TWI457338B - 硬脂醯基-CoA去飽和酶之雜環抑制劑 - Google Patents

硬脂醯基-CoA去飽和酶之雜環抑制劑 Download PDF

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Description

硬脂醯基-CoA去飽和酶之雜環抑制劑
一般而言，本發明係關於硬脂醯基-CoA去飽和酶抑制劑之領域，譬如雜環族衍生物，及此種化合物在治療及/或預防各種人類疾病上之用途，該疾病包括藉由硬脂醯基-CoA去飽和酶(SCD)，較佳為SCD1所媒介者，尤其是與高脂質含量有關聯之疾病，心血管疾病、糖尿病、肥胖、代謝徵候簇、皮膚病症等。
醯基去飽和酶會催化衍生自無論是飲食來源或肝臟中全程合成之脂肪酸類中雙鍵之形成。在哺乳動物中，係存在至少三種脂肪酸去飽和酶，各具有不同專一性：δ-9、δ-6及δ-5，其係個別在9-10,6-7及5-6位置上引進雙鍵。
硬脂醯基-CoA去飽和酶(SCD)係與輔因子(其他藥劑)發生作用，譬如NADPH、細胞色素b5、細胞色素b5還原酶、Fe及分子O2 ，以在共軛至輔酶A(CoA)時，引進雙鍵至飽和脂肪酸類之C9-C10位置(δ9)中。較佳受質為棕櫚醯基-CoA(16:0)與硬脂醯基-CoA(18:0)，其係個別被轉化成棕櫚油醯基-CoA(16:1)與油醯基-CoA(18:1)。所形成之單不飽和脂肪酸類係為供進一步藉由脂肪酸延長酶之新陳代謝作用之受質，或併入磷脂、三酸甘油酯及膽固醇酯中。許多哺乳動物SCD基因已被無性繁殖。例如，兩種基因已被確認於人類中(hSCD1與hSCD5)，及四種SCD基因已被單離自老鼠(SCD1、SCD2、SCD3及SCD4)。雖然自1970年代起，即在大白鼠與老鼠中已知SCD之基本生物化學角色(Jeffcoat,R.等人，Eur. J.Biochem .(1979)，第101卷，第2期，第439-445頁；de Antueno,R.等人，脂質 (1993)，第28卷，第4期，第285-290頁)，但其僅在最近才知直接牽連人類疾病過程。
兩種人類SCD基因已於先前經描述：hSCD1，藉由Brownlie等人，PCT公告之專利申請案WO 01/62954，與hSCD2，藉由Brownlie,PCT公告之專利申請案WO 02/26944。
本發明係藉由提出新穎似藥物之化合物種類解決此項問題，其可用於調制SCD活性並調節脂質含量，尤其是血漿脂質含量，且其可用於治療SCD所媒介之疾病，譬如相關於脂血症障礙之疾病，及脂質代謝作用之病症，尤其是相關於高脂質含量之疾病，心血管疾病、糖尿病、肥胖、代謝徵候簇等。
本發明係提供雜環族衍生物，其會調制硬脂醯基-CoA去飽和酶之活性。使用此種衍生物以調制硬脂醯基-CoA去飽和酶活性之方法，及包含此種衍生物之醫藥組合物亦被涵蓋在內。
因此，於一方面，本發明係提供式(I)化合物：
其中，
W為-N(R6 )C(O)-、-R8 -C(O)N(R6 )-、-R8 -OC(O)N(R6 )-、-N(R6 )C(O)O-、-N(R6 )C(O)N(R6 )-、-O-、-S-、-N(R6 )-、-S(O)t -、-N(R6 )S(O)t -、-S(O)t N(R6 )-、-OS(O)t N(R6 )-、-R8 -C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6 )C(=N(R6a ))N(R6 )-、-N(R6 )((R6a )N=)C-、-C(=N(R6a ))-N(R6 )-或直接鍵結；V為-C(O)N(R6 )-、-S(O)t -、-S(O)2 N(R6 )-、-C(O)-、-R8 -C(O)O-、-R8 -OC(O)N(R6 )-、-R8 -C(O)N(R6 )-、-R8 -C(O)-、-C(=N(R6a ))N(R6 )-或直接鍵結；t為1或2；R1 為鹵基、氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；或R1 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；或R2 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R3 為氫或烷基；R4 與R4a 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基烷基或芳烷基；或R4 與R4a 係一起採用以形成酮基(=O)、環烷基或雜環基；R5 與R5a 係獨立為氫、烷基或鹵烷基；或R4 與R5 係被採用以形成環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，而其餘R4a 與R5a 均如上述；R6 係獨立為氫、烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳烷基；R6a 係獨立為氫、烷基、環烷基烷基或氰基；R7 為氫、烷基、三氟甲基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基、羥烷基、環烷基烷基或芳烷基；且R8 係獨立為直接鍵結、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈或視情況經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。
於另一方面，本發明係提供在哺乳動物較佳為人類中治療SCD所媒介疾病或症狀之方法，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物。
於另一方面，本發明係提供化合物或醫藥組合物，其可用於治療、預防及/或診斷關於SCD生物學活性之疾病或症狀，譬如被心血管病症及/或代謝徵候簇所涵蓋之疾病(包括脂血症障礙、胰島素抗藥性及肥胖)。
於另一方面，本發明係提供預防或治療相關於高脂質含量，譬如血漿脂質含量，尤其是高三酸甘油酯或膽固醇含量之疾病或症狀之方法，在患有此種高含量之病患中進行，其包括對該病患投予治療上或預防上有效量之如本文中所揭示之組合物。本發明亦關於新穎化合物，其具有治療能力，以在動物中降低脂質含量，尤其是三酸甘油酯與膽固醇含量。
於另一方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含如上述之本發明化合物，與藥學上可接受之賦形劑。於一項具體實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物在藥學上可接受之載劑中，且當投予動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類病患時，其量可有效調制三酸甘油酯含量或治療相關於脂血症障礙之疾病，及脂質代謝作用之病症。在此種組合物之一項具體實施例中，在該化合物投藥之前，病患具有高脂質含量，譬如高血漿三酸甘油酯或膽固醇，且該化合物係以有效降低該脂質含量之量存在。
於另一方面，本發明係提供治療病患關於或保護病患免於發展藉由硬脂醯基-CoA去飽和酶(SCD)所媒介疾病或症狀之方法，此方法包括對患有此種疾病或症狀或處於發展此種疾病或症狀危險下之病患投予治療上有效量之化合物，當投予至其上時，其會在病患中抑制SCD活性。
於另一方面，本發明係提供利用藉由本文中所揭示之方法所確認之化合物，以治療一範圍涉及脂質代謝作用及/或脂質等穩性疾病之方法。據此，本文係揭示一範圍之具有該活性之化合物，基於篩選檢測，自待測化合物庫確認治療劑，其會調制該SCD之生物學活性，且可用於治療關於脂質血清含量之人類病症或症狀，譬如三酸甘油酯、VLDL、HDL、LDL及/或總膽固醇。
定義
本文中指稱之某些化學基團係以簡寫符號置於前，指示欲在所指示化學基團中發現之碳原子總數。例如，C7 -C12 烷基係描述如下文定義之烷基，具有總共7至12個碳原子，而C4 -C12 環烷基烷基係描述如下文定義之環烷基烷基，具有總共4至12個碳原子。於簡寫符號中之碳總數並不包含可能存在於所描述基團之取代基中之碳。
因此，當使用於本專利說明書與隨文所附請求項中時，除非有相反之指定，否則下列術語具有所指示之意義："氰基"係指-CN基團；"羥基"係指-OH基團；"硝基"係指-NO2 基團；"胺基"係指-NR14 或NR15 基團；"巰基"係指-SR基團；"酸"係指-COOH基團；"三氟甲基"係指-CF3 基團；"烷基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子所組成，未含有不飽和性，具有一至十二個碳原子，較佳為一至八個碳原子或一至六個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如甲基、(R)-甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正-丁基、正-戊基、1,1-二甲基乙基(第三-丁基)等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則烷基可視情況被一或多個下列基團取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、氰基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、矽烷氧基、-OR14 、-OC(O)-R14 、-N(R14 )2 、-C(O)R14 、-C(O)OR14 、-C(O)N(R14 )2 、-N(R14 )C(O)OR16 、-N(R14 )C(O)R16 、-N(R14 )-(S(O)t R16 )、-S(O)t OR16 、-SR16 、-S(O)t R16 、-O-S(O)2 R16 、-O-Si(R16 )3 及-S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；而各R16 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基(例如甲苯基)、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"烯基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子所組成，含有至少一個雙鍵，具有二至十二個碳原子，較佳為二至八個碳原子或二至六個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則烯基可視情況被一或多個下列基團取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR14 、-OC(O)-R14 -N(R14 )2 、-C(O)R14 、-C(O)OR14 、-C(O)N(R14 )2 、-N(R14 )C(O)OR16 、-N(R14 )C(O)R16 、-N(R14 )(S(O)t R16 )、-SR16 -、-S(O)t OR16 、-S(O)t R16 及-S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；而各R16 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"炔基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子所組成，含有至少一個參鍵，具有二至十二個碳原子，較佳為二至八個碳原子或二至六個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份。除非本專利說明書中另有明確述及，否則炔基可視情況被一或多個下列基團取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR14 、-OC(O)-R14 N(R14 )2 、-C(O)R14 、-C(O)OR14 、-C(O)N(R14 )2 、-N(R14 )C(O)OR16 、-N(R14 )C(O)R16 、-N(R14 )(S(O)t R16 )、-SR16 、-S(O)t OR16 、-S(O)t R16 及-S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；而各R16 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"伸烯基"與"伸烯基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫所組成，含有至少一個雙鍵，且具有二至十二個碳原子或二至六個碳原子，例如伸乙烯基、伸丙烯基、正-伸丁烯基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則伸烷基鏈可視情況被一或多個下列基團取代：烷基、烯基、鹵基、氰基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR14 、-OC(O)-R14 、-N(R14 )2 、-C(O)R14 、-C(O)OR14 、-C(O)N(R14 )2 、-N(R14 )C(O)OR16 、-N(R14 )C(O)R16 、-N(R14 )(S(O)t R16 )、-S-、-S(O)t OR16 、-S(O)t R16 及-S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；而各R16 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"伸炔基"與"伸炔基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫所組成，含有至少一個參鍵，且具有二至十二個碳原子或二至六個碳原子，例如伸丙炔基、正-伸丁炔基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則伸炔基鏈可視情況被一或多個下列基團取代：烷基、烯基、鹵基、氰基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR14 、-OC(O)-R14 、-N(R14 )2 、-C(O)R14 、-C(O)OR14 、-C(O)N(R14 )2 、-N(R14 )C(O)OR16 、-N(R14 )C(O)R16 、-N(R14 )-(S(O)t R16 )、-S-、-S(O)t OR16 、-S(O)t R16 及-S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；而各R16 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"烷氧基"係指式-ORa 基團，其中Ra 為一般性地如上文定義之烷基。烷氧基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"烷氧烷基"係指式-Ra -O-Ra 基團，其中各Ra 係獨立為如上文定義之烷基。氧原子可結合至任一個烷基中之任何碳。烷氧烷基之各烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"芳基"係指芳族單環狀或多環狀烴環系統，僅由氫與碳所組成，且含有六至十九個碳原子，較佳為六至十個碳原子，其中此環系統可為部份飽和。芳基包括但不限於譬如茀基、苯基及萘基之基團。除非本專利說明書中另有明確述及，否則"芳基"一詞或字首"芳-"(譬如在"芳烷基"中)係意謂包括芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R15 -OR14 、-R15 -OC(O)-R14 、-R15 -N(R14 )2 、-R15 -C(O)R14 、-R15 -C(O)OR14 、-R15 -C(O)N(R14 )2 、-R15 -N(R14 )C(O)OR16 、-R15 -N(R14 )C(O)R16 、-R15 -N(R14 )(S(O)t R16 )、-R15 -SR16 、-R15 -S(O)t OR16 、-R15 -S(O)t R16 及-R15 -S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R15 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀伸烷基或伸烯基鏈；而各R16 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"芳烷基"係指式-Ra Rb 基團，其中Ra 為如上文定義之烷基，而Rb 為如上文定義之一或多個芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳烷基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。芳烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"芳烷基"係指式-Ra Rb 基團，其中Ra 為如上文定義之伸烷基鏈，而Rb 為如上文定義之一或多個芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳烷基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。芳烷基之伸烷基鏈部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"芳烯基"係指式-Ra Rb 基團，其中Ra 為如上文定義之伸烯基鏈，而Rb 為如上文定義之一或多個芳基，其可視情況如上述經取代。芳烯基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。芳烯基之伸烯基鏈可視情況如上文關於烯基所定義經取代。
"芳氧基"係指式-ORb 基團，其中Rb 為如上文定義之芳基。芳氧基之芳基部份可視情況如上文定義經取代。
"環烷基"係指安定非芳族單環狀或雙環狀烴基，僅由碳與氫原子組成，具有三至十五個碳原子，較佳係具有三至十二個碳原子或三至七個原子，且其係為飽和或不飽和，並藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘基等。除非在本專利說明書中另有明確述及，否則"環烷基"一詞係意謂包括環烷基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、氰基、芳基芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R15 -OR14 、-R15 -OC(O)-R14 、-R15 -N(R14 )2 、-R15 -C(O)R14 、-R15 -C(O)OR14 、-R15 -C(O)N(R14 )2 、-R15 -N(R14 )-C(O)OR16 、-R15 -N(R14 )C(O)R16 、-R15 -N(R14 )(S(O)t R16 )、-R15 -SR16 、-R15 -S(O)t OR16 、-R15 -S(O)t R16 及-R15 -S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R15 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀伸烷基或伸烯基鏈；而各R16 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"環烷基烷基"係指式-Ra Rd 基團，其中Ra 為如上文定義之烷基，而Rd 為如上文定義之環烷基。環烷基之環烷基部份可視情況如上文關於環烷基所定義經取代。環烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"鹵基"係指溴基、氯基、氟基或碘基。
"鹵烷基"係指如上文定義之烷基，其係被一或多個如上文定義之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟基甲基-2-氟基乙基、3-溴基-2-氟基丙基、1-溴基甲基-2-溴基乙基等。鹵烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"雜環基"係指安定3-至18-員非芳族環基團，其包含碳原子，及一至五個選自氮、氧及硫所組成之組群之雜原子。對本發明之目的而言，雜環基可為單環狀、雙環狀或三環狀環系統，其可包含經稠合或橋接之環系統，其可為部份不飽和；且在雜環基中之氮、碳或硫原子可視情況被氧化；氮原子可視情況被烷基化/經取代；及雜環基可為部份或完全飽和。此種雜環基之實例包括但不限於一氮四圜基、二氧伍圜基、十氫異喹啉基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、異噻唑啶基、異四氫唑基、嗎福啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-酮基六氫吡基、2-酮基六氫吡啶基、2-酮基四氫吡咯基、四氫唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三硫陸圜基、四氫哌喃基、硫代嗎福啉基、硫基嗎福啉基、1-酮基-硫代嗎福啉基與1,1-二酮基-硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基、高六氫吡基及啶基。除非本專利說明書中另有明確述及，否則"雜環基"一詞係意謂包括如上文定義之雜環基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、氰基、酮基、硫酮基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R15 -OR14 、-R15 -OC(O)-R14 、-R15 -N(R14 )2 、-R15 -C(O)R14 、-R15 -C(O)OR14 、-R15 -C(O)N(R14 )2 、-R15 -N(R14 )C(O)OR16 、-R15 -N(R14 )C(O)R16 、-R15 -N(R14 )(S(O)t R16 )、R15 -SR16 、-R15 -S(O)t OR16 、-R15 -S(O)t R16 及-R15 -S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R15 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀伸烷基或伸烯基鏈；而各R16 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，且其中各上述取代基係為未經取代。
"雜環基烷基"係指式-Ra Re 基團，其中Ra 為如上文定義之烷基，而Re 為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含氮雜環基，則雜環基可連接至烷基，在該氮原子上。雜環基烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。雜環基烷基之雜環基部份可視情況如上文關於雜環基所定義經取代。
"雜芳基"係指5-至18-員芳族環基團，其包含碳原子，及一至五個選自氮、氧及硫所組成之組群之雜原子。對本發明之目的而言，雜芳基可為單環狀、雙環狀或三環狀環系統，其可包含經稠合或橋接之環系統，其可為部份飽和；且在雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況被氧化；氮原子可視情況被烷基化/經取代。實例包括但不限於一氮七圜烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并[b]硫苯基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并[c][1,2,5]二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、咔唑基、啈啉基、二苯并呋喃基、6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑、呋喃基、呋喃酮基、異喹啉基、異噻唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、吲基、異唑基、啶基、二唑基、2-氧一氮七圜烯基、唑基、啡基、啡噻基、啡基、呔基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶基1-氧化物、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三基及硫苯基。除非本專利說明書中另有明確述及，否則"雜芳基"一詞係意謂包括如上文定義之雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R15 -OR14 、-R15 -OC(O)-R14 、-R15 -N(R14 )2 、-R15 -C(O)R14 、-R15 -C(O)OR14 、-R15 -C(O)N(R14 )2 、-R15 -N(R14 )C(O)OR16 、-R15 -N(R14 )C(O)R16 、-R15 -N(R14 )(S(O)t R16 )、R15 -SR16 、-R15 -S(O)t OR16 、-R15 -S(O)t R16 及-R15 -S(O)t N(R14 )2 ，其中各R14 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R15 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀伸烷基或伸烯基鏈；而各R16 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"雜芳烷基"係指式-Ra Rf 基團，其中Ra 為如上文定義之伸烷基鏈，且Rf 為如上文定義之雜芳基。雜芳烷基之雜芳基部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"羥烷基"係指式-Ra -OH基團，其中Ra 為如上文定義之烷基。羥基可連接至烷基，在烷基內之任何碳上。羥烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"多環結構"係指多環狀環系統，包含二至四個環，其中環係獨立選自如上文定義之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。各環烷基可視情況如上文關於環烷基所定義經取代。各芳基可視情況如上文關於芳基所定義經取代。各雜環基可視情況如上文關於雜環基所定義經取代。各雜芳基可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。環可經過直接鍵結互相連接，或一部份或全部環可互相稠合。
"前體藥物"係意欲表示可在生理學條件下或藉由溶劑分解被轉化成本發明生物活性化合物之化合物。因此，"前體藥物"一詞係指本發明化合物之代謝先質，其係為藥學上可接受。前體藥物當被投予有需要之病患時可為不活性，但在活體內被轉化成本發明之活性化合物。前體藥物典型上係於活體內迅速地轉變，而產生本發明之母體化合物，例如經由在血液中水解或於腸或肝臟中轉化。前體藥物化合物經常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋出之優點(參閱Bundgard,H.,前體藥物之設計(1985),第7-9,21-24頁(Elsevier,Amsterdam))。
前體藥物之討論係提供於Higuchi,T.等人,"前體藥物作為新穎傳輸系統"A.C.S.論集系列，第14卷，與藥物設計中之生物可逆載劑,Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987。
"前體藥物"一詞亦意謂包括任何共價結合之載體，當此種前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會在活體內釋出本發明之活性化合物。本發明化合物之前體藥物可藉由改變存在於本發明化合物上之官能基而製成，其方式係致使此等改質物係被分裂，無論是在例行操作中或於活體內，成為本發明之母體化合物。前體藥物包括本發明之化合物，其中羥基、胺基或巰基或酸基係結合至任何基團，當本發明化合物之前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會個別分裂以形成自由態羥基、自由態胺基或自由態巰基或酸基。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物中之醇或胺官能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物等。
"安定化合物"與"安定結構"係意欲表示一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。熟練技師將明瞭取代基之不安定組合。
"選用"或"視情況"係意謂隨後描述之事件或狀況可以或可以不發生，且說明文係包括其中該事件或狀況發生之情況及其中未發生之情況。例如"視情況經取代之芳基"係意謂芳基可以或可以不經取代，且說明文係包括經取代之芳基與未具有取代之芳基。
"藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑"係包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、安定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已被美國食品藥物管理局許可為可接受供使用於人類或家畜動物。
"藥學上可接受之鹽"包括酸與鹼加成鹽兩者。
"藥學上可接受之酸加成鹽"係指保持自由態鹼之生物有效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期望的，且其係與無機酸類及有機酸類形成，該無機酸類譬如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，該有機酸類譬如但不限於醋酸、2,2-二氯醋酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、桂皮酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、醛糖酸、麩胺酸、戊二酸、2-酮基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、柳酸、4-胺基柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸、三氟醋酸、十一烯酸等。
"藥學上可接受之鹼加成鹽"係指保持自由態酸之生物有效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期望的。此等鹽係製自添加無機鹼或有機鹼至自由態酸。衍生自無機鹼之鹽，包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。較佳無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽，包括但不限於以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取代胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲胺乙醇、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海巴胺、膽鹼、甜菜鹼、苄苯乙胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、丁三醇胺、嘌呤、六氫吡、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂等。特佳有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡鹼。
通常，結晶化作用會產生本發明化合物之溶劑合物。於本文中使用之"溶劑合物"一詞係指包含一或多個本發明化合物分子與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，於此種情況中，溶劑合物可為水合物。或者，溶劑可為有機溶劑。因此，本發明化合物可以水合物存在，包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及其相應之溶劑化合形式。本發明化合物可為真實溶劑合物，而在其他情況中，本發明化合物可僅只是保留偶發之水或水加上一部份偶發溶劑之混合物。
"醫藥組合物"係指本發明化合物與此項技藝中一般所接受用於傳輸生物活性化合物至哺乳動物例如人類之媒質之配方。此種媒質包括所有供其使用之藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
"治療上有效量"係指本發明化合物之量，當其被投予哺乳動物，較佳為人類時，足以在哺乳動物較佳為人類中達成SCD所媒介疾病或症狀之治療，如下文定義。構成"治療上有效量"之本發明化合物量，係依化合物、症狀及其嚴重性，以及欲被治療哺乳動物之年齡與體重而改變，但可例行性地由一般熟諳此藝者關於其自有知識及本揭示內容而決定。
於本文中使用之"進行治療"或"治療作業"係涵蓋在具有吾人感興趣疾病或病症之哺乳動物較佳為人類中，治療吾人感興趣之疾病或症狀，且包括：(i)防止疾病或症狀發生於哺乳動物中，特別是當此種哺乳動物易罹患該症狀，但尚未被診斷為具有該疾病時；(ii)抑制疾病或症狀，意即遏制其發展；或(iii)舒解疾病或症狀，意即造成此疾病或症狀之復原。
於本文中使用"疾病"與"症狀"術語可交換地使用，或可為不同，在於該特定病恙或症狀可能未具有已知病因劑(以致尚未研究出病因學)，且其因此尚未被認為是疾病，而僅為不期望之症狀或徵候簇，其中或多或少之特定病徵組合已被臨床家確認。
本發明化合物或其藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且因此可獲致對掌異構物、非對映異構物及其他立體異構形式，其可以絕對立體化學為觀點，被定義為(R)-或(S)-，或對胺基酸為(D)-或(L)-。本發明係意謂包括所有可能之異構物，以及其外消旋與光學上純形式。光學活性(+)與(-)、(R)-與(S)-或(D)-與(L)-異構物可使用對掌性合成單位或對掌性試劑製成，或使用習用技術解析，譬如使用對掌性管柱之HPLC。當本文中所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指定，否則此等化合物係意欲包括E與Z幾何異構物。同樣地，所有互變異構形式亦意欲被包含在內。
"立體異構物"係指由相同原子組成，藉相同鍵結結合，但具有不同三次元結構之化合物，其係不可交換。本發明意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且包括"對掌異構物"，其係指兩種立體異構物，其分子係為彼此不可重疊鏡像。
本發明係包括藥學上可接受之以同位素方式標識之式(I)化合物，其中一或多個原子係被具有相同原子序，但原子質量或質量數不同於經常在天然中所發現之原子質量或質量數之原子置換。
適合加入本發明化合物中之同位素之實例，包括以下之同位素，氫，譬如2 H與3 H，碳，譬如11 C、13 C及14 C，氯，譬如36 Cl，氟，譬如18 F，碘，譬如123 I與125 I，氮，譬如13 N與15 N，氧，譬如15 O、17 O及18 O，磷，譬如32 P，及硫，譬如35 S。某些以同位素方式標識之式(I)化合物，例如併入放射性同位素者，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素3 H與14 C，鑒於其易於併入與立即偵測裝置，故特別可用於此項目的。以陽電子發射同位素取代，譬如11 C、18 F、15 O及13 N，可用於陽電子發射表面形態(PET)研究，以檢驗受質受體佔領。
以同位素方式標識之式(I)化合物，可一般性地藉熟諳此藝者已知之習用技術，或藉類似本文中所述之方法，使用適當之以同位素方式標識之試劑替代先前所採用之未經標識試劑而製成。
於本文中使用之化學命名擬案與結構圖，係被採用且倚賴如由Chemdraw 10.0版(可得自Cambridgesoft公司，Cambridge,MA)或ISIS draw 2.5版(可得自MDL資訊系統)所利用之化學命名特徵。
本發明之具體實施例
本發明之不同具體實施例均描述於本文中。所明瞭的是，於各具體實施例中所指定之特徵可與其他所指定之特徵合併，以提供其他具體實施例。
本發明之一項具體實施例為式(I)化合物：
其中，
W為-N(R6 )C(O)-、-R8 -C(O)N(R6 )-、-R8 -OC(O)N(R6 )-、-N(R6 )C(O)O-、-N(R6 )C(O)N(R6 )-、-O-、-S-、-N(R6 )-、-S(O)t -、-N(R6 )S(O)t -、-S(O)t N(R6 )-、-OS(O)t N(R6 )-、-R8 -C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6 )C(=N(R6a ))N(R6 )-、-N(R6 )((R6a )N=)C-、-C(=N(R6a ))-N(R6 )-或直接鍵結；V為-C(O)N(R6 )-、-S(O)t -、-S(O)2 N(R6 )-、-C(O)-、-R8 -C(O)O-、-R8 -C(O)N(R6 )-、-R8 -C(O)-、-C(=N(R6a ))N(R6 )-或直接鍵結；t為1或2；R1 為鹵基、氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；或R1 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；或R2 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R3 為氫或烷基；R4 與R4a 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基烷基或芳烷基；或R4 與R4a 係一起採用，以形成環烷基或雜環基；R5 與R5a 係獨立為氫、烷基或鹵烷基；或R4 與R5 係被採用以形成環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，而其餘R4a 與R5a 均如上述；R6 係獨立為氫、烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳烷基；R6a 係獨立為氫、烷基、環烷基烷基或氰基；R7 為氫、烷基、三氟甲基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基、羥烷基、環烷基烷基或芳烷基；且R8 係獨立為直接鍵結、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈或視情況經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。
式(I)之另一項具體實施例，其中，R1 為鹵基、氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-4 烷氧基、羥基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基、C5-10 芳基、芳烷基、C1-5 雜環基、C1-5 雜環基C1-4 烷基、C1-9 雜芳基或C1-9 雜芳基C1-4 烷基；或R1 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立為C3-6 環烷基、C1-5 雜環基、C5-10 芳基或C1-9 雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R2 為氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-4 烷氧基、羥基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基、C5-10 芳基、芳烷基、C1-5 雜環基、C1-5 雜環基C1-4 烷基、C1-9 雜芳基或C1-9 雜芳基C1-4 烷基；或R2 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立為C3-6 環烷基、C1-5 雜環基、C5-10 芳基或C1-9 雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R3 為氫或C1-4 烷基；R4 與R4a 係獨立為氫、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、羥基、羥基C1-4 烷基、烷氧基、C3-6 環烷基C1-4 烷基或芳烷基；或R4 與R4a 係一起採用，以形成C3-6 環烷基或C1-5 雜環基；R5 與R5a 係獨立為氫、C1-4 烷基或鹵基C1-4 烷基；或R4 與R5 係被採用以形成C3-6 環烷基、C5-10 芳基、C1-9 雜芳基或C1-5 雜環基，而其餘R4a 與R5a 均如上述；R6 係獨立為氫、C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基、C5-10 芳基、C1-9 雜芳基、C1-5 雜環基或芳烷基；R6a 係獨立為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基或氰基；R7 為氫、C1-4 烷基、三氟甲基、C5-10 芳基、C3-6 環烷基、C1-9 雜芳基、C1-5 雜環基、羥基C1-4 烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基或芳烷基；且R8 係獨立為直接鍵結、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈或視情況經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；式(I)化合物之一項具體實施例為以下具體實施例，其中，Q為，意即，具有下式(II)之化合物：
其中V,W,R1 ,R2 ,R4 ,R4a ,R5 及R5a 均如上文定義。
在化合物之此組群中，化合物之亞組為以下之化合物，其中W為-N(R6 )C(O)-、-C(O)-、-OC(O)-或直接鍵結；V為-R8 -C(O)-、-R8 -C(O)O-、-R8 -C(O)N(R6 )-或直接鍵結；R1 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R4 與R4a 係獨立為氫、羥基或烷氧基；或R4 與R4a 係一起形成酮基(=O)；R5 與R5a 為氫或C1-4 烷基；各R6 係獨立為氫、烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳烷基；且各R8 為直接鍵結、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈或視情況經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈。
在此亞組中，一組化合物為以下之化合物，其中W為-N(R6 )C(O)-；V為-R8 -C(O)-、-R8 -C(O)O-、-R8 -C(O)N(R6 )-或直接鍵結；各R4 與R4a 為氫；各R5 與R5a 為氫或C1-4 烷基；各R6 為氫或烷基；且各R8 係為直接鍵結或視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈。
在此組化合物中，化合物之子集為以下之化合物，其中W為-N(H)C(O)-；且V為-R8 -C(O)N(R6 )-或直接鍵結。
在此子集中，R1 較佳為氫、芳烷基或雜芳烷基。
在此子集中，R2 較佳為C1-4 烷基、鹵烷基、環烷基烷基、芳烷基或鹵烷基。
在上文亞組中，另一組化合物為以下之化合物，其中W為直接鍵結；V為-R8 -C(O)-、-R8 -C(O)O-、-R8 -C(O)N(R6 )-或直接鍵結；各R4 與R4a 為氫；各R5 與R5a 為氫或C1-4 烷基；各R6 為氫或烷基；且各R8 為直接鍵結或視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈。
在此組化合物中，化合物之子集為以下之化合物，其中W為直接鍵結，且V為-R8 -C(O)N(R6 )-或直接鍵結。
在此子集中，R1 較佳為雜芳基或雜芳烷基。
在此子集中，R2 較佳為鹵烷基、環烷基烷基或芳烷基。
另一項具體實施例係以式(II)表示：
其中：V為直接鍵結；W係選自-N(R6 )C(O)-、-R8 -C(O)N(R6 )-、-C(O)O-或直接鍵結；R1 為氫、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R2 係選自下列組成之組群：C1-4 烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、鹵烷基、雜芳基及雜芳烷基；R4 為氫或C1-4 烷基；R4a 為氫；R5 為氫或C1-4 烷基；R5a 為氫；R6 為氫或C1-4 烷基；且R8 為直接鍵結、視情況經取代之直伸烷基鏈或視情況經取代之分枝狀伸烷基鏈。
本發明之一項具體實施例係以式(III)表示：
其中，V為直接鍵結；W係選自-N(R6 )C(O)-或-C(O)O-；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基或芳烷基；且R6 為氫。
本發明之一項具體實施例係為其中V為直接鍵結；W為-N(R6 )C(O)-；R1 係選自氫、芳烷基或雜芳烷基；R6 為氫；且R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、鹵烷基或芳烷基；其中環烷基烷基為
其中芳烷基為
其中C1-4 烷基為或，且其中鹵烷基為或。
本發明之一項具體實施例係以式(IV)表示：
其中，V為直接鍵結；W係選自-N(R6 )C(O)-或-C(O)O-；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基或芳烷基；且R6 為氫。
本發明之一項具體實施例係為其中V為直接鍵結；W為-N(R6 )C(O)-；R1 係選自氫、芳烷基或雜芳烷基；R6 為氫；且R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、鹵烷基或芳烷基；其中環烷基烷基為
其中芳烷基為
其中C1-4 烷基為，且其中鹵烷基為。
本發明之一項具體實施例係以式(V)表示：
其中，V為直接鍵結；W係選自-N(R6 )C(O)-或-C(O)O-；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基或芳烷基；且R6 為氫。
本發明之一項具體實施例係為其中V為直接鍵結；W為-N(R6 )C(O)-；R1 係選自氫、芳烷基或雜芳烷基；R6 為氫；且R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、鹵烷基或芳烷基；其中環烷基烷基為
其中芳烷基為
其中C1-4 烷基為或，且其中鹵烷基為或。
本發明之一項具體實施例係以式(VI)表示：
其中，V為直接鍵結；W係選自-N(R6 )C(O)-或-C(O)O-；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基或芳烷基；且R6 為氫。
本發明之一項具體實施例係為其中V為直接鍵結；W為-N(R6 )C(O)-；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R6 為氫；且R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、鹵烷基或芳烷基；其中環烷基烷基為
其中芳烷基為
其中C1-4 烷基為，且其中鹵烷基為。
本發明之一項具體實施例係以式(VII)表示：
其中，V為直接鍵結；W為-N(R6 )C(O)-或-C(O)O-；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基或芳烷基；且R6 為氫。
本發明之一項具體實施例係為V為直接鍵結；W為-N(R6 )C(O)-；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R6 為氫；且R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、鹵烷基或芳烷基；其中環烷基烷基為
其中芳烷基為
其中C--4 烷基為，且其中鹵烷基為。
本發明之一項具體實施例係以式(VIII)表示：
其中，V為直接鍵結；W為-N(R6 )C(O)-或-C(O)O-；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基或芳烷基；且R6 為氫。
本發明之較佳具體實施例係為V為直接鍵結；W為-N(R6 )C(O)-；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R6 為氫；且R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、鹵烷基或芳烷基；其中環烷基烷基為
其中芳烷基為
其中C1-4 烷基為，且其中鹵烷基為。
於本發明之又再另一項具體實施例中，式(I)化合物之組群係針對其中Q為之化合物，意即具有下式(IX)之化合物：
其中V,W,R1 ,R2 及R7 均如上文定義。
在化合物之此組群中，化合物之亞組為以下之化合物，其中W為-N(R6 )C(O)-或-OC(O)-；V為-R8 -OC(O)N(R6 )-、-R8 -C(O)N(R6 )-或直接鍵結；R1 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R2 為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R6 係獨立為氫或烷基；且各R7 係獨立為氫、烷基、三氟甲基或芳基。
在化合物之此亞組中，一組化合物為以下之化合物，其中W為-N(R6 )C(O)-；V為直接鍵結；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R2 為氫、烷基、環烷基烷基、鹵烷基、芳烷基或雜芳烷基；且R7 為氫。
本發明之另一項具體實施例係以式(X)表示：
其中，V為直接鍵結；W係選自-N(R6 )C(O)-、-R8 -C(O)N(R6 )-、-OC(O)-、-C(O)O-或直接鍵結；R1 為氫、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；R2 係選自下列組成之組群：C1-4 烷基、環烷基烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基；R6 為氫或C1-4 烷基；且R8 為直接鍵結、視情況經取代之直伸烷基鏈或視情況經取代之分枝狀伸烷基鏈。
本發明之另一項具體實施例係以式(X)表示：
其中，V為直接鍵結；W係選自-N(R6 )C(O)-或-C(O)O-；t為1或2；R1 為氫、芳烷基或雜芳烷基；R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、鹵烷基、芳基或芳烷基；且R6 為氫。
關於以式(X)表示之化合物之較佳R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基或芳烷基；其中環烷基烷基為
其中芳烷基為
其中C1-4 烷基為，且其中鹵烷基為。
本發明之另一項具體實施例係以式(X)表示：
其中，W為直接鍵結；V為直接鍵結；R1 為氫、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；且R2 為C1-4 烷基、環烷基烷基、鹵烷基、芳基或芳烷基。
此化合物之具體實施例係表示式(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、VII、VIII、IX及X)，其中W為-N(R6 )C(O)-，且R1 為氫，
此化合物之具體實施例係表示式(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX及X)，其中W為直接鍵結，且
於本發明之另一方面，係提供：2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(3-(2-(甲胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(2-酮基-2-(四氫吡咯-1-基)乙基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-苄基-2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(2-環丙基乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-[1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基]-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(丁-3-烯基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-{2-酮基-3-[4-(三氟甲基)苄基]四氫咪唑-1-基}噻唑-5-羧醯胺；1-(4-氟基苄基)-3-[4-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基]四氫咪唑-2-酮；2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(S)-N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；1-(4-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-2-酮；N-(3-(二甲胺基)苄基)-2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；1-(環丙基甲基)-3-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；1-(4-氟基苄基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；2-(3-苄基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；1-苄基-3-(4-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-((5-氟基吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；1-(環丙基甲基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；1-(2-環丙基乙基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；1-(4-氟基苄基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-((5-氟基吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-((3-氟基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(嗒-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸；2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(重複)4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-(唑-4-基甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-(唑-2-基甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((6-甲基吡-2-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；1-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-2-酮；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((6-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-2-酮；1-(4-氟基苄基)-3-(4-甲基-5-(2H,-四唑-5-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；1-(4-氟基苄基)-4-(4-甲基-5-(2H,-四唑-5-基)噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；2-(4-(4-氟基苄基)-3-酮基-2,4-二氮雙環并[3.1.0]己烷-2-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-[3-(1-甲基-環丙基甲基)-2-酮基-四氫咪唑-1-基]-噻唑-5-羧酸(唑-4-基甲基)-醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(5-酮基-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-(3，5-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-((3-氯基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；1-(4-氟基苄基)-4-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；2-(3-(2,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(1-苯基乙基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(1-苯基乙基)四氫咪唑-1-基)-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(1-苯基乙基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-((4-氟基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2,6-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-N-(3,5-二氟苄基)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2,3-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((6-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,4-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,4-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；1-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)四氫咪唑-2-酮；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(1-苯基乙基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-(異唑-3-基甲基)-4-甲基-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；N-(異唑-3-基甲基)-4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-環丙基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-環丙基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-環丙基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-環丙基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-環丙基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((6-氯基吡啶-3-基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)四氫咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-(唑-2-基甲基)-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(3-(4-(甲磺醯基)苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(3-(4-(甲磺醯基)苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(異唑-3-基甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-四氫咪唑-2-酮；1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-2-酮；N-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-4-甲基-2-(1-(4-甲苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；及2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺。
於一項具體實施例中，本發明之方法係針對治療及/或預防藉由硬脂醯基-CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人類SCD(hSCD)所媒介之疾病，較佳為相關於脂血症障礙之疾病，與脂質代謝作用之病症，及尤其是相關於高血漿脂質含量、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代謝徵候簇、皮膚病症等之疾病，其方式是投予有效量之本發明化合物。
本發明亦關於含有本發明化合物之醫藥組合物。於一項具體實施例中，本發明係關於一種組合物，其包含本發明化合物在藥學上可接受之載劑中，且當投予動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類病患時，其量係有效調制三酸甘油酯含量，或治療相關於脂血症障礙之疾病，及脂質代謝作用之病症。在此種組合物之一項具體實施例中，在投予該本發明化合物之前，病患係具有高脂質含量，譬如高三酸甘油酯或膽固醇，且本發明化合物係以有效降低該脂質含量之量存在。
本 發明化合物之利用性與測試
本發明係關於化合物，醫藥組合物，及使用此等化合物與醫藥組合物以治療及/或預防藉由硬脂醯基-CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人類SCD(hSCD)所媒介疾病之方法，較佳為相關於脂血症障礙之疾病，與脂質代謝作用之病症，及尤其是相關於高血漿脂質含量之疾病，尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖、代謝徵候簇、皮膚病症等，其方式是對需要此種治療之病患投予有效量之SCD-調制劑，尤其是抑制劑。
一般而言，本發明係提供一種治療病患關於或保護病患免於發展相關於脂血症障礙之疾病及/或脂質代謝作用之病症之方法，其中在動物，尤其是人類中之脂質含量係於正常範圍之外(意即，異常脂質含量，譬如高血漿脂質含量)，尤其是高於正常之含量，較佳為其中該脂質為脂肪酸，譬如自由態或複合脂肪酸，三酸甘油酯、磷脂或膽固醇，譬如其中LDL膽固醇含量被提高，或HDL-膽固醇含量被降低，或此等之任何組合，其中該脂質相關症狀或疾病為SCD所媒介之疾病或症狀，其包括對動物，譬如哺乳動物，尤其是人類病患投予治療上有效量之本發明化合物，或醫藥組合物，其包含本發明化合物，其中該化合物係調制SCD之活性，較佳為人類SCD1。
本發明化合物會調制，較佳為抑制人類SCD酵素，尤其是人類SCD1之活性。本發明化合物在調制，尤其是抑制SCD活性上之一般價值，可使用下文實例21中所述之檢測測定。
或者，此等化合物在治療病症與疾病上之一般價值，可在用於証實化合物於治療肥胖、糖尿病或高三酸甘油酯或膽固醇含量上或用於改善葡萄糖容許度之功效之工業標準動物模式中確立。此種模式包括Zucker肥胖fa/fa大白鼠(可得自Harlan史泊格多利(Sprague Dawley)公司(Indianapolis,Indiana))，或Zucker糖尿病肥鼠(ZDF/GmiC rl-fa/fa)(可得自查理士河(Charles River)實驗室(Montreal,Quebec))，及史泊格多利(Sprague Dawley)大白鼠(Charles River)，如在飲食所引致肥胖之模式中所使用者(Ghibaudi,L. 等人，(2002),Obes. Res. 第10卷,第956-963頁)。類似模式亦已針對老鼠與路易士大白鼠而發展。
本發明化合物為δ-9去飽和酶之抑制劑，並可在人類及其他生物體中用於治療疾病與病症，包括其係為迷行δ-9去飽和酶生物學活性之結果或其可藉由調制δ-9去飽和酶生物學活性而被改善之所有人類疾病與病症。
如本文定義，SCD所媒介之疾病或症狀係被定義為任何疾病或症狀，其中SCD之活性係被提高，及/或其中SCD活性之抑制可証實會帶來對於經如此治療之個體之徵候改善。如本文定義，SCD所媒介之疾病或症狀包括但不限於一種疾病或症狀，其係為或係關於心血管疾病、脂血症障礙(包括但不限於三酸甘油酯血清含量之病症、血三酸甘油酯過多，VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去飽和指數(例如18:1/18:0脂肪酸類或其他脂肪酸類之比例，如本文別處所定義)、膽固醇與總膽固醇、高膽固醇血症以及膽固醇病症(包括其特徵為有缺陷逆膽固醇輸送之病症)、家族性合併之血脂肪過多、冠狀動脈疾病、動脈粥瘤硬化、心臟疾病、腦血管疾病(包括但不限於中風、絕血性中風及短暫絕血性發作(TIA))、末梢血管疾病及絕血性視網膜病。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括代謝徵候簇(包括但不限於脂血症障礙、肥胖與胰島素抗藥性、高血壓、微蛋白素血症、高尿酸血症及過高血液凝固性)、徵候簇X、糖尿病、胰島素抗藥性、降低之葡萄糖容許度、非胰島素依賴性糖尿病、第II型糖尿病、第I型糖尿病、糖尿病併發症、體重病症(包括但不限於肥胖、過重、惡病質及厭食)、體重減輕、身體質量指數及勒帕茄鹼相關之疾病。於一項較佳具體實施例中，本發明化合物係用以治療糖尿病及/或肥胖。
於本文中使用之"代謝徵候簇"一詞為一種經認定之臨床術語，用以描述症狀，包括第II型糖尿病、減弱之葡萄糖容許度、胰島素抗藥性、高血壓、肥胖、增加腹部腰圍、血三酸甘油酯過多、低HDL、高尿酸血症、過高血液凝固性及/或微蛋白素血症之組合。美國心臟協會已發表關於診斷代謝徵候簇之指引，Grundy,S.等人,(2006)Cardiol. Rev .第13卷，第6期，第322-327頁。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括脂肪肝、肝脂肪變性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性皮脂腺肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、懷孕之脂肪肝、藥物所引致之肝炎、紅肝性原卟啉沉著症、鐵超負荷病症、遺傳性血色沈著病、肝纖維變性、肝硬化、肝細胞瘤及與其有關聯之症狀。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括但不限於疾病或症狀，其係為或係關於原發性血三酸甘油酯過多或另一種病症或疾病所續發之血三酸甘油酯過多，譬如血脂蛋白過多、家族性組織胞網細胞增多、脂蛋白脂肪酶缺乏、載脂蛋白缺乏(譬如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等，或未知或非特定病因學之血三酸甘油酯過多。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括多不飽和脂肪酸(PUFA)病症或皮膚病症，包括但不限於濕疹、痤瘡、牛皮癬、瘢瘤傷疤形成或預防，相關於自黏膜產生或分泌之疾病，譬如單不飽和脂肪酸類、蠟酯類等。本發明化合物較佳係預防或減少瘢瘤傷疤形成，其方式是降低典型上會造成其形成之過度皮脂生產。SCD抑制劑在治療痤瘡上角色之研究已被進展，因其發現缺乏功能性SCD1基因之齧齒動物對其眼睛、皮膚、外殼之症狀具有變化(Zheng Y.等人"SCD1係在皮脂腺中被表現，且在無皮脂腺老鼠中被瓦解",Nat. Genet. (1999)23：268-270。Miyazaki,M."硬脂醯基-CoA去飽和酶基因在老鼠中之標的瓦解會造成皮脂與瞼板腺之萎縮及蠟酯在眼瞼中之耗乏",J. Nutr. (2001),第131卷，第2260-68頁，Binczek,E.等人，"缺乏硬脂醯基-CoA去飽和酶老鼠之肥胖抵抗性係由於表皮脂質障壁與適應熱調節之瓦解所造成",Biol. Chem . (2007)第388卷，第4期，第405-18頁)。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括發炎、竇炎、氣喘、胰腺炎、骨關節炎、風濕性關節炎、膽囊纖維變性及月經前徵候簇。SCD所媒介之疾病或症狀亦包括但不限於疾病或症狀，其係為或係關於癌症、腫瘤形成、惡性病症、轉移、腫瘤(良性或惡性)、致癌作用、肝細胞瘤等。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括其中想要增加瘦體質量或瘦肌肉質量之症狀，譬如期望經過肌肉成形以增強性能。肌病與脂質肌病，譬如肉鹼棕櫚醯基轉移酶缺乏(CPT I或CPT II)亦被包含於本文中。此種治療法可用於人類與耕作動物中，包括對牛、豬或鳥類家畜動物或任何其他動物投藥，以降低三酸甘油酯生產及/或提供較瘦肉製品及/或較健康動物。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括以下疾病或症狀，其係為或係關於神經病學疾病、精神病學病症、多發性硬化、眼睛疾病及免疫病症。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括疾病或症狀，其係為或係關於病毒疾病或傳染病，包括但不限於所有正股鏈RNA病毒、冠狀病毒、SARS病毒、SARS-有關聯冠狀病毒、披膜病毒、細小核糖核酸病毒、柯薩奇病毒、黃熱病病毒、黃病毒科，α病毒(披膜病毒科)，包括風疹病毒、東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、Venezuelan馬腦炎病毒、辛德畢斯病毒、西門利克森林病毒、屈曲病毒、阿尼昂尼昂病毒、羅司河病毒、酸乳酶病毒、α病毒類；星狀病毒科，包括星狀病毒、人類星狀病毒；杯狀病毒科，包括豬病毒、Norwalk病毒、杯狀病毒、牛杯狀病毒、豬杯狀病毒、E型肝炎之泡狀發疹；冠狀病毒科，包括冠狀病毒、SARS病毒、鳥類傳染性枝氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、人類冠狀病毒299E、人類冠狀病毒OC43、老鼠肝炎病毒、豬流行性腹瀉病毒、豬血球凝集腦脊髓炎病毒、豬可傳遞胃腸炎病毒、大白鼠冠狀病毒、火雞冠狀病毒、兔子冠狀病毒、Berne病毒、Breda病毒；黃病毒科，包括C型肝炎病毒、West Nile病毒、黃熱病病毒、St. Louis腦炎病毒、登革熱組群、G型肝炎病毒、日本B型腦炎病毒、墨累山谷腦炎病毒、中歐蜱傳腦炎病毒、遠東蜱傳腦炎病毒、柯薩努爾森林病毒、跳躍有害病毒、波瓦生病毒、鄂木斯克出血熱病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、lTheus病毒、Rocio腦炎病毒、Langat病毒、瘟病毒、牛腹瀉病毒、豬瘟病毒、Rio Bravo組群、Tyuleniy組群、Ntaya組群、烏干達S組群、摩多克組群；細小核糖核酸病毒科，包括柯薩奇A型病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、腦心肌炎病毒、門哥病毒、ME病毒、人類灰質炎病毒1、柯薩奇B型；馬鈴薯y病毒科，包括馬鈴薯y病毒、Rymo病毒、Bymo病毒。此外，其可為因肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫不全病毒(HIV)等所造成或經連結至其上之疾病或感染。可治療之病毒感染包括其中病毒採用RNA中間物作為複製循環(肝炎或HIV)之一部份者；此外，其可為因RNA負股鏈病毒譬如流行性感冒與副流感病毒所造成或經連結至其上之疾病或感染。
於本專利說明書中所確認之化合物會抑制各種脂肪酸類之去飽和作用(譬如硬脂醯基-CoA之C9 -C10 去飽和作用)，其係藉由δ-9去飽和酶譬如硬脂醯基-CoA去飽和酶1(SCD1)達成。因此，此等化合物會抑制各種脂肪酸類及其下游新陳代謝產物之形成。這可能會導致硬脂醯基-CoA或棕櫚醯基-CoA及各種脂肪酸類之其他上游先質之蓄積；其可能會造成負反饋圈環，造成脂肪酸新陳代謝作用上之整體改變。任何此等結果均可能最後負責藉由此等化合物所提供之整體治療利益。
典型上，成功之SCD抑制治療劑將符合一部份或全部下列標準。口服使用性應在於或高於20%。動物模式功效係低於約20毫克/公斤、2毫克/公斤、1毫克/公斤或0.5毫克/公斤，而標的人類劑量係在10與250毫克/70公斤之間，惟在此範圍外之劑量可以接受("毫克/公斤"係意謂被投予病患之每千克身體質量之毫克化合物)。所需要之劑量較佳應不超過一天約一次或兩次或在用餐時間下。治療指數(或中毒量對治療劑量之比例)應大於10。IC50 ("抑制濃度-50%")為在SCD生物學活性檢測中，達成SCD活性之50%抑制作用所需要之化合物量，歷經特定時期之度量。用於度量SCD酵素，較佳為老鼠或人類SCD酵素活性之任何方法，可用以檢測可用於本發明方法中以抑制該SCD活性之化合物之活性。本發明化合物係在15分鐘微粒體檢測中証實IC50 ("50%之抑制濃度")較佳係低於10mM，低於5μM，低於2.5μM，低於1μM，低於750nM，低於500nM，低於250nM，低於100nM，低於50nM，而最佳係低於20nM。本發明化合物可顯示可逆抑制(意即競爭性抑制)，且較佳係不會抑制其他鐵結合蛋白質。
本發明化合物作為SCD抑制劑之確認，係容易地使用Shanklin J.與Summerville C.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991),第88卷，第2510-2514頁中所述之SCD酵素與微粒體檢測程序達成。當在此項檢測中測試時，本發明化合物在10μM待測化合物濃度下具有低於50%殘留SCD活性，較佳係在10μM待測化合物濃度下低於40%殘留SCD活性，更佳係在10μM待測化合物濃度下低於30%殘留SCD活性，而又更佳係在10μM待測化合物濃度下低於20%殘留SCD活性，於是証實本發明化合物為SCD活性之有效抑制劑。
此等結果係提供在待測化合物與SCD之間分析結構-活性關係(SAR)之基礎。某些基團傾向於提供更有效抑制化合物。SAR分析係為熟諳此藝者目前可採用以確認本發明化合物較佳具體實施例作為治療劑使用之工具之一。測試本文中所揭示化合物之其他方法，亦為熟諳此藝者易於取得。因此，此外，化合物抑制SCD之能力之測定可於活體內達成。在一種此類具體實施例中，其係以下述方式由達成，對患有三酸甘油酯(TG)-或極低密度脂蛋白(VLDL)-相關病症之動物，投予該化學劑，及接著偵測血漿三酸甘油酯含量在該動物中之改變，於是確認可用於治療三酸甘油酯(TG)-或極低密度脂蛋白(VLDL)-相關病症之治療劑。在此種具體實施例中，動物可為人類，譬如患有此種病症及需要治療該病症之人類病患。
於此種活體內過程之特殊具體實施例中，在該動物中，於SCD1活性上之變化，係為活性上之降低，較佳為其中該SCD1調制劑不會實質上抑制δ-5去飽和酶、δ-6去飽和酶或脂肪酸合成酶或含有鐵之其他酵素在活性位置上之生物學活性。
可用於化合物評估之模式系統可包括但不限於利用肝臟微粒體，譬如得自老鼠，其已被保持在高碳水化合物膳食中，或得自人類供體，包括患有肥胖之人們。不滅細胞系，譬如HepG2(得自人類肝臟)、MCF-7(得自人類乳癌)及3T3-L1(得自老鼠脂肪細胞)，亦可使用。初生細胞系，譬如老鼠初生肝細胞，亦可用於測試本發明化合物。在使用整隻動物之情況中，亦可使用作為初生肝細胞來源使用之老鼠，其中老鼠已被保持在高碳水化合物膳食中，以增加微粒體中之SCD活性及/或提高血漿三酸甘油酯含量(意即18:1/18:0比例)；或者，可使用正常膳食下之老鼠，或具有正常三酸甘油酯含量之老鼠。採用經設計供血三酸甘油酯過多之轉基因老鼠之老鼠模式，亦可採用。兔子與大頰鼠亦可作為動物模式使用，尤其是表現CETP(膽固醇酯轉移蛋白質)者。
測定本發明化合物活體內功效之另一種適當方法，係為間接地度量其對於抑制SCD酵素之衝擊，其方式是在化合物投藥後，度量病患之去飽和指數。"去飽和指數"當被採用於本專利說明書中時，係意謂當從特定組織試樣度量時，關於SCD酵素，產物除以受質之比例。這可使用三個不同方程式18:ln-9/18:0(油酸除以硬脂酸)；16:ln-7/16:0(棕櫚油酸除以棕櫚酸)；及/或16:ln-7+18:ln-7/16:0(度量所有產物，16:0去飽和作用除以16:0受質)計算。去飽和指數主要係在肝臟或血漿三酸甘油酯中度量，但亦可在得自多種組織之其他經選擇之脂質離份中度量。去飽和指數，一般而言，係為血漿脂質剖析之一種工具。
多種人類疾病與病症係為迷行SCD1生物學活性之結果，且可使用本發明之治療劑，藉由調制SCD1生物學活性而改善。
SCD表現之抑制亦可影響膜磷脂之脂肪酸組成，以及三酸甘油酯與膽固醇酯類之生產或含量。磷脂之脂肪酸組成最後係決定膜流動性，與存在於細胞膜中之多重酵素活性之隨後調制，而對於三酸甘油酯與膽固醇酯組成之作用可影響脂蛋白新陳代謝作用與肥胖病。
在進行本發明之程序時，當然應明瞭的是，對特定緩衝劑、媒質、試劑、細胞、培養條件等之指稱，並非意欲成為限制，而是欲被解讀以包括所有相關物質，其係為一般熟諳此藝者明瞭為在其中提出該討論之特定環境中所令人感興趣或有價值者。
例如，經常可以一種緩衝系統或培養基替代另一種，而仍然達成類似(若不相同時)結果。熟諳此藝者將具有此種系統與操作法之足夠知識，以致能夠在無需過度實驗下施行此種取代，其將最適宜地在使用本文中所揭示之方法與程序中充當其目的。
或者，另一種格式可用以度量SCD抑制對於皮脂腺功能之作用。在使用齧齒動物之一項典型研究中，係將SCD抑制劑之口服、靜脈內或局部配方投予齧齒動物，歷經1至8天期間。採取並製備皮膚試樣，供組織學評估，以測定皮脂腺數目、大小或脂質含量。皮脂腺大小、數目或功能之降低係顯示該SCD抑制劑將對尋常痤瘡具有有利衝擊(Clark,S.B.等人,"皮脂腺活性之藥理學調制：機制與臨床應用",Dermatol. Clin. (2007)第25卷，第2期，第137-46頁，Geiger，J.M.,"類視色素與皮脂腺活性",皮膚病學 (1995),第191卷，第4期，第305-10頁)。
本發明之醫藥組合物與投藥
本發明亦關於含有本文中所揭示之本發明化合物之醫藥組合物。於一項具體實施例中，本發明係關於組合物，其包含本發明化合物在藥學上可接受之載劑中，而當被投予動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類病患時，其量係有效調制三酸甘油酯含量，或治療相關於脂血症障礙之疾病，與脂質代謝作用之病症。在此種組合物之一項具體實施例中，在投予該本發明化合物之前，病患具有高脂質含量，譬如高三酸甘油酯或膽固醇，且本發明化合物係以有效降低該脂質含量之量存在。
可用於此處之醫藥組合物亦含有藥學上可接受之載劑，包括任何適當稀釋劑或賦形劑，其包含任何藥劑，其本身不會引致對於接受該組合物之個體有害之抗體產生，且其可被投予而無不當毒性。藥學上可接受之載劑包括但不限於液體，譬如水、鹽水、甘油及乙醇等。藥學上可接受載劑、稀釋劑及其他賦形劑之充分討論，係呈現於REMINGTON氏醫藥科學 (Mack出版公司,N.J.，現行版本)。
熟諳此藝者熟悉如何決定化合物之適當劑量，供使用於治療意欲涵蓋於本文中之疾病與病症。治療劑量一般係在人類中，以衍生自動物研究之初步証據為基礎，經過劑量範圍研究確認。劑量必須足以造成所要之治療利益，而不會對病患造成不期望之副作用。對動物之較佳劑量範圍為0.001毫克/公斤至10,000毫克/公斤，包括0.5毫克/公斤、1.0毫克/公斤、2.0毫克/公斤、5.0毫克/公斤、10毫克/公斤及20毫克/公斤，惟此範圍外之劑量可以接受。服藥時間表可為每天一次或兩次，惟較經常或較不經常或許可令人滿意。
熟諳此藝者亦熟悉決定投藥方法(口服、靜脈內、吸入、皮下、經皮、局部等)、劑型、適當醫藥賦形劑及相關於對有需要之病患傳輸化合物之其他事項。
在本發明之一種替代用途中，本發明化合物可用於活體外或活體內研究，作為舉例劑，供比較目的，以發現其他亦可用於治療或保護以防止本文中所揭示各種疾病之化合物。
根據本發明之醫藥組合物係為適於經腸，譬如口服或直腸，經皮與非經腸投藥至哺乳動物包括人類，以抑制硬脂醯基-CoA去飽和酶，且用於治療與硬脂醯基去飽和酶活性有關聯之症狀者。一般而言，醫藥組合物包含治療上有效量之具藥理學活性之本發明化合物，單獨或併用一或多種藥學上可接受之載劑。
本發明之藥理學活性化合物可用於製造包含其治療上有效量之醫藥組合物，且併用或混合適於無論是經腸或非經腸應用之賦形劑或載劑。對經腸或非經腸應用而言，較佳係以片劑或明膠膠囊，投予有效量之根據本發明之醫藥組合物。此種醫藥組合物可包含例如活性成份，伴隨著稀釋劑(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、花楸醇、纖維素及/或甘胺酸)、潤滑劑(例如矽石，滑石粉，硬脂酸，其鎂或鈣鹽，及/或聚乙二醇)，而對於片劑，亦包含黏合劑(例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫吡咯酮)，與崩解劑(例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽)，或起泡混合物，及吸收劑、著色劑、矯味劑及增甜劑。
於本發明之另一方面，化合物可呈可注射組合物形式，例如較佳為等滲水溶液或懸浮液，及栓劑，其可有利地製自脂肪乳化液或懸浮液。組合物可被滅菌，及/或含有佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。組合物可根據習用混合、粒化或塗覆方法製備，且含有約0.1-75%，較佳為約1-50%活性成份。
供經皮應用之適當配方係包含治療上有效量之本發明化合物，伴隨著載劑。有利載劑包括可被吸收之藥理學上可接受之溶劑，以幫助通過宿主之皮膚。於特徵上，經皮裝置係呈繃帶之形式，其包含背襯構件，儲器，含有該化合物，視情況具有載劑，選用之一種速率控制障壁，以在經控制及預定速率下傳輸該化合物經過宿主之皮膚，歷經長期時間，及使該裝置固定至皮膚之設置。
最適合途徑係依被治療症狀之性質與嚴重性而定。熟諳此藝者亦熟悉決定投藥方法、劑型、適當醫藥賦形劑及其他對於傳輸該化合物至有需要病患之有關聯事項。
本發明化合物可有用地併用一或多種用於治療SCD所媒介疾病與症狀之其他治療劑。該其他治療劑較佳係選自抗糖尿病劑、血脂肪過少劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或影響收縮力劑。
因此，本發明之另一方面係關於一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之本發明化合物，且併用一或多種其他治療劑。例如，組合物可經調配以包含治療上有效量之如上文定義之本發明化合物，併用另一種治療劑，每一種係在如此項技藝中所報告之有效治療劑量下。此種治療劑可例如包括胰島素、胰島素衍生物及擬似物；胰島素促分泌素，譬如磺醯基脲類，例如葛利皮再得(Glipizide)、葛來布賴得(glyburide)及阿馬利爾(Amaryl)；向胰島素磺醯脲受體配位體，譬如美革里汀奈(meglitinide)，例如拿貼葛奈(nateglinide)與瑞巴葛奈(repaglinide)；PPARγ及/或PPARα(過氧化物酶體增生物活化受體)配位體，譬如MCC-555、MK767、L-165041、GW7282，或噻唑唑二酮類，譬如若西葛塔宗(rosiglitazone)、皮歐葛塔宗(pioglitazone)、卓葛塔宗(troglitazone)；胰島素敏化劑，譬如蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，譬如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，譬如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445，或RXR配位體，譬如GW-0791、AGN-194204；鈉依賴性葡萄糖共輸送子抑制劑，譬如T-1095，肝糖磷酸化酶A抑制劑，譬如BAY R3401；雙縮胍類，譬如二甲雙胍(metformin)；α-葡萄糖苷酶抑制劑，譬如阿卡糖(acarbose)；GLP-1(似胰高血糖素肽-1)，GLP-1類似物，譬如乙先素(Exendin)-4，及GLP-1擬似物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，譬如LAF237(威達葛菌素(Vildagliptin))；血脂肪過少劑，譬如3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐制菌素(lovastatin)、皮塔伐制菌素(pitavastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)、些利伐制菌素(cerivastatin)、美伐制菌素(mevastatin)、威洛制菌素(velostatin)、弗伐制菌素(fluvastatin)、達伐制菌素(dalvastatin)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)、洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)、弗因多制菌素(nuindostatin)及利伐制菌素(rivastatin)，角鯊烯合成酶抑制劑或FXR(類法呢素X受體)與LXR(肝臟X受體)配位體、消膽胺(cholestyramine)、纖維酸酯、菸鹼酸及阿斯匹靈；抗肥胖劑，譬如奧麗斯特(orlistat)、抗高血壓劑、影響收縮力劑及血脂肪過少劑，例如循環利尿劑，譬如利尿酸、利尿磺胺及托西麥得(torsemide)；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，譬如貝那皆普利(benazepril)、卡普脫普利(captopril)、安那拉普利(enalapril)、弗新諾普利(fosinopril)、利辛諾普利(lisinopril)、莫約克西普利(moexipril)、陪利諾多利(perinodopril)、奎那普利(quinapril)、瑞米普利(ramipril)及特蘭多普利(trandolapril)；Na-K-ATPase細胞膜泵送之抑制劑，譬如地高辛(digoxin)；中性內肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，譬如歐馬巴列特(omapatrilat)、山巴三列特(sampatrilat)及法多三爾(fasidotril)；血管收縮素II拮抗劑，譬如坎地沙坦(candesartan)、伊普洛沙坦(eprosartan)、愛貝沙坦(irbesartan)、若沙坦(losartan)、貼米沙坦(telmisartan)及法沙坦(valsartan)，特別是法沙坦(valsartan)；β-腎上腺素能受體阻斷劑，譬如醋丁醯心安(acebutolol)、胺醯心安(atenolol)、貝他克梭羅(betaxolol)、必梭普羅(bisoprolol)、美多心安(metoprolol)、萘羥心安(nadolol)、丙喏羅(propranolol)、梭達羅(sotalol)及替莫羅(timolol)；影響收縮力劑，譬如地高辛(digoxin)、多巴酚丁胺(dobutamine)及米爾利農(milrinone)；鈣通道阻斷劑，譬如胺若地平(amlodipine)、貝普利迪(bepridil)、迪耳替阿簡(diltiazem)、非若地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)及異博停(verapamil)。其他特定抗糖尿病化合物係由Patel Mona(Expert Opin Investig Drug. (2003)Apr；12(4)：623-33)描述於圖1至7中。本發明化合物可無論是與另一種活性成份同時、在其之前或之後投藥，無論是個別地藉由相同或不同投藥途徑，或一起在相同醫藥配方中。
藉由代號(編號)、總稱或商標名確認之活性劑結構，可取自標準綱要"Merck索引"之實際版本或資料庫，例如國際專利(例如IMS世界公報)。
於另一方面係為如上文所述之醫藥組合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療SCD所媒介之疾病或症狀。於另一方面係為如上文所述之醫藥組合物或組合於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療與硬脂醯基-CoA去飽和酶活性有關聯之症狀。一種如上文所述之醫藥組合物，用於治療與抑制硬脂醯基-CoA去飽和酶有關聯之症狀。
化合物之製劑
應明瞭的是，於下文說明中，所描繪化學式之取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物時才可允許。
熟諳此藝者亦應明瞭的是，在下文所述之方法中，中間化合物之官能基可能必須藉由適當保護基保護。此種官能基包括羥基、胺基、巰基及羧酸。對羥基之適當保護基包括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基(例如第三-丁基二甲基矽烷基、第三-丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基)、四氫哌喃基、苄基等。對胺基、甲脒基及胍基之適當保護基包括第三-丁氧羰基、苄氧羰基等。對巰基之適當保護基包括-C(O)-R"(其中R"為烷基、芳基或芳烷基)、對-甲氧基苄基、三苯甲基等。對羧酸之適當保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
保護基可根據標準技術加入或移除，其係為熟諳此藝者所習知，且如本文中所述。保護基之使用係詳細描述於Green,T.W.與P.G.M. Wutz,有機合成之保護基 (2006),第4版,Wiley中。保護基亦可為聚合體樹脂，譬如Wang樹脂或氯化2-氯基三苯甲烷樹脂。
熟諳此藝者亦應明瞭的是，雖然本發明化合物之此種保護衍生物本身可能未具有藥理學活性，但其可被投予哺乳動物，接著在身體中經生物代謝，以形成具藥理學活性之本發明化合物。此種衍生物可因此被描述為"前體藥物"。本發明化合物之所有前體藥物係被包含在本發明之範圍內。
下列反應圖式係說明製造本發明化合物之方法。應明瞭的是，熟諳此藝者將能夠藉類似方法或藉熟諳此藝者已知之方法製造此等化合物。一般而言，起始成份可得自一些來源，譬如Sigma Aldrich、Lancaster合成公司、Maybridge、Matrix科學、TCI及美國Fluorochem等，或根據熟諳此藝者所已知之來源合成(參閱，例如高等有機化學：反應、機制及結構，第5版(Wiley,2000年12月))或按本發明中所述製成。R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R4a ,R5 ,R5a ,X,W及V均如本專利說明書中之定義，除非另有明確定義。R'為保護基。
一般而言，本發明之式(I)環化脲化合物可按照如圖式1中所述之一般程序合成，其中R2 為烷基，或芳烷基，或芳基，或雜芳基，Q為，R4 ,R4a ,R5 及R5a 為氫，W為-N(R6 )C(O)-，且V為直接鍵結。
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下述：2-胺基噻唑化合物(101 )係與異氰酸酯(102 )反應，以產生化合物(103 )，其係於鹼譬如但不限於碳酸鉀存在下接受分子內環化作用，而得經環化之化合物(104 )。化合物(104 )係與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物，在金屬催化之偶合反應條件下反應，而得化合物(105 )，其中R2 為芳基或雜芳基。或者，化合物(104 )係與烷基鹵化物或芳烷基鹵化物，在烷基化條件下反應，以產生化合物(105 )，其中R2 為烷基或芳烷基。化合物(105 )係接受熟諳此藝者所已知之標準水解作用，以產生化合物(106 )。然後，化合物(106 )係接受與胺化合物(107 )之標準醯胺形成反應，而得本發明之式(I)化合物，其中R2 為烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，Q為，R4 ,R4a ,R5 及R5a 為氫，W為-N(R6 )C(O)-，且V為直接鍵結。
或者，本發明之式(I)環化脲化合物可按照如圖式2中所述之一般程序合成，其中R2 為芳基或雜芳基，Q為R4 ,R4a ,R5 及R5a 為氫，W為-N(R6 )C(O)-，且V為直接鍵結。
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下述：胺化合物(201 )係與異氰酸酯(102 )反應，以產生化合物(202 )，其係於鹼譬如但不限於碳酸鉀存在下接受分子內環化作用，而得經環化之化合物(203 )。以平行方式，溴基化合物(204 )係與胺化合物(107 )，在標準醯胺形成條件下偶合，以產生化合物(205 )。使化合物(203 )與化合物(205 )，於金屬催化之偶合反應條件下偶合，而得本發明之式(I)化合物，其中R2 為芳基或雜芳基，Q為，R4 ,R4a ,R5 及R5a 為氫，W為-N(R6 )C(O)-，且V為直接鍵結。
或者，本發明之式(III)環化脲化合物可按照如圖式3中所述之一般程序合成，其中R2 為烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，W為-N(R6 )C(O)-，且V為直接鍵結。
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下述：2-胺基噻唑化合物(101 )係與(S)-(+)-2-胺基-1-丙醇(302 )，於標準Mitsunobu反應條件下反應，以產生化合物(303 )，其係以光氣環化，而得經環化之化合物(304 )。化合物(304 )係與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物化合物，於金屬催化之偶合反應條件下反應，而得化合物(305 )，其中R2 為芳基或雜芳基。或者，化合物(304 )係與烷基鹵化物或芳烷基鹵化物，在烷基化條件下反應，以產生化合物(305 )，其中R2 為烷基或芳烷基。化合物(305 )係接受熟諳此藝者所已知之標準水解作用，以產生化合物(306 )。然後，化合物(306 )係接受與胺化合物(107 )之標準醯胺形成反應，而得本發明之式(III)化合物，其中R2 為烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，W為-N(R6 )C(O)-，且V為直接鍵結。
同樣地，本發明之式(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)環化脲化合物可按照如圖式3中所述之一般程序合成，使用不同起始物質以置換(S)-(+)-2-胺基-1-丙醇(102 )，其中R2 為烷基、芳烷基、芳基或雜芳基、W為-N(R6 )C(O)-，且V為直接鍵結。
或者，本發明之式(II)環化脲化合物可按照如圖式4中所述之一般程序合成，其中R4 ,R4a ,R5 及R5a 為氫，W為，且V為直接鍵結。
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下述：2-胺基噻唑化合物(401 )係與異氰酸酯(102 )反應，以產生化合物(402 )，其係於鹼譬如但不限於碳酸鉀存在下接受分子內環化作用，而得經環化之化合物(403 )。化合物(403 )係與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物化合物，於金屬催化之偶合反應條件下反應，而得化合物(404 )，其中R2 為芳基或雜芳基。或者，化合物(403 )係與烷基鹵化物或芳烷基鹵化物，在烷基化條件下反應，以產生化合物(404 )，其中R2 為烷基或芳烷基。化合物(404 )係與式(405 )二甲基縮醛，於加熱下反應，以產生化合物(406 )，其係以肼環化，而得式(II)化合物，其中R4 ,R4a ,R5 及R5a 為氫，W為，且V為直接鍵結。
或者，本發明之式(II)環化脲化合物可按照如圖式5中所述之一般程序合成，其中R4 ,R4a ,R5 及R5a 為氫，且V為直接鍵結。
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下述：使羧酸(106 )與無論是氨或氯化銨，於熟諳此藝者所已知之醯胺形成條件下偶合，以產生醯胺化合物(501 )。然後，將化合物(501 )以式(405 )二甲基縮醛，於加熱下處理，及以肼之後續環化作用，而得本發明之式(II)化合物，其中R4 ,R4a ,R5 及R5a 為氫，W為，且V為直接鍵結。或者，將化合物(501 )以三氟醋酸酐，於吡啶存在下處理，以產生腈化合物(502 )，其係以疊氮化物環化，而得本發明之式(II)化合物，其中R1 為，R4 ,R4a ,R5 及R5a 為氫，W與V為直接鍵結。
或者，本發明之式(IX)三唑酮化合物可按照如圖式6中所述之一般程序合成，其中R7 為氫，W為-N(R6 )C(O)-，且V為直接鍵結。
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下述：2-胺基噻唑化合物(101 )係與氯甲酸酯，然後與肼反應，以產生化合物(601 )，其係使用原甲酸三甲酯，於對-甲苯磺酸存在下環化，而得經環化之化合物(602 )。化合物(602 )係與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物，在金屬催化之偶合反應條件下反應，而得化合物(603 )，其中R2 為芳基或雜芳基。或者，化合物(602 )係與烷基鹵化物，於烷基化條件下反應，以產生化合物(603 )，其中R2 為烷基或芳烷基。化合物(603 )係接受熟諳此藝者所已知之標準水解作用，以產生化合物(604 )。然後，化合物(604 )係接受與胺化合物之標準醯胺形成反應，而得本發明之式(IX)化合物，其中R7 為氫，W為-N(R6 )C(O)-，且V為直接鍵結。
或者，本發明之式(IX)三唑酮化合物可按照如圖式7中所述之一般程序合成，其中R7 為氫，W為，且V為直接鍵結。
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下述：2-胺基噻唑化合物(101 )係與氯甲酸酯，然後與肼反應，以產生化合物(601 )，其係使用原甲酸三甲酯，於對-甲苯磺酸存在下環化，而得經環化之化合物(602 )。化合物(602 )係與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物，於金屬催化之偶合反應條件下反應，而得化合物(603 )，其中R2 為芳基或雜芳基。或者，化合物(602 )係與烷基鹵化物或芳烷基鹵化物，在烷基化條件下反應，以產生化合物(603 )，其中R2 為烷基或芳烷基。化合物(603 )係與式(405 )二甲基縮醛，於加熱下反應，以產生化合物(604 )，其係以肼環化，而得本發明之式(IX)化合物，其中R7 為氫，W為，且V為直接鍵結。
或者，本發明之式(IX)三唑酮化合物可按照如圖式8中所述之一般程序合成，其中R7 為氫，W與V為直接鍵結。
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下述：使羧酸(604 )與無論是氨或氯化銨，於熟諳此藝者所已知之醯胺形成條件下偶合，以產生醯胺化合物(801 )。然後，將化合物(801 )以式(405 )二甲基縮醛，在加熱下處理，及以肼之後續環化作用，而得本發明之式(IX)化合物，其中R7 為氫，W為，且V為直接鍵結。或者，將化合物(801 )以三氟醋酸酐，於吡啶存在下處理，以產生腈化合物(802 )，其係以疊氮化物環化，而得本發明之式(IX)化合物，其中R1 為，R7 為氫，W與V為直接鍵結。
 製備1 2-(第三-丁氧羰基胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
在0℃下，於2-胺基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(5.00克，26.80毫莫耳)與二碳酸二-第三-丁酯(6.44克，29.50毫莫耳)在無水四氫呋喃(200.0毫升)中之混合物內，添加三乙胺(2.99克，29.50毫莫耳)與N,N-二甲基-4-胺基吡啶(0.30克，2.46毫莫耳)。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌16小時，以1N鹽酸溶液酸化至pH~2，並以醋酸乙酯(3 x 300毫升)萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液(250毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為灰白色固體(6.10克，79%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ11.87(S,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),2.49(s,3H),1.48(s,9H),1.26(t,J=7.1Hz,2H).
製備2 (S)-2-(第三-丁氧羰基(2-(第三-丁氧羰基胺基)丙基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
在0℃下，於2-(第三-丁氧羰基胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(0.29克，1.00毫莫耳)、(S)-(+)-2-胺基-1-丙醇(0.18克，1.00毫莫耳)及二苯基-2-吡啶基膦(0.40克，1.50毫莫耳)在無水四氫呋喃(20.0毫升)中之混合物內，添加偶氮二羧酸二乙酯(0.26克，1.50毫莫耳)。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌0.5小時。將另外之二苯基-2-吡啶基膦(0.13克，0.50毫莫耳)與偶氮二羧酸二乙酯(0.096克，0.50毫莫耳)添加至反應混合物中，並於環境溫度下攪拌4小時。將反應混合物以醋酸乙酯(80毫升)稀釋，且以25%氯化銨水溶液(3x20毫升)洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮，並使殘留物藉管柱層析純化，以己烷中之15-45%醋酸乙酯溶離，而得標題化合物，為無色油(0.35克，78%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ5.30(s,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),4.18-3.95(m,3H),2.59(s,3H),1.58(s,9H),1.33-1.28(m,12H),1.17(d,J=6.3Hz,3H)；MS(ES+)m/z 244(M-2Boc+1).
製備2.1 (R)-2-(第三-丁氧羰基(2-(第三-丁氧羰基胺基)丙基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備2中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇置換(S)-(+)-2-胺基-1-丙醇，獲得標題化合物，為無色油(74%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ5.24(d,J=6.9Hz,1H),4.24-3.90(m,5H),2.54(s,3H),1.53(s,9H),1.28-1.18(m,12H),1.12(d,J=6.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 465.8(M+23).
製備2.2 (R)-2-(第三-丁氧羰基(1-(第三-丁氧羰基胺基)丙-2-基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備2中所述之程序，按需要施行改變，以N-Boc-(S)-1-胺基-2-丙醇置換(S)-(+)-2-胺基-1-丙醇，獲得標題化合物，為無色油(66%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ5.35-5.23(m,1H),4.87(br s,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.78-3.68(m,1H),3.41-3.33(m,1H),2.56(s,3H),1.56(s,9H),1.39(d,J=7.1Hz,3H),1.35(s,9H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 465.9(M+23).
製備2.3 (S)-2-(第三-丁氧羰基(1-(第三-丁氧羰基胺基)丙-2-基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備2中所述之程序，按需要施行改變，以N-Boc-(R)-1-胺基-2-丙醇置換(S)-(+)-2-胺基-1-丙醇，獲得標題化合物，為無色油(23%)：MS(ES+)m/z 465.8(M+23).
製備3 (S)-2-(2-胺基丙胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
於(S)-乙基2-(第三-丁氧羰基(2-(第三-丁氧羰基胺基)丙基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(3.70克，8.34毫莫耳)在無水二氯甲烷(30.0毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸(20毫升)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌4小時，並在真空中濃縮。將殘留物以醋酸乙酯(200毫升)稀釋，且以1N鹽酸水溶液(3 x 70毫升)萃取。以20%氫氧化鈉水溶液使水層鹼化至pH~11，並以二氯甲烷(3 x 70毫升)萃取。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，且使殘留物藉管柱層析純化，以二氯甲烷中之5-12%甲醇(含有0.2%氨水)溶離，而得標題化合物，為無色固體(1.30克，70%)：MS(ES+)m/z 244.0(M+1).
製備3.1 (R)-2-(2-胺基丙胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備3中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-乙基2-(第三-丁氧羰基-(2-(第三-丁氧羰基胺基)丙基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-乙基2-(第三-丁氧羰基(2-(第三-丁氧羰基胺基)-丙基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(91%)：MS(ES+)m/z 243.8(M+1).
製備3.2 (R)-2-(1-胺基丙-2-基胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備3中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-2-(第三-丁氧羰基(1-(第三-丁氧羰基胺基)丙-2-基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-乙基2-(第三-丁氧羰基(2-(第三-丁氧羰基胺基)-丙基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(98%)：MS(ES+)m/z243.8(M+1).
製備3.3 (S)-2-(1-胺基丙-2-基胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備3中所述之程序，按需要施行改變，以(S)-2-(第三-丁氧羰基(1-(第三-丁氧羰基胺基)丙-2-基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-乙基2-(第三-丁氧羰基(2-(第三-丁氧羰基胺基)-丙基)胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為淡黃色油：MS(ES+)m/z243.8(M+1).
製備4 (S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯之製備
於(S)-乙基2-(2-胺基丙胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(0.95克，3.90毫莫耳)在無水二氯甲烷(40.0毫升)中之溶液內，添加甲苯溶液中之20%光氣(2.26毫升，4.30毫莫耳)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌16小時，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)。將混合物以二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，而產生無色固體，使其藉由在乙醚中之結晶化作用純化，而得標題化合物，為無色固體(0.83克，79%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ5.53(s,1H),4.35-4.25(m,3H),4.12-4.00(m,1H),3.76(dd,J=10.4,5.9Hz,1H),2.62(s,3H),1.38(d,J=5.9Hz,3H).1.34(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 270.0(M+1).
製備4.1 (R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備4中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-2-(2-胺基丙胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-2-(2-胺基丙胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(74%)：MS(ES+)m/z 269.7(M+1).
製備4.2 (R)-4-甲基-2-(5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備4中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-2-(1-胺基丙-2-基胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-2-(2-胺基丙胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(86%)：MS(ES+)m/z 269.7(M+1).
製備4.3 (S)-4-甲基-2-(5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備4中所述之程序，按需要施行改變，以(S)-2-(1-胺基丙-2-基胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-2-(2-胺基丙胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(52%)：MS(ES+)m/z 269.7(M+1).
製備5 (S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
於(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯(0.45克，1.67毫莫耳)在2-丁酮(20.0毫升)中之溶液內，添加碳酸銫(1.09克，3.34毫莫耳)與4-氟基溴化苄(0.40克，2.09毫莫耳)。使反應混合物回流16小時，過濾，並以丙酮(150毫升)洗滌。在真空中濃縮濾液，且使殘留物藉管柱層析純化，以二氯甲烷中之2-5%甲醇溶離，而得標題化合物，為無色固體(0.55克，87%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.40-7.35(m,2H),7.21-7.15(m,2H),4.60(d,J=15.6Hz,1H),4.31(d,J=15.6Hz,1H),4.26-4.17(m,3H),3.79-3.72(m,1H),3.57(dd,J=10.3,6.7Hz,1H),2.52(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 377.9(M+1).
製備5.1 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備5中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(98%)：MS(ES+)m/z 378.1(M+1).
製備5.2 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備5中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-4-甲基-2-(5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(98%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.25-7.21(m,2H),7.03-6.97(m,2H),4.61-4.55(m,1H),4.47(d,J=14.9Hz,1H),4.38(d,J=14.9Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.54(t,J=8.9Hz,1H),2.96(dd,J=9.0,3.3Hz,1H),2.57(s,3H),1.43(d,J=6.3Hz,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 378.0(M+1).
製備5.3 (S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備5中所述之程序，按需要施行改變，以(S)-4-甲基-2-(5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(98%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.30-7.26(m,2H),7.08-7.03(m,2H),4.65-4.60(m,1H),4.52(d,J=14.9Hz,1H),4.38(d,J=14.9Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.59(t,J=8.9Hz,1H),3.01(dd,J=9.0,3.3Hz,1H),2.63(s,3H),1.48(d,J=6.3Hz,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 378.0(M+1).
製備5.4 2-(3-(丁-3-烯基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備5中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯，與4-溴基丁-1-烯反應，獲得標題化合物，為灰白色固體(2.05克，85%)：熔點97-98℃(乙醚)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ5.86-5.72(m,1H),5.16-5.02(m,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),4.02-3.79(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.34-3.29(m,2H),2.51(s,3H),2.33-2.26(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 309.8(M+1).
製備6 ( S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
於(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(0.50克，1.32毫莫耳)在四氫呋喃(20.0毫升)中之溶液內，添加氫氧化鋰(0.16克，6.62毫莫耳)在水(15毫升)中之溶液。使反應混合物回流16小時，接著添加1N鹽酸水溶液，以調整pH至2。以醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取混合物。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(30毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，並使殘留物藉由在醋酸乙酯中結晶而純化，獲得標題化合物，為無色固體(0.32克，69%)：熔點208-210℃(醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.31-7.26(m,2H),7.04(dd,J=8.6,8.6Hz,2H),4.83(d,J=15.3Hz,1H),4.29-4.14(m,2H),3.78-3.65(m,2H),2.65(s,3H),1.31(d,J=5.9Hz,3H)；MS(ES-)m/z 347.9(M-1).
製備6.1 2-(3-(丁-3-烯基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之合成
按照如製備6中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(丁-3-烯基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(85%)：熔點205-207℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.70(s,1H),5.86-5.72(m,1H),5.16-5.02(m,2H),4.01-3.96(m,2H),3.60-3.54(m,2H),3.31(t,J=7.1Hz,2H),2.50(s,3H),2.32-2.26(m,2H)；MS(ES+)m/z 281.8(M+1).
製備6.2 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備6中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(87%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.85(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.21-7.15(m,2H),4.59(d,J=15.6Hz,1H),4.30(d,J=15.6Hz,1H),4.19(t,J=9.6Hz,1H),4.29-4.14(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.56(dd,J=10.6,6.3Hz,1H),2.50(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 349.9(M+1).
製備6.3 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備6中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(73%)：熔點184-186℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.83(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.22-7.16(m,2H),4.58-4.51(m,1H),4.46(d,J=15.2Hz,1H),4.38(d,J=15.2Hz,1H),3.61(t,J=9.0Hz,1H),3.03(dd,J=9.0,3.3Hz,1H),2.50(S,3H),1.38(d,J=6.2Hz,3H)；(ES+)m/z349.7(M+1).
製備6.4 (S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備6中所述之程序，按需要施行改變，以(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體(91%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.29-7.25(m,2H),7.08-7.02(m,2H),4.67-4.62(m,1H),4.55(d,J=14.9Hz,1H),4.44(d,J=14.9Hz,1H),3.58(t,J=9.0Hz,1H),3.00(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),2.64(s,3H),1.48(d,J=6.2Hz,3H)；(ES+)m/z 349.9(M+1).
製備7 2-(3-(2-乙氧基-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
將4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯(2.00克，7.83毫莫耳)、溴醋酸乙酯(1.30毫升，11.75毫莫耳)及碳酸鉀(1.62克，11.75毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中之混合物，於80℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，然後於醋酸乙酯(75毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯(75毫升)萃取，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物以醋酸乙酯，在己烷中研製，而得標題化合物，為無色固體(2.03克，76%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ4.33-4.13(m,6H),4.09(s,2H),3.76-3.69(m,2H),2.62(s,3H),1.37-1.26(m,6H)；MS(ES+)m/z 342.3(M+1).
製備8 2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
將2-(3-(2-乙氧基-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(0.43克，1.25毫莫耳)、4-氟基苄胺(3毫升)及催化量之氰化鈉之混合物，於80℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，以二氯甲烷(25毫升)稀釋，並過濾。將固體於濾器上以二氯甲烷與己烷洗滌。再一次過濾濾液，且以己烷洗滌固體。使合併之物質乾燥，而得標題化合物，為無色固體(0.45克，86%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.28-7.20(m,2H),7.05-6.97(m,2H),6.42(br s,1H),4.42(d,J=5.7Hz,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),4.19-4.10(m,2H),3.99(s,2H),3.77-3.70(m,2H),2.62(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 421.2(M+1).
製備8.1 4-甲基-2-(3-(2-(甲胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備8中所述之程序，按需要施行改變，以甲胺置換4-氟基苄胺，獲得標題化合物，為白色固體，74%產率：1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )δ8.04(br s,1H),4.22(q,J=6.8Hz,2H),4.08-3.99(m,2H),3.84(s,2H),3.65-3.55(m,2H),2.61(d,J=3.1Hz,3H),2.53(s,3H),1.27(t,J=6.8Hz,3H)；MS(ES+)m/z 349.2(M+23).
製備8.2 4-甲基-2-(2-酮基-3-(2-酮基-2-(四氫吡咯-1-基)乙基)四氫咪唑-1- 基)噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備8中所述之程序，按需要施行改變，以四氫吡咯置換4-氟基苄胺，獲得標題化合物，為白色固體，80%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ4.27(q,J=7.1Hz,2H),4.20-4.12(m,2H),4.05(s,2H),3.85-3.74(m,2H),3.52-3.43(m,4H),2.62(s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.93-1.81(m,2H),1.32(t,J=7.1Hz,2H)；MS(ES+)m/z367.2(M+1).
製備9 2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
將2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(0.20克，0.48毫莫耳)與1N氫氧化鈉水溶液(1.0毫升，1.0毫莫耳)在乙醇(2毫升)中之混合物，於回流下攪拌1小時，冷卻至0℃，並以10%鹽酸水溶液酸化至pH~2。將混合物以水(25毫升)稀釋，且以二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取水層。使水層在真空中濃縮至乾涸，而得粗製標題化合物，為灰白色泡沫狀固體(0.18克)：MS(ES+)m/z 393.2(M+1).
製備9.1 4-甲基-2-(3-(2-(甲胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻 唑-5-羧酸之製備
按照如製備9中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(3-(2-(甲胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得粗製標題化合物。
製備9.2 4-甲基-2-(2-酮基-3-(2-酮基-2-(四氫吡咯-1-基)乙基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備9中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(2-酮基-3-(2-酮基-2-(四氫吡咯-1-基)乙基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得粗製標題化合物，為無色固體，85%產率：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.84(br s,1H),4.09-4.00(m,4H),3.84(s,2H),3.65-3.57(m,2H),3.42(t,J=6.7Hz,2H),3.30(t,J=6.7Hz,2H),2.51(s,3H),1.95-1.84(m,2H),1.83-1.71(m,2H)；MS(ES+)m/z339.3(M+1).
製備10 2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
A.　於1-氟基-2-硝基苯(1.00克，7.13毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺中之經攪拌冷(0℃)溶液內，添加2-胺基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(2.00克，10.7毫莫耳)。1小時後，移除冷浴，並將混合物於環境溫度下攪拌17小時。使混合物在真空中濃縮。將殘留物以二氯甲烷(150毫升)稀釋，且以飽和氯化銨水溶液(2 x 25毫升)、水(3 x 20毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，並藉管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯溶離，而得4-甲基-2-(2-硝基苯基胺基)噻唑-5-羧酸酯，為橘色固體(1.45克，產率67%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.66-8.63(m,1H),8.27-8.24(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.13-7.07(m,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 308.0(M+1).
B.　將4-甲基-2-(2-硝基苯基胺基)噻唑-5-羧酸酯(0.45克，1.46毫莫耳)、氯化錫(II)脫水物(1.66克，7.34毫莫耳)與四氫呋喃(25毫升)添加至100毫升圓底燒瓶中。使混合物於75-85℃下回流3小時，冷卻至0℃，接著添加飽和碳酸鈉水溶液(16毫升)。經過矽藻土餅過濾混合物，並將濾液以飽和碳酸鈉水溶液(18毫升)、水(2 x 15毫升)及鹽水(15毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮至小體積，並以乙醚研製。藉過濾收集固體，以己烷洗滌，及在真空中乾燥，而得2-(2-胺基苯基胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，為白色固體(0.31克，77%產率)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.31-7.24(m,1H),7.17-7.12(m,1H),6.84-6.77(m,2H),4.45-4.06(m,5H),2.48(s,3H),1.25(t,J=7.05Hz,3H)；MS(ES+)m/z 278.0(M+1).
C.　在環境溫度下，於2-(2-胺基苯基胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(0.24克，0.87毫莫耳)在二氯甲烷(12毫升)中之懸浮液內，添加光氣溶液(purum，~20%，在甲苯中，0.48毫升，0.91毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌16小時，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物以二氯甲烷(30毫升)萃取，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮至小體積，並以乙醚(5毫升)研製，以使產物沉澱。藉過濾收集固體，以水(3 x 5毫升)與己烷(5毫升)洗滌，及在真空中乾燥，而得4-甲基-2-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯，為白色固體(0.21克，80%產率)：MS(ES+)m/z 304.2(M+1).
D.　在環境溫度下，於25毫升圓底燒瓶中，添加4-甲基-2-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸酯(0.10克，0.33毫莫耳)、四氫呋喃(95毫升)、4-氟基溴化苄(0.08克，0.43毫莫耳)及碳酸鉀(0.10克，0.73毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，並回流3小時。添加第二份之4-氟基溴化苄(0.08克，0.43毫莫耳)，且在環境溫度下攪拌17小時。於環境溫度下，添加第三份之4-氟基溴化苄(0.08克，0.43毫莫耳)與第二份之碳酸鉀(0.10克，0.73毫莫耳)。將混合物於環境溫度下再攪拌3小時，過濾，及以四氫呋喃洗滌。濃縮濾液，並使殘留物藉管柱層析純化，而得標題化合物，為白色固體(0.08克，59%產率)：熔點192-193℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.58-8.55(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.26-7.16(m,2H),7.05-6.95(m,3H),5.09(s,2H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),2.76(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.8,157.1,157.0,151.9,131.0,131.0,129.5,129.4,128.9,126.3,124.2,122.9,116.8,116.1,115.8,115.0,108.4,61.0,44.5,17.5,14.3；MS(ES+)m/z 412.0(M+1).
製備11 2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
在環境溫度下，於2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯在四氫呋喃與水之混合物(2/1)中之懸浮液內，添加氫氧化鋰單水合物(6.9當量)。將反應混合物於環境溫度下攪拌17小時，並在真空中濃縮。藉由添加4M鹽酸溶液，使殘留物酸化至pH~3。藉過濾收集固體，以水與己烷洗滌，及在真空中乾燥，而得標題化合物。
製備12 4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯之製備
在環境溫度下，於2-胺基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(9.31克，49.99毫莫耳)在四氫呋喃(200毫升)中之溶液內，添加異氰酸2-氯乙酯(5.50毫升，64.0毫莫耳)。將所形成之反應混合物加熱至回流，歷經7小時，接著添加碳酸鉀(8.30克，60.0毫莫耳)與碘化四-正-丁基銨(0.50克，1.35毫莫耳)，並將所形成之混合物加熱至回流，歷經23小時。於真空中移除溶劑，且將殘留物以水(200毫升)與醋酸乙酯(50毫升)洗滌，而得標題化合物，71%產率(9.10克)：熔點197-199℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.83(s,1H),4.20-3.93(m,4H),3.49-3.43(m,2H),2.46(S,3H),1.20(t,J=6.9Hz,3H)；MS(ES+)m/z 256.3(M+1).
製備13 2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
於4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯(1.19克，4.68毫莫耳)在無水二氧陸圜(50.0毫升)中之溶液內，添加碳酸鉀(1.29克，9.36毫莫耳)與溴基甲基-2,2-二氟環丙烷(1.00克，5.85毫莫耳)。將反應混合物在80℃下加熱16小時，過濾，並將固體以醋酸乙酯(100毫升)洗滌。在真空中濃縮濾液，且使殘留物自醋酸乙酯，在己烷中再結晶，而得標題化合物，為黃色固體(0.87克，54%)：熔點146-148℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.99(t,J=8.4Hz,2H),3.65-3.44(m,3H),3.20-3.12(m,1H),2.48(s,3H),2.02-1.88(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.38-1.28(m,1H),1.23(t,J=7.1Hz,3H);13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ 162.5,160.1,156.8,155.2,114.9(t),113.8,60.8,42.4,42.1,41.1(d),20.3(t,2 JC-F =43Hz),17.5,14.9(t,2 Jc-F =43Hz),14.6;MS(ES+)m/z399.0(M+1).
製備13.1 2-(3-苄基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備13中所述之程序，按需要施行改變，以溴化苄置換溴基甲基-2,2-二氟環丙烷，與4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯反應，獲得標題化合物，93%產率：熔點122-124℃;1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 7.35-7.26(m,5H),4.40(s,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),3.97(t,J=7.5Hz,2H),3.42(t,J=7.5Hz,2H),2.48(s,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H);MS(ES+)m/z 346.0(M+1).
製備13.2 2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備13中所述之程序，按需要施行改變，以環丙基溴化甲烷置換溴基甲基-2,2-二氟環丙烷，與4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯反應，獲得標題化合物，96%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ4.23(q,J=7.2Hz,2H),4.07(t,J=7.8Hz,2H),3.67(t,J=7.8Hz,2H),3.16(d,J=6.9Hz,2H),2.58(s,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),0.97-0.88(m,1H),0.59-0.42(m,2H),0.25-0.12(m,2H)；MS(ES+)m/z 310.3(M+1).
製備13.3 2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備13中所述之程序，按需要施行改變，以1-(溴基甲基)-4-氟基苯置換溴基甲基-2,2-二氟環丙烷，與4-甲基-2-(5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧酸乙酯反應，替代4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為白色固體，84%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.27(s,1H),7.47-7,30(m,2H),7.11-6.97(m,2H),4.98(s,2H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.65(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 363.1(M+1).
製備13.4 2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備13中所述之程序，按需要施行改變，以(溴基甲基)環丙烷置換溴基甲基-2,2-二氟環丙烷，與4-甲基-2-(5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧酸乙酯反應，替代4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為白色固體，83%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.27(s,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.63(d,J=7.1Hz,2H),2.64(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.19-1.04(m,1H),0.53-0.42(m,2H),0.36-0.27(m,2H)；MS(ES+)m/z 309.2(M+1).
製備13.5 4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備13中所述之程序，施行一些改變，以4-(三氟甲基)溴化苄置換溴基甲基-2,2-二氟環丙烷，與4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯反應，獲得標題化合物，92%產率：熔點126-127℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),4.51(s,2H),4.17(q，J=6.9Hz,2H),4.00(t,J=8.1Hz,2H),3.47(t,J=8.1Hz,2H),2.49(s,3H),1.23(t,J=6.9Hz,3H)；MS(ES+)m/z 414.1(M+1).
製備13.6 2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備13中所述之程序，施行一些改變，以4-氟基溴化苄置換溴基甲基-2,2-二氟環丙烷，與4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯反應，獲得標題化合物，98%產率：MS(ES+)m/z 364.2(M+1).
製備13.7 4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備13中所述之程序，施行一些改變，以4-溴基-1,1,1-三氟丁烷置換溴基甲基-2,2-二氟環丙烷，與4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯反應，獲得標題化合物，98%產率：MS(ES+)m/z 366.1(M+1).
製備13.8 2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
按照如製備13中所述之程序，施行一些改變，以1-溴基-2-甲基丙烷置換溴基甲基-2,2-二氟環丙烷，與4-甲基-2-(2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯反應，獲得標題化合物，98%產率：MS(ES+)m/z 311.8(M+1).
製備14 2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑 -5-羧酸之製備
於2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(0.77克，2.24毫莫耳)在四氫呋喃(40.0毫升)中之溶液內，添加水(2.0毫升)中之氫氧化鋰單水合物(0.27克，11.2毫莫耳)。將反應混合物於回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，然後以鹽酸溶液(3.0N，10.0毫升)酸化。將溶劑於真空中移除至乾涸，並過濾沉澱物，乾燥，獲得標題化合物，為無色固體(0.49克，68%)：熔點210-215℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.79(br,1H),3.99(t,J=9.0Hz,2H),3.64-3.48(m,3H),3.19-3.12(m,1H),2.46(s,3H),2.02-1.88(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.37-1.26(m,1H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ164.0,159.8,156.0,155.2,115,2,114.9(t),42.4,42.1,41.1(d),20.3(t,2 JC-F =43Hz),17.4,14.9(t,2 JC-F =43Hz)；MS(ES+)m/z 318.0(M+1).
製備14.1 2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之合成
按照如製備14中所述之程序,按需要施行改變，以2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體，18%產率：熔點220-222℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ13.59(br,1H),7.35(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.07(dd,J=18.9,9.0Hz,2H),5.14(s,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.9(d),153.2,136.3(d),130.7(d),123.9(d),115.8(d),115.3(d),47.7(d)；MS(ES+)m/z 317.1(M+1).
製備14.2 2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備14中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體，82%產率：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ3.96(t,J=7.8Hz,2H),3.67(t,J=7.8Hz,2H),3.06(d,J=6.9Hz,2H),2.52(s,3H),0.97-0.84(m,1H),0.53-0.37(m,2H),0.20-0.11(m,2H)；MS(ES+)m/z 282.2(M+1).
製備14.3 2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備14中所述之程序，按需要施行改變，以2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為白色固體，99%產率：1 HNMR(300MHz，DMSO-d6 )δ13.40(brs,1H),8.74(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.19-7.11(m，2H),4.96(s,2H),2.57(s,3H)；MS(ES-)m/z333.0(M-1).
製備14.4 2 -(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之合成
按照如製備14中所述之程序，按需要施行改變，以2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為白色固體，92%產率：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ13.39(brs,1H),8.72(s,1H),3.63(d,J=7.1Hz,2H),2.57(s,3H),1.19-1.04(m,1H),0.53-0.42(m,2H),0.36-0.27(m,2H)；MS(ES-)m/z279.0(M-1).
製備14.5 4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備14中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，85%產率：熔點195-197℃；1 H NM R(300MHz,DMSO-d6 )δ7.74(d,J=11.4Hz,2H),7.60(d,J=11.4Hz,2H),4.51(s,2H),4.00(t,J=8.1Hz,2H),3.47(t,J=8.1Hz,2H),2.47(s,3H)；MS(ES+)m/z386.2(M+1).
製備14.6 2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備14中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，97%產率：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.84-7.07(m,4H),4.32(s,2H),3.93(t,J=8.1Hz,2H),3.22(t,J=8.1Hz,2H),2.46(S,3H)；MS(ES+)m/z336.2(M+1).
製備14.7 2-(3-苄基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備14中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-苄基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，84%產率：熔點248-249℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.36-7.22(m,5H),4.47(s,2H),3.97(t,J=7.5Hz,2H),3.42(t,J=7.5Hz,2H),2.49(s,3H)；MS(ES+)m/z 318.3(M+1).
製備14.8 4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備14中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體，87%產率：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.8(s,1H),4.02-3.97(m,2H),3.59-3.54(m,2H),3.33-3,29(m,2H),2.50(s,3H),2.35-2.26(m,2H),1.79-1.69(m,2H)；MS(ES+)m/z 338.1(M+1).
製備14.9 2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸之製備
按照如製備14中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體，96%產率：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ4.04-3.98(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.03(d,J=7.4Hz,2H),2.50(s,3H),1.94-1.85(m,1H),0.87(d,J=6.6Hz,6H)；MS(ES+)m/z 283.8(M+1).
製備15 4-甲基-2-(5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧酸乙酯之製備
A.於裝有機械攪拌器之2頸圓底燒瓶(1升)中，添加無水四氫呋喃(750毫升)中之2-胺基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(30.00克，161.00毫莫耳)與吡啶(191.10克，242.00毫莫耳)，接著在0℃下，逐滴添加無水二氯甲烷(100毫升)中之氯甲酸4-硝基苯酯(40.60克，202.00毫莫耳)。將黃色反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後添加肼單水合物(25.50克，796.00毫莫耳)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌16小時。藉過濾收集黃色固體，並以冷甲醇(100毫升)與乙醚(100毫升)洗滌，而得2-(肼羧醯胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，為黃色固體，定量產率(42.00克)：熔點225-230℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.24(br s,4H),4.21(t,J=7.1Hz,2H),2.48(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.6,156.8,156.3,156.3,60.7,17.5,14.7；MS(ES+)m/z 245.0(M+1).
B.於裝有機械攪拌器之2頸圓底燒瓶(1升)中,添加無水原甲酸三乙酯(393毫升)中之2-(肼羧醯胺基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(42.00克，172.00毫莫耳)。將黃色反應混合物在95℃下加熱2小時，然後冷卻至環境溫度。過濾沉澱物，並以冷甲醇(100毫升)洗滌，而得標題化合物，為無色固體(34.9克，80%)：熔點165-167℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.94(br,1H),9.09(S,1H),4.64(t,J=7.1Hz,2H),2.98(s,3H),1.67(t,J=7.1Hz,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.3,157.1,154.5,152.3,133.6,118.4,61.9,,17.7,14.9；MS(ES+)m/z 255.0(M+1).
製備16 2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯之製備
於4-甲基-2-(5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧酸乙酯(9.36克，36.8毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)中之溶液內，添加碳酸銫(23.90克，73.70毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，接著添加N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)中之溴基甲基-2,2-二氟環丙烷(6.00克，35.10毫莫耳)。將反應混合物在40℃下加熱3小時，並過濾。以醋酸乙酯(100毫升)洗滌固體。使濾液在真空中濃縮至乾涸。將殘留物以醋酸乙酯(50毫升)研製，而得標題化合物，為黃色固體(10.8克，98%)：熔點146-148℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.74(s,1H),4.23(t,J=7.1Hz,2H),3.97-3.77(m,2H),2.54(s,3H),2.20-2.04(m,1H),1.73-1.60(m,1H),1.48-1.37(m,1H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ161.8,156.6,154.0,149.9,132.2,118.2,114.4(t),61.6,42.8(d),20.7(t),17.2,14.9(t),14.5；MS(ES+)m/z 345.9(M+1).
製備16.1 1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-2-酮之製備
按照如製備16中所述之程序，按需要施行改變，以1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮置換4-甲基-2-(5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧酸乙酯，與4-溴基-1,1,1-三氟丁烷反應，代替溴基甲基-2,2-二氟環丙烷，獲得標題化合物，為黃色固體，60%產率：熔點108-110℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ3.97(t,J=9.0Hz,2H),3.57-3.47(m,2H),3.28(t,J=9.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),2.32-2.19(m,2H),1.76-1.62(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ155.9,155.8,MS(ES+)m/z 336.9(M+1).
製備16.2 -(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-((2,2-二氟環丙基)甲基)四氫咪唑-2-酮之製備
按照如製備16中所述之程序，按需要施行改變，以1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮置換4-甲基-2-(5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧酸乙酯，與溴基甲基-2,2-二氟環丙烷反應，獲得標題化合物，為黃色固體，49%產率：熔點146-148℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ4.00(t,J=9.0Hz,2H),3.65-3.48(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.51(s,3H),2.41(s,3H),2.05-2.18(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.38-1.27(m,1H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ190.8,160.1,155.1,154.9,125.8,114.8(t),42.4,42.1,41.1(d),30.4,20.2(t),18.6,14.9(t)；MS(ES+)m/z 316.9(M+1).
製備16.3 1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟基苄基)四氫咪唑-2-酮之製備
按照如製備16中所述之程序，按需要施行改變，以1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮置換4-甲基-2-(5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧酸乙酯，與4-氟基溴化苄反應，獲得標題化合物，為黃色固體,98%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.32-7.22(m,2H),7.07-6.97(m,2H),4.45(s,2H),4.10-4.04(m,2H),3.48-3.37(m,2H),2.67(s,3H),2.38(s,3H)；MS(ES+)m/z 334.1(M+1).
製備16.4 1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-2-酮之製備
按照如製備16中所述之程序，按需要施行改變，以1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮置換4-甲基-2-(5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧酸乙酯，與3-(三氟甲基)溴化苄反應，獲得標題化合物，為黃色固體，50%產率：熔點149-151℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.70-7.58(m,4H),4.55(s,2H),4.04(t,J=6.0Hz,2H),3.51(t,J=6.0Hz,2H),2.51(s,3H),2.45(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ190.9,160.4,155.6,155.1,138.5,132.5,130.4,129.9(q,3 JC-F =38Hz),126.6,125.9,125.1-124.8(m),122.9,47.1,42.6,42.4,30.5,18.8；MS(ES+)m/z 384.2(M+1).
製備17 1-(4-氟基苄基)-4-(5-(羥甲基)-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮之製備
在0℃下，於2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(2.26克，6.23毫莫耳)在無水四氫呋喃(60.0毫升)中之溶液內，添加氫化鋰鋁(0.35克，9.33毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時，然後，以10%鹽酸水溶液(3毫升)使反應淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，且將殘留物以醚研製，獲得標題化合物：熔點164-166℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.64(s,1H),7.30(dd,J=8.7,8.7Hz,2H),7.15(dd,J=8.7,8.7Hz,2H),4.96(s,2H),4.57(s,2H),2.22(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ163.7,160.5,150.2(d,3 JC-F =12Hz),143.2,132.8(d,3 JC-F =11Hz),132.5,130.7,130.4(d,3 JC-F =33Hz),116.9(d,3JC-F =86Hz),55.3,48.1,15.1；MS(ES+)m/z 321.2(M+1).
製備18 1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮之製備
於5-乙醯基-2-胺基-4-甲基噻唑(5.50克，35.20毫莫耳)在四氫呋喃(200毫升)中之溶液內，添加三乙胺(15.0毫升，107.6毫莫耳)與異氰酸2-氯乙酯(3.90毫升，45.70毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時，然後加熱至回流，歷經27小時。於真空中移除溶劑，並將殘留物以水(200毫升)與醋酸乙酯/己烷(1/1，50毫升)洗滌，而得標題化合物，99%產率(7.9克)：MS(ES+)m/z 226.1(M+1).
製備19 1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(環丙基甲基)四氫咪唑-2-酮之製備
於1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮(2.25克，10.00毫莫耳)、碘化四丁基銨(0.10克)及碳酸鉀(3.50克，25.27毫莫耳)在四氫呋喃(100毫升)中之溶液內，添加環丙基溴化甲烷(2.0毫升，20.88毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，歷經50小時。於真空中移除溶劑，並將殘留物以水與己烷洗滌，而得標題化合物，33%產率(0.94克)：熔點103-104℃(醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ4.14-4.05(m,2H),3.72-3.69(m,2H),3.19(d,J=6.0Hz,2H),2.57(s,3H),2.44(s,3H),0.99-0.89(m,1H),0.59-0.55(m,2H),0.27-0.22(m,2H)；MS(ES+)m/z 280.2(M+1).
製備19.1 1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟基苄基)四氫咪唑-2-酮之製備
按照如製備19中所述之程序，按需要施行改變，以4-氟基溴化苄置換環丙基溴化甲烷，與1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮反應，獲得標題化合物，98%產率(3.27克)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.32-7.22(m,2H),7.07-6.97(m,2H),4.45(s,2H),4.10-4.04(m,2H),3.48-3.37(m,2H),2.67(s,3H),2.38(s,3H)；MS(ES+)m/z 334.1(M+1).
製備20 2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈之製備
將2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺(0.45克，1.35毫莫耳)、吡啶(0.21克，2.71毫莫耳)及三氟醋酸酐(0.57克，2.71毫莫耳)在二氧陸圜(12.0毫升)中之混合物，於回流下加熱16小時，並在真空中濃縮至乾涸。使殘留物藉管柱層析純化，以己烷中之醋酸乙酯(20%)溶離，而得標題化合物，為無色固體(0.26克，63%)：熔點190-192℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.80(s,1H),7.38-7.33(m,2H),7.18-7.12(m,2H),4.97(s,2H),2.49(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.2(d),161.3,156.0,150.3,132.5,132.4,130.5(d),115.9(d),113.3,97.5,48.3,17.2；MS(ES+)m/z 316.9(M+1).
製備20.1 2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈之製備
按照如製備20中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺，獲得標題化合物，為淡黃色固體，68%產率：熔點136-139℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.35-7.31(m,2H),7.18-7.13(m,2H),4.41(s,2H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),3.46(t,J=6.0Hz,2H)2.37(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.1(d),161.4,161.1,155.3,150.3,132.8(d),130.5(d),115.9(d),114.4,92.4,46.6,42.7,42.3,17.3；MS(ES+)m/z317.9(M+1).
實例1 2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
於2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(0.35克，1.05毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(10.0毫升)中之溶液內，添加1-羥基苯并三唑(0.28克，2.09毫莫耳)、六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(HATU)(0.80克,2.09毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(1.09毫升，6.28毫莫耳)及氯化銨(0.22克，4.19毫莫耳)。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌72小時，並在真空中濃縮。使殘留物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)中。過濾粗產物，且以水(50毫升)洗滌。使粗製固體在乙醇中再結晶，而得標題化合物，為灰白色固體(0.27克，73%)：熔點232-233℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.75(s,1H),7.64(br,2H),7.40-7.36(m,2H),7.22-7.16(m,2H),5.00(s,2H),2.55(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.7,161.69(d,1 Jc-F =243.5Hz),151.3,150.9,149.7,132.2(d,4 Jc-F =3.0Hz),132.0,129.9(d,3 Jc-F =8.4Hz),123.0,115.4(d,2Jc-F =21.5Hz),47.7,16.8；MS(ES+)m/z334.3(M+1).
實例1.1 2-[1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基]-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,按需要施行改變，以2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為灰白色固體，43%產率：熔點180-181℃(乙醇/水)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.73(s,1H),7.63(br,2H),3.66(d,J=7.0Hz,2H),2.55(s,3H),1.21-1.11(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.38-0.32(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.6,151.3,150.9,149.5,131.4,122.9,49.4,16.8,10.0,3.3；MS(ES+)m/z 280.3(M+1).
實例1.2 4-甲基-2-{2-酮基-3-[4-(三氟甲基)苄基]四氫咪唑-1-基}噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，23%產率：熔點216-217℃(己烷/醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.32(s,2H),4.54(s,2H),4.02(dd,J=9.0,7.3Hz,2H),3.49(dd,J=9.0,7.3Hz,2H),2.46(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ163.5,157.4,155.2,150.7,141.5(d,JC-F =1.2Hz),128.5,128.1(q,2 JC-F =31.6Hz),125.5(q,3 JC-F =3.8Hz),124.3(q,1 JC-F =272.2Hz),118.5,46.5,42.0,41.8,17.0；MS(ES+)m/z 384.9(M+1).
實例1.3 (S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸與2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸(TBTU)置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸與六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(HBTU)，獲得標題化合物，為無色固體，67%產率：熔點192-194℃(醋酸乙酯/乙醚)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.40-7.32(m,4H),7.18(dd,J=8.8,8.8Hz,2H),4.59(d,J=15.6Hz,1H),4.30(d,J=15.6Hz,1H),4.18(dd,J=10.0,9.1Hz,1H),3.79-3.68(m,1H),3.54(dd,J=10.0,6.8Hz,1H),2.45(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ163.5,161.5(d,1 JC-F =243Hz),157.3,154.9,150.7,133.1(d,4 JC-F =3Hz),129.9(d,3 JC-F =8Hz),118.5,115.4(d,2 JC-F =21Hz),49.4,48.6,43.7,18.4,17.0；MS(ES+)m/z 348.8(M+1).
實例1.4 4-甲基-2-(2-酮基3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)-四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，52%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ5.58(s,2H),4.17-4.11(m,2H),3.64-3.59(m,2H),3.44-3.39(m,2H),2.61(s,3H),2.22-2.08(m,2H),1.92-1.82(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ164.3,157.7,155.6,155.5,153.8,128.6,124.9,116.9,42.9,42.3,42.0,31.8,31.4,30.9,30.6,20.2,20.1,17.3；MS(ES+)m/z 336.8(M+1).
實例1.5 2 -(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，5%產率：熔點198-200℃(甲醇/己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.29(s,2H),4.02-3.97(m,2H),3.67-3.62(m,2H),3.10(d,J=7.1Hz,2H),2.45(s,3H),0.99-0.90(m,1H),0.52-0.46(m,2H),0.25-0.20(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ163.5,157.5,154.7,155.7,118.2,47.7,41.9,41.8,17.0,8.8,3.1；MS(ES+)m/z 281.1(M+1).
實例1.6 2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，54%產率：熔點：212-215℃(甲醇/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ5.69(s,2H),4.13-4.08(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.12(d,J=7.5Hz,2H),2.60(s,3H)；1.97-1.88(m,1H),0.94(d,J=6.7Hz,6H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ165.5,157.9,155.6,153.8,116.6,51.5,42.8,41.9,26.7,19.9,17.2；MS(ES+)m/z 282.9(M+1).
實例1.7 2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體：熔點221-223℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.47-7.37(m,4H),7.20-7.15(m,1H),4.43(s,2H),4.03-3.98(m,2H),3.50-3.45(m,2H),2.46(s,3H)；MS(ES+)m/z 352.7(M+1).
實例1.8 2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體：熔點>200℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.32(br s,2H),7.21-7.04(m,3H),4.47(s,2H),4.05-4.00(m,2H),3.54-3.48(m,2H),2.47(S,3H)；MS(ES+)m/z 352.8(M+1).
實例1.9 4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體：熔點185-187℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=8.2Hz,2H),7.29(br,2H),4.44(s,2H),4.01(t,J=7.3Hz,2H),3.48(t,J=7.3Hz,2H),2.46(S,3H)；MS(ES+)m/z 400.7(M+1).
實例1.10 4-甲基-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體：熔點225-228℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.75(br,2H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.92-7.89(m,2H),4.61(s,2H),4.06-3.99(m,2H),3.58-3.53(m,2H),2.50(s,3H)；MS(ES+)m/z 386.2(M+1).
實例1.11 2-(3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體：熔點182-184℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.31(br,2H),7.20-7.07(m,3H),4.37(s,2H),4.03-3.97(m,2H),3.82(s,3H),3.48-3.42(m,2H),2.46(s,3H)；MS(ES+)m/z 365.2(M+1).
實例1.12 (S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變,以(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體：熔點197-198℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.37-7.17(m,6H),4.57-4.51(m,1H),4.42(d,J=5.4Hz,2H),3.60(dd,J=9.0,9.0Hz,1H),3.03(dd,J=9.0,3.4Hz,1H),2.46(s,3H),1.38(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 348.9(M+1).
實例1.13 2 -(3-(4-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯按之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(4-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體：熔點>200℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.46-7.37(m,6H),4.47(s,2H),4.03(br s,2H),3.49-3.37(m,2H),2.50(s,3H)；MS(ES+)m/z 350.8(M+1).
實例1.14 (R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉定-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體：熔點212-213℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.31(br s,2H),7.18-7.07(m,3H),4.57(d,J=16.3Hz,1H),4.39(d,J=16.3Hz,1H),4.22(dd,J=10.0,9.1Hz,1H),3.87-3.79(m,1H),3.58(dd,J=10.0,6.6Hz,1H),2.46(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 366.9(M+1).
實例1.15 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸,獲得標題化合物,為無色固體：熔點185-186℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.40-7.32(m,4H),7.21-7.15(m,2H),4.59(d,J=15.6Hz,1H),4.30(d,J=15.6Hz,1H),4.18(dd,J=10.0,9.1 Hz,1H),3.77-3.70(m,IH),3.54(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),2.45(S,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 348.9(M+1).
實例1.16 (R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)-苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體：熔點110-112℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.32(br,2H),4.66(d,J=16.0Hz,1H),4.45(d,J=16.0Hz,1H),4.21(t,J=9.6Hz,1H),3.83-3.76(m,1H),3.57(dd,J=10.2,6.8Hz,1H),2.46(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 399.0(M+1).
實例2 (S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
於(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(0.11克，0.30毫莫耳)在無水四氫呋喃(3.0毫升)中之溶液內，添加1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.08克，0.60毫莫耳)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸(TBTU)(0.19克，0.60毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.23克,1.80毫莫耳)及吡啶-3-基甲胺(0.05克，0.45毫莫耳)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌16小時，並在真空中濃縮。將殘留物在醋酸乙酯(100毫升)中稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，並使殘留物藉管柱層析純化，以二氯甲烷中之2-8%甲醇溶離，而得標題化合物，為無色固體(0.09克，70%)：熔點67-70℃(己烷/乙醚);1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.57(t,J=5.9Hz,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.45(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.40-7.34(m,3H),7.18(dd,J=8.8,8.8Hz,2H),4.59(d,J=15.6Hz,1H),4.40(d,J=5.9Hz,2H),4.30(d,J=15.6Hz,1H),4.19(dd,J=10.1,9.1Hz,1H),3.80-3.69(m,1H),3.55(dd,J=10.1,6.2Hz,1H),2.47(S,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H);13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ161.5(d,1 JC-F =244Hz),161.8,157.2,154.9,151.2,148.8,148.0,135.1,135.1,133.1(d,4 JC-F =3Hz),130.0(d,3 JC-F =8Hz),123.5,117.6,115.4(d,2 JC-F =21Hz),49.4,48.6,43.7,40.4,18.4,17.1；MS(ES+)m/z 439.9(M+1).
實例2.1 (S)-N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以3,4-二氟苄胺置換吡啶-3-基甲胺，與(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為灰白色固體，74%產率：熔點62-65℃(乙醚)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.54(t,J=5.9Hz,1H),7.44-7.30(m,4H),7.21-7.12(m,3H),4.60(d,J=15.6Hz,1H),4.35(d,J=5.9Hz,2H),4.30(d,J=15.6Hz,1H),4.19(dd,J=10.0,9.1Hz,1H),3.80-3.69(m,1H),3.55(dd,J=10.0,6.2Hz,1H),2.47(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ161.8,161.5(d,1 JC-F =244Hz),157.2,154.9,151.3,150.4(dd,JC-F =66,13Hz),147.1(dd,JC-F =66,13Hz),137.6(dd,JC-F =5,4Hz),133.1(d,4JC-F =3Hz),130.0(d,3 JC-F =8Hz),124.0(dd,JC-F =7,3Hz),117.6,117.3(d,JC-F =17Hz),116.3(d,JC-F =17Hz),115.4(d,2 JC-F =21Hz),49.4,48.6,43.7,41.7,18.4,17.1；MS(ES+)m/z 474.8(M+1).
實例2.2 2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺置換吡啶-3-基甲胺，使2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸代替(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.04克，12%)：熔點225-226℃(醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.22(s,1H),8.30(t,J=5.0Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.23-7.17(m,2H),5.89(s,1H),4.42(s,2H),4.29(d,J=5.7Hz,2H),4.02-3.97(m,2H),2.48-3.42(m,2H),2.46(s,3H),2.16(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ161.6,161.5(d,1 JC-F =243Hz),157.3,155.0,150.5(br),132.6(d,4 JC-F =3Hz),129.9(d,3 JC-F =8Hz),118.2,115.4(d,2 JC-F =21Hz),102.5,46.1,41.9,41.5,36.8(br),17.0,10.6(br)；MS(ES+)m/z 428.9(M+1).
實例2.3 2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺置換吡啶-3-基甲胺，與2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，代替(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為灰白色固體，31%產率：熔點234-235℃(乙醚)；1 H NM R(300MHz,DMSO-d6 )δ12.25(s,1H),8.76(s,1H),8.67(t,J=5.5Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.27-7.16(m,2H),5.91(s,1H),5.00(s,2H),4.37-4.31(m,2H),2.55(s,3H),2.19-2.12(m,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ161.7(d,1 JC-F =244 Hz),160.7,151.2,150.5,149.7,149.6,138.7,132.2(d,4 JC-F =3Hz),132.1,130.0(d,3 JC-F =8Hz),122.9,115.4(d,2 JC-F =22Hz),102.3,47.7,37.3,16.9,10.4；MS(ES+)m/z 427.8(M+1),MS(ES-)m/z 425.8(M-1).
實例2.4 2-(3-(丁-3-烯基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(丁-3-烯基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，與吡啶-3-基甲胺反應，獲得標題化合物，為灰白色固體，62%產率：熔點144-145℃(醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.57-8.52(m,2H),8.45(d,J=3.8Hz,1H),7.70(ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz,1H),7.35(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),5.85-5.72(m,1H),5.15-5.01(m,2H),4.39(d,J=5.8Hz,2H),3.98(d,J=9.0,7.1Hz,2H),3.59-3.54(m,2H),3.31(t,J=7.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.32-2.25(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ161.9,157.4,154.9,151.2,148.8,148.0,135.5,135.1,135.1,123.4,117.3,116.8,42.4,41.9,41.6,40.4,31.1,17.1；MS(ES+)m/z 372.1(M+1).
實例2.5 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-2-基甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體(48%)：熔點118-119℃(乙醇/水)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.54-8.50(m,2H),7.79-7.75(m,1H),7.40-7.16(m,6H),4.60(d,J=15.6Hz,1H),4.49(d,J=5.8Hz,2H),4.31(d,J=15.6Hz,1H),4.20(dd,J=10.0,9.2Hz,1H),3.79-3.72(m,1H),3.56(dd,J=10.0,6.8Hz,1H),2.49(s,3H),1.23(d,J=6.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 439.9(M+1).
實例2.6 (R)-N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以3,4-二氟苄胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體：熔點134-135℃(乙醚/己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.54(t,J=5.9Hz,1H),7.44-7.30(m,4H),7.21-7.12(m,3H),4.60(d,J=15.6Hz,1H),4.35(d,J=5.9Hz,2H),4.30(d,J=15.6Hz,1H),4.19(dd,J=10.0,9.1Hz,1H),3.80-3.69(m,1H),3.55(dd,J=10.0,6.8Hz,1H),2.47(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 475.0(M+1).
實例2.7 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體：熔點135-136℃(乙醚/己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.57(t,J=5.9Hz,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.45(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.40-7.34(m,3H),7.21-7.15(m,2H),4.59(d,J=15.6Hz,1H),4.40(d,J=5.9Hz,2H),4.30(d,J=15.6Hz,1H),4.19(dd,J=10.1,9.1Hz,1H),3.80-3.69(m,1H),3.55(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),2.47(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 440.2(M+1).
實例2.8 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以噻唑-5-基甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體：熔點66-69℃(己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.93(s,1H),8.62(t,J=5.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.36-7.31(m,2H),7.17-7.12(m,2H),4.58-4.53(m,3H),4.26(d,J=15.6Hz,1H),4.15(t,J=9.6Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),3.51(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),2.43(s,3H),1.22(d,J=6.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 445.6(M+1).
實例2.9 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體：熔點215-216℃(醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.22(s,1H),8.31(br,1H),7.40-7.35(m,2H),7.22-7.16(m,2H),5.89(s,1H),4.59(d,J=15.5Hz,1H),4.33-4.16(m,4H),3.78-3.71(m,1H),3.55(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),2.46(s,3H),2.17(s,3H),1.22(d,J=6.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 442.9(M+1).
實例2.10 (R)-N-(3,5-二氟苄基)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以(3,5-二氟苯基)甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體：熔點159-160℃(醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.75(t,J=5.6Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.21-6.99(m,5H),4.60(d,J=15.6Hz,1H),4.39(d,J=5.6Hz,2H),4.30(d,J=15.6Hz,1H),4.20(dd,J=10.1,9.1Hz,1H),3.78-3.71(m,1H),3.56(dd,J=10.2,6.8Hz,1H),2.48(s,3H),1.22(d,J=6.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 474.9(M+1).
實例2.11 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異 唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以(5-甲基異唑-3-基)甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體：熔點139-140℃(乙醚)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.51(t,J=5.8Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.21-7.15(m,2H),6.14(d,J=0.4Hz,1H),4.60(d,J=15.6Hz,1H),4.37-4.16(m,4H),3.78-3.71(m,1H),3.55(dd,J=10.2,6.8Hz,1H),2.47(s,3H),2.37(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 443.9(M+1).
實例2.12 (R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-2-基甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(s)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體：熔點147-148℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.55-8.50(m,2H),7.79-7.73(m,1H),7.31-7.24(m,2H),7.19-7,08(m,3H),4.60-4.37(m,4H),4.27-4.20(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.60(dd,J=10.1,6.7Hz,1H),2.50(s,3H),1.23(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 458.0(M+1).
實例2.13 (R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡 -2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以(5-甲基吡-2-基)甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體：熔點131-132℃(乙醇/水)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.58(t,J=5.7Hz,1H),8.47-8.46(m,2H),7.19-7.08(m,3H),4.60-4.37(m,4H),4.23(t,J=9.6Hz,1H),3.87-3.80(m,1H),3.59(dd,J=10.1,6.7Hz,1H),2.48(s,3H),2.47(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 473.0(M+1).
實例2.14 (R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異 唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以(5-甲基異唑-3-基)甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體：熔點63-66℃(乙醚)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.50(t,J=5.4Hz,1H),7.17-7.08(m,3H),6.14(s,1H),4.57(d,J=16.2Hz,1H),4.42-4.36(m,3H),4.25-4.21(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.62-3.57(m,1H),2.48(s,3H),2.37(s,3H),1.23(d,J=5.9Hz,3H)；MS(ES+)m/z 462.0(M+1).
實例2.15 (S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-2-基甲胺置換吡啶-3-基甲胺,且以(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體(72%)：熔點112-113℃(乙醚/己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.50-8.46(m,2H),7.75-7.70(m,1H),7.34-7.14(m,6H),4.56-4.51(m,1H),4.46-4.39(m,4H),3.56-3.50(m,1H),3.01(dd,J=9.1,3.4Hz,1H),2.46(s,3H),1.36(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 439.9(M+1).
實例2.16 (S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體(70%)：熔點176-177℃(N,N-二甲基甲醯胺/水)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.28(t,J=5.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.36-7.32(m,3H),7.23-7.17(m,2H),4.57-4.50(m,1H),4.42(d,J=4.4Hz,2H),4.19(d,J=5.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.63-3.57(m,1H),3.03(dd,J=9.0,3.4Hz,1H),2.46(s,3H),1.38(d,J=6.0Hz,3H)；MS(ES+)m/z 443.1(M+1).
實例2.17 (S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異 唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以(5-甲基異唑-3-基)甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體(70%)：熔點174-175℃(N,N-二甲基甲醯胺/水)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.48(t,J=5.8Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.23-7.17(m,2H),6.13(d,J=0.7Hz,1H),4.58-4.52(m,1H),4.43(d,J=4.3Hz,2H),4.36(d,J=5.8Hz,2H),3.64-3.58(m,1H),3.04(dd,J=9.0,3.4Hz,1H),2.48(S,3H),2.37(d,J=0.7Hz,3H),1.39(d,J=6.0Hz,3H)；MS(ES+)m/z 443.8(M+1).
實例2.18 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-2-基甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體(68%)：熔點55-57℃(乙醚/己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.54-8.50(m,2H),7.79-7.73(m,1H),7.37-7.17(m,6H),4.59-4.43(m,5H),3.64-3.58(m,1H),3.04(dd,J=9.1,3.2Hz,1H),2.50(s,3H),1.39(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z 440.0(M+1).
實例2.19 (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以噻唑-5-基甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為白色固體(67%)：熔點70-73℃(乙醚/己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.93(s,1H),8.62(t,J=5.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.18-7.13(m,2H),4.56-4.39(m,5H),3.59-3.56(m,1H),3.00(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),2.45(s,3H),1.35(d,J=6.0Hz,3H)；MS(ES+)m/z 445.7(M+1).
實例2.20 (R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例2中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-2-基甲胺置換吡啶-3-基甲胺，且以(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸置換(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為固體(61%)：熔點136-137℃(醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.55-8.49(m,2H),7.79-7.71(m,3H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.31-7.24(m,2H),4.67(d,J=16.1Hz,1H),4.49-4.43(m,3H),4.22(dd,J=10.1,9.1Hz,1H),3.84-3.77(m,1H),3.56(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),2.49(s,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ES+)m/z489.9(M+1).
實例3 1-(4-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-2-酮之合成
於4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺(0.19克,0.50毫莫耳)在無水1,4-二氧陸圜(5.0毫升)中之溶液內，添加N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛(0.50克，3.50毫莫耳)。使所形成之混合物回流16小時，並在真空中濃縮，且將醋酸(5.0毫升)與肼單水合物(0.15克，3.00毫莫耳)慢慢添加至殘留物中。將反應混合物在100℃下攪拌4小時，及在真空中濃縮。使殘留物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液(150毫升)中，並以醋酸乙酯(3 X 80毫升)萃取。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液，及使殘留物藉管柱層析純化，以二氯甲烷中之2-10%甲醇溶離，而得標題化合物，為無色固體(0.12克，58%)：熔點273-274℃(醋酸乙酯)；1 H NM R(300MHz,DMSO-d6 )δ13.64(s,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),4.55(s,2H),4.06-4.00(m,2H),3.52-3.47(m,2H),2.57(s,3H),2.38(s,3H)；13 CNMR(75MHz,DMSO-d6 )δ156.4,156.3,155.3,153.0,145.0,141.6(d,JC-F =1Hz),128.4,128.1(q,2JC-F =32Hz),125.5(q,3Jc- F=4Hz),124.3(q,1 JCF=272Hz),115.3,46.5,42.0,41.9,16.7,11.5；MS(ES+)m/z422.9(M+1).
實例3.1 1-(4-氟基苄基)-3-[4-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基]四氫咪唑-2-酮之合成
按照如實例3中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺置換4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺，獲得標題化合物，為灰白色固體，48%產率：熔點248-249℃(DMF/水)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ13.65(s,1H),7.37(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),7.20(dd,J=8.8,8.8Hz,2H),4.43(s,2H),4.00(dd,J=9.0,7.1Hz,2H),3.44(dd,J=9.0,7.1Hz,2H),2.56(S,3H),2.38(s,3H)；13 CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ161.6(d,1 JC-F =243Hz),156.5,156.4,155.2,153.0,145.0,132.7(d,4JC-F =3Hz),129.9(d,3JC-F =8Hz),115.4(d,2JC-F =21Hz),115.2,46.2,41.9,41.6,16.7,11.5；MS(ES+)m/z372.9(M+1).
實例4 2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
於粗製2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(0.18克，0.46毫莫耳)、1-羥基苯并三唑(0.09克，0.69毫莫耳)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.13克，0.69毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中之經攪拌混合物內，添加N,N-二異丙基乙胺(0.24毫升，1.38毫莫耳)與3-(胺基甲基)吡啶(0.05毫升，0.46毫莫耳)。將所形成之反應混合物攪拌18小時，並以醋酸乙酯(75毫升)稀釋。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 35毫升)與水(35毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以二氯甲烷中之5-15%甲醇溶離，而得標題化合物，為無色泡沫狀固體(0.06克，28%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.57-8.54(m,1H),8.51-8.47(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.30-7.22(m,3H),6.97-6.90(m,2H),6.43(brs,1H),6.05(t,J=5.8Hz,1H),4.55(d,J=5.8Hz,2H),4.51(s,2H),4.01(s,2H),3.63-3.53(m,4H),2.39(s,3H)；13 CNMR(75MHz,CDCl3 )δ169.5,167.7,162.4,160.7,157.1,154.2,149.1,148.8,135.7,134.1,131.6(d,JC-F =3.2Hz),130.4(d,JC-F =8.2Hz),123.6,115.5(d,JC-F =21.5Hz),113.2,50.3,42.9,42.6,41.8,41.3,17.5；Ms(ES+)m/z483.2(M+1).
實例4.1 4-甲基-2-(3-(2-(甲胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例4中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(3-(2-(甲胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧酸置換2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色膠質，12%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.55(s,1H),8.49(s,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),6.60(br s,1H),6.18(t,J=5.8Hz,1H),4.54(d,J=5.8Hz,2H),3.98(s,2H),3.65-3.54(m,4H),2.91(s,3H),2.45(s,3H)；1 3C NMR(75MHz,CDCl3 )δ170.1,167.9,162.5,157.4,154.3,148.9,148.5,135.7,134.3,123.6,112.8,50.3,42.8,42.4,41.2,24.8,17.4；MS(ES+)m/z389.2(M+1).
實例4.2 4-甲基-2-(2-酮基-3-(2-酮基-2-(四氫吡咯-1-基)乙基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例4中所述之程序，按需要施行改變，以4-甲基-2-(2-酮基-3-(2-酮基-2-(四氫吡咯-1-基)乙基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸置換2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色形式，69%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.58(s,1H),8.54-8.49(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.30-7.22(m,1H),6.12(t,J=5.2Hz,1H),4.58(d,J=5.2Hz,2H),4.19-4.09(m,2H),4.03(s,2H),3.83-3.74(m,2H),3.51-3.40(m,4H),2.61(s,3H),2.05-1.93(m,2H),1.92-1.80(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ165.3,162.7,157.4,155.9,153.2,149.1,148.6,135.6,134.1,123.5,117.0,45.9,45.6,43.1,42.2,41.2,26.0,23.9,17.1；MS(ES+)m/z 429.3(M+1).
實例5 N-苄基-2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
於2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸在N,N-二甲基甲醯胺中之溶液內，添加N,N-二異丙基乙胺，接著添加1-羥基苯并三唑單水合物與1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。將所形成之混合物攪拌10分鐘，然後在環境溫度下添加苄胺。於環境溫度下再攪拌17小時後，使混合物在真空中濃縮。將殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，並藉管柱層析純化，而得標題化合物。
實例6 1-(環丙基甲基)-3-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮之合成
於1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(環丙基甲基)-四氫咪唑-2-酮(0.28克，1.00毫莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺(10毫升)中之溶液內，添加N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛(1.4毫升，8.60毫莫耳)。將反應混合物在110℃下加熱20小時，接著添加肼單水合物(2.0毫升，41.12毫莫耳)。將反應混合物於110℃下再加熱10分鐘，並在真空中濃縮。將殘留物以水洗滌，且以醋酸乙酯研製，及獲得標題化合物，為白色固體，71%產率(0.23克)：熔點231-233℃(醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.5(s,1H),6.15(s,1H),3.98-3.92(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.05(d,J=7.2Hz,2H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),0.95-0.84(m,1H),0.49-0.43(m,2H),0.21-0.17(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ155.8,155.5,144.4,142.1,139.9,129.0,102.5,48.2,42.5,42.3,16.9,10.8,9.3,3.6；MS(ES+)m/z 318.2(M+1).
實例6.1 1-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-2-酮之合成
按照如實例6中所述之程序,按需要施行改變，以1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-2-酮置換1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(環丙基甲基)-四氫咪唑-2-酮，獲得標題化合物，為黃色固體，22%產率：熔點163-164℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.59(s,1H),7.69-7.61(m,4H),6.20(s,1H),4.54(s,2H),4.02(t,J=6.0Hz,2H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ155.9,155.7,142.1(q,1 JC-F =165Hz),138.7,132.3,130.3(d,3 JC-F =23Hz),130.2,129.8(d,3 JC-F =30Hz),129.1,126.4,124.9-124.6(m),122.8,118.6,102.5,47.0,42.4,42.3,16.9,10.8；MS(ES+)m/z 422.9(M+1),421.8(M+1).
實例6.2 1 -(4-氟基苄基)-3-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮之合成
按照如實例6中所述之程序，按需要施行改變，以1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟基苄基)四氫咪唑-2-酮置換1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(環丙基甲基)四氫咪唑-2-酮，獲得標題化合物，46%產率：熔點218-221℃(醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.28-7.23(m,2H),7.05-6.97(m,2H),6.15(s,1H),4.44(s,2H),4.09-4.02(m,2H),3.43-3.38(m,2H),2.52(s,3H),2.24(s,3H)；MS(ES+)m/z 372.2(M+1).
實例7 1-(環丙基甲基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮之合成
於1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(環丙基甲基)-四氫咪唑-2-酮(0.24克，0.85毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液內，添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.20毫升，1.50毫莫耳)。將反應混合物在110℃下加熱17小時，接著添加肼單水合物(0.20毫升，4.11毫莫耳)。將反應混合物於110℃下再加熱10分鐘，並在真空中濃縮。將殘留物以水洗滌，且以醋酸乙酯研製，及獲得標題化合物，為白色固體，76%產率(0.20克)：熔點169-171℃(醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.8(s,1H),7.74(br s,1H),6.40(d,J=3.0Hz,1H),3.98-3.92(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.05(d,J=7.2Hz,2H),2.36(s,3H),0.95-0.84(m,1H),0.49-0.43(m,2H),0.21-0.17(m,2H)；1 H NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ156.0,155.5,142.5,103.3,48.2,42.5,42.4,16.9,9.3,3.6；MS(ES+)m/z 304.2(M+1).
實例8 1-(2-環丙基乙基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮之合成
A.於1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮(4.50克，20.00毫莫耳)、碘化四丁基銨(0.10克)及碳酸鉀(4.00克，28.92毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(100毫升)中之溶液內，添加2-環丙基乙基-4-苯磺酸甲酯(6.00克，24.96毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，歷經37小時。於真空中移除溶劑。使殘留物溶於水(50毫升)中，並以醋酸乙酯萃取。將有機溶液以水與鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，並使殘留物藉管柱層析純化，而得1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(2-環丙基乙基)四氫咪唑-2-酮，37%產率(2.20克)：熔點82-83℃(醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ4.12-4.06(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.40(t,J=7.2Hz,2H),2.60(s,3H),2.44(s,3H),1.51-1.44(m,2H),0.71-0.62(m,1H),0.49-0.43(m,2H),0.09-0.04(m,2H)；MS(ES+)m/z 294.2(M+1).
B.於1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(2-環丙基乙基)四氫咪唑-2-酮(0.30克，1.00毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液內，添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.30毫升，2.25毫莫耳)。將反應混合物在110℃下加熱23小時，接著添加肼單水合物(0.30毫升，6.16毫莫耳)。將反應混合物於110℃下再加熱10分鐘，並在真空中濃縮。將殘留物以水洗滌，且以醋酸乙酯研製，而得標題化合物，為白色固體，71%產率(0.23克)：熔點147-149℃(醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.77-7.75(m,1H),6.40(d,J=1.2Hz,1H),4.00-3.94(m,2H),3.58-3.549(m,2H),3.25(t,J=6.9Hz,2H),2.36(s,3H),1.46-1.34(m,2H),0.89-0.81(m,1H),0.69-0.64(m,2H),0.05-0.02(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ156.0,155.5,144.1,142.3,130.2,117.9,103.1,43.8,42.4,42.3,32.1,16.9,8.8,4.5；MS(ES+)m/z 318.2(M+1).
實例9 1 -(4-氟基苄基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑 -2-酮之合成
於1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟基苄基)-四氫咪唑-2-酮(0.33克，1.00毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液內，添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.25毫升，1.88毫莫耳)。將反應混合物於110℃下加熱7小時，接著添加肼單水合物(0.30毫升，6.18毫莫耳)。將反應混合物於110℃下再加熱10分鐘，並在真空中濃縮。將殘留物以水洗滌，且以醋酸乙酯研製，而得標題化合物，61%產率(0.22克)：熔點239-242℃(醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.90(br s,1H),7.76(br s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.42(d,J=2.1Hz,1H),4.39(s,2H),3.98-3.93(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.36(s,3H),2.24(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ163.6,160.4,155.7,144.0,142.5,133.2,130.4,118.1,116.0,115.7,103.2,46.6,42.4,42.0,16.9；MS(ES+)m/z 358.2(M+1).
實例10 2-(3-苄基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
在0℃下，於四氫呋喃(100毫升)中之2-(3-苄基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(1.50克，4.72毫莫耳)與4-甲基嗎福啉(0.60毫升，5.45毫莫耳)內，添加氯甲酸異丁酯(0.62毫升，4.73毫莫耳)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌1小時，接著添加氨(在甲醇中之7.0N溶液，10毫升，70毫莫耳)。使反應混合物於環境溫度下保持攪拌19小時。於真空中移除溶劑，並將殘留物以10%氫氧化鈉溶液研製。藉過濾收集固體，且以水洗滌，而得標題化合物，30%產率(0.47克)：熔點217-218℃(水)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.42-7.27(m,7H),4.40(s,2H),3.93-3.88(m,2H),3.48-3.42(m,2H),2.42(s,3H)；MS(ES+)m/z 317.2(M+1).
實例11 1-苄基-3-(4-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮之合成
於2-(3-苄基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺(0.20克，0.63毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(10毫升)中之溶液內，添加N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛(1.0毫升，6.80毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，歷經5小時，並在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸(10毫升)中，且添加肼單水合物(0.1毫升，2.0毫莫耳)。將反應混合物在90℃下加熱3小時，及在真空中濃縮。使殘留物溶於飽和碳酸氫鈉(10毫升)中，並以氯仿萃取。將有機溶液以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，且將殘留物以醋酸乙酯研製，而得標題物，65%產率(0.15克)：熔點284-287℃(醋酸乙酯)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ13.6(br s,1H),7.33-7.26(m,5H),4.40(s,2H),3.99-3.94(m,2H),3.44-3.39(m,2H),2.52(s,3H),2.33(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ156.9,155.7,153.6,145.6,136.9,129.1,128.2,127.9,47.4,42.4,42.1,17.1,12.1；MS(ES+)m/z 355.2(M+1).
實例12 2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-((5-氟基吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
於2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(1.00克，3.55毫莫耳)、六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(HATU，1.70克，4.47毫莫耳)及三乙胺(1.00毫升，7.17毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)中之溶液內，添加(5-氟基吡啶-3-基)甲胺(0.55克，4.36毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌20小時，以醋酸乙酯(200毫升)稀釋，並以水與鹽水洗滌。使有機溶液以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。於真空中濃縮濾液，並使殘留物自醋酸乙酯再結晶，而得標題化合物，為白色粉末，47%產率(0.65克)：熔點144-145℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.53(J=6.0Hz,1H),8.43-8.38(m,2H),7.59-7.56(m,1H),4.39(d,J=6.0Hz,2H),4.00-3.95(m,2H),3.64-3.59(m,2H),3.06(d,J=6.0Hz,2H),2.44(s,3H),0.95-0.87(m,1H),0.48-0.42(m,2H),0.20-0.16(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.4,161.1,157.9,155.2,145.5,137.9,136.6,122.5,122.3,117.6,48.2,42.5,42.3,40.8,17.6,9.3,3.6；MS(ES+)m/z389.9(M+1).
實例12.1 2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-((3-氟基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以(3-氟基吡啶-2-基)甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為白色固體，60%產率：熔點142-144℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.38-8.31(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.39-7.33(m,1H),4.51-4.54(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.64-3.59(m,2H),3.06(d,J=6.0Hz,2H),2.44(s,3H),0.96-0.87(m,1H),0.49-0.42(m,2H),0.21-0.16(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.2,159.1,157.9,155.7,151.2,146.2,145.4,124.5,123.6,118.2,48.2,42.5,42.3,40.8,17.5,9.3,3.6；MS(ES+)m/z 389.9(M+1).
實例12.2 4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-2-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，28%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.56-8.54(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.30-7.19(m,2H),7.13-7.10(m,1H),4.69(d,J=4.6Hz,2H),4.17-4.11(m,2H),3.63-3.58(m,2H),2.65(s,3H),2.24-2.08(m,2H),1.92-1.75(m,4H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.5,157.5,155.8,155.6,152.3,148.9,136.7,122.4,121.9,118.2,44.6,42.9,42.3,42.0,31.8,31.4,30.9,30.6,20.2,20.1,17.3；MS(ES+)m/z 427.9(M+1).
實例12.3 4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-3-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，50%產率：熔點167-169℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.62-8.52(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.26-7.24(m,1H),6.28-6.25(m,1H),4.57(d,J=5.9Hz,2H),4.14-4.09(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.60(s,3H),2.18-2.09(m,2H),1.89-1.79(m,2H)；MS(ES+)m/z 428.1(M+1).
實例12.4 4-甲基-N-( 唑-4-基甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪 唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以唑-4-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，48%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.86(s,1H),7.65(s,1H),6.16-6.12(m,1H),4.51(d,J=5.4Hz,2H),4.15-4.10(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.43-3.38(m,2H),2.60(s,3H),2.20-2.11(m,2H),1.91-1.83(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.4,157.3,155.5,152.8,151.3,151.2,135.9,135.8,128.6,124.9,117.5,42.9,42.3,41.9,35.5,31.7,31.3,30.9,30.5,20.2,20.1,17.2；MS(ES+)m/z 417.7(M+1).
實例12.5 4-甲基-N-( 唑-2-基甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以唑-2-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，58%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.63(s,1H),7.07(s,1H),6.34-6.37(m,1H),4.70(d,J=5.3Hz,2H),4.16-4.11(m,2H),3.64-3.58(m,2H),3.43-3.39(m,2H),2.63(s,3H),2.21-2.08(m,2H),1.91-1.81(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.4,160.6,157.6,155.6,153.4,139.2,127.2,117.2,42.9,42.3,42.0,37.2,31.7,31.3,30.9,30.6,20.2,17.3；MS(ES+)m/z 417.7(M+1).
實例12.6 4-甲基-N-((6-甲基吡 -2-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序,按需要施行改變，以(6-甲基吡-2-基)甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸,獲得標題化合物，為無色固體，34%產率：熔點123-123℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.51(s,1H),8.39(s,1H),6.75-6.72(m,1H),4.70(d,J=4.9Hz,2H),4.17-4.12(m,2H),3.64-3.59(m,2H),3.44-3.39(m,2H),2.63(S,3H),2.57(s,3H),2.25-2.09(m,2H),1.92-1.82(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.5,157.4,155.6,152.9,152.6,148.7,143.4,142.7,128.6,124.9,117.6,42.9,42.3,42.0,31.4a30.9,21.2,20.2,20.1,17.3；MS(ES+)m/z 442.7(M+1).
實例12.7 4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-4-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，42%產率：熔點178-181℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.55(s,2H),7.24-7.22(m,2H),6.20-6.16(m,1H),4.57(d,J=5.9Hz,2H),4.16-4.10(m,2H),3.63-3.58(m,2H),3.41-3.39(m,2H),2.61(s,3H),2.19-2.10(m,2H),1.91-1.83(m,2H)；MS(ES+)m/z428.2(M+1).
實例12.8 N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以(1H-吡唑-3-基)甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，3%產率：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 12.58(s,1H),8.34-8.32(m,1H),7.58-7.57(m,1H),6.14(s,1H),4.37(d,J=5.5Hz,2H),4.02-3.96(m,2H),3.59-3.53(m,2H),3.33-3.28(m,2H),2.46(s,3H),2.32-2.26(m,2H),1.76-1.71(m,2H)；MS(ES+)m/z 416.7(M+1).
實例12.9 4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，49%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.44(s,1H),7.37(s,1H),5.79-5.76(m,1H),4.40(d,J=5.3Hz,2H),4.15-4.09(m,2H),3.87(s,3H),3.62-3.57(m,2H),3.42-3.37(m,2H),2.60(s,3H),2.19-2.11(m,2H),1.88-1.83(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.2,157.1,155.6,152.8,138.7,129.4,118.2,117.4,42.9,42.3,42.0,38.9,34.4,31.4,30.9,20.2,17.2；MS(ES+)m/z 430.9(M+1).
實例12.10 2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以嘧啶-4-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體，65%產率：熔點188-191℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ9.17(s,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),7.33(d,J=4.9Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),4.69(d,J=5.0Hz,2H),4.16-4.11(m,2H),3.74-3.69(m,2H),3.20(d,J=7.1Hz,2H),2.64(s,3H),1.00-0.91(m,1H),0.61-0.55(m,2H),0.28-0.23(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.0,162.8,158.5,157.9,156.9,155.2,153.2,119.1,117.1,48.6,44.1,42.2,42.1,17.3,8.9,3.5；Ms(ES+)m/z373.2(M+1).
實例12.11 2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以嘧啶-2-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體，58%產率：熔點218-220℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.71(d,J=4.9Hz,2H),7.24-7.21(m,1H),7.15-7.11(m,1H),4.83(d,J=4.4Hz,2H),4.16-4.11(m,2H),3.74-3.68(m,2H),3.20(d,J=7.1Hz,2H),2.66(s,3H),1.01-0.91(m,1H),0.59-0.54(m,2H),0.28-0.25(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ165.4,162.5,157.7,157.1,155.2,152.7,119.5,117.6,48.6,45.5,42,2,42.1,17.2,8.9,3.4；MS(ES+)m/z 373.3(M+1).
實例12.12 2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(嗒 -3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以嗒-3-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體，17%產率：熔點187-189℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ9.11(d,J=4.2Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.03-7.00(m,1H),4.88(d,J=5.4Hz,2H),4.14-4.09(m,2H),3.73-3.67(m,2H),3.19(d,J=7.1Hz,2H),2.62(s,3H),0.97-0.92(m,1H),0.60-0.54(m,2H),0.27-0.22(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ163.0,159.4,158.1,155.2,152.8,150.7,126.9,126.2,117.4,48.6,43.7,42.2,42.1,17.4,8.9,3.4；MS(ES+)m/z 373.2(M+1).
實例12.13 2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-4-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體，43%產率：熔點>200℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.55-8.53(m,2H),7.23(d,J=6.0Hz,2H),6.17-6.13(m,1H),4.57(d,J=6.0Hz,2H),4.14-4.09(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.18(d,J=7.1Hz,2H),2.62(S,3H),0.99-0.91(m,1H),0.60-0.54(m,2H),0.27-0.22(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.8,157.5,155.2,153.9,149.9,147.5,122.2,116.4,48.6,42.6,42.2,42.1,17.3,8.9,3.4；MS(ES+)m/z 372.2(M+1).
實例12.14 2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以(2-甲基噻唑-5-基)甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體，65%產率：熔點165-167℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.00(s,1H),6.30-6.27(m,1H),4.60(d,J=5.4Hz,2H),4.13-4.08(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.18(d,J=7.1Hz,2H),2.69(s,3H),2.60(s,3H),0.97-0.92(m,1H),0.60-0.53(m,2H),0.27-0.22(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ166.6,162.4,157.6,155.2,152.9,152.0,117.2,114.9,48.6,42.2,42.1,39.9,19.1,17.2,8.9,3.4；MS(ES+)m/z 392.0(M+1).
實例12.15 2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-( 唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以唑-2-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體，25%產率：熔點172-174℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ7.86(s,1H),7.14-7.10(m,1H),4.61(s,2H),4.12-4.07(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.18(d,J=7.1Hz,2H),2.53(s,3H),1.03-0.98(m,1H),0.60-0.54(m,2H),0.29-0.24(m,2H)；MS(ES+)m/z 362.1(M+1).
實例12.16 2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-( 唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以唑-4-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，32%產率：熔點188-191℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.86(s,1H),7.66(s,1H),7.29-7.25(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.21-6.17(m,1H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),4.46(s,2H),4.10-4.05(m,2H),3.48-3.42(m,2H),2.60(s,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ164.1,162.4,160.9,157.5,155.3,152.9,151.3,136.8,135.8,131.4,131.3,130.1,129.9,117.5,115.9,115.7,47.3,41.9,41.6,35.6,17.2；MS(ES+)m/z416.1(M+1).
實例12.17 2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-4-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，48%產率：熔點185-187℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ8.49-8.47(m,2H),7.40-7.38(d,J=7.4Hz,1H),4.55(S,2H),4.14-4.07(m,2H),3.68-3.63(m,2H),3.12(d,J=7.5Hz,2H),2.55(S,3H),2.02-1.93(m,1H),0.95(d,J=6.6Hz,6H)；MS(ES+)m/z 373.8(M+1).
實例12.18 2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-3-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，40%產率：：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.58-8.52(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.20-6.17(m,1H),4.57(d,J=5.8Hz,2H),4.12-4.07(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.10(d,J=7.4Hz,2H),2.61(s,3H),1.96-1.87(m,1H),0.92(d,J=6.6Hz,6H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.7,157.4,155.6,153.5,149.1,148.7,135.5,133.9,123.5,116.6,51.5,42.8,41.9,41.2,26.7,19.9,17.2；MS(ES+)m/z 373.9(M+1).
實例12.19 2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以吡啶-2-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，46%產率：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.52-8.50(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.11-7.06(m,1H),4.66(d,J=5.6Hz,2H),4.10-4.05(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.09(d,J=7.5Hz,2H),2.61(s,3H),1.94-1.85(m,1H),0.91(d,J=6.4Hz,6H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.5,157.6,155.8,155.6,152.3,148.8,136.5,122.2,121.7,117.7,51.4,44.5,42.7,41.9,26.6,19.8,17.1；MS(ES+)m/z 373.8(M+1).
實例12.20 2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((6-甲基吡 -2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以(6-甲基吡-2-基)甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，46%產率：熔點139-142℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.50(s,1H),8.38(s,1H),6.75-6.72(m,1H),4.69(d,J=5.0Hz,2H),4.14-4.08(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.13(d,J=7.4Hz,2H),2.62(s,3H),2.56(s,3H),1.98-1.88(m,1H),0.94(d,J=6.6Hz,6H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.6,157.7,155.7,153.1,152.5,148.7,143.4,142.7,117.1,51.5,42.9,42.3,42.0,26.8,21.2,19.9,17.2；MS(ES+)m/z 388.8(M+1).
實例12.21 2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲烷置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，58%產率：熔點155-158℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCL3 )δ7.43(s,1H),7.37(s,1H),5.80-5.77(m,1H),4.39(d,J=5.3Hz,2H),4.12-4.07(m,2H),3.87(s,3H),3.60-3.55(m,2H),3.11(d,J=7.4Hz,2H),2.60(s,3H),1.96-1.87(m,1H),0.93(d,J=7.4Hz,6H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.3,157.4,155.6,152.8,152.6,138.6,129.4,118.3,117.0,51.5,42.8,41.9,38.8,34.3,26.7,19.9,17.1；Ms(ES+)m/z 377.1(M+1).
實例12.22 2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，58%產率：熔點158-161℃(二氯甲烷/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.43(s,1H),7.37(s,1H),5.80-5.78(m,1H),4.39(d,J=5.3Hz,2H),4.12-4.07(m,2H),3.86(s,3H),3.60-3.55(m,2H),3.11(d,J=7.4Hz,2H),2.59(s,3H),1.96-1.87(m,1H),0.93(d,J=7.4Hz,6H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ162.4,157.4,155.6,152.9,152.6,138.6,129.5,118.3,117.0,51.5,42.8,41.9,38.8,34.3,26.7,19.9,17.1；MS(ES+)m/z 376.8(M+1).
實例12.23 2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-( 唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例12中所述之程序，按需要施行改變，以唑-4-基甲胺置換(5-氟基吡啶-3-基)甲胺，與2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，替代2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，獲得標題化合物，為無色固體，17%產率：熔點115-118℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.85(s,1H),7.64(s,1H),6.36-6.32(m,1H),4.47(d,J=5.5Hz,2H),4.11-4.06(m,2H),3.59-3.54(m,2H),3.09(d,J=7.4Hz,2H),2.56(s,3H),1.97-1.83(m,1H),0.91(d,J=7.4Hz,6H)；MS(ES+)m/z 377.1(M+1).
實例13 2-(1-(2-環丙基乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
A.於4-甲基-2-(5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧酸乙酯(0.25克，0.98毫莫耳)與碳酸鉀(0.20克，1.47毫莫耳)在丙酮(20毫升)中之懸浮液內，添加4-甲基苯磺酸2-環丙基乙酯(0.28克，1.18毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，歷經24小時，冷卻至環境溫度，及過濾。使濾液在真空中濃縮，而得2-(1-(2-環丙基乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，63%產率(0.20克)：MS(ES+)m/z 323.3(M+1).
B.於2-(1-(2-環丙基乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(0.20克，2.78毫莫耳)在四氫呋喃(10毫升)與水(5毫升)中之溶液內，在環境溫度下，添加氫氧化鋰單水合物(0.15克，3.11毫莫耳)。將所形成之反應混合物加熱至回流，歷經20小時。於真空中移除溶劑，並以10%鹽酸使殘留物中和至pH4~5。將所形成之沉澱物藉過濾收集，及乾燥，而得2-(1-(2-環丙基乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，55%產率(0.10克)：MS(ES-)m/z 293.1(M-1).
C.於2-(1-(2-環丙基乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(0.07克，0.24毫莫耳)與4-甲基嗎福啉(0.04毫升，0.36毫莫耳)在四氫呋喃(10毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氯甲酸異丁酯(0.04毫升，0.30毫莫耳)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌1小時，接著添加3-胺基甲基吡啶(0.4毫升，0.30毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下保持攪拌17小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉管柱層析純化，而得N-乙基-4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺，22%產率(0.02克)：熔點139-140℃；(醋酸乙酯/己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.59-8.52(m,2H),8.27(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.31-7.26(m,1H),6.49(t,J=5.8Hz,1H),4.61(d,J=5.8Hz,2H),3.93(t,J=7.0Hz,2H),2.66(s,3H),1.67(q,J=7.0Hz,2H),0.75-0.59(m,1H),0.47-0.38(m,2H),0.06-0.02(m,2H)；MS(ES+)m/z 385.1(M+1).
實例14 2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
於2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(0.15克，0.53毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.14克，0.69毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.69毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液內，添加1-羥基苯并三唑(0.09克，0.69毫莫耳)。將所形成之混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，接著添加4-胺甲基吡啶(0.07毫升，0.69毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下保持攪拌20小時，以醋酸乙酯(200毫升)稀釋，並以水與鹽水洗滌。使有機溶液以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，且使殘留物藉管柱層析純化，而得標題化合物，49%產率(0.10克)：熔點169-170℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.64-8.48(m,2H),8.28-8.25(m,1H),7.26-7.20(m,2H),6.22(t,J=5.8Hz,1H),4.60(d,J=5.8Hz,2H),3.71(d,J=7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.30-1.17(m,1H),0.62-0.54(m,2H),0.43-0.135(m,2H)；MS(ES+)m/z 371.2(M+1).
實例14.1 N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例14中所述之程序，按需要施行改變，以(1H-吡唑-3-基)甲胺置換4-胺基mthyl吡啶，獲得標題化合物，54%產率(0.11克)：熔點167-168℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.27-8.24(m,1H),7.53(d,J=2.1Hz,1H),6.90(t,J=5.5Hz,1H),6.28(d,J=2.1Hz,1H),4.63(d,J=5.5Hz,2H),3.70(d,J=7.2Hz,2H),2.64(s,3H),1.32-1.14(m,1H),0.60-0.52(m,2H),0.42-0.34(m,2H)；MS(ES+)m/z 360.1(M+1).
實例14.2 2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-( 唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例14中所述之程序，按需要施行改變，以唑-4-基甲胺置換4-胺基mthyl吡啶，獲得標題化合物，48%產率(0.10克)：熔點157-158℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.26(s,1H),7.86(s,1H),7.68-7.63(m,1H),6.34(t,J=5.4Hz,1H),4.51(d,J=5.4Hz,2H),3.71(d,J=7.2Hz,2H),2.64(s,3H),1.32-1.14(m,1H),0.65-0.52(m,2H),0.43-7.34(m,2H)；MS(ES+)m/z 361.0(M+1).
實例14.3 2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例14中所述之程序，按需要施行改變，以2-胺甲基吡啶置換4-胺甲基吡啶，獲得標題化合物，52%產率(0.11克)：熔點160-161℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.59-8.49(m,1H),8.30-8.27(m,lH),7.75-7.63(m,1H),7.39(t,J=4.5Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.24-7.18(m,1H),4.70(d,J=4.5Hz,2H),3.72(d,J=7.2Hz,2H),2.69(s,3H),1.36-1.14(m,1H),0.67-0.49(m,2H),0.43-0.34(m,2H)；MS(ES+)m/z371.1(M+1).
實例15 2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
於4-甲基-2-(5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺(0.15克,0.47毫莫耳)與碳酸鉀(0.10克,1.47毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中之懸浮液內,添加甲烷磺酸(2,2-二氟環丙基)-甲酯(0.13克,0.70毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下保持攪拌20小時，以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，並以水與鹽水洗滌。使有機溶液以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，且使殘留物藉管柱層析純化，而得標題化合物，41%產率(0.08克)：熔點160-161℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.53-8.41(m,2H),8.24(s,1H),7.69-7.62(m,1H),7.27-7.16(m,2H),4.54(d,J=5.8Hz,2H),4.00-3.81(m,2H),2.58(s,3H),2.08-1.91(m,1H),1.56-1.41(m,1H),1.40-1.10(m,1H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ161.8,153.3,150.9,149.8,149.1,148.7,135.8,133.9,131.1,123.7,121.8,112.7,43.2,41.5,20.8,17.2,L15.4；MS(ES+)m/z 407.1(M+1).
實例16 2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
將2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(0.11克，0.36毫莫耳)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸(0.23克，0.73毫莫耳)、N-羥基苯并三唑(0.20克，0.15毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.09克，0.73毫莫耳)在無水四氫呋喃(3.0毫升)中之混合物於環境溫度下攪拌15分鐘，接著添加無水四氫呋喃(1.0毫升)中之3-(胺基甲基)吡啶(0.08克，0.73毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，然後添加飽和碳酸氫鈉溶液(2毫升)。以醋酸乙酯(3 x 3毫升)萃取混合物。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液於真空中濃縮至乾涸。使固體藉急驟式層析純化，以甲醇中之二氯甲烷(2%)溶離，而得標題化合物，為無色固體(0.12克，81%)：熔點169-171℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.52(t,J=5.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.42(d,J=3.7Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.32(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),4.35(d,J=5.9Hz,2H),3.99(d,J=8.3Hz,1H),3.61-3.47(m,3H),3.20-3.12(m,1H),2.44(s,3H),2.05-1.88(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.37-1.27(m,1H)；MS(ES+)m/z 409.0(M+1).
實例16.1 2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-( 唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例16中所述之程序，按需要施行改變，以(唑-2-基)甲胺置換3-(胺基甲基)吡啶，與2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體，69%產率：熔點156-158℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.55(t,J=5.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.12(s,1H),4.44(d,J=5.7Hz,2H),3.99(t,J=8.4Hz,2H),3.64-3.47(m,3H),3.19-3.12(m,1H),2.44(s,3H),2.05-1.89(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.37-1.36(m,1H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ163.8,163.1,159.5,156.8,153.4,141.5,128.9,119.2,43.9,43.6,42.6,42.6,38.4,21.85(t,1 JC-F =42Hz),19.0,16.45(t,1 JC-F =42Hz)；MS(ES+)m/z 399.0(M+1).
實例16.2 2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例16中所述之程序，按需要施行改變，以(噻唑-5-基)甲胺置換3-(胺基甲基)吡啶，與2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體，68%產率：熔點182-184℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.93(s,1H),8.61(t,J=6.0Hz,1H),7.74(s,1H),4.53(d,J=6.0Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.64-3.47(m,3H),3.19-3.12(m,1H),2.44(s,3H),2.04-1.88(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.37-1.26(m,1H)；MS(ES+)m/z 414.9(M+1).
實例16.3 2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例16中所述之程序，按需要施行改變，以1-(4-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲胺置換3-(胺基甲基)吡啶，與2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體，77%產率：熔點157-159℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.42(t,J=6.0Hz,1H),7.11(s,1H),4.36(d,J=6.0Hz,1H),4.02-3.96(m,2H),3.64-3.47(m,3H),3.20-3.12(m,1H),2.59(s,3H),2.44(s,3H),2.04-1.89(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.37-1.26(m,1H)；MS(ES+)m/z 428.9(M+1).
實例16.4 2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例16中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，與(2-異丙基噻唑-4-基)甲胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，68%產率：熔點170-172℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.45(t,J=5.8Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.19-7.14(m,3H),4.41-4.39(m,4H),3.97(t,J=9.0Hz,2H),3.42(t,J=9.0Hz,2H),3.26-3.15(m,1H),2.44(s,3H),1.28(d,J=6.0Hz,6H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ177.2,,163.6,162.2,160.4,157.9,155.5,154.0,133.0(d),130.4(d),118.4,115.9,113.8,46.6,42.4,42.0,32.9,23.3,17.5；MS(ES+)m/z 474.0(M+1).
實例16.5 N-(3-(二甲胺基)苄基)-2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例16中所述之程序，按需要施行改變，以2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，與3-(胺基甲基)-N,N-二甲苯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，50%產率：熔點149-151℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.78(t,J=5.9Hz,1H),8.71(s,1H),7.35(dd,J=8.5,5.6Hz,1H),7.15(d,J=8.9Hz,1H),7.09(dd,J=7.9,6.9Hz,2H),6.66(s,1H),6.58(dd,J=7.7,7.7Hz,2H),4.96(s,2H),4.35(d,J=5.8Hz,2H),2.83(s,6H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ163.7,161.3,160.5,151.6,151.2,150.9,150.1,140.3,132.7(d,3 JC-F =11Hz),132.4,130.4(d,2 JC-F =33Hz),129.2,123.1,115.9(d,1 JC-F =86Hz),115.6,111.7,111.4,48.2,43.6,40.5,17.3；MS(ES+)m/z 467.16(M+1).
實例16.6 2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例16中所述之程序，按需要施行改變，以2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，與氯化銨反應，獲得標題化合物，為無色固體，62%產率：熔點273-275℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.74(s,1H),7.60(br,2H),4.02-3.79(m,2H),2.52(s,3H),2.20-2.05(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.48-1.37(m,1H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ163.1,151.7,151.4,150.0,132.4,123.5,114.4(t),42.7(d),20.8,17.3,14.9；MS(ES+)m/z 316.0(M+1).
實例16.7 N-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-4-甲基-2-(1-(4-甲苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例16中所述之程序，按需要施行改變，以2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸置換2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，與(2-異丙基噻唑-4-基)甲胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，61%產率：熔點151-153℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.81(t,J=5.8Hz,1H),8.73(s,1H),7.33-7.30(m,2H),7.20(s,1H),7.19-7.13(m,2H),4.97(s,2H),4.44(d,J=6.0Hz,2H),3.63-3.53(m,1H),2.54(s,3H),1.28(d,J=6.0Hz,6H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ177.3,162.2(d),161.3,153.6,151.8,151.4,150.2,132.7(d),132.5,130.4(d),123.0,115.9,114.1,48.2,42.3,32.9,23.3,17.4；MS(ES+)m/z 472.9(M+1).
實例17 1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮之合成
將1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-((2,2-二氟環丙基)-甲基)四氫咪唑-2-酮(0.32克,1.00毫莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.24克,2.00毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(10.0毫升)中之混合物於96℃下加熱16小時，並冷卻至環境溫度，接著添加肼單水合物(1.0毫升)。將混合物在96℃下加熱0.5小時，且冷卻至環境溫度，然後添加水(20.0毫升)。藉過濾收集所形成之淡黃色固體，並以醋酸乙酯與甲醇研製，而得標題化合物，為黃色固體(0.21克，90%)：熔點227-230℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.89(s,1H),7.76(s,1H),6.41(s,1H),3.97(t,J=9.0Hz,2H),3.63-3.47(m,3H),3.18-3.10(m,1H),2.37(s,3H),2.03-1.88(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.36-1.25(m,1H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ155.8,155.5,144.0,142.4,130.3,118.7,114.9(t),103.2,42.5,42.2,41.2(d),20.4(t),15.1(t)；MS(ES+)m/z 340.9(M+1).
實例17.1 1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-2-酮之合成
按照如實例17中所述之程序,按需要施行改變，以1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-四氫咪唑-2-酮置換1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-四氫咪唑-2-酮，獲得標題化合物，為黃色固體，65%產率：熔點185-186℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.88(s,1H),7.77(s,1H),6.41(s,1H),3.95(t,J=9.0Hz,2H),3.52(t,J=9.0Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),2.37(s,3H),2.32-2.19(m,2H),1.76-1.66(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ155.9,155.8,144.1,142.4,130.3,128.1(q),118.0,103.2,42.6,42.5,42.2,30.4(q),20.2(m),17.0；MS(ES+)m/z 360.9(M+1).
實例17.2 1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-2-酮之合成
按照如實例17中所述之程序，按需要施行改變，以1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-四氫咪唑-2-酮置換1-(5-乙醯基-4-甲基噻唑-2-基)-3-((2,2-二氟環丙基)甲基)四氫咪唑-2-酮，獲得標題化合物,為黃色固體，38%產率：熔點209-214℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.70-7.58(m,4H),4.55(s,2H),4.04(t,J=6.0Hz,2H),3.51(t,J=6.0Hz,2H),2.51(s,3H),2.45(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ155.9,155.8,144.0,142.4,138.8,132.4,130.2,129.8(q,3 JCF =30Hz),126.4,124.9-124.6(m),112.8,118.2,103.2,49.1,47.0,42.5,42.4,16.9；MS(ES+)m/z 408.9(M+1),407.7(M+1).
實例18 1-(4-氟基苄基)-4-(4-甲基-5-(2H,-四唑-5-基)噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三 唑-5(4H)-酮之合成
A.將2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺(0.45克，1.35毫莫耳)、吡啶(0.21克，2.71毫莫耳)及三氟醋酸酐(0.57克，2.71毫莫耳)在二氧陸圜(12.0毫升)中之混合物於回流下加熱16小時，並在真空中濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之醋酸乙酯(20%)溶離，而得2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈，為無色固體(0.26克，63%)：熔點190-192℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.80(s,1H),7.38-7.33(m,2H),7.18-7.12(m,2H),4.97(s,2H),2.49(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.2(d),161.3,156.0,150.3,132.5,132.4,130.5(d),115.9(d),113.3,97.5,48.3,17.2；MS(ES+)m/z 316.9(M+1).
B.將2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈(0.10克，0.31毫莫耳)、疊氮化鈉(0.08克，1.57毫莫耳)及氯化銨(0.07克，1.57毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(5.0毫升)中之混合物於80℃下加熱16小時。藉由添加水(2.0毫升)使反應淬滅，並在真空中移除溶劑。使殘留物以醋酸乙酯(10毫升)溶解，以水(2x2毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液於真空中濃縮至乾涸。使殘留物自甲醇與醚結晶，而得標題化合物，為無色固體(0.08克，72%)：熔點136-139℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ8.80(s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.23-7.17(m,2H),6.17(br,1H),5.02(S,2H),2.75(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ161.6(d),158.7,151.8,149.7,148.6,132.1(d),132.0,129.9(d),115.4(d),113.6,47.7,16.7；MS(ES-)m/z 356.9(M-1).
實例18.1 1-(4-氟基苄基)-3-(4-甲基-5-(2H,-四唑-5-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮之合成
A.　按照如實例18步驟A中所述之程序,按需要施行改變，以2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺，獲得2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈，為淡黃色固體，68%產率：熔點136-139℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.35-7.31(m,2H),7.18-7.13(m,2H),4.41(s,2H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),3.46(t,J=6.0Hz,2H),2.37(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ162.1(d),161.4,161.1,155.3,150.3,132.8(d),130.5(d),115.9(d),114.4,92.4,46.6,42.7,42.3,17.3；MS(ES+)m/z 317.91(M+1).
B.　按照如實例18步驟B中所述之程序，按需要施行改變，以2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈置換2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈，獲得標題化合物，為無色固體，65%產率：熔點145-149℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.40-7.35(m,2H),7.23-7.17(m,2H),4.45(s,2H),4.05(t,J=9.0Hz,2H),3.49(t,J=9.0Hz,2H),2.58(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ163.1,159.9,158.5,155.0,149.5,132.5(d),129.9(d),115.5,115.2,46.1,42.0,41.6,16.9；MS(ES+)m/z 359.9(M+1).
實例19 2-(4-(4-氟基苄基)-3-酮基-2,4-二氮雙環并[3.1.0]己烷-2-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺之合成
於25毫升二頸圓底燒瓶中，在氬氣下，添加2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺(0.10克，0.24毫莫耳)與四氫呋喃(5毫升)。以注射器慢慢添加己烷中之二乙鋅(0.35毫升，1M溶液，0.35毫莫耳)。將溶液攪拌，並保持在環境溫度下，同時，以注射器慢慢添加二碘甲烷(0.10克，0.35毫莫耳)。將反應混合物於60℃下攪拌8小時，且在冰水浴中冷卻，接著添加飽和氯化銨水溶液(5毫升)。將混合物以醋酸乙酯(80毫升)萃取，並以飽和氯化銨水溶液(2 x 8毫升)、水(3 x 8毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，並藉預備之薄層層析純化，以二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，而得標題化合物，7%產率(7毫克)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.57(br,2H),7.66-7.63(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.06-7.00(m,2H),6.31-6.29(m,1H),4.87(br s,2H),4.74(br s,2H),3.00(br s,2H),2.39(s,3H),0.92-0.81(m,2H)；MS(ES+)m/z 437.9(M+1).
實例20
下列化合物係按照如上文實例中所述或由熟諳此藝者所已知之程序製成：
實例21 使用老鼠肝臟微粒體度量待測化合物之硬脂醯基-CoA去飽和酶抑制活性
本發明化合物之確認為SCD抑制劑係容易地使用Shanklin J.與Summerville C.,Proc. Natl. Acad. Sci .USA (1991),第88卷，第2510-2514頁中所述之SCD微粒體檢測程序達成。
老鼠肝臟微粒體之製備：將服用高碳水化合物、低脂肪膳食之雄性ICR遠系繁殖之老鼠，在輕微鹵氟烷(15%，在礦油中)麻醉下，於高酵素活性期間，藉由放血而被犧牲。立即將肝臟以冷0.9% NaCl溶液沖洗，稱重，及以剪刀剪碎。全部程序均在4℃下進行，除非另有指定。使肝臟在含有0.25M蔗糖,62mM磷酸鉀緩衝劑(pH 7.0),0.15M KCl,15mM N-乙醯基半胱胺酸,5mM MgCl2 及0.1mM EDTA之溶液(1/3w/v)中，使用4衝程之Potter-Elvehjem組織勻漿器均化。使勻漿在10,400 x克下離心20分鐘，以脫除粒線體與細胞碎屑。使上層清液經過3-層粗平布過濾，並在105,000 x克下離心60分鐘。以小的玻璃/鐵弗龍均化器，使微粒體丸粒溫和地再懸浮於相同均化溶液中，並儲存於-70℃下。粒線體污染之不存在係以酵素方式評估。蛋白質濃度係使用牛血清白蛋白作為標準進行度量。
老鼠肝臟微粒體與待測化合物之培養：去飽和酶活性係以3 H2 O自[9,10-3 H]硬脂醯基-CoA之釋出進行度量。每檢測點之反應條件如下：2微升1.5mM硬脂醯基-CoA,0.25微升1mCi/毫升3 H硬脂醯基CoA,10微升20mM NADH,36.75微升0.1M PK緩衝劑(K2 HPO4 /NaH2 PO4 ，pH 7.2)。待測化合物或對照溶液係以1微升體積添加。反應係藉由添加50微升微粒體(1.25毫克/毫升)而開始。將板混合，並在加熱板塊(25℃)上，15分鐘培養後，藉由添加10微升60%PCA，使反應停止。然後，將100微升之液份轉移至以炭預處理之濾板，並將板在4000rpm下離心1分鐘。將含有藉由SCD1去飽和反應釋出之3 H2 O之流經物，添加至閃爍流體中，並在Packard TopCount中度量放射活性。分析數據以確認待測化合物與參考化合物之IC50 。
本發明之代表性化合物顯示當在此項檢測中測試時作為SCD抑制劑之活性。活性係以在所要待測化合物濃度下所留下之% SCD酵素活性為觀點或以IC50 濃度作定義。實例化合物對硬脂醯基-CoA去飽和酶之IC50 (親和力)係包括在約20mM與0.0001μM之間，或在約5μM與0.0001μM之間，或在約1μM與0.0001μM之間。
下表係提供數據，其係列舉代表性化合物及其微粒體IC50 (μM)數據。
熟諳此藝者知道關於此項檢測之多種修正，其可用於度量微粒體中或細胞中藉由待測化合物之硬脂醯基-CoA去飽和酶活性之抑制。
自前文，應明瞭的是，雖然本發明之特殊具體實施例已被描述於本文中以達說明之目的，但各種修正可在未偏離本發明之精神與範圍下施行。因此，本發明除了受限於隨文所附之請求項以外，並不受到限制。

Claims (17)

  1. 一種化合物，其係：2-[1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基]-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-{2-酮基-3-[4-(三氟甲基)苄基]四氫咪唑-1-基}噻唑-5-羧醯胺；(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺； (R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；(S)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(S)-N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(丁-3-烯基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺； (R)-N-(3,5-二氟苄基)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(3,5-二氟苄基)-4-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；1-(4-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-2-酮；1-(4-氟基苄基)-3-[4-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基]四氫咪唑-2-酮；2-(3-(2-(4-氟基苄胺基)-2-酮基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；1-(環丙基甲基)-3-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻 唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；1-(4-氟基苄基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；2-(3-苄基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；1-苄基-3-(4-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)四氫咪唑-2-酮；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-((5-氟基吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-((3-氟基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-(唑-4-基甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-(唑-2-基甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((6-甲基吡-2-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-甲基-2-(2-酮基-3-(4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-酮基-3- (4,4,4-三氟丁基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(嗒-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-異丁基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(2-環丙基乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4- 甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(環丙基甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)四氫咪唑-2-酮；2-(4-(4-氟基苄基)-3-酮基-2,4-二氮雙環并[3.1.0]己烷-2-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑- 4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-(3,5-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-((3-氯基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-((2-(三氟甲基)-噻唑-4-基)-甲基)噻唑-5-羧醯胺；1-(4-氟基苄基)-4-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮； 2-(3-(2,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)-苄基)四氫咪唑-1-基)-噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)-苄基)四氫咪唑-1-基)-N-((2-(三氟甲基)-噻唑-4-基)-甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(1-苯基乙基)-四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基-甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(1-苯基乙基)-四氫咪唑-1-基)-N-(噻唑-5-基-甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(1-苯基乙基)-四氫咪唑-1-基)-噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)-苄基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺； 2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基-甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2,3-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)-苄基)四氫咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)-甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)-甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((6-甲基吡-2-基)-甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N- (吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(4-氟基苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,4-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,4-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲氧基)-苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4- (三氟甲氧基)-苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；1-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)四氫咪唑-2-酮；2-(3-((2,2-二氟環丙基)-甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲氧基)-苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-5-基-甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)-甲基)-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲氧基)-苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲氧基)-苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲基)-苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲基)-苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲基)-苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)-苄基)-5-酮基-1H-1,2,4- 三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-四氫咪唑-1-基)-噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲基)-苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)-苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-噻唑-5-羧醯胺；2-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺； 4-甲基-2-(2-酮基-3-(1-苯基乙基)-四氫咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；N-(異唑-3-基甲基)-4-甲基-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲基)-苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；N-(異唑-3-基甲基)-4-甲基-2-(5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(環丙基甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)-苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)-甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)-苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)-苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺； 2-(3-(3,5-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(4-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氟苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N- ((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,5-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-環丙基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基-4-(三氟甲氧基)-苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((2,2-二氟環丙基)-甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-環丙基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-四氫咪唑-1-基)-噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3,4-二氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-環丙基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(2-環丙基乙基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-((6-氯基吡啶-3-基)甲基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)- 4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；2-(3-(3-氯苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟基苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-四氫咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-N-(唑-2-基甲基)-2-(2-酮基-3-((6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(3-(4-(甲磺醯基)苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-羧醯胺；4-甲基-2-(3-(4-(甲磺醯基)苄基)-2-酮基咪唑啉啶-1-基)噻唑-5-羧醯胺；(R)-2-(3-(4-氟基苄基)-5-甲基-2-酮基咪唑啉啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(異唑-3-基甲基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺；及2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)噻唑-5-羧醯胺；其立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物或 其藥學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含：如請求項1之化合物、其立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物或其藥學上可接受之鹽；與藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  3. 一種活體外抑制人類硬脂醯基-CoA去飽和酶(hSCD)活性之方法，其包括：使hSCD之來源與如請求項1之化合物、其立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物或其藥學上可接受之鹽接觸。
  4. 一種醫藥組合，其包含：治療上有效量之如請求項1之化合物、其立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物或其藥學上可接受之鹽，及治療上有效量之胰島素、胰島素衍生物或擬似物；胰島素促分泌素；向胰島素磺醯脲受體配位體；PPAR配位體；胰島素敏化劑；雙縮脈；α-葡萄糖苷酶抑制劑；GLP-1、GLP-1類似物或擬似物；DPPIV抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR或LXR配位體；消膽胺(cholestyramine)；纖維酸酯；菸鹼酸；或阿斯匹靈。
  5. 一種如請求項1之化合物、其立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物或其藥學上可接受之鹽於醫藥組合物製備上之用途，該組合物係在病患中治療藉由抑制 硬脂醯基-CoA去飽和酶所媒介之病症或疾病。
  6. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物或其藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑使用。
  7. 如請求項2之醫藥組合物，其係作為藥劑使用。
  8. 如請求項4之醫藥組合，其係作為藥劑使用。
  9. 一種如請求項2之醫藥組合物或如請求項4之醫藥組合於藥劑製備上之用途，該藥劑係在病患中治療藉由抑制硬脂醯基-CoA去飽和酶所媒介之病症或疾病。
  10. 一種如請求項1之化合物、其立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於抑制人類硬脂醯基-CoA去飽和酶(hSCD)活性。
  11. 4-甲基-2-{2-酮基-3-[4-(三氟甲基)苄基]四氫咪唑-1-基}噻唑-5-羧醯胺，其立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  12. 4-甲基-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-2-(2-酮基-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)四氫咪唑-1-基)噻唑-5-羧醯胺，其立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項11或12之化合物、其立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物或其藥學上可接受之鹽，與藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  14. 一種如請求項11或12之化合物、其立體異構物、立體異 構物之混合物、互變異構物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療由硬脂醯基-CoA去飽和酶(SCD)所媒介之疾病或症狀。
  15. 一種如請求項13之醫藥組合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療由硬脂醯基-CoA去飽和酶(SCD)所媒介之疾病或症狀。
  16. 如請求項14或15之用途，其中該疾病或症狀係皮膚病症。
  17. 如請求項16之用途，其中該皮膚病症係濕疹、痤瘡、牛皮癬或瘢瘤傷疤形成。
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