EA021353B1 - Производное инденона и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Производное инденона и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA021353B1
EA021353B1 EA201270410A EA201270410A EA021353B1 EA 021353 B1 EA021353 B1 EA 021353B1 EA 201270410 A EA201270410 A EA 201270410A EA 201270410 A EA201270410 A EA 201270410A EA 021353 B1 EA021353 B1 EA 021353B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inden
difluorophenyl
phenyl
ethoxy
morpholinoethoxy
Prior art date
Application number
EA201270410A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270410A1 (ru
Inventor
Дзунг Ниоунг Хео
Миунг-Ае Бае
Нак Дзеонг Ким
Сунг Иоун Чанг
Нам Соок Канг
Сунг Еун Йоо
Еун Соок Хванг
Original Assignee
Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи filed Critical Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи
Publication of EA201270410A1 publication Critical patent/EA201270410A1/ru
Publication of EA021353B1 publication Critical patent/EA021353B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Производное инденона формулы (1)обладает эффектами усиления активности остеобластов и ингибирования резорбции кости остеокластами, а фармацевтическая композиция, содержащая производное инденона или его фармацевтически приемлемую соль, применима для профилактики или лечения болезней костей, таких как остеопороз.

Description

обладает эффектами усиления активности остеобластов и ингибирования резорбции кости остеокластами, а фармацевтическая композиция, содержащая производное инденона или его фармацевтически приемлемую соль, применима для профилактики или лечения болезней костей, таких как остеопороз.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производному инденона и содержащей его фармацевтической композиции, которая применяется для профилактики или лечения болезней костей, таких как остеопороз.
Предпосылки создания изобретения
Остеопороз вызывается снижением костной массы, что приводит к ослаблению прочности кости и повышенному риску перелома кости. Костная масса регулируется непрерывными процессами резорбции кости и остеогенеза. Максимальная костная масса у здоровых людей достигается приблизительно к 25 годам и с возрастом медленно снижается. У женщин костная масса обычно ниже, чем у мужчин, и потеря костной массы становится более выраженной после менопаузы. Предполагается, что в США десять миллионов людей страдают от остеопороза, а приблизительно тридцать четыре миллиона человек в мире сталкиваются с проблемой низкой костной массы и подвергаются риску остеопороза. Клинические исследования показали, что коэффициент смертности в пределах двух лет от проявления симптомов остеопороза составляет в настоящее время приблизительно 12%, и многие пациенты с остеопорозом (приблизительно 30%) вынуждены оставаться дома вследствие перелома кости. В последнее время число пациентов с остеопорозом увеличилось вследствие старения мирового населения, и, следовательно, существует потребность в разработке эффективного лекарственного препарата для профилактики и лечения остеопороза.
Кость является живой тканью, которая состоит из нескольких различных типов клеток. У здоровых лиц объем кости, удаленной или резорбированной остеокластами, компенсируется новой костью, образованной остеобластами. Для поддержания постоянной костной массы суммарный остеогенез и резорбция кости затрагивают в течение года приблизительно 14% костей, но для лиц, страдающих от заболеваний с резорбцией кости, такое равновесие не может быть достигнуто. У женщин после менопаузы происходит потеря приблизительно 5% в год костной массы позвоночника. Такой симптом объяснялся дефицитом эстрогенов, связанным с менопаузой. Однако вопрос о том, какой механизм взаимосвязывает потерю эстрогенов и повышенную резорбцию кости, остается нерешенным.
Для снижения риска перелома кости в настоящее время используются различные способы поддержания или увеличения костной массы путем снижения скорости резорбции кости, увеличения скорости остеосинтеза или их сочетания. В качестве терапевтических средств для блокирования резорбции кости были исследованы антагонисты интегрина ανβ3, ингибиторы катепсина К и ингибиторы системы ΟΡΟ/ΡΑΝΚΤ/Κ.ΑΝΚ. Кроме того, в качестве терапевтических средств для усиления остеогенеза сообщалось о структуре паратиреоидных гормонов и их производных. Типичные терапевтические средства включают новые паратиреоидные гормональные продукты, антагонисты чувствительных к кальцию рецепторов, которые регулируют секрецию паратиреоидного гормона, селективные модуляторы андрогенных рецепторов (§АКМ), стимуляторы секреции гормонов роста, инсулиноподобные ростовые факторы, ингибиторы протеосом и статины.
Используемые в настоящее время способы лечения потери костной массы, как правило, включают введение соединений, таких как эстроген, бисфосфонаты, кальцитонин и ралоксифен. Однако указанные соединения применяют, как правило, для длительных курсов лечения, и они вызывают нежелательные побочные эффекты. Кроме того, такие курсы лечения обычно направлены на активность зрелых остеокластов, а не на уменьшение их образования. Например, эстроген индуцирует апоптоз остеокластов, тогда как кальцитонин вызывает сжатие остеокластов и разрыв между ними и поверхностью кости (Нидкек е! а1., Ναι. Меб. 2:1132-1136, 1996; Л1ка е! а1., Ехр. Нета!о1. 23:500-506, 1995). Подобным образом, бисфосфонаты снижают активность остеокластов, изменяют их морфологию и усиливают апоптоз остеокластов (Рагй!! е! а1., 1. Вопе Мшег Ке8. 11:150-159, 1996; διιζιιΐο е! а1., Еибосгшо1оду 137:4685-4690, 1996).
Доступные в настоящее время терапевтические средства для лечения остеопороза включают бисфосфонаты, гормональные лекарственные средства, витамин Ό и его аналоги, кальцитонин и кальций. Типичные бисфосфонаты включают алендронат (Мегск Со., ИТ), ризедронат (Нойшап-Ьа Коске ИТ), золедронат (№\'агк5 АО; европейский патент № 275821), ибандронат (Нойтаи-Ьа Коске Ь!б.; патент США № 4942157) и минодронат (УатаиоисЫ Ркагтасеикса1 Со., Ь!б.; европейский патент № 354806). Однако бисфосфонаты страдают от проблематично низких значений скорости всасываемости в желудочно-кишечном тракте (10% или меньше) и тенденции к возникновению эзофагита при несоблюдении пациентами сложных правил введения. В частности, сообщалось, что алендронат вызывает некоторые побочные эффекты, например, желудочно-кишечные нарушения и остеонекроз челюсти, наряду с тем, что длительное введение бисфосфонатов приводит к остеонекрозу. Соответственно, необходимы новые терапевтические средства от остеопороза.
Типичные гормональные лекарственные средства включают ралоксифен (ЕИ ЬШу Со.), дролоксифен (РП/ег 1ис.; европейский патент № 54168), ласопоксифен (ΡΓί/ег 1ис.; международная заявка \УО 97/16434), РС-1271 (Нотоктеб1са1 Со. и Опои Согр.; международная заявка \УО 96/07402), ТЕ8-424 (Ыдаиб Со. и ^еуегк Со.; патент США № 5948755) и §ЕКМ, которые находятся на этапе клинических исследований. Однако эти лекарственные средства несут риск возникновения рака молочной железы или матки, и, следовательно, они не приемлемы для использования в качестве терапевтического средства от остеопороза, который требует продолжительного введения.
- 1 021353
Кроме того, витамин Ό и его аналоги являются дорогими, а их терапевтическая эффективность при остеопорозе четко не установлена; кальцитонин является относительно дорогим и требует сложной процедуры введения; а кальций эффективен только для профилактики остеопороза, не обладая терапевтическим эффектом.
Краткое описание изобретения
Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение новым производным инденона и содержащей его фармацевтической композицией для эффективной профилактики или лечения болезней костей, таких как остеопороз.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к производному инденона формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли
где η равно 0, 1 или 2;
X представляет собой один или несколько заместителей, введенных в орто-, мета- или параположение фенильной группы, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ΟΝ, -СР3, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-10циклоалкила и С3-8циклоалкокси;
К1 представляет собой С6-10арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксогруппы, -СР3, -СН амино, гидрокси, карбоки, карбамоила, нитро, тиола, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С3-10циклоалкила, С3-8циклоалкокси, С6-10рила, Сб-юарилокси, С(О)К4, С(О)ОК4, -С%ЛО', -8(О)К4, -8(О2)К4, -8(Θ2)ΝΚ4Κ5, -ΝΚ4Κ5 и -МССС))К. где каждый К4 и К5 независимо является водородом, С1-6алкилом или С3-10циклоалкилом, или 5-10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, 8 и О;
Υ представляет собой СН, Ν, И(-С1-6алкил) или Ν+(-Θ-); и каждый из К2 и К3 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкокси, С6-10арил или 510-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, 8 и О, или они конденсированы вместе с Υ с образованием С3-10циклоалкила или 5-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, 8 и О, в котором каждый из С6-10арила из К2 и К3, 5-10-членного гетероарила, С3-10циклоалкила и 5-10членного гетероциклоалкила независимо и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, -СР3, -СН амино, гидрокси, карбокси, карбамоила, нитро, тиола, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С3-10циклоалкила, С3-8циклоалкокси, С6юарила, С6-10арилокси, -С(О)К4, -С(О)ОК4, СОЛО', -8(О)К4, -8(О2)К4, -8(О2Ж4К5, -МС1К и ΝΗ^Ο)^, каждый из К4 и К5 независимо представляет собой водород, С1-6алкил или С3-10циклоалкил.
Производное инденона формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль обладает эффектами усиления активности остеобластов и ингибирования резорбции кости остеокластами, поэтому фармацевтическая композиция по настоящему изобретению применима для профилактики или лечения болезней костей, таких как остеопороз.
Краткое описание графических материалов
Вышеупомянутые и другие цели и признаки настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания настоящего изобретения при рассмотрении в сочетании с сопровождающими графическими материалами, на которых соответственно представлено фиг. 1 - результаты окрашивания ТКАР, демонстрирующие эффекты ингибирования производными инденона по настоящему изобретению активности остеокластов;
фиг. 2 - микро-КТ изображения, демонстрирующие эффекты производных инденона на остеогенез ιη νίνο;
фиг. 3А - значения плотности кости мышей ΌΌΥ, измеренные ιη νίνο с использованием микро-КТ системы с высоким разрешением (** Р<0,01 относительно контроля (носитель), ### Р<0,01 относительно стандарта (имитация операции), η=5) и фиг. 3В - значения плотности кости крыс 8Ό, измеренные ιη νίνο с использованием микро-КТ системы с высоким разрешением (* Р<0,05 относительно контроля (носитель), ### Р<0,01 относительно стандарта (имитация операции), η=5).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производному инденона формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (1) может быть получена с применением любого из традиционных способов, и это может быть соль неорганической кислоты, такой как соляная
- 2 021353 кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, гидросульфат натрия, фосфорная кислота, азотная кислота и угольная кислота; соль органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, винная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, гентизиновая кислота, фумаровая кислота, лактобионовая кислота, салициловая кислота и ацетилсалициловая кислота (аспирин); соль аминокислоты, такой как глицин, аланин, ванилин, изолейцин, серин, цистеин, цистин, аспарагиновая кислота, глутамин, лизин, аргинин, тирозин и пролин; соль сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота; соль металла, образованная путем осуществления взаимодействия со щелочным металлом, таким как натрий и калий; или аммониевая соль.
Используемый в этом документе термин арил включает ароматическую группу, такую как фенил и замещенный фенил, а также бициклическую ароматическую группу, такую как нафтил и фенантренил.
Используемый в этом документе термин циклоалкил относится к циклоалкильной группе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклогептенил, бицикло[3.2.1]октанил и норборнанил.
Используемый в этом документе термин гетероциклоалкил относится к кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, 8 и О, например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, оксиранил, диоксоланил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил,
1.2- пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил,
1.3- тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3тетрагидродиазин-1-ил и пиперазинил.
Используемый в этом документе термин гетероарил относится к ароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, 8 и О, например, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изооксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, циннолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дигидро5Н-[1]пиридинил, бензо[Ь]тиофенил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, бензооксазолил, бензо[б][1,3]диоксолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизооксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и бензоксазинил.
Арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группы могут быть необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, -СР3, -ΟΝ, амино, гидрокси, карбокси, карбамоила, нитро, тиола, С1_6алкила, С2-6алкенила, С1_6алкокси, С3_юциклоалкила, С3-6циклоалкокси, С6_20арила, С6_20арилокси, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -Ο(Ο)ΝΚ4Κ5, -8(О)К4, -8(О2)К4, -8(Ο2)ΝΚ4Κ5, -ΝΚ4Κ5 и -ΝΚ4Ο(Ο)Κ5, где каждый из К4 и К5 независимо представляет собой водород, С1_6алкил или С3-8циклоалкил.
В соединении формулы (1) по настоящему изобретению К1 предпочтительно представляет собой С6арил или 6-10-членный гетероарил, который не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и С1_6алкокси. Более предпочтительно К1 представляет собой фенил, который замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора и метокси; или пиридил, пиримидил, хинолил или изохинолил, каждый из которых не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора и метокси.
Кроме того, К2 и К3 предпочтительно конденсированы вместе с Υ с образованием 5-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая не замещена или замещена -8(О2)К4, причем К4 представляет собой С1-6алкил. Более предпочтительно К2 и К3 конденсированы вместе с Υ с образованием морфолинила;
или пиперидинильной или пиперазинильной группы, замещенной -8(О2)СН3.
Кроме того, X представляет собой один или несколько заместителей, введенных в орто-, мета- или параположение фенильной группы, причем каждый независимо выбран из водорода и галогена. Более предпочтительно X представляет собой водород, 2,4-дифтор или 3,5-дифтор.
Кроме того, η предпочтительно равно 1 или 2, и Υ предпочтительно представляет собой СН или Ν.
В соответствии с примером соединения по настоящему изобретению производное инденона предпочтительно характеризуется формулой (1а)
где η, X, Υ, К1, К2 и К3 характеризуются значениями, определенными в формуле (1).
- 3 021353
В соединении формулы (1а) по настоящему изобретению К1 предпочтительно представляет собой С6арил или 6-10-членный гетероарил, который не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и С1-алкокси. Более предпочтительно К1 представляет собой фенил, который замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора и метокси; или пиридил, пиримидил, хинолил или изохинолил, каждый из которых не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора и метокси.
Кроме того, К2 и К3 предпочтительно конденсированы вместе с Υ с образованием 5-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая не замещена или замещена -3(О2)К4, К4 представлял собой С1-6алкил. Более предпочтительно К2 и К3 конденсированы вместе с Υ с образованием морфолинила;
»0-1.
' или пиперидинильной или пиперазинильной группы, замещенной -3(О2)СН3.
Кроме того, X предпочтительно представляет собой один или несколько заместителей, введенных в орто-, мета- или пара-положение фенильной группы, причем каждый независимо выбран из водорода и галогена. Более предпочтительно X представляет собой водород, 2,4-дифтор или 3,5-дифтор.
Типичные соединения по настоящему изобретению представляют собой перечисленные ниже производные инденона и их фармацевтически приемлемые соли
1) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
2) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3 -фенил-1Н-инден-1 -он;
3) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -фенил-2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1-он;
4) 4-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)бензамид;
5) 3-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)бензонитрил;
6) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
7) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -фенил-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1 -он;
8) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-он;
9) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(6-фторпиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
10) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(фенил)фенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
11) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-пара-толил-1Н-инден-1-он;
12) 2-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)бензонитрил;
13) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-3 -фенил-1Н-инден-1-он;
14) Ы-(3-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)фенил)ацетамид;
15) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(изохинолин-4-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
16) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(нафталин-3-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
17) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-фторфенил)-3 -фенил-1Н-инден-1 -он;
18) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3,4-дифторфенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
19) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3 -фтор-4-метилфенил)-3 -фенил-1Н-инден-1 -он;
20) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3-аминофенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
21) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-феноксифенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
22) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-метоксифенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
23) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
24) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-фторфенил)-2-(пиридин-3ил)-1Н-инден-1-он;
25) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-фторфенил)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-он;
26) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3,4-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-1Н-инден-1-он;
27) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-1Н-инден-1-он;
28) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
29) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1Н-инден-1-он;
30) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-он;
31) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он;
32) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -(4-(трифторметил)фенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
33) 6-(2-морфолиноэтокси)-2,3-бис(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он;
34) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-(трифторметил)фенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1Н-инден-1-он;
35) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-(трифторметил)фенил)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-он;
36) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
37) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-он;
38) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3,4-дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-он;
9) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -(3,5-дифторфенил)-2-(пиримидин-5 -ил)-1Н-инден-1-он;
40) 4-метил-4-(2-{ [2-( 1 -метилпиридин-1 -иний-3 -ил)-1-оксо-3 -фенил-1Н-инден-6-ил]окси}этил)морфолин-4-ия дийодид;
41) 1-метил-3-{6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил}пиридин-1-ия йодид;
42) 4-оксидо-4-(2-{[1-оксо-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-ил]окси}этил)морфолин-4-ий;
43) 4-оксидо-4-(2-{[2-(1-оксидопиридин-1-иний-3-ил)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-ил]окси}этил)морфолин-4-ий;
- 4 021353
44) трет-бутил-4-(2-(1-оксо-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат;
45) 6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси] -3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
46) 6-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
47) 6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси] -2,3-бис [4-(трифторметил)фенил] -1Н-инден-1 он;
48) 2-(3,4-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этокси)-3 -(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он;
49) 6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он;
50) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он;
51) 2-(3,4-дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Нинден-1-он;
52) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)-1Нинден-1-он;
53) 3-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден-1-он;
54) 3-(4-хлорфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-он;
55) трет-бутил-4-(3-(1-оксо-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат;
56) 6-(2-(диметиламино)этокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
57) 6-(3 -(диметиламино)пропокси)-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
58) трет-бутил-4-(2-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат;
59) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
60) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-(3 -(диметиламино)пропокси)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
61) 3-(3,5-дифторфенил)-6-фенэтокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
62) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиридин-2-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
63) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
64) трет-бутил-4-(3 -(3 -(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат;
65) 6-(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси)-3 -(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
66) 6-(3 -(пиперазин-1-ил)пропокси)-3 -(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
67) 6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
68) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-(3 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)пропокси)-2-(пиридин-3 -ил)-1Нинден-1-он;
69) трет-бутил-4-(2-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат;
70) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
71) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-(2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1-он;
72) 6-(2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)этокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
73) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-(2-( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3 -ил)-1Нинден-1-он;
74) 6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -3 -(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 он;
75) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(изопентилокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
76) 6-(2-циклогексилэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
77) 6-(2-циклопентилэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
78) 3 -(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-6-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этокси)-1Н-инден-1 -он;
79) 3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-( (тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-1Н-инден-1-он;
80) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -(2-фторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
81) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -(3 -фторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
82) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
83) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-2-ил)-1Н-инден-1-он;
84) 2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
85) 2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
86) 2-(5-хлортиофен-2-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
87) 2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
88) 2-(1Н-индол-2-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
- 5 021353
89) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил)-3 -фенил-1Н-инден-1 -он;
90) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(1Н-пиррол-2-ил)-1Н-инден-1-он;
91) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(бензофуран-2-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
92) 3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2-(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1он;
93) 3 -(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] 1Н-инден-1-он;
94) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -2-пара-толил-1Н-инден-1 -он;
95) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он;
96) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-(хинолин-3-ил)-1Нинден-1-он;
97) 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-1Н-инден-1 -он;
98) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-пара-толил-1Н-инден1-он;
99) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-1Н-инден-1 -он;
100) 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-1Н-инден-1-он;
101) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-(хинолин-3-ил)-1Нинден-1-он;
102) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-1Н-инден-1-он;
103) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-пара-толил-1Н-инден-1-он;
104) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-(хинолин-3-ил)1Н-инден-1-он;
105) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-пара-толил-1Нинден-1-он;
106) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси} - 1Н-инден- 1-он;
107) 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-1Н-инден-1-он;
108) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-пара-толил-1Нинден-1-он;
109) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-1Н-инден-1-он;
110) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-1Н-инден-1-он;
111) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-(хинолин-3-ил)1Н-инден-1-он;
112) 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2-пара-толил-1Н-инден-1-он;
113) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он;
114) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он;
115) 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2-(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1он;
116) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-пара-толил-1Н-инден-1-он;
117) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-1Н-инден-1-он;
118) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-1Н-инден-1-он;
119) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-(хинолин-3-ил)-1Нинден-1-он;
120) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-пара-толил-1Н-инден-1-ОН;
121) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-1Н-инден-1-он;
122) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]эт- 6 021353 окси} -1 Н-инден-1 -он;
123) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-(хинолин-3-ил)-1 Нинден-1-он;
124) 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-пара-толил-1Н-инден-1-он;
125) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-он;
126) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(морфолин-4-ил) этокси]-1Н-инден-1-он;
127) 3 -(2,4-дифторфенил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси] -2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
128) 3-(3,5 -дифторфенил)-5 - [2-(морфолин-4-ил)этокси] -2-(пиридин-3 -ил)-1 Н-инден-1 -он;
129) 5-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
130) 5-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-он;
131) 5-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-пара-толил-1Н-инден-1-он;
132) 5 -(2-морфолиноэтокси)-2-(3 -фтор-4-метилфенил) -3 -фенил-1 Н-инден-1 -он;
133) 3 -(3,5-дифторфенил)-5 - [2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этокси] -2-(пиридин-3 -ил) -1Нинден-1-он;
134) 5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этокси]-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
135) 5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этокси]-3 -фенил-2-пара-толил-1 Н-инден-1 -он и
136) 5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-2-(3-фтор-4-метилфенил)-3-фенил-1Н-инден1-он.
Более того, типичные соединения по настоящему изобретению представляют собой перечисленные ниже производные инденона и их фармацевтически приемлемые соли
1) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
45) 6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
73) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-он;
74) 6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1 он;
82) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
97) 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-1Н-инден-1-он;
102) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-1Н-инден-1-он;
113) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он;
114) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он и
122) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-1Н-инден-1-он.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики болезни костей, содержащей соединение или соль в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного ингредиента.
Композиция по настоящему изобретению может быть применима для профилактики или лечения остеопороза, нарушения роста кости, переломов кости, периодонтита, болезни Педжета, метастатической карциномы или ревматоидного артрита.
Здесь и далее в этом документе подробно описаны способы получения производных инденона по настоящему изобретению.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению формулы 1а может быть получено, как представлено на схеме реакции 1.
Схема реакции 1
и Οχ
- 7 021353 где η, X, Υ, К1, К2 и К3 имеют те же значения, что и определенные в формуле (1).
Стадия 1. 1-(3-Гидроксифенил)этанон формулы 2 растворяют в растворе №О11 и этаноле, а затем добавляют к нему бензальдегид формулы 3 (1-2 экв.). Полученную смесь выдерживают в течение 30 мин -1 ч при температуре не выше 10°С, а затем перемешивают в течение 22-36 ч при комнатной температуре с получением α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы 4.
Стадия 2. α,β-Ненасыщенное карбонильное соединение, полученное на стадии 1, оставляли нагреваться с обратным холодильником в течение 1-5 суток при перемешивании с использованием 10-30 экв. трифторуксусной кислоты в качестве растворителя с получением соединения инданона формулы 5.
Стадия 3. Соединение инданона, полученное на стадии 2, растворяют в СН2С12, и на ледяной бане по каплям добавляют к нему пиридин (3-5 экв.) и уксусный ангидрид (3-5 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение 1-8 ч с получением соединения формулы 6, которое защищено ацетильной группой.
Стадия 4. Соединение инданона формулы 6, полученное на стадии 3, ΝΒ8 (2-3 экв.) и ΑΙΒΝ (1-0,2 экв.) растворяют в СС14.
Затем смесь при перемешивании нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин-1 ч, а затем при перемешивании дополнительно облучают лампой накаливания (375 Вт) в течение 1-2 ч с получением 2-бром-1Н-инденона формулы 7. С другой стороны, во время облучения лампой накаливания (375 Вт) смесь может нагреваться с обратным холодильником в течение 2-9 ч при перемешивании с получением 2-бром-1Н-инденона формулы 7.
Стадия 5. 1-1,2 экв. 2-бром-1Н-инденона, полученного на стадии 4, растворяют в МеОН, а затем добавляют к нему К2СО3 (1-2 экв.). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-7 ч с получением 2-бром-6-гидрокси-1Н-инденона формулы 8, в котором ацетильная группа удалена.
Стадия 6. 2-Бром-6-гидрокси-1Н-инденон, полученный на стадии 5, РРй3 (1-2 экв.) и соединение формулы 9 (1-2 экв.) растворяют в ТНР. Смесь охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 5-10 мин, добавляют к ней диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΏ, 1-2 экв.), а затем перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение 2 ч-7 суток с получением простого эфира формулы 10.
Стадия 7. 2-Бром-3-фенил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6, бороновую кислоту формулы 11 (1-1,5 экв.), Рб(РРй3)4 (5-6 мол.%) и Ка2СО3 (2-3 экв.) растворяют в диоксане/Н2О (4/1), а затем перемешивают в течение 10 мин. Полученную смесь помещают в микроволновый реактор и облучают при 150°С в течение 10-20 мин с получением соединения формулы 1а.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению формулы 1а может быть получено, как представлено на схеме реакции 2.
Схема реакции 2
где η, X, Υ, К1, К2 и К3 имеют те же значения, что и определенные в формуле (1).
Стадия 1. 2-Бром-6-гидрокси-1Н-инденон формулы 8, полученный на стадии 5 схемы реакции 1, подвергают реакции сочетания по Сузуки таким же образом, что и на стадии 7 схемы реакции 1, с получением замещенного К1 6-гидрокси-1Н-инденона формулы 12.
Стадия 2. Замещенный К1 6-гидрокси-1Н-инденон формулы 12, полученный на стадии 1, подвергают реакции Мицунобу таким же образом, что и на стадии 6 схемы реакции 1, с получением соединения формулы 1а.
В соответствии с дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению формулы 1а может быть получено, как представлено на схеме реакции 3.
где η, X, Υ, К1, К2 и К3 имеют те же значения, что и определенные в формуле (1).
Замещенный К1 6-гидрокси-1Н-инденон формулы 12, полученный на стадии 1 схемы реакции 2, растворяют в ацетонитриле, а затем добавляют к нему К2СО3 (1-1,5 экв.) и соединение формулы 13 (1,5-2 экв.). Полученную смесь при перемешивании нагревают с обратным холодильником в течение 1-3 суток с получением соединения формулы 1а.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению формул 1с и 1ά могут быть получены, как представлено на схеме реакции 4.
- 8 021353
Схема реакции 4
6-(2-Морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он формулы 1Ь, полученный по схеме реакции 1, растворяют в СН2С12, а затем к нему при комнатной температуре добавляют СН31 (5-10 экв.). Полученную смесь при перемешивании нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин-1 ч с получением соединений формул 1с и 16.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, соединения по настоящему изобретению формул 1е и 1И могут быть получены при помощи схемы реакции 5.
6-(2-Морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он формулы 1Ь, полученный по схеме реакции 1, растворяют в СН2С12, а затем при 10°С добавляют к нему тСРВА (1-1,5 экв.). Реакционную смесь оставляют взаимодействовать в течение 2-3 ч при комнатной температуре с получением соединений формул 1е и 11'
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению формулы 1И может быть получено, как представлено на схеме реакции 6.
где X имеет те же значения, что и определенные в формуле (1); Ζ представляет собой СН или Ν; и т равно 1 или 2.
Соединение формулы 1д, полученное по схеме реакции 1, растворяют в СН2С12, а затем добавляют к нему трифторуксусную кислоту (20-40 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин-2 ч при комнатной температуре с получением соединения формулы 11г
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению формулы 1ΐ может быть получено, как представлено на схеме реакции 7.
Схема реакции 7
где X имеет те же значения, что и определенные в формуле (1); Ζ представляет собой СН или Ν; и т равно 1 или 2.
Соединение формулы 1И, полученное по схеме реакции 6, растворяют в СН2С12, а затем добавляют к нему пиридин (1,2-1,5 экв.). Смесь охлаждают до 0°С, добавляют к ней уксусный ангидрид (1,2-1,5 экв.), а затем оставляют реакционную смесь взаимодействовать в течение 15-20 ч при комнатной температуре с получением соединения формулы ίί.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению формулы Р) может быть получено, как представлено на схеме реакции 8.
Схема реакции 8
где X имеет те же значения, что и определенные в формуле (1); Ζ представляет собой СН или Ν; и т равно 1 или 2.
Соединение формулы 1д, полученное по схеме реакции 1, растворяют в СН2С12, а затем добавляют к нему триэтиламин (1,5-3 экв.). Смесь охлаждают до 0°С, к ней медленно в течение 10-15 мин добавляют метансульфонилхлорид (3-5 экв.), растворенный в СН2С12, а затем оставляют реакционную смесь взаи- 9 021353 модействовать в течение 3-18 ч при комнатной температуре с получением соединения формулы 1р
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению формулы 1к может быть получено, как представлено на схеме реакции 9.
где X имеет те же значения, что и определенные в формуле (1); Ζ представляет собой СН или Ν; и т равно 1 или 2.
Соединение формулы 1й, полученное по схеме реакции 6, и формальдегид (37% водный раствор, 11,2 экв.) растворяют в СН2С12, а затем добавляют к ним триацетоксиборгидрид натрия (3-4 экв.). Реакционную смесь оставляют взаимодействовать в течение 2-3 ч при комнатной температуре с получением соединения формулы 1к.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению формулы 11 может быть получено, как представлено на схеме реакции 10.
где η, X, Υ, К1, К2 и К3 имеют те же значения, что и определенные в формуле (1).
Соединение формулы 1а, полученное по схемам реакции 1-3, растворяют в СН2С12, а затем добавляют к нему 1,0М раствор НС1 (растворенный в эфире, 1 экв.) с получением соединения в форме НС1соли формулы 11.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению формулы 1т может быть получено, как представлено на схеме реакции 11.
Схема реакции 11
где η, X, Υ, К1, К2 и К3 имеют те же значения, что и определенные в формуле (1).
Стадия 1. Ацетилхлорид (1-1,2 экв.) и А1С13 (1-1,2 экв.) смешивают с дисульфидом углерода и добавляют к ним 3-броманизол, растворенный в дисульфиде углерода. Полученную смесь перемешивают в течение 10-16 ч при комнатной температуре с получением 1-(2-бром-4-метоксифенил)этанона формулы 14.
Стадия 2. 1-(2-Бром-4-метоксифенил)этанон, полученный на стадии 1, растворяют в этаноле, к нему при 0°С последовательно добавляют 10н ΝαΟΙ I (2-4 экв.) и бензальдегид формулы 3 (1-1,2 экв.). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4-6 ч с получением α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы 15.
Стадия 3. α,β-Ненасыщенное карбонильное соединение формулы 15, полученное на стадии 2, растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде, а затем добавляют к нему трифенилфосфин (0,2-0,3 экв.), карбонат калия (2-3 экв.) и дихлорид палладия (0,1-0,2 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение 2-4 ч при 110°С с получением соединения инденона формулы 16.
Стадия 4. Соединение инденона формулы 16, полученное на стадии 3, растворяют в СС14, добавляют к нему Ν-бромсукцинимид (1-1,2 экв.) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (10-15 вес.%). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2-3 ч при перемешивании с получением 2броминденона формулы 17.
Стадия 5. 2-Броминденон формулы 17, полученный на стадии 4, борную кислоту формулы 11 (1-1,5 экв.), Рб(РРй3)4 (5-6 мол.%) и №2С()3 (2-3 экв.) растворяют в диоксане/Н2О (4/1). Полученную смесь помещают в микроволновый реактор и облучают при 150°С в течение 10-20 мин с получением соединения
- 10 021353 инденона формулы 18.
Стадия 6. Соединение инденона, полученное на стадии 5, смешивают с НВг/АсОН (1/2), а затем полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 14-16 ч при перемешивании с получением 5-гидроксиинденона формулы 19.
Стадия 7. Соединение формулы 19, полученное на стадии 6, растворяют в диметилформамиде, добавляют к нему К2СО3 (2-3 экв.) и соединение формулы 20 (1-2 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение 3-5 ч при 80°С с получением соединения формулы 1т.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению формулы 1т может быть получено, как представлено на схеме реакции 12.
где η, X, Υ, К1, К2 и К3 имеют те же значения, что и определенные в формуле (1).
5-Гидроксиинденон формулы 19, полученный на стадии 6 схемы реакции 11, растворяют в диметилформамиде, добавляют к нему К2СО3 (2-3 экв.) и замещенный метансульфонильной группой простой эфир формулы 21 (1-1,5 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение 3-5 ч при 70-80°С с получением соединения формулы 1т.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения соединение формулы 17, 2-бром-5-метоксиинденон, может быть получено, как представлено на схеме реакции 13.
Схема реакции 13
где X имеет те же значения, что и определенные в формуле (1).
Стадия 1. 5-Метоксиинданон формулы 20 растворяют в СС14, добавляют к нему Ν-бромсукцинимид (22,2 экв.) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (0,2-0,3 экв.). Полученную смесь при перемешивании дополнительно облучают лампой накаливания (375 Вт) в течение 3-5 ч с получением 3-броминденона формулы 21.
Стадия 2. 3-Броминденон формулы 21, полученный на стадии 1, растворяют в диметиловом эфире этиленгликоля, добавляют к нему бороновую кислоту формулы 22 (1-1,5 экв.), трифенилфосфин (0,1-0,2 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (4-5 мол.%) и карбонат натрия (2-2,5 экв.). Полученную смесь при перемешивании нагревают с обратным холодильником в течение 3-4 ч с получением инденона формулы 23.
Стадия 3. Инденон формулы 23, полученный на стадии 2, растворяют в СН2С12, добавляют к нему 1М раствор Вг2 (растворенный в СН2С12). Полученную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при комнатной температуре с получением 2-броминденона формулы 17.
Примеры
Последующие примеры предназначены для дополнительного пояснения настоящего изобретения без ограничения его объема.
Пример 1. Синтез гидрохлорида 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. (Е)-1-(3-Гидроксифенил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он о н бензальдегид (1,0 экв.) ¥ Т МаОН (водн.), ЕЮН, 10 °С - к.т.
98%
В круглодонную колбу емкостью 250 мл последовательно загружали водный раствор ΝαΟΗ (7,1 г ΝΟΗ/50 мл Н2О) и ЕЮН (40 мл). Раствор поддерживали при температуре ниже 10°С на бане со льдом. Добавляли 1-(3-гидроксифенил)этанон (20,0 г, 147 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при 10°С. Затем к полученной смеси добавляли бензальдегид (15 мл, 1,0 экв.). После перемешивания еще в течение 1 ч при 10°С реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 26 ч. Раствор концентрировали на роторном испарителе в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в ЕЮЛс. Органический слой промывали 3н НС1 и Н2О, сушили над М§8О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта (32,5 г, 98%).
'Н-ЯМР (СРСЬ, 300 МГц) δ 7,8 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 7,7 (м, 2Н), 7,6 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,5 (д, 1=18,7 Гц, 1Н), 7,4 (м, 3Н), 7,4 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,1 (дд, 1=2,6 Гц, 11 Гц, 1Н).
- 11 021353
Стадия 2. 2,3-Дигидро-6-гидрокси-3-фенилинден-1-он
(Е)-1-(3-Гидроксифенил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он (48,7 г, 217 ммоль), полученный на стадии 1, и СЕ3СООН (161 мл, 10 экв.) помещали в колбу и перемешивали в течение 24 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли толуол (200 мл), и концентрировали раствор в условиях пониженного давления для удаления ТЕЛ. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали Н2О, сушили над Мд8О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта (48,0 г, 99%).
’Н-ЯМР (С1)С1:. 300 МГц) δ 7,3 (м, 5Н), 7,1 (м, 3Н), 4,5 (кв., 1=3,8 Гц, 1Н), 3,3 (дд, 1=7,9 Гц, 19,2 Гц, 1Н), 2,7 (дд, 1=3,7 Гц, 19,2 Гц, 1Н).
Стадия 3. 2,3-Дигидро-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетат
2,3-Дигидро-6-гидрокси-3-фенилинден-1-он (22,5 г, 100 ммоль), полученный на стадии 2, помещали в колбу и растворяли в СН2С12 (300 мл). К раствору при 0°С по каплям добавляли пиридин (40 мл, 5,0 экв.) и уксусный ангидрид (47 мл, 5,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта (20,0 г, 77%).
1Н-ЯМР (СРС13, 300 МГц) δ 7,5 (м, 1Н), 7,3 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,3 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,3 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 7,3 (м, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 4,6 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,3 (дд, 1=6,6 Гц, 17,9 Гц, 1Н), 2,7 (дд, 1=3,9 Гц, 19,3 Гц, 1Н), 2,3 (с, 3Н).
Стадия 4. 2-Бром-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетат
2,3-Дигидро-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетат (10,1 г, 37,9 ммоль), полученный на стадии 3, помещали в колбу и растворяли в СС14 (200 мл). К полученному раствору добавляли ΝΒ8 (14,8 г, 2,2 экв.) и ΑΙΒΝ (0,62 г, 10 мол.%). Полученную смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь дополнительно облучали светом лампы накаливания (375 Вт) в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали с использованием воронки Бюхнера. Твердое вещество растворяли в СН2С12 и промывали насыщенным №282О3. Н2О и солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта (12,0 г, 92%).
'Н-ЯМР (С1)С1:. 300 МГц) δ 7,7 (м, 2Н), 7,6 (м, 2Н), 7,3 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,2 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,1 (дд, 1=2,1 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 2,3 (с, 3Н).
Стадия 5. 2-Бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-он
2-Бром-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетат (24 г, 70,0 ммоль), полученный на стадии 4, помещали в колбу и растворяли в МеОН (350 мл). В раствор загружали К2СО3 (11,64 г, 1,2 экв.), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта (19,5 г, 93%).
1Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,6 (м, 5Н), 7,0 (д, .18 Гц, 1Н), 6,9 (д, .1=2,3 Гц, 1Н), 6,7 (дд, 1=2,4 Гц, 8,0 Гц, 1Н).
Стадия 6. 6-(2-Морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-он
В колбу загружали 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-он (3,0 г, 10,0 ммоль), полученный на стадии 5, РРй3 (3,93 г, 1,5 экв.), 4-(2-гидроксиэтил)морфолин (1,8 мл, 1,5 зкв. ) и ТНЕ (33 мл, 0,3М). Полученную смесь охлаждали до 0°С и добавляли диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΌ, 2,9 мл, 1,5 экв.).
- 12 021353
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч раствор концентрировали на роторном испарителе в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в ЕЮЛс, промывали Н2О и солевым раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексаны = 4/1) с получением целевого продукта (3,2 г, 78%).
1Н-ЯМР (СРС13, 300 МГц) δ 7,64 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,76 (дд, 1=8,1 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 4,13 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,74 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 2,80 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,58 (т, 1=4,7 Гц, 4Н).
Стадия 7. 6-(2-Морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
В реакционную пробирку, пригодную для обработки микроволновым излучением, последовательно загружали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-он (1,0 г, 2,5 ммоль), полученный на стадии 6, 3-пиридинилбороновую кислоту (470 мг, 3,8 ммоль, 1,5 экв.), РД(РРЬ3)4 (180 мг, 6 мол.%), Ка2СО3 (800 мг, 3,0 экв.) и диоксан/Н2О (4/1, 5 мл). Реакционную пробирку помещали в микроволновой реактор и обрабатывали при 150°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и сушили над М§8О4. Смесь фильтровали через слой целита, промывая ЕЮЛс, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3СК/Н2О=1/1) с получением целевого продукта (640 мг, 64%).
1Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,44 (дд, 1=0,9, 4,7 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,47-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,25-7,17 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=2,2, 8,0 Гц, 1Н), 4,17 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,75 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,83 (т, 1=5,5, 2Н), 2,60 (т, 1=4,5 Гц, 4Н).
Стадия 8. Гидрохлорид 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
6-(2-Морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он (500 мг, 1,21 ммоль), полученный на стадии 7, помещали в колбу и растворяли в СН2С12 (4,0 мл). К полученному раствору добавляли 1,0М НС1 в диэтиловом эфире (1,21 мл, 1 экв.). Растворители удаляли на роторном испарителе в условиях пониженного давления с получением целевого продукта с количественным выходом.
1Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,5-8,4 (2Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,6 (1Н, дт, 1=1,8 Гц, 7,9 Гц), 7,457,36 (5Н, м), 7,2 (1Н, с), 7,1 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=5,7 Гц, 6,8 Гц), 4,6 (2Н, с), 4,1 (4Н, с), 4,0 (2Н, с), 3,2 (4Н, с).
Пример 2. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 3фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (13%).
1Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,44-7,39 (3Н, м), 7,37-7,36 (2Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,04-6,96 (3Н, м), 6,86 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 2,6 Гц), 4,15 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,86 (3Н, с), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,5 Гц).
Пример 3. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 3хинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перекристаллизовывали с ЕЮЛс с получением указанного в заголовке соединения (75%).
1Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,54 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,68 (1Н, дт, 1=7,1 Гц, 1,3 Гц), 7,55 (1Н, т, 1=7,4 Гц,), 7,44-7,40 (5Н, м), 7,25 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,19 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,76 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,84 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,61 (2Н, т, 1=5,6 Гц).
Пример 4. Синтез 4-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)бензамида
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 4карбамоилфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перекристаллизовывали с ЕЮЛс с получением указанного в заголовке соединения (36%).
1Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,69 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,42-7,30 (7Н, м), 7,36-7,30 (4Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=0,75 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 1,8 Гц), 6,00 (2Н, КН2, 1=79 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,4 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,4 Гц).
Пример 5. Синтез 3-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)бензонитрила
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 3цианфенилбороновую кислоту (1,2 экв.) вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, РД(РРЬ3)4 (4 мол.%), Ка2СО3 (2,4 экв.) и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (67%).
1Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,55 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н, 1=1,3 Гц), 7,49-7,42 (м, 4Н), 7,36-7,31 (м, 3Н),
- 13 021353
7,21 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,06 (с, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=8,1, 2,4 Гц), 4,16 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,74 (т, 4Н, 1=4,5 Гц), 2,82 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,59 (т, 4Н, 1=4,7 Гц).
Пример 6. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 2метокси-5-пиридинилбороновую кислоту (1,2 зкв.) вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, Рб(РРЬ3)4 (4 мол.%), №-ьСО3, (2,4 экв.) и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (85%).
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,09 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,48-7,36 (м, 6Н), 7,18 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,1, 2,4 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 4,15 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,90 (2, 3Н), 3,74 (т, 4Н, 1=4,8 Гц), 2,81 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,58 (т, 4Н, 1=4,6 Гц).
Пример 7. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 5пиримидинилбороновую кислоту (1,2 экв.) вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, Рб(РРЬ3)4 (4 мол.%), №-ьСО3, (2,4 экв.) и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (70%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 9,05 (с, 1Н), 8,63 (с, 2Н), 7,49-7,47 (м, 3Н), 7,39-7,36 (м, 2Н), 7,23 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,09 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,86 (дд, 1Н, 1=8,1, 2,3 Гц), 4,17 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,75 (т, 4Н, 1=4,5 Гц), 2,83 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,59 (т, 4Н, 1=4,6 Гц).
Пример 8. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 4пиридинилбороновую кислоту (1,2 экв.) вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, Рб(РРЬ3)4 (4 мол.%), №-13СО3 (2,4 экв.) и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (62%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,47 (д, 2Н, 1=5,6 Гц), 7,46-7,44 (м, 3Н), 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,16 (д, 2Н, 1=5,6 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,84 (дд, 1Н, 1=5,9, 2,1 Гц), 4,17 (т, 2Н, 1=5,6 Гц),
3,74 (т, 4Н, 1=4,5 Гц), 2,83 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,59 (т, 4Н, 1=4,5 Гц).
Пример 9. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(6-фторпиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 2фтор-5-пиридинилбороновую кислоту (1,2 экв.) вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, Рб(РРЬ3)4 (4 мол.%), №2СО3 (2,4 экв.) и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (95%).
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,06 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,72 (тд, 1Н, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,46-7,44 (м, 3Н), 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,87-6,81 (м, 2Н), 4,16 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,75 (т, 4Н, 1=4,5 Гц), 2,83 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,59 (т, 4Н, 1=4,8 Гц).
Пример 10. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(фенил)фенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 4бифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перекристаллизовывали с СΗ3СN с получением указанного в заголовке соединения (88%).
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,57 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,49 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,44-7,32 (10Н, м), 7,33 (3Н, д, 1=7,8 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,60 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 11. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-пара-толил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перекристаллизовывали с СΗ3СN с получением указанного в заголовке соединения (14%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,42-7,36 (5Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,15-7,12 (2Н, м), 7,09 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,15 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,2 Гц), 2,81 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,31 (3Н, с).
Пример 12. Синтез 2-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)бензонитрила
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 2цианфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (4%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,52 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,46-7,44 (3Н, м), 7,37-7,30 (4Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,17 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,74 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 13. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 4(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перекристаллизовывали с СΗ3СN с получением указанного в заголовке соединения (14%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,50 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,45-7,42 (3Н, м), 7,38-7,34 (4Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,17 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7
- 14 021353
Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 14. Синтез ^(3-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)фенил)ацетамида
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 3(ацетамидо)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (27%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,64 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42-7,35 (5Н, м), 7,35 (1Н, с, ЫН), 7,23 (1Н, с), 7,18 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,84-6,79 (2Н, м), 4,16 (2Н, т, 1=5,4 Гц),
3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,12 (3Н, с).
Пример 15. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(изохинолин-4-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 4изохинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (36%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 9,18 (1Н, с), 8,26 (1Н, с), 7,97 (1Н, кв., 1=3,2 Гц), 7,70-7,49 (4Н, м), 7,337,13 (6Н, м), 6,91-6,80 (1Н, м), 4,19 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,76 (4Н, т, 1=4,5 Гц), 2,84 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,60 (4Н, т, 1=4,5 Гц).
Пример 16. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(нафталин-3-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 2нафтилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (64%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,91 (1Н, с), 7,76 (2Н, дт, 1=6,2 Гц, 3,2 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,477,39 (7Н, м), 7,23 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=8,6 Гц, 1,7 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,17 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,83 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,60 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 17. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-фторфенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 4фторфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (80%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,44-7,40 (3Н, м), 7,38-7,35 (2Н, м), 7,26-7,20 (3Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,95 (2Н, дт, 1=7,8 Гц, 2,0 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,17 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 3,50 (3Н, с), 2,83 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 18. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3,4-дифторфенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали
3,4-дифторфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перекристаллизовывали с СН3СК с получением указанного в заголовке соединения (11%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,45-7,43 (3Н, м), 7,38-7,30 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,10 (1Н, ддд, 1=7,8 Гц, 11,7 Гц, 2,0 Гц), 7,04 (1Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,98-6,96 (1Н, с), 6,81 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 19. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3-фтор-4-метилфенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 3фтор-4-метилфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перекристаллизовывали с СН3СN с получением указанного в заголовке соединения (25%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,40 (5Н, м), 7,19 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,07-7,01 (2Н, м), 6,95-6,89 (2Н, м), 6,80 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,15 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,74 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,23 (3Н, с).
Пример 20. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3-аминофенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 3аминофенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перекристаллизовывали с ЕЮАс/гексанами с получением указанного в заголовке соединения (49%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,40 (5Н, м), 7,19 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,01 (2Н, дт, 1=8,2 Гц, 1,3 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 6,64 (1Н, т, 1=11,8 Гц), 6,58-6,55 (1Н, м), 4,15 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 21. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-феноксифенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 4феноксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (28%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,40 (5Н, м), 7,33 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 7,23-7,19 (3Н, м), 7,11 (1Н, т, 1=7,1 Гц), 7,04-7,00 (3Н, м), 6,88 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 6,825-6,79 (1Н, м), 4,16 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,4 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,2 Гц).
Пример 22. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-метоксифенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 4метоксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (94%).
- 15 021353
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,40 (5Н, м), 7,19 (3Н, д, 1=8,7 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,79 (3Н, д, 1=8,7 Гц), 4,15 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,74 (4Н, т, 1=4,5 Гц), 2,81 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,4 Гц).
Пример 23. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 4хлорфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (38%).
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,43-7,35 (5Н, м), 7,24-7,16 (5Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,15 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 24. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. (Е)-3-(4-Фторфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 4-фторбензальдегид вместо бензальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (99%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,8 (1Н, с, ОН), 8,0 (2Н, дд, 1=5,7 Гц, 8,7 Гц), 7,8 (2Н, кв., 1=18,2 Гц), 7,6 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,4 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,35 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,3 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 7,0 (1Н, дд, 1=7,8 Гц, 2,1 Гц).
Стадия 2. 3-(4-Фторфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 2 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали (Е)-3-(4-фторфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он, полученный на стадии 1, вместо (Е)-1-(3-гидроксифенил)-3-фенилпроп-2-ен-1-она, перемешивали в течение 5 суток и удаляли ТЕЛ на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения (47%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 10,2 (1Н, с, ОН), 7,09-6,95 (7Н, м), 4,5 (1Н, дд, 1=3,3 Гц, 7,8 Гц), 3,14 (1Н, дд, 1=7,8 Гц, 19,2 Гц), 2,45 (1Н, дд, 1=3,3 Гц, 19,2 Гц).
Стадия 3. 1-(4-Фторфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 3 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 2,3-дигидро-6-гидрокси-3-фенилинден-1-она и перемешивали в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения (99%).
1Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,43-7,38 (2Н, м), 7,29-7,23 (3Н, м), 7,14 (2Н, т, 1=7,8 Гц, 7,8 Гц), 4,7 (1Н, дд, 1=7,8 Гц, 3,8 Гц), 3,3 (1Н, дд, 1=7,8 Гц, 19,1 Гц), 2,7 (1Н, дд, 1=3,9 Гц, 19,1 Гц), 2,3 (3Н, с).
Стадия 4. 2-Бром-3-(4-фторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 4 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат, полученный на стадии 3, вместо 2,3-дигидро-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и кипятили с обратным холодильником в течение 5 суток при облучении светом лампы накаливания (375 Вт) с получением указанного в заголовке соединения (99%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,82-7,78 (1Н, м), 7,5 (1Н, дд, 1=2,3 Гц, 20,1 Гц), 7,5-7,4 (1Н, м), 7,417,36 (2Н, м), 7,3 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,21-7,20 (1Н, м), 2,3 (3Н, с).
Стадия 5. 2-Бром-3-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(4-фторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат, полученный на стадии 4, вместо 2-бром-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и перемешивали в течение 7 ч с получением указанного в заголовке соединения (45%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 10,2 (1Н, с, ОН), 7,8-7,7 (1Н, м), 7,4 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 7,0 (2Н, дд, 1=5,0 Гц, 11 Гц), 6,8 (1Н, дд, 1=2,3 Гц, 8,0 Гц).
Стадия 6. 6-(2-Морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-фторфенил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс 100%) с получением указанного в заголовке соединения (80%).
Стадия 7. 6-(2-Морфолиноэтокси)-3-(4-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-фторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (52%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,47-8,40 (2Н, м), 7,63 (1Н, дт, 1=7,9, 2,1 Гц), 7,39-7,35 (2Н, м), 7,28-7,21 (2Н, м), 7,13 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,17 (2Н, т, 1=5,7 Гц),
3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,6 Гц).
- 16 021353
Пример 25. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-фторфенил)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-фторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6 примера 24, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 5пиримидинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (96%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 9,07 (1Н, с), 8,63 (2Н, с), 7,41-7,37 (2Н, м), 7,23 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,217,15 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,87 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,11 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,83 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 26. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3,4-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-фторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6 примера 24, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3,4дифторфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 2/3) с получением указанного в заголовке соединения (81%).
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,38-7,34 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,17-7,00 (5Н, м), 6,97-6,91 (1Н, м), 6,83 (1Н, дд, 1=2,0 Гц, 8,0 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,6 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,6 Гц).
Пример 27. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-1Н-инден1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-фторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6 примера 24, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 4(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/4) с получением указанного в заголовке соединения (57%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,53 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,39-7,34 (4Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,13 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,18 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,76 (4Н, т, 1=4,6 Гц), 2,83 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,60 (4Н, т, 1=4,6 Гц).
Пример 28. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. (Е)-3-(4-Хлорфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 4-хлорбензальдегид (1 экв.) вместо бензальдегида и перемешивали в течение 36 ч с получением указанного в заголовке соединения (99%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,9 (2Н, д, 1=11,1 Гц), 7,8 (1Н, д, 1=14 Гц), 7,7 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 7,7 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,5 (2Н, д, 1=4,3 Гц), 7,5 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,3 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,1 (1Н, дд, 1=8,0 Гц, 2,5 Гц).
Стадия 2. 3-(4-Хлорфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 2 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали (Е)-3-(4-хлорфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он, полученный на стадии 1, вместо (Е)-1-(3-гидроксифенил)-3-фенилпроп-2-ен-1-она и перемешивали в течение 4 суток с получением указанного в заголовке соединения (48%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 9,9 (1Н, с, ОН), 7,4 (2Н, дд, 1=2,4 Гц, 6,7 Гц), 7,2 (2Н, дд, 1=1,8 Гц, 14,8 Гц), 7,09-7,08 (2Н, м), 7,0 (1Н, т, 1=1,4 Гц), 4,6 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 7,9 Гц), 3,2 (1Н, дд, 1=6,7 Гц, 17,6 Гц), 2,5 (1Н, дд, 1=2,8 Гц, 16,5 Гц).
Стадия 3. 1-(4-Хлорфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 3 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 2,3-дигидро-6-гидрокси-3-фенилинден-1-она и перемешивали в течение 1,5 ч с получением указанного в заголовке соединения (99%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,4 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,4 (2Н, д, 1=2,4 Гц), 7,4 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,317,27 (1Н, м), 7,26-7,21 (2Н, м), 4,7 (1Н, дд, 1=3,8 Гц, 8,0 Гц), 3,3 (1Н, дд, 1=21 Гц, 5,7 Гц), 2,66 (1Н, дд, 1=2,3 Гц, 21 Гц).
Стадия 4. 2-Бром-3-(4-хлорфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 4 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 1-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат, полученный на стадии 3, вместо 2,3-дигидро-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч при облучении светом лампы накаливания (375 Вт) с получением указанного в заголовке соединения (49%).
- 17 021353
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,7 (4Н, дд, 1=8,9 Гц, 16,7 Гц), 7,41-7,39 (1Н, м), 7,23-7,21 (2Н, м), 7,3 (3Н, с).
Стадия 5. 2-Бром-3-(4-хлорфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(4-хлорфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат, полученный на стадии 4, вместо 2-бром-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и перемешивали в течение 7 ч с получением указанного в заголовке соединения (57%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 10,3 (1Н, с, ОН), 7,72-7,65 (4Н, м), 7,0 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,0 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,8 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,0 Гц).
Стадия 6. 6-(2-Морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-хлорфенил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(4-хлорфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс 100%) с получением указанного в заголовке соединения (67%).
Стадия 7. 6-(2-Морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-хлорфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (67%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,47 (1Н, дд, 1=4,9 Гц, 1,7 Гц), 8,40 (1Н, Д, 1=2,1 Гц), 7,63 (1Н, дт, 1=8,0 Гц, 1,8 Гц), 7,43-7,39 (2Н, м), 7,33-7,30 (2Н, м), 7,24-7,21 (2Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,74 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,6 Гц).
Пример 29. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-хлорфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6 примера 28, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3,4дифторфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/4) с получением указанного в заголовке соединения (43%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,44-7,41 (2Н, м), 7,32-7,29 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,14-6,99 (3Н, м), 6,95-6,83 (1Н, м), 6,82 (1Н, дд, 1=2,0 Гц, 7,7 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,74 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 30. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-хлорфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6 примера 28, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 5пиримидинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 2/3) с получением указанного в заголовке соединения (71%).
Ή-ЯМР (СНС13, 300 МГц) δ 9,07 (1Н, с), 8,63 (2Н, с), 7,46 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=8,3 Гц),
7,24 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,86 (1Н, дд, 1=2,3 Гц, 8,1 Гц), 4,18 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,6 Гц), 2,84 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,66 (4Н, т, 1=6,1 Гц).
Пример 31. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-хлорфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6 примера 28, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 4(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (ΠΗ3ΠΝ/Η2Ο=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (14%).
Ή-ЯМР (СНС13, 300 МГц) δ 7,53 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,43-7,40 (2Н, м), 7,30-7,29 (4Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,17 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 32. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-(трифторметил)фенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден1-она
Стадия 1. (Е)-3-(4-(Трифторметил)фенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 4-(трифторметил)бензальдегид вместо бензальдегида и перемешивали в течение 28 ч с получением указанного в заголовке соединения (99%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,1 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 8,0 (1Н, д, 1=15,7 Гц), 7,8 (2Н, д, 1=10,5 Гц), 7,8 (1Н, д, 1=17,9 Гц), 7,67-7,64 (1Н, м), 7,5 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,4 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 7,1-7,0 (1Н, м).
- 18 021353
Стадия 2. 3-(4-(Трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 2 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали (Е)-3-(4-(трифторметил)фенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он, полученный на стадии 1, вместо (Е)-1-(3-гидроксифенил)-3-фенилпроп-2-ен-1-она и перемешивали в течение 5 суток с получением указанного в заголовке соединения (38%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,7 (2Н, д, 1=14,8 Гц), 7,4 (2Н, д, 1=16,1 Гц), 7,1 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 7,06,1 (1Н, м), 4,6 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 7,9 Гц), 3,2 (1Н, дд, 1=6,7 Гц, 17,6 Гц), 2,5 (1Н, дд, 1=2,8 Гц, 16,5 Гц).
Стадия 3. 1-(4-(Трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 3 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 2,3-дигидро-6-гидрокси-3-фенилинден-1-она и перемешивали в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения (99%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,7 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,5-7,4 (4Н, м), 7,3 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 4,8 (1Н, дд, 1=3,7 Гц, 7,9 Гц), 3,3 (1Н, дд, 1=8,0 Гц, 3,7 Гц), 2,7 (1Н, дд, 1=3,8 Гц, 19 Гц).
Стадия 4. 2-Бром-3-(4-(трифторметил)фенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 4 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 1-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат, полученный на стадии 3, вместо 2,3-дигидро-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч при облучении светом лампы накаливания (375 Вт) с получением указанного в заголовке соединения (67%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,0 (4Н, дд, 1=8,3 Гц, 22,8 Гц), 7,43-7,42 (1Н, м), 7,26-7,22 (2Н, м), 2,1 (3Н, с).
Стадия 5. 2-Бром-3-(4-(трифторметил)фенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(4-(трифторметил)фенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат, полученный на стадии 4, вместо 2-бром-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и перемешивали в течение 7 ч с получением указанного в заголовке соединения (67%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 10,3 (1Н, с, ОН), 7,9 (4Н, дд, 1=8,4 Гц, 16,7 Гц), 7,0-6,9 (2Н, м), 6,8 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,3 Гц).
Стадия 6. 6-(2-Морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(4-(трифторметил)фенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (52%).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,79 (4Н, кв., 1=7,6 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,79 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,14 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,74 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,81 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,58 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Стадия 7. 6-(2-Морфолиноэтокси)-3-(4-(трифторметил)фенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1он, полученный на стадии 6, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (75%).
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8,48 (2Н, д, 1=3,6 Гц), 8,38 (1Н, с), 7,71 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,64 (1Н, тд, 1=2,0 Гц, 7,9 Гц), 7,50 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 7,25 (2Н, дд, 1=3,5 Гц, 8,3 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,17 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,7 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,8 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 33. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2,3-бис(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1он, полученный на стадии 6 примера 32, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (ΟΗ3ΟΝ/Η2Θ = 7/3) с получением указанного в заголовке соединения (40%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,71 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,17 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,83 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,60 (4Н, т, 1=4,6 Гц).
Пример 34. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-(трифторметил)фенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1он, полученный на стадии 6 примера 32, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она
- 19 021353 и 3,4-дифторфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3СЫ/Н2О = 7/3) с получением указанного в заголовке соединения (31%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,71 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,49 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,117,00 (2Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,94-7,87 (1Н, м), 6,83 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,7 Гц),
3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 35. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-(трифторметил)фенил)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1он, полученный на стадии 6 примера 32, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 5-пиримидинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3СЫ/Н2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (25%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 9,08 (1Н, с), 8,62 (2Н, с), 7,75 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,52 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,87 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,18 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,83 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 36. Синтез гидрохлорида 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)1Н-инден-1-она
Стадия 1. (Е)-3-(3,5-Дифторфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3,5-дифторбензальдегид вместо бензальдегида и перемешивали в течение 22 ч с получением указанного в заголовке соединения (80%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 9,8 (1Н, с, ОН), 8,0 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 7,73-7,65 (3Н, м), 7,5-7,3 (3Н, м), 7,2-7,0 (2Н, м).
Стадия 2. 3-(3,5-Дифторфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 2 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали (Е)-3-(3,5-дифторфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он, полученный на стадии 1, вместо (Е)-1-(3-гидроксифенил)-3-фенилпроп-2-ен-1-она и перемешивали в течение 5 суток с получением указанного в заголовке соединения (99%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 9,9 (1Н, с, ОН), 7,11-7,05 (3Н, м), 7,0 (1Н, дд, 1=1,8 Гц, 14,8 Гц), 6,9 (2Н, м), 4,6 (1Н, дд, 1=3,6 Гц, 7,8 Гц), 3,2 (1Н, дд, 1=19 Гц, 7,8 Гц), 2,6 (1Н, дд, 1=3,8 Гц, 19 Гц).
Стадия 3. 1-(3,5-Дифторфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 3 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 2,3-дигидро-6-гидрокси-3-фенилинден-1-она и перемешивали в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения (83%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,43-7,40 (2Н, м), 7,3 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,2-7,1 (1Н, м), 7,0 (2Н, дд, 1=7,2 Гц, 5,4 Гц), 4,7 (1Н, дд, 1=6,6 Гц, 5,5 Гц), 3,2 (1Н, дд, 1=5,4 Гц, 16,5 Гц), 2,8 (1Н, дд, 1=4,1 Гц, 19,1 Гц), 2,3 (3Н, с).
Стадия 4. 2-Бром-3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 4 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 1-(3,5-дифторфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат, полученный на стадии 3, вместо 2,3-дигидро-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч при облучении светом лампы накаливания (375 Вт) с получением указанного в заголовке соединения (67%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,56-7,41 (4Н, м), 7,26-7,24 (2Н, м), 2,3 (3Н, с).
Стадия 5. 2-Бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат, полученный на стадии 4, вместо 2-бром-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и перемешивали в течение 2,5 ч с получением указанного в заголовке соединения (64%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,53-7,45 (1Н, м), 7,42-7,35 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,8 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц).
Стадия 6. 6-(2-Морфолиноэтокси)-2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он (700 мг, 2,1 ммоль), полученный на стадии 5, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (67%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,22-7,15 (3Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,01-6,94 (1Н, м), 6,80 (1Н, дд,
1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,15 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,83 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,60 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Стадия 7. 6-(2-Морфолиноэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
- 20 021353
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3СЫ/Н2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (40%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,5 (1Н, дд, 1=1,5 Гц, 4,8 Гц), 8,4 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,66-7,64 (1Н, м), 7,29-7,24 (1Н, м), 7,23 (2Н, д, 1=2,4 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,91-6,84 (3Н, м), 4,17 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,83 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Стадия 8. Гидрохлорид 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он (500 мг, 1,21 ммоль), полученный на стадии 7, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, дд, 1=1,7, 8,0 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,63 (1Н, тд, 1=2,0, 8,4 Гц), 7,43-7,41 (2Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,18 (3Н, д, 1=8,1 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=2,4, 8,1 Гц), 4,52 (2Н, ушир.с), 3,96 (2Н, ушир.с), 3,83 (2Н, ушир.с), 3,57 (2Н, ушир.с), 3,49 (2Н, ушир.с), 3,23 (2Н, ушир.с).
Пример 37. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6 примера 36, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она, 4(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (55%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,55 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,93-6,84 (4Н, м), 4,17 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,83 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 38. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3,4-дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6 примера 36, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3,4-дифторфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3СЫ/Н2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (47%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,14-7,06 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,96-6,90 (2Н, м), 6,89 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,8 Гц),
3,75 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 39. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве, исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии б примера 36, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 5пиримидинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3СЫ/Н2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (36%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 9,10 (1Н, с), 8,64 (2Н, с), 7,25 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,00-6,87 (4Н, м), 4,17 (2Н, т, 1=5,0 Гц), 3,74 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,83 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=4,6 Гц).
Пример 40. Синтез дийодида 4-метил-4-(2-{[2-(1-метилпиридин-1-иний-3-ил)-1-оксо-3-фенил-1Нинден-6-ил]окси}этил)морфолин-4-ия
К раствору 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она (40 мг, 0,097 ммоль), полученного на стадии 7 примера 1, в СН2С12 (0,5 мл) добавляли Ме1 (60 мкл, 0,96 ммоль, 10 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Осадок собирали при помощи воронки Бюхнера, промывали СН2С12 (5 мл), а затем сушили в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 59%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,91 (1Н, с), 8,88 (1Н, д, 1=5,8 Гц), 8,09-7,99 (2Н, м), 7,62-7,46 (5Н, м), 7,37 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,2 Гц), 4,66-4,60 (2Н, м), 4,33 (3Н, с), 3,99-3,96 (м, 6Н), 3,60-3,53 (4Н, м), 3,28 (3Н, с).
Пример 41. Синтез йодида 1-метил-3-{6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2ил}пиридин-1-ия
Маточный раствор, полученный в примере 40, очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН=5/1) с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 17%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 9,29 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 8,77 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,89-7,78 (1Н,
- 21 021353
м), 7,56 (5Н, с), 7,25 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,89 (1Н, дд, 1=1,8 Гц, 8,1 Гц), 4,61 (3Н, с), 4,19 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 3,75 (4Н, д, 1=4,4 Гц), 2,84 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 2,59 (т, 1=4,3 Гц, 4Н).
Пример 42. Синтез 4-оксидо-4-(2-{[1-оксо-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-ил]окси}этил)морфолин-4-ия
К раствору 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она (100 мг, 0,24 ммоль), полученного на стадии 7 примера 1, в СН2С12 (2 мл) при 10°С добавляли МСРВА (21 мг, 1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным ΝαΗΟ^ Н2О и солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (МС/МеОН/КН4ОН=92/7/1) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 13%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,38-8,34 (2Н, м), 7,56 (1Н, тд, 1=1,9 Гц, 8,0 Гц), 7,37-7,27 (5Н, м), 7,14 (2Н, дд, 1=5,0 Гц, 7,4 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,76 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,10 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,67 (4Н, т, 1=4,7 Гц), 2,75 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,52 (4Н, т, 1=4,7 Гц).
Пример 43. Синтез 4-оксидо-4-(2-{[2-(1-оксидопиридин-1-иний-3-ил)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6ил]окси}этил)морфолин-4-ия
В процессе проведения колоночной хроматографии на силикагеле, описанной в примере 42, указанное в заголовке соединение получали в виде минорного продукта (7 мг, 7%).
’Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,44 (1Н, дд, 1=1,6 Гц, 4,8 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,59 (1Н, дт, 1=1,8 Гц, 7,9 Гц), 7,51-7,33 (6Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,07 (1Н, ддт, 1=2,3 Гц, 7,0 Гц), 4,67 (2Н, т, 1=4,4 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=11 Гц), 3,66 (2Н, д, 1=12 Гц), 3,58 (2Н, т, 1=4,4 Гц), 3,48 (2Н, дт, 1=12 Гц, 3,1 Гц), 2,89 (2Н, д, 1=11 Гц).
Пример 44. Синтез трет-бутил-4-(2-(1-оксо-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата
Стадия 1. 6-Гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и перекристаллизовывали с ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (34%).
’Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,4 (1Н, дд, 1=2,5 Гц, 6,2 Гц), 8,2 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,55-7,51 (1Н, м),
7,44-7,29 (5Н, м), 6,98-6,96 (2Н, м), 6,7 (1Н, дд, 1=2,2 Гц, 7,9 Гц).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(2-( 1 -оксо-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперазин-1 карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин1-карбоксилат вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 19 ч и перекристаллизовывали с ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (51%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,45 (1Н, дд, 1=4,8 Гц, 1,5 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,64 (1Н, тд, 1=1,5 Гц, 7,8 Гц), 7,44-7,35 (5Н, м), 7,24-7,20 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=2,1 Гц, 8,1 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,46 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,84 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,53 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 1,47 (9Н, с).
Пример 45. Синтез гидрохлорида 6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-Бром-6-[2-(4-метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этокси] -3 -фенил-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что использовали 2((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этан-1-ол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 6 ч и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (81%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,65-7,53 (5Н, м), 7,2 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,74 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,12 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,28 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 2,87 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,8 (3Н, с), 2,7 (4Н, т, 1=4,9 Гц).
Стадия 2. 6-[2-(4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси] -3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-6-[2-(4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-фенил-1Нинден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она, и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (70%).
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц) δ 8,5 (1Н, дд, 1=4,8 Гц, 1,5 Гц), 8,4 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,6 (1Н, тд, 1=1,5 Гц, 7,8 Гц), 7,44-7,35 (5Н, м), 7,24-7,20 (2Н, м), 7,1 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,8 (1Н, дд, 1=2,1 Гц, 8,1 Гц), 4,2 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,4 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,8 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,5 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 1,5 (9Н, с).
Стадия 3. Гидрохлорид 6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-фенил-2-(пиридин-3- 22 021353 ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-фенил-2-(пиридин-3ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Ή-ЯМР (Э2О, 300 МГц) δ 8,44-8,42 (2Н, м), 8,03 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 6,3 Гц),
7,44-7,34 (3Н, м), 7,31-7,28 (2Н, м), 7,11-7,09 (2Н, м), 6,87 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,31 (2Н, т, 1=4,35 Гц), 3,57 (2Н, т, 1=4,65 Гц), 3,46 (8Н, м), 2,95 (3Н, с).
Пример 46. Синтез 6-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
К раствору трет-бутил-4-(2-( 1 -оксо-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперазин1-карбоксилата (0,38 ммоль, 200 мг), полученного на стадии 2 примера 44, в СН2С12 (0,3М) добавляли ТРА (20 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин и разбавляли СН2С12. Раствор подщелачивали до рН 9 добавлением 3н №ЮН. Смесь промывали Н2О, сушили над Мд§О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (75%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,50-8,41 (2Н, м), 7,64 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,44-7,37 (5Н, м), 7,27-7,21 (2Н, м), 7,07 (1Н, дд, 1=2,8 Гц, 8,2 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=2,9 Гц, 7,8 Гц), 4,15 (2Н, д, 1=20 Гц), 2,94 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 2,83 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 2,69-2,53 (6Н, м), 2,04 (1Н, с).
Пример 47. Синтез 6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-2,3-бис[4-(трифторметил)фенил]-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-Бром-6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этокси] -3 -[4-(трифторметил)фенил] -1Нинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(4-(трифторметил)фенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 32, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этан-1-ол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 4 суток и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (36%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,71 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,29 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, 1=4,9 Гц).
Стадия 2. 6-[2-(4-(Метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этокси]-2,3-бис[4-(трифторметил)фенил]-1Нинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3фенил-1Н-инден-1-она и 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3С№/Н2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (21%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,71 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,29 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, 1=4,9 Гц).
Пример 48. Синтез 2-(3,4-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-3-(4(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 47, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3,4-дифторфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3С.%/Н2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (49%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,72 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,49 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,127,03 (2Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,93-6,87 (1Н, м), 6,82 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,15 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 3,29 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,71 (4Н, т, 1=4,9 Гц).
Пример 49. Синтез 6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 47, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 5-пиримидинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3С№/Н2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (14%).
- 23 021353 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 9,09 (1Н, с), 8,62 (2Н, с), 7,75 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,52 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,87 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,17 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,29 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,90 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,80 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, 1=4,8 Гц).
Пример 50. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(4 -(трифторметил)фенил) -1Н -инден-1 -о на
Стадия 1. 2-Бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден1- он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 36, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этан-1-ол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 4 суток и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/4) с получением указанного в заголовке соединения (52%).
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,21-7,17 (4Н, м), 7,02 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 6,98 (2Н, тд, 1=8,0 Гц, 2,4 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,13 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,28 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,87 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,70 (4Н, т, 1=4,8 Гц).
Стадия 2. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этокси)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Нинден-1-она и 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3С№/Н2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (69%).
1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,55 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,90-6,83 (4Н, м), 4,16 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,29 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, 1=4,8 Гц).
Стадия 3. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(4(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)2- (4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 51. Синтез гидрохлорида 2-(3,4-дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-(3,4-Дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этокси]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 50, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3фенил-1Н-инден-1-она и 3,4-дифторфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3С№/Н2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (57%).
1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,21 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,14-7,03 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,96-6,87 (4Н, м), 6,83 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,15 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,28 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,88 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,71 (4Н, т, 1=4,8 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 2-(3,4-дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-(3,4-дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 52. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этокси]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 50, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3- 24 021353 фенил-1Н-инден-1-она и 5-пиримидинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3СМН2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (34%).
’Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 9,11 (1Н, с), 8,64 (2Н, с), 7,25 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,94-6,86 (4Н, м), 4,17 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,29 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 2,9 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,80 (3Н, с), 2,73 (4Н, т, 1=4,9 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 53. Синтез гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-Бром-3 -(4-хлорфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден- 1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(4-хлорфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 28, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этан-1-ол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 20 ч и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 2/3) с получением указанного в заголовке соединения (44%).
’Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,57 (4Н, кв., 1=12,2 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,78 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 2,3 Гц), 4,12 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,28 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,87 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,70 (4Н, т, 1=4,8 Гц).
Стадия 2. 3-(4-Хлорфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(4-хлорфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Нинден-1-она и 3,4-дифторфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3СМН2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (50%).
’Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,43 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,156,99 (3Н, м), 6,96-6,91 (1Н, м), 6,82 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,15 (2Н, т, 1=4,8 Гц), 3,29 (4Н, т, 1=15,4 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=4,8 Гц), 2,80 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, 1=5,4 Гц).
Стадия 3. Гидрохлорид 3-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин1-ил)этокси)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 54. Синтез гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3-(4-Хлорфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(4-хлорфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 53, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 5-пиримидинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (СН3СМН2О=7/3) с получением указанного в заголовке соединения (50%).
’Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 9,08 (1Н, с), 8,63 (2Н, с), 7,46 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,5 Гц),
7,24 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,86 (2Н, дд, 1=2,5 Гц, 8,1 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=4,8 Гц), 3,29 (4Н, т, 1=5,4 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=4,8 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, 1=5,4 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(4-хлорфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(4-хлорфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2- 25 021353 (пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 55. Синтез трет-Бутил-4-(3-(1-оксо-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1 -карбоксилата
Стадия 1. 6-Гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 5, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и перекристаллизовывали с ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (34%).
1Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,4 (1Н, дд, 1=2,5 Гц, 6,2 Гц), 8,2 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,55-7,51 (1Н, м),
7,44-7,29 (5Н, м), 6,98-6,96 (2Н, м), 6,7 (1Н, дд, 1=2,2 Гц, 7,9 Гц).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(3-( 1 -оксо-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилат вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина перемешивали в течение 19 ч и перекристаллизовывали с ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (45%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,45 (1Н, дд, 1=1,6 Гц, 4,9 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 7,64 (1Н, тд, 1=2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,44-7,37 (5Н, м), 7,24-7,20 (2Н, м), 7,06 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц), 4,08 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 3,45 (4Н, т, 1=5,0 Гц), 2,53 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 2,41 (4Н, т, 1=5,0 Гц), 2,02 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 1,46 (9Н, с).
Пример 56. Синтез гидрохлорида 6-(2-(диметиламино)этокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден1-она
Стадия 1. 6-(2-(Диметиламино)этокси)-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден- 1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 55, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-(диметиламино)этанол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина и перекристаллизовывали с ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (45%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8,42 (2Н, с), 7,64 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,44-7,38 (5Н, м), 7,22 (2Н, д, 1=1,3 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=2,5 Гц, 8,1 Гц), 4,13 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 2,71 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 2,36 (6Н, с).
Стадия 2. Гидрохлорид 6-(2-(диметиламино)этокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-(диметиламино)этокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 57. Синтез гидрохлорида 6-(3-(диметиламино)пропокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 6-(3 -(Диметиламино)пропокси)-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 55, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-(диметиламино)пропанол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 4 суток и перекристаллизовывали с ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (30%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,44 (1Н, дд, 1=1,4 Гц, 4,9 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,64 (1Н, тд, 1=1,7 Гц, 9,7 Гц), 7,44-7,35 (5Н, м), 7,21 (2Н, кв., 1=4,3 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=2,3 Гц, 8,02 Гц), 4,08 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,46 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 2,26 (6Н, с), 1,98 (2Н, т, 1=7,0 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 6-(3-(диметиламино)пропокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(3-(диметиламино)пропокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 58. Синтез трет-бутил-4-(2-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата
Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-(2-бром-3 -(3,5-дифторфенил)-1 -оксо-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперазин1-карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 36, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и трет-бутил-4-(2-гидрокси- 26 021353 этил)пиперазин-1-карбоксилат вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 4 суток и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАе/гексаны = 1/4) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,18-7,16 (3Н, м), 7,02-6,94 (2Н, м), 6,80 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,5 Гц), 4,13 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 3,46 (2Н, т, 1=5,0 Гц), 2,83 (4Н, т, 1=5,6 Гц), 1,47 (9Н, с).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(2-(3 -(3,5-дифторфенил)-1 -оксо-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали в качестве исходного вещества трет-бутил-4-(2-(2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (85%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, дд, 1=1,5 Гц, 4,8 Гц), 8,4 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,65 (1Н, тд, 1=2,0 Гц, 7,9 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=4,1 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,90-6,84 (4Н, м), 4,16 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,47 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 2,84 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 2,54 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 1,47 (9Н, с).
Пример 59. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-Бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-1Н-инден1- он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 36, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этанол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 4 суток и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/Е1ОАе = 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (99%).
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,19-7,17 (3Н, м), 7,03-6,95 (2Н, м), 6,80 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 4,13 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 3,28 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,88 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,71 (4Н, т, 1=4,9 Гц).
Стадия 2. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)этокси]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Нинден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (79%).
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 8,4 (1Н, с), 7,65 (1Н, дд, 1=1,5 Гц, 7,8 Гц), 7,297,23 (2Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,89-6,87 (4Н, м), 4,16 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,29 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, 1=4,8 Гц).
Стадия 3. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)2- (пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 60. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(диметиламино)пропокси)-2-(пиридин3- ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 6-(3-(Диметиламино)пропокси)-2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 36, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-(диметиламино)пропанол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 4 суток и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/Е1ОАе=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (86%).
'ΐΙ-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,19-7,16 (3Н, м), 7,00-6,94 (2Н, м), 6,79 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,5 Гц), 4,05 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,44 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 2,25 (6Н, с), 1,98-1,96 (2Н, м).
Стадия 2. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(3-(диметиламино)пропокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(3-(диметиламино)пропокси)-2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН=9/1) с получением указанного в заголовке соединения (52%).
- 27 021353 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,49 (1Н, дд, 1=4,8 Гц, 1,6 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,65 (1Н, тд, 1=1,8 Гц, 8,0 Гц), 7,29-7,25 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,92-6,82 (4Н, м), 4,08 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,48 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 2,27 (6Н, с), 2,05-1,96 (2Н, м).
Стадия 3. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(диметиламино)пропокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(диметиламино)пропокси)-2-(пиридин-3-ил)1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 61. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-фенэтокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1она
Стадия 1. 3 -(3,5-Дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 36, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/Е1ОЛс=2/1) с получением указанного в заголовке соединения (76%).
1Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 10,25 (1Н, с, ОН), 8,41 (1Н, дд, 1=1,5 Гц, 4,7 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,52 (1Н, тд, 1=1,9 Гц, 7,9 Гц), 7,39-7,29 (2Н, м), 7,10-7,07 (2Н, м), 6,97-6,94 (2Н, м), 6,76 (1Н, дд, 1=2,2 Гц, 8,1 Гц).
Стадия 2. 3 -(3,5-Дифторфенил) -6-фенэтокси-2 -(пиридин-3 -ил) -1Н-инден- 1-он
К раствору 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она (0,15 моль, 50 мг), полученного на стадии 1, в СН3СЫ добавляли К2СО3 (1,5 экв.). По каплям добавляли 1-(2-бромэтил)бензол (1,5 экв.) и кипятили полученную смесь с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮЛс. Органический слой промывали Н2О, сушили над Мд§О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (30%).
1Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 8,39 (1Н, с), 7,65 (1Н, тд, 1=1,8 Гц, 8,0 Гц), 7,347,20 (8Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,88-6,81 (3Н, м), 4,23 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 3,12 (2Н, т, 1=7,0 Гц).
Стадия 3. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-фенэтокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-фенэтокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 62. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиридин-2-ил)этокси)-2-(пиридин-3ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(2-(пиридин-2-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 61, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-(пиридин-2ил)этанол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 7 суток и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/Е1ОЛс=1/4) с получением указанного в заголовке соединения (45%).
1Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,57 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 8,5 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 8,39 (1Н, с), 7,67-7,63 (2Н, м), 7,28-7,16 (4Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,88-6,83 (4Н, м), 4,43 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 3,29 (2Н, т, 1=6,6 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-пиридин-2-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиридин-2-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 63. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-2-(пиридин-3ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 61, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-(пиперидин-1ил)этанол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 3 ч и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/Е1ОЛс=1/4) с получением указанного в заголовке соединения (37%).
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, дд, 1=4,8 Гц, 1,5 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,65 (1Н, тд, 1=2,0
- 28 021353
Гц, 7,4 Гц), 7,28-7,24 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,90-6,83 (4Н, м), 4,16 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 2,79 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 2,52 (4Н, т, 1=5,1 Гц), 1,64-1,59 (4Н, м), 1,27-1,25 (2Н, м).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 64. Синтез трет-бутил-4-(3-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата
Стадия 1. 3 -(3,5-Дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он
В реакционную пробирку, пригодную для обработки микроволновым излучением, последовательно добавляли 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он (302,7 мг, 0,90 ммоль), полученный на стадии 5 примера 36, 3-пиридинилбороновую кислоту (165,5 мг, 1,5 экв.), Рб(РРЬ3)4 (62,4 мг, 6 мол.%), №-ьСО3 (286,1 мг, 3,0 экв.) и диоксан/Н2О (4/1, 5 мл). Смесь помещали в микроволновой реактор и обрабатывали при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Смесь сушили над Мд§О4 и фильтровали через слой целита. Жидкость концентрировали на роторном испарителе в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в СН2С12 и удаляли нерастворимые твердые вещества путем фильтрования. Раствор концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 76%).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,41 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,35-7,30 (2Н, м), 7,10 (2Н, д, 1=3,6 Гц), 6,97-6,93 (2Н, м), 6,78-6,73 (1Н, м).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(3-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилат (2,0 экв.) вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, с использованием 2 эквивалентов РРЬ3 и ΌΙΑΌ и перемешивали в течение 19 ч с получением указанного в заголовке соединения (85%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, дд, 1=4,65 Гц, 1,35 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,65 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,25-7,22 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=3 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,91-6,83 (3Н, м), 4,09 (2Н, т, 1=6 Гц), 3,45 (4Н, т, 1=4,95 Гц), 2,54 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 2,42 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 2,04-1,95 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 65. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-2(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 64, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и трет-бутил-3-(4метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ол (2,0 экв.) вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, с использованием 2 эквивалентов РРЬ3 и ΌΙΑΌ, перемешивали в течение 34 ч и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (20% Н2О/СН3СЦ) с получением 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, который обрабатывали НС1/диоксаном в соответствии с методикой, описанной на стадии 8 примера 1 (50% в 2 этапа).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,52 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,65-7,55 (1Н, м), 7,25-7,20 (1Н, м), 7,10-7,00 (2Н, м), 6,91-6,85 (3Н, м), 4,17 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,52-3,38 (6Н, м), 3,11 (2Н, м), 2,93-2,85 (5Н, м), 2,23 (2Н, м).
Пример 66. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-2-(пиридин3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
В круглодонную колбу емкостью 10 мл загружали трет-бутил-4-(3-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (107,5 мг, 0,19 ммоль), полученный на стадии 2 примера 64, и СН2С12 (2 мл, 0,1М). При 0°С по каплям в течение 5 мин добавляли трифторуксусную кислоту (0,6 мл, 40,0 экв.). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь гасили добавлением Н2О и промывали СН2С12. Водный слой подщелачивали до рН 9 добавлением 15% раствора №ЮН и экстрагировали СН2С12. Экстракты концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 93%).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-2-(пиридин-3-ил)1Н-инден-1-он (4,7 мг, 0,01 ммоль), полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2- 29 021353 (пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (4,7 мг, 93%).
Ή-ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц) δ 8,46 (1Н, с), 8,42 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 5,6 Гц), 7,01-6,99 (2Н, м), 6,94-6,77 (4Н, м), 4,00 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,43 (с, 7Н), 3,25 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,12-2,07 (2Н, м), 1,07-1,02 (3Н, м).
Пример 67. Синтез гидрохлорида 6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -она
Стадия 1. 6-(3-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
В круглодонную колбу емкостью 10 мл загружали 6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он (40 мг, 0,09 ммоль), полученный на стадии 1 примера 66, и СН2С12 (2 мл, 0,05М). Добавляли пиридин (0,01 мл, 1,2 экв.), а затем охлаждали смесь до 0°С и обрабатывали уксусным ангидридом (0,01 мл, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 15 ч смесь разбавляли СН2С12 и промывали Н2О и солевым раствором. Органический слой сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН=9/1) и по методу препаративной ВЭЖХ (20% Н2О/СН3СЫ) с получением указанного в заголовке соединения (25,9 мг, 59%).
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8,51 (1Н, дд, 1=5,0 Гц, 1,35 Гц), 8,40 (1Н, с), 7,66 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,297,25 (1Н, м), 7,22 (1Н, с), 7,02 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 0,9 Гц), 6,91-6,83 (4Н, м), 4,10 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 3,64 (2Н, т, 1=4,8 Гц), 3,49 (2Н, т, 1=4,7 Гц), 2,56 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 2,49-2,42 (4Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,00 (2Н, т, 1=6,5 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он (4,7 мг, 0,01 ммоль), полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (24,6 мг, 89%).
Ή-ЯМР (СНС13, 300 МГц) δ 8,52 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 8,42 (1Н, с), 7,66 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,31-7,23 (1Н, м), 7,17 (1Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,93-6,83 (4Н, м), 4,75 (1Н, ушир.с), 4,17 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,93 (2Н, ушир.с), 3,59 (2Н, ушир.с), 3,22 (2Н, ушир.с), 2,77 (2Н, ушир.с), 2,50 (2Н, ушир.с), 2,17 (3Н, с), 1,64 (2Н, ушир.с).
Пример 68. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пропокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)-2-(пиридин-3ил)-1Н-инден-1-он
В круглодонную колбу емкостью 10 мл загружали 6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она (30 мг, 1,2 экв.), полученный на стадии 1 примера 66, и СН2С12 (1 мл, 0,05М). Добавляли триэтиламин (0,02 мл, 1,5 экв.), затем охлаждали смесь до 0°С и обрабатывали раствором метилсульфонилхлорида (6,2 мг, 0,05 ммоль) в СН2С12 (1 мл) в течение 5 мин. После перемешивания в течение 3 ч смесь разбавляли СН2С12 и промывали Н2О и солевым раствором. Органический слой сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН=9/1) и по методу препаративной ВЭЖХ (20% Н^/СНзСЫ) с получением указанного в заголовке соединения (19,8 мг, 68%).
Ή-ЯМР (СНС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, дд, 1=4,6 Гц, 1,7 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=0,9 Гц), 7,66-7,63 (1Н, м), 7,29-7,25 (1Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,92-6,83 (4Н, м), 4,09 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,27 (4Н, т, 1=4,5 Гц), 2,80 (3Н, с), 2,61-2,57 (6Н, м), 2,04-1,95 (2Н, м).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)-2(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 8,52 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 8,42 (1Н, с), 7,71-7,65 (1Н, м), 7,32-7,26 (1Н, м), 7,19 (1Н, д, 1=2, 1 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,93-6,83 (4Н, м), 4,18 (2Н, т, 1=5,1 Гц), 3,82 (4Н, ушир.с), 3,22 (4Н, ушир.с), 2,91 (3Н, с), 2,47 (2Н, ушир.с), 1,63 (2Н, ушир.с).
Пример 69. Синтез трет-бутил-4-(2-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 64, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и трет-бутил-4-(2- 30 021353 гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (2,0 экв.) вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, с использованием 2 эквивалентов РРй3 и ΌΙΑΌ и перемешивали в течение 13 ч с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 66%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, тд, 1=4,7 Гц, 1,5 Гц), 8,40 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,337,23 (1Н, м), 7,21 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,95-6,80 (4Н, м), 4,14-4,01 (4Н, м), 2,72 (2Н, т, 1=12,2 Гц), 1,78-1,68 (5Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,21 (2Н, т, 1=10,5 Гц).
Пример 70. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 66, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали трет-бутил-4-(2-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-6-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат, полученный в примере 69, вместо трет-бутил-4-(3-(3(3,5-дифторфенил)-1 -оксо-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1 -карбоксилата и перемешивали в течение 30 мин с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, тд, 1=4,9 Гц, 1,3 Гц), 8,40 (1Н, с), 7,65 (1Н, тд, 1=8,2 Гц, 1,6 Гц), 7,29-7,25 (1Н, м), 7,21 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,89-6,82 (4Н, м), 4,07 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,24 (2Н, д, 1=12,6 Гц), 2,74 (2Н, т, 1=11,8 Гц), 1,85-1,78 (6Н, м), 1,39 (2Н, кв., 1=10,6 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (99% в 2 этапа).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,69 (2Н, с), 8,10 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,73 (1Н, т, 1=6,5 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,00 (1Н, тт, 1=8,7 Гц, 2,0 Гц), 6,94-6,86 (3Н, м), 4,10 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,55-3,45 (3Н, м), 3,27 (ушир.с, 1Н), 2,90 (2Н, кв., 1=11,8 Гц), 2,00-1,96 (2Н, м), 1,86-1,75 (5Н, м).
Пример 71. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3 -ил) -1Н-инден-1 -она
Стадия 1. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
В круглодонную колбу емкостью 10 мл загружали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он (40,0 мг, 0,09 ммоль), полученный на стадии 1 примера 70, формальдегид (37% водный раствор, 7,3 мг, 1,0 экв.) и СН2С12 (2 мл, 0,05М). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (76,3 мг, 4,0 экв.), а затем перемешивали смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли СН2С12 и промывали Н2О и насыщенным NаНСΟ3. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН=9/1^СН2С12/МеОН=1/1) и по методу препаративной ВЭЖХ (20% Н2О/СН3С^ с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 12%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, м), 8,41 (1Н, с), 7,64 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,29-7,26 (1Н, м), 7,19 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,93-6,81 (4Н, м), 4,07 (2Н, т, 1=5,55 Гц), 3,43 (2Н, д, 1=11,4 Гц), 2,71 (3Н, с), 2,65 (2Н, ушир.с), 1,96 (5Н, ушир.с), 1,86-1,88 (2Н, м).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(1-метилпиридин-3ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (5,5 мг, 99%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,69 (1Н, с), 8,62 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,78 (1Н, т, 1=6,9 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,09 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,02 (1Н, т, 1=8,25 Гц), 6,90 (3Н, с), 4,11 (2Н, т, 1=5,1 Гц), 3,55 (5Н, т, 1=11,4 Гц), 2,79-2,65 (5Н, м), 2,18-2,07 (2Н, м), 1,97-1,88 (6Н, м).
Пример 72. Синтез гидрохлорида 6-(2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)этокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3 -ил) -1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную в примере 67, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1он, полученный в примере 70, вместо 6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин3-ил)-1Н-инден-1-она и перемешивали в течение 20 ч с получением указанного в заголовке соединения (50% в 2 этапа).
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,68 (1Н, с), 8,63 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,81 (1Н, т, 1=6,8 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,10-7,00 (2Н, м), 6,91-6,85 (3Н, м), 4,64 (1Н, д, 1=11,1 Гц), 4,10 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,84 (1Н, д, 1=12,3 Гц), 3,07 (1Н, т, 1=12,45 Гц), 2,57 (1Н, т, 1=11,85 Гц), 2,11 (3Н, с), 1,80 (6Н, ушир.с), 1,26-1,19 (2Н, м).
Пример 73. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4- 31 021353 ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную в примере 68, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 70, вместо 6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)1Н-инден-1-она и перемешивали в течение 18 ч с получением 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, который обрабатывали НС1/диоксаном в соответствии с методикой, описанной на стадии 8 примера 1 (62% в 2 этапа).
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 8,64 (1Н, с), 8,60 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,75-7,68 (1Н, м), 7,27-7,25 (1Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,00 (1Н, т, 1=8,9 Гц), 6,90-6,81 (3Н, м), 4,10 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 3,83 (2Н, д, 1=12,0 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,68 (1Н, т, 1=11,0 Гц), 1,81-1,79 (6Н, м), 1,44-1,31 (2Н, м).
Пример 74. Синтез гидрохлорида 6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-3-(3,5-дифторфенил)2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 64, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 4-(2гидроксиэтил)тиоморфолин-1,1-диоксид (2,0 экв.) вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, с использованием 2 эквивалентов РРЬ3 и ΌΙΆΌ и перемешивали в течение 13 ч с получением 6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, который обрабатывали НС1/диоксаном в соответствии с методикой, описанной на стадии 8 примера 1 (40% в 2 этапа).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,59-8,57 (2Н, м), 7,99 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,62-7,50 (м, 2Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,10-6,88 (м, 4Н), 4,29 (2Н, ушир.с), 3,34 (4Н, ушир.с), 3,25 (4Н, ушир.с), 3,17 (2Н, ушир.с).
Пример 75. Синтез 3-(3,5-дифторфенил)-6-(изопентилокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 64, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-метилбутан-1-ол (2,0 экв.) вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, с использованием 2 эквивалентов РРЬ3 и ΌΙΆΌ, перемешивали в течение 4 ч и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (20% Н2О/СН3СЫ) с получением указанного в заголовке соединения (59%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, дд, 1=4,95 Гц, 1,05 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,29-7,25 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,91-6,82 (4Н, м), 4,05 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 1,89-1,80 (1Н, м), 1,70 (2Н, кв., 1=6,6 Гц), 0,98 (6Н, д, 1=6,6 Гц).
Пример 76. Синтез 6-(2-циклогексилэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 64, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-циклогексилэтанол (2,0 экв.) вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, с использованием 2 эквивалентов РРЬ3 и ΌΙΆΌ, перемешивали в течение 48 ч и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (20% Н2О/СН3СЫ) с получением указанного в заголовке соединения (26%).
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, дд, 1=5,0 Гц, 1,7 Гц), 8,40 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,287,24 (1Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,92-6,81 (4Н, м), 4,05 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 1,78-1,67 (7Н, м), 1,29-1,19 (4Н, м), 1,04-0,96 (2Н, м).
Пример 77. Синтез 6-(2-циклопентилэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 64, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-циклопентилэтанол (2,0 экв.) вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, с использованием 2 эквивалентов РРЬ3 и ΌΙΆΌ, перемешивали в течение 21 ч и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (20% Н2О/СН3СЫ) с получением указанного в заголовке соединения (23%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, дд, 1=4,95 Гц, 1,65 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,67-7,63 (1Н, м), 7,29-7,24 (1Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,92-6,82 (4Н, м), 4,03 (2Н, т, 1=6,75 Гц), 2,00-1,93 (1Н, м), 1,88-1,80 (4Н, м), 1,68-1,51 (4Н, м), 1,23-1,14 (2Н, м).
Пример 78. Синтез 3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этокси)1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 64, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этанол (2,0 экв.) вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, с использованием 2 эквивалентов РРЬ3 и ΌΙΛΌ, перемешивали в течение 17 ч и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (20% Н2О/СН3СЫ) с получением указанного в заголовке соединения (33%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, дд, 1=4,8 Гц, 1,8 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,67-7,63 (1Н, м), 7,29-7,24 (1Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,92-6,82 (4Н, м), 4,07 (2Н, т, 1=6 Гц), 3,98
- 32 021353 (2Н, дд, 1=11,5 Гц, 4,05 Гц), 3,42 (2Н, т, 1=11,85 Гц), 1,80-1,74 (3Н, м), 1,67 (2Н, д, 1=12 Гц), 1,44-1,31 (2Н, м).
Пример 79. Синтез 3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-1Нинден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 64, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и (тетрагидрофуран2-ил)метанол (2,0 экв.) вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, с использованием 2 эквивалентов РРЬ3 и ΌΙΑΌ, перемешивали в течение 17 ч и очищали по методу препаративной ВЭЖХ (20% Н2Ο/СН3СN и 30% Н2О/СН3С^ с получением указанного в заголовке соединения (7%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8,50 (1Н, дд, 1=4,95 Гц, 1,65 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,67-7,63 (1Н, м), 7,29-7,24 (2Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,91-6,87 (4Н, м), 4,34-4,25 (1Н, м), 4,06-4,02 (2Н, м), 4,00-3,82 (2Н, м), 2,16-2,05 (1Н, м), 2,03-1,93 (2Н, м), 1,83-1,74 (1Н, м).
Пример 80. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(2-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. (Е)-3-(2-Фторфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-фторбензальдегид вместо бензальдегида и перемешивали в течение 4,5 ч с получением указанного в заголовке соединения (90%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,88 (1Н, д, 1=15,9 Гц), 7,62-7,65 (2Н, м), 7,56-7,60 (2Н, м), 7,35-7,39 (2Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,09-7,14 (2Н, м).
Стадия 2. 3-(2-Фторфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 2 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали (Е)-3-(2-фторфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он, полученный на стадии 1, вместо (Е)-1-(3-гидроксифенил)-3-фенилпроп-2-ен-1-она и перемешивали в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения (83%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,27 (с, 1Н), 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,14-7,17 (м, 2Н), 7,02-7,08 (м, 2Н), 6,946,99 (м, 2Н), 4,80 (кв., 1Н), 3,26 (дд, 1=19,5 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 2,71 (дд, 1=19,5 Гц, 3,3 Гц, 1Н).
Стадия 3. 1-(2-Фторфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 3 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 2,3-дигидро-6-гидрокси-3-фенилинден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (85%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,51 (с, 1Н), 7,17-7,29 (м, 2Н), 6,97-7,09 (м, 4Н), 4,86 (кв., 1Н), 3,24 (дд, 1=19,2 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 2,78 (дд, 1=19,2 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н).
Стадия 4. 2-Бром-3-(2-фторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 4 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 1-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат, полученный на стадии 3, вместо 2,3-дигидро-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения (91%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,23-7,34 (м, 3Н), 7,06 (дд, 1=7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=7,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н).
Стадия 5. 2-Бром-3-(2-фторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2-фторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат, полученный на стадии 4, вместо 2-бром-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата, с получением указанного в заголовке соединения (93%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,47-7,54 (м, 2Н), 7,19-7,35 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 6,80 (дд, 1=7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=7,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н).
Стадия 6. 6-(2-Морфолиноэтокси)-2-бром-3-(2-фторфенил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2-фторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и перемешивали в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения (62%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,64-7,67 (м, 1Н), 7,45-7,56 (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,1 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,12 (т, 2Н), 3,70 (м, 4Н), 2,79 (т, 2Н), 2,55 (м, 4Н).
Стадия 7. 6-(2-Морфолиноэтокси)-3-(2-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(2-фторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и перемешивали в течение 15 мин с получением указанного в заголовке соединения (47%).
- 33 021353
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,45 (дд, 1=4,8 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 7,67-7,69 (м, 1Н), 7,43-7,45 (м, 1Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,14-7,25 (м, 4Н), 6,92 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,75 (м, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 2,59 (м, 4Н); Μδ (т/е, Μ+): 430,48.
Пример 81. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(3-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. (Е)-3-(3-Фторфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3,5-дифторбензальдегид вместо бензальдегида и перемешивали в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения (91%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ 7,76 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,4 Гц 1Н), 7,53 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 3Н), 7,10-7,13 (м, 2Н).
Стадия 2. 3-(3-Фторфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 2 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали (Е)-3-(3-фторфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он, полученный на стадии 1, вместо (Е)-1-(3-гидроксифенил)-3-фенилпроп-2-ен-1-она и перемешивали в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения (86%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ 7,46 (с, 1Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 7,07-7,16 (м, 3Н), 6,94 (дд, 1=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,88-6,90 (м, 1Н), 6,77-6,81 (м, 1Н), 4,50 (кв., 1Н), 3,27 (дд, 1=19,5 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 2,71 (дд, 1=19,5 Гц, 3,3 Гц, 1Н).
Стадия 3. 1-(3-фторфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 3 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3-фторфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 2,3-дигидро-6-гидрокси-3-фенилинден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (92%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ 7,53 (с, 1Н), 7,40-7,46 (м, 1Н), 7,25-7,32 (м, 3Н), 6,91-6,98 (м, 1Н), 6,816,85 (м, 1Н), 4,55 (кв., 1Н), 3,27 (дд, 1=19,5 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 2,70 (дд, 1=19,5 Гц, 4,2 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н).
Стадия 4. 2-Бром-3-(3-фторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 4 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 1-(3-фторфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат, полученный на стадии 3, вместо 2,3-дигидро-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения (88%).
1Н-ЯМР (300 МГц, δ 7,48-7,57 (м, 2Н), 7,32-7,42 (м, 2Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,1 Гц,
1Н), 7,08 (дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н).
Стадия 5. 2-Бром-3-(3-фторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3-фторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат, полученный на стадии 4, вместо 2-бром-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата, с получением указанного в заголовке соединения (96%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС'Е) δ 7,48-7,57 (м, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,14-7,20 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,96 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н).
Стадия 6. 6-(2-Морфолиноэтокси)-2-бром-3-(3-фторфенил)-1-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3-фторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и перемешивали в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения (71%).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 7,64-7,68 (м, 1Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,34-7,37 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=2,4 Гц,
1Н), 7,02 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,73 (м, 4Н), 2,78 (т, 2Н), 2,57 (м, 4Н).
Стадия 7. 6-(2-Морфолиноэтокси)-3 -(3 -фторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(3-фторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и перемешивали в течение 15 мин с получением указанного в заголовке соединения (55%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ 8,46 (дд, 1=8,4 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,37-7,44 (м, 1Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,06-7,16 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,74 (м, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 2,59 (м, 4Н); Μδ (т/е, Μ+): 430,48.
Пример 82. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. (Е)-3-(2,4-Дифторфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2,4-дифторбензальдегид вместо бензальдегида и перемешивали в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения (90%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ 7,82 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 7,49-7,62 (м, 4Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м,
- 34 021353
1Н), 6,81-6,93 (м, 2Н).
Стадия 2. 3-(2,4-Дифторфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 2 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали (Е)-3-(2,4-дифторфенил)-1-(3-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он, полученный на стадии 1, вместо (Е)-1-(3-гидроксифенил)-3-фенилпроп-2-ен-1-она и перемешивали в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения (83%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,31 (с, 1Н), 7,11-7,16 (м, 1Н), 6,89-6,97 (м, 2Н), 6,79-6,89 (м, 2Н), 4,77 (кв., 1Н), 3,27 (дд, 1=19,5 Гц, 6,6 Гц, 1Н), 2,71 (дд, 1=19,5 Гц, 3,6 Гц, 1Н).
Стадия 3. 1-(2,4-Дифторфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 3 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(2,4-дифторфенил)-2,3-дигидро-6-гидроксиинден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 2,3-дигидро-6-гидрокси-3-фенилинден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (90%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,51 (с, 1Н), 7,12-7,32 (м, 2Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 6,80-6,83 (м, 1Н), 4,56 (кв., 1Н), 3,29 (дд, 1=19,2 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 2,70 (дд, 1=19,2 Гц, 3,9 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н).
Стадия 4. 2-Бром-3-(2,4-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат
Повторяли методику, описанную на стадии 4 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 1-(2,4-дифторфенил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-инден-5-илацетат, полученный на стадии 3, вместо 2,3-дигидро-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения (91%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 6,95-7,06 (м, 2Н), 6,81-6,90 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н).
Стадия 5. 2-Бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илацетат, полученный на стадии 4, вместо 2-бром-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6-илацетата, с получением указанного в заголовке соединения (90%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,44-7,56 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 6,97-7,05 (м, 2Н), 6,71-6,89 (м, 1Н).
Стадия 6. 6-(2-Морфолиноэтокси)-2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он (700 мг, 2,1 ммоль), полученный на стадии 5, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и перемешивали в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения (70%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,66-7,69 (м, 1Н), 7,47-7,51 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,79-6,84 (м, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 3,73 (м, 4Н), 2,78 (т, 2Н), 2,57 (м, 4Н).
Стадия 7. 6-(2-Морфолиноэтокси)-3-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и перемешивали в течение 15 мин с получением указанного в заголовке соединения (52%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,46 (дд, 1=4,5 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 7,66-7,69 (м, 1Н), 7,30-7,35 (м, 1Н), 7,21-7,28 (м, 2Н), 6,91-7,01 (м, 2Н), 6,89 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,74 (м, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 2,59 (м, 4Н); М8 (т/е, М+): 448,47.
Пример 83. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-2-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 2пиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 15 мин с получением указанного в заголовке соединения (58%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,61 (т, 4Н), 2,84 (т, 2Н), 3,76 (т, 4Н), 4,18 (т, 2Н), 6,83 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,1 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,14 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,32 (дд, 1Н, 1=0,9, 7,9 Гц), 7,39 (м, 5Н), 7,61 (м, 1Н), 8,54 (дд, 1Н, 1=0,9, 4,8 Гц); М8 (т/е, М+): 412.
Пример 84. Синтез 2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 3бензо[Ь]тиофенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (65%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 2,61 (т, 4Н), 2,84 (т, 2Н), 3,75 (т, 4Н), 4,12 (т, 2Н), 6,87 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,1 Гц), 7,09 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,31 (м, 3Н), 7,38 (м, 3Н), 7,80 (дд, 1Н, 1=1,0, 7,8 Гц); М8 (т/е, М+): 467.
Пример 85. Синтез 2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 5бензо[1,3]диоксолилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (63%).
- 35 021353 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,59 (т, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 3,75 (т, 4Н), 4,15 (т, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,75 (м, 4Н), 7,01 (д, 1Н, 1=8,04 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,39 (м, 5Н); М8 (т/е, М+): 455.
Пример 86. Синтез 2-(5-хлортиофен-2-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 5хлор-2-тиофенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (71%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 2,59 (т, 4Н), 2,81 (т, 2Н), 3,74 (т, 4Н), 4,12 (т, 2Н), 6,72 (д, 1Н, 1=4,0), 6,76 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 7,14 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,52 (м, 3Н); М8 (т/е, М+): 451.
Пример 87. Синтез 2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 1метил-1Н-индол-5-илбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (67%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 2,58 (т, 4Н), 2,81 (т, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,75 (т, 4Н), 4,15 (т, 2Н), 6,43 (д, 1Н, 1=3,2 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,02 (м, 3Н), 7,18 (м, 2Н), 7,38 (м, 5Н), 7,62 (с, 1Н); М8 (т/е, М+): 464.
Пример 88. Синтез 2-(1Н-индол-2-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 21Н-индолилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (73%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 2,59 (т, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 3,75 (т, 4Н), 4,14 (т, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 6,76 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,82 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,03 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,35 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,57 (м, 5Н), 9,89 (с, 1Н, -ΝΚ); М8 (т/е, М+): 450.
Пример 89. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-инден1- она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 6морфолино-3-пиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (61,7%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 2,59 (т, 4Н), 2,78 (т, 2Н), 3,50 (т, 4Н), 3,75 (т, 4Н), 3,80 (т, 4Н), 4,15 (т, 2Н), 6,54 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,1 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,42 (м, 5Н), 7,46 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н); М8 (т/е, М+): 497.
Пример 90. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(1Н-пиррол-2-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 21Н-пирролилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (76%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 2,58 (т, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 3,74 (т, 4Н), 4,12 (т, 2Н), 6,06 (м, 2Н), 6,71 (с, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,47-7,56 (м, 5Н), 10,2 (с, 1Н, -Ν^; М8 (т/е, М+): 400.
Пример 91. Синтез 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(бензофуран-2-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что использовали 2бензофуранилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (72%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,56-7,58 (м, 3Н), 7,50-7,52 (м, 3Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,17-7,20 (м, 4Н), 7,00 (дд, 1=8,1 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,75 (м, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 2,59 (м, 4Н); М8 (т/е, М+): 451,51.
Пример 92. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]2- (хинолин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-Бром-3 -(3,5-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 36, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-(1,1-диоксотиоморфолин-4ил)этанол вместо 4-(2-гидроксизтил)морфолина и перемешивали в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения (29%).
’Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,20-7,13 (3Н, м), 7,04-6,96 (2Н, м), 6,79 (1Н, дд, 1=3,0 Гц, 9,0 Гц), 4,12 (3Н, т, 1=6,0 Гц), 3,14 (8Н, дд, 1=7,5 Гц, 20 Гц), 3,02 (4Н, т, 1=4,5 Гц).
Стадия 2. 3 -(3,5-Дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3 -(3,5-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] 1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-хинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 1/3) с получением указанного в заголовке соединения (95%).
- 36 021353
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,53 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,32 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,75-7,69 (м, 1Н), 7,57 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,00-6,80 (4Н, м), 4,17 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,19 (4Н, д, 1=6,0 Гц), 3,11 (4Н, д, 1=6,0 Гц), 3,04 (2Н, т, 1=4,5 Гц).
Стадия 3. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2-(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,86-8,82 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 8,03 (т, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,86 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,30-7,29 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,02-6,91 (м, 4Н), 4,59 (ушир.с, 2Н), 3,75-3,52 (м, 10Н).
Пример 93. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3 -(3,5-Дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -1Н-инден- 1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3 -(3,5-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] 1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 92, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Нинден-1-она и 6-метокси-3-пиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (Е1ОЛс/СН2С12=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (68%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,11 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=3,0 Гц, 9,0 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 6,83-6,80 (м, 4Н), 6,71 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 4,14 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,93 (3Н, с), 3,173,09 (8Н, м), 3,01 (2Н, т, 1=4,5 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-1Н-ииден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,11 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=3,0 Гц, 9,0 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,91-6,87 (4Н, м), 6,76 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 4,63 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,99 (3Н, с), 3,86 (5Н, ушир.с), 3,56 (3Н, т, 1=3,0 Гц), 2,05-2,01 (м, 2Н), 1,74 (ушир.с, 3Н).
Пример 94. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]2-пара-толил-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3 -(3,5-Дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -2-пара-толил-1Н-инден1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3 -(3,5-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] 1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 92, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Нинден-1-она и пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (71%).
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,26 (1Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,11 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 6,91-6,80 (4Н, м), 4,13 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,16-3,09 (м, 8Н), 3,01 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 2,33 (3Н, с).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2-пара-толил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3 -(3,5-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -2-паратолил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (97%).
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 7,17 (1Н, ушир.с), 7,11 (4Н, ушир.с), 7,01 (1Н, ушир.с), 6,89-6,87 (4Н, м), 4,6 (2Н, ушир.с), 3,84-3,45 (10Н, м), 2,34 (3Н, с).
Пример 95. Синтез гидрохлорида 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3 -(3,5-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] - 37 021353
1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 92, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Нинден-1-она и 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (94%).
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц) δ 7,17 (1Н, с), 7,01-6,96 (3Н, м), 6,91-6,86 (4Н, м), 6,81 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 4,14 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,89 (3Н, с), 3,16-3,09 (8Н, м), 3,01 (2Н, т, 1=6,0 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,2 (1Н, с), 7,2 (3Н, д, 1=9,0 Гц), 6,9-6,8 (5Н, м), 4,7 (2Н, с), 3,9 (3Н, с), 3,8-3,5 (10Н, м).
Пример 96. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-(хинолин-3 -ил) -1Н-инден-1 -она
Стадия 1. 2-Бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 36, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этанол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 2 ч и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексаны = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (73%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,16 (2Н, дд, 1=3,0 Гц, 1=9,0 Гц), 7,1 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 6,7 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,94-6,84 (1Н, м), 6,8 (1Н, д, 1=1,5 Гц, 1=7,5 Гц), 4,26 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 4,10 (1Н, т, 1=4,5 Гц), 3,25 (4Н, т, 1=6,0 Гц), 2,87 (1Н, т, 1=3,0 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,72-2,58 (4Н, м).
Стадия 2. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-(хинолин-3ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Нинден-1-она и 3-хинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/СН2С12=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (62%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,53 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,32 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,75-7,69 (2Н, м), 7,59-7,54 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,93-6,85 (3Н, м), 4,17 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,29 (4Н, т, 1=4,5 Гц), 2,90 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,80 (3Н, с), 2,73 (4Н, т, 1=4,5 Гц).
Стадия 3. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}2- (хинолин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц) δ 8,84-8,81 (2Н, м), 8,72 (1Н, с), 8,03-8,01 (2Н, м), 7,86 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,30-7,28 (1Н, м), 7,17-6,91 (5Н, м), 4,89 (4Н, ушир.с), 4,73 (2Н, ушир.с), 3,86 (4Н, ушир.с), 3,56 (2Н, ушир.с), 2,91 (с, 3Н).
Пример 97. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] этокси}-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3-(3,5-Дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил] этокси}-1Н-инден- 1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 96, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3- фенил-1Н-инден-1-она и 6-метокси-3-пиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/СН2С12=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (68%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,05-8,04 (1Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=3,0 Гц, 9,0 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,92-6,83 (3Н, м), 6,83 (1Н, дд, 1=6,0 Гц, 3,0 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 4,15 (2Н, т,
- 38 021353
1=6,0 Гц), 3,93 (3Н, с), 3,29 (4Н, т, 1=6,0 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,72 (4Н, т, 1=4,5 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] этокси}-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,15 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,91-6,89 (4Н, м), 6,80 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 4,66 (2Н, ушир.с), 4,06 (3Н, с), 4,00-3,77 (6Н, м), 3,52 (2Н, ушир.с), 3,19 (2Н, ушир.с), 2,91 (3Н, с).
Пример 98. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-пара-толил-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-пара-толил-1Нинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 96, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3-фенил-1Н-инден-1-она и пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (Е!ОАс/СН2С12=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (52%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,20 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,14-7,11 (5Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,88-6,85 (2Н, м), 6,85-6,81 (1Н, м), 4,15 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,28 (4Н, т, 1=4,5 Гц), 2,90 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,73 (3Н, с), 2,70 (4Н, т, 1=4,5 Гц), 2,33 (3Н, с).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2пара-толил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}2- пара-толил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,25 (1Н, ушир.с), 7,16 (1Н, ушир.с), 7,11 (3Н, ушир.с), 7,02 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,90-6,87 (м, 4Н), 4,64 (2Н, ушир.с), 3,86 (4Н, ушир.с), 3,49 (2Н, ушир.с), 2,91 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,66 (4Н, ушир.с).
Пример 99. Синтез гидрохлорида 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] этокси}-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил] этокси}-1Н-инден- 1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 96, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3- фенил-1Н-инден-1-она и 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (Е!ОАс/СН2С12=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (71%).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,22-7,15 (2Н, м), 7,01-6,80 (7Н, м), 4,14 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,88 (3Н, с),
3,28 (4Н, т, 1=4,5 Гц), 2,90 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,71 (4Н, т, 1=6,0 Гц).
Стадия 2. Гидрохлорид 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] этокси}-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,16-7,12 (2Н, м), 7,01-6,86 (7Н, м), 4,64 (2Н, ушир.с), 3,88 (3Н, с), 3,75 (4Н, ушир.с), 3,50 (2Н, ушир.с), 3,17 (2Н, ушир.с), 2,91 (с, 3Н), 1,72 (2Н, ушир.с).
Пример 100. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-1Н-инден-1 -она
Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-(2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на
- 39 021353 стадии 5 примера 36, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 2 ч и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/3) с получением указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,21-7,11 (3Н, м), 7,02-6,91 (2Н, м), 6,83-6,76 (1Н, м), 4,11-3,99 (2Н, м),
2,72 (2Н, т, 1=12 Гц), 2,10-2,16 (7Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,28-1,17 (2Н, м).
Стадия 2. 6-(2-(Пиперидин-4-ил)этокси)-2-бром-3 -(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1 -он
К раствору трет-бутил-4-(2-(2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (700 мг, 1,4 ммоль), полученного на стадии 1, в СН2С12 добавляли ТЕА (20 экв., 27 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разбавляли СН2С12. Смесь подщелачивали добавлением 3н водного №ГОН. Органический слой промывали Н2О и солевым раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (99%).
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,21-7,11 (3Н, м), 7,02-6,91 (2Н, м), 6,83-6,76 (1Н, м), 4,05-3,94 (2Н, м), 3,42-3,32 (2Н, м), 2,82-2,65 (2Н, м), 2,10-2,16 (7Н, м).
Стадия 3. 2-Бром-3 -(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] этокси}-1Н-инден-1-он
К раствору трет-бутил-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-она (211 мг, 1,2 экв., 1,03 ммоль), полученного на стадии 2, в СН2С12 при 0°С добавляли триэтиламин (1,5 экв.) и метилсульфонилхлорид (1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разбавляли СН2С12. Смесь промывали Н2О и солевым раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (58%).
’Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,22-7,11 (3Н, м), 7,02-6,95 (2Н, м), 6,82-6,76 (1Н, м), 4,18-4,03 (2Н, м), 3,8 (2Н, д, 1=12 Гц), 2,8 (3Н, с), 2,7 (2Н, т, 1=11 Гц), 1,80-1,67 (5Н, м), 1,38-1,17 (2Н, м).
Стадия 4. 3-(3,5-Дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил] этокси}-1Н-инден- 1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 3, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Нинден-1-она и 6-метоксипиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/СН2С12 = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (59%).
’Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,06 (1Н, с), 7,50 (1Н, дд, 1=3,0 Гц, 9,0 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,91 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=3,0 Гц, 9,0 Гц), 6,71 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 4,07 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,93 (3Н, с), 3,83 (2Н, т, 1=12,0 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=1,05 Гц), 1,89-1,79 (5Н, м), 1,481,38 (2Н, м).
Стадия 5. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 4, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
’Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,11 (1Н, с), 7,61 (1Н, дд, 1=3,0 Гц, 9,0 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,94-6,84 (3Н, м), 6,80 (2Н, дд, 1=3,0 Гц, 9,0 Гц), 4,07 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 4,01 (3Н, с), 3,82 (2Н, тд, 1=3,0 Гц, 12,0 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=11 Гц), 1,89-1,73 (7Н, м).
Пример 101. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]этокси}-2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1 -она
Стадия 1. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-(хинолин-3ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 3 примера 100, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-хинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (79%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,53 (1Н, с), 8,32 (1Н, с), 8,04-7,63 (4Н, м), 7,27-7,23 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 6,95-6,84 (3Н, м), 4,10 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,84 (2Н, т, 1=12,0 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,68 (2Н, т, 1=10,5 Гц), 1,90-1,81 (5Н, м), 1,47-1,41 (2Н, м).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1-она
- 40 021353
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}2- (хинолин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8,91-8,80 (1Н, м), 8,75 (1Н, с), 8,02 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 7,86 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,25-7,20 (1Н, м), 7,11 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,02-6,85 (5Н, м), 4,12 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,85-3,82 (2Н, м), 2,79 (3Н, с), 2,69 (2Н, т, 1=11 Гц), 2,05-1,70 (7Н, м).
Пример 102. Синтез 3-(3,5-дифторфенил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4 -ил] этокси}-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 3 примера 100, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3- фенил-1Н-инден-1-она и 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (67%).
’Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,22-7,12 (2Н, м), 7,01-6,78 (7Н, м), 4,08 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 3,80-3,66 (5Н, м), 2,78 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=12,0 Гц), 1,89-1,78 (5Н, м), 1,42-1,39 (2Н, м).
Пример 103. Синтез 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-пара-толил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 3 примера 100, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3-фенил-1Н-инден-1-она и пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (66%).
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц) δ 7,16 (1Н, д, 1=3, 0 Гц), 7,15-7,11 (5Н, м), 6,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,95-6,87 (2Н, м), 6,81-6,76 (1Н, м), 4,06 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,82 (2Н, д, 1=12,0 Гц), 2,78 (3Н, с), 2,68 (2Н, т, 1=11,3 Гц), 2,33 (3Н, с), 1,97-1,67 (5Н, м), 1,41-1,29 (2Н, м).
Пример 104. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]пропокси}-2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1 -она
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 36, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-он и трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилат вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, перемешивали в течение 2 ч и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/СН2С12=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (48%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,53 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=6,0 Гц),
7,72 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,56 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 6,87 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 4,10 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,50-3,40 (4Н, м), 2,56 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,51-2,35 (7Н, м), 2,09-1,95 (2Н, м).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(3-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(хинолин-3-ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали трет-бутил-4-(3-(2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3фенил-1Н-инден-1-она и 3-хинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (39%).
Стадия 3. 3-(3,5 -Дифторфенил) -6-(3 -(пиперазин-1 -ил)пропокси)-2-(хинолин-3 -ил) -1 Н-инден- 1-он
К раствору трет-бутил-4-(3 -(3 -(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (42 мг, 0,1 ммоль), полученного на стадии 2, в СН2С12 добавляли трифторуксусную кислоту (20 экв., 1,0 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч смесь разбавляли СН2С12 и подщелачивали до рН 9 добавлением 3н раствора ЫаОН. Органический слой промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-(хинолин-3ил)-1Н-инден-1-он
К раствору 3 -(3,5-дифторфенил)-6-(3 -(пиперазин-1 -ил)пропокси)-2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1 -она
- 41 021353 (40 мг, 1,2 экв., 0,1 ммоль), полученного на стадии 3, в СН2С12 при 0°С добавляли триэтиламин (1,5 экв.) и метилсульфонилхлорид (1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разбавляли СН2С12. Смесь промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАе/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (53%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,53 (1Н, с), 8,32 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=6,0 Гц),
7,72 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,56 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 6,87 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 4,10 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,46 (4Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,51-2,35 (7Н, м), 2,091,95 (2Н, м).
Стадия 5. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 4, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
’Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,85 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 8,73 (1Н, с), 8,04 (2Н, т, 1=9,0 Гц), 7,87-7,80 (1Н, м), 7,24-6,94 (6Н, м), 4,93 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 4,23 (4Н, ушир.с), 3,60-3,20 (м, 6Н), 2,76 (3Н, ушир.с), 2,55 (2Н, ушир.с).
Пример 105. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-пара-толил-1Н-инден-1-она
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-пара-толил-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали трет-бутил-4-(3-(2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат, полученный на стадии 1 примера 104, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАе/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (75%).
Стадия 2. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-2-пара-толил-1Н-инден-1-он
К раствору трет-бутил-4-(3-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-пара-толил-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (24 мг, 0,04 ммоль), полученного на стадии 1, в СН2С12 добавляли трифторуксусную кислоту (20 экв., 0,6 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч смесь разбавляли СН2С12 и подщелачивали до рН 9 добавлением 3н раствора ЫаОН. Органический слой промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. 3-(3,5-Дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-пара-толил1Н-инден-1-он
К раствору 3-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-2-пара-толил-1Н-инден-1-она (30 мг, 1,2 экв., 0,063 ммоль), полученного на стадии 2, в СН2С12 при 0°С добавляли триэтиламин (11 мл, 1,5 экв.) и метилсульфонилхлорид (4,0 мл, 1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разбавляли СН2С12. Смесь промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАе/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 74% в 2 этапа).
’Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ 7,23-7,17 (1Н, м), 7,17-7,07 (4Н, м), 6,99-6,79 (5Н, м), 4,07 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,52-3,40 (4Н, м), 2,54 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,48-2,39 (5Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,06-1,95 (4Н, м).
Стадия 4. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}2-пара-толил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-пара-толил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 3, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
’Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ 7,72-7,70 (1Н, м), 7,5 (1Н, кв., 1=4,5 Гц), 7,13-7,08 (4Н, м), 7,00-6,83 (4Н, м), 4,29-4,15 (5Н, м), 3,75 (2Н, ушир.с), 3,55 (2Н, ушир.с), 3,22 (2Н, ушир.с), 2,77 (2Н, ушир.с), 2,50 (2Н, ушир.с), 2,33 (3Н, с), 2,04-2,02 (2Н, м).
Пример 106. Синтез гидрохлорида 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] пропокси}-1Н-инден-1 -она
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3 -(2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3 -(3,5-дифторфенил)-1 -оксо-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве ис- 42 021353 ходного вещества использовали трет-бутил-4-(3-(2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат, полученный на стадии 1 примера 104, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 3пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2. 3-(3,5-Дифторфенил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-1Н-инден-1-он
К раствору трет-бутил-4-(3 -(2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3 -(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (96 мг, 0,2 ммоль), полученного на стадии 1, в СН2С12 добавляли трифторуксусную кислоту (20 экв., 2,4 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч смесь разбавляли СН2С12 и подщелачивали до рН 9 добавлением 3н раствора ЫаОН. Органический слой промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. 3 -(3,5-Дифторфенил)-2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил] пропокси}-1Н-инден- 1-он
К раствору 3 -(3,5-дифторфенил)-2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-6-(3 -(пиперазин-1-ил)пропокси)-1Нинден-1-она (70 мг, 1,2 экв., 0,1 ммоль), полученного на стадии 2, в СН2С12 при 0°С добавляли триэтиламин (1,5 экв.) и метилсульфонилхлорид (1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разбавляли СН2С12. Смесь промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (47%).
1Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,26-7,18 (2Н, м), 7,13-7,08 (1Н, м), 7,00-6,95 (2Н, м), 6,90 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 6,85-6,79 (2Н, м), 4,07 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,89 (3Н, с), 3,27-3,21 (4Н, м), 2,80 (3Н, с), 2,65-2,51 (6Н, м), 2,03-1,97 (2Н, м).
Стадия 4. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] пропокси}-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 3, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,2-7,1 (3Н, м), 7,0 (2Н, д, 1=12 Гц), 6,9 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 6,9-6,8 (2Н, м), 4,2 (2Н, м), 3,9 (3Н, с), 3,9-3,8 (2Н, м), 2,9 (3Н, с), 2,1-2,0 (4Н, м), 1,7-1,5 (2Н, м), 1,3-1,2 (4Н, м).
Пример 107. Синтез гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] пропокси}-1Н-инден-1 -она
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-(3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-оксо-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали трет-бутил-4-(3-(2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-1Н-инден-6илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат, полученный на стадии 1 примера 104, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 6-метокси-3-пиридинилбороновую кислоту вместо 3пиридинилбороновой кислоты и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2. 3-(3,5-Дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(3-(пиперазин-1-ил)пропокси)-1Н-инден-1-он
К раствору трет-бутил-4-(3-(3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-оксо-1Н-инден-6илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (115 мг, 0,2 ммоль), полученного на стадии 1, в СН2С12 добавляли трифторуксусную кислоту (20 экв., 3,0 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч смесь разбавляли СН2С12 и подщелачивали до рН 9 добавлением 3н раствора ЫаОН. Органический слой промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. 3-(3,5-Дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил] пропокси}-1Н-инден- 1-он
К раствору 3 -(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-(3 -(пиперазин-1 -ил)пропокси)-1Нинден-1-она (90 мг, 1,2 экв., 0,2 ммоль), полученного на стадии 2, в СН2С12 при 0°С добавляли триэтиламин (1,5 экв.) и метилсульфонилхлорид (1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разбавляли СН2С12. Смесь промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексаны = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (20%).
1Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,22-7,08 (3Н, м), 6,98-6,76 (6Н, м), 4,08 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,89 (3Н, с), 3,34-3,19 (4Н, м), 2,80 (3Н, с), 2,63-2,52 (6Н, м), 2,05-1,99 (2Н, м).
- 43 021353
Стадия 4. Гидрохлорид 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] пропокси }-1 Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 8 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 3, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,6-7,5 (1Н, м), 7,2-7,1 (3Н, м), 7,1-7,0 (2Н, м), 6,9 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 6,96,8 (1Н, м), 4,2 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 4,0 (3Н, с), 3,9-3,8 (2Н, м), 3,3-3,2 (2Н, с), 3,1-3,0 (2Н, м), 2,9 (3Н, с), 2,52,4 (2Н, м), 2,1-2,0 (4Н, м).
Пример 108. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2пара-толил-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-Бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-[3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси]-1Н-инден-1-он
К раствору 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-она (500 мг, 1,48 ммоль), полученного на стадии 5 примера 82, в ΏΜΓ последовательно добавляли К2СО3 (3 экв.), 3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропилметансульфонат (669 мг, 2,23 ммоль, 1,5 экв.) и ΝΙ (0,3 экв.). Смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали Н2О и солевым раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (66%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,98 (м, 2Н), 2,57 (м, 6Н), 2,80 (с, 3Н), 3,25 (м, 4Н), 4,05 (т, 2Н), 6,80 (м, 2Н), 7,03 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,51 (м, 1н).
Стадия 2. 3-(2,4-Дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-пара-толил1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-[3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пропокси]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил1Н-инден-1-она и пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (76%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,97 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,57 (м, 6Н), 2,80 (с, 3Н), 3,27 (м, 4Н), 4,05 (т, 2Н), 6,81 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 7,11 (м, 4Н), 7,20 (д, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,26 (м, 1Н).
Пример 109. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-(6метоксипиридин-3 -ил)-1 Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-[3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пропокси]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 108, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 6-метокси-3-пиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (77%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,98 (м, 2Н), 2,58 (м, 6Н), 2,80 (с, 3Н), 3,27 (м, 4Н), 3,91 (с, 3Н), 4,07 (т, 2Н), 6,70 (дд, 1Н, 1=0,7, 8,7 Гц), 6,82 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,31 (м, 1Н), 7,53 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,7 Гц), 8,06 (дд, 1Н, 1=0,7, 2,4 Гц).
Пример 110. Синтез 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] пропокси }-1 Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-[3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пропокси]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 108, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (77%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,98 (м, 2Н), 2,58 (м, 6Н), 2,79 (с, 3Н), 3,25 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,06 (т, 2Н), 6,82 (м, 3Н), 7,00 (м, 3Н), 7,18 (с, 1Н), 7,29 (м, 2Н).
Пример 111. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-[3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пропокси]-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 108, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2- 44 021353 бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-хинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (83%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 2,03 (м, 2Н), 2,06 (м, 6Н), 2,80 (с, 3Н), 3,27 (м, 4Н), 4,09 (т, 2Н), 6,86 (м, 1Н), 6,96 (м, 3Н), 7,26 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,84 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 8,03 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 8,32 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н).
Пример 112. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2-пара-толил1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-Бром-3 -(2,4-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-гидрокси-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5 примера 82, вместо 2-бром-6-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-она и 2-(1,1-диоксотиоморфолин-4ил)этанол вместо 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, с получением указанного в заголовке соединения (65%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 3,00 (т, 2Н), 3,14 (м, 4Н), 3,17 (м, 4Н), 4,11 (т, 2Н), 6,78 (м, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 7,16 (д, 1Н, 1= Гц), 7,68 (м, 1Н).
Стадия 2. 3 -(2,4-Дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -2-пара-толил-1Н-инден1- он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3 -(2,4-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] 1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (70%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,32 (с, 3Н), 3,00 (т, 2Н), 3,10 (м, 4Н), 3,16 (м, 4Н), 4,13 (т, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 7,13 (м, 5Н), 7,28 (м, 1Н).
Пример 113. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 112, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил1Н-инден-1-она и 6-метокси-3-пиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (67%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,01 (т, 2Н), 3,12 (м, 4Н), 3,16 (м, 4Н), 3,91 (с, 3Н), 4,12 (т, 2Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,85 (м, 2Н), 6,97 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,32 (м, 1Н), 7,53 (дд, 1Н, 1=2,3, 8,7 Гц), 8,06 (д, 1Н, 1=1,5 Гц).
Пример 114. Синтез 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 112, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил1Н-инден-1-она и 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (74%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,00 (т, 2Н), 3,10 (м, 4Н), 3,18 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,12 (т, 2Н), 6,83 (м, 3Н), 7,00 (м, 4Н), 7,16 (с, 1Н), 7,28 (м, 1Н).
Пример 115. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2-(хинолин-3ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3 -(2,4-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] 1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 112, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил1Н-инден-1-она и 3-хинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (74%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,03 (м, 2Н), 3,10 (м, 4Н), 3,19 (м, 4Н), 4,16 (т, 2Н), 6,86 (м, 1Н), 6,97 (м, 3Н), 7,23 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,83 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,01 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,32 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 8,57 (д, 1Н, 1=2,0 Гц).
Пример 116. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-паратолил-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-Бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 108, за исключением того, что использовали
2- [4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этилметансульфонат вместо 3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]пропилметансульфоната, с получением указанного в заголовке соединения (65%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ 7,47-7,54 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,97-7,09 (м, 2Н), 6,75-6,85 (м, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 3,27 (м, 4Н), 2,86 (т, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,69 (м, 4Н).
- 45 021353
Стадия 2. 3-(2,4-Дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-пара-толил-1Нинден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Нинден-1-она и пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (73%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,28 (м, 1Н), 7,06-7,18 (м, 5Н), 6,89-6,95 (м, 2Н), 6,78-6,83 (м, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 3,27 (м, 4Н), 2,86 (т, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,70 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 117. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил]этокси}-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 116, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3-фенил-1Н-инден-1-она и 6-метокси-3-пиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (68%).
Ή-ЯМР (200 МГц, С1БОП) δ 8,07 (с, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 6,85-6,90 (м, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,30 (м, 4Н), 2,90 (т, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 2,73 (м, 4Н).
Пример 118. Синтез 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил]этокси}-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 116, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (68%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,28 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,97-7,03 (м, 4Н), 6,79-6,85 (м, 3Н), 4,14 (т, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,28 (м, 4Н), 2,87 (т, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,71 (м, 4Н).
Пример 119. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 116, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-хинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (71%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,56 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,68-7,73 (м, 1Н), 7,53-7,58 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,92-7,00 (м, 3Н), 6,85 (дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 2,90 (т, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,72 (м, 4Н).
Пример 120. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-пара-толил-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-Бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 108, за исключением того, что использовали 2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этилметансульфонат вместо 3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]пропилметансульфоната, с получением указанного в заголовке соединения (63%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,47-7,54 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,96-7,11 (м, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,60-2,66 (м, 2Н), 1,70-1,87 (м, 4Н), 1,64-1,67 (м, 1Н), 1,33-1,46 (м, 2Н).
Стадия 2. 3-(2,4-Дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-пара-толил1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Нинден-1-она и пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (68%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,30 (д, 1Н), 7,06-7,15 (м, 5Н), 6,85-6,95 (м, 2Н), 6,76-6,82 (м, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 2,63 (т, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,81-1,88 (м, 2Н), 1,75-1,79 (м, 2Н), 1,58-1,68 (м, 1Н), 1,34-1,44 (м, 2Н).
Пример 121. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4 -ил] этокси}-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-4- 46 021353 ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 120, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3-фенил-1Н-инден-1-она и 6-метокси-3-пиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (68%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,06 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,927,01 (м, 2Н), 6,78-6,88 (м, 2Н), 6,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,83 (м, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,64 (т, 2Н), 1,90-2,06 (м, 2Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 1,67-1,69 (м, 1Н), 1,39-1,46 (м, 2Н).
Пример 122. Синтез 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4 -ил] этокси}-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 120, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (68%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,30 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,94-7,02 (м, 4Н), 6,76-6,86 (м, 3Н), 4,05 (т, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,79 (м, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 2,66 (т, 2Н), 1,84-1,89 (м, 2Н), 1,77-1,79 (м, 2Н), 1,68-1,76 (м, 1Н), 1,38-1,45 (м, 2Н).
Пример 123. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1 -она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]этокси}-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1 примера 120, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-хинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (70%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,56 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,67-7,72 (м, 1Н), 7,52-7,57 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,93-6,99 (м, 3Н), 6,82 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 1,79-2,04 (м, 4Н), 1,70-1,77 (м, 1Н), 1,35-1,46 (м, 2Н).
Пример 124. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-пара-толил-1Н-инден-1она
Стадия 1. 2-Бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-(морфолин-4-ил)этокси}-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 1 примера 108, за исключением того, что использовали гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина вместо 3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропилметансульфоната, не добавляли ΝαΙ и перемешивали при 70°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения (68%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 2,57 (м, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 3,74 (м, 4Н), 4,12 (т, 2Н), 6,80 (м, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,51 (м, 1Н).
Стадия 2. 3-(2,4-Дифторфенил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-пара-толил-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-(морфолин-4-ил)этокси}-1Н-инден-1он, полученный на стадии 1, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (80%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 2,32 (с, 3Н), 2,59 (м, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 3,74 (м, 4Н), 4,15 (т, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 7,13 (м, 5Н), 7,56 (м, 1Н).
Пример 125. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-(морфолин-4-ил)этокси}-1Н-инден-1он, полученный на стадии 1 примера 124, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1она и 6-метокси-3-пиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (81%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 2,59 (м, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 3,74 (м, 4Н), 3,91 (с, 3Н), 4,15 (т, 2Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,83 (м, 2Н), 6,97 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,54 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,6 Гц), 8,05 (с, 1Н).
Пример 126. Синтез 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-(морфолин-4-ил)этокси}-1Н-инден-1он, полученный на стадии 1 примера 124, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1она и 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (81%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 2,58 (т, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 3,75 (т, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,15 (т, 2Н), 6,84 (м,
3Н), 7,00 (м, 4Н), 7,18 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н).
- 47 021353
Пример 127. Синтез 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-(хинолин-3-ил)-1Н-инден1-она
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-(морфолин-4-ил)этокси}-1Н-инден-1он, полученный на стадии 1 примера 124, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1она и 3-хинолинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (85%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 2,60 (т, 4Н), 2,84 (т, 2Н), 3,75 (т, 4Н), 4,18 (т, 2Н), 6,87 (м, 1Н), 6,96 (м, 3Н), 7,25 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,83 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,02 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 8,32 (с, 1Н), 8,57 (д, 1Н, 1=2,0 Гц).
Пример 128. Синтез 3-(3,5-дифторфенил)-5-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден1-она
Стадия 1. 3-Бром-5-метокси-1Н-инден-1-он
5-Метокси-1Н-инден-1-он (1,3 г, 8,01 ммоль) помещали в колбу и растворяли в СС14 (10 мл). К полученному раствору добавляли ΝΒδ (3,14 г, 17,62 ммоль) и Λ^ΙΉΝ (394 мг, 2,40 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником в течение 3 ч при облучении светом лампы накаливания (375 Вт). После охлаждения до комнатной температуры добавляли триэтиламин (4,05 г, 40,05 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного \аАО; и экстрагировали СН2С12 (20 мл х 3). Органические слои промывали Н2О и солевым раствором, сушили над М^О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта (1,55 г, 80%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЛС13) δ 3,89 (с, 3Н), 6,21 (с, 1Н), 6,71 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,0 Гц), 6,77 (д, 1Н, Я=2,0 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=8,0 Гц); Μδ (т/е, Μ+): 239.
Стадия 2. 3-(3,5-Дифторфенил)-5-метокси-1Н-инден-1-он
В реакционную пробирку последовательно загружали 3-бром-5-метокси-1Н-инден-1-он (1,5 г, 6,27 ммоль), полученный на стадии 1, 3,5-дифторфенилбороновую кислоту (1,19 г, 7,52 ммоль), Рд2(дЬа)3 (284 мг, 0,31 ммоль), РРК3 (329 мг, 1,25 ммоль), 2М №2СО3 (7,84 мл, 15,68 ммоль) и диметиловый эфир этиленгликоля (15 мл). Реакционную пробирку кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой целита. Раствор промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Μ§δО4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/10) с получением целевого продукта (1,12 г, 65%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЛС1з) δ 3,87 (с, 3Н), 6,03 (с, 1Н), 6,71 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,0 Гц), 6,85 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,94 (м, 1Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,51 (д, 1Н, 1=8,0 Гц); Μδ (т/е, Μ+): 272.
Стадия 3. 2-Бром-3-(3,5-дифторфенил)-5-метокси-1Н-инден-1-он
К раствору 3-(3,5-дифторфенил)-5-метокси-1Н-инден-1-она (810 мг, 2,98 ммоль), полученного на стадии 2, в СН2С12 (10 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор Вг2 (571 мг, 3,57 ммоль) в СН2С12 (3 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали СН2С12. Экстракты промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Μ§δО4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/гексаны) с получением целевого продукта (1,0 г, 95%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЮСЬ) δ 3,86 (с, 3Н), 6,67 (м, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н, 1=8,6 Гц); Μδ (т/е, М+): 351.
Стадия 4. 3-(3,5 -Дифторфенил)-5 -метокси-2-(пиридин-3 -ил) -1 Н-инден- 1-он
- 48 021353
В реакционную пробирку, пригодную для обработки микроволновым излучением, последовательно загружали 2-бром-3-(3,5-дифторфенил)-5-метокси-1Н-инден-1-он (300 мг, 0,85 ммоль), полученный на стадии 3, 3-пиридинилбороновую кислоту (126 мг, 1,03 ммоль), Рй(РРй3)4 (50 мг, 0,043 ммоль), 3М №2СО3 (0,85 мл, 1,44 ммоль) и диоксан (5 мл). Реакционную пробирку помещали в микроволновой реактор и обрабатывали при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и сушили над М§8О4. Смесь фильтровали через слой целита при промывании ЕЮАс, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/3) с получением целевого продукта (220 мг, 75%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,88 (с, 3Н), 6,67 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,74 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,0 Гц), 6,89 (м, 3Н), 7,30 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,61 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,69 (дд, 1Н, 1=1,7, 8,0 Гц), 8,42 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 8,52 (дд, 1Н, 1=1,7, 4,8 Гц); М8 (т/е, М+): 349.
Стадия 5. 3-(3,5 -Дифторфенил)-5-гидрокси-2-(пиридин-3 -ил)- 1Н-инден-1 -он
К раствору 3-(3,5-дифторфенил)-5-метокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она (210 мг, 0,60 ммоль), полученного на стадии 4, в АсОН (6 мл) добавляли НВг (3 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали добавлением 3н ШОП. Полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Экстракты промывали Н2О и солевым раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали путем перекристаллизации с СН2С12/гексанами с получением целевого продукта (200 мг, 99%).
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 6,58 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,68 (дд 1Н, 1=1,6, 7,9 Гц), 7,18 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,48 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,62 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,1 Гц), 8,35 (м, 1Н), 8,49 (дд, 1Н, 1=1,6, 4,9 Гц); М8 (т/е, М+): 335.
Стадия 6. 3-(3,5 -Дифторфенил)-5-[2-(морфолин-4-ил)этокси] -2-(пиридин-3 -ил)-1 Н-инден-1 -он
К раствору 3-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она (60 мг, 0,18 ммоль), полученного на стадии 5, в 1)МЕ (2 мл) добавляли К2СО3 (75 мг, 0,54 ммоль) и гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (50 мг, 0,27 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс (5 мл х 3). Экстракты промывали Н2О и солевым раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 68%).
‘Н-ЯМР (300 МГц, СПСЬ) δ 2,57 (т, 4Н), 2,82 (т, 2Н), 3,74 (т, 4Н), 4,16 (т, 2Н), 6,69 (д, 1Н, 1=1,9 Гц), 6,73 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,0 Гц), 6,89 (м, 3Н), 7,29 (д, 1Н, 1=4,9 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,68 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,0 Гц), 8,42 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,52 (дд 1Н, 1=1,6, 4,9 Гц); М8 (т/е, М+): 448.
Пример 129. Синтез 5-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 1-(2-Бром-4-метоксифенил)этанон
В круглодонную колбу загружали ацетилхлорид (4,20 г, 53,56 ммоль, 1 экв.), А1С13 (7,13 г, 53,56 ммоль, 1 экв.) и дисульфид углерода (80 мл). К смеси по каплям добавляли раствор 3-броманизола (9,75 г, 52,13 ммоль) в дисульфиде углерода (20 мл) и перемешивали в течение 16 ч. Полученный раствор разбавляли водой со льдом (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (50 мл х 3). Экстракты промывали Н2О, солевым раствором и 1н ШОП (30 мл). Органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/10) с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, 51%).
‘Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1:) δ 7,48 (дд, 1=8,4 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,04 (ушир.с, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н).
Стадия 2. (Е)-1-(2-Бром-4-метоксифенил)-3-фенил-2-пропен-1-он
К раствору 1-(2-бром-4-метоксифенил)этанона (6,2 г, 27,06 ммоль), полученного на стадии 1, в ЕЮН (50 мл) при 0°С последовательно добавляли водный раствор ШОП (8,12 мл, 81,19 ммоль, 3 экв.) и бензальдегид (3,3 мл, 32,48 ммоль, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре смесь разбавляли Н2О и нейтрализовали добавлением 3н НС1. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 3). Экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта (6 г, 70%).
‘Н-ЯМР (300 МГц, ИХГ δ 7,54-7,59 (м, 2Н), 7,46-7,49 (м, 2Н), 7,39-7,42 (м, 3Н), 7,15-7,21 (м, 2Н), 6,93
- 49 021353 (дд, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Стадия 3. 5-Метокси-3-фенил-1Н-инден-1-он
К раствору (Е)-1-(2-бром-4-метоксифенил)-3-фенил-2-пропен-1-она (6,0 г, 18,91 ммоль), полученного на стадии 2, в ПМР (15 мл) добавляли РРй3 (1,46 г, 5,68 ммоль, 0,3 экв.), К2СО3 (5,23 г, 37,83 ммоль, 2 экв.) и Р0С12 (335 мг, 1,89 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную пробирку нагревали до 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой целита. Раствор промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны = 1/5) с получением целевого продукта (2,8 г, 63%).
Н-ЯМР (300 МГц, СЮСЬ) δ 7,61-7,64 (м, 2Н), 7,47-7,51 (м, 4Н), 6,91 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 1=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н).
Стадия 4. 2-Бром-5-метокси-3-фенил-1Н-инден-1-он
5-Метокси-3-фенил-1Н-инден-1-он (2,8 г, 11,85 ммоль), полученный на стадии 3, помещали в колбу и растворяли в СС14 (20 мл). К полученному раствору добавляли ΝΒ8 (2,53 г, 14,22 ммоль, 1,2 экв. ) и ΑΙΒΝ (280 мг, 10%/вес). Полученную смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили добавлением насыщенного №282О3 (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (20 мл х 3). Органические слои промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта (2,45 г, 66%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 7,2-7,64 (м, 2Н), 7,52-7,57 (м, 4Н), 6,70 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 1=8,01, 2,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н).
Стадия 5. 5-Метокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-5-метокси-3-фенил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 4, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (72%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЮСЬ) δ 8,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,44 (дд, 1=3,3 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,64-7,68 (м, 1Н), 7,57 (дд, 1=7,2 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,41-7,44 (м, 3Н), 7,34-7,38 (м, 2Н), 7,22 (дд, 1=8,1 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=1,5 Гц, 6,69 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Стадия 6. 5-Гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 128, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 5-метокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-метокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (93%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 8,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,43 (м, 1Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40-7,44 (м, 3Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 6,66 (дд, 1=5,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=2,1 Гц, 1Н).
Стадия 7. 5-(2-Морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 128, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 5-гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 5, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (72%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СБСЬ) δ 8,46 (дд, 1=5,1 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=8,1 Гц, 2,1 Гц 1Н), 7,56 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41-7,45 (м, 3Н), 7,33-7,37 (м, 2Н), 7,20-7,24 (м, 1н), 6,72 (дд, 1=5,4 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 3,71 (м, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 2,56 (м, 4Н); М8 (т/е, М+): 412.
Пример 130. Синтез 5-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 5-Метокси-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-5-метокси-3-фенил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 4 примера 129, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 4-пиридинилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (74%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,49 (дд, 1=4,8 Гц, 1,5 Гц, 2Н), 7,59 (дд, 1=8,4 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,42-7,46 (м, 3Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1=4,8 Гц, 1,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,72 (ушир.с, 1Н), 3,85 (с,
- 50 021353
3Н).
Стадия 2. 5-Гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 128, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 5-метокси-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-метокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (88%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,49 (дд, 1=4,8 Гц, 1,5 Гц, 2Н), 7,59 (дд, 1=8,4 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,42-7,46 (м, 3Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1=4,8 Гц, 1,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,72 (ушир.с, 1Н).
Стадия 3. 5-(2-Морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 128, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 5-гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (70%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,48-8,50 (м, 2Н), 7,56 (дд, 1=8,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,44-7,47 (м, 3Н), 7,327,35 (м, 2Н), 7,16-7,18 (м, 2Н), 6,71-6,74 (м, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 3,72 (м, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 2,55 (м, 4Н); М3 (т/е, М+): 412.
Пример 131. Синтез 5-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-пара-толил-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 5-Метокси-3-фенил-2-(пара-толил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-5-метокси-3-фенил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 4 примера 129, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и пара-толилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (70%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,53 (дд, 1=7,8 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,34-7,42 (м, 5Н), 7,16 (д, 2Н), 7,06 (дд, 1=7,8 Гц, 0,3 Гц, 2Н), 6,67 (дд, 1=2,1 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Стадия 2. 5-Гидрокси-3-фенил-2-(пара-толил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 128, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 5-метокси-3-фенил-2-(пара-толил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-метокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (90%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,48 (дд, 1=7,5 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,34-7,42 (м, 5Н), 7,16 (д, 2Н), 7,06 (дд, 1=7,8 Гц, 0,6 Гц, 2Н), 6,63 (дд, 1=3,6 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,58 (с, 1Н, ОН), 2,31 (с, 3Н).
Стадия 3. 5-(2-Морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пара-толил)-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 128, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 5-гидрокси-3-фенил-2-(пара-толил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (78%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,52 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,39-7,42 (м, 3Н), 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,14-7,17 (м, 2Н), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,64-6,69 (м, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 3,72 (м, 4Н), 2,79 (т, 2Н), 2,55 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н); М3 (т/е, М+): 425.
Пример 132. Синтез 5-(2-морфолиноэтокси)-2-(3-фтор-4-метилфенил)-3-фенил-1Н-инден-1-она
Стадия 1. 2-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-метокси-3-фенил-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 7 примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-бром-5-метокси-3-фенил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 4 примера 129, вместо 6-(2-морфолиноэтокси)-2-бром-3-фенил-1Н-инден-1-она и 3-фтор-4-метилфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинилбороновой кислоты и перемешивали в течение 10 мин с получением указанного в заголовке соединения (65%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,54 (дд, 1=4,8 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 7,38-7,43 (м, 3Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 6,65-6,68 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Стадия 2. 2-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 5 примера 128, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-метокси-3-фенил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 1, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-метокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (88%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,52 (дд, 1=4,8 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 7,41-7,46 (м, 3Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 6,65-6,68 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н).
Стадия 3. 5 -(2-Морфолиноэтокси)-2 -(3 -фтор-4 -метилфенил) -3 -фенил-1Н-инден- 1-он
Повторяли методику, описанную на стадии 6 примера 128, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (71%).
- 51 021353 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,42-7,43 (м, 3Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,02-7,07 (м, 1Н), 6,91-6,96 (м, 2Н), 6,66-6,69 (м, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 3,72 (м, 4Н), 2,79 (т, 2Н), 2,55 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н); М8 (т/е, М+): 443.
Пример 133. Синтез 3-(3,5-дифторфенил)-5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-2-(пиридин-3-ил)-1 Н-инден-1 -она
К раствору 3-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она (60 мг, 0,18 ммоль), полученного на стадии 5 примера 128, в ЭМР (2 мл) добавляли К2СО3 (75 мг, 0,54 ммоль) и метилсульфонил-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этиловый эфир (77 мг, 0,27 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор разбавляли Н2О (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (5 мл х 3). Экстракты промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 69%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСУ δ 2,68 (т, 4Н), 2,77 (с, 3Н), 2,86 (т, 2Н), 3,26 (т, 4Н), 4,13 (т, 2Н), 6,67 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,72 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,1 Гц), 6,90 (м, 3Н), 7,29 (д, 1Н, 1=4,9 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=8,0), 7,69 (дд, 1Н, 1=1,7, 8,0 Гц), 8,42 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,52 (дд, 1Н, 1=1,7, 4,9 Гц); М8 (т/е, М+): 525.
Пример 134. Синтез 5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную в примере 133, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 5-гидрокси-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 6 примера 129, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (78%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 8,45 (дд, 1=5,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,42-7,46 (м, 3Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 6,71 (дд, 1=4,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,24 (м, 4Н), 2,86 (т, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,67 (м, 4Н); М8 (т/е, М+): 489.
Пример 135. Синтез 5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-фенил-2-(пара-толил)-1Нинден-1-она
Повторяли методику, описанную в примере 133, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 5-гидрокси-3-фенил-2-(пара-толил)-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2 примера 131, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (73%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 7,53 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40-7,43 (м, 3Н), 7,34-7,37 (м, 2Н), 7,14-7,17 (м, 2Н), 7,05-7,08 (м, 2Н), 6,66 (дд, 1=5,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,11 (т, 2Н), 3,23 (м, 4Н), 2,85 (т, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 2,63 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н); М8 (т/е, М+): 502.
Пример 136. Синтез 5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-2-(3-фтор-4-метилфенил)-3фенил-1Н-инден-1-она
Повторяли методику, описанную в примере 133, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-3-фенил-1Н-инден-1-он, полученный на стадии 2 примера 132, вместо 3-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-она, с получением указанного в заголовке соединения (76%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 7,53 (дд, 1=7,5 Гц, 0,9 Гц, 1Н), 7,42-7,44 (м, 3Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,027,07 (м, 1Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 6,65-6,68 (м, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 2,85 (т, 2Н), 2,76 (с, 3Н), 2,65 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н); М8 (т/е, М+): 489.
Экспериментальные примеры
Экспериментальный пример 1. Эффекты производных инденона по настоящему изобретению на дифференцировку остеобластов
Для проверки эффектов производных инденона по настоящему изобретению на дифференцировку и активацию остеобластов проводили наблюдения за активностью и экспрессией щелочной фосфатазы (АЬР), маркера дифференцировки остеобластов, и за образованием костных бляшек с использованием полученных из мыши остеобластоподобных клеток МС3Т3-Е1 (АТСС, .(арап) или первичных полученных из свода черепа мыши преостеобластов.
Клетки МС3Т3-Е1 высевали в среду, содержащую остеогенные факторы (ОР), такие как аскорбиновые кислоты и β-глицерофосфаты (Ь-СР), и добавляли к ним каждое из соединений примеров в концентрации 0,1, 1 и 10 мкМ. Клетки инкубировали в течение 6 суток (клетки МС3Т3-Е1) или 7 суток (первичные полученные из свода черепа мыши преостеобласты) в СО2 инкубаторе при 37°С. Затем культуральную среду заменяли свежей средой вместе с тестируемым соединением каждые двое или трое суток. В
- 52 021353 последние сутки среду центрифугировали для удаления надосадочной жидкости, а клетки промывали РВ8. Промытые клетки подвергали трем циклам замораживания-оттаивания с использованием низкотемпературного (-70°С) морозильного аппарата для высвобождения ферментов в лизисный буфер. Определяли количество лизированного белка с последующим измерением активности АЬР с использованием 4нитрофенилфосфата. Результаты представлены в таблице.
Далее группу, обработанную для сравнения только ДМСО или ОР, тестировали на активность АЬР. В группе, обработанной только ДМСО, какой-либо активности АЬР не обнаруживали. При этом в группе, обработанной только ОР, обнаруживали активность АЬР, которая была ниже активности в группе, обработанной соединением по настоящему изобретению вместе с ОР. В отличие от этого в группе, обработанной соединением по настоящему изобретению вместе с ОР, обнаруживали более чем 100% активность относительно активности АЬР в группе, обработанной только ОР, причем активность зависит от концентрации соединения.
Между тем, остеогенез с образованием костных бляшек оценивали с использованием метода окрашивания ализариновым красным-δ, при котором окрашивание происходит вследствие реакции накопленного кальция, а также окрашивания вследствие реакции с ареназо III, путем измерения значения оптической плотности. В результате красные клетки, образованные реакцией с ализариновым красным-δ, наблюдали в незначительной степени в группе, обработанной только ОР, тогда как в группе, обработанной соединением по настоящему изобретению и ОР, наблюдали заметное увеличение количества красных клеток, причем степень увеличения является зависимой от концентрации тестируемого соединения. Полученные значения оптической плотности в группах, обработанных соединениями по настоящему изобретению, составляли более чем 100% относительно значения в группе, обработанной только ОР, причем оптическая плотность зависит от концентрации тестируемого соединения.
Экспериментальный пример 2. Эффекты производных инденона на образование и активность остеокластов
Для исследования эффектов производных инденона на образование остеокластов измеряли активность ТКАР (тартрат-резистентной кислой фосфатазы) с использованием первичных клеток костного мозга мыши и клеток Ка\\264.7 (Т1В-71™, АТСС, США).
Известно, что ΙΚΑΝΚΙ. (лиганд рецептора-активатора ΝΤ-κΒ), который необходим для первичных клеток костного мозга мыши и клеток Ка^264.7, регулирует дифференцировку остеокластов. Для оценки ингибирующих эффектов производного инденона на остеокласты проводили окрашивание ТΚΑΡ и измеряли активность ТΚΑΡ на 5-е сутки после обработки производным инденона по настоящему изобретению в различных концентрациях 0,1, 1, 10 и 100 мкМ вместе с ΗΝΑΚΚ Результаты представлены на фиг. 1 и в таблице.
2) Активность ТΚΑΡ - клетки Ка^264.7, обработанные 10 мкМ соединения примера 1 и 1К\\КИ В таблице активность ДкР относится к участию остеокластов в остеогенезе, где более высокое зна- 53 021353 чение указывает на то, что тестируемое соединение является более эффективным, а активность ТКАР означает содействие остеокластов в резорбции кости, где более низкое значение указывает на то, что тестируемое соединение является более эффективным.
Как представлено на фиг. 1, ингибирующие эффекты соединений на резорбцию кости остеокластами зависят от концентрации тестируемого соединения.
Экспериментальный пример 3. Эффекты производных инденона на остеогенез ίη νίνο
Остеогенез регулируется путем синтеза костного матрикса, образованного при дифференцировке остеокластов. Для оценки эффектов производных инденона по настоящему изобретению на остеогенез выделяли участок черепа крысы 8Ό размером 6 мм в диаметре и обрабатывали его коллагеновой губкой с 0,5 мг соединения примера 1, а затем сшивали эпидермис. Через две недели крысу умерщвляли и извлекали череп для наблюдения за остеогенезом с использованием микро-КТ. Кроме того, в соответствии с той же методикой проводили наблюдения за черепом, обработанным носителем, в качестве контроля и за черепом, обработанным 2 мкг ВМР-2, который способствует остеогенезу, в качестве положительного контроля.
Результаты показаны на фиг. 2. Как представлено на фиг. 2, производные инденона по настоящему изобретению эффективны при остеогенезе по сравнению с контрольными группами.
Экспериментальный пример 4. Эффекты производных инденона на резорбцию кости ίη νίνο
Фармакологическую эффективность большинства терапевтических средств от остеопороза оценивали с использованием животного, а не человека. В частности, в качестве модельного животного для остеопороза, возникающего после менопаузы, использовали самок крыс с удаленными яичниками за их сходство с женщинами после менопаузы. Для изучения эффектов производных инденона на резорбцию кости самок крыс 8Ό и самок мышей ΌΌΥ подвергали удалению яичников. После анестезирования крыс или мышей путем абдоминальной инъекции 25 мг/кг пентобарбитала натрия (СНоопц\\яе РЬагта СогрогаТоп) шерсть абдоминального участка сбривали, а операционное поле стерилизовали. Приблизительно 1,5 см абдоминальной кожи, абдоминальной мышцы и брюшины рассекали посередине в асептических условиях и обнажали яичник с последующим удалением и левого, и правого яичников после лигирования маточных труб с использованием шелковых нитей. Затем брюшину, абдоминальную мышцу и кожу зашивали шелковыми нитями. Для сравнения эффектов использовали группу имитации операции, содержащую животных, прооперированных так же, как и крыс с удаленными яичниками, за исключением удаления яичников.
Для проверки, обладает ли производное инденона эффектом на модели остеопороза, соединение примера 1 в различных концентрациях вводили перорально один раз в сутки в течение 4 недель, а затем анализировали значения плотности кости ίη \ί\ό с использованием микро-КТ системы с высоким разрешением (сканер Ехр1оге Ьосиз, ОЕ НеаНЬ Саге, США; разрешение сканирования 45 мкм).
Как представлено на фиг. 3А и 3В, значения плотности кости, сниженные в результате удаления яичников, значительно повышались после 4-недельного введения производного инденона примера 1.
Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой к вышеуказанным конкретным вариантам осуществления, следует понимать, что специалистами в данной области техники могут быть внесены в настоящее изобретение различные модификации и изменения, которые также подпадают под объем настоящего изобретения, согласно приведенной ниже формуле изобретения.

Claims (20)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1 -он;
45) 6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
73) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Нинден-1-он;
74) 6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1 Н-инден-1 он;
82) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
97) 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]этокси}-1 Н-инден-1 -он;
102) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]этокси}-1 Н-инден-1 -он;
113) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он;
114) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он и
122) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]этокси}-1 Н-инден-1 -он.
1) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1 Н-инден-1 -он;
1. Производное инденона формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль где η равно 0, 1 или 2;
X представляет собой один или несколько заместителей, введенных в орто-, мета- или параположение фенильной группы, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -С^ -СР3, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-10циклоалкила и С3-8циклоалкокси;
К1 представляет собой С6-10арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксогруппы, -СР3, -С^ амино, гидрокси, карбокси, карбамоила, нитро, тиола, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С3-10циклоалкила, С3-8циклоалкокси, С6-10арила, С6-10арилокси, С(О)К4, С(О)ОК4, -С(О)Ж4К5, -8(О)К4, -8(О2)К4, -8(О2)Ж4К5, -\'К1[К и -Ж4С(О)К5, где каждый К4 и К5 независимо является водородом, С1-6алкилом или С3-10циклоалкилом, или 5-10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, 8 и О;
Υ представляет собой СН, Ν, ^(-С1-6алкил) или Ν+^О-); и каждый из К2 и К3 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкокси, С6-10арил или 510-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоя- 54 021353 щей из Ν, 8 и О, или они конденсированы вместе с Υ с образованием С3-’0циклоалкила или 5-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, 8 и О, в котором каждый из С6-10арила из К2 и К3, 5-10-членного гетероарила, С3-10циклоалкила и 5-10членного гетероциклоалкила независимо и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, -СЕ3, -СН амино, гидрокси, карбокси, карбамоила, нитро, тиола, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С3-10циклоалкила, С3-8циклоалкокси, С6- юарила, С6-’0арилокси, -С(О)К, -С(О)ОК, С(О)Ж4К5, -8(О)К, -8(О2)К, -8(О2)НКК, -ΝΚΚ и НК4С(О)К5, каждый из К4 и К5 независимо представляет собой водород, С1-6алкил или С3-10циклоалкил.
2) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3 -фенил-1Н-инден-1 -он;
- 55 021353
2. Соединение по п.1, где К’ представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и С1-6алкокси, или 6-10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, 8 и О, который не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и С1-6алкокси.
3 9) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -(3,5-дифторфенил)-2-(пиримидин-5 -ил)-1Н-инден-1-он;
40) 4-метил-4-(2-{ [2-( 1 -метилпиридин-1 -иний-3 -ил)-1-оксо-3 -фенил-1Н-инден-6ил]окси}этил)морфолин-4-ия дийодид;
41) 1-метил-3-{6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил}пиридин-1-ия йодид;
42) 4-оксидо-4-(2-{[1-оксо-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6-ил]окси}этил)морфолин-4-ий;
43) 4-оксидо-4-(2-{[2-(1-оксидопиридин-1-иний-3-ил)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-6ил]окси}этил)морфолин-4-ий;
44) трет-бутил-4-(2-( 1 -оксо-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-6-илокси)этил)пиперазин-1 карбоксилат;
45) 6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси] -3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
46) 6-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
47) 6-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси]-2,3-бис[4-(трифторметил)фенил]-1Н-инден-1он;
48) 2-(3,4-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-3-(4(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он;
49) 6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)-3-(4(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он;
50) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(4(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он;
51) 2-(3,4-дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Нинден-1-он;
52) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)-1Нинден-1-он;
53) 3-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-1Нинден-1-он;
54) 3-(4-хлорфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-2-(пиримидин-5-ил)-1Нинден-1-он;
- 56 021353
55) трет-бутил-4-(3 -(1 -оксо-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-6-илокси)пропил)пиперазин-1карбоксилат;
56) 6-(2-(диметиламино)этокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
57) 6-(3 -(диметиламино)пропокси)-3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
58) трет-бутил-4-(2-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилат;
59) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этокси)-2-(пиридин-3 -ил)-1Нинден-1-он;
60) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-(3 -(диметиламино)пропокси)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
61) 3-(3,5-дифторфенил)-6-фенэтокси-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
62) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиридин-2-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
63) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
64) трет-бутил-4-(3 -(3 -(3,5-дифторфенил)-1 -оксо-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-6илокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат;
65) 6-(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси)-3 -(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
66) 6-(3 -(пиперазин-1-ил)пропокси)-3 -(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
67) 6-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
68) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-(3 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)-2-(пиридин-3 -ил)-1Нинден-1-он;
69) трет-бутил-4-(2-(3-(3,5-дифторфенил)-1-оксо-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-6илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат;
70) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
71) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-(2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1-он;
72) 6-(2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)этокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
73) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-(2-( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этокси)-2-(пиридин-3 -ил)-1Нинден-1-он;
74) 6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -3 -(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 он;
75) 3-(3,5-дифторфенил)-6-(изопентилокси)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
76) 6-(2-циклогексилэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
77) 6-(2-циклопентилэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
78) 3 -(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-6-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этокси)-1Н-инден-1 -он;
79) 3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-1Н-инден-1-он;
80) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -(2-фторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
81) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -(3 -фторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
82) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(2,4-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
83) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-2-ил)-1Н-инден-1-он;
84) 2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
85) 2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
86) 2-(5-хлортиофен-2-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
87) 2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
88) 2-(1Н-индол-2-ил)-6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
89) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил)-3 -фенил-1Н-инден-1 -он;
90) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(1Н-пиррол-2-ил)-1Н-инден-1-он;
91) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(бензофуран-2-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
92) 3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2-(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1он;
93) 3 -(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] 1Н-инден-1-он;
94) 3 -(3,5-дифторфенил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -2-пара-толил-1Н-инден-1 -он;
95) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он;
96) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-(хинолин-3-ил)-1Нинден-1-он;
97) 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил] этокси}-1Н-инден- 1-он;
98) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-пара-толил-1Н-инден1-он;
99) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил] этокси}-1Н-инден- 1-он;
100) 3-(3,5-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил] этокси}-1Н-инден- 1-он;
- 57 021353
101) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-(хинолин-3-ил)-1Нинден-1-он;
102) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил] этокси}-1Н-инден- 1-он;
103) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-пара-толил-1Нинден-1-он;
104) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-(хинолин-3-ил)1Н-инден-1-он;
105) 3-(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-пара-толил-1Нинден-1-он;
106) 2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3 -(3,5-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил] пропокси}-1Н-инден- 1-он;
107) 3-(3,5 -дифторфенил)-2 -(6-метоксипиридин-3 -ил)-6 -{3- [4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил] пропокси}-1Н-инден- 1-он;
108) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-пара-толил-1Нинден-1-он;
109) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил] пропокси}-1Н-инден- 1-он;
110) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил] пропокси}-1Н-инден- 1-он;
111) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}-2-(хинолин-3-ил)1Н-инден-1-он;
112) 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2-пара-толил-1Н-инден-1-он;
113) 3 -(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] 1Н-инден-1-он;
114) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]1Н-инден-1-он;
115) 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-2-(хинолин-3-ил)-1Н-инден-1он;
116) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-пара-толил-1Нинден-1-он;
117) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил] этокси}-1Н-инден- 1-он;
118) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил] этокси}-1Н-инден- 1-он;
119) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-(хинолин-3-ил)-1Нинден-1-он;
120) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-пара-толил-1Нинден-1-он;
121) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил] этокси}-1Н-инден- 1-он;
122) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил] этокси}-1Н-инден- 1-он;
123) 3-(2,4-дифторфенил)-6-{2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]этокси}-2-(хинолин-3-ил)-1Нинден-1-он;
124) 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-пара-толил-1Н-инден-1-он;
125) 3-(2,4-дифторфенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-он;
126) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-1Н-инден-1-он;
127) 3 -(2,4-дифторфенил)-6-[2-(морфолин-4-ил)этокси] -2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
128) 3-(3,5-дифторфенил)-5-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
129) 5-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
130) 5-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-он;
131) 5-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-пара-толил-1Н-инден-1-он;
132) 5-(2-морфолиноэтокси)-2-(3-фтор-4-метилфенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
133) 3 -(3,5-дифторфенил)-5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этокси] -2-(пиридин-3 -ил)-1Нинден-1-он;
134) 5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси] -3 -фенил-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
135) 5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси] -3 -фенил-2-пара-толил-1Н-инден-1 -он и
136) 5-[2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этокси] -2-(3 -фтор-4-метилфенил)-3 -фенил-1Н-инден1-он.
3) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -фенил-2-(хинолин-3 -ил)-1Н-инден-1-он;
3. Соединение по п.2, где К’ представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора и метокси; или пиридил, пиримидил, хинолил или изохинолил, каждый из которых не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора и метокси.
4) 4-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)бензамид;
4. Соединение по п.1, где К2 и К3 конденсированы вместе с Υ с образованием 5-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, 8 и О, которая не замещена или замещена -8(О2)К4, причем К4 представляет собой С1-6алкил.
5) 3-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)бензонитрил;
5. Соединение по п.4, где К2 и К3 конденсированы вместе с Υ с образованием морфолинила; О. ΛΑ | цХуН.
' или пиперидинильной или пиперазинильной группы, замещенной -8(О2)СН3.
6) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
6. Соединение по п.1, где X представляет собой один или несколько заместителей, введенных в орто-, мета- или пара-положение фенильной группы, причем каждый независимо выбран из водорода и галогена.
7) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -фенил-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1 -он;
7. Соединение по п.6, где X представляет собой водород, 2,4-дифтор или 3,5-дифтор.
8) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-инден-1-он;
8. Соединение по п.1, где η равно 1 или 2.
9) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(6-фторпиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
9. Соединение по п.1, где Υ представляет собой СН или Ν.
10) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(фенил)фенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
10. Соединение по п.1, которое представляет собой производное инденона формулы (1а), или его фармацевтически приемлемая соль где η, X, Υ, К1, К2 и К3 имеют те же значения, что и определенные по п.1.
11) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-фенил-2-пара-толил-1Н-инден-1-он;
11. Соединение по п.10, где К’ представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и С1-6алкокси, или 6-10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, 8 и О, который не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и С1-6алкокси.
12) 2-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)бензонитрил;
12. Соединение по п.11, где К’ представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора и метокси; или пиридил, пиримидил, хинолил или изохинолил, каждый из которых не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора и метокси.
13) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-3 -фенил-1Н-инден-1-он;
13. Соединение по п.11, где К2 и К3 конденсированы вместе с Υ с образованием 5-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, 8 и О, который не замещен или замещен -8(О2)К4, причем К4 представляет собой С1-6алкил.
14) Ы-(3-(6-(2-морфолиноэтокси)-1-оксо-3-фенил-1Н-инден-2-ил)фенил)ацетамид;
14. Соединение по п.13, где К2 и К3 конденсированы вместе с Υ с образованием морфолинила;
Ό о \.
' или пиперидинильной или пиперазинильной группы, замещенной -8(О2)СН3.
15) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(изохинолин-4-ил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
15. Соединение по п.11, где X представляет собой один или несколько заместителей, введенных в орто-, мета- или пара-положение фенильной группы, причем каждый независимо выбран из водорода и галогена.
16. Соединение по п.15, где X представляет собой водород, 2,4-дифтор или 3,5-дифтор.
17) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-фторфенил)-3 -фенил-1Н-инден-1 -он;
17. Соединение по п.1, которое представляет собой производное инденона, выбранное из перечисленных соединений, или его фармацевтически приемлемая соль:
18. Соединение по п.1, которое представляет собой производное инденона, выбранное из перечисленных соединений, или его фармацевтически приемлемая соль:
- 58 021353
18) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3,4-дифторфенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
19. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения болезней костей, содержащая соединение или соль по любому из пп.1-18 в качестве активного ингредиента.
19) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3 -фтор-4-метилфенил)-3 -фенил-1Н-инден-1 -он;
20) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3-аминофенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
21) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-феноксифенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
22) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-метоксифенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
23) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-инден-1-он;
24) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -(4-фторфенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
25) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-фторфенил)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-он;
26) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3,4-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-1Н-инден-1-он;
27) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-1Н-инден-1-он;
28) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
29) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1Н-инден-1-он;
30) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-он;
31) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-хлорфенил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он;
32) 6-(2-морфолиноэтокси)-3 -(4-(трифторметил)фенил)-2-(пиридин-3 -ил)-1Н-инден-1 -он;
33) 6-(2-морфолиноэтокси)-2,3-бис(4-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-1-он;
34) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-(трифторметил)фенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1Н-инден-1-он;
35) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(4-(трифторметил)фенил)-2-(пиримидин-5-ил)-1Н-инден-1-он;
36) 6-(2-морфолиноэтокси)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-инден-1-он;
37) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(4-(трифторметил)фенил)-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-он;
38) 6-(2-морфолиноэтокси)-2-(3,4-дифторфенил)-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-инден-1-он;
20. Композиция по п.19, где болезнь костей выбирают из группы, состоящей из остеопороза, нарушения роста кости, переломов кости, периодонтита, болезни Педжета, метастатической карциномы или ревматоидного артрита.
EA201270410A 2009-09-11 2009-10-21 Производное инденона и содержащая его фармацевтическая композиция EA021353B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090085954A KR101149529B1 (ko) 2009-09-11 2009-09-11 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
PCT/KR2009/006085 WO2011030955A1 (en) 2009-09-11 2009-10-21 Indenone derivative and pharmaceutical composition comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270410A1 EA201270410A1 (ru) 2012-08-30
EA021353B1 true EA021353B1 (ru) 2015-05-29

Family

ID=43732606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270410A EA021353B1 (ru) 2009-09-11 2009-10-21 Производное инденона и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8877747B2 (ru)
EP (1) EP2475649B1 (ru)
JP (1) JP5705856B2 (ru)
KR (1) KR101149529B1 (ru)
CN (1) CN102482236B (ru)
AU (1) AU2009352393B2 (ru)
BR (1) BR112012005402B1 (ru)
CA (1) CA2771799C (ru)
CL (1) CL2012000609A1 (ru)
CO (1) CO6511222A2 (ru)
DK (1) DK2475649T3 (ru)
EA (1) EA021353B1 (ru)
ES (1) ES2521517T3 (ru)
HK (1) HK1166633A1 (ru)
IL (1) IL218232A (ru)
MX (1) MX2012002785A (ru)
MY (1) MY164864A (ru)
NZ (1) NZ598394A (ru)
PL (1) PL2475649T3 (ru)
PT (1) PT2475649E (ru)
SG (1) SG178975A1 (ru)
WO (1) WO2011030955A1 (ru)
ZA (1) ZA201201727B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014011540A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Emory University Bone morphogenetic protein pathway activation, compositions for ossification, and methods related thereto
AR094054A1 (es) * 2012-12-19 2015-07-08 H Lundbeck As 6-cloro-3-(fenil-d₅)-inden-1-ona y uso de la misma
CN104370795B (zh) * 2014-10-15 2016-09-28 复旦大学 一种双靶向卵巢癌细胞微管蛋白及其周围血管的茚酮化合物及其制备方法与应用
CN105585566B (zh) * 2016-03-09 2017-12-29 河南师范大学 一种茚酮并咪唑并吡啶类化合物的合成方法
ES2823190T3 (es) 2016-03-31 2021-05-06 Oncternal Therapeutics Inc Análogos de indolina y usos de los mismos
CN106117216B (zh) * 2016-08-26 2019-01-01 河南师范大学 一种常压合成6H-异吲哚[2,1-a]吲哚-6-酮类化合物的方法
KR101855087B1 (ko) * 2016-09-27 2018-05-04 충남대학교산학협력단 칼콘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 미토콘드리아의 산소 소모율 감소에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101959636B1 (ko) * 2017-10-25 2019-07-04 경북대학교 산학협력단 인데엔 화합물을 유효성분으로 함유하는 골 재생 및 골 질환 예방 또는 치료용 조성물
CN107892687B (zh) * 2018-01-21 2018-08-24 广东莱恩医药研究院有限公司 一种2-乙酸酯咪唑类化合物及其在防治骨质疏松药物中的应用
CN107964009A (zh) * 2018-01-21 2018-04-27 吕迎春 一种2-吡啶衍生物取代的咪唑类化合物及其在防治骨质疏松药物中的应用
US11535600B2 (en) 2018-12-03 2022-12-27 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1R,3S)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2,2-dimethyl-1-(methyl-d3)piperazine
KR102620959B1 (ko) * 2022-06-29 2024-01-08 아밀로이드솔루션 주식회사 신규 인덴온 유도체 및 이의 용도

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166643A1 (en) * 2001-12-13 2003-09-04 Wyeth Substituted indenones as estrogenic agents
US20050130221A1 (en) * 2001-02-01 2005-06-16 The Australian National University Synthesis for the preparation of compounds for screening as potential tubulin binding agents
WO2009038731A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synthesis of resveratrol-based natural products

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3046719C2 (de) 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
GB9418067D0 (en) 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
UA51676C2 (ru) 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)Цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирРолидин-1-илетокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол D-тартрат, способ его получения, способы лечения заболеваний поддающихся лечению агонистами эстрогена, и фармацевтическая композиция
FR2757520B1 (fr) 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
KR100592805B1 (ko) * 2004-04-13 2006-06-26 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
KR100595963B1 (ko) * 2004-04-13 2006-07-05 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
CN100371325C (zh) * 2004-07-23 2008-02-27 中国科学院上海药物研究所 一类茚并吲哚酮类化合物、其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050130221A1 (en) * 2001-02-01 2005-06-16 The Australian National University Synthesis for the preparation of compounds for screening as potential tubulin binding agents
US20030166643A1 (en) * 2001-12-13 2003-09-04 Wyeth Substituted indenones as estrogenic agents
WO2009038731A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synthesis of resveratrol-based natural products

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KERR, D.J. et al. The concise synthesis of chalcone, indanone and indenone analgues of combretastatin A4, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, vol. 15, No. 5, pp. 3290-3298. See abstract and figure 1. *
MCDEVITT, R.E. et al. Estrogen receptor ligands, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, vol. 15, No. 12, pp. 3137-3142. See abstract, figure 1, scheme 1 and tables 1-2. *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2012000609A1 (es) 2012-09-14
MX2012002785A (es) 2012-04-11
CN102482236B (zh) 2015-01-28
EP2475649A1 (en) 2012-07-18
EP2475649B1 (en) 2014-08-13
AU2009352393A1 (en) 2012-03-22
US20120214991A1 (en) 2012-08-23
CO6511222A2 (es) 2012-08-31
PT2475649E (pt) 2014-10-15
BR112012005402B1 (pt) 2022-05-31
PL2475649T3 (pl) 2015-02-27
US8877747B2 (en) 2014-11-04
NZ598394A (en) 2013-07-26
DK2475649T3 (da) 2014-11-03
EA201270410A1 (ru) 2012-08-30
JP2013504566A (ja) 2013-02-07
HK1166633A1 (en) 2012-11-02
KR20110028050A (ko) 2011-03-17
SG178975A1 (en) 2012-04-27
CA2771799C (en) 2016-11-08
ZA201201727B (en) 2012-11-28
BR112012005402A2 (pt) 2020-10-06
EP2475649A4 (en) 2013-02-13
IL218232A0 (en) 2012-04-30
JP5705856B2 (ja) 2015-04-22
MY164864A (en) 2018-01-30
CA2771799A1 (en) 2011-03-17
WO2011030955A1 (en) 2011-03-17
ES2521517T3 (es) 2014-11-12
IL218232A (en) 2015-11-30
CN102482236A (zh) 2012-05-30
KR101149529B1 (ko) 2012-05-25
AU2009352393B2 (en) 2015-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021353B1 (ru) Производное инденона и содержащая его фармацевтическая композиция
JP4321737B2 (ja) 新規ピリジン化合物
EA020439B1 (ru) Ингибиторы циклинзависимых киназ
TWI333952B (en) Aryl-quinazoline/aryl-2-amino-phenyl methanone derivatives
EA007063B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β;
JP2019513804A (ja) 治療用化合物
EA019723B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ cMET
JP2011506445A (ja) γ−セクレターゼ調節剤
EA017756B1 (ru) Производные тиенопиридона в качестве активаторов амр-активированной протеинкиназы (амрк)
EA010298B1 (ru) Новые производные бензофурана, используемые для профилактики или лечения нарушений, связанных с 5-ht-рецептором
ZA200205322B (en) Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same.
RU2723480C2 (ru) Гетероарильные соединения и их применение в качестве терапевтических лекарственных средств
MX2012010471A (es) Inhibidores de cinasas de proteina.
JPWO2005087749A1 (ja) ２−アミノキナゾリン誘導体
JP2016538309A (ja) 抗がん剤としての官能化及び置換インドール
JP2011520809A (ja) γセクレターゼモジュレーターとしての尿素化合物
JP7273722B2 (ja) タウオリゴマーの形成を阻害する新規ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール類似体並びにそれらの使用方法
EP3793989B1 (en) Thiophene derivatives
JP2017505315A (ja) ３−置換カルボニル−ナフト［２，３−ｂ］フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩
TWI429631B (zh) 甘胺酸轉運體-１抑制劑
KR20130120795A (ko) 신규한 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP4834441B2 (ja) ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
KR100967589B1 (ko) 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일]우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그제조방법 및 그의 용도
KR101140133B1 (ko) 1-(6,7-다이플루오르-3-메톡시퀴녹살린-2-일)-3-［1-(헤테로아릴메틸)피페리딘-4-일］ 우레아 유도체, 그 제조방법 및 그의 용도
KR101761682B1 (ko) 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM