CAMPO DA INVENÇÃO
[1] A presente invenção diz respeito a um derivado de indenona e uma composição farmacêutica que compreende o mesmo que é usado para prevenir ou tratar doenças ósseas tais como osteoporose.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[2] A osteoporose é causada pela massa óssea reduzida, que leva ao enfraquecimento da resistência óssea e um risco aumentado de fratura óssea. A massa óssea é controlada pelos processos de reabsorção óssea e formação óssea contínuos. A massa óssea de pico é obtida em torno dos 25 anos em pessoas saudáveis, e diminui lentamente com o avanço da idade. As mulheres no geral têm uma massa óssea mais baixa do que os homens, e a perda óssea se torna crescentemente mais pronunciada depois da menopausa. Presume-se que dez milhões de pessoas sofram de osteoporose nos Estados Unidos, e cerca de trinta e quatro milhões de pessoas no mundo têm o problema de massa óssea baixa, e elas estão em risco de osteoporose. Os estudos clínicos mostram que a taxa de mortalidade dentro de dois anos do aparecimento dos sintomas de osteoporose está correntemente em cerca de 12 %, e muitos pacientes de osteoporose (cerca de 30 %) estão se deparando com a permanência em casa devido à fratura óssea. Recentemente, o número de pacientes com osteoporose tem aumentado devido ao envelhecimento da população global, e consequentemente, tem havido uma necessidade quanto ao desenvolvimento de um medicamento eficaz para prevenir e tratar a osteoporose.
[3] O osso é um tecido vivo que é composto de vários tipos diferentes de células. Em indivíduos saudáveis, a quantidade de osso removido ou reabsorvido pelas células osteoclásticas é compensada pelo novo osso fabricado pelas células osteoblásticas. A formação óssea e a reabsorção óssea globais ocorrem ao grau de cerca de 14 % dos ossos ao ano para manter uma massa óssea constante, mas para os indivíduos que sofrem de uma doença de reabsorção óssea, tal equilíbrio não pode ser obtido. Nas mulheres, cerca de 5 % de perda óssea ao ano da espinha dorsal ocorre depois da menopausa. Tal sintoma foi atribuído à deficiência de estrogênio associada com a menopausa. Entretanto, a questão como a qual mecanismo está envolvido entre a perda de estrogênio e a reabsorção óssea aumentada permanece não resolvido.
[4] De modo a reduzir o risco de fratura óssea, vários métodos para manter ou aumentar a massa óssea são correntemente usados, pela redução da taxa de reabsorção óssea, aumentando a taxa de formação óssea, ou uma combinação destes. Como agentes terapêuticos para bloquear a reabsorção óssea, os antagonistas da integrina αvβ3, inibidores da catepsina K, e inibidores contra o sistema OPG/PANKL/RANK foram investigados. Além disso, como agentes terapêuticos para realçar a formação óssea, hormônios da paratireóide e suas estruturas derivadas foram relatados. Os agentes terapêuticos exemplares incluem novos produtos hormonais da paratireóide, antagonistas do receptor sensível ao cálcio que regulam a secreção do hormônio da paratireóide, moduladores do receptor de androgênio seletivos (SARMs), secretagogos do hormônio do crescimento, elementos de crescimento como insulina, inibidores de proteossoma, e estatinas.
[5] Os métodos correntes para tratar a perda óssea no geral envolvem a administração de compostos tais como estrogênio, bisfosfonatos, calcitonina, e raloxifeno. Estes compostos, entretanto, são no geral usados para os tratamentos de longa duração, e eles induzem efeitos colaterais indesejáveis. Além disso, tais tratamentos são tipicamente direcionados à atividade de osteoclastos maduros, ao invés de reduzir a sua formação. Por exemplo, o estrogênio induz a apoptose de osteoclastos, enquanto que a calcitonina faz com que os osteoclastos encolham e se descolem da superfície óssea (Hughes et al., Nat. Med. 2: 1132-1136, 1996; Jilka et al., Exp. Hematol. 23: 500-506, 1995). Similarmente, os bisfosfonatos reduzem a atividade osteoclástica, muda a sua morfologia, e aumenta a apoptose de osteoclastos (Parfitt et al., J. Bone Miner Res. 11: 150-159, 1996; Suzuki et al., Endocrinology 137: 4685-4690, 1996).
[6] Os agentes terapêuticos correntemente disponíveis para tratar osteoporose incluem bisfosfonatos, medicamentos hormonais, vitamina D e seus análogos, calcitonina, e cálcio. Os bisfosfonatos representativos incluem alendronato (Merck Co., Ltd.), risedronato (Hoffman-La Roche Ltd.), zoledronato (Novartis AG; Patente EP No 275.821), ibandronato (Hoffman- La Roche Ltd.; Patente US No 4.942.157), e minodronato (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.; Patente EP No 354.806). Bisfosfonatos, entretanto, sofrem dos problemas de baixas taxas de absorção através do trato gastrointestinal (10 % ou menos) e a tendência para causar esofagite quando os pacientes não seguem a orientação de administração complicada. Em particular, foi relatado que o alendronato causa alguns efeitos colaterais, por exemplo, distúrbios gastrointestinais e osteonecrose da mandíbula, além do fato de que a administração de longa duração de bisfosfonatos osteonecrose. Consequentemente, novos agentes terapêuticos para a osteoporose são requeridos.
[7] Os medicamentos hormonais exemplares incluem raloxifeno (Eli Lilly Co.), droloxifeno (Pfizer Inc.; Patente EP No 54168), lasopoxifeno (Pfizer Inc.; WO 97/16434), FC-1271 (homosmedical Co. e Orion Corp.; WO 96/07402), TES-424 (Ligand Co. e Weyers Co.; Patente US No 5.948.755), e SERMs, que estão no estágio de estudos clínicos. Entretanto, estes medicamentos carregam o risco de causar câncer de mama e uterino, e consequentemente, eles não são adequados para o uso como um agente terapêutico para a osteoporose que requer uma administração de longa duração.
[8] Além disso, a vitamina D e seus análogos são caros e a sua eficácia terapêutica para a osteoporose não está claramente estabelecida; a calcitonina é relativamente cara e requer um procedimento de administração complicado; e o cálcio é eficaz apenas para a prevenção de osteoporose, não tendo nenhum efeito terapêutico.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[9] Consequentemente, é um objetivo da presente invenção fornecer um novo derivado de indenona e uma composição farmacêutica que compreende o mesmo para prevenir ou tratar eficazmente doenças ósseas tais como a osteoporose.
[10] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um derivado de indenona da fórmula (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável:
em que, n é 0, 1 ou 2; X é um ou mais substituintes introduzidos nas posições orto, meta ou para do grupo fenila, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3 - 10, e cicloalcóxi C3-8; R1 é arila C6-10 ou heteroarila de 5 a 10 membros; Y é CH, N, N+(-alquila C1-6), ou N+(-O-); e R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, arila C6-10, ou heteroarila de 5 a 10 membros, ou são fundidos juntos com Y para formar cicloalquila C3-10 ou heterocicloalquila de 5 a 10 membros, em que o arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, cicloalquila C6-10, e heterocicloalquila de 5 a 10 membros são cada um independentemente e opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, oxo, -CF3, -CN, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, nitro, tiol, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C6-10, cicloalcóxi C3-8, arila C6-10, arilóxi C6-10, - 4 4 45 4 4 45 45 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -S(O)R , -S(O2)R , -S(O2)NR R , -NR R , e -NR4C(O)R5, R4 e R5 sendo cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-6, ou cicloalquila C6-10.
[11] O derivado de indenona da fórmula (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável é eficaz em aumentar a atividade as células osteoblásticas e inibir a reabsorção óssea pelas células osteoclásticas, de modo que a composição farmacêutica inventiva é útil para prevenir ou tratar doenças ósseas tais como osteoporose.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[12] Os objetivos e características acima e outros da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição da invenção, quando considerada em conjunção com os desenhos anexos, que respectivamente apresentam:
[13] FIG. 1: Resultados de tingimento TRAP que mostram os efeitos inibidores dos derivados de indenona inventivos sobre a atividade das células osteoclásticas;
[14] FIG. 2: Imagens micro-CT que mostram os efeitos dos derivados de indenona sobre a osteogênese in vivo;
[15] FIG. 3A: Densidades ósseas de camundongos DDY medidas usando o sistema micro-CT in vivo de alta resolução (** P < 0,01 vs. Controle (veículo), ### P < 0,01 vs. referência (operação simulado), n = 5); e
[16] FIG. 3B: As densidades ósseas de ratos SD medidas usando o sistema micro-CT in vivo de alta resolução (*P < 0,05 vs. Controle (veículo), ### P < 0,01 vs. referência (operação simulada), n = 5).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[17] A presente invenção fornece um derivado de indenona da fórmula (1) e um sal deste farmaceuticamente aceitável.
[18] O sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (1) pode ser preparado usando qualquer um dos métodos convencionais, e o mesmo pode ser um sal de um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, hidrogeno sulfato de sódio, ácido fosfórico, ácido nítrico, e ácido carbônico; um sal de um ácido orgânico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido malônico, ácido tartárico, ácido glicônico, ácido láctico, ácido gástrico, ácido fumárico, ácido lactobiônico, ácido salicílico, e ácido acetilsalicílico (aspirina); um sal de um aminoácido tal como glicina, alanina, valina, isoleucina, serina, cisteína, cistina, ácido aspártico, glutamína, lisina, arginina, tirosina, e prolina; um sal de um ácido sulfônico tal como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido toluenossulfônico; um sal metálico formado por uma reação com um metal alcalino tal como sódio e potássio; ou um sal de amônio.
[19] O termo “arila” como aqui usado compreende um grupo aromático tal como fenila e fenila substituído assim como um grupo aromático bicíclico tal como naftila e fenantrenila.
[20] O termo “cicloalquila” como aqui usado refere-se a um grupo cicloalquila ou cicloalquenila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, 1,3-cicloexadienila, cicloeptila, cicloeptenila, biciclo [3,2,1]octanila, e norbornanila.
[21] O termo “heterocicloalquila” como aqui usado refere-se a um anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste de N, S, e O, por exemplo, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidro- furanila, tetraidropiranila, piranila, tiopiranila, aziridinila, oxiranila, dioxolanila, cromenila, isoxazolidinila, 1,3-oxazolidin-3-ila, isotia-zolidinila, 1,3-tiazolidin-3-ila, 1,2-pirazolidin-2-ila, 1,3-pirazolidin-1-ila, piperidinila, tiomorfolinila, 1,2-tetraidrotiazin-2-ila, 1,3-tetraidrotiazin-3-ila, tetraidrotiadiazinila, morfolinila, 1,2-tetraidro-diazin-2-ila, 1,3-tetra- hidrodiazin-1-ila, e piperazinila.
[22] O termo “heteroarila” como aqui usado refere-se a um anel aromático que contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste de N, S, e O, por exemplo, furila, tienila, tiazolila, pirazolila, isotiazolila, oxazolila, isooxazolila, pirrolila, triazolila, tetrazolila, imidazolila, 1,3,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,3,5- tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, 1,2,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, 1,3,5-triazinila, pirazolo [3,4- b]piridinila, cinolinila, pteridinila, purinila, 6,7-diidro-5H- [1]piridinila, benzo [b]tiofenila, 5,6,7,8-tetraidro-quinolin-3-ila, benzo-oxazolila, benzo [d] [1,3]dioxolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzisooxazolila, benzimidazolila, tianaftenila, isotianaftenila, benzofuranila, isobenzofuranila, isoindolila, indolila, indolizinila, indazolila, isoquinolila, quinolilaftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, e benzoxazinila.
[23] O grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, oxo, -CF3, -CN, amino, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, nitro, tiol, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C6-10, cicloalcóxi C3-6, arila C6-20, arilóxi C6-20, - C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)R4, -S(O2)R4, -S(O2)NR4R5, - NR4R5, e -NR4C(O)R5, em que R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-6, ou cicloalquila C3-8.
[24] No composto da fórmula (1) de acordo com a presente invenção, R1 é preferivelmente arila C6 ou heteroarila de 6 a 10 membros, que é não substituído ou substituído com pelo menos um selecionado de halogênio e alcóxi C1-6. Mais preferivelmente, R1 é fenila que é substituído com pelo menos um selecionado de flúor e metóxi; ou piridila, pirimidila, quinolila, ou isoquinolila, cada um dos quais é não substituído ou substituído com pelo menos um selecionado de flúor e metóxi.
[25] Além disso, R2 e R3 são preferivelmente fundidos juntos com Y para formar um grupo heterocicloalquila de 5 a 10 membros que é não substituído ou substituído com -S(O2)R4, em que R4 sendo alquila C1-6. Mais preferivelmente, R2 e R3 são fundidos juntos com Y para formar morfolinila;
ou um grupo piperidinila ou piperazinila substituído com -S(O2)CH3.
[26] Além disso, X é um ou mais substituintes introduzidos na posição orto, meta ou para do grupo fenila, cada um independentemente selecionado de hidrogênio e halogênio. Mais preferivelmente, X é hidrogênio, 2,4-difluoro, ou 3,5-difluoro.
[27] Além disso, n é preferivelmente 1 ou 2, e Y é preferivelmente CH ou N.
[28] De acordo com um exemplo do composto de acordo com a presente invenção, o derivado de indenona está preferivelmente na forma da fórmula (1a): (1a)
em que, n, X, Y, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados como definido na fórmula (1).
[29] No composto da fórmula (1a) de acordo com a presente invenção, R1 é preferivelmente arila C6 ou heteroarila de 6 a 10 membros, que é não substituído ou substituído com pelo menos um selecionado de halogênio e alcóxi C1-6. Mais preferivelmente, R1 é fenila que é substituído com pelo menos um selecionado de flúor e metóxi; ou piridila, pirimidila, quinolila, ou isoquinolila, cada um dos quais é não substituído ou substituído com pelo menos um selecionado de flúor e metóxi.
[30] Além disso, R2 e R3 são preferivelmente fundidos juntos com Y para formar um grupo heterocicloalquila de 5 a 10 membros, que é não substituído ou substituído com -S(O2)R4, R4 sendo alquila C1-6. Mais preferivelmente, R2 e R3 são fundidos juntos com Y para formar morfolinila;
ou um grupo piperidinila ou piperazinila substituído com -S(O2)CH3.
[31] Além disso, X é preferivelmente um ou mais substituintes introduzidos nas posições orto, meta ou para do grupo fenila, cada um independentemente selecionado de hidrogênio e halogênio. Mais preferivelmente, X é hidrogênio, 2,4-difluoro, ou 3,5-difluoro.
[32] Os compostos exemplares de acordo com a presente invenção são derivados de indenonas listados abaixo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
[33] 1) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona;
[34] 2) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-fenil-1H- inden-1-ona;
[35] 3) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1- ona;
[36] 4) 4-(6-(2-morfolinoetóxi)-1-oxo-3-fenil-1H-inden-2- il)benzamida;
[37] 5) 3-(6-(2-morfolinoetóxi)-1-oxo-3-fenil-1H-inden-2- il)benzonitrila;
[38] 6) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-3-fenil-1H- inden-1-ona;
[39] 7) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1- ona;
[40] 8) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H-inden-1- ona;
[41] inden-1-ona; 9) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(6-fluoropiridin-3-il)-3-fenil-1H-
[42] 10) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4-(fenil)fenil)-3-fenil-1H-inden-1- ona;
[43] 11) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;
[44] 12) 2-(6-(2-morfolinoetóxi)-1-oxo-3-fenil-1H-inden-2- il)benzonitrila;
[45] 13) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3-fenil- 1H-inden-1-ona;
[46] 14) N-(3-(6-(2-morfolinoetóxi)-1-oxo-3-fenil-1H-inden-2- il)fenil)-acetamida;
[47] inden-1-ona; 15) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(isoquinolin-4-il)-3-fenil-1H-
[48] 16) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(naftalen-3-il)-3-fenil-1H-inden-1- ona;
[49] 17) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4-fluorofenil)-3-fenil-1H-inden-1- ona;
[50] inden-1-ona; 18) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3,4-difluorofenil)-3-fenil-1H-
[51] inden-1-ona; 19) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-fenil-1H-
[52] 20) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3-aminofenil)-3-fenil-1H-inden-1- ona;
[53] 21) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4-fenoxifenil)-3-fenil-1H-inden-1- ona;
[54] 1-ona;
[55] ona; 22) 23) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4-metoxifenil)-3-fenil-1H-inden- 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-inden-1-
[56] 24) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona;
[57] 25) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-fluorofenil)-2-(pirimidin-5-il)- 1H-inden-1-ona;
[58] 26) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3,4-difluorofenil)-3-(4- fluorofenil)-1H-inden-1-ona;
[59] 27) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3-(4- fluorofenil)-1H-inden-1-ona;
[60] 28) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-clorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona;
[61] 29) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-clorofenil)-2-(3,4-difluorofenil)- 1H-inden-1-ona;
[62] 30) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-clorofenil)-2-(pirimidin-5-il)- 1H-inden-1-ona;
[63] 31) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-clorofenil)-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona;
[64] 32) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2-(piridin- 3-il)-1H-inden-1-ona;
[65] 33) 6-(2-morfolinoetóxi)-2,3-bis(4-(trifluorometil)fenil)-1H- inden-1-ona;
[66] 34) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2-(3,4- difluorofenil)-1H-inden-1-ona;
[67] 35) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2- (pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona;
[68] 36) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona;
[69] 37) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-3-(3,5- difluorofenil)-1H-inden-1-ona;
[70] 38) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3,4-difluorofenil)-3-(3,5- difluorofenil)-1H-inden-1-ona;
[71] 39) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(pirimidin-5- il)-1H-inden-1-ona;
[72] 40) diiodeto de 4-metil-4-(2-{ [2-(1-metilpiridin-1-io-3-il)-1- oxo-3-fenil-1H-inden-6-il]óxi}etil)morfolin-4-io;
[73] 41) iodeto de 1-metil-3-{6- [2-(morfolin-4-il)etóxi]-1-oxo-3- fenil-1H-inden-2-il}piridin-1-io;
[74] 42) 4-oxido-4-(2-{ [1-oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-6- il]óxi}etil)-morfolin-4-io;
[75] 43) 4-oxido-4-(2-{ [2-(1-oxidopiridin-1-io-3-il)-1-oxo-3-fenil- 1H-inden-6-il]óxi}etil)morfolin-4-io;
[76] 44) 4-(2-(1-oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-6- ilóxi)etil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila;
[77] 45) 6- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[78] 46) 6-(2-(piperazin-1-il)etóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona;
[79] 47) 6- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-2,3-bis [4- (trifluoro-metil)-fenil]-1H-inden-1-ona;
[80] 48) 2-(3,4-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona;
[81] 49) 6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-2-(pirimidin- 5-il)-3-(4-(tri-fluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona;
[82] 50) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona;
[83] 51) 2-(3,4-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona;
[84] 52) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi)-2- (pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona;
[85] 53) 3-(4-clorofenil)-2-(3,4-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona;
[86] 54) 3-(4-clorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona;
[87] 55) 4-(3-(1-oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-6- ilóxi)propil)-piperazino-1-carboxilato de terc-butila;
[88] 56) 6-(2-(dimetilamino)etóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona;
[89] 57) 6-(3-(dimetilamino)propóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona;
[90] 58) 4-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1H- inden-6-ilóxi)-etil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila;
[91] 59) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[92] 60) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)propóxi)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[93] 61) 3-(3,5-difluorofenil)-6-fenetóxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden- 1-ona;
[94] 62) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piridin-2-il)etóxi)-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona;
[95] 63) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2-(piridin- 3-il)-1H-inden-1-ona;
[96] 64) 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1H- inden-6-ilóxi)-propil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila;
[97] 65) 6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi)-3-(3,5-difluorofenil)- 2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[98] 66) 6-(3-(piperazin-1-il)propóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[99] 67) 6-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)propóxi)-3-(3,5-difluorofenil)- 2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[100] 68) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)propóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[101] 69) 4-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1H- inden-6-ilóxi)-etil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila;
[102] 70) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin- 3-il)-1H-inden-1-ona;
[103] 71) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etóxi)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[104] 72) 6-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)etóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[105] 73) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(1-(metil-sulfonil)piperidin-4- il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[106] 74) 6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-3-(3,5- difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[107] 75) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(isopentilóxi)-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona;
[108] 76) 6-(2-cicloexiletóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona;
[109] 77) 6-(2-ciclopentiletóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona;
[110] 78) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-6-(2-(tetraidro-2H- piran-4-il)-etóxi)-1H-inden-1-ona;
[111] 79) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-6-((tetraidrofuran-2- il)metóxi)-1H-inden-1-ona;
[112] 80) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(2-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona;
[113] 81) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(3-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona;
[114] 82) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona;
[115] 83) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1H-inden-1- ona;
[116] 84) 2-(benzo [b]tiofen-3-il)-6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-1H- inden-1-ona;
[117] 85) 2-(benzo [1,3]dioxol-5-il)-6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-1H- inden-1-ona;
[118] 86) 2-(5-clorotiofen-2-il)-6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-1H- inden-1-ona;
[119] 87) 2-(1-metil-1H-indol-5-il)-6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-1H- inden-1-ona;
[120] 88) 2-(1H-indol-2-il)-6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-1H-inden- 1-ona;
[121] 89) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-3- fenil-1H-inden -1-ona;
[122] 90) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(1H-pirrol-2-il)-1H-inden- 1-ona;
[123] 91) 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(benzofuran-2-il)-3-fenil-1H- inden-1-ona;
[124] 92) 3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[125] 93) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6- [2-(1,1- dioxotio-morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona;
[126] 94) 3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;
[127] 95) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1- dioxotio-morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona;
[128] 96) 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[129] 97) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [4- (metil-sulfonil)-piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona;
[130] 98) 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;
[131] 99) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4- (metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H--inden-1-ona;
[132] 100) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [1- (metil-sulfonil)-piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona;
[133] 101) 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4- il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[134] 102) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1- (metilsul-fonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona;
[135] 103) 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4- il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;
[136] 104) 3-(3,5-difluorofenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]propóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[137] 105) 3-(3,5-difluorofenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]propóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;
[138] 106) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{3- [4- (metilsul-fonil)piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden-1-ona;
[139] 107) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{3- [4- (metil-sulfonil)-piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden-1-ona;
[140] 108) 3-(2,4-difluorofenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]propóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;
[141] 109) 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{3- [4- (metil-sulfonil)-piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden-1-ona;
[142] 110) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4-difluorofenil)-6-{3- [4- (metil-sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden-1-ona;
[143] 111) 3-(2,4-difluorofenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]propóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[144] 112) 3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;
[145] 113) 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6- [2-(1,1- dioxotio-morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona;
[146] 114) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4-difluorofenil)-6- [2- (1,1-dioxotio-morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona;
[147] 115) 3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[148] 116) 3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;
[149] 117) 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [4- (metil-sulfonil)-piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona;
[150] 118) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4- (metil- sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona;
[151] 119) 3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[152] 120) 3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4- il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;
[153] 121) 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [1- (metil-sulfonil)-piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona;
[154] 122) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [1- (metil- sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona;
[155] 123) 3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4- il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[156] 124) 3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(morfolin-4-il)etóxi]-2-p-tolil- 1H-inden-1-ona;
[157] 125) 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6- [2- (morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona;
[158] 126) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4-difluorofenil)-6- [2- (morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona;
[159] 127) 3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(morfolin-4-il)etóxi]-2- (quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[160] 128) 3-(3,5-difluorofenil)-5- [2-(morfolin-4-il)etóxi]-2-(piridin- 3-il)-1H-inden-1-ona;
[161] 129) 5-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona;
[162] 130) 5-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H-inden-1- ona;
[163] 131) 5-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-p-tolil-1H-inden-1-ona;
[164] 132) 5-(2-morfolinoetóxi)-2-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-fenil- 1H-inden-1-ona;
[165] 133) 3-(3,5-difluorofenil)-5- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi]-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[166] 134) 5- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[167] 135) 5- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3-fenil-2-p- tolil-1H-inden-1-ona; e
[168] 136) 5- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-2-(3-fluoro- 4-metilfenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona.
[169] Além disso, os compostos exemplares representativos de acordo com a presente invenção são derivados de indenonas listados abaixo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
[170] 1) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona;
[171] 45) 6- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[172] 73) 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(1-(metil-sulfonil)piperidin-4- il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[173] 74) 6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-3-(3,5- difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona;
[174] 82) 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona;
[175] 97) 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [4- (metil-sulfonil)-piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona;
[176] 102) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1- (metil-sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona;
[177] 113) 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6- [2-(1,1- dioxotio- morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona;
[178] 114) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4-difluorofenil)-6- [2- (1,1-dioxotio-morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona; e
[179] 122) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [1- (metil-sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona.
[180] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de uma doença óssea que compreende o composto ou sal de acordo com a presente invenção como um ingrediente ativo.
[181] A composição da presente invenção pode ser útil para prevenir ou tratar a osteoporose, distúrbio de crescimento ósseo, fraturas ósseas, doença periodental, doença de Paget, carcinoma metastático, ou artrite reumatóide.
[182] A seguir, os métodos para preparar o derivado de indenonas de acordo com a presente invenção são descritos em detalhes.
[183] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o composto inventivo da fórmula 1a pode ser preparado como mostrado no Esquema de Reação 1: Esquema de Reação 1
em que, n, X, Y, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados como definidos na fórmula (1).
[184] Etapa 1: 1-(3-hidroxifenil)etanona da fórmula 2 é dissolvida na solução de NaOH e etanol, e depois o benzaldeído da fórmula 3 (1 a 2 eq) é adicionado a esta. A mistura resultante foi mantida a 10° C ou menos por 30 min a 1 hora e depois agitada por 22 a 36 horas na temperatura ambiente, para obter o composto de carbonila α,β insaturado da fórmula 4.
[185] Etapa 2: O composto de carbonila α,β insaturado preparado na Etapa 1 é deixado ao refluxo por 1 a 5 dias com agitação usando 10 a 30 eq do ácido trifluoroacético como um solvente, para obter o composto de indanona da fórmula 5.
[186] Etapa 3: O composto de indanona preparado na Etapa 2 é dissolvido em CH2Cl2, piridina (3 a 5 eq) e anidrido acético (3 a 5 eq) são adicionados às gotas deste em um banho de gelo. A mistura resultante é agitada por 1 a 8 horas, para obter o composto da fórmula 6 que é protegido com o grupo acetila.
[187] Etapa 4: O composto de indanona da fórmula 6 preparado na Etapa 3, NBS (2 a 3 eq), e AIBN (1 a 0,2 eq) são dissolvidos em CCl4. Depois, a mistura é deixada ao refluxo por 30 min a 1 hora com agitação e depois é ainda irradiada por uma lâmpada de tungstênio (375W) por 1 a 2 horas com agitação, para obter a 2-bromo-1H-indenona da fórmula 7. De outro modo, a mistura pode ser deixada ao refluxo por 2 a 9 horas com agitação enquanto sendo irradiada por uma lâmpada de tungstênio (375W), para obter a 2-bromo-1H-indenona da fórmula 7.
[188] Etapa 5: 1 a 1,2 eq da 2-bromo-1H-indenona preparada na Etapa 4 é dissolvida em MeOH, e depois K2CO3 (1 a 2 eq) é adicionado a esta. A mistura resultante é agitada na temperatura ambiente por 2 a 7 horas, para obter a 2-bromo-6-hidróxi-1H-indenona da fórmula 8 em que o grupo acetila é removido.
[189] Etapa 6: A 2-bromo-6-hidróxi-1H-indenona preparada na Etapa 5, PPh3 (1 a 2 eq), e o composto da fórmula 9 (1 a 2 eq) são dissolvidos em THF. A mistura é esfriada até 0° C e agitada por 5 a 10 min, azodicarboxilato de diisopropila (DIAD, 1 a 2 eq) é adicionado a esta, seguido pela agitação a 0° C por 30 min. A mistura resultante é deixada aumentar até a temperatura ambiente e depois agitada por 2 horas a 7 dias, para obter o éter da fórmula 10.
[190] Etapa 7: A 2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona preparada na Etapa 6, o ácido borônico da fórmula 11 (1 a 1,5 eq), Pd(PPh3)4 (5 a 6 % em mol), e Na2CO3 (2 a 3 eq) são dissolvidos em dioxano/H2O (4:1), seguidos por agitação por 10 min. A mistura resultante é colocada em um reator de microonda e irradiada a 150° C por 10 a 20 min, para obter o composto da fórmula 1a.
[191] De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o composto inventivo da fórmula 1a pode ser preparado como mostrado no Esquema de Reação 2: Esquema de Reação 2
em que, n, X, Y, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados como definidos na fórmula (1).
[192] Etapa 1: A 2-bromo-6-hidróxi-1H-indenona da fórmula 8 preparada na Etapa 5 do Esquema de Reação 1, é submetida à reação de ligação de Suzuki na mesma maneira como na Etapa 7 do Esquema de Reação 1, para obter o 6-hidróxi-1H-indenona substituída com R1 da fórmula 12.
[193] Etapa 2: A 6-hidróxi-1H-indenona substituída com R1 da fórmula 12 preparada na Etapa 1, é submetida à reação de Mitsunobu na mesma maneira como na Etapa 6 do Esquema de Reação 1, para obter o composto da fórmula 1a.
[194] De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o composto inventivo da fórmula 1a pode ser preparado como mostrado no Esquema de Reação 3: Esquema de Reação 3
em que, n, X, Y, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados como definidos na fórmula (1).
[195] A 6-hidróxi-1H-indenona substituída com R1 da fórmula 12 preparada na Etapa 1 do Esquema de Reação 2, é dissolvida em acetonitrila, e depois K2CO3 (1 a 1,5 eq) e o composto da fórmula 13 (1,5 a 2 eq) são adicionados a esta. A mistura resultante é deixada ao refluxo por 1 a 3 dias com agitação, para obter o composto da fórmula 1a.
[196] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, os compostos inventivos da fórmula 1c e 1d podem ser preparados como mostrado no Esquema de Reação 4: Esquema de Reação 4
6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona da fórmula 1b preparada no Esquema de Reação 1, é dissolvida em CH2Cl2, e depois CH3I (5 a 10 eq) é adicionado a esta na temperatura ambiente. A mistura resultante é deixada ao refluxo por 30 min a 1 hora com agitação, para obter o compostos das fórmulas 1c e 1d.
[197] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, os compostos inventivos das fórmulas 1e e 1f podem ser preparados como mostrado no Esquema de Reação 5: Esquema de Reação 5
[198] 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona da fórmula 1b preparada no Esquema de Reação 1, é dissolvida em CH2Cl2, e depois mCPBA (1 a 1,5 eq) é adicionado a esta a 10° C. A mistura resultante é deixada reagir por 2 a 3 horas na temperatura ambiente, para obter os compostos das fórmulas 1e e 1f.
[199] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o composto inventivo da fórmula 1h pode ser preparado como mostrado no
em que, X tem o mesmo significado como definido na fórmula (1); Z é CH ou N; e m é 1 ou 2.
[200] O composto da fórmula 1g preparado no Esquema de Reação 1 é dissolvido em CH2Cl2, e depois ácido trifluoroacético (20 a 40 eq) é adicionado a este. A mistura resultante é agitada por 30 min a 2 horas na temperatura ambiente, para obter o composto da fórmula 1h.
[201] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o composto inventivo da fórmula 1i pode ser preparado como mostrado no Esquema de Reação 7: Esquema de Reação 7
em que, X tem o mesmo significado como definido na fórmula (1); Z é CH ou N; e m é 1 ou 2.
[202] O composto da fórmula 1h preparado no Esquema de Reação 6 é dissolvido em CH2Cl2, e depois piridina (1,2 a 1,5 eq) é adicionada a este. A mistura é esfriada até 0° C, anidrido acético (1,2 a 1,5 eq) é adicionado a esta, e depois a mistura resultante é deixada reagir por 15 a 20 horas na temperatura ambiente, de modo a obter o composto da fórmula 1i.
[203] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o composto inventivo da fórmula 1j pode ser preparado como mostrado no Esquema de Reação 8: Esquema de Reação 8
em que, X tem o mesmo significado como definido na fórmula (1); Z é CH ou N; e m é 1 ou 2.
[204] O composto da fórmula 1g preparado no Esquema de Reação 1 é dissolvido em CH2Cl2, e depois trietilamina (1,5 a 3 eq) é adicionada a este. A mistura é esfriada até 0° C, cloreto de metanossulfonila (3 a 5 eq) dissolvido em CH2Cl2 é adicionado lentamente a esta por 5 a 10 min, e depois a mistura resultante é deixada reagir por 3 a 18 horas na temperatura ambiente, de modo a obter o composto da fórmula 1j.
[205] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o composto inventivo da fórmula 1k pode ser preparado como mostrado no Esquema de Reação 9:
em que, X tem o mesmo significado como definido na fórmula (1); Z é CH ou N; e m é 1 ou 2.
[206] O composto da fórmula 1h preparado no Esquema de Reação 6 e formaldeído (solução aquosa a 37 %, 1 a 1,2 eq) são dissolvidos em CH2Cl2, e depois triacetoxiboroidreto de sódio (3 a 4 eq) é adicionado a este. A mistura resultante é deixada reagir por 2 a 3 horas na temperatura ambiente, de modo a obter o composto da fórmula 1k.
[207] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o composto inventivo da fórmula 1l pode ser preparado como mostrado no Esquema de Reação 10: Esquema de Reação 10
em que, n, X, Y, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados como definidos na fórmula (1).
[208] O composto da fórmula 1a preparado no Esquema de Reação 1 a 3 é dissolvido em CH2Cl2, e depois a solução 1,0 M de HCl (dissolvida em éter, 1 eq) é adicionada a este, para obter o composto na forma de sal de HCl da fórmula 1l.
[209] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o composto inventivo da fórmula 1m pode ser preparado como mostrado no Esquema de Reação 11:
em que, n, X, Y, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados como definidos na fórmula (1).
[210] Etapa 1: Cloreto de acetila (1 a 1,2 eq) e AlCl3 (1 a 1,2 eq) são misturados com dissulfeto de carbono, 3-bromoanisol dissolvido em dissulfeto de carbono é adicionado a este. A mistura resultante é agitada por 10 a 16 horas na temperatura ambiente, para obter 1-(2-bromo-4- metoxifenil)etanona da fórmula 14.
[211] Etapa 2: 1-(2-bromo-4-metoxifenil)etanona preparada na Etapa 1 é dissolvida em etanol, NaOH 10 N (2 a 4 eq) e o benzaldeído da fórmula 3 (1 a 1,2 eq) são sequencialmente adicionados a esta a 0° C. A mistura resultante é deixada aumentar até a temperatura ambiente e agitada por 4 a 6 horas, para obter o composto de carbonila α,β insaturado da fórmula 15.
[212] Etapa 3: O composto de carbonila α,β insaturado da fórmula 15 preparado na Etapa 2, é dissolvido em N,N-dimetilformamida, e depois trifenilfosfina (0,2 a 0,3 eq), carbonato de potássio (2 a 3 eq), e dicloreto de paládio (0,1 a 0,2 eq) são adicionados a este. A mistura resultante é agitada por 2 a 4 horas a 110° C, para obter o composto de indenona da fórmula 16.
[213] Etapa 4: O composto de indenona da fórmula 16 preparado na Etapa 3 é dissolvido em CCl4, N-bromosuccinimida (1 a 1,2 eq) e 2,2’- azobisisobutironitrila (10 a 15 % em peso) são adicionados a este. A mistura resultante é deixada ao refluxo por 2 a 3 horas com agitação, para obter o 2- bromoindenona da fórmula 17.
[214] Etapa 5: O 2-bromoindenona da fórmula 17 preparado na Etapa 4, ácido borônico da fórmula 11 (1 a 1,5 eq), Pd(PPh3)4 (5 a 6 % em mol), e Na2CO3 (2 a 3 eq) são dissolvidos em dioxano/H2O (4:1). A mistura resultante é colocada em um reator de microonda e irradiada a 150° C por 10 a 20 min, para obter o composto de indenona da fórmula 18.
[215] Etapa 6: O composto de indenona preparado na Etapa 5 é misturado com HBr/AcOH (1:2), e depois a mistura resultante é deixada ao refluxo por 14 a 16 horas com agitação, para obter a 5-hidróxi-indenona da fórmula 19.
[216] Etapa 7: O composto da fórmula 19 preparado na Etapa 6 é dissolvido em dimetilformamida, K2CO3 (2 a 3 eq) e o composto da fórmula 20 (1 a 2 eq) são adicionados a este. A mistura resultante é agitada por 3 a 5 horas a 80° C, para obter o composto da fórmula 1m.
[217] De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o composto inventivo da fórmula mostrado no Esquema de Reação 12: Esquema de Reação 12
em que, n, X, Y, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados como definidos na fórmula (1).
[218] A 5-hidroxiindenona da fórmula 19 preparada na Etapa 6 do Esquema de Reação 11, é dissolvida em dimetilformamida, K2CO3 (2 a 3 eq) e o éter substituído com o grupo de metanossulfonila da fórmula 21 (1 a 1,5 eq) são adicionados a esta. A mistura resultante é agitada por 3 a 5 horas a 70 a 80 °C, para obter o composto da fórmula 1m.
[219] De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o composto 2-bromo-5-metoxiindenona da fórmula 17 pode ser preparado como mostrado no Esquema de Reação 13: Esquema de Reação 13
em que, X tem o mesmo significado como definido na fórmula (1).
[220] Etapa 1: 5-metoxiindanona da fórmula 20 é dissolvida em CCl4, N-bromosuccinimida (2 a 2,2 eq) e 2,2’-azobisisobutironitrila (0,2 a 0,3 eq) são adicionados a esta. A mistura resultante é ainda irradiada por uma lâmpada de tungstênio (375W) por 3 a 5 horas com agitação, para obter a 3- bromoindenona da fórmula 21.
[221] Etapa 2: A 3-bromoindenona da fórmula 21 preparada na Etapa 1 é dissolvida em éter dimetílico de etileno glicol, o ácido borônico da fórmula 22 (1 a 1,5 eq), trifenilfosfina (0,1 a 0,2 eq), tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (4 a 5 % em mol), e carbonato de sódio (2 a 2,5 eq) são adicionados a esta. A mistura resultante é deixada ao refluxo por 3 a 4 horas com agitação, para obter a indenona da fórmula 23.
[222] Etapa 3: A indenona da fórmula 23 preparada na Etapa 2 é dissolvida em CH2Cl2, a solução 1 M Br2 (dissolvida em CH2Cl2) é adicionada a este. A mistura resultante é agitada por 2 a 3 horas na temperatura ambiente, para obter o 2-bromoindenona da fórmula 17.
EXEMPLO
[223] Os seguintes Exemplos são intencionados a ilustrar ainda mais a presente invenção sem limitar o seu escopo.
[224] Exemplo 1. Síntese de sal de cloridreto de 6-(2- morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona Etapa 1. (E)-1-(3-Hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona
[225] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado sequencialmente solução aq. de NaOH (NaOH 7,1 g/H2O 50 ml) e EtOH (40 ml). A solução foi mantida abaixo de 10° C em um banho de gelo. 1-(3- hidroxifenil)etanona (20,0 g, 147 mmol) foi adicionada e agitada por 30 min a 10° C. À mistura resultante foi depois adicionado benzaldeído (15 ml, 1,0 eq). Depois de ser agitada por 1 hora adicional a 10° C, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por mais 26 horas. A solução foi concentrada pela evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com HCl 3 N e H2O, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo para obter o produto desejado (32,5 g, 98 %).
[226] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,8 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,5 (d, J = 18,7 Hz, 1 H), 7,4 (m, 3H), 7,4 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,1 (dd, J = 2,6 Hz, 11 Hz, 1 H) Etapa 2. 2,3-Diidro-6-hidróxi-3-fenilinden-1-ona
[227] (E)-1-(3-Hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (48,7 g, 217 mmol) obtida na Etapa 1 e CF3COOH (161 ml, 10 eq) foram colocados em um frasco e agitados por 24 horas a 80° C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, tolueno (200 ml) foi adicionado e a solução foi concentrada para remover TFA sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com H2O, secado em MgSO4, e concentrado a vácuo para obter o produto desejado (48,0 g, 99 %).
[228] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,3 (m, 5H), 7,1 (m, 3H), 4,5 (q, J = 3,8 Hz, 1 H), 3,3 (dd, J = 7,9 Hz, 19,2 Hz, 1 H), 2,7 (dd, J = 3,7 Hz, 19,2 Hz, 1 H) Etapa 3. Acetato de 2,3-diidro-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila
[229] 2,3-Diidro-6-hidróxi-3-fenilinden-1-ona (22,5 g, 100 mmol) obtida na Etapa 2 foi colocada em um frasco e dissolvida em CH2Cl2 (300 ml). À solução a 0° C, piridina (40 ml, 5,0 eq) e anidrido acético (47 ml, 5,0 eq) foram adicionados às gotas. A mistura foi agitada por 8 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com H2O. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada a vácuo para dar o produto desejado (20,0 g, 77 %).
[230] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,5 (m, 1 H), 7,3 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,3 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,3 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,3 (m, 1 H), 7,1 (m, 2H), 4,6 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 3,3 (dd, J = 6,6 Hz, 17,9 Hz, 1 H), 2,7 (dd, J = 3,9 Hz, 19,3 Hz, 1 H), 2,3 (s, 3H) Etapa 4. Acetato de 2-bromo-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila
[231] Acetato de 2,3-diidro-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila (10,1 g, 37,9 mmol) obtida na Etapa 3 foi colocado em um frasco e dissolvido em CCl4 (200 ml). À solução resultante, NBS (14,8 g, 2,2 eq) e AIBN (0,62 g, 10 % em mol) foram adicionados. A mistura resultante foi deixada ao refluxo por 1 hora. Depois a mistura foi ainda irradiada por uma lâmpada de tungstênio (375W) por 1,5 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o precipitado foi coletado usando um funil de Buchner. O sólido foi dissolvido em CH2Cl2 e lavado com Na2S2O3 sat., H2O, e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada a vácuo para dar o produto desejado (12,0 g, 92 %).
[232] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,7 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,3 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,2 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,1 (dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz, 1 H), 2,3 (s, 3H) Etapa 5. 2-Bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona
[233] Acetato de 2-bromo-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila (24 g, 70,0 mmol) obtido na Etapa 4 foi colocado em um frasco e dissolvido em MeOH (350 ml). A solução foi carregada com K2CO3(11,64g, 1,2 eq) e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução de salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada a vácuo para dar o produto desejado (19,5 g, 93 %).
[234] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,6 (m, 5H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,9 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,7 (dd, J = 2,4 Hz, 8,0 Hz, 1 H) Etapa 6. 6-(2-Morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1- ona
[235] Um frasco foi carregado com 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H- inden-1-ona (3,0 g, 10,0 mmol) obtido na Etapa 5, PPh3 (3,93 g, 1,5 eq), 4-(2- hidroxietil)morfolina (1,8 ml, 1,5 eq), e THF (33 ml, 0,3 M). A mistura resultante foi esfriada até 0° C e azodicarboxilato de diisopropila (DIAD, 2,9 ml, 1,5 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 30 min e deixada aumentar até a temperatura ambiente. Depois sendo agitada por 2 horas, a solução foi concentrada pela evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com H2O e salmoura, secado em MgSO4, e concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 4:1) para produzir o produto desejado (3,2 g, 78 %).
[236] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,64 (m, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 8,1 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,80 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 4,7 Hz, 4H) Etapa 7. 6-(2-Morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona
[237] A um frasco de reação de microonda, 6-(2-morfolinoetóxi)-2- bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona (1,0 g, 2,5 mmol) obtido na Etapa 6, o ácido 3- piridinilborônico (470 mg, 3,8 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3)4 (180 mg, 6 % em mol), Na2CO3 (800 mg, 3,0 eq), e dioxano/H2O (4:1, 5 ml) foram sequencialmente carregados. O frasco de reação foi colocado em um reator de microonda e irradiado a 150° C por 20 min. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e secada em MgSO4. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite sob enxágue com EtOAc e depois concentrada a vácuo. O purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 1:1) para produzir o produto desejado (640 mg, 64 %).
[238] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,44 (dd, J = 0,9, 4,7 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 2,2, 8,0 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,83 (t, J = 5,5, 2H), 2,60 (t, J = 4,5 Hz, 4H)
[239] Etapa 8. Sal de cloridreto de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[240] 6-(2-Morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona (500 mg, 1,21 mmol) obtida na Etapa 7 foi colocada em um frasco e dissolvida em CH2Cl2 (4,0 ml). À solução resultante foi adicionado HCl 1,0 M em éter dietílico (1,21 ml, 1 eq). Os solventes foram removidos pela evaporação rotativa sob pressão reduzida para dar o produto desejado em rendimento quantitativo.
[241] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,5 - 8,4 (2H, m), 7,67 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,6 (1 H, dt, J = 1,8 Hz, 7,9 Hz), 7,45 - 7,36 (5H, m), 7,2 (1 H, s), 7,1 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 5,7 Hz, 6,8 Hz), 4,6 (2H, s), 4,1 (4H, s), 4,0 (2H, s), 3,2 (4H, s)
[242] Exemplo 2. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3-fluoro-4- metoxifenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[243] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (13 %).
[244] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,44 - 7,39 (3H, m), 7,37 - 7,36 (2H, m), 7,18 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 - 6,96 (3H, m). 6,86 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1 H, dd, J = 8,3 Hz, 2,6 Hz,), 4,15 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,5 Hz)
[245] Exemplo 3. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2- (quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[246] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido de 3-quinolinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo recristalizado com EtOAc para obter o composto do título (75 %).
[247] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54 (1 H, d, J =2,1 Hz), 8,31 (1 H, d, J =2,1 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1 H, dt, J = 7,1 Hz, 1,3 Hz), 7,55 (1 H, t, J = 7,4 Hz,), 7,44 - 7,40 (5H, m), 7,25 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,76 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,61 (2H, t, J = 5,6 Hz)
[248] Exemplo 4. Síntese de 4-(6-(2-morfolinoetóxi)-1-oxo-3-fenil- 1H-inden-2-il)benzamida
[249] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido de 4-carbamoilfenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo recristalizado com EtOAc para obter o composto do título (36 %).
[250] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,69 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 - 7,30 (7H, m), 7,36 - 7,30 (4H, m), 7,20 (1 H, d, J = 0,75 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz,), 6,00 (2H, NH2, J = 79 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,4 Hz)
[251] Exemplo 5. Síntese de 3-(6-(2-morfolinoetóxi)-1-oxo-3-fenil- 1H-inden-2-il)benzonitrila
[252] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 3-cianofenilborônico (1,2 eq) ao invés do ácido 3- piridinilborônico, Pd(PPh3)4 (4 % em mol), Na2CO3 (2,4 eq), e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1:1) para obter o composto do título (67 %).
[253] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,55 (s, 1 H), 7,51 (t, 1H, J = 1,3 Hz), 7,49 - 7,42 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,06 (s, 1H, J = 8,1 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 8,1, 2,4 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,74 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,59 (t, 4H, J = 4,7 Hz)
[254] Exemplo 6. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(6- metoxipiridin-3-il)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[255] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 2-metóxi-5-piridinilborônico (1,2 eq) ao invés do ácido 3-piridinilborônico, Pd(PPh3)4 (4 % em mol), Na2CO3 (2,4 eq), e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1:1) para obter o composto do título (85 %).
[256] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,09 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,48 - 7,36 (m, 6H), 7,18 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,90 (2, 3H), 3,74 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,58 (t, 4H, J = 4,6 Hz)
[257] Exemplo 7. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2- (pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[258] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 5-pirimidinilborônico (1,2 eq) ao invés do ácido 3- piridinilborônico, Pd(PPh3)4 (4 % em mol), Na2CO3 (2,4 eq), e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1:1) para obter o composto do título (70 %).
[259] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,05 (s, 1 H), 8,63 (s, 2H), 7,49 - 7,47 (m, 3H), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 7,23 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,86 (dd, 1 H, J = 8,1, 2,3 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,75 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,59 (t, 4H, J = 4,6 Hz)
[260] Exemplo 8. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin- 4-il)-1H-inden-1-ona
[261] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 4-piridinilborônico (1,2 eq) ao invés do ácido 3- piridinilborônico, Pd(PPh3)4 (4 % em mol), Na2CO3 (2,4 eq), e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1:1) para obter o composto do título (62 %).
[262] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,47 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,46 - 7,44 (m , 3H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 7,21 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,06 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,84 (dd, 1 H, J = 5,9, 2,1 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,74 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,59 (t, 4H, J = 4,5 Hz)
[263] Exemplo 9. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(6-fluoropiridin- 3-il)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[264] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 2-fluoro-5-piridinilborônico (1,2 eq) ao invés do ácido 3-piridinilborônico, Pd(PPh3)4 (4 % em mol), Na2CO3 (2,4 eq), e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1:1) para obter o composto do título (95 %).
[265] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,06 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,72 (td, 1 H, J =8,4, 2,4 Hz), 7,46 - 7,44 (m, 3H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 7,20 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,87 - 6,81 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,75 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,59 (t, 4H, J = 4,8 Hz)
[266] Exemplo 10. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4- (fenil)fenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[267] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 4-bifenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo recristalizado com CH3CN para obter o composto do título (88 %).
[268] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,57 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 - 7,32 (10H, m), 7,33 (3H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,81 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,60 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[269] Exemplo 11. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-p-tolil- 1H-inden-1-ona
[270] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido p-tolilborônico ao invés do ácido 3-piridinil-borônico e sendo recristalizado com CH3CN para obter o composto do título (14 %).
[271] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,42 - 7,36 (5H, m), 7,18 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,15 - 7,12 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,80 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,2 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,31 (3H, s)
[272] Exemplo 12. Síntese de 2-(6-(2-morfolinoetóxi)-1-oxo-3-fenil- 1H-inden-2-il)benzonitrila
[273] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 2-cianofenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (4 %).
[274] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 - 7,44 (3H, m), 7,37 - 7,30 (4H, m), 7,21 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[275] Exemplo 13. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[276] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo recristalizado com CH3CN para obter o composto do título (14 %).
[277] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 - 7,42 (3H, m), 7,38 - 7,34 (4H, m), 7,12 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[278] Exemplo 14. Síntese de N-(3-(6-(2-morfolinoetóxi)-1-oxo-3- fenil-1H-inden-2-il)fenil)acetamida
[279] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 3-(acetamido)fenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (27 %).
[280] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,64 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 - 7,35 (5H, m), 7,35 (1 H, s, NH), 7,23 (1 H, s). 7,18 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 - 6,79 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,12 (3H, s)
[281] Exemplo 15. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(isoquinolin-4- il)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[282] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 4-isoquinolinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (36 %).
[283] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,18 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 7,97 (1 H, q, J = 3,2 Hz), 7,70 - 7,49 (4H, m), 7,33 - 7,13 (6H, m), 6,91 - 6,80 (1 H, m), 4,19 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,76 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,60 (4H, t, J = 4,5 Hz)
[284] Exemplo 16. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(naftalen-3-il)- 3-fenil-1H-inden-1-ona
[285] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 2-naftilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (64 %).
[286] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,91 (1 H, s), 7,76 (2H, dt, J = 6,2 Hz, 3,2 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 - 7,39 (7H, m), 7,23 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,60 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[287] Exemplo 17. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4-fluorofenil)- 3-fenil-1H-inden-1-ona
[288] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 4-fluorofenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (80 %).
[289] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,44 - 7,40 (3H, m), 7,38 - 7,35 (2H, m), 7,26 - 7,20 (3H, m), 7,04 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (2H, dt, J = 7,8 Hz, 2,0 Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,50 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[290] Exemplo 18. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3,4- difluorofenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[291] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 3,4-difluorofenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo recristalizado com CH3CN para obter o composto do título (11 %).
[292] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,45 - 7,43 (3H, m), 7,38 - 7,30 (2H, m), 7,20 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1 H, ddd, J = 7,8 Hz, 11,7 Hz, 2,0 Hz), 7,04 (1 H, s). 7,01 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,98 - 6,96 (1 H, s), 6,81 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[293] Exemplo 19. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3-fluoro-4- metilfenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[294] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 3-fluoro-4-metilfenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo recristalizado com CH3CN para obter o composto do título (25 %).
[295] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,40 (5H, m), 7,19 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 - 7,01 (2H, m), 6,95 - 6,89 (2H, m), 6,80 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t J = 4,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,59 (4H, t J = 4,7 Hz), 2,23 (3H, s)
[296] Exemplo 20. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3- aminofenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[297] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 3-aminofenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo recristalizado com EtOAc/hexanos para obter o composto do título (49 %).
[298] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,40 (5H, m), 7,19 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,01 (2H, dt, J = 8,2 Hz, 1,3 Hz), 6,80 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 6,64 (1 H, t, J = 1,8 Hz), 6,58 - 6,55 (1 H, m), 4,15 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[299] Exemplo 21. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4- fenoxifenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[300] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 4-fenoxifenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (28 %).
[301] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,40 (5H, m), 7,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,23 - 7,19 (3H, m), 7,11 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 7,04 - 7,00 (3H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,825 - 6,79 (1 H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,2 Hz)
[302] Exemplo 22. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4- metoxifenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[303] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 4-metoxifenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (94 %).
[304] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,40 (5H, m), 7,19 (3H, d, J = 8,7 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,79 (3H, d, J = 8,7 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,74 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,4 Hz)
[305] Exemplo 23. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4-clorofenil)- 3-fenil-1H-inden-1-ona
[306] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 4-clorofenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos 1:1) para obter o composto do título (38 %).
[307] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,43 - 7,35 (5H, m), 7,24 - 7,16 (5H, m), 7,03 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz). 4,15 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[308] Exemplo 24. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-fluorofenil)- 2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[309] Etapa 1. (E)-3-(4-Fluorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1- ona
[310] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 4-fluorobenzaldeído como um material de partida ao invés de benzaldeído para obter o composto do título (99 %).
[311] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,8 (1 H, s, OH), 8,0 (2H, dd, J = 5,7 Hz, 8,7 Hz), 7,8 (2H, q, J = 18,2 Hz), 7,6 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,4 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 7,35 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,3 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,0 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz)
[312] Etapa 2. 3-(4-Fluorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona
[313] O procedimento da Etapa 2 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de (E)-3-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de (E)-1-(3- hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona sendo agitada por 5 d, e removendo o TFA pela evaporação rotativa para obter o composto do título (47 %).
[314] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 10,2 (1 H, s, OH), 7,09 - 6,95 (7H, m), 4,5 (1 H, dd, J = 3,3 Hz, 7,8 Hz), 3,14 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 19,2 Hz), 2,45 (1 H, dd, J = 3,3 Hz, 19,2 Hz)
[315] Etapa 3. Acetato de 1-(4-fluorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H- inden-5-ila
[316] O procedimento da Etapa 3 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(4-fluorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 2,3-diidro-6-hidróxi-3- fenilinden-1-ona e sendo agitada por 2 horas para obter o composto do título (99 %).
[317] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,43 - 7,38 (2H, m), 7,29 - 7,23 (3H, m), 7,14 (2H, t, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 4,7 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 3,8 Hz), 3,3 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 19,1 Hz), 2,7 (1 H, dd, J = 3,9 Hz, 19,1 Hz), 2,3 (3H, s)
[318] Etapa 4. Acetato de 2-bromo-3-(4-fluorofenil)-1-oxo-1H- inden-6-ila
[319] O procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 1-(4-fluorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H-inden-5-ila obtido na Etapa 3 como um material de partida ao invés de acetato 2,3-diidro- 1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo aquecido ao refluxo por 5 horas sob a irradiação de lâmpada de tungstênio (375W) para obter o composto do título (99 %).
[320] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,82 - 7,78 (1 H, m), 7,5 (1 H, dd, J = 2,3 Hz, 20,1 Hz), 7,5 - 7,4 (1 H, m), 7,41 - 7,36 (2H, m), 7,3 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7 ,21 - 7,20 (1 H, m), 2,3 (3H, s)
[321] Etapa 5. 2-Bromo-3-(4-fluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona
[322] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 2-bromo-3-(4-fluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6-ila obtido na Etapa 4 como um material de partida ao invés de acetato de 2- bromo-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo agitada por 7 horas para obter o composto do título (45 %).
[323] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 10,2 (1 H, s, OH), 7,8 - 7,7(1 H, m), 7,4 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,0 (2H, dd, J = 5,0 Hz, 11 Hz), 6,8 (1 H, dd, J = 2,3 Hz, 8,0 Hz)
[324] Etapa 6. 6-(2-Morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-fluorofenil)-1H- inden-1-ona
[325] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(4-fluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3- fenil-1H-inden-1-ona e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc 100 %) para obter o composto do título (80 %).
[326] Etapa 7. 6-(2-Morfolinoetóxi)-3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona
[327] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-fluorofenil)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 6 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1:1) para obter o composto do título (52 %).
[328] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,47 - 8,40 (2H, m), 7,63 (1 H, dt, J = 7,9, 2,1 Hz), 7,39 - 7,35 (2H, m), 7,28 - 7,21 (2H, m), 7,13 (2H, t, J =8,7 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,82(2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,6 Hz)
[329] Exemplo 25. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-fluorofenil)- 2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[330] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-fluorofenil)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 24 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 5- pirimidinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1:1) para obter o composto do título (96 %).
[331] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,07 (1 H, s), 8,63 (2H, s), 7,41 - 7,37 (2H, m), 7,23 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,21 - 7,15 (2H, m), 7,07 (1 H, d, J = 8,1 Hz) 6,87 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,11 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[332] Exemplo 26 . Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3,4- difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-1H-inden-1-ona
[333] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-fluorofenil)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 24 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3,4- difluorofenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 2:3) para obter o composto do título (81 %).
[334] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,38 - 7,34 (2H, m), 7,20 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,17 - 7,00 (5H, m), 6,97 - 6,91 (1 H, m), 6,83 (1 H, dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,6 Hz)
[335] Exemplo 27. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-1H-inden-1-ona
[336] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-fluorofenil)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 24 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1:4) para obter o composto do título (57 %).
[337] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 - 7,34 (4H, m), 7,21 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,13 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,76 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,60 (4H, t, J = 4,6 Hz)
[338] Exemplo 28. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-clorofenil)- 2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[339] Etapa 1. (E)-3-(4-Clorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1- ona
[340] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 4-clorobenzaldeído (1 eq) como um material de partida ao invés de benzaldeído e sendo agitado por 36 horas para obter o composto do título (99 %).
[341] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,9 (2H, d, J = 11,1 Hz), 7,8 (1 H, d, J = 14 Hz), 7,7 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,7 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,5 (2H, d, J = 4,3 Hz), 7,5 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 7,3 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,1 (1 H, dd, J = 8,0 Hz, 2,5 Hz)
[342] Etapa 2. 3-(4-Clorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona
[343] O procedimento da Etapa 2 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de (E)-3-(4-clorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona obtido na Etapa 1 como um material de partida ao invés de (E)-1-(3- hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona e sendo agitada for 4 d para obter o composto do título (48 %).
[344] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 9,9 (1 H, s, OH), 7,4 (2H, dd, J = 2,4 Hz, 6,7 Hz), 7,2 (2H, dd, J = 1,8 Hz, 14,8 Hz), 7,09 - 7,08 (2H, m), 7,0 (1 H, t, J = 1,4 Hz), 4,6 (1 H, dd, J = 3,4 Hz, 7,9 Hz), 3,2 (1 H, dd, J = 6,7 Hz, 17,6 Hz), 2,5 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 16,5 Hz)
[345] Etapa 3. Acetato 1-(4-Clorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H-inden- 5-ila
[346] O procedimento da Etapa 3 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(4-clorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 2,3-diidro-6-hidróxi-3- fenilinden-1-ona e sendo agitada por 1,5 hora para obter o composto do título (99 %).
[347] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,4 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 7,4 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,4 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,31 - 7,27(1 H, m), 7,26 - 7,21 (2H, m), 4,7 (1 H, dd, J = 3,8 Hz, 8,0 Hz), 3,3 (1 H, dd, J = 21 Hz, 5,7 Hz) 2,66 (1 H, dd, J = 2,3 Hz, 21 Hz)
[348] Etapa 4. Acetato de 2-bromo-3-(4-clorofenil)-1-oxo-1H-inden- 6-ila
[349] O procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 1-(4-clorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H-inden-5-ila obtido na Etapa 3 como um material de partida ao invés de acetato de 2,3- diidro-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo aquecido ao refluxo por 9 horas sob a irradiação de lâmpada de tungstênio (375W) para obter o composto do título (49 %).
[350] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,7 (4H, dd, J = 8,9 Hz, 16,7 Hz), 7,41 - 7,39 (1 H, m), 7,23 - 7,21 (2H, m), 7,3 (3H, s)
[351] Etapa 5. 2-Bromo-3-(4-clorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona
[352] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 2-bromo-3-(4-clorofenil)-1-oxo-1H-inden-6-ila obtida na Etapa 4 como um material de partida ao invés de acetato de 2- bromo-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo agitada por 7 horas para obter o composto do título (57 %).
[353] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 10,3 (1 H, s, OH), 7,72 - 7,65 (4H, m), 7,0 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,0 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,8 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,0 Hz)
[354] Etapa 6. 6-(2-Morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-clorofenil)-1H- inden-1-ona
[355] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(4-clorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3- fenil-1H-inden-1-ona e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc 100 %) para obter o composto do título (67 %).
[356] Etapa 7. 6-(2-Morfolinoetóxi)-3-(4-clorofenil)-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona
[357] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-clorofenil)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 6 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1:1) para obter o composto do título (67 %).
[358] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,47 (1 H, dd, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,63 (1 H, dt, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz), 7,43 - 7,39 (2H, m), 7,33 - 7,30 (2H, m), 7,24 - 7,21 (2H, m), 7,03 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,6 Hz)
[359] Exemplo 29. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-clorofenil)- 2-(3,4-difluorofenil)-1H-inden-1-ona
[360] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-clorofenil)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 28 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3,4- difluorofenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1:4) para obter o composto do título (43 %).
[361] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,44 - 7,41 (2H, m), 7,32 - 7,29 (2H, m), 7,20 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 - 6,99 (3H, m), 6,95 - 6,83 (1 H, m), 6,82 (1 H, dd, J = 2,0 Hz, 7,7 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,7 Hz) 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[362] Exemplo 30. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-clorofenil)- 2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[363] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-clorofenil)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 28 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 5- pirimidinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 2:3) para obter o composto do título (71 %).
[364] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,07 (1 H, s), 8,63 (2H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,86 (1 H, dd, J = 2,3 Hz, 8,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz) 2,66 (4H, t, J = 6,1 Hz)
[365] Exemplo 31. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4-clorofenil)- 2-(4-(tri-fluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona
[366] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-clorofenil)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 28 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7:3) para obter o composto do título (14 %).
[367] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 - 7,40 (2H, m), 7,30 - 7,29 (4H, m), 7,22 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz) 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[368] Exemplo 32. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[369] Etapa 1. (E)-3-(4-(Trifluorometil)fenil)-1-(3-hidroxifenil)- prop-2-en-1-ona
[370] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 4-(trifluorometil)benzaldeído como um material de partida ao invés de benzaldeído e sendo agitado por 28 horas para obter o composto do título (99 %).
[371] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 8,1 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,0 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 7,8 (2H, d, J = 10,5 Hz), 7,8 (1 H, d, J = 17,9 Hz), 7,67 - 7,64 (1 H, m), 7,5 (1 H, t, J = 2,0 Hz), 7,4 (1 H, t, J = 5,3 Hz), 7,1 - 7,0 (1 H, m)
[372] Etapa 2. 3-(4-(Trifluorometil)fenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden- 1-ona
[373] O procedimento da Etapa 2 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de (E)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1- ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de (E)-1-(3- hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona e sendo agitado por 5 d para obter o composto do título (38 %).
[374] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,7 (2H, d, J = 14,8 Hz), 7,4 (2H, d, J = 16,1 Hz), 7,1 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,0 - 6,1 (1 H, m), 4,6 (1 H, dd, J = 3,4 Hz, 7,9 Hz), 3,2 (1 H, dd, J = 6,7 Hz, 17,6 Hz), 2,5 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 16,5 Hz)
[375] Etapa 3. Acetato de 1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-diidro-3- oxo-1H-inden-5-ila
[376] O procedimento da Etapa 3 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 2,3-diidro-6- hidróxi-3-fenilinden-1-ona e sendo agitada por 3 horas para obter o composto do título (99 %).
[377] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,7 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,5 - 7,4 (4H, m), 7,3 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,8 (1 H, dd, J = 3,7 Hz, 7,9 Hz), 3,3 (1 H, dd, J = 8,0 Hz, 3,7 Hz), 2,7 (1 H, dd, J = 3,8 Hz, 19 Hz)
[378] Etapa 4. Acetato de 2-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1-oxo- 1H-inden-6-ila
[379] O procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H- inden-5-ila obtida na Etapa 3 como um material de partida ao invés de acetato de 2,3-diidro-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo aquecida ao refluxo por 6 horas sob a irradiação de lâmpada de tungstênio (375W) para obter o composto do título (67 %).
[380] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 8,0 (4H, dd, J = 8,3 Hz, 22,8 Hz), 7,43 - 7,42 (1 H, m), 7,26 - 7,22 (2H, m), 2,1 (3H, s)
[381] Etapa 5. 2-Bromo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-6-hidróxi-1H- inden-1-ona
[382] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 2-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1-oxo-1H- inden-6-ila obtido na Etapa 4 como um material de partida ao invés de acetato de 2-bromo-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo agitado por 7 horas para obter o composto do título (67 %).
[383] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 10,3 (1 H, s, OH), 7,9 (4H, dd, J = 8,4 Hz, 16,7 Hz), 7,0 - 6,9 (2H, m), 6,8 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz)
[384] Etapa 6. 6-(2-Morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4- (trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona
[385] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-6-hidróxi-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 5 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6- hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 4:1 ) para obter o composto do título (52 %).
[386] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,79 (4H, q, J = 7,6 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,79 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,58 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[387] Etapa 7. 6-(2-Morfolinoetóxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[388] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-inden-1-ona obtida na Etapa 6 como um material de partida ao invés de 6- (2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 2:1) para obter o composto do título (75 %).
[389] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,48 (2H, d, J = 3,6 Hz), 8,38 (1 H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 2,0 Hz, 7,9 Hz), 7,50 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 3,5 Hz, 8,3 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,85(1 H, dd, J = 2,4 Hz. 8,1 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,7 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,8 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[390] Exemplo 33. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2,3-bis(4- (trifluorometil)-fenil)-1H-inden-1-ona
[391] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-inden-1-ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 32 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7:3) para obter o composto do título (40 %).
[392] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,71 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,6 Hz) 2,60 (4H, t, J = 4,6 Hz)
[393] Exemplo 34. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2-(3,4-difluorofenil)-1H-inden-1-ona
[394] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-inden-1-ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 32 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3,4-difluorofenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7:3) para obter o composto do título (31 %).
[395] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,71 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,11 - 7,00 (2H, m). 6,96 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 - 7,87 (1 H, m), 6,83 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[396] Exemplo 35. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[397] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-inden-1-ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 32 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 5-pirimidinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7:3) para obter o composto do título (25 %).
[398] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,08 (1 H, s), 8,62 (2H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,87 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,6 Hz) 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[399] Exemplo 36. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(3,5- difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona sal de cloridreto
[400] Etapa 1. (E)-3-(3,5-Difluorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en- 1-ona
[401] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3,5-difluorobenzaldeído como um material de partida ao invés de benzaldeído e sendo agitado por 22 horas para obter o composto do título (80 %).
[402] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 9,8 (1 H, s, OH), 8,0 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,73 - 7,65 (3H, m), 7,5 - 7,3 (3H, m), 7,2 - 7,0 (2H, m)
[403] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona
[404] O procedimento da Etapa 2 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de (E)-3-(3,5-difluorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de (E)-1-(3- hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona e sendo agitada por 5 d para obter o composto do título (99 %).
[405] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 9,9 (1 H, s, OH), 7,11 - 7,05 (3H, m), 7,0 (1 H, dd, J = 1,8 Hz, 14,8 Hz), 6,9 (2H, m), 4,6 (1 H, dd, J = 3,6 Hz, 7,8 Hz), 3,2 (1 H, dd, J = 19 Hz, 7,8 Hz), 2,6 (1 H, dd, J = 3,8 Hz, 19 Hz),
[406] Etapa 3. Acetato de 1-(3,5-difluorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H- inden-5-ila
[407] O procedimento da Etapa 3 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 2,3-diidro-6-hidróxi-3- fenilinden-1-ona e sendo agitada por 2 horas para obter o composto do título (83 %).
[408] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,43 - 7,40 (2H, m), 7,3 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,2 - 7,1 (1 H, m), 7,0 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 5,4 Hz), 4,7 (1 H, dd, , J = 6,6 Hz, 5,5 Hz), 3,2 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 16,5 Hz), 2,8 (1 H, dd, J = 4,1 Hz, 19,1 Hz), 2,3 (3H, s)
[409] Etapa 4. Acetato de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-1H- inden-6-ila
[410] O procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 1-(3,5-difluorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H-inden- 5-ila obtido na Etapa 3 como um material de partida ao invés de acetato de 2,3-diidro-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo aquecido ao refluxo por 2 horas sob a irradiação de lâmpada de tungstênio (375W) para obter o composto do título (67 %).
[411] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,56 - 7,41 (4H, m), 7,26 - 7,24 (2H, m), 2,3 (3H, s)
[412] Etapa 5. 2-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1- ona
[413] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6- ila obtido na Etapa 4 como um material de partida ao invés de acetato de 2- bromo-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo agitado por 2,5 horas para obter o composto do título (64 %).
[414] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,53 - 7,45 (1 H, m), 7,42 - 7,35 (2H, m), 6,99 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,8 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz)
[415] Etapa 6. 6-(2-Morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)- 1H-inden-1-ona
[416] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona (700 mg, 2,1 mmol) obtida na Etapa 5 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1:1 ) para obter o composto do título (67 %).
[417] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,22 - 7,15 (3H, m), 7,01 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 - 6,94 (1 H, m), 6,80 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,60 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[418] Etapa 7. 6-(2-Morfolinoetóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin- 3-il)-1H-inden-1-ona
[419] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1H- inden-1-ona obtida na Etapa 6 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo purificada pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7:3) para obter o composto do título (40 %).
[420] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,5 (1 H, dd, J = 1,5 Hz, 4,8 Hz), 8,4 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,66 - 7,64 (1 H, m), 7,29 - 7,24 (1 H, m), 7,23 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 - 6,84 (3H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[421] Etapa 8. Sal de cloridreto 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(3,5- difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[422] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona (500 mg, 1,21 mmol) obtida na Etapa 7 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[423] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, dd, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,63 (1 H, td, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,43 - 7,41 (2H, m), 7,32 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,18 (3H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,4, 8,1 Hz), 4,52 (2H, br s), 3,96 (2H, br s), 3,83 (2H, br s), 3,57 (2H, br s), 3,49 (2H, br s), 3,23 (2H, br s)
[424] Exemplo 37. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(4- (trifluorometil)fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-1H-inden-1-ona
[425] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1H- inden-1-ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1:2) para obter o composto do título (55 %).
[426] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,55 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8,1 Hz). 6,93 - 6,84 (4H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[427] Exemplo 38. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(3,4- difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)-1H-inden-1-ona
[428] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1H- inden-1-ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3,4- difluorofenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7:3) para obter o composto do título (47 %).
[429] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,21 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 - 7,06 (2H, m), 6,99 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 - 6,90 (2H, m). 6,89 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7 Hz) 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[430] Exemplo 39. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(3,5- difluorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[431] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1H- inden-1-ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 5- pirimidinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7:3) para obter o composto do título (36 %).
[432] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,10 (1 H, s), 8,64 (2H, s), 7,25 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 - 6,87 (4H, m). 4,17 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,59 (4H, t, J = 4,6 Hz)
[433] Exemplo 40. Síntese de diiodeto de 4-metil-4-(2-{ [2-(1- metilpiridin-1-io-3-il)-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-il]óxi}etil)morfolin-4-io
[434] A uma solução de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona (40 mg, 0,097 mmol) obtida na Etapa 7 do Exemplo 1 em CH2Cl2(0,5 ml) foi adicionado MeI (60 μL, 0,96 mmol, 10 eq). A mistura foi aquecida ao refluxo por 30 min. O precipitado foi coletado por um funil de Buchner, enxaguado com CH2Cl2 (5 ml), e depois secado sob um alto vácuo para produzir o composto do título (4 mg, 59 %).
[435] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 8,91 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J = 5,8 Hz), 8,09 - 7,99 (2H, m), 7,62 - 7,46 (5H, m), 7,37 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 4,66 - 4,60 (2H, m), 4,33 (3H, s), 3,99 - 3,96 (m, 6H), 3,60 - 3,53 (4H, m), 3,28 (3H, s)
[436] Exemplo 41. Síntese de iodeto de 1-metil-3-{6- [2-(morfolin-4- il)etóxi]-1-oxo-3-fenil-1H-inden-2-il}piridin-1-io
[437] O líquido precursor coletado no Exemplo 40 foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH = 5:1) para produzir o composto do título (9 mg, 17 %).
[438] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,29 (1 H, d, J = 5,7 Hz), 8,77 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,89 - 7,78 (1 H, m), 7,56 (5H, s), 7,25 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (1 H, dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz), 4,61 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,75 (4H, d, J = 4,4 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,59 (t, J = 4,3 Hz, 4H).
[439] Exemplo 42. Síntese de 4-oxido-4-(2-{ [1-oxo-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1H-inden-6-il]óxi}etil)morfolin-4-io
[440] A uma solução de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona (100 mg, 0,24 mmol) obtida na Etapa 7 do Exemplo 1 em CH2C12 (2 ml) a 10° C foi adicionado MCPBA (21 mg, 1 eq). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 sat., H2O, e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (MC/MeOH/NH4OH = 92 : 7 : 1) para produzir o composto do título (14 mg, 13 %).
[441] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,38 - 8,34 (2H, m), 7,56 (1 H, td, J = 1,9 Hz, 8,0 Hz), 7,37 - 7,27 (5H, m), 7,14 (2H, dd, J = 5,0 Hz, 7,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,76 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,10 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,67 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,52 (4H, t, J = 4,7 Hz)
[442] Exemplo 43. Síntese de 4-oxido-4-(2-{ [2-(1-oxidopiridin-1-io- 3-il)-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-il]óxi}etil)morfolin-4-io
[443] Durante a cromatografia de coluna em gel de sílica no Exemplo 42, o composto do título foi obtido como um produto menor (7 mg, 7 %).
[444] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 8,44 (1 H, dd, J = 1,6 Hz, 4,8 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,59 (1 H, dt, J = 1,8 Hz, 7,9 Hz), 7,51 - 7,33 (6H, m), 7,22 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (1 H, ddt, J = 2,3 Hz, 7,0 Hz), 4,67 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,16 (2H, t, J = 11 Hz), 3,66 (2H, d, J = 12 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,48 (2H, dt, J = 12 Hz, 3,1 Hz), 2,89 (2H, d, J = 11 Hz)
[445] Exemplo 44. Síntese de 4-(2-(1-oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-6-ilóxi)etil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[446] Etapa 1. 6-Hidróxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[447] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 1 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo recristalizado com EtOAc para dar o composto do título (34 %).
[448] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 8,4 (1 H, dd, J = 2,5 Hz, 6,2 Hz), 8,2 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,55 - 7,51 (1 H, m), 7,44 - 7,29 (5H, m), 6,98 - 6,96 (2H, m), 6,7 (1 H, dd, J = 2,2 Hz, 7,9 Hz)
[449] Etapa 2. 4-(2-(1-oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-6- ilóxi)etil)-piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[450] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-hidróxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil- 1H-inden-1-ona, 4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de t-butila ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 19 horas, e sendo recristalizado com EtOAc para dar o composto do título (51 %).
[451] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,45 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 1,5 Hz, 7,8 Hz), 7,44 - 7,35 (5H, m), 7,24 - 7,20 (2H, m), 7,07 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1 H, dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,46 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,53 (4H, t, J = 4,8 Hz), 1,47 (9H, s)
[452] Exemplo 45. Síntese de sal de cloridreto 6- [2-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[453] Etapa 1. 2-Bromo-6- [2-(4-metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]- 3-fenil-1H-inden-1-ona
[454] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-((4-metil-sulfonil)piperazin-1-il)etan-1-ol ao invés de 4- (2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 6 horas, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 2) para obter o composto do título (81 %).
[455] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,65 - 7,53 (5H, m), 7,2 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,74 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,12 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,28 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,8 (3H, s), 2,7 (4H, t, J = 4,9 Hz)
[456] Etapa 2. 6- [2-(4-(Metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[457] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-6- [2-(4-metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3-fenil- 1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6- (2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1:1) para obter o composto do título (70 %).
[458] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,5(1 H, dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz), 8,4 (1 H, d, J =1,5 Hz), 7,6 (1 H, td, J = 1,5 Hz, 7,8 Hz), 7,44 - 7,35 (5H, m), 7,24 - 7,20 (2H, m), 7,1 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,8 (1 H, dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz), 4,2 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,4 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,8 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,5 (4H, t, J = 4,8 Hz), 1,5 (9H, s)
[459] Etapa 3. Sal de cloridreto de 6- [2-(4-(Metil-sulfonil)piperazin- 1-il)etóxi]-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[460] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[461] 1H RMN (D2O, 300 MHz) δ 8,44 - 8,42 (2H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 6,3 Hz), 7,44 - 7,34 (3H, m), 7,31 - 7,28 (2H, m), 7,11 - 7,09 (2H, m), 6,87 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,31 (2H, t, J = 4,35 Hz), 3,57 (2H, t, J = 4,65 Hz), 3,46 (8H, m), 2,95 (3H, s)
[462] Exemplo 46. Síntese de 6-(2-(piperazin-1-il)etóxi)-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[463] A uma solução de 4-(2-(1-oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H- inden-6-ilóxi)etil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,38 mmol, 200 mg) obtido na Etapa 2 do Exemplo 44 em CH2Cl2 (0,3M) foi adicionado TFA (20 eq). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente for 40 min e diluída com CH2Cl2. A solução foi basificada até o pH 9 pela adição de NaOH 3N. A mistura foi lavada com H2O, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (75 %).
[464] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 - 8,41 (2H, m), 7,64 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,44 - 7,37 (5H, m), 7,27 - 7,21 (2H, m), 7,07 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 8,2 Hz), 6,83 (1 H, dd, J = 2,9 Hz, 7,8 Hz), 4,15 (2H, d, J = 20 Hz), 2,94 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,83 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,69 - 2,53 (6H, m), 2,04 (1 H, s)
[465] Exemplo 47. Síntese de 6- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi]-2,3-bis [4-(trifluorometil)fenil]-1H-inden-1-ona
[466] Etapa 1. 2-Bromo-6- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]- 3- [4-(tri-fluorometil)fenil]-1H-inden-1-ona
[467] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-6-hidróxi-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 32 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-((4-metil-sulfonil)- piperazin-1-il)etan-1-ol ao invés de 4-(2-hidroxietil)-morfolina, sendo agitada por 4 d, e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 2 : 1) para obter o composto do título (36 %).
[468] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (2H, d, J =8,7 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J =8,4 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,79 (3H, s), 2,72 (4H, t, J = 4,9 Hz)
[469] Etapa 2. 6- [2-(4-(Metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-2,3-bis [4- (trifluoro-metil)fenil]-1H-inden-1-ona
[470] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-6- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3- [4- (trifluorometil)fenil]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, e ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7 : 3) para obter o composto do título (21 %).
[471] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (2H, d, J =8,7 Hz), 7,49 (2H, d, J =8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J =8,4 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,79 (3H, s), 2,72 (4H, t, J = 4,9 Hz)
[472] Exemplo 48. Síntese de 2-(3,4-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il)etóxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona
[473] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-6- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3- [4- (trifluorometil)fenil]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 47 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona, e ácido 3,4-difluorofenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7 : 3) para obter o composto do título (49 %).
[474] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,12 - 7,03 (2H, m), 6,97 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 - 6,87 (1 H, m), 6,82 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,79 (3H, s), 2,71 (4H, t, J = 4,9 Hz)
[475] Exemplo 49. Síntese de 6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi)-2-(pirimidin-5-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona
[476] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-6- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-3- [4- (trifluorometil)fenil]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 47 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona, e ácido 5-pirimidinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7 : 3) para obter o composto do título (14 %).
[477] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,09 (1 H, s), 8,62 (2H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,87 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,29 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,90 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,80 (3H, s), 2,72 (4H, t, J = 4,8 Hz)
[478] Exemplo 50. Síntese de sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)- 6-(2-(4-(metil-sulfonil)-piperazin-1-il)etóxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- inden-1-ona
[479] Etapa 1. 2-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona
[480] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 2- bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-((4-metil-sulfonil)piperazin-1- il)etan-1-ol ao invés de 4-(2-hidroxietil)-morfolina, sendo agitada por 4 d, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1 : 4) para obter o composto do título (52 %).
[481] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,21 - 7,17 (4H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (2H, td, J = 8,0 Hz, 2,4 Hz), 6,80 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,28 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,79 (3H, s), 2,70 (4H, t, J = 4,8 Hz)
[482] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona
[483] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, e ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7 : 3) para obter o composto do título (69 %).
[484] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 - 6,83 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,29 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,79 (3H, s), 2,72 (4H, t, J = 4,8 Hz)
[485] Etapa 3. Sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il)etóxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona
[486] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[487] Exemplo 51. Síntese de sal de cloridreto 2-(3,4-difluorofenil)- 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1- ona
[488] Etapa 1. 2-(3,4-Difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4- (metil-sulfonil) -piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona
[489] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 50 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona, e ácido 3,4-difluorofenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7 : 3) para obter o composto do título (57 %).
[490] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,21 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,14 - 7,03 (2H, m), 6,99 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 - 6,87 (4H, m), 6,83 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,28 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,79 (3H, s), 2,71 (4H, t, J = 4,8 Hz)
[491] Etapa 2. Sal de cloridreto 2-(3,4-Difluorofenil)-3-(3,5- difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona
[492] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-(3,4-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[493] Exemplo 52. Síntese de sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)- 6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[494] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-2- (pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[495] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 50 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona, e ácido 5-pirimidinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7 : 3) para obter o composto do título (34 %).
[496] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,11 (1 H, s), 8,64 (2H, s), 7,25 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 - 6,86 (4H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,9 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,80 (3H, s), 2,73 (4H, t, J = 4,9 Hz)
[497] Etapa 2. Sal de cloridreto 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il)etóxi)-2- (pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[498] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[499] Exemplo 53. Síntese de sal de cloridreto 3-(4-clorofenil)-2- (3,4-difluoro-fenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1- ona
[500] Etapa 1. 2-Bromo-3-(4-clorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)-etóxi)-1H-inden-1-ona
[501] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(4-clorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 28 como um material de partida ao invés de 2-bromo- 6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-((4-metil-sulfonil)piperazin-1-il)etan-1- ol ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 20 horas, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 2 : 3) para obter o composto do título (44 %).
[502] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,57 (4H, q, J = 12,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,78 (1 H, dd, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 4,12 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,28 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,79 (3H, s), 2,70 (4H, t, J = 4,8 Hz)
[503] Etapa 2. 3-(4-Clorofenil)-2-(3,4-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona
[504] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(4-clorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)-piperazin- 1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3,4- difluorofenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7 : 3) para obter o composto do título (50 %).
[505] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,43 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 - 6,99 (3H, m), 6,96 - 6,91 (1 H, m), 6,82 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,15 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,29 (4H, t, J = 15,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,80 (3H, s), 2,72 (4H, t, J = 5,4 Hz)
[506] Etapa 3. Sal de cloridreto de 3-(4-clorofenil)-2-(3,4- difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)-piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona
[507] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(4-clorofenil)-2-(3,4-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[508] Exemplo 54. Síntese de sal de cloridreto 3-(4-clorofenil)-6-(2- (4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[509] Etapa 1. 3-(4-Clorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[510] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(4-clorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)-piperazin- 1-il)etóxi)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 53 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona, ácido 5-pirimidinil-borônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico, e sendo purificado pela HPLC prep (CH3CN/H2O = 7 : 3) para obter o composto do título (50 %).
[511] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,08 (1 H, s), 8,63 (2H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,86 (2H, dd, J = 2,5 Hz, 8,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,29 (4H, t, J = 5,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,79 (3H, s), 2,72 (4H, t, J = 5,4 Hz)
[512] Etapa 2. Sal de cloridreto de 3-(4-clorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il)etóxi)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona
[513] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(4-clorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)-piperazin-1-il)- etóxi)-2-(pirimidin-5-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden- 1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[514] Exemplo 55. Síntese de 4-(3-(1-oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[515] Etapa 1. 6-Hidróxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[516] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 5 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, e sendo recristalizado com EtOAc para obter o composto do título (34 %).
[517] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 8,4 (1 H, dd, J = 2,5 Hz, 6,2 Hz), 8,2 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,55 - 7,51 (1 H, m), 7,44 - 7,29 (5H, m), 6,98 - 6,96 (2H, m), 6,7 (1 H, dd, J = 2,2 Hz, 7,9 Hz)
[518] Etapa 2. 4-(3-(1-oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-6- ilóxi)propil)-piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[519] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-hidróxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil- 1H-inden-1-ona, 4-(3-hidroxipropil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 19 horas, e sendo recristalizada com EtOAc para obter o composto do título (45 %).
[520] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,45 (1 H, dd, J = 1,6 Hz, 4,9 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,44 - 7,37 (5H, m), 7,24 - 7,20 (2H, m), 7,06 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,45 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,53 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,02 (2H, t, J = 8,7 Hz), 1,46 (9H, s)
[521] Exemplo 56. Síntese de sal de cloridreto 6-(2- (dimetilamino)etóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[522] Etapa 1. 6-(2-(Dimetilamino)etóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona
[523] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-hidróxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 55 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6- hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-(dimetilamino) etanol ao invés de 4-(2- hidroxietil)morfolina, e sendo recristalizada com EtOAc para obter o composto do título (45 %).
[524] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,42 (2H, s), 7,64 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 - 7,38 (5H, m), 7,22 (2H, d, J = 1,3 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,85 (1 H, dd, J =2,5 Hz, 8,1 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,71 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,36 (6H, s)
[525] Etapa 2. Sal de cloridreto 6-(2-(Dimetilamino)etóxi)-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[526] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-(dimetilamino)etóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden- 1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[527] Exemplo 57. Síntese de sal de cloridreto 6-(3- (dimetilamino)propóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[528] Etapa 1. 6-(3-(Dimetilamino)propóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona
[529] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-hidróxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 55 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6- hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 3-(dimetilamino) propanol ao invés de 4-(2- hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 4 d, e sendo recristalizado com EtOAc para obter o composto do título (30 %).
[530] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,44 (1 H, dd, J = 1,4 Hz, 4,9 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1 H, td, , J = 1,7 Hz, 9,7 Hz), 7,44 - 7,35 (5H, m), 7,21 (2H, q, J = 4,3 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 2,3 Hz, 8,02 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,26 (6H, s), 1,98 (2H, t, J = 7,0 Hz)
[531] Etapa 2. Sal de cloridreto 6-(3-(dimetilamino)propóxi)-3-fenil- 2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[532] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(3-(dimetilamino)propóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[533] Exemplo 58. Síntese de 4-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2- (piridin-3-il)-1H-inden-6-ilóxi)etil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[534] Etapa 1. 4-(2-(2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-1H-inden- 6-ilóxi)-etil)piperazino-1-carboxilato de t-butila
[535] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 2- bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 4-(2-hidroxietil)piperazino-1- carboxilato de t-butila ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 4 d, e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 4) para obter o composto do título.
[536] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,18 - 7,16 (3H, m), 7,02 - 6,94 (2H, m), 6,80 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,5 Hz), 4,13 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,0 Hz), 2,83 (4H, t, J = 5,6 Hz), 1,47 (9H, s)
[537] Etapa 2. 4-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1H- inden-6-ilóxi)etil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[538] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 4-(2-(2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6- ilóxi)etil)piperazino-1-carboxilato de t-butila obtido na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona, e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1 : 2) para obter o composto do título (85 %).
[539] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, dd, J = 1,5 Hz, 4,8 Hz), 8,4 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1 H, td, J = 2,0 Hz, 7,9 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 4,1 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 - 6,84 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,47 (4H, t, J = 4,9 Hz ), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,54 (4H, t, J = 4,9 Hz), 1,47 (9H, s)
[540] Exemplo 59. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona
[541] Etapa 1. 2-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[542] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 2- bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etanol ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 4 d, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/EtOAc = 1 : 2) para obter o composto do título (99 %)
[543] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,19 - 7,17 (3H, m), 7,03 - 6,95 (2H, m), 6,80 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,28 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,79 (3H, s) 2,71 (4H, t, J = 4,9 Hz)
[544] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(2-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[545] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (79 %).
[546] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, d, J =4,6 Hz), 8,4 (1 H, s), 7,65 (1 H, dd, J =1,5 Hz, 7,8 Hz), 7,29 - 7,23 (2H, m), 7,03 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 - 6,87 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,29 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 5,4 Hz ), 2,79 (3H, s), 2,72 (4H, t, J = 4,8 Hz)
[547] Etapa 3. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4- (metil-sulfonil)piperazin-1-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[548] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden- 1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[549] Exemplo 60. Síntese de sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)- 6-(3-(dimetilamino)propóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[550] Etapa 1. 6-(3-(Dimetilamino)propóxi)-2-bromo-3-(3,5- difluorofenil)-1H-inden-1-ona
[551] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 2- bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 3-(dimetilamino)propanol ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 4 d, e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/EtOAc = 1 : 1) para obter o composto do título (86 %).
[552] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,19 - 7,16 (3H, m), 7,00 - 6,94 (2H, m), 6,79 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 2,5 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,25 (6H, s), 1,98 - 1,96 (2H, m)
[553] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(3-(dimetilamino)propóxi)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[554] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(3-(dimetilamino)propóxi)-2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)- 1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6- (2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH = 9 : 1) para obter o composto do título (52 %).
[555] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,49 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz), 8,40 (1 H, d, J =1,8 Hz), 7,65 (1 H, td, J = 1,8 Hz, 8,0 Hz), 7,29 - 7,25 (1 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 - 6,82 (4H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,27 (6H, s), 2,05-1,96 (2H, m)
[556] Etapa 3. Sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3- (dimetilamino)-propóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[557] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(dimetilamino) propóxi)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[558] Exemplo 61. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-fenotóxi2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[559] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona
[560] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 2- bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/EtOAc = 2 : 1) para obter o composto do título (76 %).
[561] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 10,25 (1 H, s, OH), 8,41 (1 H, dd, J = 1,5 Hz, 4,7 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,52 (1 H, td, J = 1,9 Hz, 7,9 Hz), 7,39 - 7,29 (2H, m), 7,10 - 7,07 (2H, m), 6,97 - 6,94 (2H, m), 6,76 (1 H, dd, J = 2,2 Hz, 8,1 Hz)
[562] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-fenotóxi2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona
[563] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona (0,15 mol, 50 mg) obtida na Etapa 1 em CH3CN foi adicionado K2CO3(1,5 eq). 1-(2-bromoetil)benzeno (1,5 eq) foi adicionado às gotas e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 3 d. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo para obter o composto do título (30 %).
[564] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 8,39 (1 H, s), 7,65 (1 H, td, J = 1,8 Hz, 8,0 Hz), 7,34 - 7,20 (8H, m), 7,00 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,88 - 6,81 (3H, m), 4,23 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,12 (2H, t, J = 7,0 Hz)
[565] Etapa 3. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-fenotóxi- 2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[566] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-fenetóxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[567] Exemplo 62. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-(2-(piridin-2-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[568] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(2-(piridin-2-il)etóxi)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[569] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 61 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-(piridin-2-il)etanol ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 7 d, e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/EtOAc = 1 : 4) para obter o composto do título (45 %).
[570] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,57 (1 H, d, J = 4,6 Hz), 8,5 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 8,39 (1 H, s), 7,67 - 7,63 (2H, m), 7,28 - 7,16 (4H, m), 7,00 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,88 - 6,83 (4H, m), 4,43 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,29 (2H, t, J = 6,6 Hz)
[571] Etapa 2. Sal de cloridreto 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(2-(piridin-2- il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[572] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piridin-2-il)etóxi)-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[573] Exemplo 63. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[574] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[575] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 61 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-(piperidin-1-il)etanol ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 3 horas, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/EtOAc = 1 : 4) para obter o composto do título (37 %).
[576] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,65 (1 H, td, J = 2,0 Hz, 7,4 Hz), 7,28 - 7,24 (1 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 - 6,83 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,9 Hz ), 2,79 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,52 (4H, t, J = 5,1 Hz), 1,64 - 1,59 (4H, m), 1,27 - 1,25 (2H, m)
[577] Etapa 2. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[578] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2-(piridin -3- il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[579] Exemplo 64. Síntese de 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2- (piridin-3-il)-1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[580] Etapa 1. 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona
[581] A um frasco de reação de microonda, 2-bromo-3-(3,5-difluoro -fenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona (302,7 mg, 0,90 mmol) obtida na Etapa 5 do Exemplo 36, o ácido 3-piridinilborônico (165,5 mg, 1,5 eq), Pd(PPh3)4 (62,4 mg, 6 % em mol), Na2CO3 (286,1 mg, 3,0 eq), e dioxano /H2O (4 : 1, 5 ml) foram sequencialmente adicionado. A mistura foi colocada em um reator de microonda e irradiado a 150° C por 20 min. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi secada em MgSO4 e filtrada através de uma almofada de Celite. O líquido foi concentrado pela evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com CH2Cl2 e sólido insolúvel foi removido pela filtração. A solução foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (230 mg, 76 %).
[582] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 8,41 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 - 7,30 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 3,6 Hz), 6,97 - 6,93 (2H, m), 6,78 - 6,73 (1 H, m)
[583] Etapa 2. 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1H- inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[584] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6- hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 4-(3-hidroxipropil) piperazino-1-carboxilato de t-butila (2,0 eq) ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, usando 2 equivalentes de PPh3 e DIAD, e sendo agitados por 19 horas para obter o composto do título (85 %).
[585] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, dd, J = 4,65 Hz, 1,35 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 - 7,22 (1 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 3 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 - 6,83 (3H, m), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (4H, t, J = 4,95 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,42 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,04 - 1,95 (2H, m), 1,47 (9H, s)
[586] Exemplo 65. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden- 1-ona
[587] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 64 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 3-(4-metilpiperazin-1- il)propan-1-ol de t-butila (2,0 eq) ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, usando 2 equivalentes de PPh3 e DIAD, sendo agitados por 34 horas, e sendo purificados pela HPLC prep. (20 % de H2O/CH3CN) para fornecer 3-(3,5- difluorofenil)-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden- 1-ona, que foi tratada com HCl/dioxano seguindo o mesmo procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 (50 % por 2 etapas).
[588] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,52 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J = 5,7 Hz), 7,98 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 - 7,55 (1 H, m), 7,25 - 7,20 (1 H, m), 7,10 - 7,00 (2H, m), 6,91 - 6,85 (3H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,52 - 3,38 (6H, m), 3,11 (2H, m), 2,93 - 2,85 (5H, m), 2,23 (2H, m)
[589] Exemplo 66. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-(3-(piperazin-1-il)propóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[590] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(3-(piperazin-1-il)propóxi)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[591] A um frasco de fundo redondo de 10 ml, 4-(3-(3-(3,5-di- fluorofenil)-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (107,5 mg, 0,19 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo 64 e CH2Cl2 (2 ml, 0,1 M) foram carregado. O ácido trifluoroacético (0,6 ml, 40,0 eq) foi adicionado às gotas em 5 min a 0° C. Depois sendo agitada por 2 horas, a mistura foi extinta com H2O e lavada com CH2Cl2. A camada aquosa foi basificada até o pH 9 com uma solução a 15 % de NaOH e extraído com CH2Cl2. Os extratos foram concentrados a vácuo para fornecer o composto do título (80 mg, 93 %).
[592] Etapa 2. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3- (piperazin-1-il)propóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[593] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(piperazin-1-il)propóxi)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona (4,7 mg, 0,01 mmol) obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título (4,7 mg, 93 %).
[594] 1H RMN (D2O, 300 MHz) δ 8,46 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 8,3 Hz, 5,6 Hz), 7,01 - 6,99 (2H, m), 6,94 - 6,77 (4H, m), 4,00 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,43 (s, 7H), 3,25 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,12 - 2,07 (2H, m), 1,07-1,02 (3H, m)
[595] Exemplo 67. Síntese de sal de cloridreto de 6-(3-(4- acetilpiperazin-1-il)propóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona
[596] Etapa 1. 6-(3-(4-Acetilpiperazin-1-il)propóxi)-3-(3,5- difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[597] A um frasco de fundo redondo de 10 ml, 6-(3-(piperazin-1- il)propóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona (40 mg, 0,09 mmol) obtida na Etapa 1 do Exemplo 66 e CH2Cl2 (2 ml, 0,05 M) foram carregados. Piridina (0,01 ml, 1,2 eq) foi adicionada e depois a mistura foi esfriada até 0° C e tratada com anidrido acético (0,01 ml, 1,2 eq). Depois sendo agitada por 15 horas, a mistura foi diluída com CH2Cl2 e lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH = 9 : 1) e sendo purificado pela HPLC prep. (20 % de H2O/CH3CN) para fornecer o composto do título (25,9 mg, 59 %).
[598] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,51 (1 H, dd, J = 5,0 Hz, 1,35 Hz), 8,40 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 - 7,25 (1 H, m), 7,22 (1 H, s), 7,02 (1 H, dd, J = 8,1 Hz, 0,9 Hz), 6,91 - 6,83 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,5 Hz) 3,64 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,49 (2H, t, J = 4,7 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,49 - 2,42 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,00 (2H, t, J = 6,5 Hz)
[599] Etapa 2. Sal de cloridreto de 6-(3-(4-Acetilpiperazin-1- il)propóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[600] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)propóxi)-3-(3,5-difluoro-fenil)- 2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona (4,7 mg, 0,01 mmol) obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título (24,6 mg, 89 %).
[601] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,52 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 8,42 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 - 7,23 (1 H, m), 7,17 (1 H, s), 7,05 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 - 6,83 (4H, m), 4,75 (1 H, brs) 4,17 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,93 (2H, brs), 3,59 (2H, brs), 3,22 (2H, brs), 2,77 (2H, brs), 2,50 (2H, brs), 2,17 (3H, s), 1,64 (2H, brs)
[602] Exemplo 68. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-(3-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)propóxi)-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona
[603] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(3-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)-propóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[604] A um frasco de fundo redondo de 10 ml, 6-(3-(piperazin-1- il)propóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona (30 mg, 1,2 eq) obtida na Etapa 1 do Exemplo 66 e CH2Cl2 (1 ml, 0,05 M) foram carregados. Trietilamina (0,02 ml, 1,5 eq) foi adicionada e depois a mistura foi esfriada até 0° C e tratada com um solução de cloreto de metil-sulfonila (6,2 mg, 0,05 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) em 5 min. Depois sendo agitada por 3 horas, a mistura foi diluída com CH2Cl2 e lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH = 9 : 1) e sendo purificada pela HPLC prep. (20 % de H2O/CH3CN) para fornecer o composto do título (19,8 mg, 68 %).
[605] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 0,9 Hz), 7,66 - 7,63 (1 H, m), 7,29 - 7,25 (1 H, m), 7,24 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 - 6,83 (4H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,27 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,80 (3H, s), 2,61 - 2,57 (6H, m), 2,04 - 1,95 (2H, m)
[606] Etapa 2. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(4- (metil-sulfonil)piperazin-1-il)propóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[607] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)propóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[608] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,52 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 8,42 (1 H, s), 7,71 - 7,65 (1 H, m), 7,32 - 7,26 (1 H, m), 7,19 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 - 6,83 (4H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,82 (4H, brs), 3,22 (4H, brs), 2,91 (3H, s), 2,47 (2H, brs), 1,63 (2H, brs)
[609] Exemplo 69. Síntese de 4-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2- (piridin-3-il)-1H-inden-6-ilóxi)etil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[610] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 64 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 4-(2-hidroxietil)-piperidin-1- carboxilato de t-butila (2,0 eq) ao invés de 4-(2-hidroxietil)-morfolina, usando 2 equivalentes de PPh3 e DIAD, e sendo agitada por 13 horas para fornecer o composto do título (80 mg, 66 %).
[611] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, td, J = 4,7 Hz, 1,5 Hz), 8,40 (1 H, s), 7,65 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 - 7,23 (1 H, m), 7,21 (1 H, s), 7,02 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 - 6,80 (4H, m), 4,14 - 4,01 (4H, m), 2,72 (2H, t, J = 12,2 Hz), 1,78 - 1,68 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,21 (2H, t, J = 10,5 Hz)
[612] Exemplo 70. Síntese de sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)- 6-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[613] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[614] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 66 foi repetido exceto quanto ao uso de 4-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1H-inden- 6-ilóxi)etil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo 69 como um material de partida ao invés de 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2- (piridin-3-il)-1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila e sendo agitada por 30 min para fornecer o composto do título.
[615] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, td, J = 4,9 Hz, 1,3 Hz), 8,40 (1 H, s), 7,65 (1 H, td, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz), 7,29 - 725 (1 H, m), 7,21 (1 H, s), 7,02 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 - 6,82 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,24 (2H, d, J = 12,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 11,8 Hz), 1,85 - 1,78 (6H, m), 1,39 (2H, q, J = 10,6 Hz)
[616] Etapa 2. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2- (piperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[617] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título (99 % para duas etapas).
[618] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,69 (2H, s), 8,10 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1 H, t, J = 6,5 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1 H, tt, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz), 6,94 - 6,86 (3H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,55-3,45 (3H, m), 3,27 (brs, 1 H), 2,90 (2H, q, J = 11,8 Hz), 2,00 - 1,96 (2H, m), 1,86 - 1,75 (5H, m).
[619] Exemplo 71. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona
[620] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[621] A um frasco de fundo redondo de 10 ml, 3-(3,5-difluorofenil)- 6-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona (40,0 mg, 0,09 mmol) obtida na Etapa 1 do Exemplo 70, formaldeído (solução aq. a 37 %, 7,3 mg, 1,0 eq), e CH2Cl2 (2 ml, 0,05 M) foram carregados. O triacetoxiboroidreto de sódio (76,3 mg, 4,0 eq) foi adicionado e depois a mistura foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2Cl2 e lavada com H2O e NaHCO3 sat.. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH = 9 : 1 a CH2Cl2 /MeOH = 1 : 1) seguido pela HPLC prep. (20 % de H2O/CH3CN) para fornecer o composto do título (5 mg, 12 %).
[622] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, m), 8,41 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 - 7,26 (1 H, m), 7,19 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 - 6,81 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 5,55 Hz), 3,43 (2H, d, J = 11,4 Hz), 2,71 (3H, s), 2,65 (2H, brs), 1,96 (5H, brs) 1,86 - 1,88 (2H, m)
[623] Etapa 2. Sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piperidin- 4-il)etóxi)-2-(1-metilpiridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[624] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin -3- il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título (5,5 mg, 99 %).
[625] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,69 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1 H, t, J = 6,9 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,09 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1 H, t, J = 8,25 Hz), 6,90 (3H, s), 4,11 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,55 (5H, t, J = 11,4 Hz), 2,79 - 2,65 (5H, m), 2,18 - 2,07 (2H, m), 1,97 - 1,88 (6H, m)
[626] Exemplo 72. Síntese de sal de cloridreto de 6-(2-(1- acetilpiperidin-4-il)etóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona
[627] O procedimento da Exemplo 67 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona obtida no Exemplo 70 como um material de partida ao invés de 6-(3-(piperazin-1-il)propóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden- 1-ona e sendo agitada por 20 horas para dar o composto do título (50 % por 2 etapas).
[628] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,68 (1 H, s), 8,63 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,26 (1 H, s), 7,10 - 7,00 (2H, m), 6,91 - 6,85 (3H, m), 4,64 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 4,10 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,84 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 3,07 (1 H, t, J = 12,45 Hz), 2,57 (1 H, t, J = 11,85 Hz), 2,11 (3H, s), 1,80 (6H, brs), 1,26 - 1,19 (2H, m)
[629] Exemplo 73. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-(2-(1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona
[630] O procedimento da Exemplo 68 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 70 como um material de partida ao invés de 6-(3-(piperazin-1-il)propóxi)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona e sendo agitada por 18 horas para dar 3-(3,5-difluorofenil)-6- (2-(1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il)etóxi)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona, que foi tratada com HCl/dioxano seguindo o mesmo procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 (62 % por 2 etapas).
[631] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,64 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 - 7,68 (1 H, m), 7,27 - 7,25 (1 H, m), 7,07 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 6,90 - 6,81 (3H, m), 4,10 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 3,83 (2H, d, J = 12,0 Hz), 2,78 (3H, s), 2,68 (1 H, t, J = 11,0 Hz), 1,81 - 1,79 (6H, m), 1,44 - 1,31 (2H, m)
[632] Exemplo 74. Síntese de sal de cloridreto de 6- [2-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona
[633] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 64 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 4-(2-hidroxietil)tio-morfolino- 1,1-dióxido (2,0 eq) ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, usando 2 equivalentes de PPh3 e DIAD, e sendo agitada por 13 horas para fornecer 6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona, que foi tratada com HCl/dioxano seguindo o mesmo procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 (40 % por 2 etapas)..
[634] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,59 - 8,57 (2H, m), 7,99 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 7,62 - 7,50 (m, 2H), 7,26 - 7,24 (m, 1 H), 7,10 - 6,88(m, 4H), 4,29 (2H, brs), 3,34 (4H, brs), 3,25 (4H, brs), 3,17 (2H, brs)
[635] Exemplo 75. Síntese de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(isopentilóxi)- 2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[636] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 64 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 3-metilbutan-1-ol (2,0 eq) ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, usando 2 equivalentes de PPh3 e DIAD, sendo agitados por 4 horas, e sendo purificados pela HPLC prep. (20 % de H2O/CH3CN) para fornecer o composto do título (59 %).
[637] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, dd, J = 4,95 Hz, 1,05 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 - 7,25 (1 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 - 6,82 (4H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,89 - 1,80 (1 H, m), 1,70 (2H, q, J = 6,6 Hz), 0,98 (6H, d, J = 6,6 Hz)
[638] Exemplo 76. Síntese de 6-(2-cicloexiletóxi)-3-(3,5- difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[639] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 64 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-cicloexiletanol (2,0 eq) ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, usando 2 equivalentes de PPh3 e DIAD, sendo agitados por 48 horas, e sendo purificados pela HPLC prep. (20 % de H2O/CH3CN) para fornecer o composto do título (26 %).
[640] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, dd, J = 5,0 Hz, 1,7 Hz), 8,40 (1 H, s), 7,65 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,28 - 7,24 (1 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 - 6,81 (4H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,78 - 1,67 (7H, m), 1,29 - 1,19 (4H, m), 1,04 - 0,96 (2H, m)
[641] Exemplo 77. Síntese de 6-(2-ciclopentiletóxi)-3-(3,5- difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[642] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 64 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-ciclopentiletanol (2,0 eq) ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, usando 2 equivalentes de PPh3 e DIAD, sendo agitados por 21 horas, e sendo purificados pela HPLC prep. (20 % de H2O/CH3CN) para fornecer o composto do título (23 %).
[643] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, dd, J = 4,95 Hz, 1,65 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,67 - 7,63 (1 H, m), 7,29 - 7,24 (1 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 - 6,82 (4H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,75 Hz), 2,00 - 1,93 (1 H, m), 1,88 - 1,80 (4H, m), 1,68 - 1,51 (4H, m), 1,23 - 1,14 (2H, m).
[644] Exemplo 78. Síntese de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-6- (2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi)-1H-inden-1-ona
[645] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 64 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-(tetraidro-2H-piran-4- il)etanol (2,0 eq) ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, usando 2 equivalentes de PPh3 e DIAD, sendo agitados por 17 horas, e sendo purificados pela HPLC prep. (20 % de H2O/CH3CN) para fornecer o composto do título (33 %).
[646] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 1,8 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,67 - 7,63 (1 H, m), 7,29 - 7,24 (1 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 - 6,82 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 6 Hz), 3,98 (2H, dd, J = 11,5 Hz, 4,05 Hz), 3,42 (2H, t, J = 11,85 Hz), 1,80 - 1,74 (3H, m), 1,67 (2H, d, J = 12 Hz), 1,44 - 1,31 (2H, m).
[647] Exemplo 79. Síntese de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-6- ((tetraidro-furan-2-il)metóxi)-1H-inden-1-ona
[648] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 64 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, (tetraidrofuran-2-il)-metanol (2,0 eq) ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, usando 2 equivalentes de PPh3 e DIAD, sendo agitados por 17 horas, e sendo purificados pela HPLC prep. (20 % de H2O/CH3CN e 30 % de H2O/CH3CN) para fornecer o composto do título (7 %).
[649] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (1 H, dd, J = 4,95 Hz, 1,65 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,67 - 7,63 (1 H, m), 7,29 - 7,24 (2H, m), 7,02 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 - 6,87 (4H, m), 4,34 - 4,25 (1 H, m), 4,06 - 4,02 (2H, m), 4,00 - 3,82 (2H, m), 2,16 - 2,05 (1 H, m), 2,03 - 1,93 (2H, m), 1,83 - 1,74 (1 H, m).
[650] Exemplo 80. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(2-fluorofenil)- 2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[651] Etapa 1. (E)-3-(2-Fluorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1- ona
[652] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-fluorobenzaldeído como um material de partida ao invés de benzaldeído e sendo agitado por 4,5 horas para obter o composto do título (90 %).
[653] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,88 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,62 - 7,65 (2H, m), 7,56 - 7,60 (2H, m), 7,35 - 7,39 (2H, m), 7,18 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 - 7,14 (2H, m)
[654] Etapa 2. 3-(2-Fluorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona
[655] O procedimento da Etapa 2 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de (E)-3-(2-fluorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de (E)-1-(3- hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona sendo agitada por 16 horas para obter o composto do título (83 %).
[656] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1 H), 7,19 - 7,23 (m, 1 H), 7,14 - 7,17 (m, 2H), 7,02 - 7,08 (m, 2H), 6,94 - 6,99 (m, 2H), 4,80 (q, 1 H), 3,26 (dd, J = 19,5 Hz, 7,8 Hz, 1 H), 2,71 (dd, J =19,5 Hz, 3,3 Hz, 1 H)
[657] Etapa 3. Acetato de 1-(2-fluorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H- inden-5-ila
[658] O procedimento da Etapa 3 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(2-fluorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 2,3-diidro-6-hidróxi-3- fenilinden-1-ona para obter o composto do título (85 %).
[659] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,51 (s, 1 H), 7,17 - 7,29 (m. 2H), 6,97 - 7,09 (m, 4H), 4,86 (q, 1 H), 3,24 (dd, J = 19,2 Hz, 8,1 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J = 19,2 Hz, 3,6 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3H)
[660] Etapa 4. Acetato de 2-Bromo-3-(2-fluorofenil)-1-oxo-1H- inden-6-ila
[661] O procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 1-(2-fluorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H-inden-5-ila obtido na Etapa 3 como um material de partida ao invés de acetato de 2,3- diidro-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo aquecido ao refluxo por 2 horas para obter o composto do título (91 %).
[662] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,56 (m, 2H), 7,23 - 7,34 (m. 3H), 7,06 (dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 7,8 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 2,31 (s, 3H)
[663] Etapa 5. 2-Bromo-3-(2-fluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona
[664] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 2-bromo-3-(2-fluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6-ila obtido na Etapa 4 como um material de partida ao invés de acetato 2-bromo- 1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila para obter o composto do título (93 %).
[665] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,54 (m. 2H), 7,19 - 7,35 (m, 2H), 7,09 (d, 1 H), 6,80 (dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 7,8 Hz, 2,4 Hz, 1 H)
[666] Etapa 6. 6-(2-Morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(2-fluorofenil)-1H- inden-1-ona
[667] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3- fenil-1H-inden-1-ona e sendo agitada por 3 horas para obter o composto do título (62 %).
[668] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,64 - 7,67 (m, 1 H), 7,45 - 7,56 (m. 2H), 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 4,12 (t, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 2,55 (m, 4H)
[669] Etapa 7. 6-(2-Morfolinoetóxi)-3-(2-fluorofenil)-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona
[670] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(2-fluorofenil)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 6 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo agitada por 15 min para obter o composto do título (47 %).
[671] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,8 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 8,41 (m. 1 H), 7,67 - 7,69 (m, 1 H), 7,43 - 7,45 (m, 1 H), 7,29 - 7,35 (m,1 H), 7,14 - 7,25 (m, 4H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 4,16 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 2,59 (m, 4H);
[672] MS (m/e, M+): 430,48.
[673] Exemplo 81. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(3-fluorofenil)- 2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[674] Etapa 1. (E)-3-(3-Fluorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1- ona
[675] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3,5-difluorobenzaldeído como um material de partida ao invés de benzaldeído e sendo agitado por 4 horas para obter o composto do título (91 %).
[676] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz 1 H), 7,53 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 3H), 7,10 - 7,13 (m, 2H)
[677] Etapa 2. 3-(3-Fluorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona
[678] O procedimento da Etapa 2 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de (E)-3-(3-fluorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de (E)-1-(3- hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona e sendo agitada por 16 horas para obter o composto do título (86 %).
[679] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (s, 1 H), 7,27 - 7,30 (m, 1 H), 7,07 - 7,16 (m, 3H), 6,94 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 6,88 - 6,90 (m, 1 H), 6,77 - 6,81 (m, 1 H), 4,50 (q, 1 H), 3,27 (dd, J = 19,5 Hz, 7,8 Hz, 1 H), 2,71 (dd, J = 19,5 Hz, 3,3 Hz, 1 H)
[680] Etapa 3. Acetato de 1-(3-fluorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H- inden-5-ila
[681] O procedimento da Etapa 3 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3-fluorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 2,3-diidro-6-hidróxi-3- fenilinden-1-ona para obter o composto do título (92 %).
[682] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (s, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 3H), 6,91 - 6,98 (m, 1 H), 6,81 - 6,85 (m, 1 H), 4,55 (q, 1 H), 3,27 (dd, J = 19,5 Hz, 8,1 Hz, 1 H), 2,70 (dd, J = 19,5 Hz, 4,2 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3H)
[683] Etapa 4. Acetato de 2-bromo-3-(3-fluorofenil)-1-oxo-1H- inden-6-ila
[684] O procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato 1-(3-fluorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H-inden-5-ila obtido na Etapa 3 como um material de partida ao invés de acetato de 2,3- diidro-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo aquecido ao refluxo por 2 horas para obter o composto do título (88 %).
[685] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 - 7,57 (m, 2H), 7,32 - 7,42 (m, 2H), 7,20 - 7,25 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3H)
[686] Etapa 5. 2-Bromo-3-(3-fluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona
[687] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 2-bromo-3-(3-fluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6-ila obtido na Etapa 4 como um material de partida ao invés de acetato de 2- bromo-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila para obter o composto do título (96 %).
[688] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 - 7,57 (m, 2H), 7,33 (d, 1 H), 7,14 - 7,20 (m, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H)
[689] Etapa 6. 6-(2-Morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(3-fluorofenil)-1H- inden-1-ona
[690] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3-fluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3- fenil-1H-inden-1-ona e sendo agitada por 3 horas para obter o composto do título (71 %).
[691] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 7,47 - 7,56 (m. 2H), 7,34 - 7,37 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 4,15 (t, 2H), 3,73 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,57 (m, 4H)
[692] Etapa 7. 6-(2-Morfolinoetóxi)-3-(3-fluorofenil)-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona
[693] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(3-fluorofenil)-1H-inden-1- ona obtida na Etapa 6 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo agitada por 15 min para obter o composto do título (55 %).
[694] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 8,40 (m, 1 H), 7,62 - 7,66 (m, 1 H), 7,37 - 7,44 (m, 1 H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,06 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 4,16 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 2,59 (m, 4H)
[695] MS(m/e, M+): 430,48
[696] Exemplo 82. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-(2,4- difluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[697] Etapa 1. (E)-3-(2,4-Difluorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en- 1-ona
[698] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2,4-difluorobenzaldeído como um material de partida ao invés de benzaldeído e sendo agitado por 4 horas para obter o composto do título (90 %).
[699] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,49 - 7,62 (m, 4H), 7,33 - 7,36 (m, 1 H), 7,11 - 7,14 (m, 1 H), 6,81 - 6,93 (m, 2H)
[700] Etapa 2. 3-(2,4-Difluorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona
[701] O procedimento da Etapa 2 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de (E)-3-(2,4-difluorofenil)-1-(3-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de (E)-1-(3- hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona e sendo agitada por 16 horas para obter o composto do título (83 %).
[702] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,31 (s, 1 H), 7,11 - 7,16 (m, 1 H), 6,89 - 6,97 (m, 2H), 6,79 - 6,89 (m, 2H), 4,77 (q, 1 H), 3,27 (dd, J = 19,5 Hz, 6,6 Hz, 1 H), 2,71 (dd, J = 19,5 Hz, 3,6 Hz, 1 H)
[703] Etapa 3. Acetato de 1-(2,4-difluorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H- inden-5-ila
[704] O procedimento da Etapa 3 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(2,4-difluorofenil)-2,3-diidro-6-hidroxiinden-1-ona obtido na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 2,3-diidro-6-hidróxi-3- fenilinden-1-ona para obter o composto do título (90 %).
[705] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,51 (s, 1 H), 7,12 - 7,32 (m, 2H), 6,91 - 6,97 (m, 2H), 6,80 - 6,83 (m, 1 H), 4,56 (q, 1 H), 3,29 (dd, J = 19,2 Hz, 8,1 Hz, 1 H), 2,70 (dd, J = 19,2 Hz, 3,9 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3H)
[706] Etapa 4. Acetato de 2-Bromo-3-(2,4-difluorofenil)-1-oxo-1H- inden-6-ila
[707] O procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato 1-(2,4-difluorofenil)-2,3-diidro-3-oxo-1H-inden-5- ila obtido na Etapa 3 como um material de partida ao invés de acetato de 2,3- diidro-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila e sendo aquecido ao refluxo por 2 horas para obter o composto do título (91 %).
[708] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,57 (m, 2H), 7,27 - 7,31 (m, 1 H), 6,95 - 7,06 (m, 2H), 6,81 - 6,90 (m, 1 H), 2,32 (s, 3H)
[709] Etapa 5. 2-Bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1- ona
[710] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de acetato de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6- ila obtido na Etapa 4 como um material de partida ao invés de acetato 2- bromo-1-oxo-3-fenil-1H-inden-6-ila para obter o composto do título (90 %).
[711] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 - 7,56 (m, 2H), 7,27 - 7,33 (m, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 6,71 - 6,89 (m, 1 H)
[712] Etapa 6. 6-(2-Morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)- 1H-inden-1-ona
[713] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona (700 mg, 2,1 mmol) obtida na Etapa 5 como um material de partida ao invés de 2-bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo agitada por 3 horas para obter o composto do título (70 %).
[714] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,66 - 7,69 (m, 1 H), 7,47 - 7,51 (m. 2H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,79 - 6,84 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,73 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,57 (m, 4H)
[715] Etapa 7. 6-(2-Morfolinoetóxi)-3-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin- 3-il)-1H-inden-1-ona
[716] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-1H- inden-1-ona obtida na Etapa 6 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e sendo agitada por 15 min para obter o composto do título (52 %).
[717] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 8,40 (m. 1 H), 7,66 - 7,69 (m, 1 H), 7,30 - 7,35 (m, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 6,91 - 7,01 (m, 2H), 6,89 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) 6,84 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 4,16 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 2,59 (m, 4H);
[718] MS(m/e, M+) : 448,47.
[719] Exemplo 83. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2- (piridin-2-il)-1H-inden-1-ona
[720] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 2-piridinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo agitado por 15 min para obter o composto do título (58 %).
[721] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,61 (t, 4H), 2,84 (t, 2H), 3,76 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 6,83 (dd, 1 H, J = 2,4, 8,1 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,14 (m, 1 H), 7,22 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,32 (dd, 1 H, J = 0,9, 7,9 Hz), 7,39 (m, 5H), 7,61 (m, 1 H), 8,54 (dd, 1 H, J = 0,9, 4,8 Hz);
[722] MS(m/e, M+) : 412
[723] Exemplo 84. Síntese de 2-(benzo [b]tiofen-3-il)-6-(2- morfolinoetóxi)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[724] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 3-benzo [b]tiofenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (65 %).
[725] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,61 (t, 4H), 2,84 (t, 2H), 3,75 (t, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,87 (dd, 1 H, J = 2,4, 8,1 Hz), 7,09 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,24 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,38 (m, 3H) 7,80 (dd, 1 H, J = 1,0, 7,8 Hz);
[726] MS(m/e, M+) : 467.
[727] Exemplo 85. Síntese de 2-(benzo [1,3]dioxol-5-il)-6-(2- morfolinoetóxi)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[728] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 5-benzo [1,3]dioxolilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (63 %).
[729] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,59 (t, 4H), 2,82 (t, 2H), 3,75 (t, 4H), 4,15 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (m, 4H), 7,01 (d, 1 H, J = 8,04 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,39 (m, 5H) ;
[730] MS(m/e, M+) : 455
[731] Exemplo 86. Síntese de 2-(5-clorotiofen-2-il)-6-(2- morfolinoetóxi)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[732] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 5-cloro-2-tiofenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (71 %).
[733] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,59 (t, 4H), 2,81 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,72 (d, 1 H, J = 4,0), 6,76 (m, 2H), 7,12 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 7,14 (m, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,52 (m, 3H);
[734] MS(m/e, M+) : 451.
[735] Exemplo 87. Síntese de 2-(1-metil-1H-indol-5-il)-6-(2- morfolinoetóxi)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[736] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 1-metil-1H-indol-5-ilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (67 %).
[737] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,58 (t, 4H), 2,81 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (t, 4H), 4,15 (t, 2H), 6,43 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 6,80 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,02 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,62 (s, 1 H);
[738] MS(m/e, M+) : 464
[739] Exemplo 88. Síntese de 2-(1H-indol-2-il)-6-(2- morfolinoetóxi)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[740] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 2-1H-indolilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (73 %).
[741] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,59 (t, 4H), 2,82 (t, 2H), 3,75 (t, 4H), 4,14 (t, 2H), 6,36 (s, 1 H), 6,76 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,82 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,03 (m, 1 H), 7,13 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,35 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 9,89 (s, 1 H, -NH);
[742] MS(m/e, M+) : 450
[743] Exemplo 89. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(6-(morfolin- 4-il)piridin-3-il)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[744] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 6-morfolino-3-piridinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (61,7 %).
[745] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,59 (t, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,50 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,80 (t, 4H), 4,15 (t, 2H), 6,54 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,1 Hz), 6,99(d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,42 (m, 5H), 7,46 (m, 1 H), 8,13 (s, 1 H);
[746] MS(m/e, M+) : 497
[747] Exemplo 90. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(1H- pirrol-2-il)-1H-inden-1-ona
[748] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 2-1H-pirrolilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (76 %).
[749] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,58 (t, 4H), 2,82 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,06 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,81 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,47 - 7,56 (m, 5H), 10,2 (s, 1 H, -NH) ; MS(m/e, M+) : 400
[750] Exemplo 91. Síntese de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-(benzofuran-2- il)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[751] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso do ácido 2-benzofuranilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (72 %).
[752] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 - 7,58 (m, 3H), 7,50 - 7,52 (m, 3H), 7,44 (brs, 1 H), 7,17 - 7,20 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,16 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 2,59 (m, 4H);
[753] MS(m/e, M+): 451,51.
[754] Exemplo 92. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-2-(quinolin-3-il)-1H- inden-1-ona
[755] Etapa 1. 2-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[756] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 2- bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-etanol ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 2 horas para obter o composto do título (29 %).
[757] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,20 - 7,13 (3H, m), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,79 (1 H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 4,12 (3H, t, J = 6,0 Hz), 3,14 (8H, dd, J = 7,5 Hz, 20 Hz), 3,02 (4H, t, J = 4,5 Hz)
[758] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[759] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3- quinolinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 1 : 3) para obter o composto do título (95 %).
[760] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,53 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 - 7,69(m, 1 H), 7,57 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 - 6,80 (4H, m), 4,17 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,19 (4H, d, J = 6,0 Hz), 3,11 (4H, d, J = 6,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 4,5 Hz)
[761] Etapa 3. Sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[762] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-etóxi]- 2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[763] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,86 - 8,82 (m, 2H), 8,70 (s, 1 H), 8,03 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,86 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,30 - 7,29 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,02 - 6,91 (m, 4H), 4,59 (brs, 2H), 3,75 - 3,52 (m, 10H)
[764] Exemplo 93. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]- 1H-inden-1-ona
[765] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6- [2- (1,1-dioxotio-morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[766] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 92 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 6-metóxi-3-piridinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/CH2Cl2 = 1 : 1) para obter o composto do título (68 %).
[767] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,11 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 6,83 - 6,80 (m, 4H), 6,71 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,93 (3H, s), 3,17 - 3,09 (8H, m), 3,01 (2H, t, J = 4,5 Hz)
[768] Etapa 2. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6- metoxipiridin-3-il)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[769] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6- [2-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[770] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,11 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 - 6,87 (4H, m), 6,76 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 4,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,99 (3H, s), 3,86 (5H, brs), 3,56 (3H, t, J = 3,0 Hz), 2,05 - 2,01 (m, 2H), 1,74 (brs, 3H)
[771] Exemplo 94. Síntese de sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)- 6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[772] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[773] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 92 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido p-tolilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (71 %).
[774] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,26 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,11 (3H, s), 6,99 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 6,91 - 6,80 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,16 - 3,09 (m, 8H), 3,01 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,33 (3H, s)
[775] Etapa 2. Sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[776] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-etóxi]- 2-p-tolil-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título (97 %).
[777] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,17 (1 H, brs), 7,11 (4H, brs), 7,01 (1 H, brs), 6,89 - 6,87 (4H, m), 4,6 (2H, brs), 3,84 - 3,45 (10H, m), 2,34 (3H, s)
[778] Exemplo 95. Síntese de sal de cloridreto de 2-(3-fluoro-4- metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-1H- inden-1-ona
[779] Etapa 1. 2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2- (1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[780] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 92 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (94 %).
[781] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,17 (1 H, s), 7,01 - 6,96 (3H, m), 6,91 - 6,86 (4H, m), 6,81 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 4,14 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,89 (3H, s), 3,16 - 3,09 (8H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,0 Hz)
[782] Etapa 2. Sal de cloridreto de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5- difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[783] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6- [2-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[784] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,2 (1 H, s), 7,2 (3H, d, J = 9,0 Hz), 6,9 - 6,8 (5H, m), 4,7 (2H, s), 3,9 (3H, s), 3,8 - 3,5 (10H, m)
[785] Exemplo 96. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)- 1H-inden-1-ona
[786] Etapa 1. 2-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[787] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 2- bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etanol ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 2 horas, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetona/hexanos = 2 : 1) para obter o composto do título (73 %).
[788] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,16 (2H, dd, J = 3,0 Hz, J = 9,0 Hz), 7,1 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,7 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 - 6,84 (1 H, m), 6,8 (1 H, d, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 4,26 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 4,10 (1 H, t, J = 4,5 Hz), 3,25 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,87 (1 H, t, , J = 3,0 Hz), 2,78 (3H, s), 2,72 - 2,58 (4H, m)
[789] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-{2- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[790] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3-quinolinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/CH2Cl2 = 1 : 1) para obter o composto do título (62 %).
[791] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,53 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 - 7,69 (2H, m), 7,59 - 7,54 (2H, m), 7,07 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 - 6,85 (3H, m), 4,17 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,29 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,80 (3H, s), 2,73 (4H, t, J = 4,5 Hz)
[792] Etapa 3. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4- (metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[793] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[794] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,84 - 8,81 (2H, m), 8,72 (1 H, s), 8,03 - 8,01 (2H, m), 7,86 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 - 7,28 (1 H, m), 7,17 - 6,91 (5H, m), 4,89 (4H, brs), 4,73 (2H, brs), 3,86 (4H, brs), 3,56 (2H, brs), 2,91 (s, 3H)
[795] Exemplo 97. Síntese de sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)- 2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H- inden-1-ona
[796] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[797] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 96 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona, ácido 6-metóxi-3-piridinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/CH2Cl2 = 1 : 1) para obter o composto do título (68 %).
[798] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,05 - 8,04 (1 H, m), 7,49 (1 H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 - 6,83 (3H, m), 6,83 (1 H, dd, J = 6,0 Hz, 3,0 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,93 (3H, s), 3,29 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,79 (3H, s), 2,72 (4H, t, J = 4,5 Hz)
[799] Etapa 2. Sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6- metoxipiridin-3-il)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1- ona
[800] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[801] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 7,20 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 - 6,89 (4H, m), 6,80 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,66 (2H, brs), 4,06 (3H, s), 4,00 - 3,77 (6H, m), 3,52 (2H, brs), 3,19 (2H, brs), 2,91 (3H, s)
[802] Exemplo 98. Síntese de sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)- 6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[803] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-{2- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[804] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 96 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona, ácido p-tolilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/CH2Cl2 = 1 : 1) para obter o composto do título (52 %).
[805] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,20 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,14 - 7,11 (5H, m), 7,00 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 - 6,85 (2H, m), 6,85 - 6,81 (1 H, m), 4,15 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,28 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,73 (3H, s), 2,70 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,33 (3H, s)
[806] Etapa 2. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4- (metil-sulfonil)-piperazin-1-il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[807] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil) piperazin-1- il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[808] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,25 (1 H, brs), 7,16 (1 H, brs), 7,11 (3H, brs), 7,02 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 - 6,87 (m, 4H), 4,64 (2H, brs), 3,86 (4H, brs), 3,49 (2H, brs), 2,91 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,66 (4H, brs)
[809] Exemplo 99. Síntese de sal de cloridreto de 2-(3-fluoro-4- metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[810] Etapa 1. 2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[811] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 96 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona, ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/CH2Cl2 = 1 : 1) para obter o composto do título (71 %).
[812] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,22 - 7,15 (2H, m), 7,01 - 6,80 (7H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,88 (3H, s), 3,28 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,79 (3H, s), 2,71 (4H, t, J = 6,0 Hz)
[813] Etapa 2. Sal de cloridreto de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5- difluoro-fenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[814] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [4- (metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[815] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,16 - 7,12 (2H, m), 7,01 - 6,86 (7H, m), 4,64 (2H, brs), 3,88 (3H, s), 3,75 (4H, brs), 3,50 (2H, brs), 3,17 (2H, brs), 2,91 (s, 3H), 1,72 (2H, brs)
[816] Exemplo 100. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4- il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[817] Etapa 1. 4-(2-(2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-1H-inden- 6-ilóxi) etil)-piperidino-1-carboxilato de t-butila
[818] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 2- bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 4-(2-hidroxietil)piperidino-1- carboxilato de t-butila ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitada por 2 horas, e sendo purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 3) para obter o composto do título.
[819] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,21 - 7,11 (3H, m), 7,02 - 6,91 (2H, m), 6,83 - 6,76 (1 H, m), 4,11 - 3,99 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 12 Hz), 2,10 - 2,16 (7H, m), 1,44 (9H, s), 1,28 - 1,17 (2H, m)
[820] Etapa 2. 6-(2-(Piperidin-4-il)etóxi)-2-bromo-3-(3,5- difluorofenil)-1H-inden-1-ona
[821] A uma solução de 4-(2-(2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo- 1H-inden-6-ilóxi)etil)piperidino-1-carboxilato de t-butila (700 mg, 1,4 mmol) obtida na Etapa 1 em CH2Cl2 foi adicionado TFA (20 eq, 27 mmol). A solução foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A mistura foi basificada com NaOH 3 N aq. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada para obter o composto do título (99 %).
[822] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,21 - 7,11 (3H, m), 7,02 - 6,91 (2H, m), 6,83 - 6,76 (1 H, m), 4,05 - 3,94 (2H, m), 3,42 - 3,32 (2H, m), 2,82 - 2,65 (2H, m), 2,10 - 2,16 (7H, m)
[823] Etapa 3. 2-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil- sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[824] A uma solução de 6-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2-bromo-3-(3,5- difluorofenil)-1H-inden-1-ona de t-butila (211 mg, 1,2 eq, 1,03 mmol) obtida na Etapa 2 em CH2C12 a 0° C foi adicionada trietilamina (1,5 eq) e cloreto de metil-sulfonila (1,0 eq). A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A mistura foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (58 %).
[825] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,22 - 7,11 (3H, m), 7,02 - 6,95 (2H, m), 6,82 - 6,76 (1 H, m), 4,18 - 4,03 (2H, m), 3,8 (2H, d, J = 12 Hz), 2,8 (3H, s), 2,7 (2H, t, J = 11 Hz), 1,80 - 1,67 (5H, m), 1,38 - 1,17 (2H, m)
[826] Etapa 4. 3-(3,5-Difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[827] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)- piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 3 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, 6- metoxiácido piridinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/CH2Cl2 = 1 : 1) para obter o composto do título (59 %).
[828] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,06 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,81 (1 H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 6,71 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,93 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 12,0 Hz), 2,79 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 1,05 Hz), 1,89 - 1,79 (5H, m), 1,48 - 1,38 (2H, m)
[829] Etapa 5. Sal de cloridreto 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6- metoxipiridin-3-il)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1- ona
[830] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{2- [1-(metil- sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 4 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[831] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,11 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 - 6,84 (3H, m), 6,80 (2H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,01 (3H, s), 3,82 (2H, td, J = 3,0 Hz, 12,0 Hz), 2,78 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 11 Hz), 1,89 - 1,73 (7H, m)
[832] Exemplo 101. Síntese de sal de cloridreto 3-(3,5- difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)- 1H-inden-1-ona
[833] Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-{2- [1-(metil- sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[834] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)- piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 3 do Exemplo 100 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3-quinolinil-borônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (79 %).
[835] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,53 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 8,04 - 7,63 (4H, m), 7,27 - 7,23 (2H, m), 7,07 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 6,95 - 6,84 (3H, m), 4,10 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,84 (2H, t, J = 12,0 Hz), 2,79 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 10,5 Hz), 1,90 - 1,81 (5H, m), 1,47 - 1,41 (2H, m)
[836] Etapa 2. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1- (metil-sulfonil)-piperidin-4-il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[837] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4- il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[838] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,91 - 8,80 (1 H, m), 8,75 (1 H, s), 8,02 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,86 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,25 - 7,20 (1 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 - 6,85 (5H, m), 4,12 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,85 - 3,82 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 11 Hz), 2,05 - 1,70 (7H, m)
[839] Exemplo 102. Síntese de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(3-fluoro-4- metoxifenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[840] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)- piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 3 do Exemplo 100 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (67 %).
[841] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,22 - 7,12 (2H, m), 7,01 - 6,78 (7H, m), 4,08 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,80 - 3,66 (5H, m), 2,78 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 12,0 Hz), 1,89 - 1,78 (5H, m), 1,42 - 1,39 (2H, m)
[842] Exemplo 103. Síntese de 3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil- sulfonil)-piperidin-4-il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[843] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)- piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 3 do Exemplo 100 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona, ácido p-tolilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 2 : 1) para obter o composto do título (66 %).
[844] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,16 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,15 - 7,11 (5H, m), 6,98 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,95 - 6,87 (2H, m), 6,81 - 6,76 (1 H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,82 (2H, d, J = 12,0 Hz), 2,78 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 11,3 Hz), 2,33 (3H, s), 1,97 - 1,67 (5H, m), 1,41 - 1,29 (2H, m)
[845] Exemplo 104. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-2-(quinolin-3- il)-1H-inden-1-ona
[846] Etapa 1. 4-(3-(2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-1H-inden- 6-ilóxi)-propil)piperazino-1-carboxilato de t-butila
[847] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 36 como um material de partida ao invés de 2- bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 4-(3-hidroxipropil)piperazino-1- carboxilato de t-butila ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina, sendo agitado por 2 horas, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/CH2Cl2 = 1:1) para obter o composto do título (48 %).
[848] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,53 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,03 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 7,72 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,56 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,06 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 6,87 (3H, t, J = 7,5 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,50 - 3,40 (4H, m), 2,56 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,51 - 2,35 (7H, m), 2,09 - 1,95 (2H, m)
[849] Etapa 2. 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-(quinolin-3-il)- 1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de t-butila
[850] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 4-(3-(2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6- ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de t-butila obtido na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona, ácido 3-quinolinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (39 %).
[851] Etapa 3. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(3-(piperazin-1-il)propóxi)-2- (quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[852] A uma solução de 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2- (quinolin-3-il)-1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (42 mg, 0,1 mmol) obtida na Etapa 2 em CH2Cl2 foi adicionado ácido trifluoroacético (20 eq, 1,0 mmol). Depois sendo agitada por 1 hora, a mistura foi diluída com CH2Cl2 e basificada até o pH 9 com uma solução 3 N de NaOH. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[853] Etapa 4. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-{3- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[854] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(piperazin-1- il)propóxi)-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona (40 mg, 1,2 eq, 0,1 mmol) obtida na Etapa 3 em CH2C12 a 0° C foram adicionados trietilamina (1,5 eq) e cloreto de metil-sulfonila(1,0 eq). A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A mistura foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (53 %).
[855] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,53 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 7,72 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,56 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 6,87 (3H, t, J = 7,5 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,46 (4H, s), 2,56 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,51 - 2,35 (7H, m), 2,09 - 1,95 (2H, m)
[856] Etapa 5. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-{3- [4- (metil-sulfonil)-piperazin-1-il]propóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[857] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]propóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 4 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[858] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,85 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,73 (1 H, s), 8,0 4 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,87 - 7,80 (1 H, m), 7,24 - 6,94 (6H, m), 4,93 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,23 (4H, brs), 3,60 - 3,20 (m, 6H), 2,76 (3H, brs), 2,55 (2H, brs)
[859] Exemplo 105. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[860] Etapa 1. 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-p-olil-1H-inden-6- ilóxi)-propil)piperazino-1-carboxilato de t-butila
[861] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 4-(3-(2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6- ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de t-butila obtido na Etapa 1 do Exemplo 104 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)- 2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido p-tolilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (75 %).
[862] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-6-(3-(piperazin-1-il)propóxi)-2- p-tolil-1H-inden-1-ona
[863] A uma solução de 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-2-p-tolil- 1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (24 mg, 0,04 mmol) obtida na Etapa 1 em CH2Cl2 foi adicionado ácido trifluoroacético (20 eq, 0,6 mmol). Depois sendo agitado por 1 hora, a mistura foi diluída com CH2Cl2 e basificada até o pH 9 com uma solução 3 N de NaOH. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título.
[864] Etapa 3. 3-(3,5-Difluorofenil)6-{3- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]-propóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[865] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(piperazin-1- il)propóxi)-2-p-tolil-1H-inden-1-ona (30 mg, 1,2 eq, 0,063 mmol) obtida na Etapa 2 em CH2C12 a 0° C foram adicionados trietilamina (11 ml, 1,5 eq) e cloreto de metil-sulfonila (4,0 ml, 1,0 eq). A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A mistura foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (17 mg, 74 % por 2 etapas).
[866] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,23 - 7,17 (1 H, m), 7,17 - 7,07 (4H, m), 6,99 - 6,79 (5H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,52 - 3,40 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,48 - 2,39 (5H, m), 2,33 (3H, s), 2,06 - 1,95 (4H, m)
[867] Etapa 4. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)6-{3- [4- (metil-sulfonil)-piperazin-1-il]propóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[868] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]propóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 3 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1- ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[869] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,72 - 7,70 (1 H, m), 7,5(1 H, q, J = 4,5 Hz), 7,13 - 7,08 (4H, m), 7,00 - 6,83 (4H, m), 4,29 - 4,15 (5H, m), 3,75 (2H, brs), 3,55 (2H, brs), 3,22 (2H, brs), 2,77 (2H, brs), 2,50 (2H, brs), 2,33 (3H, s), 2,04 - 2,02 (2H, m)
[870] Exemplo 106. Síntese de sal de cloridreto de 2-(3-fluoro-4- metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]propóxi}-1H-inden-1-ona
[871] Etapa 1. 4-(3-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5-difluorofenil)- 1-oxo-1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de t-butila
[872] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 4-(3-(2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6- ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de t-butila obtida na Etapa 1 do Exemplo 104 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolino-etóxi)- 2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3-fluoro-4-metoxifenil-borônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título.
[873] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(3- (piperazin-1-il)propóxi)-1H-inden-1-ona
[874] A uma solução de 4-(3-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3,5- difluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de terc- butila (96 mg, 0,2 mmol) obtida na Etapa 1 em CH2Cl2 foi adicionado ácido trifluoroacético (20 eq, 2,4 mmol). Depois sendo agitado por 1 hora, a mistura foi diluída com CH2Cl2 e basificada até o pH 9 com uma solução 3 N de NaOH. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título.
[875] Etapa 3. 3-(3,5-Difluorofenil)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden-1-ona
[876] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(3-fluoro-4- metoxifenil)-6-(3-(piperazin-1-il)propóxi)-1H-inden-1-ona (70 mg, 1,2 eq, 0,1 mmol) obtida na Etapa 2 em CH2C12 a 0° C foram adicionados trietilamina (1,5 eq) e cloreto de metil-sulfonila (1,0 eq). A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A mistura foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (47 %).
[877] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,26 - 7,18 (2H, m), 7,13 - 7,08 (1 H, m), 7,00 - 6,95 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,85 - 6,79 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 3,27 - 3,21 (4H, m), 2,80 (3H, s), 2,65 - 2,51 (6H, m), 2,03 - 1,97 (2H, m)
[878] Etapa 4. Sal de cloridreto de 3-(3,5-deifluorofenil)-2-(3-fluoro- 4-metoxifenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden-1- ona
[879] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-{3- [4- (metil-sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 3 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[880] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,2 - 7,1(3H, m), 7,0 (2H, d, J = 12 Hz), 6,9 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,9 - 6,8 (2H, m), 4,2 (2H, m), 3,9 (3H, s), 3,9 - 3,8 (2H, m), 2,9 (3H, s), 2,1 - 2,0 (4H, m), 1,7 - 1,5 (2H, m), 1,3 - 1,2 (4H, m)
[881] Exemplo 107. Síntese de sal de cloridreto de 3-(3,5- difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]propóxi}-1H-inden-1-ona
[882] Etapa 1. 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1- oxo-1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de t-butila
[883] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 4-(3-(2-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxo-1H-inden-6- ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de t-butila obtido na Etapa 1 do Exemplo 104 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolino-etóxi)- 2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 6-metóxi-3-piridinil-borônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título.
[884] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(3- (piperazin-1-il)propóxi)-1H-inden-1-ona
[885] A uma solução de 4-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metóxi- piridin-3-il)-1-oxo-1H-inden-6-ilóxi)propil)piperazino-1-carboxilato de terc- butila (115 mg, 0,2 mmol) obtido na Etapa 1 em CH2Cl2 foi adicionado ácido trifluoroacético (20 eq, 3,0 mmol). Depois sendo agitada por 1,5 horas, a mistura foi diluída com CH2Cl2 e basificada até o pH 9 com uma solução 3 N de NaOH. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título.
[886] Etapa 3. 3-(3,5-Difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden-1-ona
[887] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3- il)-6-(3-(piperazin-1-il)propóxi)-1H-inden-1-ona (90 mg, 1,2 eq, 0,2 mmol) obtida na Etapa 2 em CH2C12 a 0° C foram adicionados trietilamina (1,5 eq) e cloreto de metil-sulfonila (1,0 eq). A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2. A mistura foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc /hexanos = 1 : 1) para obter o composto do título (20 %).
[888] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,22 - 7,08 (3H, m), 6,98 - 6,76 (6H, m), 4,08 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,89 (3H, s), 3,34 - 3,19 (4H, m), 2,80 (3H, s), 2,63 - 2,52 (6H, m), 2,05 - 1,99 (2H, m)
[889] Etapa 4. Sal de cloridreto de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6- metoxipiridin-3-il)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden- 1-ona
[890] O procedimento da Etapa 8 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 3-(3,5-difluorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-{3- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 3 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)- 1H-inden-1-ona para dar o composto do título em rendimento quantitativo.
[891] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,6 - 7,5 (1 H, m), 7,2 - 7,1 (3H, m), 7,1 - 7,0 (2H, m), 6,9 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,9 - 6,8 (1 H, m), 4,2 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,0 (3H, s), 3,9 - 3,8 (2H, m), 3,3 - 3,2 (2H, s), 3,1 - 3,0 (2H, m), 2,9 (3H, s), 2,5 - 2,4 (2H, m), 2,1 - 2,0 (4H, m)
[892] Exemplo 108. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6-{3- [4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il]propóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[893] Etapa 1. 2-Bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6- [3-(4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il)propóxi]-1H-inden-1-ona
[894] A uma solução de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-hidróxi-1H- inden-1-ona (500 mg, 1,48 mmol) obtida na Etapa 5 do Exemplo 82 em DMF foram adicionados K2CO3 (3 eq), metanossulfonato de 3- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]propila (669 mg, 2,23 mmol, 1,5 eq), e NaI (0,3 eq) sequencialmente. A mistura foi aquecida até 60° C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (2 % MeOH/CH2Cl2) para obter o composto do título (66 %).
[895] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,98 (m, 2H), 2,57 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,20 (s, 1 H), 7,51 (m, 1 H)
[896] Etapa 2. 3-(2,4-Difluorofenil)-6-{3- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]-propóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[897] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6- [3-(4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il)propóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e ácido p-tolilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (76 %).
[898] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,97 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,20 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,26(m, 1 H)
[899] Exemplo 109. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6-{3- [4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il]propóxi}-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[900] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6- [3-(4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il)propóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 108 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona e ácido 6-metóxi-3-piridinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (77 %).
[901] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : δ 1,98 (m, 2H), 2,58 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,70 (dd, 1 H, J = 0,7, 8,7 Hz), 6,82 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,20 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,31 (m, 1 H), 7,53 (dd, 1 H, J = 2,4, 8,7 Hz), 8,06 (dd, 1 H, J = 0,7, 2,4 Hz)
[902] Exemplo 110. Síntese de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4- difluorofenil)-6-{3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]propóxi}-1H-inden-1-ona
[903] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6- [3-(4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il)propóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 108 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona e ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (77 %).
[904] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,98 (m, 2H), 2,58 (m, 6H), 2,79 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,00 (m, 3H), 7,18 (s, 1 H), 7,29 (m, 2H)
[905] Exemplo 111. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6-{3- [4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il]propóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[906] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6- [3-(4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il)propóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 108 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona e ácido 3-quinolinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (83 %).
[907] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : δ 2,03 (m, 2H), 2,06 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 4,09 (t, 2H), 6,86 (m, 1 H), 6,96 (m, 3H), 7,26 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,32 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H)
[908] Exemplo 112. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[909] Etapa 1. 2-Bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[910] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-hidróxi-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 do Exemplo 82 como um material de partida ao invés de 2- bromo-6-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona, 2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-etanol ao invés de 4-(2-hidroxietil)morfolina para obter o composto do título (65 %).
[911] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,00 (t, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 4,11 (t, 2H), 6,78 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 7,05 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = Hz), 7,68 (m, 1 H)
[912] Etapa 2. 3-(2,4-Difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[913] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e ácido p- tolilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (70 %).
[914] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,32 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 4,13 (t, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,13 (m, 5H), 7,28 (m, 1 H)
[915] Exemplo 113. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6- metoxipiridin-3-il)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[916] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 112 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona e ácido 6-metóxi-3-piridinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (67 %).
[917] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,01 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 6,69 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,85 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,32 (m, 1 H), 7,53 (dd, 1 H, J = 2,3, 8,7 Hz), 8,06 (d, 1 H, J = 1,5 Hz)
[918] Exemplo 114. Síntese de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4- difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[919] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 112 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona e ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (74 %).
[920] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,00 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 6,83 (m, 3H), 7,00 (m, 4H), 7,16 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H)
[921] Exemplo 115. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)etóxi]-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[922] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(1,1-dioxotiomorfolin-4- il)etóxi]-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 112 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H- inden-1-ona e ácido 3-quinolinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (74 %).
[923] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,03 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 4,16 (t, 2H), 6,86 (m, 1 H), 6,97 (m, 3H), 7,23 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,83 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,32 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 8,57 (d, 1 H, J = 2,0 Hz)
[924] Exemplo 116. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[925] Etapa 1. 2-Bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[926] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 108 foi repetido exceto quanto ao uso de metanossulfonato de 2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]etila ao invés de metanossulfonato de 3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]propila para obter o composto do título (65 %).
[927] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 6,97 - 7,09 (m, 2H), 6,75 - 6,85 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,69 (m, 4H)
[928] Etapa 2. 3-(2,4-Difluorofenil)-6-{2- [4-(metil- sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[929] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e ácido p-tolilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (73 %).
[930] 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,28(m, 1 H), 7,06 - 7,18 (m, 5H), 6,89 - 6,95 (m, 2H), 6,78 - 6,83 (m, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,31 (s, 3H)
[931] Exemplo 117. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6- metoxipiridin-3-il)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1- ona
[932] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 116 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona e ácido 6-metóxi-3-piridinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (68 %).
[933] 1H RMN (200 MHz, CD3OD): δ 8,07 (s, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,21 (d, 1 H), 6,91 - 6,99 (m, 2H), 6,85 - 6,90 (m, 2H), 6,69 (d, 1 H), 4,16 (t, 2H), 3,73(s, 3H), 3,30 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (m, 4H)
[934] Exemplo 118. Síntese de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4- difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[935] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 116 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona e ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (68 %).
[936] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 6,97 - 7,03 (m, 4H), 6,79 - 6,85 (m, 3H), 4,14 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (m, 4H)
[937] Exemplo 119. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil- sulfonil)-piperazin-1-il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[938] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 116 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona e ácido 3-quinolinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (71 %).
[939] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,68 - 7,73 (m, 1 H), 7,53 - 7,58 (m, 1 H), 7,32 - 7,40 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,92 - 7,00 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,72 (m, 4H)
[940] Exemplo 120. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil- sulfonil)-piperidin-4-il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[941] Etapa 1. 2-Bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil- sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[942] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 108 foi repetido exceto quanto ao uso de metanossulfonato de 2- [4-(metil-sulfonil)piperidin-4- il]etila ao invés de metanossulfonato de 3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il]propila para obter o composto do título (63 %).
[943] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,96 - 7,11 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 4,03 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,60 - 2,66 (m, 2H), 1,70 - 1,87 (m, 4H), 1,64 - 1,67 (m, 1 H), 1,33 - 1,46(m, 2H)
[944] Etapa 2. 3-(2,4-Difluorofenil)-6-{2- [1-(metil- sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[945] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e ácido p-tolilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (68 %).
[946] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (d, 1 H), 7,06 - 7,15 (m, 5H), 6,85 - 6,95 (m, 2H), 6,76 - 6,82 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,81 - 1,88 (m, 2H), 1,75 - 1,79 (m, 2H), 1,58 - 1,68 (m, 1 H), 1,34 - 1,44 (m, 2H)
[947] Exemplo 121. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6- metoxipiridin-3-il)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1- ona
[948] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 120 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona e ácido 6-metóxi-3-piridinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (68 %).
[949] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,06 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,31 - 7,36 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,92 - 7,01 (m, 2H), 6,78 - 6,88 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,08 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 1,90 - 2,06 (m, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,67 - 1,69 (m, 1 H), 1,39 - 1,46 (m, 2H)
[950] Exemplo 122. Síntese de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4- difluorofenil)-6-{2- [1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona
[951] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 120 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona e ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (68 %).
[952] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,94 - 7,02 (m, 4H), 6,76 - 6,86 (m, 3H), 4,05 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 1,84 - 1,89 (m, 2H), 1,77 - 1,79 (m, 2H), 1,68 - 1,76 (m, 1 H), 1,38 - 1,45 (m, 2H)
[953] Exemplo 123. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [1-(metil- sulfonil)-piperidin-4-il]etóxi}-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[954] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2- [4-(metil-sulfonil)- piperidin-4-il]etóxi}-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 120 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona e ácido 3-quinolinilborônico ao invés do ácido 3- piridinilborônico para obter o composto do título (70 %).
[955] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,56 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 - 7,72 (m, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,31 - 7,36 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 6,93 - 6,99 (m, 3H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,08 (t, 2H), 3,83 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,79 - 2,04 (m, 4H), 1,70 - 1,77 (m, 1 H), 1,35 - 1,46 (m, 2H)
[956] Exemplo 124. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(morfolin- 4-il)etóxi]-2-p-tolil-1H-inden-1-ona
[957] Etapa 1. 2-Bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2-(morfolin-4- il)etóxi}-1H-inden-1-ona
[958] O procedimento da Etapa 1 do Exemplo 108 foi repetido exceto quanto ao uso de cloridreto de 4-(2-cloroetil)morfolina ao invés de metanossulfonato de 3- [4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]propila, não adicionar NaI, e sendo agitada a 70° C por 4 horas para obter o composto do título (68 %).
[959] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,57 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,17 (s, 1 H), 7,51 (m, 1 H)
[960] Etapa 2. 3-(2,4-Difluorofenil)-6- [2-(morfolin-4-il)etóxi]-2-p- tolil-1H-inden-1-ona
[961] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2-(morfolin-4-il)etóxi} - 1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 6- (2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e ácido p-tolilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (80 %).
[962] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,32 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,13 (m, 5H), 7,56 (m, 1 H)
[963] Exemplo 125. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-2-(6- metoxipiridin-3-il)-6- [2-(morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[964] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2-(morfolin-4-il)etóxi} - 1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 124 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e ácido 6-metóxi-3-piridinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (81 %).
[965] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,59 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,69 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,83 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,19 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,54 (dd, 1 H, J = 2,4, 8,6 Hz), 8,05 (s, 1 H)
[966] Exemplo 126. Síntese de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2,4- difluorofenil)-6- [2-(morfolin-4-il)etóxi]-1H-inden-1-ona
[967] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2-(morfolin-4-il)etóxi} - 1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 124 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico ao invés do ácido 3-piridinil-borônico para obter o composto do título (81 %).
[968] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,58 (t, 4H), 2,82 (t, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,84 (m, 3H), 7,00 (m, 4H), 7,18 (s, 1 H), 7,58 (m, 1 H)
[969] Exemplo 127. Síntese de 3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(morfolin- 4-il)etóxi]-2-(quinolin-3-il)-1H-inden-1-ona
[970] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-6-{2-(morfolin-4-il)etóxi} - 1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 do Exemplo 124 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona e ácido 3-quinolinilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico para obter o composto do título (85 %).
[971] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,60 (t, 4H), 2,84 (t, 2H), 3,75 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 6,87 (m, 1 H), 6,96 (m, 3H), 7,25 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,83 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 8,02 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 8,32 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H, J = 2,0 Hz)
[972] Exemplo 128. Síntese de 3-(3,5-difluorofenil)-5- [2-(morfolin- 4-il)etóxi]-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[973] Etapa 1. 3-Bromo-5-metóxi-1H-inden-1-ona
5-Metóxi-1H-indan-1-ona (1,3 g, 8,01 mmol) foi colocada em um frasco e dissolvida em CCl4 (10 ml). A solução resultante, NBS (3,14 g, 17,62 mmol) e AIBN (394 mg, 2,40 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi deixada ao refluxo por 3 horas, enquanto sendo irradiada por uma lâmpada de tungstênio (375W). Depois de esfriar até a temperatura ambiente, trietilamina (4,05 g, 40,05 mmol) foi adicionada e agitada por 16 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 sat. extraída com CH2Cl2 (20 ml x 3). As camadas orgânicas foram lavadas H2O e salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas a vácuo para dar o produto desejado (1,55 g, 80 %).
[974] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 6,21 (s, 1 H), 6,71 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,0 Hz), 6,77 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,38 (d, 1H J = 8,0H); MS(m/e, M+) : 239
[975] Etapa 2. 3-(3,5-Difluorofenil)-5-metóxi-1H-inden-1-ona
[976] A um frasco de reação, 3-bromo-5-metóxi-1H-inden-1-ona (1,5 g, 6,27 mmol) obtida na Etapa 1, ácido 3,5-difluorofenilborônico (1,19 g, 7,52 mmol), Pd2(dba)3 (284 mg, 0,31 mmol), PPh3 (329 mg, 1,25 mmol), Na2CO3 2 M (7,84 ml, 15,68 mmol), e éter dimetílico de etileno glicol (15 ml) foram sequencialmente carregados. O frasco de reação foi aquecido ao refluxo por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. A solução foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 10) para produzir o produto desejado (1,12 g, 65 %).
[977] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,87 (s, 3H), 6,03 (s, 1 H), 6,71 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,0 Hz), 6,85 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,94 (m, 1 H), 7,10 - 7,17 (m, 2H), 7,51 (d, 1 H J = 8,0H); MS(m/e, M+): 272
[978] Etapa 3. 2-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-5-metóxi-1H-inden-1- ona
[979] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-5-metóxi-1H-inden-1- ona (810 mg, 2,98 mmol) obtida na Etapa 2 em CH2Cl2 (10 ml) a 0° C foi adicionada às gotas um solução de Br2 (571 mg, 3,57 mmol) em CH2Cl2 (3 ml). A mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. A reação foi diluída com H2O (10 ml) e extraída com CH2Cl2. Os extratos foram lavados com H2O e salmoura, secados em MgSO4, e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/hexanos) para produzir o produto desejado (1,0 g, 95 %).
[980] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,86 (s, 3H), 6,67 (m, 2H), 6,97 (m, 1 H), 7,16 (m, 2H), 7,57 (d, 1 H, J = 8,6 Hz); MS(m/e, M+) : 351
[981] Etapa 4. 3-(3,5-Difluorofenil)-5-metóxi-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona
[982] A um frasco de reação de microonda, 2-bromo-3-(3,5- difluorofenil)-5-metóxi-1H-inden-1-ona (300 mg, 0,85 mmol) obtida na Etapa 3, o ácido 3-piridinilborônico (126 mg, 1,03 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,043 mmol), Na2CO3 3 M (0,85 ml, 1,44 mmol), e dioxano (5 ml) foram sequencialmente carregados. O frasco de reação foi colocado em um reator de microonda e irradiado a 150° C por 10 min. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e secada em MgSO4. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite sob enxágue com EtOAc e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 3) para produzir o produto desejado (220 mg, 75 %).
[983] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 6,67 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,74 (dd, 1 H, J = 2,1, 8,0 Hz), 6,89 (m, 3H), 7,30 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,42 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 8,52 (dd, 1 H, J = 1,7, 4,8 Hz); MS(m/e, M+) : 349
[984] Etapa 5. 3-(3,5-Difluorofenil)-5-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona
[985] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-5-metóxi-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona (210 mg, 0,60 mmol) obtida na Etapa 4 em AcOH (6 ml) foi adicionado HBr (3 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo a 120° C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e neutralizada com 3N-NaOH. A solução resultante foi extraída com EtOAc (10 ml). Os extratos foram lavados com H2O e salmoura, secados em MgSO4, e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela recristalização com CH2Cl2/hexanos para produzir o produto desejado (200 mg, 99 %).
[986] 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 6,58 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,68 (dd, 1 H, J = 1,6, 7,9 Hz), 7,18 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,48 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,62 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,1 Hz), 8,35 (m, 1 H), 8,49 (dd, 1 H, J = 1,6, 4,9 Hz) ; MS(m/e, M+) : 335
[987] Etapa 6. 3-(3,5-Difluorofenil)-5- [2-(morfolin-4-il)etóxi]-2- (piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[988] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-5-hidróxi-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona (60 mg, 0,18 mmol) obtida na Etapa 5 em DMF (2 ml) foi adicionado K2CO3 (75 mg, 0,54 mmol) e cloridreto de 4-(2- cloroetil)morfolina (50 mg, 0,27 mmol). A mistura foi aquecida a 80° C por 3 horas e esfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (5 ml x 3). Os extratos foram lavados com H2O e salmoura, secados em MgSO4, e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (2 % MeOH/CH2Cl2) para produzir o composto do título (55 mg, 68 %).
[989] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,57 (t, 4H), 2,82 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 6,69 (d, 1 H, J = 1,9 Hz), 6,73 (dd, 1 H, J = 2,1, 8,0 Hz), 6,89 (m, 3H), 7,29 (d, 1 H, J = 4,9 Hz), 7,59 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,68 (dd, 1 H, J = 2,1, 8,0 Hz), 8,42 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 8,52 (dd, 1 H, J = 1,6, 4,9 Hz); MS(m/e, M+) : 448
[990] Exemplo 129. Síntese de 5-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2- (piridin-3-il)-1 H-inden-1 -ona
[991] Etapa 1. 1-(2-Bromo-4-metoxifenil)etanona
[992] Um frasco de fundo redondo foi carregado com cloreto de acetila (4,20 g, 53,56 mmol, 1 eq), AlCl3 (7,13 g, 53,56 mmol, 1 eq), e dissulfeto de carbono (80 ml). À mistura foi adicionada às gotas uma solução de 3-bromoanisol (9,75 g, 52,13 mmol) em dissulfeto de carbono (20 ml) e agitada por 16 hora. A solução resultante foi diluída com água gelada (100 ml) e extraída com CH2Cl2 (50 ml x 3). Os extratos foram lavados com H2O, salmoura, e NaOH 1 N (30 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 10) para produzir o composto do título (6,2 g, 51 %).
[993] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,04 (brs. 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 3,74 (s, 3H), 2,52 (s, 3H)
[994] Etapa 2. (E)-1-(2-Bromo-4-metoxifenil)-3-fenil-2-propen-1- ona
[995] A uma solução de 1-(2-bromo-4-metoxifenil)etanona (6,2 g, 27,06 mmol) obtida na Etapa 1 em EtOH (50 ml) a 0° C foi adicionada sequencialmente solução aq. de NaOH (8,12 ml, 81,19 mmol, 3 eq) e benzaldeído (3,3 ml, 32,48 mmol, 1,2 eq). Depois de ser agitada por um adicional de 4 horas na temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O e neutralizada com HCl 3 N. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). Os extratos foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, e concentrados a vácuo para obter o produto desejado (6 g, 70 %).
[996] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,46 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,42 (m, 3H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 6,93 (dd, 1 H), 3,85 (s, 3H)
[997] Etapa 3. 5-Metóxi-3-fenil-1H-inden-1-ona
[998] A uma solução de (E)-1-(2-bromo-4-metoxifenil)-3-fenil-2- propen-1-ona (6,0 g, 18,91 mmol) obtida na Etapa 2 em DMF (15 ml) foram adicionados PPh3 (1,46 g, 5,68 mmol, 0,3 eq), K2CO3 (5,23 g, 37,83 mmol, 2 eq), e PdCl2 (335 mg, 1,89 mmol, 0,1 eq). O frasco de reação foi aquecido até 110° C por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. A solução foi lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc/hexanos = 1 : 5) para produzir o produto desejado (2,8 g, 63 %).
[999] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,64 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 4H), 6,91 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 3,86 (s, 3H)
[1000] Etapa 4. 2-Bromo-5-metóxi-3-fenil-1H-inden-1-ona
[1001] 5-Metóxi-3-fenil-1H-inden-1-ona (2,8 g, 11,85 mmol) obtida na Etapa 3 foi colocada em um frasco e dissolvida em CCl4 (20 ml). A solução resultante, NBS (2,53 g, 14,22 mmol, 1,2 eq) e AIBN (280 mg, 10 % em peso) foram adicionados. A mistura resultante foi deixada ao refluxo por 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 sat. (20 ml) extraída com CH2Cl2 (20 ml x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com H2O e salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas a vácuo para dar o produto desejado (2,45 g, 66 %).
[1002] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,2 - 7,64 (m, 2H), 7,52 - 7,57 (m, 4H), 6,70 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 8,01, 2,1 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H)
[1003] Etapa 5. 5-Metóxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[1004] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-5-metóxi-3-fenil-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 4 como um material de partida ao invés de 6-(2-morfolinoetóxi)-2-bromo-3- fenil-1H-inden-1-ona e sendo agitada por 10 min para obter o composto do título (72 %).
[1005] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 3,3 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 7,57 (dd, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 7,41 - 7,44 (m, 3H), 7,34 - 7,38 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 6,69 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H)
[1006] Etapa 6. 5-Hidróxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[1007] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 128 foi repetido exceto quanto ao uso de 5-metóxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 como um material de partida ao invés de 3-(3,5- difluorofenil)-5-metóxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (93 %).
[1008] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,43 (m, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 3H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 5,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 2,1 Hz, 1 H)
[1009] Etapa 7. 5-(2-Morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H- inden-1-ona
[1010] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 128 foi repetido exceto quanto ao uso de 5-hidróxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 5 como um material de partida ao invés de 3-(3,5- difluorofenil)-5-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (72 %).
[1011] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 5,1 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz 1 H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 - 7,45 (m, 3H), 7,33 - 7,37 (m, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 1 H), 6,72 (dd, J = 5,4 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,14 (t, 2H), 3,71 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,56 (m, 4H); MS(m/e, M+) : 412
[1012] Exemplo 130. Síntese de 5-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2- (piridin-4-il)-1 H-inden-1 -ona
[1013] Etapa 1. 5-Metóxi-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H-inden-1-ona
[1014] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-5-metóxi-3-fenil-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 4 do Exemplo 129 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 4-piridinil-borônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (74 %).
[1015] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,42 - 7,46 (m, 3H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,72 (brs, 1 H), 3,8 5(s, 3H)
[1016] Etapa 2. 5-Hidróxi-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H-inden-1-ona
[1017] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 128 foi repetido exceto quanto ao uso de 5-metóxi-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 3-(3,5- difluorofenil)-5-metóxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (88 %).
[1018] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,42 - 7,46 (m, 3H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,72 (brs, 1 H)
[1019] Etapa 3. 5-(2-Morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H- inden-1-ona
[1020] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 128 foi repetido exceto quanto ao uso de 5-hidróxi-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 3-(3,5- difluorofenil)-5-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (70 %).
[1021] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,50 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 7,44 - 7,47 (m, 3H), 7,32 - 7,35 (m, 2H), 7,16 - 7,18 (m, 2H), 6,71 - 6,74 (m, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,72(m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,55 (m, 4H); MS(m/e, M+) : 412
[1022] Exemplo 131. Síntese de 5-(2-morfolinoetóxi)-3-fenil-2-p- tolil-1H-inden-1-ona
[1023] Etapa 1. 5-Metóxi-3-fenil-2-(p-tolil)-1H-inden-1-ona
[1024] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-5-metóxi-3-fenil-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 4 do Exemplo 129 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido p-tolilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (70 %).
[1025] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (dd, J = 7,8 Hz, 0,6 Hz, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 5H), 7,16 (d, 2H), 7,06 (dd, J = 7,8 Hz, 0,3 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 2,1 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3H), 2,31 (s, 3H)
[1026] Etapa 2. 5-Hidróxi-3-fenil-2-(p-tolil)-1H-inden-1-ona
[1027] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 128 foi repetido exceto quanto ao uso de 5-metóxi-3-fenil-2-(p-tolil)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 3-(3,5-difluorofenil)-5- metóxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (90 %).
[1028] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J = 7,5 Hz, 0,6 Hz, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 5H), 7,16 (d, 2H), 7,06 (dd, J = 7,8 Hz, 0,6 Hz, 2H), 6,63 (dd, J = 3,6 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,58 (s, 1 H, OH), 2,31 (s, 3H)
[1029] Etapa 3. 5-(2-Morfolinoetóxi)-3-fenil-2-(p-tolil)-1H-inden-1- ona
[1030] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 128 foi repetido exceto quanto ao uso de 5-hidróxi-3-fenil-2-(p-tolil)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 3-(3,5-difluorofenil)-5- hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (78 %).
[1031] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,39 - 7,42 (m, 3H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,14 - 7,17 (m, 2H), 7,05 - 7,07 (m, 2H), 6,64 - 6,69 (m, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,26 (s, 3H); MS(m/e, M+) : 425
[1032] Exemplo 132. Síntese de 5-(2-morfolinoetóxi)-2-(3-fluoro-4- metilfenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[1033] Etapa 1. 2-(3-Fluoro-4-metilfenil)-5-Metóxi-3-fenil-1H-inden- 1-ona
[1034] O procedimento da Etapa 7 do Exemplo 1 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-bromo-5-metóxi-3-fenil-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 4 do Exemplo 129 como um material de partida ao invés de 6-(2- morfolinoetóxi)-2-bromo-3-fenil-1H-inden-1-ona, ácido 3-fluoro-4-metil- fenilborônico ao invés do ácido 3-piridinilborônico, e sendo agitado por 10 min para obter o composto do título (65 %).
[1035] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (dd, J = 4,8 Hz, 3,6 Hz, 1 H), 7,38 - 7,43 (m, 3H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,04 (m, 1 H), 6,91 - 6,97 (m, 2H), 6,65 - 6,68 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)
[1036] Etapa 2. 2-(3-Fluoro-4-metilfenil)-5-hidróxi-3-fenil-1H-inden- 1-ona
[1037] O procedimento da Etapa 5 do Exemplo 128 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-metóxi-3-fenil-1H-inden- 1-ona obtida na Etapa 1 como um material de partida ao invés de 3-(3,5- difluorofenil)-5-metóxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (88 %).
[1038] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (dd. J = 4,8 Hz, 3,6 Hz, 1 H), 7,41 - 7,46 (m, 3H), 7,32 - 7,39 (m, 2H), 7,04 (m, 1 H), 6,91 - 6,97 (m, 2H), 6,65 - 6,68 (m, 2H), 2,23 (s, 3H)
[1039] Etapa 3. 5-(2-Morfolinoetóxi)-2-(3-fluoro-4-metilfenil)-3- fenil-1H-inden-1-ona
[1040] O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 128 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-hidróxi-3-fenil-1H-inden- 1-ona obtida na Etapa 2 como um material de partida ao invés de 3-(3,5- difluorofenil)-5-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (71 %).
[1041] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42 - 7,43 (m, 3H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 1 H), 6,91 - 6,96 (m, 2H), 6,66 - 6,69 (m, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,20 (s, 3H); MS(m/e, M+) : 443
[1042] Exemplo 133. Síntese de 3-(3,5-difluorofeml)-5- [2-(4-(metil- sulfonil)-piperazin-1 -il)etóxi] -2-(piridin-3-il)-1 H-inden-1 -ona
[1043] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-5-hidróxi-2-(piridin-3- il)-1H-inden-1-ona (60 mg, 0,18 mmol) obtida na Etapa 5 do Exemplo 128 em DMF (2 ml) foi adicionado K2CO3 (75 mg, 0,54 mmol) e éter metilsulfonil 2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)etílico (77 mg, 0,27 mmol). A mistura foi aquecida até 80° C por 3 horas e esfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com H2O (5 ml) e extraída com EtOAc (5 ml x 3). Os extratos foram lavados com H2O e salmoura, secados em MgSO4, e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (2 % de MeOH/CH2Cl2) para produzir o composto do título (65 mg, 69 %).
[1044] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,68 (t, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,26 (t, 4H), 4,13 (t, 2H), 6,67 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,72 (dd, 1 H, J = 2,1, 8,1 Hz), 6,90 (m, 3H), 7,29 (d, 1 H, J = 4,9 Hz), 7,59 (d, 1 H, J = 8,0), 7,69 (dd, 1 H, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,42 (d, 1 H, J = 2,1 Hz) 8,52 (dd, 1 H, J = 1,7, 4,9 Hz); MS(m/e, M+) : 525
[1045] Exemplo 134. Síntese de 5- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi]-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona
[1046] O procedimento da Exemplo 133 foi repetido exceto quanto ao uso de 5-hidróxi-3-fenil-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 6 do Exemplo 129 como um material de partida ao invés de 3-(3,5-difluorofenil)- 5-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (78 %).
[1047] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 5,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 - 7,46 (m, 3H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 1 H), 6,71 (dd, J = 4,8 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,13 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (m, 4H); MS(m/e, M+) : 489
[1048] Exemplo 135. Síntese de 5- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi]-3-fenil-2-(p-tolil)-1H-inden-1-ona
[1049] O procedimento da Exemplo 133 foi repetido exceto quanto ao uso de 5-hidróxi-3-fenil-2-(p-tolil)-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 do Exemplo 131 como um material de partida ao invés de 3-(3,5-difluorofenil)- 5-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (73 %).
[1050] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,43 (m, 3H), 7,34 - 7,37 (m, 2H), 7,14 - 7,17 (m, 2H), 7,05 - 7,08 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 5,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,11 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,28 (s, 3H); MS(m/e, M+) : 502
[1051] Exemplo 136. Síntese de 5- [2-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1- il)etóxi]-2-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-fenil-1H-inden-1-ona
[1052] O procedimento da Exemplo 133 foi repetido exceto quanto ao uso de 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-hidróxi-3-fenil-1H-inden-1-ona obtida na Etapa 2 do Exemplo 132 como um material de partida ao invés de 3-(3,5- difluorofenil)-5-hidróxi-2-(piridin-3-il)-1H-inden-1-ona para obter o composto do título (76 %).
[1053] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (dd, J = 7,5 Hz, 0,9 Hz, 1 H), 7,42 - 7,44 (m, 3H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 1 H), 6,91 - 6,97 (m, 2H), 6,65 - 6,68 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,65(m, 4H), 2,20 (s, 3H); MS(m/e, M+) : 489
[1054] Exemplo Experimental
[1055] Exemplo Experimental 1: Efeitos dos derivados de indenona inventivos sobre a diferenciação de células osteoblásticas
[1056] Para examinar os efeitos dos derivados de indenona inventivos sobre a diferenciação e ativação de células osteoblásticas, a atividade e expressão de fosfatase alcalina (ALP), um marcador para a diferenciação de células osteoblásticas, e a formação de nódulo ósseo usando células equivalentes a osteoblasto derivadas de camundongo, MC3T3-E1 (ATCC, Japão) ou células pré-osteoblásticas derivadas da calvária de camundongo primárias foi observada.
[1057] As células MC3T3-E1 foram semeadas em um meio que contém fatores osteogênicos (OF) tais como ácidos ascórbicos e β- glicerofosfatos (b-GP), e cada composto dos Exemplos foi adicionado a este em uma concentração de 0,1, 1 e 10 μM. As células foram incubadas por 6 dias (células MC3T3-E1) ou 7 dias (células pré-osteoblásticas derivadas da calvária de camundongo primárias) em uma incubadora com CO2 a 37° C. Depois, o meio de cultura foi substituído com um meio fresco junto com o composto de teste a cada dois ou três dias. No último dia, o meio foi centrifugado para remover o sobrenadante, e as células foram lavadas com PBS. As células lavadas foram submetidas a um tratamento de 3 ciclos de congelamento-descongelamento usando um congelador profundo a -70° C para permitir que as enzimas eluíssem em um tampão de lise. A proteína lisada foi quantificada, seguido pela medição da atividade de ALP usando 4- nitrofenilfosfato. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
[1058] Além disso, um grupo tratado apenas com DMSO ou OF foi testado quanto as atividades de ALP para comparação. O grupo tratado apenas com DMSO não apresentou nenhuma atividade de ALP. Além disso, o grupo tratado apenas com OF apresentou uma atividade de ALP, que foi mais baixa do que aquela do grupo tratado com o composto inventivo junto com OF. Ao contrário, um grupo tratado com o composto inventivo junto com OF apresentou mais do que 100 % de atividade, com base na atividade de ALP do grupo tratado apenas com OF, a atividade sendo dependente da concentração do composto.
[1059] Entrementes, a formação de nódulo ósseo que envolve a osteogênese foi avaliada usando o método de tingimento com Vermelho de Alizarina-S em que a coloração ocorre devido à reação do cálcio acumulado assim como a coloração devido à reação com arenazo III por meios de medir o valor da absorbância. Como um resultado, as células vermelhas formadas pela reação com vermelho de alizarina-S foram em menor grau para o grupo tratado apenas com OF, enquanto células vermelhas acentuadamente aumentadas foram observadas para o grupo tratado com o composto inventivo e OF, o grau de aumento sendo dependente da concentração do composto tratado. Em resultados de absorbância, os grupos tratados com os compostos inventivos mostraram mais do que 100 %, com base no grupo tratado apenas com OF, a absorbância sendo dependente da concentração de composto tratado.
[1060] Exemplo Experimental 2: Efeitos dos derivados de indenona sobre a formação e atividade das células osteoclásticas
[1061] Para investigar os efeitos dos derivados de indenona sobre a formação de osteoclasto, a atividade de TRAP (fosfatase ácida resistente ao tartarato) foi medida usando as células da medula óssea primárias de camundongo e células Raw264.7 (TIB-71®, ATCC, U.S.).
[1062] RANKL (ativador do receptor do ligando NF-capa B), que é essencial para as células da medula óssea primárias de camundongo e células Raw264.7, é conhecido controlar a diferenciação de células osteoclásticas. Para avaliar os efeitos inibidores do derivado de indenona sobre as células osteoclásticas, o tingimento de TRAP e a medição da atividade de TRAP foram conduzidos no dia 5 depois do tratamento do derivado de indenona inventivo em várias concentrações de 0,1, 1, 10, e 100 μM junto com RNAKL. Os resultados são mostrados na Fig. 1 e Tabela 1. Tabela 1
[1063] Na Tabela 1, a atividade de ALP refere-se à atividade osteoclástica envolvendo a osteogênese, dos quais o valor mais alto indica o composto tratado que é mais eficaz, e a atividade de TRAP significa a atividade osteoclástica que facilita a reabsorção óssea, dos quais o valor mais baixo indica o composto tratado que é mais eficaz.
[1064] Como mostrado na Fig. 1, os efeitos inibidores dos compostos sobre a reabsorção óssea pelas células osteoclásticas são dependentes da concentração do composto tratado.
[1065] Exemplo Experimental 3: Efeitos dos derivados de indenona sobre a osteogênese in vivo
[1066] A formação óssea é regulada por intermédio da síntese de matriz óssea formada na diferenciação de células osteoclásticas. Para avaliar os efeitos dos derivados de indenona da presente invenção sobre a osteogênese, o crânio de rato SD foi exposto em um tamanho de 6 mm de diâmetro e às suas esponjas de colágeno, 0,5 mg de composto do Exemplo 1 foi tratado, seguido pela sutura da epiderme. Duas semanas mais tarde, o rato foi sacrificado, e o crânio foi extraído para observar a formação óssea usando micro-CT. Além disso, o crânio tratado com um veículo como um controle e o crânio tratado com 2 μg de BMP-2, que facilita a formação óssea, como um controle positivo foram observados de acordo com o mesmo procedimento.
[1067] Os resultados são mostrados na Fig. 2. Como mostrado na Fig. 2, os derivados de indenona da presente invenção são eficazes na formação óssea, comparada com os controles.
[1068] Exemplo Experimental 4: Efeitos dos derivados de indenona sobre a reabsorção óssea in vivo
[1069] A maior parte da eficácia farmacológica de agentes terapêuticos para a osteoporose tem sido avaliada usando um animal, ao invés de um ser humano. Particularmente, como um animal modelo para a osteoporose que ocorre depois da menopausa, ratos fêmeas ovariectomizados foram usados quanto a sua similaridade com as mulheres depois da menopausa. Para examinar os efeitos dos derivados de indenonas sobre a reabsorção óssea, ratos SD fêmeas e camundongos DDY fêmeas foram submetidas à ovariectomia. Depois os ratos ou camundongos foram anestesiados injetando-se abdominalmente 25 mg/kg de pentobarbital sódico (Choongwae pharma coporation), o pelo da região abdominal foi raspado e a área de operação foi esterilizada. Cerca de 1,5 cm de pele abdominal, músculo abdominal, e peritônio foram cortados no meio sob condição asséptica, e o ovário foi exposto, seguido pela remoção tanto do ovário esquerdo quanto do direito depois da ligadura dos ovidutos usando fios de seda. Depois, o peritônio, o músculo abdominal e a pele foram suturados com fios de seda. No grupo simulado, os animais operados na cirurgia como nos ratos ovariectomizados exceto para remover o ovário, foi utilizado para comparar os efeitos.
[1070] Para examinar se o derivado de indenona têm o efeito sobre os modelos de osteoporose, o composto do Exemplo 1 foi oralmente administrado uma vez ao dia por 4 semanas em várias concentrações, seguido pela análise da densidade óssea, usando sistema micro-CT de alta resolução in vivo (explore Locus scanner, GE Health Care, U.S.; resolução de varredura: 45 μm).
[1071] Como mostrado nas FIGS. 3A e 3B, as densidades ósseas diminuíram pela ovariectomia foram significantemente aumentadas pela administração 4 semanas do derivado de indenona do Exemplo 1.
[1072] Embora a invenção tenha sido descrita com respeito às formas de realização específicas acima, deve ser reconhecido que várias modificações e mudanças podem ser feitas para a invenção por aqueles habilitados na técnica que também caem dentro do escopo da invenção como definido pelas reivindicações anexas.