JP2019529342A - 新型２−アミドチアゾール誘導体、及びその製造方法と用途 - Google Patents

新型２−アミドチアゾール誘導体、及びその製造方法と用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、新型２−アミドチアゾール誘導体に関する。本発明は、さらに、これらの新型２−アミドチアゾール誘導体と、その中間体の製造方法と、これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、さらに、これらの新型２−アミドチアゾール誘導体及びそれを含有する医薬組成物のトロンボポエチン受容体を介在する疾患の治療及び／又は予防における使用に関する。

Description

本発明は、新型２−アミドチアゾール誘導体に関する。本発明は、さらに、これらの新型２−アミドチアゾール誘導体と、その中間体の製造方法と、これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、さらに、これらの新型２−アミドチアゾール誘導体及びそれを含有する医薬組成物のトロンボポエチン受容体アゴニストを介在する疾患の治療及び／又は予防における使用に関する。
トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体は、トロンボポエチン成長因子受容体ファミリーのメンバーの一つである。この受容体ファミリーの特徴は、類似するＣ残基のＮ−末端部と膜通過領域に近接するＷＳＸＷＳ特徴構造とを含む、一つの共通細胞外構造を有することにある（Ｂａｚａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，６９３４−６９３８（１９９０））。トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体の発現は、マウスの脾臓、骨髄、胎仔肝（Ｓｏｕｙｒｉｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，６３：１１３７−１１４７（１９９０））、及びヒトの巨核球、血小板及びＣＤ３４＋細胞に制限される（Ｍｅｔｈｉａｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，８２，１３９５−１４０１（１９９３））。これらの証拠は、トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体が造血において重要な役割を果たすことを示す。
血小板は、生理的止血及び病理的血栓形成上において、非常に重要であり、生体内の巨核球から、絶えなく産生されたものである。巨核球は、骨髄細胞から、細胞分裂の細胞核複製を行わず、核内有糸分裂を経つことにより産生される倍数体細胞である。血小板数の低下に応じて、核内有糸分裂速度が増加し、より多い倍数体巨核球が形成し、その数は、３倍まで増加することがある（Ｈａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．ｍ，４７，４５８−４６５）。これに対して、血小板カウント数の向上に応じて、核内有糸分裂速度が低下し、倍数体巨核球の形成が低減し、巨核球の数は、５０%で低下することがある。循環系血小板はどのように核内有糸分裂速度及び骨髄内の巨核球数を調整するの明確的なメカニズムが解明されていないが、現在、トロンボポエチン（ＴＰＯ）はこのフィードバックメカニズムを介することに関与する造血因子であると考えられる。ＴＰＯは、血小板低減の場合に、主な体液調整を機能する、と実証される（Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｎａｔｕｒｅ，３６９，５１９−５２０（１９９４））。複数の研究は、ＴＰＯが血小板カウント数の増加、及び血小板体積の増大を可能にすることを示す。より正確的に、ＴＰＯは、以下の面で巨核球に影響を与える：（１）巨核球の大きさ及び数を増加させることができる；（２）倍数体の巨核球形態のＤＮＡ含有量を増加させることができる；（３）巨核球の核内有糸分裂を増加させる；（４）巨核球の成熟を促進することができる；（５）骨髄において、一定確率でアセチルコリンエステラーゼ陽性の前駆細胞を産生させることができる。
血小板は、血液凝固に対して必要であるため、それらの数が非常に低いである場合、患者に災難的出血リスクが存在する可能性がある。ＴＰＯは、主に血小板欠缺による疾患のような、様々な血液疾患の診断及び治療にも、潜在的応用がある（Ｈａｒｋｅｒら，Ｂｌｏｏｄ，９１，４４２７−４４３３（１９９６））。そのため、研究者が一連のトロンボポエチン受容体を標的とする化合物を開発合成し、血小板の生成を促進することにより、血小板欠缺又は低減による疾患又は病状を予防又は治療することを期待している。
例えば、ＷＯ２００５／０１４５６１、ＷＯ２００７／００４０３８及びＷＯ２００９／０１７０９８は、異なる類型の２−アミノチアゾール誘導体を開示した。これらの化合物は、それぞれ異なるレベルで、ある程度の血小板低減阻止の薬理的活性を示したが、それらの活性が、まだ満足できる程度にならない。そして、現在許可されて市販される一部の医薬物は、ある程度の副作用を示すため、これらの医薬物の臨床上の広範囲適用が阻害される。例えば、最近許可された内服用の低分子ＴＰＯ受容体アゴニスト医薬である、エルトロンボパグ（ｅｖｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）とルストロンボパグ（ｌｕｓｕｔｒｏｍｂｏｐａｇ）は、ＴＰＯ受容体が標的性重型再生不良性貧血及び慢性一次性免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）の治療において機能させる（Ａｌｉら；Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ & Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ，２７（１），４−５２，（２０１６））。しかしながら、エルトロンボパグは、ヒトに対して優れた耐性を持つものの、重大な肝毒性副作用を示すため、臨床上の適用が大きく制限される。そのため、効果がより優れ、かつ副作用が少ないＴＰＯ受容体アゴニストの発見は、臨床上緊迫な需要と重大な意義を有する。
本発明は、トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体に対してより優れた活性化作用を示す、２−アミドチアゾール誘導体を提供することを目的とする。本発明にかかる２−アミドチアゾール誘導体は、人体又は人体の組織又は臓器に有効し、特に生じる副作用がより少ない。
本発明は、式（Ｉ）で示される２−アミドチアゾール誘導体及びその異性体、又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物を提供する：
Figure 2019529342
 式中、
ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；
ｔが、０〜３から選ばれる整数であり；
Ｘが、Ｎ又はＣから選ばれる基であり；
Figure 2019529342
 が、単結合又は二重結合であり、ＸがＮである場合、
Figure 2019529342
 が単結合であり；
式中、Ｒ１が、水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル基、置換されてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル基、置換されてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５〜Ｃ１２シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ５〜Ｃ１２多環アルキル基、置換されてもよいＣ６〜Ｃ１２多環アルケニル基、置換されてもよいＣ４〜Ｃ１２縮合環アルキル基、置換されてもよいＣ６〜Ｃ１２縮合環アルケニル基、置換されてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ１０複素環基からなる群より選ばれる基であり、ここで、前記Ｒ１における上記置換されてもよいとは、未置換又は以下からなる群より選ばれる一つ又は複数の同一又は異なる基により置換されることを意味する：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ２が、Ｒ４で置換されてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基、Ｒ４で置換されてもよいＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１〜３つの同一又は異なるヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基、Ｒ４で置換されてもよいＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１〜４つの同一又は異なるヘテロ原子を含有する８員〜１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれる基であり、
Ｒ４が、水素、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ１２アルコキシ基、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシル基で置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル基、エステル基、エステル基で置換のＣ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５ＳＯ、Ｒ５ＳＯ２およびＲ５Ｒ６ＮＳＯ２からなる群より選ばれる基であり；Ｒ４が複数存在する場合、それぞれのＲ４が同一でも異なってもよく；
式中、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基からなる群より選ばれる基であり；
Ｒ３が、式ＩＩで示されるアリール基およびヘテロアリール基から選ばれる基であり；
或いは、Ｒ３が、式ＩＩＩで示されるヘテロアリール基から選ばれる基であり：
Figure 2019529342
 式中、Ｊ、Ｌ、Ｇ、Ｅ、およびＹが、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ又はＣから選ばれる基であり、
式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（特に一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基）、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（特に一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルコキシ基）、Ｒ５Ｒ６Ｎ、置換又は未置換の、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）ｅからなる群より選ばれる少なくとも一つの原子を含有する４〜８員飽和複素環基からなる群より選ばれる基であり、ｅが、１又は２の整数を示し；
ここで、前記「置換」とは、以下からなる群より選ばれる一つ又は複数の同一又は異なる基で置換されることを意味する：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、リン酸基、リン酸エステル基。
本発明は、さらに、式（Ｉ’）で示される化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物を提供する：
Figure 2019529342
式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、一般式（Ｉ）における定義通りである。
以下、具体的な実施例を参照し、本発明の実施形態をさらに詳細的に説明するが、当業者であれば、以下で記載される具体的な実施例が、本発明を説明のためのものであり、本発明の保護範囲を限定するようにみなすことがない、と理解できる。それに対して、本発明は、請求の範囲で限定される本発明の範囲内に含まれるすべての代替、変更及び同等の形態を包含するように、意図する。
定義
本発明において、「Ｃａ〜Ｃｂ基」（ａ及びｂが、１以上の整数を示し、ａ＜ｂである。）という表現は、「基」においてａ〜ｂ個の炭素原子が存在することを示し、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基が炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基が炭素数３−１０のシクロアルキル基を示し、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基を結合してなる基を示す。
本発明で用いられる「アルキル基」という用語とは、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）を有してもよい飽和の直鎖又は分岐状の１価の炭化水素基を意味し、ここで、前記アルキル基が、独立して本発明における前記の一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。好ましくは、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、又は１−６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）を有してもよい。アルキル基の実例は、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（イソプロピル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−メチル−１−プロピル基（イソブチル基）、２−ブチル基（ｓｅｃ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、１−ペンチル基（ｎ−ペンチル基）、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、１−ノニル基、１−デシル等を含むが、それらに限定することがない。
「アルケニル基」という用語とは、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２）を有してもよく、かつ少なくとも一つの不飽和サイトである炭素−炭素二重結合（ｓｐ２混成）を有する直鎖又は分岐状の１価の炭化水素基を意味し、ここで、前記アルケニル基が、独立して本発明で記載される一つ又は複数の置換基で置換されてもよく、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配向又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。好ましくは、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子又は２〜６個の炭素原子を有する。実例は、ビニル基、プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルプロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等を含むが、それらに限定することがない。
「アルキニル基」という用語とは、２〜１２个炭素原子を有してもよく、少なくとも一つの不飽和サイトである炭素−炭素三重結合（ｓｐ混成）を有する直鎖又は分岐状の１価の炭化水素基を意味し、ここで、前記アルキニルが、独立して本発明で記載される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。好ましくは、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有する。実例は、アセチレニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等を含むが、それらに限定することがない。
「アルコキシ基」という用語とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基であって、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−Ｏ−基を示してもよく、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−基であって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−基を示してもよい。その実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基等を含むが、それらに限定することがない。
「アルコキシアルキル基」という用語とは、アルキル−Ｏ−アルキル基を意味する。Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル基とは、基の炭素原子総数が２〜１２個であって、アルコキシ基及びアルキル基における炭素原子数合計が２〜１２であることを示す。Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル基の実例は、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３（ＣＨ２）３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ（ＣＨ３）−等である。
「アルキルチオ基」という用語とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ基であって、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−Ｓ−基を示してもよい。
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を示す。
「シクロアルキル基」という用語とは、飽和の一つ又は複数のＣ３〜Ｃ１２単環（例えば、単環、縮合環、架橋環、スピロ環等）を有してもよい１価の炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［４．３．１］デシル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基、ボルニル基、ボルネニル基、ノルボルニル基、ノルボルネニル基、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、トリシクロブチル及びアダマンタニル基等である。
「多環アルキル基」という用語とは、シクロアルカンにおける少なくとも１組の隣接しない２つ炭素原子の間に架橋結合により接続してなる総炭素数５〜１２の構造から、炭素原子上の一つの水素原子を除いた基を意味し、例えば、アダマンタニル基、ノルボルニル基、キュバニル基が挙げられ；又は、２つシクロアルキル基が一つの共有炭素原子により接続してなる総炭素数５〜１２のシクロアルキル基を意味し、例えば、スピロペンタン基、スピロ［３．５］ノナン基が挙げられる。
「縮合環アルキル基」という用語とは、２つ又は複数のシクロアルカンが隣接する２つ炭素原子を共有することにより縮合した系から、炭素原子上の一つの水素原子を除いた基を意味する。その炭素数は、４〜１２（Ｃ４〜Ｃ１２縮合環アルキル基）であってもよく、例えば、デカヒドロナフチル基等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」という用語とは、一つ又は複数の炭素−炭素二重結合（ｓｐ２混成）を有する一つ又は複数のＣ３〜Ｃ１２単環（例えば、単環、縮合環、架橋環、スピロ環等）を含有する１価の炭化水素基を意味する。シクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基及びシクロヘキセニル基等である。
「多環アルケニル基」という用語とは、上記多環アルキル基において、少なくとも一つの二重結合を有する基を意味する。それは、Ｃ６〜Ｃ１２多環アルケニル基であってもよい。その例は、ノルボルネニル基、ノルボルネニル基、インデニル基等を含むが、それらに限定することがない。
「縮合環アルケニル基」という用語とは、上記縮合環アルキル基において、少なくとも一つの二重結合を有する基を意味する。その炭素原子数は、６〜１２（Ｃ６〜Ｃ１２縮合環アルケニル基）であってもよく、例えば、ヘキサヒドロナフチル基等が挙げられる。
「水素」という用語及前記それぞれの基における水素は、水素の各種同位体、例えば、プロチウム（Ｈ）、デューテリウム（Ｄ）、トリチウム（Ｔ）を含む。
「アリール基」という用語とは、母体芳香族環システムの１つの炭素原子から一つの水素原子を除くことにより誘導された６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）を有してもよい１価の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は、飽和、部分不飽和環又は芳香族炭素環に縮合した芳香環を含有する二環又は多環基を含む。典型的なアリール基は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ビフェニルイル基、インデニル基、インダニル基、１，２−ジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基等を含むが、それらに限定することがない。アリール基は、独立して本発明で記載される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
「複素環基」という用語は、脂肪族複素環基及びヘテロアリール基を含む。ここで、「脂肪族複素環基」とは、完全飽和或いは一つ又は複数の不飽和構造を含有してもよい基（疑問を避けるため、不飽和度が芳香族環系を形成させることがない）であって、３〜２０個の炭素原子及び１〜３個の窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子を有してもよい環状基を意味し、縮合環、架橋環又はスピロ環を含むが、それらに限定することがない。それは、飽和複素環基ともいう。脂肪族複素環基の実例は、アゼピニル基、アゼチジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、モルホリニル基、ピペラジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、キヌクリジニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロインドリル基、チオモルホリニル基、アザノルボルニル基、キヌクリジニル基、イソキヌクリジニル基、トロパニル基、アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、２−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、アザビシクロ［３．２．１］オクタン基、アザビシクロ［３．２．２］ノニル基、アザビシクロ［３．３．０］ノニル基、及びアザビシクロ［３．３．１］ノニル基を含む。
「ヘテロアリール基」という用語とは、５、６又は７員環であってもよい一価芳香族基であって、５〜２０個の原子を含んでもよい縮合環系（ここで少なくとも一つが芳香族である）を意味し、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の実例は、ピリジニル基（例えば、２−ヒドロキシピリジニル基を含む）、イミダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、ピリミジル基（例えば、４−ヒドロキシピリミジル基を含む）、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、シンノリニル基、インダゾリル基、インドリジニル基、フタラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、イソインドリル基、プテリジニル基、プリニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、及びフロピリジニル基を含む。ヘテロアリール基は、独立して本発明で記載される一つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
「アミノ基の保護基」とは、アミノ上に接続し、一定の条件で除きやすい化学基を意味し、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、フタロイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル等のような、アルコキシカルボニル系、アシル系、アルキル系を含むが、それらに限定することがない。当業者であれば、当分野での通常の教科書であるＧｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照し、適宜な選択及び操作を行うことができる。
「置換されてもよい」又は「任意に置換される」という用語は、当業者に知られる置換可能の当該部分のいずれか一部が未置換であるか、本発明で記載される置換基で置換されるかであってもよく、一つ超えの置換基が存在する場合、それぞれの置換基が独立して選択されることを示す。
「治療及び／又は予防」という用語とは、がんのような望ましくない病理的変化又は病状の進展又は拡散を予防又は寛解（軽減）することを目的とする、治療的治療、及び予防的又は警戒的又は阻止的措置を意味する。本発明の目的上、有益な又は望ましい臨床結果は、部分的又は全面的、検出可能又は検出不可能な、症状の軽減、疾患程度の低下、疾患進展の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解を含むが、それらに限定することがない。
「治療有効量」という語句とは、本発明の化合物の量が、（ｉ）本発明で記載される疾患又は病状を治療又は予防する、（ｉｉ）本発明で記載される一種類又は複数種類の疾患又は病状を減速、改善又は消去する、或いは、（ｉｉｉ）本発明で記載される疾患又は病状の一種類又は複数種類の症状の発作を予防する又は遅延する、と意味する。
本発明で用いられるように、「薬理学的に許容される塩」という語句とは、本発明の化合物の薬理学的に許容される有機又は無機塩を意味する。例示的な塩は、塩酸塩、リン酸塩；又はアンモニウム塩（例えば、第１級アミン塩、第２級アミン塩、第３級アミン塩）、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）を含むが、それらに限定することがない。
本発明の化合物は塩基であれば、望ましい薬理学的に許容される塩は、当分野で用いられるいずれかの適宜な方法、例えば、塩酸、リン酸等のような無機酸、又はトリフルオロ酢酸等のような有機酸で遊離塩基を処理することにより調製することができる。
本発明の化合物は酸であれば、望ましい薬理学的に許容される塩は、いずれかの適宜な方法、例えば、アミン、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等のような無機又は有機塩基で遊離酸を処理することにより調製することができる。適切な塩の例は、アンモニア、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンのようなシクロアミンから誘導される有機塩、ナトリウム、カリウムから誘導される無機塩を含むが、それらに限定することがない。
「薬理学的に許容される」という語句は、当該物質又は組成物と、製剤及び／又は医薬組成物に含まれるその他の成分が、薬理学的に及び／又は毒理学的に共存できることを示す。
「溶媒和物」とは、一種類又は複数種類の溶媒分子と本発明化合物から形成される錯体又は複合物を意味する。溶媒合物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸を含むが、それらに限定することがない。溶媒が水である場合、水合物が形成される。
具体的に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及びその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物を提供する：
Figure 2019529342
式中、
ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；
ｔが、０〜３から選ばれる整数であり；
Ｘが、Ｎ又はＣから選ばれる基であり；
Figure 2019529342
 が、単結合又は二重結合であり、ＸがＮである場合、
Figure 2019529342
 が単結合であり；
式中、Ｒ１が、水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル基、置換されてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル基、置換されてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５〜Ｃ１２シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ５〜Ｃ１２多環アルキル基、置換されてもよいＣ６〜Ｃ１２多環アルケニル基、置換されてもよいＣ４〜Ｃ１２縮合環アルキル基、置換されてもよいＣ６〜Ｃ１２縮合環アルケニル基、置換されてもよいＣ６〜Ｃ２０アリール基および置換されてもよいＣ３〜Ｃ２０複素環基からなる群より選ばれる基であり、ここで、前記Ｒ１における上記置換されてもよいとは、未置換又は以下からなる群より選ばれる一つ又は複数の同一又は異なる基で置換されることを意味する：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、一つ以上のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又は一つ以上のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ２が、Ｒ４で置換されてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基、Ｒ４で置換されてもよいＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１〜３つの同一又は異なるヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基、Ｒ４で置換されてもよいＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１〜４つの同一又は異なるヘテロ原子を含有する８員〜１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれる基であり、
Ｒ４が、水素、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ１２アルコキシ基、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシル基で置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル基、エステル基、エステル基で置換のＣ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５ＳＯ、Ｒ５ＳＯ２およびＲ５Ｒ６ＮＳＯ２からなる群より選ばれる基であり；Ｒ４が複数存在する場合、それぞれのＲ４が同一でも異なってもよく；
式中、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基からなる群より選ばれる基であり；
Ｒ３が、式ＩＩで示されるアリール基およびヘテロアリール基から選ばれる基であり；
或いは、Ｒ３が、式ＩＩＩで示されるヘテロアリール基から選ばれる基であり：
Figure 2019529342
 式中、Ｊ、Ｌ、Ｇ、Ｅ、およびＹが、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ又はＣから選ばれる基であり、
式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（特に一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基）、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（特に一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルコキシ基）、Ｒ５Ｒ６Ｎ、置換又は未置換の、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）ｅからなる群より選ばれる少なくとも一つの原子を含有する４〜８員飽和複素環基からなる群より選ばれる基であり、ｅが、１又は２の整数を示し；
ここで、前記「置換」とは、以下からなる群より選ばれる一つ又は複数の同一又は異なる基で置換されることを意味する：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、リン酸基、リン酸エステル基。
本発明は、さらに、式（Ｉ’）で示される化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物を提供する：
Figure 2019529342
 式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、一般式（Ｉ）における定義通りである。
本発明の好ましい実施形態において、ＸがＮであり、かつ
Figure 2019529342
 が単結合である。
一つの実施形態において、基
Figure 2019529342
 が、式（ＩＶ）で示される：
Figure 2019529342
 式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり、例えば、０、１、２、３又は４であり；Ｒ１が、一般式（Ｉ）における定義通りである。
別の実施形態において、基
Figure 2019529342
 が、式（Ｖ）で示される：
Figure 2019529342
 式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、独立して０〜４からなる群より選ばれる整数であり、例えば、０、１、２、３又は４であり；ｔが、１〜３から選ばれる整数であり、例えば、１、２又は３ある；Ｒ１が、一般式（Ｉ）における定義通りである。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１が、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０アルキル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０アルケニル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル基、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ１２多環アルキル基、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ１２多環アルケニル基、置換又は未置換のＣ４〜Ｃ１２縮合環アルキル基、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ１２縮合環アルケニル基、置換又は未置換のＲ７Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含有する４〜８員飽和複素環基、置換又は未置換の、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１〜４つの同一又は異なるヘテロ原子を含有する５員又は６員又は８〜１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれる基である。
好ましくは、Ｒ１が、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０アルケニル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル基、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ１２多環アルキル基、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ１２多環アルケニル基、置換又は未置換のＣ４〜Ｃ１２縮合環アルキル基、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ１２縮合環アルケニル基、置換又は未置換のＲ１０Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる少なくとも一つの原子を含有する４〜８員飽和複素環基、置換又は未置換の、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる同一又は異なる１〜４つの原子を含有する５員又は６員又は８〜１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれる基であり、Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基およびＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基からなる群より選ばれることができる。
より好ましくは、Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、
Figure 2019529342
 からなる群より選ばれる基である。
より好ましくは、Ｒ１が、シクロヘプチル基、ピペリジニル基、メチルピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、メチルシクロペンチル基、ピロリル基、
Figure 2019529342
 からなる群より選ばれることができる。
さらに好ましくは、Ｒ１が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又は
Figure 2019529342
 から選ばれる基である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ２が、Ｒ４で置換されてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基、Ｒ４で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜３つの同一又は異なるヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基、Ｒ４で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１〜４つの同一又は異なるヘテロ原子を含有する８員〜１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれる基であり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基、一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基で置換されるアルコキシアルキル基からなる群より選ばれる基である。
好ましくは、Ｒ２が、Ｒ４で置換されてもよい下記の基からなる群より選ばれる：フェニル基、ナフチル基、又はＲ４で置換されてもよい下記の基：ピリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、シンノリニル基、インダゾリル基、インドリジニル基、フタラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、イソインドリル基、プテリジニル基、プリニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル、及びフロピリジニル基。ここで、Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれる基である。
さらに好ましくは、Ｒ２が、Ｒ４で置換されてもよいフェニル基、ナフチル；Ｒ４で置換されてもよいフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジル基、インドリル基、キノリニル基及びプリニル基からなる群より選ばれる基であり、ここで、Ｒ４が、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ及びＣＦ３からなる群より選ばれる基である。
さらにより好ましくは、Ｒ２が、
Figure 2019529342
 から選ばれる基である。
特に好ましくは、Ｒ２が、
Figure 2019529342
 から選ばれる基である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ３が、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群より選ばれる基である：
Figure 2019529342
 式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、一つ以上のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｒ５Ｒ６Ｎ、置換又は未置換の、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）ｅからなる群より選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含有する４〜８員飽和複素環基からなる群より選ばれる基であり、ｅが、１又は２を示す。
好ましくは、Ｒ３が、
Figure 2019529342
 から選ばれる基である：
式中、Ｒ７、Ｒ８が、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びシクロプロピルからなる群より選ばれる基であり；Ｒ９が、カルボキシル基、エステル基、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ１〜Ｃ１０アルキル基、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ２〜Ｃ４アルケニル基、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ４〜Ｃ１０複素環基からなる群より選ばれる基である。
さらに好ましくは、Ｒ３が、
Figure 2019529342
 から選ばれる基である。
本発明の一つの実施形態において、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、同時に０であることがない。
好ましい実施形態において、本発明の化合物が、
Figure 2019529342
Figure 2019529342
 又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形及び及びそれらの混合物からなる群より選ばれるものである。
本発明は、式（ＩＸ）で示される化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物を提供する：
Figure 2019529342
 式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；
ｔが、０〜３から選ばれる整数であり；
Ｘが、Ｎ又はＣから選ばれる基であり；
Figure 2019529342
 が、単結合又は二重結合であり、ＸがＮである場合、
Figure 2019529342
 が単結合であり；
Ｒ１’が、アミノ基の保護基又は水素であり；
Ｒ２が、一般式（Ｉ）における定義通りであり、上記の定義と同じである。
一つの実施形態において、基
Figure 2019529342
 が、式（ＩＶ’） で示される構造式である：
Figure 2019529342
 式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；
Ｒ１’が、アミノ基の保護基又は水素である。
別の実施形態において、基
Figure 2019529342
 が、式（Ｖ’）で示される構造式である。
Figure 2019529342
 式中、
ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、独立して０〜４から選ばれる整数であり；
ｔが、１〜３から選ばれる整数であり；
Ｒ１’が、アミノ基の保護基又は水素である。
好ましい実施形態において、本発明の化合物が、
Figure 2019529342
Figure 2019529342
 又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物からなる群より選ばれるものである。
もう一つの態様において、本発明は、以下で示される、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する：
Figure 2019529342
 式中、Ｍが、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｓｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、ホウ酸基又はホウ酸エステル基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ及びｔの定義が、前記の通りであり、Ｘ’が、ハロゲンであり、Ｒ１’が、アミノ基の保護基（例えば、アシル基、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ等）又は水素である。
化合物ＩＸ−１及びチオ尿素は、エーテル系、アルカン系、ハロアルカン系、芳香族炭化水素系、アルコール系及び水溶媒、及び上記溶媒の混合物のような適切な溶媒中、ヨウ素、臭素、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＮＣＳ、ＣＢｒ４、ジブロマンチン等のようなハロゲン化試薬の作用で、２−アミノチアゾールＩＸ−２を生成する。上記２−アミノチアゾールＩＸ−２は、例えば、ヨウ素、ブロモ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＮＣＳ、ＣＢｒ４、ジブロマンチン、ＰＢｒ３、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３等のようなハロゲン化試薬の存在下で反応することにより、化合物ＩＸ−３を得る。
化合物ＩＸ−３と化合物ＩＸ−４は、置換反応を行うことにより、化合物ＩＸを得る。ＸがＮである場合、上記置換反応は、化合物ＩＸ−３と第２級アミンとの間の置換反応により、金属触媒の存在又は非存在の条件（好ましくは、金属触媒の存在の条件）で、Ｃ−Ｎ結合を形成することができる。化合物ＩＸは、アシル化反応、脱保護反応、還元的アミン化反応、加水分解反応又は上記複数の反応の組み合わせにより、最終的に所望の化合物Ｉを得る。化合物ＩにおけるＲ１、Ｒ２及びＲ３は、必要に応じて、さらに化学反応変性を行ってもよい。このようなＲ１、Ｒ２及びＲ３の変性のための化学反応方法は、例えば、教科書であるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照して、当分野で周知の方法により行うことができる。
好ましくは、本発明は、以下で示される、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する：
Figure 2019529342
 式中、Ｍが、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｓｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、ホウ酸基又はホウ酸エステル基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ及びｔの定義が、上記一般式化合物における定義通りであり、Ｘ’が、ハロゲンであり、Ｒ１’が、アミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を含む）又は水素である。ここで、Ｒ１’が水素である場合には、生成された化合物ＩＸが、まずＲ１’の水素をアミノ基の保護基に転換して、その後、アシル化反応、脱保護反応、還元的アミン化反応及び加水分解反応を行うことが必要である。
まず、化合物ＩＸ−３と化合物ＩＸ−４は、置換反応により、化合物ＩＸを得る。当該置換反応は、塩基の存在の条件で行う。前記塩基は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン）又は無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）であってもよい。当該置換反応は、有機溶媒において行うことができる。適切な有機溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、ケトン系（例えば、アセトン、ブタノン）、エーテル系（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、エステル系（例えば、酢酸エチル）、炭化水素系（ベンゼン、トルエン、キシレン）を含む。当該置換反応の反応温度は、室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃、より好ましくは５０〜９０℃、最も好ましくは７０〜９０℃であってもよい。反応時間は、１〜２４ｈの範囲内、好ましくは１〜１６ｈ、より好ましくは１〜８時間、最も好ましくは１時間である。当該置換反応は、金属触媒の存在又は非存在の条件で行うことができる。前記金属触媒は、マグネシウム、鉄、ニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウム又はチタンを含む金属触媒であってもよい。
その後、得られた化合物ＩＸは、順次にアシル化反応、脱保護反応、還元的アミン化反応、及び加水分解反応を経って、最終的に所望の化合物Ｉを得る。ここで、アシル化反応は、活性化試薬の存在の条件で行うことが好ましい。前記活性化試薬は、カルボン酸をより活性化された酸無水物、酸ハロゲン化物、エステルに転換するための試薬であり、当該試薬が、好ましくは無水酢酸、塩化オキサリル、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＰｈ３／Ｉ２、４−ニトロフェノール、フェノール、クロロリン酸ジフェニルである。前記アシル化反応は、前記定義通りの有機溶媒において行うことができる。前記アシル化反応は、塩基の存在の条件で行うことが好ましい。前記塩基は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン）又は無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）である。アシル化反応の反応温度は、通常、室温〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃、より好ましくは４０〜６０℃、最も好ましくは５０℃である。反応時間は、通常、１〜１０ｈ、好ましくは１〜５ｈ、より好ましくは１〜３ｈ、最も好ましくは３ｈである。
脱保護反応は、脱保護試薬の存在下、室温又は加熱の条件で行う。好ましい脱保護試薬は、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等のような酸性試薬、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ピペリジン等のような塩基性試薬を含む。さらに詳しい操作工程は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）等を参照することができる。
還元的アミン化反応は、脱保護された遊離のアミン基と、パラホルムアルデヒド、アセトン、シクロペンタノン、シクロブタノン、３−メチルシクロペンタノン、シクロヘキサノン、Ｎ−メチル−４−ピペリジノン、４−テトラヒドロピラノン、シクロヘプタノン、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタノン、アダマンタノン、３，３−ジフルオロシクロブタノン等のようなケトン又はアルデヒドとを、還元剤の存在の条件で反応することにより、Ｃ−Ｎ結合を形成する。ここで、還元剤は、水酸化ホウ素ナトリウム、水酸化ホウ素カリウム、ボラン、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム、トリアセチルオキシ水酸化ホウ素ナトリウムであってもよい。還元的アミン化反応は、有機溶媒において行うことができる。前記有機溶媒は、アセトニトリル、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、エーテル系（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）又はエステル系（例えば、酢酸エチル）を含むことができる。還元的アミン化の反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは３５〜７５℃、より好ましくは４５〜６５℃、最も好ましくは５０〜６０℃である。反応時間は、通常、１〜１６ｈ、好ましくは１〜８ｈ、より好ましくは１〜５ｈ、最も好ましくは１〜３ｈである。
加水分解反応は、塩基の存在の条件で行う。前記の塩基は、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン）又は無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）である。加水分解反応の温度は、通常、室温〜８０℃、好ましくは室温〜５０℃、より好ましくは室温〜３０℃である。反応時間は、通常、１〜２４ｈ、好ましくは１〜１２ｈ、より好ましくは１〜８ｈ、最も好ましくは１〜３ｈである。
好ましくは、本発明は、以下で示される、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する：
Figure 2019529342
 式中、Ｍが、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｓｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、ホウ酸基又はホウ酸エステル基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ及びｔの定義が、上記一般式化合物における定義通りであり、Ｘ’が、ハロゲンであり、Ｒ１’が、アミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）又は水素である。ここで、Ｒ１’が水素である場合は、生成された化合物ＩＸが、まずＲ１’の水素をアミノ基の保護基に転換して、その後、アシル化反応、脱保護反応、置換反応、還元的アミン化反応及び加水分解反応を行うことが必要である。
まず、化合物ＩＸ−３と化合物ＩＸ−４は、置換反応により、化合物ＩＸを得る。得られた化合物ＩＸは、順次に、アシル化反応、置換反応、脱保護反応、還元的アミン化反応及び加水分解反応を経って、最終的に所望の化合物Ｉを得る。ここで、置換反応、アシル化反応、脱保護反応、還元的アミン化反応及び加水分解反応の反応条件は、スキーム２における条件と基本的に同じである。
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を活性成分とする医薬組成物を提供する。当該組成物は、本発明の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物と、一種の薬理学的に許容される担体とを含む。薬理学的に許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。ここで、固体担体は、賦形剤、希釈剤、甘味剤、溶解補助剤、滑剤、結合剤、錠剤崩壊剤、安定剤、保存剤又は密封材として用いられる一種類又は複数種類の物質であってもよい。液体担体は、溶媒又は液体分散媒介であってもよい。適切な固体担体は、セルロース、グルコース、ラクトース、マニトール、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、スクロース、デキストリン、タルク、デンプン、ペクチン、ゼラチン、トラガカントゴム、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エステル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、ココアバター等を含むが、それらに限定することがない。適切な液体担体は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、グリセリド及びその混合物を含むが、それらに限定することがない。
本発明の医薬組成物の製造方法は、一般的に知られる。周知の方法で本発明の医薬組成物を調製することは、通常の混合、造粒、圧縮製錠、コーティング、溶解又は凍結乾燥法を含む。
本発明の化合物又は医薬組成物は、治療しようとする疾患又は病状の各種の経路での投与に適用することができる。適切な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄こう内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（口内及び舌下を含む）、腟、腹膜内、肺内及び鼻内を含む。
投与の経路によるが、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、エマルション剤、注射剤、散剤、顆粒剤、ペースト剤、テープ剤、粉末注射剤、溶液剤、懸濁剤、エマルション剤、クリーム剤、エアゾール剤、点滴剤、トローチ剤等のような、当分野でよく知られる各種の剤形に調製することができる。
錠剤は、錠剤の調製に適する無毒の薬用賦形剤の混合物に、式（Ｉ）の化合物を含有する。例示的な賦形剤は、炭酸ナトリウム、ラクトース、グルコース、セルロース等のような不活性希釈剤；コーンスターチ、ヒドロキシ酢酸塩、アルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；ゼラチン又はアラビアガムのような結合剤；シリカ、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑剤であってもよい。
液体製剤は、溶液、懸濁液及びエマルションを含み、水性懸濁液の調製に適する賦形剤の混合物に、式（Ｉ）の化合物を含む。当該賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、樹脂、アルギン酸ナトリウム、及び天然又は合成ゴムである。必要に応じて、液体製剤は、適切な着色剤、調味剤、安定剤、保存剤及び増粘剤を含むことができる。
医薬製剤は、単位用量形態であることが好ましい。当該形態において、製剤は、細かく適切な量の活性成分を含有する単位用量に分ける。単位用量形態は、包装された錠剤、カプセル剤、又はバイアルやアンプルにおける散剤のような、分散量の製剤のパッケージに包装されることができる。
用量は、患者の年齢、体重及び状態、並びに投与経路を含む様々な要因に依存する。投与の正確な用量は、治療担当医の判断に基づき、決定される。活性化合物の投与のための通常用量は、例えば、１日約０．１〜約１００ｍｇ、約０．１〜約７５ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、又は約５〜約１０ｍｇ／日である。所望の用量は、採用された具体的な化合物、疾患の重篤程度、投与経路、患者の体重及び健康状況、並びに治療担当医の判断に依存する。
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、又は其又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物の、トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニスト医薬として、トロンボポエチン受容体を介在する疾患又は病状の治療及び／又は予防における医薬上の使用に関する。同時に、本発明は、さらに、患者へ本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、トロンボポエチン受容体アゴニストを介在する疾患を治療する方法を提供する。ここで、前記トロンボポエチン受容体アゴニストを介在する疾患は、皮膚出血、鼻出血及び歯肉出血を症状とし、重傷者である場合胃腸管又は脳内出血が現れる、血小板減少症、特に慢性特発性血小板減少性紫斑病を含む。
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物と、その他の相容又は互いに不利な作用がない医薬との併用の、トロンボポエチン受容体を介在する疾患又は病状の予防及び／又は治療のための医薬の製造における使用に関する。特に、その他のトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニスト薬との併用して、医薬を製造する或いは、使用する。前記その他のトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニスト薬とは、一般的に、トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体に対してアゴニスト作用を有する物質である。前記トロンボポエチン受容体アゴニストを介在する疾患は、皮膚出血、鼻出血及び歯肉出血を症状とし、重傷者である場合胃腸管又は脳内出血が現れる、血小板減少症、特に慢性特発性血小板減少性紫斑病を含む。
そして、本発明の全ての具体的又は好ましくは態様に関する化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物と、その他の相容又は互いに不利な作用がない医薬との併用の、トロンボポエチン受容体を介在する疾患又は病状の予防及び／又は治療のための医薬の製造における使用に関する。
いわゆる併用は、同時に、順次に、交代に使用することを含み、それに応じる一つ又は複数の医薬単位に存在するように、併用に適する医薬剤形又は医薬製品に製造することも含む。
本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物と、その他の医薬、特にその他のトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニスト薬との併用の、トロンボポエチン受容体を介在する疾患又は病状の予防及び／又は治療への適用の方法にある。
本発明の化合物は、さらに、一つ又は複数の水素原子、フルオロ原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位体又は安定同位体で置換される化合物を含む。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究において、受容体のリガンド等として生物学解析等に用いられる。
（実施例）
実施例で、具体的な反応条件が記載されないものは、通常の条件又はメーカー推奨の条件で行われる。用いられる試薬又は装置について、メーカーが記載されないものは、市販品として入手可能な通常の製品である。
本発明において、特に説明しない限り：（ｉ）温度が摂氏度（℃）で示し、操作が室温環境で行われ、前記室温が当分野で周知の意味を持ち、具体的に、１０〜３５℃範囲、好ましくは１５〜３０℃範囲、最も好ましくは２０〜２５℃範囲である；（ｉｉ）有機溶媒が無水硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒の蒸留除去がエバポレーターにより減圧蒸留し、バス温度が６０℃以下である；（ｉｉｉ）反応プロセスが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡される；（ｉｖ）得られる固形中間体又は最終生成物が、真空乾燥され、乾燥温度が６０℃以下である；（ｖ）最終生成物が、明確なプロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及び質量分析（ＭＳ）データで表される。
本発明に用いられる略語は、以下の意味を持つ。
Figure 2019529342
実施例１：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ１）
Figure 2019529342
工程１：５−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−ブロモ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−アミノ−チアゾール（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（８２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、約７０℃で約１ｈ反応した。減圧で溶媒を蒸留除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１．７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の生成物（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボン酸（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、順次に、クロロリン酸ジフェニル（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で約１．５ｈ反応した。反応系を室温まで冷却した後、順次に水、炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物を得た。精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５−［２−｛５−クロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−ニコチンアミド｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２の生成物（１．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（８２０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流して約１８ｈ反応した。減圧で溶媒を蒸留除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１．７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程３の生成物（７２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下し、室温で約１．５ｈ反応した。減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物を得た。精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程４の生成物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（０．１ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で約２ｈ反応した。反応液を濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物を得た。精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
工程５の生成物をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約３．５ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）で抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩３２ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ）、１２．３１（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロブチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］−ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ２）
Figure 2019529342
 実施例１の第５工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロブタノンを使用し、実施例１の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩２８ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ）、１２．３２（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，１Ｈ）、２．２７−２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６３（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ３）
Figure 2019529342
 実施例１の第５工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロペンタノンを使用し、実施例１の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩２７ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４：１−［３−クロロ−５−（｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−［１−（３−メチルシクロペンチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ４）
Figure 2019529342
 実施例１の第５工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、３−メチルシクロペンタノンを使用し、実施例１の第６工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例１の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩約２４ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．４１−９．８７（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，２Ｈ）、４．５３−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．１２（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ５）及びその異性体（Ｋ５−ａ、Ｋ５−ｂ）
Figure 2019529342
 実施例１の第５工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロヘキサノンを使用し、実施例１の方法と同じようにして、標題化合物（Ｋ５）のトリフルオロ酢酸塩約２９ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ）、１２．２８（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
標題化合物（Ｋ５）の製造で得られる中間体である１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（７９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣにより精製し単離した。中間体異性体化合物ａ’３４６ｍｇ、及び中間体異性体化合物ｂ’３５２ｍｇを得た。
中間体異性体化合物ａ’（３４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（１５ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（１３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５ｈ反応した。反応液を２Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ＝３）に調製した。減圧で溶媒を蒸留除去し、残渣を塩酸系の高速液体クロマトグラフで精製することにより、標的生成物の異性体（Ｋ５−ａ）の塩酸塩約２３５ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ）、１１．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，１Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０６（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体異性体化合物ｂ’（３５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（１５ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（１３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５ｈ反応した。反応液を２Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ＝３）に調製した。減圧で溶媒を蒸留除去し、残渣を塩酸系の高速液体クロマトグラフで精製することにより、標的生成物の異性体（Ｋ５−ｂ）の塩酸塩２３０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ）、１２．２８（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７３−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，２Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８３−１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０６（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：１−［３−クロロ−５−（｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−［１−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ６）
Figure 2019529342
 実施例１の第５工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、Ｎ−メチル−４−ピペリジノンを使用し、実施例１の第６工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例１の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩約２０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、３．６８−３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１５−２．９１（ｍ，８Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０−１．９３（ｍ，８Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７：１−［３−クロロ−５−（｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−［１−（４Ｈ−テトラヒドロピラン−４−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ７）
Figure 2019529342
 実施例１の第５工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、４−テトラヒドロピラノンを使用し、実施例１の第６工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例１の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩２２ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．４１−２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．６４（ｍ，９Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘプチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ８）
Figure 2019529342
 実施例１の第５工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロヘプタノンを使用し、実施例１の第６工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例１の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩２４ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２５−２．９２（ｍ，７Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．５８−１．４２（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９：１−［３−クロロ−５−（｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−［１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］チアゾール−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ９）
Figure 2019529342
 実施例１の第５工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタノンを使用し、実施例１の第６工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例１の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩２３ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．４１−２．９２（ｍ，７Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２１−１．３３（ｍ，１２Ｈ）、１．０４−０．９２（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタニル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ１０）
Figure 2019529342
 実施例１の第５工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、アダマンタノンを使用し、実施例１の第６工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例１の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩３０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ）、９．５５−９．３８（ｍ，１Ｈ）、８．８４−８．８３（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．０１（ｍ，７Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．０９（ｍ，５Ｈ）、１．９６−１．５６（ｍ，１５Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ１１）
Figure 2019529342
工程１：６−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−ブロモ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−アミノ−チアゾール（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１ｈ反応した。減圧で溶媒を蒸留除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物８１９ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニルアミノ）−チアゾール−５−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の生成物（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（５５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、順次に、クロロリン酸ジフェニル（７２５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１．５ｈ反応した。反応系を室温まで冷却した。順次に水、炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物を得た。生成品は、精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：６−（２−｛５−クロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−ニコチンアミド｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２の生成物（８００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（４１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を乾燥のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。減圧で溶媒を蒸留除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物８５０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程３の生成物（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下し、室温で１．５ｈ反応した。減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物を得た。生成品は、精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程４の生成物（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶解し、氷酢酸（０．１ｍＬ）、シクロペンタノン（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２ｈ反応した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物を得た。精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
工程５の生成物をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１、２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩２８ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、１２．３６（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．５４（ｍ，１２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ１２）
Figure 2019529342
 実施例１１の第５工程において、シクロペンタノンの代わりに、シクロヘキサノンを使用し、実施例１１の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩約２３ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、１２．３０（ｓ，１Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．０９（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ１３）
Figure 2019529342
工程１：５−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−アミン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（４４７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃まで加温し、６ｈ反応した。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、黄色固体である標題化合物１７０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５，６−ジクロロニコチンアミド）−チアゾール−５−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の生成物（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロニコチン酸（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、クロロリン酸ジフェニル（２０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に加え、反応液を５０℃まで加温し、１ｈ反応した。反応液を水に注入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１７０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５−［２−｛５−クロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−ニコチンアミド｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
室温で、工程２の生成物（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（１７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に加え、反応液を５０℃まで加温し、１６ｈ反応した。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１５０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程３の生成物（１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に加入し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液が、室温で１ｈ反応した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱塩基性（ｐＨ＝９）に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、標題化合物１４７ｍｇを得た。生成品は、精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイルアミン｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程４の生成物（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．５ｍＬ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、トリアセチルオキシ水酸化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加温し、１ｈ反応した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、標題化合物９０ｍｇを得た。生成品は、精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
工程５の生成物（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液が４０℃で１６ｈ反応した。反応液を飽和クエン酸溶液に加え、酸性（ｐＨ＝３）に調整し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機相を合併した。有機相を順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩１５ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６４−１２．２８（ｍ，２Ｈ）、９．８５−９．１７（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４３（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．６２−２．３３（ｍ，１２Ｈ）、２．１７−１．６２（ｍ，１２Ｈ）、１．４２−１．１４（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ１４）
Figure 2019529342
 実施例１３の第５工程において、シクロヘキサノンの代わりに、シクロペンタノンを使用し、実施例１３の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩１５ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６４−１２．０１（ｍ，２Ｈ）、９．８９−９．４０（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０−８．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ，７Ｈ）、１．７４−１．５７（ｍ，７Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（２，６−ジアザスピロシクロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ１５）
Figure 2019529342
工程１：６−［２−アミノ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−ブロモ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−アミノ−チアゾール（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルシュウ酸塩（２４４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に加え、８０℃まで加温し、１６ｈ反応した。反応液を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物１６０ｍｇをを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６−｛４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−ホルミル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の生成物（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロニコチン酸（１５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、クロロリン酸ジフェニル（２０８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．２ｍＬ）に溶解し、約５０℃まえ加温し、３ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、水とジクロロメタンを加えた。有機相を、順次に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１９０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５’−［５−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程２の生成物（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）に溶解し、７０℃まで加温して、１６ｈ反応した。反応液を室温まで冷却し、減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物２００ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程３の生成物（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で４ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物に、酢酸エチルを加え、順次に、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物１７０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（２，６−ジアザスピロシクロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸の合成
工程４の生成物（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機相を合併した後、順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩３９ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ）、１２．３０（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、４．０５（ｓ，４Ｈ）、３．９７（ｓ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロシクロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ１６）
Figure 2019529342
工程１：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロシクロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、アセトン（９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリアセチルオキシ水酸化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃まで加温し、１６ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去した後、酢酸エチルで溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物である標題化合物１００ｍｇを得た。生成物が、精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロシクロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸の合成
工程１の生成物（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温条件で３ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩５２ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、１２．３２（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（６−シクロヘキシル−２，６−ジアザスピロシクロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ１７）
Figure 2019529342
 実施例１６の第１工程において、アセトンの代わりに、シクロヘキサノンを使用し、実施例１６の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩２９ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、１２．３１（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．５、２．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．２７−１．００（ｍ，５Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８：１−（５−｛［５−（２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ１８）
Figure 2019529342
工程１：５−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−ブロモ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−アミン（８１９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９６ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、９０℃で１ｈ反応した。反応系を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物９３０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５，６−ジクロロピリジン−３−カルバモイル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の生成物（８４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び５，６−ジクロロニコチン酸（５８３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、クロロリン酸ジフェニル（８１７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１．１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５−（２−｛５−クロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチンアミド｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル）−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２の生成物（１．１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び４−ピペリジンカルボン酸エチル（５８８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３７８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１．０ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−［５−（｛５−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝カルバモイル）−３−クロロピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸の合成
工程３の生成物（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ水中）に溶解し、室温で３ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物８０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−（５−｛［５−（２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−３−クロロピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
工程４の生成物（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で３ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩５０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ）、９．１０−９．０５（ｍ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，１Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９：１−（３−クロロ−５｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−メチル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成（Ｋ１９）
Figure 2019529342
工程１：１−（５−｛［５−（-２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−３−クロロピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
５−（２−｛５−クロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−ニコチンアミド｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル）−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、室温で２０ｍｉｎ反応した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物７００ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−メチル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程１の生成物（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリアセチル水酸化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物９５ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１−（３−クロロ−｛５−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−メチル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
工程２の生成物（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応した。希塩酸で反応液を酸性（ｐＨ＝４）に調整した後、減圧で溶媒を蒸留除去することにより、残渣を得た。残渣を、塩酸系の高速液体クロマトグラフで精製することにより、標題化合物の塩酸塩２５ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．８５−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４３−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸の合成（Ｋ２０）
Figure 2019529342
 実施例１９の第２工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、アセトンを使用し、実施例１９の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩３０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ）、１２．３４（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．２３（ｍ，７Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロブチル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸の合成（Ｋ２１）
Figure 2019529342
 実施例１９の第２工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロブタノンを使用し、実施例１９の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩２５ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．０４−３．６３（ｍ，６Ｈ）、３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．９６−１．６３（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２：１−（３−クロロ−５｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロペンチル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸の合成（Ｋ２２）
Figure 2019529342
 実施例１９の第２工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロペンタノンを使用し、実施例１９の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩３５ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．８２−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．９６−１．６３（ｍ，８Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ２３）
Figure 2019529342
 実施例１９の第２工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロヘキサノンを使用し、実施例１９の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩３１ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．１２（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ２４）
Figure 2019529342
工程１：５−［２−アミノ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−ブロモ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−アミノ−チアゾール（６３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（５８９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．０ｍＬ）に加え、８０℃で１ｈ反応した。反応液を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物７５０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５−｛４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−ホルミル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の生成物（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロニコチン酸（６８５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、クロロリン酸ジフェニル（９６５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５４５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、５０℃で３ｈ反応した。反応液を１００ｍＬ水に注入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１．０ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５’−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程２の生成物（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（５２２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１６ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１．１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５’−［５−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程３の生成物（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加えた。室温で３ｈ反応した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、弱塩基性（ｐＨ＝８）に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物６７０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸の合成
工程４の生成物５（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ反応した。飽和クエン酸溶液を加えて、反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系のＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩５０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６８（ｓ，１Ｈ）、１２．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ２５）
Figure 2019529342
工程１：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリアセチルオキシ水酸化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６ｈ反応した。減圧で溶媒を蒸留除去した後、酢酸エチルで溶解した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物である標題化合物１００ｍｇを得た。生成物が、さらなる精製をせず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸の合成
工程１の生成物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、塩酸系のＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物の塩酸塩５５ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２２（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１、４．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ２６）
Figure 2019529342
 実施例２５の第１工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、アセトンを使用し、実施例２５の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩３１ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２８．０、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．３９−３．２４（ｍ，３Ｈ）、３．１０−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．３０（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ２７）
Figure 2019529342
 実施例２５の第１工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロブタノンを使用し、実施例２５の第２工程において、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例２５の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩４１ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６８（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝５０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１４（ｍ，６Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．７３−１．３６（ｍ，５Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロペンチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ２８）
Figure 2019529342
 実施例２５の第２工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロペンタノンを使用し、実施例２５の第３工程において、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例２５の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩４６ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６８（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．８５−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１１（ｍ，５Ｈ）、１．９６−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ，９Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ２９）
Figure 2019529342
 実施例２５の第１工程において、パラホルムアルデヒドの代わりに、シクロヘキサノンを使用し、実施例２５の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩６０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２８．５、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２−３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．１３（ｍ，５Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−２カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸の合成（Ｋ３０）
Figure 2019529342
工程１：２−［２−アミノ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−ブロモ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−アミノ−チアゾール（２６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）に溶解し、８０℃で１ｈ反応した。反応液を氷水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物２５０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−｛４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−ホルミル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の生成物（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロニコチン酸（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、クロロリン酸ジフェニル（１３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．０ｍＬ）に溶解し、５０℃で３ｈ反応した。反応液を水に注入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物２００ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５’−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程２の生成物（２００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（１０２．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（６６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１６ｈ反応した。減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物２１０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程３の生成物（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を滴下した。室温で３ｈ反応した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで弱塩基性（ｐＨ＝８）に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物１５０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
１０ｍＬの１口フラスコに、工程４の生成物（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）、シクロヘキサノン（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去し、酢酸エチルに溶解した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物７０ｍｇを得た。生成物が、さらなる精製をせず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸の合成
工程５の生成物（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系のＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩２５ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ）、１２．３０（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，０．５Ｈ）、８．８３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，０．５Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．５３−３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．７５（ｍ，８Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．１４（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロペンチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ３１）
Figure 2019529342
 実施例３０の第５工程において、シクロヘキサノンの代わりに、シクロペンタノンを使用し、実施例３０の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩２８ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，０．５Ｈ）、９．１１（ｓ，０．５Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ３２）
Figure 2019529342
工程１：１−［２−アミノ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−ブロモ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−アミノ−チアゾール（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（１４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に懸濁し、８０℃で１ｈ反応した。反応液を２０ｍＬ氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１８０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：１−｛４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−ホルミル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の生成物（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロニコチン酸（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、クロロリン酸ジフェニル（１６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４．０ｍＬ）に溶解し、５０℃で３ｈ反応した。反応液を１００ｍＬ水に注入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１９０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５’−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程２の生成物（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１６ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１９０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程３（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を滴下した。室温で３ｈ反応した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで弱塩基性（ｐＨ＝８）に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物１５０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程４の生成物（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサノン（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリアセチルオキシ水酸化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６ｈ反応した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物１６０ｍｇを得た。生成物が、さらなる精製をせず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸の合成
工程５の生成物（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温条件で３ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系のＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩３０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１２．２９（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，０．５Ｈ）、９．２８（ｓ，０．５Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．０７−３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．８０−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．１４（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−（２−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピリジン−４−カルボン酸（Ｋ３３）
Figure 2019529342
工程１：５−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−ブロモ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁し、９０℃で２ｈ反応した。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１５０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５，６−ジクロロピリジン−３−カルバモイル）−チアゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の生成物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び５，６−ジクロロニコチン酸（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、クロロリン酸ジフェニル（１４１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で１ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１４０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５−｛２−［５−クロロ−６−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２の生成物（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−ピペリジンカルボン酸エチル（７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で一晩反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１３５ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程３の生成物（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、室温で２０ｍｉｎ反応した。反応液を、飽和炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物１２０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程４の生成物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサノン（７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１ｈ反応した。トリアセチル水酸化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物９０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
工程５の生成物（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応した。１Ｎ塩酸で反応液を酸性（ｐＨ＝４）に調整し、反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、塩酸系のＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物の塩酸塩４０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４１−２．９１（ｍ，１１Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．６２（ｍ，９Ｈ）、１．４６−１．１０（ｍ，５Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４：３’−クロロ−５’−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ３４）
Figure 2019529342
工程１：４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−アミンの合成
トリフルオロアセトフェノン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（７．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２０．０ｍＬ）に溶解し、室温で３ｈ反応した。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物０．８５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５−ブロモ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−アミンの合成
工程１の生成物（０．８５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解し、保存溶液を得た。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ゆっくり上記調整した溶液に滴下した。室温で１ｈ反応した。反応液を氷水（１００ｍＬ）に注入し、減圧濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、オーブンで乾燥し、標題化合物０．７５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５−［２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２の生成物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に懸濁し、８０℃で１ｈ反応した。反応液を２０ｍＬ氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１１０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５−［２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−ホルミル）−アミノ］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３の生成物（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロニコチン酸（９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、クロロリン酸ジフェニル（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．５ｍＬ）に溶解し、５０℃で３ｈ反応した。反応液を２０ｍＬ水に注入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１２０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：５’−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程４の生成物（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１６ｈ反応した。反応液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１３０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：３’−クロロ−５’−［５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程５の生成物（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を滴下し、室温で３ｈ反応した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで弱塩基性（ｐＨ＝８）に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物１００ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：３’−クロロ−５’−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチルの合成
工程６の生成物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサノン（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリアセチルオキシ水酸化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６ｈ反応した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルに溶解した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物１１０ｍｇを得た。生成物が、精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：３’−クロロ−５’−［５−（１−シクロヘキシルｌ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸の合成
工程７の生成物（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系のＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩３０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６１（ｓ，１Ｈ）、１２．２９（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．７、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１−３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，５Ｈ）、２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．１２（ｍ，５Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５：（Ｅ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸（Ｋ３５）
Figure 2019529342
工程１：（Ｅ）−５−［２−［３，５−ジクロロ−４−（２−エトキシホルミル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−［２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−（２−エトキシホルミルプロペニル）−安息香酸（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、クロロリン酸ジフェニル（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．０ｍＬ）に溶解し、５０℃で３ｈ反応した。反応液を２０ｍＬ水に注入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１４０ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｅ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸エチルの合成
工程１の生成物（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を滴下し、室温で反応した３ｈ。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで弱塩基性（ｐＨ＝８）に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物１００ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｅ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸エチルの合成
工程２の生成物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサノン（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリアセチルオキシ水酸化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６ｈ反応した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液に対して減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物１１０ｍｇを得た。生成物が、さらなる精製をせず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｅ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸の合成
工程３の生成物（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温条件で３ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系のＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩３０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８３（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１−３．００（ｍ，５Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６：（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸（Ｋ３６）
Figure 2019529342
工程１：（Ｅ）−５−｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−［３，５−ジクロロ−４−（３−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−（２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３，５−ジクロロ−４−（３−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸（６７９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、クロロリン酸ジフェニル（６０３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に加え、反応液を５０℃まで加温し、２ｈ反応した。反応液を水に注入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、順次に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物１．０ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［５−（４−クロロチオフェン−２−イル）−４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸エチル
工程１の生成物（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に加え、完全溶解した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で６ｈ反応した。反応液に対して溶媒を蒸留除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱塩基性（ｐＨ＝８）に調整した。ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、標題化合物８００ｍｇを得た。粗生成物は、精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸エチルの合成
工程２の生成物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１ｍＬ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃まで加温し、１ｈ反応した。反応液を水に注入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え。酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、標題化合物８０ｍｇを得って、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸の合成
工程３の生成物（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液が４０℃で１６ｈ反応した。飽和クエン酸溶液で反応液を酸性（ｐＨ＝３）に調整した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機相を合併した。順次に水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗生成物である標題化合物を得た。粗生成物である標題化合物を、トリフルオロ酢酸系のＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩２０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９１（ｓ，２Ｈ）、９．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−２．５１（ｍ，１３Ｈ）、２．５０−１．０９（ｍ，９Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７：（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロブチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸（Ｋ３７）
Figure 2019529342
 実施例３６の第３工程において、シクロヘキサノンの代わりに、シクロブタノンを使用し、実施例３６の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩２０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９１（ｓ，２Ｈ）、９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−２．５１（ｍ，１０Ｈ）、２．４９−１．７２（ｍ，７Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８：（Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸（Ｋ３８）
Figure 2019529342
 実施例３６の第３工程において、シクロヘキサノンの代わりに、３，３−ジフルオロシクロブタノンを使用し、実施例３６の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩１０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｓ，１Ｈ）、１２．８８（ｓ，１Ｈ）、１１．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，１Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ，６Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９：（Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（３−フルオロシクロブチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸（Ｋ３９）
Figure 2019529342
 合成実施例３９では、実施例３６の第３工程において、シクロヘキサノンの代わりに、３−フルオロシクロブタノンを使用し、実施例３６の第４工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例３６の方法と同じようにして、精製単離した際に、標題化合物の塩酸塩１１ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ）、１２．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４−４．２０（ｓ，１Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０：（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸の合成（Ｋ４０）
Figure 2019529342
 実施例３６の第３工程において、シクロヘキサノンの代わりに、シクロペンタノンを使用し、実施例３６の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩２０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｓ，２Ｈ）、９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−２．８７（ｍ，１２Ｈ）、２．６６−１．５６（ｍ，１０Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１：（Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（３−メチルシクロペンチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸（Ｋ４１）
Figure 2019529342
 実施例３６の第３工程において、シクロヘキサノンの代わりに、３−メチルシクロペンタノンを使用し、実施例３６の第４工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例３６の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩２１ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｓ，１Ｈ）、１２．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、３．７９−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２２−１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．３８−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０４−０．９７（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２：（Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸（Ｋ４２）
Figure 2019529342
 実施例３６の第３工程において、シクロヘキサノンの代わりに、Ｎ−メチル４−ピペリジノンを使用し、実施例３６の第４工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例３６の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩３０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ）、１１．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８０−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．３７−１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３：（Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（４Ｈ−テトラヒドロピラン−４−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸（Ｋ４３）
Figure 2019529342
 実施例３６の第３工程において、シクロヘキサノンの代わりに、４−テトラヒドロピラノンを使用し、実施例３６の第４工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例３６の方法と同じようにして、を得た標題化合物の塩酸塩２５ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｓ，１Ｈ）、１２．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．１６（ｍ，５Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４：（Ｅ）−３−（４−｛［５−（１−シクロヘプチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−２，６−ジクロロフェニル）−２−メチルアクリル酸（Ｋ４４）
Figure 2019529342
 実施例３６の第３工程において、シクロヘキサノンの代わりに、シクロヘプタノンを使用し、実施例３６の第４工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例３６の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩３３ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ，３Ｈ）、２．９４−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５：（Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸（Ｋ４５）
Figure 2019529342
 実施例３６の第３工程において、シクロヘキサノンの代わりに、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタノンを使用し、実施例３６の第４工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例３６の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩２７ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．５３−９．８３（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．５９−７．３９（ｍ，３Ｈ）、４．５４−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．３７−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６７−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．１１（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６：（Ｅ）−３−｛４−［（５−｛１−［（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル］−２，６−ジクロロフェニル｝−２−メチルアクリル酸（Ｋ４６）
Figure 2019529342
 実施例３６の第３工程において、シクロヘキサノンの代わりに、アダマンタノンを使用し、実施例３６の方法と同じようにして、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩３０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６９−７．３９（ｍ，３Ｈ）、４．５６−４．２３（ｓ，１Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１３−２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．８７−１．７２（ｍ，７Ｈ）、１．６８−１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．５７−１．２３（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７：（Ｅ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸（Ｋ４７）
Figure 2019529342
 実施例３６の第１工程において、５−（２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−［２−アミノ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６と同じような方法により、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩３４０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８：（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸（Ｋ４８）
Figure 2019529342
 実施例３６の第１工程において、５−（２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（２−アミン−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６と同じような方法により、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩５ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７（ｓ，３Ｈ）、９．７１−９．０７（ｍ，３Ｈ）、８．２３（ｓ，２Ｈ）、７．５９−７．３８（ｍ，３Ｈ）、３．９８−１．０６（ｍ，２６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９：３’−クロロ−５’−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸（Ｋ４９）
Figure 2019529342
 実施例３４の第１工程において、トリフルオロアセトフェノンの代わりに、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアセトフェノン（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例３４第８工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例３４の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩１５ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６１（ｓ，１Ｈ）、１２．２９（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１−３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，５Ｈ）、２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．１２（ｍ，５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０：３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸（Ｋ５０）
Figure 2019529342
 実施例３５第１工程において、５−［２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−［２−アミノ−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例３５第４工程において、トリフルオロ酢酸系の高速液体クロマトグラフ精製の代わりに、塩酸系の高速液体クロマトグラフ精製を使用し、実施例３５の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩５６ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８３（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１−３．００（ｍ，５Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６、６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１：（Ｅ）−３−｛４−［（５−｛（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル］−２，６−ジクロロフェニル｝−２−メチルアクリル酸（Ｋ５１）
Figure 2019529342
工程１：
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−ブロモ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−アミノ−チアゾール（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（８２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１ｈ反応した。減圧で溶媒を蒸留除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１．７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｅ）−（３ａＲ，６ａＲ）−５−｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−［３，５−ジクロロ−４−（３−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］チアゾール−５−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の生成物（８３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−（３−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸（８８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、順次に、クロロリン酸ジフェニル（７８２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４ｈ反応した。反応系を室温まで冷却し、順次に水、炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧で溶媒を蒸留除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、標題化合物５７８ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｅ）−（３ａＲ，６ａＲ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸エチルの合成
工程２の生成物（７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下し、室温で１．５ｈ反応した。減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物を得って、精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（Ｅ）−３−｛４−［（５−｛（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル）−カルバモイル］−２，６−ジクロロフェニル｝−２−メチルアクリル酸エチルの合成
工程３の生成物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（０．１ｍＬ）、アダマンタノン（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２ｈ反応した。濾過し、減圧で溶媒を蒸留除去することにより、標題化合物を得って、精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｅ）−３−｛４−［（５−｛（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル）−カルバモイル］−２，６−ジクロロフェニル｝−２−メチルアクリル酸の合成
工程４の生成物をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、水酸化リチウム単水和物（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５ｈ、塩酸でｐＨを２に調整し、減圧で溶媒を蒸留除去し、塩酸系の高速液体クロマトグラフで精製することにより、標題化合物の塩酸塩３００ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１１．３６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，１Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ，１３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２：（Ｅ）−３−｛４−［（５−｛（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル］−２，６−ジクロロフェニル｝−２−メチルアクリル酸（Ｋ５２）
Figure 2019529342
 実施例５１合成法の第１工程において、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例５１合成法１の方法と同じようにして、標題化合物の塩酸塩３００ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１１．３６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，１Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ，１３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
生物学実験
ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性試験
トロンボポエチンは、血小板の産生に関与する糖タンパク質の一種であり、巨核球の生成及び骨髄巨核球から血小板の生成において、重要な役割を果たす。体外でＴＰＯ模擬化合物を合成し、化合物が細胞上のＴＰＯ受容体（ＴＰＯＲ）と作用し、細胞の増殖及び分化を刺激する。ＭＴＳ法により、ＯＤ４９０値を検出し、細胞の数が多いほど、ＯＤ値が高くなるため、化合物の細胞増殖分化に対する応答を検出することになる。シグナルが最高レベルまで増加するアゴニスト濃度をＥｍａｘとし、シグナルが５０%Ｅｍａｘまで増加する化合物濃度をＥＣ５０とする。ＥＣ５０により、化合物の活性を判断し、ＥＣ５０が小さいほど、化合物の活性が高くなる。
ヒトＴＰＯＲが安定的に発現されたマウス由来Ｂ細胞であるＢＡＦ３を、１０%ＦＢＳ含有の１６４０培地で培養した。検出当日、細胞をカウントした後、１×１０４細胞／５０ｕｌで９６ウェルプレートに接種した。５０μＬの異なった濃度の被験化合物を最終濃度がそれぞれ１００００ｎＭ、３０００ｎＭ、３００ｎＭ、３０ｎＭ、３ｎＭ、０．３ｎＭ、０．０３ｎＭ、０．００３ｎＭ、０．０００３ｎＭになり、ＤＭＳＯ最終濃度が１%になるようにプレートウェルに添加した。化合物と細胞は、３７℃、５%ＣＯ２で、インキュベーターにおいて、２４ｈ培養した後、１０μｌ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６（登録商標） Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加え、均一混合した後、インキュベーターで３ｈ培養した。多機能全自動マイクロプレートリーダーで、ＯＤ４９０を検出し、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアによりＥＣ５０をフィティングした。
Figure 2019529342
 表１のデータから明らかなように、ルストロンボパグと比べて、本発明の上記化合物のＥＣ５０値が低く、より優れたＢＡＦ３／ＴＰＯＲ細胞増殖作用、及びより優れたトロンボポエチン受容体を活性化する活性を示した。
本発明のその他の化合物は、上記化合物と類似するＢＡＦ３／ＴＰＯＲ細胞増殖作用を有する。
ｈＥＲＧ試験
心筋細胞において、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅ）によりコードされるカリウムチャネルが遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ）を介在し、ＩＫｒ阻害が、医薬によるＱＴ期間延長、不整脈の誘発の最も重要なメカニズムに繋がっている。ｈＥＲＧ試験では、判断の基準として、化合物がＩＣ５０＞１０μＭであれば、化合物がｈＥＲＧに対して阻害作用を有さないと判断する。
電気生理学手動式パッチクランプを採用し、被験化合物のｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する作用を検出した。試験結果が、下記表２で示される。
Figure 2019529342
表２試験結果から分かったように、ルストロンボパグは、心臓ｈＥＲＧカリウムイオンチャネル阻害作用を顕著に有し、不整脈を誘発する潜在的なリスクを有した。本発明の上記化合物、特に実施例５１の化合物は、ｈＥＲＧ阻害を持たず、安全性がより高かったと認められた。
本発明化合物は、トロンボポエチン受容体を介在する疾患の医薬に適用する際に、医薬品の安全性の面で比較的に優れた効果を示し、動物のｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏの薬力学又は薬物動態の両方において、良好な医薬活性及び体内代謝利点を示す。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物：
    Figure 2019529342
     式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；
    ｔが、０〜３から選ばれる整数であり；
    Ｘが、Ｎ及びＣからなる群より選ばれる基であり；
    Figure 2019529342
     が、単結合又は二重結合であり、ＸがＮである場合、
    Figure 2019529342
     が単結合であり；
    Ｒ１が、水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル基、置換されてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル基、置換されてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５〜Ｃ１２シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ５〜Ｃ１２多環アルキル基、置換されてもよいＣ６〜Ｃ１２多環アルケニル基、置換されてもよいＣ４〜Ｃ１２縮合環アルキル基、置換されてもよいＣ６〜Ｃ１２縮合環アルケニル基、置換されてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ１０複素環基からなる群より選ばれる基であり、ここで、前記Ｒ１における上記置換されてもよいとは、未置換又は以下からなる群より選ばれる一つ又は複数の同一又は異なる基により置換されることを意味する：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又は一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基；
    Ｒ２が、Ｒ４で置換されてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基、Ｒ４で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる同一又は異なる１〜３つの原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基、Ｒ４で置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる同一又は異なる１〜４つの原子を含有する８員〜１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれる基であり；
    Ｒ４が、水素、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ１２アルコキシ基、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシル基で置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル基、エステル基、エステル基で置換のＣ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ５ＳＯ、Ｒ５ＳＯ２及びＲ５Ｒ６ＮＳＯ２からなる群より選ばれる基であり、ここで、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基からなる群より選ばれる基であり；
    Ｒ３が式ＩＩで示されるアリール基及びヘテロアリール基からなる群より選ばれる基であり、又は、Ｒ３が式ＩＩＩで示されるヘテロアリール基からなる群より選ばれる基であり：
    Figure 2019529342
     式中、Ｊ、Ｌ、Ｇ、Ｅ、およびＹが、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ及びＣからなる群より選ばれる基であり、
    Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｒ５Ｒ６Ｎ、置換又は未置換の、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）ｅからなる群より選ばれる少なくとも一つの原子を含有する４〜８員飽和複素環基からなる群より選ばれる基であり、ｅが、１又は２の整数を示し；
    ここで、前記「置換」とは、以下からなる群より選ばれる一つ又は複数の同一又は異なる基で置換されることを意味する：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル、リン酸基、リン酸エステル基。
  2. 前記化合物が、式（Ｉ’）で示される構造式を有する、請求項１記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物：
    Figure 2019529342
     式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、請求項１の定義通りである。
  3. ＸがＮであり、かつ
    Figure 2019529342
     が単結合である、請求項１又は２記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  4. 前記基
    Figure 2019529342
     が、式（ＩＶ）で示される構造式である、
    請求項１又は３記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
    Figure 2019529342
     式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；Ｒ１が、請求項１の定義通りである。
  5. 前記基
    Figure 2019529342
     が、式（Ｖ）で示される構造式である、
    請求項１又は３記載の化合物又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物：
    Figure 2019529342
     式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；ｔが、１〜３から選ばれる整数であり；Ｒ１が、請求項１の定義通りである。
  6. Ｒ１が、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０アルキル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０アルケニル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル基、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ１２多環アルキル基、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ１２多環アルケニル基、置換又は未置換のＣ４〜Ｃ１２縮合環アルキル基、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ１２縮合環アルケニル基、置換又は未置換のＲ７Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる少なくとも一つの原子を含有する４〜８員飽和複素環基、置換又は未置換の、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる同一又は異なる１〜４つの原子を含有する５員又は６員又は８〜１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれる、
    請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  7. Ｒ１が、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０アルケニル基、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル基、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ１２多環アルキル基、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ１２多環アルケニル基、置換又は未置換のＣ４〜Ｃ１２縮合環アルキル基、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ１２縮合環アルケニル基、置換又は未置換のＲ１０Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる少なくとも一つの原子を含有する４〜８員飽和複素環基、置換又は未置換の、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる同一又は異なる１〜４つの原子を含有する５員又は６員又は８〜１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれる基であり、Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基からなる群より選ばれる、
    請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  8. Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、
    Figure 2019529342
     からなる群より選ばれる、
    請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  9. Ｒ１が、シクロヘプチル基、ピペリジニル基、メチルピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、メチルシクロペンチル基、ピロリル基、
    Figure 2019529342
     からなる群より選ばれる、
    請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  10. Ｒ１が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及び
    Figure 2019529342
     からなる群より選ばれる、
    請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物又は水合物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  11. Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基、一つ又は複数のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル基及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基で置換されるアルコキシアルキル基からなる群より選ばれる、
    請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  12. Ｒ２が、Ｒ４で置換されてもよい下記の基からなる群より選ばれる基であり：
    フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジル基、インドリル基、キノリニル基およびプリニル基；
    Ｒ４が、水素、Ｃｌ、Ｆ、メチル及びＣＦ３からなる群より選ばれる、
    請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  13. Ｒ２が、
    Figure 2019529342
     から選ばれる、
    請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  14. Ｒ２が、
    Figure 2019529342
     から選ばれる基である、
    請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  15. Ｒ３が、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩから選ばれる基である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
    Figure 2019529342
     上記式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、一つ以上のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、一つ以上のハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｒ５Ｒ６Ｎ、置換又は未置換の、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）ｅからなる群より選ばれる少なくとも一つの原子を含有する４〜８員飽和複素環基からなる群より選ばれる基であり、ｅが、１又は２を示す。
  16. Ｒ３が、
    Figure 2019529342
     から選ばれる基である、
    請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物：
    式中、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはシクロプロピルであり；Ｒ９が、カルボキシル基、エステル基、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ１〜Ｃ１０アルキル基、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ２〜Ｃ４アルケニル基、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、カルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、およびカルボキシル基又はエステル基から選ばれる置換基を含有するＣ４〜Ｃ１０複素環基からなる群より選ばれる基である。
  17. Ｒ３が、
    Figure 2019529342
     から選ばれる基である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  18. 下記からなる群より選ばれる化合物、
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロブチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］−ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−［３−クロロ−５−（｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−［１−（３−メチルシクロペンチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸及びその立体異性体；
    １−［３−クロロ−５−（｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−［１−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−［３−クロロ−５−（｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−［１−（４Ｈ−テトラヒドロピラン−４−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘプチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−［３−クロロ−５−（｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−［１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］チアゾール−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタニル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（２，６−ジアザスピロシクロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロシクロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（６−シクロヘキシル−２，６−ジアザスピロシクロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    １−（５−｛［５−（２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−メチル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロブチル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロペンチル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロペンチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−２カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロペンチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−（２−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピリジン−４−カルボン酸；
    ３’−クロロ−５’−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    （Ｅ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロブチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（３−フルオロシクロブチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（３−メチルシクロペンチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（４Ｈ−テトラヒドロピラン−４−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−｛［５−（１−シクロヘプチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−２，６−ジクロロフェニル）−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−［４−（｛５−［１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝−カルバモイル）−２，６−ジクロロフェニル］−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−｛４−［（５−｛１−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル］−２，６−ジクロロフェニル｝−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸；
    ３’−クロロ−５’−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸；
    ３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸；
    （Ｅ）−３−｛４−［（５−｛（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル］−２，６−ジクロロフェニル｝−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−｛４−［（５−｛（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル］−２，６−ジクロロフェニル｝−２−メチルアクリル酸；
    又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  19. 式（ＩＸ）で示される化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物：
    Figure 2019529342
     式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；
    ｔが、０〜３から選ばれる整数であり；
    Ｘが、Ｎ及びＣからなる群より選ばれる基であり；
    Figure 2019529342
     が、単結合又は二重結合であり、ＸがＮである場合、
    Figure 2019529342
     が単結合であり；
    Ｒ１’が、アミノ基の保護基又は水素であり；
    Ｒ２が、請求項１の定義通りである。
  20. 基
    Figure 2019529342
     が式（ＩＶ’） で示される構造式である、請求項１９記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物：
    Figure 2019529342
     式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０〜４から選ばれる整数であり；
    Ｒ１’が、アミノ基の保護基又は水素である。
  21. 基
    Figure 2019529342
     が、式（Ｖ’） で示される構造式である、請求項１９記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物：
    Figure 2019529342
     式中、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが、独立して０〜４から選ばれる整数であり；
    ｔが、１〜３から選ばれる整数であり；
    Ｒ１’が、アミノ基の保護基又は水素である。
  22. 下記からなる群より選ばれる化合物、
    ５−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−［２−｛５−クロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−ニコチンアミド｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    ６−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ６−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニルアミノ）−チアゾール−５−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ６−（２−｛５−クロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−ニコチンアミド｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロペンチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    ５−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５，６−ジクロロニコチンアミド）−チアゾール−５−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−［２−｛５−クロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−ニコチンアミド｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイルアミン｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    ６−［２−アミノ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ６−｛４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−ホルミル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５’−［５−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロシクロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ５−［２−アミノ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５，６−ジクロロピリジン−３−カルバモイル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−（２−｛５−クロロ−６−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチンアミド｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル）−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−［５−（｛５−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル｝カルバモイル）−３−クロロピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（５−｛［５−（-２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−３−クロロピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−メチル−２，５−ジアザジシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    ５−［２−アミノ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−｛４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−ホルミル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５’−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ５’−［５−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ２−［２−アミノ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ２−｛４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−ホルミル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５’−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    １−［２−アミノ−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−｛４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−ホルミル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５’−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ３’−クロロ−５’−［４−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ５−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５，６−ジクロロピリジン−３−カルバモイル）−チアゾール−５−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−｛２−［５−クロロ−６−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド］−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    １−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（５−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    ５−［２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−［２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−ホルミル）−アミノ］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５’−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ３’−クロロ−５’−［５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    ３’−クロロ−５’−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−４−カルボン酸エチル；
    （Ｅ）−５−［２−［３，５−ジクロロ−４−（２−エトキシホルミル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （Ｅ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸エチル；
    （Ｅ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−カルバモイル］−フェニル｝−２−メチル−アクリル酸エチル；
    （Ｅ）−５−｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−［３，５−ジクロロ−４−（３−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［５−（４−クロロチオフェン−２−イル）−４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸エチル；
    （Ｅ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸エチル；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （Ｅ）−（３ａＲ，６ａＲ）−５−｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−［３，５−ジクロロ−４−（３−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］チアゾール−５−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （Ｅ）−（３ａＲ，６ａＲ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸エチル；
    （Ｅ）−３−｛４−［（５−｛（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル）−カルバモイル］−２，６−ジクロロフェニル｝−２−メチルアクリル酸エチル；
    （３ａＳ，６ａＳ）−５−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （Ｅ）−（３ａＳ，６ａＳ）−５−｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−２−［３，５−ジクロロ−４−（３−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］チアゾール−５−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （Ｅ）−（３ａＳ，６ａＳ）−３−（２，６−ジクロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバモイル｝−フェニル）−２−メチルアクリル酸エチル；
    （Ｅ）−３−｛４−［（５−｛（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル｝−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル）−カルバモイル］−２，６−ジクロロフェニル｝−２−メチルアクリル酸エチル；
    又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物。
  23. 請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物の製造方法であって、下記の工程
    Figure 2019529342
     を含む、製造方法：
    式中、ＭがＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｓｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、ホウ酸基又はホウ酸エステル基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ及びｔの定義が、請求項１〜１４の記載と同じであり、Ｘ’が、ハロゲンであり、Ｒ１’が、アミノ基の保護基又は水素であり；
    ここで、化合物ＩＸ−３と化合物ＩＸ−４が、置換反応により、化合物ＩＸを得て；その後、得られた化合物ＩＸが、アシル化反応、置換反応、脱保護反応、還元的アミン化反応、加水分解反応又はこれら反応の複数の組み合わせにより、最終的に所望の化合物Ｉを得る。
  24. 前記置換反応が、金属触媒の存在又は非存在の条件で行われる、請求項２３記載の製造方法。
  25. 請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物と、薬理学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  26. 請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物の、トロンボポエチン受容体アゴニスト薬の製造における使用。
  27. 請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物の、トロンボポエチン受容体を介在する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用。
  28. 前記トロンボポエチン受容体を介在する疾患が、慢性特発性血小板減少性紫斑病である、請求項２６又は２７に記載の使用。
  29. 請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物と、その他の医薬、特にその他のトロンボポエチン受容体アゴニスト薬との併用の、トロンボポエチン受容体を介在する疾患又は病状の予防及び／又は治療の方法。
  30. 請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物、又はその異性体又はラセミ体、塩、エステル、溶媒和物、化学保護形態、プロドラッグ又は代謝物、結晶多形、及びそれらの混合物と、その他の医薬、特にその他のトロンボポエチン受容体アゴニスト薬との併用の、トロンボポエチン受容体を介在する疾患又は病状の予防及び／又は治療のための医薬の製造における使用。
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