 2Н), 6,17 (4,7 = 3,0 Гц, 1Н), 5,49 (ч, 7 = 6,9 Гц, 1Н), 2,56 (з, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,70(4,7 = 7,1 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 464,9 (М + 23), 442,9 (М +1).
41	'УМОДХ '=“+· С 0	2-(1-(3- фторбензил)-5- оксо-1Я-1,2,4- триазол-4(5/7)-ил)- 4-метилтиазол-5- карбоксамид	т. пл. 202-204°С; ’н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,77 (з, 1Н), 7,64 (Ьг, 2Н), 7,457,37 (т, 2Н), 7,19-7,12 (т, 2Н), 5,04 (з, 2Н), 2,56 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 333,9 (М + 1).
42	0	2-(1-(4- фторбензил)-5- оксо- [И-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4-метил-ЛГ-((5- (трифторметил)- 1,2,4-оксадиазол-З- ил)метил)тиазол-5- карбсксамид	т. пл. 180-182°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-гД) δ 9,01 0,7= 5,6 Гц, 1Н), 8,78 (з, 1Н),7,43-7,34 (т, 2Н), 7,227,17 (т, 2Н), 5,01 (з, 2Н), 4,68 (4, 7= 5,6 Гц, 2Н), 2,58 (5, ЗН); МС(ИЭ+) т/г 484,2 (М + 1).

- 65 022797

43	ν-Ν4 Γ		2-(3-(3,4- дифторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-А- ((6-метилпиразин- 2-ил)- метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 154-156’С; ’Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,50 (8, 1Н), 8,38 (8, 1Н), 7,17-7,08 (т, 2Н), 7,03-6,99 (т, 1Н), 6,78-6,75 (1,7 = 4,9 Гц, 1Н), 4,68 (4,7 = 4,9 Гц, 2Н), 4,42 (8, 2Н), 4,11-4,06 (го, 2Н), 3,49-3,43 (го, 2Н), 2,60 (5, ЗН), 2,54 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 458,8 (Μ + 1).
	0
44	С) Νΐίχ_,	κ>ι,η,.ΧΤ ° 5 *	2-(3-(3,4- дифторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Лг- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 150-153°С; 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13)8 8,578,55 (т, 1Н), 7,70-7,65 (т, 1Н), 7,31-7,28 (т, 1Н), 7,237,17 (т, 1Н), 7,13-7,11 (т, ЗН), 7,06-7,01 (т, 1Н), 4,71 (4,7 = 4,7 Гц, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,14-4,08 (го, 2Н), 3,513,45 (т, 2Н), 2,65 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 443,8 (Μ + 1).
45	Πι	\— Ν ο	•Ьта	2-(1-(4- фторбензил)-5- оксо-1#-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4-метил-?/- (пирядин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 172-173’С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Й) δ 8,89 (1, 7= 5,8 Гц, 1Н), 8,78(5, 1Н), 8,53-8,51 (т, 1Н), 7,797,75 (т, 1Н), 7,41-7,16(т, 6Н), 5,01 (8, 2Н), 4,53 (4,7 = 5,8 Гц, 2Н), 2,59 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 424,9 (Μ + 1).
46	Ρ'Ν Άλ	^Л’-Ь-а, ο	2-(3-(4- фторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-7У ((5- метилизоксазол-3- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 191-192°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ί/δ) δ 8,51 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (т, 2Н), 7,23-7,17 (т, 2Н), 6,14(5, 1Н), 4,43(5, 2Н), 4,36 (д, П = 5,8 Гц, 2Н), 4,033,98 (т, 2Н>, 3,48-3,43 (т, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 2,37 (в, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 429,8 (М + 1).
47	Ρ-Ν —Μν	0	2-(1-(4- фторбензил)-5- оксо-1Я-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4-метил-Лг-((5- метилизоксазол-З- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 164-165’С; !НЯМР (300 МГц, ДМСО-7Ц δ 8,87 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 7,41-3,36 (т, 2Н), 7,227,16 (т, 2Н), 6,17(5, 1Н), 5,00 (з, 2Н), 4,41 (4,7=5,8 Гц, 2Н), 2,57 (5, ЗН), 2,37(5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 428,8 (М
48	•^γΐΧτΊα; 0	2-(3-(3,4- дифторбензил)-2- оксоимидазолндин- 1-ил)-4-метил-/У- (оксазол-4- илметил)тиазол-5- карбоксамид	,_ т. пл.,117-119’С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,39 (1,7=5,6 Гц, 1Н), 8,31 (з, 1Н), 7,92 (з, 1Н), 7,51-7,35 (го, 2Н), 7,21-7,14 (т, 1Н), 4,43 (з, 2Н), 4,28(4,7=5,6 Гц, 2Н), 4,07-3,95 (т, 2Н), 3,53-3,44 (т, 2Н), 2,47 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 456,2 (М+23).
49	0 Η,Λ	сКпХ	2-(1-(3,4- дифторбензил)-5- оксо-1//-1,2,4- триазол-4(5Я)-ил)- 4-метилтиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 238-240°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7,) δ 8,76 (з, 1Н), 7,64 (Ьг, 2Н), 7,477,38 (т,2Н), 7,21-7,17 (т, 1Н), 5,01 (8, 2Н), 2,56 (8, ЗН); МС(ИЭ+) т/ζ 351,8 (М + 1).
50	0	ο '•N•№-5 Η X -'^Ν	Ьхс;	2-(1-(3,4- дифторбензил)-5- оксо-1 Я-1,2,4- триазол-4(5Я)-ил)- 4-метил-//- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 165-167’С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ίδ,) δ 8,89 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,80 (8, 1Н), 8,52 (4, 7= 4,2 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (го, 2Н), 7,34 (4,7 = 7,9 Гц, 1Н), 7,27(4,7 = 7,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (го, 1Н), 7,09 (4,7=6,4 Гц, 1Н), 5,02 (5, 2Н), 4,53(4, 7 = 5,8 Гц, 2Н), 2,59 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 442,8 (М + 1).
51		2-(3-(3,4- дифторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Аг- ((1-метил-1//- пиразол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 175-177’С; 'Н ЯМР (300 МГц, СЪС!,) δ 7,44 (з, 1Н), 7,39 (з, 1Н), 7,19-7,08 (т, 2Н), 7,04-7,00 (го, 1Н), 5,83-5,80 (т, 1Н), 4,43-4,40 (т, 5Н), 4,11-4,06 (т, 2Н), 3,87 (8, 2Н), 3,50-3,44 (т, 2Н), 2,59 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 446,9 (Μ + 1),

- 66 022797

52	Сгфгу-Ь'т/ Ρ	2-(1-(3,5- дифторбензил)-5- оксо-1//-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4-метил-ЛГ- (лиридин-2- илметил)-тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 166-168°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,89 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,52(0,7=4,2 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (т, 2Н), 7,34(0,7 = 7,9 Гц, 1Н), 7,27 (0,7 = 7,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,22-7,15 (т, 1Н), 7,09 (0,7 = 6,4 Гц, 1Н), 5,07 (8, 2Н), 4,53(0,7 = 5,8 Гц, 2Н), 2,60 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 444,9 (Μ + 1).
53	Ρ	2-(1-(3,5- дифторбензил)-5- оксо-1//-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4’Метилтиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 193-195°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,74 (5, 1Н>, 7,61 (Ьг, 2Н), 7,197,13 (т, 1Н), 7,04 (0, 7 = 6,4 Гц, 2Н), 5,07 (з, 2Н), 2,60 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 351,8 (М + О-
54	χύΧπχ,,	4-метил-2-(5-оксо- 1-(4- (трифторметокси)бензил )-1//-1,2,4триазол -4(5//)-ил)Л;-(пиридин-2’ илметил)-тиазол-5карбоксамид	т. пл. 145-147°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,89 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,80(8, 1Н), 8,52 (0,7 =8,7 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (т, 2Н), 7,47 (0,7 = 8,6 Гц, 1Н), 7,37 (0,7=8,2 Гц, 2Н), 7,34 (0,7=8,2 Гц, 1Н), 7,27 (00,7= 7,3,4,9 Гц, 1Н), 5,06 (5, 2Н), 4,53 (0, 7 = 5,8 Гц, 2Н), 2,59 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 490,7 (М + 1).
55	сг%Уа„,	4-м етил-2-(2-оксо- 3-(4- (трифторметокси)- бензил)имидазолид ин-1-ил)-Л/- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 194-195°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,53 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,52 (0,7 = 8,7 Гц, 1Н), 7,80-7,74 (т, 1Н), 7,46 (0,7=8,7 Гц, 2Н), 7,37 (0,7= 8,1 Гц, 2Н), 7,30 (0,7=7,9 Гц, 1Н), 7,26 (00, 7=7,5,5,0 Гц, 1Н), 4,50 (8, 2Н), 4,48 (0, 0,7=5,7 Гц, 2Н), 4,03 (1,7= 7,3 Гц, 2Н), 3,49 (1,7=7,3 Гц, 2Н), 2,50 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 491,9 (М + 1).

56		4-метил-Л/-((5- метилизоксазол-3- ил)метил)-2-(2- оксо-3-(4- (трифторметокси)- беязил)имидазолид ин-1 -и л)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 180-18ГС; НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,51 (1,7=5,7 Гц, 1Н), 7,45 (0,7 = 8,7 Гц, 2Н>, 7,37(0, 7=8,1 Гц, 2Н), 6,14 (5, 1Н),4,48 (5, 2Н), 4,36 (0,7 = 5,7 Гц, 2Н), 4,04-3,98 (т, 2Н), 3,52-3,47 (т, 2Н), 2,48 (8, ЗН), 2,37 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 496,1 (М + Л·.
57	о ύσ+τιχ,	1-(4-метил-5-(5метил-1ΛΛ1,2,4триазол-3ил)тиазол-2-ил)-3(4- (трифторметокси)- бензил)имидазолид ин-2-он	т. пл. 172-178°С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 13,64 (Ьг, 1Н), 7,45 (0, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,37(0,7=8,1 Гц, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 4,043,98 (т, 2Н), 3,48 (1,7 = 7,3 Гц, 2Н), 2,56 (5, ЗН), 2,46(5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 438,8 (М + Л- ,
58		2-(3-((2,2- дифторциклопропи л)-метил)“2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-А|Г- (тиазол-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 185-187°С; ‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,83 ((,7=5,9 Гц, 1Н), 7,72 (0,7 = 3,3 Гц, 1Н), 7,62 (0,7=3,3 Гц, 1Н), 4,65 (0,7=5,9 Гц, 2Н), 4,03 (1,7= 8,5 Гц, 2Н), 3,68-3,52 (т, ЗН), 3,24-3,16 (т, 1Н), 2,50 (8, ЗН), 2,081,92 (т, 1Н), 1,78-1,59 (т, 1Н), 1,40-1,30 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/ζ 413,9 (Μ + 1).
59		4-метил-2-(5-оксо- 1-(4- (трифторметокси)- бензил)-1Я-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 7^-(тиазол-5- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 195-195°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-Об) а 9,00 (Ьг, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,78 (з, 1Н), 7,81 (з, 1Н), 7,46(0,7 = 8,6 Гц, 2Н), 7,36 (0, 7= 8,1 Гц, 2Н), 5,05 (5, 2Н), 4,63 (0, 7= 5,8 Гц, 2Н), 2,56 (5, ЗН); МС(ИЭ+) т/ζ 496,9 (М + 1).

- 67 022797

60	χχάκηχ.	4-метил-//-((5- метилизоксазол-3- ил)-метил)-2-(5- оксо-1-(4- (трифторметокси)- бензил)-1//-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 165-167°С; ‘н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,88 (Ьг, 1Н), 8,79 (δ, 1Н), 7,47 (δ, 7=8,6 Гц, 2Н), 7,37(4,7 = 8,6 Гц, 2Н), 6,17(5, 1Н), 5,06 (δ, 2Н), 4,41 (Ьг δ, 2Н), 2,57 (5,ЗН), 2,37(5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 494,9 (Μ + 1).
61		4-метил-2-(5-оксо- 1-{4- (трифторметокси)- бензил)-1//-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- Х-(тиазол-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 170-172°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 9,21 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 7,74 (4,7=3,3 Гц, 1Н), 7,64 (4,7= 3,3 Гц, 1Н), 7,47 (4,7=8,5 Гц, 2Н), 7,36(4,7 = 8,5 Гц, 2Н), 5,06 (5, 2Н), 4,71 (4,7= 5,8 Гц, 2Н), 2,59 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 496,9 (М + 1).
62		4-метил-Лг-((5- метилизоксазол-3- ил)метил )-2-(5- оксо-1-(4- (трифторметил)- бензил )-1//-1,2,4- триазол-4(5//)- ил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 172-174°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,88 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 7,73 (4,7=8,2 Гц, 2Н), 7,55(4,7=8,1 Гц, 2Н), 6,17 (з, 1Н), 5,13 (5, 2Н), 4,41 (4, 7= 5,7 Гц, 2Н), 2,57 (5, ЗН), 2,37 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 478,9 (Μ + 1).
63		4-метил-2-(5-оксо- 1-(4- (трифторметил)- бензил)-1//-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- ЛЦтиазол-2- илметил)-тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 177-179°С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 9,21 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 7,74 (4,7=3,3 Гц, 1Н), 7,64 (4,7= 3,3 Гц, 1Н), 7,47 (4,7=8,7 Гц, 2Н), 7,36 (4,7 = 8,2 Гц, 2Н), 5,06 (5, 2Н), 4,71 (4,7= 5,9 Гц, 2Н), 2,60 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 481,1 (М + 1).
64	1 ° \=Ν кЛСРз	4-метил-2-(5-оксо- 1-(4- (трифторметил)бензил)-1//-1,2,4триазол-4(5//)-ил)тиазол-5карбоксамид	т. пл. 232-235°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,79 (δ, 1Н), 7,73 (4,7= 8,2 Гц, 2Н), 7,65 (Ьг, 2Н), 7,55 (4,7 = 8,1 Гц, 2Н), 5,13 (5, 2Н), 2,56 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 383,9 (М+ 1).
65	о	2-(3-(4- фторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-//- ((2-метилтиазол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 231-232°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-75) δ 8,46 (1,7= 5,7 Гц, 1Н ), 7,39-7,34 (т, 2Н), 7,23-7,15 (т, ЗН), 4,43-4,41 (т, 4Н), 4,03-4,98 (т, 2Н), 3,48-3,43 (т, 2Н), 2,63 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 445,7 (Μ + 1).
66	«Дцр.ТГ νη2 й	2-(3-(4- метоксибензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 208-210°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) 5 7,30 (Ьг 5, 2Н), 7,23 (4,7=8,6 Гц, 2Н), 6,92 (4,7=8,6 Гц, 2Н), 4,36 (5, 2Н), 4,00-3,94 (т, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,44-3,39 (т, 2Н), 2,45 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 346,8 (Μ + 1).
67	Χ^Ν Ν ^Х^ОСР3	2-(1-(3-фтор-4(трифторметокси)бензил)-5-оксо-1 //1,2,4-триазол4(5//)-ил)-4метилтиазол-5карбоксамйд	τ. пл. 192-193°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,78 (5, 1Н), 7,64 (Ьг, 2Н), 7,57 (44,7=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (44,7= 11,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (4,7= 8,5 Гц, 1Н), 5,08 (з, 2Н), 2,56 (5, ЗН); МС (ЙЭ+) т/ζ 417,8 (Μ + 1).
68	ср5>ЬхХсн,	2-(3-(3-фтор-4- метоксибензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-/У- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 168-170°С; ‘н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,55 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,52-8,50 (т, 1Н), 7,79-7,76 (т, 1Н), 7,32-7,24 (т, 2Н), 7,20-7,08 (т, ЗН), 4,49 (4,7=5,7 Гц, 2Н), 4,38 (з, 2Н), 4,04-3,98 (т, 2И), 3,82 (5, ЗН), 3,493,43 (т, 2Н), 2,49 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 455,9 (Μ + 1).
69	оЛСутХ	4-метил-2-(2-оксо- 3-((6- (трифторметил)- пиридин-3- ил)метил)- имидазолидин-1- ил)-//-(пиридин-2- илметил)-тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 192-194°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,76 (1,7= 5,7 Гц, 1Н), 8,55-8,49 (т, 2Н), 8,05 (44, 7= 6,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,92 (4,7=8,1 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (т, 1Н), 7,30 (4,7=8,9 Гц, 1Н), 7,26 (44, 7=6,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,49 (4,7=5,7 Гц, 2Н), 4,06-4,00 (т, 2Н), 3,57-3,53 (т, 2Н), 2,50 (5, ЗН); МС (ИЭ+) ет/г 476,9 (М+ 1).

- 68 022797

ΊΟ	οάλ-οχ.	4-метил-ЛЦ(5- метилизоксазол-3- ил)метил)-2-(2- оксо-3-((б- (трифторметил)- пиридин-3- ил)метил)- имидазолидин-1 - ил)-тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 166-168’С; ’н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7/) δ 8,76 (0, 7 = 1,6 Гц, 1Н), 8,52 (1,7 = 5,8 Гц, 1Н), 8,04 (00,7 = 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,91 (0,7 = 8,1 Гц, 1Н), 6,14(5, 1Н), 4,36(0,7=5,8 Гц, 2Н), 4,063,99 (т, 2Н), 3,57-3,53 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 480,9 (М + 1).
71	стфскгси о	4-метил-2-(5-оксо- 1-(4- (трифторметил )- бензил )-1//-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- ЛЦпиридин-2- илметил)-тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 168-169°С; ’н ЯМР (300 МГц, ДМСО-/,,) δ 8,89 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,82 (з, 1Н), 8,53-8,51 (т, 1Н), 7,807,72 (т, ЗН), 7,56 (0, 7= 8,1 Гц, 2Н), 7,34(0, 7 =7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (т, 1Н), 5,14 (δ, 2Н), 4,53 (0,7= 5,8 Гц, 2Н), 2,60 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 474,8 (Μ + 1).
72	I °	4-метил-А/-((1- метил-1 //-пиразол- 4-ил)метил)-2-(5- оксо-1-(4- (трифторметил)бен зил)-1Н-1,2,4- триазол-4(5//)- ил)тиазол-5- карбоксамид	т, пл. 161-163’С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-/«) δ 8,79, (з, 1Н), 8,66 ((,7=5,8 Гц, 1Н), 7,74 (0,7=8,2 Гц, 2Н), 7,60 (з, 1Н), 7,55(0,7=8,1 Гц, 2Н), 7,35 (5, 1Н), 5,13 (8, 2Н), 4,23 (0,7=5,7 Гц, 2Н), 3,78 (з, ЗН), 2,55 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 477,9 (М + 1),
73	οΛό-Χι,,	4-метил-ЛЧ(5- метилизоксазол-3- ил)метил)-2-(2- оксо-3-(4- (трифторметил)- бензил)имидазолид ин-1-ил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 102-104’С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-/6) δ 8,52 (1, 7= 5,8 Гц, 1Н), 7,74 (0, 7 = 8,2 Гц, 2Н), 7,55 (0,7= 8,1 Гц, 2Н), 6,14 (8, 1Н), 4,55 (а, 2Н), 4,36(0,7=5,7 Гц, 2Н), 4,03 (1,7=7,3 Гц, 2Н), 3,52 {(, 7= 7,3 Гц, 2Н), 2,48 (з, ЗН), 2,37 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 481,8 (М + 1).
74	-ОГ'бсуЬ'ХхЦ.	2-(3-(3-фтор-4- метоксибензил)-2- оксоимидазолидии- 1-ил)-4-метил-//- ((5- метилизоксазол-З ил)метил)тиазол-5карбоксамид	т. пл. 170-172°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-/6) δ 8,51 ¢1,7=5,8 Гц, 1Н), 7,20-7,07 (т, ЗН), 6,14 (з, 1Н), 4,37 (з, 2Н), 4,36 (0,7 =5,8 Гц, 2Н), 4,05-4,00 (т, 2Н), 3,82 (з, ЗН), 3,52-3,47 (т, 2Н), 2,48 (з, ЗН), 2,37 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 459,9 (Μ + 1).
75	Р	2- (1-(3,5дифторбензил)-5оксо-1//-1,2,4триазол-4(5//)-ил)4-метил-ЛЦ(1метил-1 //-пиразол- 3- ил)метил)тиазол-5карбоксамид	т. пл. 207-2104.;'11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-/6) δ 8,79 (з, 1Н), 8,65 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 7,22-7,16 (т, 1Н), 7,117,05 (т, 2Н), 5,06 (з, 2Н), 4,23 (0,7= 5,8 Гц, 2Н), 3,79 (з, ЗН), 2,56 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 442,8 (Μ + 1).
76		2-(1-((2,2- дифторциклопропи л)метил)-5-оксо- 1Н-1,2,4-триазол- 4(5Н)-ил)-4-метил- Ν-(( 1 -метил- 1Н- пиразол-4- и л)метил)тиазо л-5 - карбоксамид	т. пл. 155-156’С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-/6) δ 8,78 (з, 1Н), 8,65 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 4,23 (0,7=5,9 Гц, 2Н), 4,01-3,83 (т, 2Н), 3,79 (з, ЗН), 2,55 (з, ЗН), 2,23-2,08 (т, 1Н), 1,76-1,63 (т, 1Н), 1,51-1,40 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/ζ 410,0 (Μ + 1).
77	уХ'	2-(3-((2,2- дифторциклопропи л)метил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-М- ((1-метил-1Н- пиразол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 152-154°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-/6) δ 8,29 (1,7 = 5,9 Гц, 1Н), 7,56 (з, 1Н), 7,32 (з, 1Н), 4,18 (0,7 = 5,9 Гц, 2Н), 4,01 (1,7=8,5 Гц,2Н), 3,78 (з, ЗН), 3,673,50 (т, ЗН), 3,23-3,15 (т, 1Н), 2,45 (з, ЗН), 2,07-1,92 (ю, 1Н), 1,71-1,58 (т, 1Н), 1,40-1,29 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/ζ 411,1 (М + 1).

- 69 022797

78	сгЛ-ЬЛ	4-метил-2-(2-оксо- 3-{1-фенилэтил)- имидазолидин-1- ил)-?/-(пиридин-2- илметил)-тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 144-146°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) 8 8,538,50 (ш, 2Н), 7,80-7,76 (т, 1Н), 7,43-7,35 (т, 4Н), 7,247,23 (т, ЗН), 5,15 (Ч, У = 7,1 Гц, 1Н), 4,48 (4,7= 5,8 Гц, 2Н), 4,01-3,97 (т, 2Н), 3,653,62 (т, 1Н), 3,25-3,22 (т, 1Н), 2,49 (8, ЗН), 1,55 (4,7 = 7.1 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 422.1 (Μ + 1).
79		7У-(изоксазол-3- илметил)-4-метил- 2-(2-оксо-3-((6- (трифторметил)пир идин-3-ил)метил)- имидазолидин-1- ил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 166-168°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,83 (4,7= 1,5 Гц, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,55 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,04 (44,7= 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,92 (4,7=8,1 Гц, 1Н), 6,49 (4, 7= 1,5 Гц, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,45 (4, 7 = 5,8 Гц, 2Н), 4,05-4,00 (т, 2Н), 3,58-3,52 (т, 2Н), 2,48 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 467,0 (Μ + 1).
80	ρΛο-'Λ7	2-(3- (циклопропилмети л}-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Л^- ((1 -метил- \Н- пиразол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 203-205°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,27 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 7,56 (з, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 4,18(4,7 = 5,6 Гц, 2Н), 4,02-3,98 (т, 2Н), 3,78 (δ, ЗН), 3,66-3,58 (т, 2Н), 3,09 (4,7=7,1 Гц, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 1,02-0,88 (т, 1Н), 0,52-0,46 (т, 2Н), 0,24-0,20 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/г 375,0 (Μ + 1).
81	О о —	4-метил-Л-((1- метил-1 //-пиразол- 4-ил)метил)-2=(2- оксо-3-(4- (трифторметил)- бензил)имидазолид ин-1-ил)тиазол-5“ карбоксамид	Т. пл. 205-208’С; *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,79 (δ, 1 Η), 8,66 (1,7= 5,8 Гц, ΙΗ), 7,73 (4, 7 = 8,2 Гц, 2Н), 7,60 (δ, 1Н), 7,55 (4,7= 8,1 Гц, 2Н), 7,35 (5, 1Н), 5,13 (5, 2Н), 4,23 (4, 7= 5,6 Гц, 2Н), 3,79 (δ, ЗН), 2,55 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 478,1 (М +1).
		.............
82	сЛяпх,	//-{изоксазол-З- илметил)-4-метил- 2-(5-оксо-1-(4- (трифторметил)бен зил)-1Н-1,2,4- триазол-4(5Я)- ил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл, 193-195ОС; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) 5 8,91 (1,7 = 5,8 Гц, 1Н), 8,86(4,7 = 1,6 Гц, 1Н), 8,81 (δ, 1Н), 7,74 (4,7=8,2 Гц, 2Н), 7,55 (4,7=8,1 Гц, 2Н), 6,53(4,7 = 1,6 Гц, 1Н), 5,13 (а, 2Н), 4,50(4, 7 = 5,8 Гц, 1Н), 2,58 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 367,0 (М + 1).
83		2-(3- (циклопролилмети л)-2- оксоимндазолидин1 -ил)-4-мстил-.У«5- метилизоксазол-3- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 142-144°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,48 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 6,14 (4,7 = 3,0 Гц, 1Н), 4,35 (4,7= 5,9 Гц, 2Н), 4,03-3,96 (т, 2Н), 3,67-3,63 (т, 2Н), 3,10 (4,7 = 7,1 Гц, 2Н), 2,47 (8, ЗН), 2,36 (з, ЗН), 1,02-0,89 (т, 1Н), 0,52-0,46 (т, 2Н), 0,240,20 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/г 375,0 (Μ + 1).
84	0	2-(3-(3-фтор-4- (трифторметокси)- бензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-^- (¢5- метилизоксазол-3- ил)-метил)тиазол- 5-карбоксамид	т. пл. 152-155°С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-</6) δ 8,51 (1, 7= 5,6 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (т, 1Н), 7,51-7,49 (т, 1Н), 7,28 (4,7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,19 (з, 1Н), 4,49 (з, 2Н), 4,36 (4, 7=5,6 Гц, 2Н), 4,06-4,01 (т, 2Н), 3,54-3,48 (т, 2Н), 2,48 (з, ЗН), 2,37 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 513,1 (Μ + 1).
85	нгмЛл-слр 0	2-(3-(3-фтор-4- (трифторметокси)- бензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 165-168°С; ‘н ЯМР (300 МГц, ДМСО-А,) 8 7,567,51 (т, 2Н), 7,27 (Ьг 8, 2Н), 7,24 (4,7= 8,4 Гц, 1Н),4,45 (з, 2Н), 4,08-4,04 (т, 2Н), 3,50-3,44 (т, 2Н), 2,46 (з, ЗН); МС(ИЭ+) т/г 419,0 (М + 1).

- 70 022797

86	-χγ>--Υα:Α; 0	2-(3-(3-φτορ-4- (трифторметокси)- бензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-?/- ((1-метил-1/7- пиразол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 128-13О°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-А) δ 8,29 (1,7= 5,5 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (т, 2Н), 7,51-7,49 (т, 1Н), 7,32 (з, 1Н), 7,27 (ά, 7= 8,4 Гц, 1Н), 4,48(5, 2Н), 4,19(0, 7= 5,6 Гц, 2Н), 4,04-3,99 (т, 2Н), 3,78 (ί, ЗН), 3,54-3,48 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 513,1 (Μ + 1).
87	Ο-ΥΛχοΥ ο	2-(3-(3-фтор-4- (трифторметокси)- бензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метилчУ- (пиридин-2- и л мети л )тиазол- 5 - карбоксамид	Т. пл. 189-190’С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7,,) δ 8,558,50 (т, 2Н), 7,76-7,74 (т, 1Н), 7,56-7,51 (т, 1Н), 7,517,49 (т, 1Н), 7,31-7,28 (т, ЗН), 4,49 (5, 2Н), 4,48 (δ, 2Н), 4,06-4,00 (т,2Н), 3,493,45 (т, 2Н), 2,50(8, ЗН); МС(ИЭ+) т/г 510,1 (Μ + 1).
88	С Η Υν ΧΥ1 0 ο	2-(3-(4- метоксибензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Лг- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 162-165°С; *Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,608,55 (т, 1Н), 7,72-7,66 (т, 1Н), 7,32-7,22 (т,4Н), 7,137,12 (т, 1Н), 6,93-6,86 (т, 2Н), 4,71 (0,7 = 4,6 Гц, 2Н), 4,45 (8, 2Н), 4,11-4,05 (т, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 3,49-3,44 (т, 2Н), 2,66 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 437,9 (Μ + 1).
89	Εί1 γ γ/71 ° 8 у	2-(3-(4- хлорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-?/- (пиридин-2- илметил)-тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. >200°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,52-8,48 (т, 2Н), 7,76-7,71 (т, 1Н), 7,42-7,39 (т, 2Н), 7,33-7,22 (т, 4Н), 4,46-4,41 (т, 4Н), 4,01-3,96 (га, 2Н), 3,46-3,42 (т, 2Н), 2,47 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 441,8 (Μ + 1).
90	ССй ΥΚυ д ΥΥ-ΝγΎ у-πί) 0 °	2-(3-(3,5- дихлорбензид)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-/У- (пиридин-2- илметил)ти азол-5- карбоксамид	τ. пл. 153-155’С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) г 8,548,50 (т, 2Н), 7,79-7,73 (т, 1Н), 7,55-7,54 (т, 1Н), 7,417,40 (т, 2Н), 7,31-7,24 (т, 2Н), 4,50-4,46 (т, 4Н), 4,064,01 (т, 2Н), 3,54-3,49 (т, 2Н), 2,50 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 475,9 (Μ + 1).
91	0 0	2-(3-(4- хдорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1- ил)-4-метил-Лг((5-метилпиразин- 2- ил)метил)тиазол5-карбоксамид	τ. пл. 185-187’С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-гД) δ 8,58 (1,7=5,7 Гц, 1Н), 8,47 (0,7 = 3,0 Гц, 2Н), 7,43 (0,7= 8,4 Гц, 2Н), 7,34(0, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,48 (0,7 = 5,7 Гц, 2Н), 4,44 (з, 2Н), 4,04-3,98 (т, 2Н), 3,49-3,44 (т, 2Н), 2,48, (з, ЗН), 2,47 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 456,9 (Μ + 1).
92	«ηγΥΥχ	2-(3-((6-(4- фторфенил)пириди н-3-ил)метил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Л'- (тиазол-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 180-182°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,83 (1,7=5,8 Гц, 1Н), 8,62 (0,7 = 3,0 Гц, 1Н), 8,13 (00,7 = 8,7,5,6 Гц, 2Н), 7,97 (0,7 = 8,2 Гц, 2Н), 7,82 (00,7 = 8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,73 (0,7=3,2 Гц, 1Н), 7,62 (0,7=3,2 Гц, 1Н), 7,31 (1,7= 8,8, 8,8 Гц, 1Н), 4,66 (0,7=5,8 Гц, 2Н), 4,53 (5, 2Н), 4,03 (1,7= 7,3 Гц, 2Н), 3,53 (1,7=7,3 Гц, 2Н), 2,50 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 509,2 (Μ + 1).
93	СГ%.Упх%'О-г	2-(3-((6-(4- фторфенил)пириди н-3-ил)метил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Л7- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 188-189°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,83 (1,7=5,8 Гц, 1Н), 8,63 (0,7 = 1,6 Гц, 1Н), 8,15 (00,7 = 8,7, 5,6 Гц, 2Н), 7,97 (0,7 = 8,2 Гц, 2Н), 7,83 (00,7= 8,2, 2,1 Гц, 2Н), 7,73 (0,7 = 3,3 Гц, 1Н), 7,62(0,7 = 3,3 Гц, 1Н>, 7,31 (1,7= 8,8, 8,8 Гц, 2Н), 4,66 (0,7 = 5,8 Гц, 2Н), 4,53 (з, 2Н), 4,04 (1,7= 7,3 Гц, 2Н), 3,54 (1,7= 7,3 Гц, 2Н), 2,50 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 503,2 (Μ + 1).

- 71 022797

94	_ β 0 ъ« нАгЖ ЛАр1	2-(3-((6-(4- фторфенил)пириди н-3-ил)метил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-Лг- «5- метилизоксазол-3- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 174-176°С; ‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,83 (1,7 = 5,8 Гц, 1Н), 8,62 (ά,.1 = 3,0 Гц, 1Н), 8,13 (άά, 7 = 8,7, 5,6 Гц, 1Н), 7,97 (6,7 = 8,2 Гц, 2Н), 7,82 (66,7=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,73 (6,7=3,2 Гц, 1Н), 7,62 (6,7 = 3,2 Гц, 1Н), 7,32-7,26 (ш, 1Н), 4,66 (6,7=5,8 Гц, 2Н), 4,53 (5, 2Н), 4,03(1,7=7,3 Гц, 2Н), 3,53 (1,7=7,3 Гц, 2Н), 2,50 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 507,2 (М+ 1).
95	. 0 ν-Ν й л р ° т	2-(3-(3,5- дифторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-У- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл, 163-164°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,568,50 (т,2Н), 7,79-7,75 (т, 1Н), 7,32-7,02 (т, 5Н), 4,504,48 (т, 4Н), 4,08-4,03 (т, 2Н), 3,55-3,50 (т, 2Н), 2,51 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 457,9 (М + 1).
96	\ ν О <01 й ΙηΥυύ ° т	2-(3-(3,5- дифторбензил)-2оксоимидазолидин1 -ил)-4-метил-Лг· ((5- метилизоксазол-3- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 168-169°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) В 8,52 ((,7=5,8 Гц, 1Н), 7,20-7,06 (т, ЗН), 6,14(5, 1Н), 4,47 (з, 2Н), 4,36 (6,7= 5,8 Гц, 2Н), 4,06-4,01 (т, 2Н), 3,54-3,49 (т, 2Н), 2,48 (з, ЗН), 2,37 (а, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 447,9 (М + 1)·
97	Ь-ЖЯхг'	2-(3-(4- хлорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-Лг- ((1 -метил-1ΖΛ пиразол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	‘н ЯМР (300 МГц, СОСЦ) δ 7.45 (5, 1Н), 7,39 (г, 1Н), 7,34-7,32 (т, 2Н), 7,26-7,21 (т, 2Н), 5,80-5,77 (т, 1Н), 4.45 (з, 2Н), 4,41 (6,7=5,3 Гц, 2Н), 4,10-4,05 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,48-3,43 (т, 2Н), 2,60 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 444,9 (Μ + 1), 446,8 (М + 2)·
		.............
98		2-(3-(3,5- дифторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-Л1- ((5-метилпиразин- 2-ил)метил)тиазол- 5-карбоксамид	τ, пл. 186-187°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7<) δ 8,58 ((,7=5,7 Гц, 1Н), 8,47-8,46 (т, 2Н), 7,21-7,07 (т, ЗН), 4,49-4,47 (т, 4Н), 4,07-4,01 (т, 2Н), 3,54-3,39 (т, 2Н), 2,48 (з, ЗН), 2,47 (а, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 459,0 (М + 1).
99		2-(3-(3,5- дифторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 - и л) - 4-м ети л-Ν- (тиазол-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 127-128°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) 8 8,84 (1,7= 5,7 Гц, 1Н), 7,73 (6,7 = 3,3 Гц, 1Н), 7,62 (6,7=3,3 Гц, 1Н), 7,20-7,07 (т, ЗН), 4,66 (6,7=5,9 Гц, 2Н), 4,48 (8, 2Н), 4,07-4,01 (т, 2Н), 3,55-3,50 (т, 2Н), 2,51 (а, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 459,0 (М + П.
100	.α=>Η 0 ?	2-(3-(3,5- дифторбензил)-2- оксокмидазолидин- 1-ил)-4-метил-Аг- ((1-метиЛ’1//- пиразол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 158-159’С; 'НЯМР (300 МГц, Д.МСО-76) δ 8,29 (1,7=5,7 Гц, 1Н), 7,56(5, 1Н), 7,32(5, 1Н), 7,20-7,06 (т, ЗН), 4,47 (5, 2Н), 4,18 (6, 7 = 5,7 Гц, 2Н), 4,05-4,00 (т, 2Н), 3,78 (5, ЗН), 3,54-3,48 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 447,0 (Μ + 1).
101	0 0 'а	2-(3-(3,5- дихлорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -и л)-4-метил-Аг- ((5-метилпиразин- 2-ил)метил)тиазол- 5-карбоксамид	τ. пл. 175-178°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 8,58 (1,7= 5,7 Гц, 1Н), 8,48-8,45 (т, 2Н), 7,55 (1,7= 1,9 Гц, 1Н), 7,41 (6,7= 1,8 Гц, 2Н), 4,49-4,46 (т, 4Н), 4,06-4,00 (т, 2Н), 3,54-3,48 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 2,47 (а, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 490,8 (Μ + 1), 492,8 (М + 2).

- 72 022797

102	о 0 Λ	2-(3-(3,5- дихлорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Л^ ((1 -метил- ΪΗпиразол-4ил)метил)тиазол-5карбоксамид	τ. пл. 208-211°С (метанол); 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО06) δ 8,30 (1,7 = 5,7 Гц, 1Н), 7,57-7,55 (ет, 2Н), 7,41-7,40 (т, 2Н), 7,32 (δ, 1Н), 4,45 (ε, 2Н), 4,18(0,7=5,7 Гц, 2Н), 4,04-3,99 (т, 2Н), 3,78 (5, ЗН), 3,53-3,47 (т, 2Н), 2,46 (ε, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 478,8 (М+ 1), 480,8 (М + 2).
103	ОСйуХН^л 0	2-(3-(2- циклопропилэтил)- 2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-ЛА- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 130-132°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,52 (8, 1Н), 8,51 (1, 7 = 5,8 Гц, 1Н>. 7,77-7,75 (т, 1Н), 7,31 (0,7= 8,7 Гц, 1Н), 7,28-7,26 (т, 1Н), 4,49 (0,7 =5,9 Гц, 2Н), 4,04-3,98 (т, 2Н), 3,613,56 (т, 2Η), 3,31 (1,7= 7,1 Гц, 2Н), 2,50 (8, ЗН), 1,43 (ц, 7=7,1 Гц, 2Н), 0,72-0,62 (т, 1Н), 0,44-0,38 (т, 2Н), 0,100,05 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/г 386,1 (Μ + 1).
104	ХиЭл-Ьлх,,	4-метил-Лг-((5- метилпиразин-2- ил)метил)-2-(2- оксо-3-(4- (трифторметокси)- бензил)имидазолид ин-1-ил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 183-184°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,58 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,47-8,46 (т, 2Н), 7,47-4,44 (т, 2Н), 7,38-7,36 (т, 2Н), 4,49-4,48 (т, 4Н), 4,05-3,99 (т, 2Н), 3,51-3,46 (т, 2Н), 2,49 (8, ЗН), 2,48 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 507,0 (Μ + 1).
105	Χ>γ>-ϊηχ.,	2-(3-(3-фтор-4- метоксибензил)-2- оксоимидазолидин- 1- ил)-4-метил-Х((5-метилпиразин- 2- ил)метил)тиазол5-карбоксамид	т. пл. 190-191°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-7й) δ 8,57 (1,7 =5,7 Гц, 1Н), 8,47-8,46 (т, 2Н), 7,20-7,07 (т, ЗН), 4,48 (0, 7= 5,7 Гц, 2Н), 4,37 (8, 2Н), 4,03-3,97 (т, 2Н), 3,82 (8, ЗН), 3,48-3,42 (т, 2Н), 3,47 (Ьг 8, 6Н); МС (ИЭ+) т/г 471,0 (Μ + 1).
106	о о 'Л,	2-(3-(3,4- дихлорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-7^‘ (($-метилпиразин- 2-ил)метил)тиазол- 5-карбоксамид	т. пл. 148-15ГС; 'н ЯМР (300 МГц, СОСЩ δ 8,51 (8, 1Н), 8,39(3, 1Н), 7,44-7,38 (т, 2Н), 7,16-7,13 (т, 1Н), 6,80-6,77 (т, 1Н), 4,70(0,7 = 4,9 Гц, 2Н), 4,44 (ε, 2Н), 4,13-4,08 (т, 2Н), 3,51-3,45 (т, 2Н), 2,62 (5, ЗН), 2,56 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 490,9 (М + 1), 492,8 (М + 2).
107	°чХЧс<г О О 'Лл	2-(3-(3,4- дихлорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Л^- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т.пл. 168-171°С; 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,568,55 (т, 1Н), 7,70-7,64 (т, 1Н), 7,44-7,39 (т, 2Н), 7,30 -7,26 (т, 1Н), 7,21-7,14 (т, ЗН), 4,70 (0,7 = 4,8 Гц, 2Н), 4,45 (8, 2Н), 4,14-4,08 (т, 2Н), 3,51-3,45 (т, 2Н), 2,64 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 475,8 (Μ + 1), 477,8 (М + 2).
108	ЛЛЬхе, о	2-(3-(3-фтор-4- (трифторметокси)- бензил)-2- о ксои м и дазо л и ди н - 1 -ил)-4-метил-Лг- ((5-метилпиразин- 2-ил)метил)тиазол- 5-карбоксамид	Т.ПЛ. 188-189°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,58 (1,7= 5,7 Гц, 1Н), 8,47-8,46 (т, 2Н), 7,57 (00, 7 = 8,2, 8,2 Гц, ΙΗ), 7,50 (00,7= 11,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,28 (0,7= 8,5 Гц, 1Н), 4,49-4,47 (т, 4Н), 4,06-4,01 (ет, 2Н), 3,54-3,49 (т, 2Н), 2,48 (8, ЗН), 2,47 (а, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 524,9 (М + 1).
109	О	2-(3-((2,2дифторциклопропи л)-метил)-2оксоимидазолидин1 -ил)-4-метил-Л/((5-метилпиразин2-ил)метил)тназол5-карбоксамид	т. пл. 146-147°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-+) δ 8,55 (1, 7= 5,7 Гц, 1Н), 8,47-8,46 (т, 2Н), 4,48 (0,7= 5,7 Гц, 2Н), 4,05-4,00 (т, 2Н), 3,653,51 (т, ЗН), 3,20 (00,7 = 14,6,8,0 Гц, 1Н), 2,48 (5, ЗН), 2,47(8, ЗН), 2,08-1,92 (т, 1Н), 1,71-1,59 (т, 1Н), 1,41-1,30 (т, 1Н); МС (ИЭ+) т/г 422,9 (Μ + 1).

- 73 022797

по	к И'йкл Хк'- Ν Λλύ	2-(3-(2- циклопропилэтил)- 2- оксоимидазолидин- 1- ил)-4-метил-Л?((5-метилпиразин- 2- ил)метил)тиазол5-карбоксамид	т. пл. 148-150“С; *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-<&) δ 8,52 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 4,48 (4,7 = 5,9 Гц, 2Н), 4,03-3,97 (ш, 2Н), 3,60-3,55 (т, 2Н), 3,30 (1,7=7,1 Гц, 2Н), 2,47 (з, 6Н), 1,42(4,7 = 7,1 Гц, 2Н), 0,75-0,61 (т, 1Н), 0,43-0,37 (т,2Н), 0,080,04 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/г 401,2 (Μ + 1),
111		2-(3-(2- циклопропилэтил)- 2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 172-175°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 7,27 (5, 2Н), 4,04-3,96 (т, 2Н), 3,60-3,54 (т, 2Н), 3,29 (1,7 = 7,1 Гц, 2Н), 2,45 (8, ЗН), 1,42 (Ч,7= 7,1 Гц, 2Н), 0,740,60 (т, 1Н), 0,43-0,37 (т, 2Н), 0,08-0,04 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/г 295,1 (М + 1).
112	Χορρ-Ε-πχ 0	4-метил-ЛГ-((5- метилпиразин-2- ил)метил )-2-(2- оксо-3-((б- (трифторметил)- пиридин-3- ил)метил)- имидазоли дин-1 - ил)-тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 185-18б°С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Р δ 8,75 (ά, 7= 1,5 Гц, 1Н), 8,57 (1,7 = 5,7 Гц, 1Н), 8,47-8,46 (ш, 2Н), 8,04 (44,7 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,92 (4,7=8,1 Гц, 1Н), 4,61 (8,2Н), 4,48(4,7=5,7 Гц, 2Н), 4,06-4,01 (т, 2Н), 3,57-3,52 (т, 2Н), 2,48, (5, ЗН), 2,47 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 492,0 (Μ + 1).
113		2-(3-(3,4“ дихлорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-ЛГ- ((1-метил-Ш- пиразол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 158-161 °С; 'н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,297,23 (т, 4Н), 7,00-6,97 (т, 1Н), 5,72-5,69 (т, 1Н), 4,284,25 (т, 4Н), 3,97-3,91 (т, 2Н), 3,72 (5, ЗН), 3,35-3,30 (т, 2Н), 2,44 (5, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 478,8 (Μ + 1), 480,8 (М + 2).
114		2-(3-(2- циклопропилэтил)- 2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Лг- «5- метилизоксазол-3- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 144-146’С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,45 (1,7=5,8 Гц, 1Н), 6,10(8, 1Н), 4,35 (4,7=5,8 Гц, 2Н), 4,03-3,97 (т, 2Н), 3,60-3,55 (т, 2Н), 3,29(1,7 = 7,1 Гц, 2Н), 2,47 (з, ЗН), 2,36 (з, ЗН), 1,42 (ц, 7=7,1 Гц, 2Н), 0,74-0,57 (т, 1Н), 0,43-0,37 (т, 2Н), 0,08-0,04 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/г 390,1 <М + 1).
115		2-(3-(2- циклопропилэтнл)- 2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-?7- ((1-метил-1//- пиразол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 191-192’С; *Н ЯМР (300 МГц, ДМ СОХ) δ 8,26 (1,7 =5,8 Гц, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,32 (6, 1Н), 4,18 (4,7 = 5,8 Гц, 2Н), 4,04-3,96 (т, 2Н), 3,78 (5, ЗН), 3,59-3,55 (т, 2Н), 3,29 (17=7,1 Гц, 2Н), 2,45 (з, ЗН), 1,41 (ч, 7 = 7.1 Гц, 2Н), 0,74-0,61 (т, 1Н), 0,43-0,37 (т, 2Н), 0,080,03 (т, 2Н); МС (ИЭ+) т/г 390.1 (М+ 1).
116		2-(3-(3- фторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метнл-Лг- ((1-метил-1//- пиразол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 157- 159°С; 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,44 (з, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,33-7,26 (т, 1Н), 7,07-6,97 (т, ЗН), 5,87-5,84 (т, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,40 (4,7= 5,3 Гц, 2Н), 4,11-4,39 (го, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 3,50-3,44 (т, 2Н), 2,59 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 429,0 (М+ 1).
117	спк-Усх,	2-(3-((6- хлорпиридик-3- ил)метил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Л7- (пиридин-2- илметил)тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 161-162°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-г/з) δ 8,528,47 (з, 2Н), 8,37(4,7=2,3 Гц, 1Н), 7,81-7,70 (т, 2Н), 7,50 (4,7=8,2 Гц, 1Н), 7,287,21 (т, 2Н), 4,44(5, 2Н), 4,45 (4,7=5,6 Гц, 2Н), 4,013,96 (т,2Н), 3,50-3,45 (т, 2Н), 2,46 (8, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 352,1 (Μ + 1).

- 74 022797

118		2-(3-(3- фторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-А- (пиридин-2- илметил)-тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 137-140°С; 1НЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,578,55 (т, 1Н), 7,70-7,64 (т, 1Н), 7,37-7,28 (т, 2Н), 7,267,12 (т, 1Н), 7,10-6,99 (т, 4Н), 4,70 (4,7=4,9 Гц, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,13-4,08 (т, 2Н), 3,51-3,46 (т, 2Н), 2,65 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 428,8 (М+1).
119		2-(3-(3- фторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1- ил)-4-метил-Л^((5-метилпиразин- 2- ил)метил)тиазол5-карбоксамид	т. пл. 138-141’С; 'НЯМР (300 МГц, СОС13)6 8,51 (з, 1Н), 8,38 (δ, 1Н), 7,35-7,26 (т, 1Н), 7,08-6,97 (т, ЗН), 6,82-6,79 (т, 1Н>, 4,70 (4,7 = 4,9 Гц, 2Н), 4,47 (з, 2Н), 4,12-4,06 (т, 2Н), 3,50-3,45 (т, 2Н), 2,61 (5, ЗН), 2,55 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 440,9 (М + 1).
120	0 ϊ	2-(1-(3,5- дифторбензил)-5- оксо-1//-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4-метил-У-((5- метилпиразин-2- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 177-179°С; 1НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,92 (1,7=5,7 Гц, 1Н), 8,79 (з, 1Н), 8,49-8,48 (т, 2Н), 7,237,07 (з, ЗН), 5,06 (з, 2Н), 4,53 (4,7=5,7 Гц, 2Н), 2,58 (з, ЗН), 2,47 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 457,9 (Μ + 1).
121	Ν^-χ'γ^5 \^Ν ° Ρ	2-(1-(3,5- дифторбензил)-5- оксо-1#-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4-метил-//-((5- метилизоксазол-3- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 159-160°С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Й) δ 8,87 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,79 (з, 1Н), 7,23-7,07 (з, ЗН), 6,17 (δ, 1Н), 5,06 (з, 2Н), 4,41 (4, 7= 5,8 Гц, 2Н), 2,58 (з, ЗН), 2,37 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 446,8 (Μ + 1).
122	М^-~->СТ'3 \»Ν Ц71 0 ΐ	2- (1-(3,5дифторбензил)-5оксо-1//-1,2,4триазол-4(5//)-ил)- 4- метил-?/-((5метил-1 //-пиразол- 3- ил)метил)тиазол- 5- карбоксамид	т. пл. 248-249°С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Й) δ 12,24 (з, 1Н), 8,78 (з, 1Н), 8,67 (Ьг, 1Н), 7,23-7,07 (т, ЗН), 5,91 (з, 1Н), 5,06 (з, 2Н), 4,33 (Ьг, 2Н), 2,56 (з, ЗН), 2,18 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 445,9 (М+ 1).
123	'ΧίγΟΑΧΤ' 0 ί	2-(1-(3,5- днфторбензил)-5- оксо-1//-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4-метил-?/- (пиридин-3- илметил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 194-196°С; *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Й) δ 8,91 (44,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,79 (з, 1Н), 8,55 (4,7= 1,9 Гц, 1Н), 8,91 (44,7=4,7 Гц, 1,4 Гц, 1Н), 7,75-7,71 (т, 1,7 Гц, 1Н), 7,37 (44,7= 7,8 Гц, 4,7 Гц, 1Н), 7,23-7,07 (т, ЗН), 5,06 (з, 2Н), 4,44 (4,7=5,8 Гц, 2Н), 2,58 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 442,8 (М +1).
124	°х«тх>Ь^ар 0 ϊ	2-(1-(3,5- дифторбензил)-5- оксо-1//-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- 4-метил-А- (оксазол-4- илметил)-тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 171-174°С; *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Й) δ 8,788,74 (т, 2Н), 8,33 (з, 1Н), 7,97 (з, 1Н), 7,22-7,07 (т, ЗН), 5,06 (з, 2Н), 4,33(4,7 = 5,5 Гц, 2Н), 2,57 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 432,8 (Μ + 1).
125	ίν^Α’ΎΧ' 0 Ρ	2-(1-(3,5дифторбензил)-5оксо-1//-1,2,4триазол-4(5//)-ил)- 4- метил-Я-(тиазол2-илметил)-тиазол- 5- карбоксамид	τ. пл. 189-190°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 9,20 (1,7=5,8 Гц, 1Н), 8,80 (з, 1Н), 7,74 (4,7= 3,3 Гц, 1Н), 7,64 (4,7= 3,3 Гц, 1Н), 7,227,08 (т, ЗН), 5,07 (з, 2Н), 4,71 (4, 7= 5,8 Гц, 2Н), 2,60 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 448,8 (М + 1).
126	°Υ^>-ν7?ν ^СХс| ΗΝχ 0 ό	2-(3-(3- хлорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-А/- (пиридин-2- илметил)-тиазол-5- карбоксамид	Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,56 (4,7=4,6 Гц, 1Н), 7,707,64 (т, 1Н), 7,30-7,19 (т, 6Н), 7,13-7,10 (т, 1Н), 4,71 (4,7 = 4,6 Гц, 2Н), 4,47 (з, 2Н), 4,14-4,08 (т, 2Н), 3,513,45 (т, 2Н), 2,65 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 441,8 (Μ + 1), 443,8 (М + 2).
127	0	2-(3-(3- хлорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1 -ил)-4-метил-А- ((5-метилпиразин- 2-ил)метил)тиазол- 5-карбоксамид	Т- пл. 98-100°С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,57 (1,7= 5,7 Гц, 1Н), 8,47 (з, 1Н), 8,46 (з, 1Н), 7,45-7,25 (т, 4Н), 4,48 (4,7=5,7 Гц, 2Н), 4,45 (з, 2Н), 4,07-3,98 (т, 2Н), 3,54-3,45 (т, 2Н), 2,48 (з, ЗН), 2,47 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 479,1 (Μ + 1),

- 75 022797

128	0	2-(3-(3- хлорбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4-метил-Лг- ((1-метил-1/7- пиразол-4- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	'н ЯМР (300 МГц, дмсос!6) δ 8,31 (1,7 = 5,6 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,43-7,25 (го, 5Н), 4,44 (8, 2Н), 4,19 (ά, 7 = 5,6 Гц, 2Н), 4,05-3,97 (го, 2Н), 3,78 (8, ЗН), 3,53-3,43 (го, 2Н), 2,46 (в, ЗН), МС (ИЭ+) т/г 445,1 <М + 1), 447,1 (М+ 1).
129	о	?/-((1 //-пиразол-4- ил)метил)-2-(3-(4- фторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	т. пл. 185-188-С; 'н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7<;) δ 12,63 (Ьг, 1Н), 8,28 (1, 7= 5,7 Гц, 1Н), 7,60-7,33 (го, 4Н), 7,22-7,16 (ш, 2Н), 4,42 (в, 2Н), 4,23 (4,7 = 5,7 Гц, 2Н), 4,02-3,96 (т, 2Н), 3,47-3,42 (т, 2Н), 2,45 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 415,1 (Μ + 1).
130		4-метил-2-(2-оксо- 3-((6- (трифторметил)- пиридин-3- нл)метил)- имидазолидин-1 - ил)-УУ-(тиазол-2- илметил)-тиазол-5- карбоксамид	τ. пл. 202-204°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 8,83 (1,7=5,9 Гц, 1Н), 8,75 (з, 1Н), 8,04 (44, 7= 8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,91 (4,7= 8,1 Гц, 1Н), 7,72 (4,7= 3,2 Гц, 1Н),7,61 (4,7 = 3,2 Гц, 1Н), 4,66 (4,7 = 5,7 Гц, 2Н), 4,61 (5, 2Н), 4,06-4,00 (т, 2Н), 3,55-3,49 (т, 2Н), 3,20 (8, ЗН), 2,50 (в, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 483,1 (М + 1)·
131	0 О	4-метил-?/- (оксазол-2- илметил)-2-(2- оксо-3-((6- (трифторметил)- пиридин-3- ил)метил}- имидазолидин-1- ил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл, 136-138°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-7/) 8 8,76 (4,7 = 0,9 Гц, 1Н), 8,60 (1,7 = 5,6 Гц, 1Н), 8,06-8,03 (го, 2Н), 7,91 (4, 7= 8,1 Гц, 1Н), 7,16 (з, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,49 (4, 7= 5,7 Гц, 2Н), 4,063,99 (го, 2Н), 3,58-3,53 (го, 2Н), 3,34 (в, ЗН), 2,48 (в, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 467,2 (М + ΐ)·
132	0 /ν'Ί’ϊΛ Χ-Μ'^'τ/^ι и АХ? ιΧ° °гн,	4- метил-2-(3-(4(метилсульфонил)б ензил)-2- оксоимидазолидин1 -ил)-?/-(пиридин2-илметил)тиазол- 5- карбоксамид	т. пл. 198-199°С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 8,558,50 (го, 2Н), 7,93 (4,7=8,3 Гц, 2Н), 7,77 (1,7=7,7 Гц, 1Н), 7,59 (4,7=8,2 Гц, 2Н), 7,31-7,24 (т, 2Н), 4,57(8, 2Н), 4,49 (4,7=5,7 Гц, 2Н), 4,06-4,00 (т, 2Н), 3,55-3,49 (га, 2Н), 3,21 (в, ЗН), 2,50 (з, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 486,1 (М + 1). .....
133	Η^'\νΑΝζν4ι ΑΑν υν 0 сн.	4-метил-2-(3-(4- (метилсульфонил)б ензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)тиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 253-256-С; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-е/с) δ 12,32 (Ьг δ, 2Н), 7,93 (4, 7 = 8,3 Гц, 2Н), 7,59 (4, 7= 8,4 Гц, 2Н), 4,56 (з, 2Н), 4,064,00 (го, 2Н), 3,55-3,49 (го, 2Н), 3,21 (з, ЗН), 2,46 (в, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 395,1 (М + 1).
134	О V, Κ-Ά^ н^ХГ 0	<Д)-2-(3-(4- фторбензил)-5- метил-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	т. пл. 195-196°С; 'НЯМР (300 МГц, ДМСО-7«) δ 7,377,32 (т, 4Н), 7,23-7,11 (т, 2Н), 4,58-4,51 (т, 1Н), 4,42 (4,7= 5,3 Гц, 2Н), 3,60 (1,7 = 9,0 Гц, 1Н), 3,03 (44,7 = 9,1, 3,4 Гц, 1Н), 2,46(5, ЗН), 1,38 (4,7 = 6,2 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 348,8 (Μ + 1).
135	ггЛ^Ъ?^ Ο-Ν /+-„	2-(1-(1-(4- фторфенил)этил)- 5-оксо-1/7-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)- /^-(изоксазол-З- илметил)-4- метилтиазол-5- карбоксамид	Т. пл. 130-131-С; ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 8,89 (1,7= 5,8 Гц, 1Н), 8,85 (4, 7 = 1,6 Гц, 1Н), 8,79 (δ, 1Н), 7,43 (44,7= 8,7,5,5 Гц, 2Н), 7,18 (44,7= 8,9, 8,9 Гц, 2Н), 6,52 (4,7= 1,6 Гц, 1Н), 5,50 (4,7 = 7,0 Гц, 1Н), 4,50 (4,7 = 5,8 Гц, 2Н), 2,57 (в, ЗН), 1,70 (4, 7= 7,1 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/г 429,0 (Μ + 1).

- 76 022797

136		2-(1-(1-(4- фторфенил)этил)- 5-оксо-1Я-1,2,4- триазол-4(5Н)-ил)- 4-метил-У-((5- метилпиразин-2- ил)метил)тиазол-5- карбоксамид	т. пл. 142-144°С; ’НЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 8,91 (1,7=5,7 Гц, 1Н), 8,80 (δ, 1Н), 8,49 (4,7= 1,9 Гц, 2Н), 7,43 (44,7= 8,7, 5,5 Гц, 2Н), 7,18(44,7=8,9, 8,9 Гц, 2Н), 5,50 (ς,7=7,0 Гц, 1Н), 4,52 (4,7=5,7 Гц, 2Н), 2,57 (5, ЗН), 2,48 (з,ЗН), 1,71 (4,7 = 7.1 Гц, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 454.1 (М+ 1).
137	ноЛо°	(5)-2-(2-(3-(4- фторбензил)-2- оксоимидазолидин- 1-ил)-4- метилтиазол-5- карбоксамидо)-2- фенилуксусная кислота	т. пл. 218-220°С; ’н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 12,96 (δ, ΙΗ), 8,57 (4,7=7,1 Гц, ΙΗ), 7,48-7,46 (ш, 2Н), 7,40-7,32 (т, 5Н), 7,22-7,16 (т, 2Н), 5,48 (4,7=7,1 Гц, 1Н), 4,42 (δ, 2Н), 4,03-3,98 (т, 2Н), 3,48-3,43 (т, 2Н), 2,47 (δ, ЗН); МС (ИЭ+) т/ζ 468,9 (Μ + 1).

Пример 21. Изучение ингибирующей активности исследуемых соединений по отношению к стеароил-СоА-десатуразе с использованием микросом печени мышей.

Выявление соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, как ингибиторов 8СБ, можно без труда провести по методике исследования 8СБ с использованием микросом, описанной в публикации 8йапк1т I. апй 8иттегуП1е С., Ргос. №ΐ1. Асай 8с1. И8А (1991), Уо1. 88, рр. 2510-2514.

Приготовление микросом печени мышей.

Самцов аутбредных мышей 1СК, получавших кормовой рацион с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров, при анестезии разбавленным галотаном (15% в минеральном масле) умерщвляют путем обескровливания в период высокой активности фермента. Печени сразу же промывают холодным 0,9% раствором №С1, взвешивают и разрезают ножницами. Все операции проводят при 4°С, если не указано иное. Печени гомогенизируют в растворе (1/3 мас./об.), содержащем 0,25 М сахарозы, 62 мМ калий-фосфатного буфера (рН 7,0), 0,15 М КС1, 15 мМ Ν-ацетилцистеина, 5 мМ МдС12 и 0,1 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) с использованием 4 циклов работы гомогенизатора тканей Роиег-Е1уеЬ]ет. Гомогенизат центрифугируют при 10400хд в течение 20 мин для удаления митохондрий и клеточных остатков. Надосадочную жидкость фильтруют через 3 слоя марли и центрифугируют при 105000хд в течение 60 мин. Таблетку микросом осторожно повторно суспендируют в том же гомогенизирующем растворе с использованием небольшого стеклянно/тефлонового гомогенизатора и хранят при -70°С. Отсутствие загрязнения митохондриями определяют с помощью ферментов. Концентрацию белка определяют с использованием бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта.

Инкубация микросом печени мышей с исследуемыми соединениями.

Активность десатуразы определяют по высвобождению ³Н2О из [9,10-Н]стеароил-СоА. Реакции для одного исследования проводят в следующих условиях: 2 мкл 1,5 мМ стеароил-СоА, 0,25 мкл 1 мкКи/мл Н-стеароил СоА, 10 мкл 20 мМ ΝΛΙ)Ι Р 36,75 мкл 0,1 М РК буфера (К₂11РО.|/№11₂РО.|. рН 7,2). Исследуемое соединение или контрольный раствор добавляют в объеме, равном 1 мкл. Реакции инициируют путем добавления 50 мкл микросом (1,25 мг/мл). Содержимое планшетов перемешивают и после инкубации в течение 15 мин на нагревающем устройстве (25°С) реакции останавливают путем добавления 10 мкл 60% РСА. Затем аликвоту объемом 100 мкл переносят в фильтрующий планшет, предварительно обработанный активированным углем, и планшет центрифугируют при 4000 об/мин в течение 1 мин. Фильтрат, содержащий Н3О, высвободившуюся по реакции десатурации посредством 8СБ1, добавляют к сцинтилляционной жидкости и с помощью счетчика Раскагй ТорСоиП измеряют радиоактивность. Данные анализируют для определения значений 1С50 для исследуемых соединений и эталоиных соединений.

Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по данным изучения с помощью этого исследования обладают способностью ингибировать 8СБ. Активность определяют, как выраженную в процентах остаточную активность фермента 8СБ при необходимой концентрации исследуемого соединения или в виде концентрации, соответствующей 1С50. Значение 1С50 (сродства) типичных соединений по отношению к стеароил-СоА-десатуразе составляет примерно от 20 до 0,0001 мкМ или примерно от 5 до 0,0001 мкМ или примерно от 1 до 0,0001 мкМ.

В приведенной ниже таблице представлены данные, характеризующие типичные соединения и их значения 1С50 (мкМ), полученные с помощью микросом.

- 77 022797

Типичные данные по активности

Пример	Название соединения	Значения 1С50 (мкМ), полученные с помощью микросом
2.7	(/?)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2оксоими дазолидин-1 -ил)-4-метил-?7(пиридин-3-илметил)тиазол-5-карбоксамид	0,036
12.8	Ν-(( 1 //-пиразол-4-ил)метил)-4-метил-2-(2оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин1 -ил)тиазол-5-карбоксамид	0,066
12.18	2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4- метил-Т4-(пиридин-3-илметил)тиазол-5- карбоксамид	0,156
17.2	1-(4-метил-5-(1//-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)- 3-(3-(трифторметил)бензил)имидазолидин-2- он	0,186
19	2-(4-(4-фторбензил)-3-оксо-2,4- диазабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-4-метил-/У- (пиридин-3-илметил)тиазол-5-карбоксамид	1,209
20-5	4-метил-2-(5-оксо-1 -(1 -фенилэтил)-1 Η-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)-Лг-(пиридин-3- илметил)тиазол-5-карбоксамид	0,098
20-6	4-метил-2-(5-оксо-1-( 1-фенилэтил)-1/7-1,2,4триазол-4(5//)-ил)тиазол-5-карбоксамид	0,080
20-8	2-( 1 -(4-фторбензил)-5-оксо-1 Η-1,2,4триазол-4(5//)-ил)-4-метил-//-((6(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)тиазол5-карбоксамид	1,722
20-10	4-метил-2-(5-оксо-1-( 1-фенилэтил)-1//-1,2,4- триазол-4(5//)-ил)-//-(тиазол-5- илметил)тиазол-5-карбоксамид	0,008
20-12	2-( 1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5оксо-1 Η-1,2,4-триазол-4(5//)-ил)-4-метил-Л^(тиазол-5-илметил)тиазол-5-карбоксамид	0,018
20-17	4-метил-2-(5-оксо-1-( 1-фенилэтил)-1//-1,2,4- триазол-4(5/7)-ил)-/У-((2-(трифторметил)- тиазол-4-ил)-метил)тиазол-5-карбоксамид	0,208

20-22	/У-(имидазо[ 1,2-а]пиридин-6-илметил )-4метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1 -ил)-тиазол-5карбоксамид	0,709
20-24	2-(3-(3-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1- ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид	0,040
20-26	4-метил-2-(2-оксо-3-( 1 -фенилэтил )- имидазолидин-1-ил)-//-(тиазол-5- илметил)тиазол-5-карбоксамид	0,011
20-28	2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5оксо-1 //-1,2,4-триазол-4(5//)-ил)-4-метил-//(пиридин-2-илметил)тиазол-5-карбоксамид	0,088
20-52	2-(1-(3,5-дифторбензил )-5-оксо-1//-1,2,4триазол-4(5/У)-ил)-4-метил-Х-(пиридин-2илметил)-тиазол-5-карбоксамид	0,013
20-54	4-метил-2-(5-оксо-1 -(4-(трифторметокси)бензил)-1 Η-1,2,4-триазол-4(5//)-ил)-//(пиридин-2-илметил)-тиазол-5-карбоксамид	0,020
20-57	1 -(4-метил-5-(5-метил-1//-1,2,4-триазол-З- ил)тиазол-2-ил)-3-(4-(трифторметокси)- бензил)имидазолидин-2-он	0,119
20-59	4-метил-2-(5-оксо-1 -(4-(трифторметокси)бензил)-1 //-1,2,4-триазол-4(5//)-ил)-Л'(тиазол-5-илметил)тиазол-5-карбоксамид	0,026
20-76	2-( 1 -((2,2-дифторциклопропил)метил )-5оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5//)-ил)-4-метил-Л''((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил)тиазол-5карбоксамид	0,551
20-83	2-(3-(циклопропилметил)-2оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-?/-((5метилизоксазол-3-ил)метил)тиазол-5карбоксамид	0,011
20-90	2-(3-(3,5-дихлорбензил)-2оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-?/(пиридин-2-илметил)тиазол-5-карбоксамид	0,008
20-103	2-(3-(2-циклопропилэтил)-2- оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-/7- (пиридин-2-илметил)тиазол-5-карбоксамид	0,038
20-133	4-метил-2-(3-(4-(метилсульфонил)бензил)-2оксоимидазолидин-1 -ил)тназол-5карбоксамид	0,527

Специалистам в данной области техники известно множество модификаций этого исследования, которые могут быть применимы для изучения ингибирования стеароил-СоА-десатуразы исследуемыми соединениями в микросомах или клетках.

Из приведенного выше следует понимать, что, хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем изобретении для иллюстративных целей, без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения в него могут быть внесены различные изменения. Соответственно настоящее изобретение не ограничивается ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения.

- 78 022797

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбранное из группы, включающей
2. 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-{2-оксо-3-[4-(трифторметил)бензил]имидазолидин-1-ил}тиазол-5-карбоксамид;

   (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3 -(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метилтиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3 -(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   (К)-4-метил-2-(4-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамид;

   (8)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3 -илметил)тиазол5-карбоксамид;

   (8)-Ы-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

   2-(3 -(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-((3 -метил-1Н-пиразол-5 ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((3-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(бут-3-енил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

   (К)-Ы-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

   (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)тиазол5-карбоксамид;

   (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-5-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((3-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   (К)-Ы-(3,5-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

   (К)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   (К)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   (К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

   (К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-5-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   (К)-4-метил-2-(4-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   1-(4-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-3-(4(трифторметил)бензил)имидазолидин-2-он;

   1- (4-фторбензил)-3-[4-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил]имидазолидин-2-он;

   2- (3-(2-(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   1-(циклопропилметил)-3-(4-метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин-2-он;

   1- (4-фторбензил)-3-(4-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин-2-он;

   2- (3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   1- бензил-3-(4-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)имидазолидин-2-он;

   2- (3 -(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-Ы-((5-фторпиридин-3 -ил)метил)-4- 79 022797 метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(3 -(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-Ы-((3 -фторпиридин-2-ил)метил)-4метилтиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   4-метил-Н-(оксазол-4-илметил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамид;

   4-метил-Н-(оксазол-2-илметил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамид;

   4-метил-И-((6-метилпиразин-2-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-4-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   ^((1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-метил-2-(2-оксо-3 -(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5карбоксамид;

   4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиримидин-4-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиримидин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3 -(циклопропилметил) -2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4 -метил-Ν-(пиридазин-3 -илметил)тиазол-5 карбоксамид;

   2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-4-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((2-метилтиазол-5ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4-илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-(2-циклопропилэтил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-4илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   ^((1Н-пиразол-3-ил)метил)-2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4-илметил)тиазол5-карбоксамид;

   2-(1-(циклопропилметил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-5илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((4-метилтиазол-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   1 -(4-метил-5-(1Н-пиразол-3 -ил)тиазол-2-ил)-3 -(3 -(трифторметил)бензил)имидазолидин-2-он; 2-(4-(4-фторбензил)-3-оксо-2,4-диазабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-4-метил-Ы-пиридин-3илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(пиридин-3-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((6-(трифторметил)пиридин-3- 80 022797 ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы-(3,5-дифторбензил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

   4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(тиазол-5-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   Ы-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-5илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-2илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((2(трифторметил)тиазол-4-ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-((2-(трифторметил)тиазол-4ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

   1- (4-фторбензил)-4-(4-метил-5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он;

   2- (3-(2,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид; 2-(3-(2,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   Ы-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-илметил)-4-метил-2-(2-оксо-3 -(4(трифторметил)бензил)имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)-Ы-((2-(трифторметил)тиазол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3 -(3 -фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо -3-(1 -фенилэтил)имидазолидин-1 -ил) -Ы-(пиридин-3 -илметил)тиазол-5 карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенилэтил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(тиазол-5-илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3-(2-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенилэтил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

   2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-5илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(3-(2,3-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(тиазол-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(5метилизоксазол-3 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(3-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3 -(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-((6-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

   - 81 022797

   2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^(оксазол-4-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(1 -(3,4-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид; 2-(1-(3,4-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-^(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

   2-(3 -(3,4-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-^(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-^(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

   2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)^-(пиридин-2илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин-1-ил)-^(пиридин-2илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-^((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(2-оксо-3 -(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

   1 -(4-метил-5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиазол-2-ил)-3 -(4(трифторметокси)бензил)имидазолидин-2-он;

   2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^-(тиазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)^-(тиазол-5илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-№((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-1,2,4триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)^-(тиазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-№((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-^(тиазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-^((2-метилтиазол-4-ил)метил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^-(пиридин-2-илметил)тиазол5-карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)имидазолидин-1-ил)^-(пиридин-2илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-^((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(2-оксо-3 -((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метил)имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-^(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-^((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4триазол-4(5Н)-ил)тиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-^((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(2-оксо-3 -(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил^-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-^((1-метил-1Н-пиразол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-^((1-метил-1Нпиразол-4-ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3 -((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил^-(( 1 -метил-1Н-пиразол4-ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенилэтил)имидазолидин-1-ил)-^(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   ^(изоксазол-3-илметил)-4-метил-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метил)имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3 -(циклопропилметил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил^-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   - 82 022797

   4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)имидазолидин1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

   ^(изоксазол-3-илметил)-4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)ил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3 -(циклопропилметил) -2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4 -метил-Ν-((5 -метилизоксазол-3 ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол3 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид; 2-(3 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(3,5-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2-ил)метил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-((6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-((6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-((6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5метилизоксазол-3 -ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3 -(4-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3 -(3,5-дифторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3,5-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3,5-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(2-циклопропилэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   4-метил-И-((5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин-1ил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(2-циклопропилэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-И-((5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метил)имидазолидин-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4- 83 022797 ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3 -(2-циклопропилэтил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3 ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

   2-(3 -(2-циклопропилэтил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3 -(3 -фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(3-(3-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3 -(3 -фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2-ил)метил)тиазол-5 карбоксамид;

   2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метилизоксазол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метил-1Н-пиразол-3ил)метил)тиазол-5 -карбоксамид;

   2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)тиазол5-карбоксамид;

   2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(оксазол-4-илметил)тиазол5-карбоксамид;

   2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-(тиазол-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(3-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(3-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2-ил)метил)тиазол-5карбоксамид;

   2-(3-(3-хлорбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метил-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

   ^((1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5карбоксамид;

   4-метил-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(тиазол-2илметил)тиазол-5-карбоксамид;

   4-метил-И-(оксазол-2-илметил)-2-(2-оксо-3-((6-(1рифторметил)пиридин-3-ил)метил)имидазолидин1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-2-(3-(4-(метилсульфонил)бензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы-(пиридин-2илметил)тиазол-5 -карбоксамид;

   4-метил-2-(3-(4-(метилсульфонил)бензил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид;

   (К)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-Ы-(изоксазол-3-илметил)-4метилтиазол-5-карбоксамид;

   2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-4(5Н)-ил)-4-метил-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)тиазол-5-карбоксамид;

   его стереоизомер или смесь стереоизомеров, или таутомер или смесь таутомеров, или фармацевтически приемлемая соль.

   2. 4-Метил-2-{2-оксо-3-[4-(трифторметил)бензил]имидазолидин-1-ил}тиазол-5-карбоксамид, его стереоизомер или смесь стереоизомеров, или таутомер или смесь таутомеров, или фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. 4-Метил-И-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид, его стереоизомер или смесь стереоизомеров, или таутомер или смесь таутомеров, или фармацевтически приемлемая соль.
4. 4. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность стеароил-СоА-десатуразы человека (1ι8ί'.Ό). включающая соединение по любому из пп.1-3, его стереоизомер или смесь стереоизомеров, или таутомер или смесь таутомеров, или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.
5. 5. Способ ингибирования стеароил-СоА-десатуразы человека (1ι8ί'.Ό), включающий контактирование источника 1ι8ί'.Ό с соединением по любому из пп.1-3, его стереоизомером или смесью стереоизомеров, или таутомером или смесью таутомеров, или фармацевтически приемлемой солью.
6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-3, его стереоизомера или смеси стереоизомеров, или таутомера или смеси таутомеров, или фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарст- 84 022797 венного средства, предназначенного для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого ингибированием стеароил-СоА-десатуразы.
7. 7. Применение по п.6, где нарушение или заболевание представляет собой заболевание кожи.
8. 8. Применение по п.7, где заболевание кожи представляет собой экзему, акне, псориаз или образование келоидного рубца.
9. 9. Применение фармацевтической композиции по п.4 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого ингибированием стеароил-СоА-десатуразы.
10. 10. Применение по п.9, где нарушение или заболевание представляет собой заболевание кожи.
11. 11. Применение по п.10, где заболевание кожи представляет собой экзему, акне, псориаз или образование келоидного рубца.