EA016126B1

EA016126B1 - Антагонисты неосновного рецептора-1 меланинконцентрирующего гормона

Info

Publication number: EA016126B1
Application number: EA200801165A
Authority: EA
Inventors: Уильям Н. Уошберн; Андрес С. Хернандес; Марк С. Мэнфреди; Джеффри А. Робл
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2005-10-26
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2012-02-28
Also published as: WO2007050726A3; EP1948665B1; WO2007050726A2; KR20080067681A; GEP20115213B; NZ567659A; IL190898A0; AU2006306140A1; US20070093509A1; EP1948665A2; JP2009513658A; US8618115B2; EP2298776A1; BRPI0617945A2; TW200728289A; PE20070532A1; EA200801165A1; AR056155A1; CA2627653A1; NO20081772L

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает соединения, включая все стереоизомеры, сольваты, пролекарства и их фармацевтически приемлемые формы в соответствии с формулой I. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение в соответствии с формулой I и необязательно по крайней мере один дополнительный терапевтический агент. Наконец, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения пациента, страдающего от MCHR-I модулированного заболевания или расстройства, такого как, например, ожирение, диабеты, депрессия или аннексия, путем введения терапевтически эффективной дозы соединения в соответствии с формулой I

Description

Некоторые цепочки фармакологических и генетических доказательств указывают на роль рецептора меланинконцентрирующего гормона 1 типа (далее МСНК1) в качестве модулятора потребления пищи и массы тела. Центральное введение МСН увеличивает потребление пищи и массу тела у крыс и у мышей. Длительная 1СУ инфузия МСН вызывает повышенное потребление пищи и исключительное ожирение у мышей, тогда как инфузия пептидного антагониста МСН блокирует вызванное МСН потребление пищи и приводит к потере веса и пониженному питанию у мышей с ожирением, вызванным диетой.

Экспрессия и МСН пептида и рецептора модулируется состоянием питания. МСН мРНК является нерегулируемой и у чрезмерно питающихся мышей с ожирением (оЬ/оЬ) и у голодающих животных. Направленное разрушение гена, отвечающего за МСН пептид, приводит к гипофагии и истощению. Разрушение гена МСНК1 вызывает истощение, нарушенный метаболизм и повышенную двигательную активность в сочетании с умеренной гиперфагией. Наоборот, сверхэкспрессия МСН пептида приводит к гиперфагии, ожирению и диабету. Низкомолекулярные антагонисты МСНК.1, как было продемонстрировано, вызывают потерю веса и образа питания у грызунов как после перорального, так и после интраперитонеального введения; Еиг. 1. Рйагтасо1., 438,129-135, 2002, ΝηΙ. Меб., 8, 825-830, 2002, Еиг. 1. Рйагтасо1, 497, 41-47, 2004.

Раскрыто множество непептидных антагонистов МСНК1. Рамки рода для каждого отражают общее понимание в отношении критериев, необходимых для распознавания лиганда, как МСНК1 агонистов. Недавний патентный обзор МСНК1 раскрывает подчеркнутую общность этих структур следующим описанием: вездесущими в патентной литературе, посвященной МСН, являются молекулы, состоящие из центрального скелета, к которому прикрепляются связующие агенты с арильной или гетероарильной группой и основная аминная функциональная группа (Т.1. Котакк! апб М.Э. МасВпаг, Ехрей Θρίη. 1пуебтд. Ωπίβδ 13, 1113-1122, 2004). Модели фармакофоров этих семейств соответственно предусматривают предполагаемое необходимое электростатическое взаимодействие между основным аминным центром лиганда антагониста и аспарагиновой кислотой 123 рецептора, который, по-видимому, предназначен имитировать вынужденное взаимодействие между аргинином 14 агонистов МСН пептида и аспарагиновой кислотой 123 МСНК1 рецептора (Т. И1уеп, 1. Меб. Сйеш. 2005, 48, 5684-5697). Тем не менее, введение этой основной аминной группы в структуру антагониста МСНК1 существенно повышает вероятность связывания нецелевых ионных каналов и рецепторов биогенных аминов.

Предлагается ряд новых высокоаффинных селективных МСНК1 антагонистов, которые были получены путем замены основной аминной функциональной группы, описанной в АО 03/033476 на неосновные полярные функциональные группы. Более того, эта структурная модификация приводит к неожидаемому прекращению связывания с другими рецепторами биогенных аминов, также как и связывания с рецептором НЕКС в сердце. Уменьшение/ликвидация сродства к рецептору НЕКС особенно важно, поскольку занятость лиганда связана с инициацией фатальных аритмий.

Подробное описание изобретения

Изобретение раскрывает соединения, включая все стереоизомеры, сольваты, пролекарства и их фармацевтически приемлемые формы в соответствии с формулой I. Кроме того, оно охватывает фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение в соответствии с формулой I и необязательно по крайней мере один дополнительный терапевтический агент. Наконец, изобретение включает в себя способы лечения пациента, страдающего от МСНК-1 модулированного заболевания или расстройства, такого как, например, ожирение, диабеты, депрессия или аннексия, путем введения терапевтически эффективной дозы соединения в соответствии с формулой I

где К¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1_-8алкила, С_3-1₀циклоалкила, фенила, нафтила, СЕ₃, СИ, ИК⁷К⁷, ОК⁶ и 8К⁶;

К² выбран из группы, состоящей из водорода и С1_-8алкила;

К³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1_-8алкила;

К⁴ представляет собой Ο-Ό²-Ζ_η;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-8алкила СЕ3, 8К⁶, С1-8алкокси, СИ, 8ОК⁶, 8О2К⁶, СО2К⁶ и СОК⁶;

т представляет собой целое число от 0 до 1;

η представляет собой целое число от 1 до 3;

С выбран из группы, состоящей из О и 8;

Ό² выбран из группы, состоящей из прямой связи, С1_-8алкила и С_3-1₀циклоалкила;

- 1 016126

Ζ выбран из группы, состоящей из гидроксила, С_3-40циклоалкила, Сз.юциклоалкокси, ОСОК⁶, ΟΝ, О8О2К⁶, 8К⁶, 8ОК⁶, 8ОЛ⁶. СО;К . ОРО(ОК⁶)2 и СОК⁶;

К⁶ независимо выбран из группы, состоящей из С1_-8алкила и С₃_юциклоалкила;

К⁷ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁_₈алкила и С₃_₁₀циклоалкила;

причем пролекарства представляют собой ацетаты, пивалаты, метилкарбонаты, бензоаты, образованные аминокислотами сложные эфиры, фосфаты, фосфоацетали или О-глюкозиды, образованные по гидроксильной связи одной или более гидроксильных групп соединения формулы I.

Определения

Если иное не указано, термин низший алкил, как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, включает, обе, прямую и разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и термины алкил и алк, как используют в настоящем описании сами по себе или как часть другой группы, включают обе прямую и разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, различные их изомеры с разветвленной цепью и им подобные, так же как такие группы, включая от 1 до 4 заместителей, таких как галоген, например Е, Вг, С1 или I или СЕ₃, алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, алканоил, гетероарил, гетероарилокси, циклогетероалкил, арилгетероарил, арилалкоксикарбонил, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галогеналкил, тригалогеналкил и/или алкилтио.

Если иное не указано, термин циклоалкил, как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойных связей) циклические углеводородные группы, содержащие от 1 до 3 колец, любое одно из которых может необязательно быть спирозамещенным циклоалкилом, включая моноциклический алкил, бициклический алкил и трициклический алкил, содержащий общее число атомов углерода от 3 до 20, образующих кольцо, предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода, образующих кольцо и которые могут быть конденсированы с 1 или 2 ароматическими кольцами, как описано для арила, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил,

любая из указанных групп может быть необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио и/или любым из алкильных заместителей.

Термин гетероцикло, гетероцикл, гетероциклил или гетероциклическое кольцо, как используют в настоящем описании, представляет собой незамещенную или замещенную стабильную от 4- до 7членную моноциклическую кольцевую систему, которая может быть насыщенной или ненасыщенной и которая состоит из атомов углерода, от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены и гетероатом азота может необязательно быть кватернизован. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. Примеры таких гетероциклических групп включают, но без ограничения, пиперидинил, пиперазинил, оксопиперазинил, оксопиперидинил, оксопирролидинил, оксоазепинил, азепинил, пирролил, пирролидинил, фуранил, тиенил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изооксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотазолил, тиадиазолил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, оксадиазолил и другие гетероциклы, описанные у Ка1п1хку. А.К. аиб Кеек, ί.’.\ν.. ебк. Сотргейеик1уе Не1егосус1ю СйепикПу: Тйе 81гис1иге, Кеасбоик, 8уп111ек1к аиб Икек οί Не1егосус11с Сотроиибк 1984, Регдатоп Ргекк, Νονν Уогк, ΝΥ; аиб Какгйхку, А.К., Кеек, Πν., 8спуеи, Е.Е., ебк. Сотргейеи81уе Не1егосусйс Сйет1к1гу II: А Ке\те\у оГ 1йе ЬйегаШге 1982-1995 1996, Е1кеу1ег 8с1еисе, 1ис., Таггу1о^и, ΝΥ; и являющимися ссылками.

Термин алканоил, как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к алкилу, связанному с карбонильной группой.

Термин галоген или гало, как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору и йоду, с хлором или фтором, которые являются предпочтительными.

Термин ион металла относится к ионам щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий и

- 2 016126 ионам щелочно-земельных металлов, таких как магний и кальций, так же как цинк и алюминий.

Если иное не указано, термин арил или Арил, как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до 10 атомов углерода в части кольца (такого как фенил или нафтил, включая 1нафтил и 2-нафтил) и могут необязательно включать от одного до трех дополнительных колец, конденсированных с карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, таким как арильные, циклоалкильные, гетероарильные или циклогетероалкильные кольца, например

и могут быть необязательно замещены по доступным атомам углерода с помощью 1, 2 или 3 групп, выбранных из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкенила, трифторметила, трифторметокси, алкинила, циклоалкилалкила, циклогетероалкила, циклогетероалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, арилокси, арилоксиалкила, арилалкокси, алкоксикарбонила, арилкарбонила, арилалкенила, аминокарбониларила, арилтио, арилсульфинила, арилазо, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, гетероарилгетероарила, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, тиола, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкила, алкоксиарилтио, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфониламино и арилсульфонаминокарбонила и/или любым из алкильных заместителей, представлен ных в настоящем описании.

Если иное не указано, термин гетероарил, как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, таких как азот, кислород или сера. Такие кольца могут быть конденсированы с арилом, циклоалкилом, гетероарилом или гетероциклилом и включают возможные Ν-оксиды, как описано у К1а1п1/ку. А.К. апб Кеек, С.А.. ебк. Сотргебепбуе НсЮгосусйс Сбет1к1ту: ТНе 81гис!иге, Кеасбопк, 8уп111ебк апб Икек οί Не!егосус11с Сотроипбк, 1984, Регдатоп Ргекк, №\ν Уогк, ΝΥ; аиб Кабаку, А.К., Кеек, С.А., 8сбуеп, Е.Е., ебк. Сотргекепк1уе Не!егосусбс Сбет1кбу II: А Кехзеху οί 1бе ЕйегаШте, 1982-1995, 1996, Е1кеу1ег 8^1^, 1пс., Тапу1оуп, ΝΥ; и являющимися ссылками. Кроме того, гетероарил, как определено в настоящем описании, могут необязательно быть замещен одним или большим количеством заместителей, таких как заместители, охваченные выше в определении терминов замещенный алкил и замещенный арил. Примеры гетероарильных групп включают следующие:

&-	. 0-	.0-	', \=/	, Ν=Ν '	. Λ- Ν-Ν ,
\=/	, \=/	¢--	¢--	£>.	ί V

и им подобные.

Если иное не указано, термин низший алкокси, алкокси, арилокси или аралкокси, как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, включает любую из указан

- 3 016126 ных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом кислорода.

Если иное не указано, термин низший алкилтио, алкилтио, арилтио или аралкилтио, как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, включает любую из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом серы.

Термин полигалогеналкил, как используют в настоящем описании, относится к алкильной группе, как определено выше, которая включает от 2 до 9, предпочтительно от 2 до 5, галогеновых заместителей, таких как Е или С1, предпочтительно Е, таких как СЕ₃СН₂, СЕ₃ или СЕ₃СЕ₂СН₂.

Термин полигалогеналкилокси, как используют в настоящем описании, относится к алкокси или алкилокси группе, как определено выше, которая включает от 2 до 9, предпочтительно от 2 до 5, галогеновых заместителей, таких как Е или С1, предпочтительно Е, таких как СЕ₃СН₂О, СЕ₃О или СЕ3СЕ2СН2О.

Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены, как показано на следующих реакционных схемах и в их описании, так же как согласно релевантным процессам из уровня техники, которые могут быть использованы средним специалистом. Типичные реагенты и методики для указанных реакций представлены в дальнейшем и в рабочих примерах.

Сокращения.

Следующие сокращения применены в настоящем описании:

Ρ1ι - фенил;

Вп - бензил;

1-Вц - третичный бутил;

Ме - метил;

Е1 - этил;

ТМ8 - триметилсилил;

ТВ8 - трет-бутилдиметилсилил;

ТНЕ - тетрагидрофуран;

Е1₂О - диэтиловый эфир;

Е1ОАс - этилацетат;

ДМФА - диметилформамид;

МеОН - метанол;

ЕЮН - этанол;

ί-РгОН - изопропанол;

НОАс или АсОН - уксусная кислота;

ТЕА - трифторуксусная кислота;

1-Рг₂ХЕ1 - диизопропилэтиламин;

Е1₃Ы - триэтиламин;

ΌΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин;

ЫаВНд - боргидрид натрия;

п-ВцЫ - н-бутиллития;

Рб/С - палладий на угле;

КОН - гидроксид калия;

№1ОН - гидроксид натрия;

Ь1ОН - гидроксид лития;

К2СО3 - карбонат калия;

ЫаНСО₃ - бикарбонат натрия;

Аг - аргон;

Ν₂ - азот;

мин - минута(ы);

ч - час(ы);

л - литр;

мл - миллилитр;

мкл - микролитр;

г - грамм(ы);

мг - миллиграмм(ы);

ммоль - миллимоль(и);

ВТ - комнатная температура;

5а1 или 8а1'б - насыщенный;

ад. - водный раствор;

ТЬС - тонкослойная хроматография;

НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ЬС/М8 - высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;

М8 - масс-спектрометрия;

Н ЯМР - ядерный магнитный резонанс.

- 4 016126

Способы получения соединений

Как суммировано на схеме 1, соединения формулы I могут быть получены или путем конденсирования соединений формулы 2 с соединениями формулы 3, чтобы получить тиофенопиримидоновый центральный бициклический остаток ίη δίΐιι. или через алкилирование/арилирование соединений формулы 18 агентами анкетирования формулы 19 или агентами арилирования, таким как бораты формулы 24. В зависимости от полученной конкретной молекулы формулы I В⁴ может или быть полностью сформирован, или преобразован после формирования ядра структуры формулы I.

Схема 1

19

Ьа1о£вп = галоген

В частности, соединения формулы I могут быть получены путем конденсирования соединений формулы 2 с соединениями формулы 3 в растворителе, таком как горячий ΕΐΘΗ (схема 2). Соединения формулы 2 могут быть получены, как описано в \νϋ 2003/033476, путем нагревания соединения формулы 4 с диметилформамид диметилацеталем. Получение соединения формулы 4 описано в νθ 1998/49899. Амины формулы 3, для которых Ό представляет собой связь, могут быть получены путем восстановления нитроароматиков формулы 5 или путем каталитического гидрирования, используя катализатор, такой как Рб/С в растворителе, таком как ΕΐΘΗ или путем восстановления с помощью 8пС1₂в растворителе, таком ЕЮАс. Соединения формулы 5, где С=О или 8 и Ό представляет собой связь, могут быть получены путем алкилирования соответствующего фенола или тиофенола формулы 6 с подходящим агентом алкилирования формулы 7 в присутствии основания, такого как С§₂СО₃ или К₂СО₃ в растворителе, таком как ДМФА, используя методики, хорошо известные среднему специалисту. Альтернативно, соединения формулы 5 могут быть получены путем нагревания соли щелочного металла соединений формулы 6 с эпоксидами формулы 7а термически или предпочтительно в микроволновой печи в растворителе, таком как 15% Н₂О/МеСЫ, содержащим ЫаН₂РО₄. Соединения формулы 5 могут быть также получены путем нагревания соединений формулы 8 с предварительно полученными натриевыми солями соединений формулы 9 в растворителе, таком как ДМФА. Соединения формулы 6 и 8 являются или коммерчески доступными, или могут быть легко получены в случае соединения формулы 6 из соответствующего ненитрованного фенола путем последовательного ацилирования, нитрирования или сульфонилирования, используя способы, известные средним специалистам.

- 5 016126

Схема 2

Соединения формулы I, где С=алкилен и Ό представляет собой связь (схема 3), могут быть получены путем конденсирования соединений формулы 2 с соединениями формулы 3, которые получают, как ранее описано путем восстановления соединений формулы 5'. Соединения формулы 5' могут быть получены путем модифицирования аминов формулы 9 или спиртов формулы 10, применяя методики, хорошо известные среднему специалисту. Амины формулы 9 и спирты формулы 10 могут быть получены путем восстановления в присутствии ВН₃ амидов и кислот соответственно формулы 11 в растворителе, таком как ТГФ. Соединения формулы 11 могут быть получены путем нитрования коммерчески доступных арилуксусной и гидрокоричной кислот формулы 12 с последующим превращением в соответствующий амид, если подходит.

Схема 3

СОгН 10 И - ОН

Соединения формулы I, для которых Ό¹ представляет собой метилен и С представляет собой О или 8 (схема 4), могут быть получены путем алкилирования соединений формулы 13 в растворителе, таком как ДМФА в присутствии основания, такого как ИаН или С§2СО3 с агентом, который будет вводить фрагмент Ζ-Ό², требуемый, чтобы преобразовать заместитель СН соединений формулы 13 в К⁴. Соединения формулы 13 могут быть получены путем деметилирования соединений формулы 14 с реагентом, таким как ВВг3 в растворителе, таком как СН₂С1₂. Соединения формулы 14 могут быть получены путем конденсирования соединений формулы 15 с соединениями формулы 2. Соединения формулы 15, которые не являются коммечески доступными, могут быть получены путем восстановления арилнитрилов или первичных карбоксамидов формулы 16 с помощью агента восстановления, такого как ЫА1Н₄ или ВН₃ в растворителе, таком как ТГФ. Соединения формулы 16 могут быть получены из коммерчески доступных бензойных кислот с помощью методик, известных средним специалистам. Соединения формулы 15 мо

- 6 016126 гут также быть получены путем хлорметилирования соединений формулы 17 (К=Н) или бромированием соединений формулы 17 (К=Ме) с последующей последовательной обработкой полученного бензильного галоида 18 ΝαΝ₃ в растворителе, таком как ДМФА с последующим восстановлением с помощью или Р1₃Р в растворителе, таком как Ε1ΘΗ или с помощью каталитического гидрирования над Рб в Ε1ΘΗ.

Схема 4

I К\ где С = О или 8

Альтернативным направлением (схема 5) получения соединений формулы I, где Ό представляет собой метилен, является алкилирование соединений формулы 19 в растворителе, таком как ДМФА, содержащим основание, такое как С§₂СО₃ с помощью бензилгалоида формулы 20, несущим полностью скомпанованный заместитель К⁴, описанный формулой Ο-Ο²-Ζ или с помощью бензилгалоидов формулы 18. Превращение алкилированного продукта с помощью соединения 18 в соединения формулы I может быть проведено, используя методики, описанные на схеме для превращения соединений формулы 14 в соединения формулы I. Соединения формулы 19 могут быть получены, как описано в \УО 03/033476, или путем связывания соединений формулы 21 с коммерческими арилборатами формулы 22 в присутствии катализатора, такого как (Р1₃Р)₄Рб в растворителе, таком диоксан/водный раствор №ьС.’О₃. Соединения формулы 21 могут быть получены, как описано в \УО 98/49899.

Схема 5

На схеме 6 соединения формулы I, где Ό представляет собой связь, могут быть получены путем преобразования, если необходимо, заместителя К⁴ соединения формулы 23 в К⁴ путем последовательного снятия защиты, алкилирования и/или ацилирования, используя методики, хорошо знакомые средним специалистам. Соединения формулы 23 могут быть получены путем арилирования соединений формулы 19 с помощью арилбората формулы 22 в присутствии Си(ОАс)₂ в растворителе, таком как СН₂С1₂, содержащим молекулярные сита. Арилбораты формулы 24 являются коммерчески доступными или могут быть образованы путем обработки коммерческих соединений формулы 25 или п-ВиЫ в растворителе, таком как ТГФ, с последующим последовательным добавлением ВС1₃, а затем МеОН или альтернативно, перемешиванием соединения формулы 25 с боратом 26 в присутствии Рб катализатора.

- 7 016126

Схема 6

На схеме 7 соединения формулы I, где С=СН₂ и Ό представляет собой связь, могут быть получены путем конденсации соответствующего бензальдегида формулы 27 с подходящим кетоном формулы 28 или сложным эфиром формулы 29 в присутствии основания, такого как ΝαΟΗ или ΝαΟΡ⁶ в растворителе, таком как ДМФА или ΕΐΟΗ, с помощью методики, хорошо известные среднему специалисту. Получение соединения формулы 3, где С=СН₂ и Ό представляет собой связь, может быть завершено путем восстановления кетонкарбонильных соединений формулы 30 агентом восстановления, таким как ΝαΒΗ·ι в растворителе, таком как ΕΐΟΗ с последующим каталитическим гидрированием, используя Н₂ и Рб/С в ΕΐΟΗ или смесь ΕΐΟΗ/ЕЮАс. Альтернативно, соединения формулы 31 могут быть преобразованы в соединения формулы 3 путем каталитического гидрирования, используя Н₂ и Рб/С в ΕΐΟΗ или смесях ΕΐΟΗ/ΕΐΟΑ^

Схема 7

Термин пролекарство включает оба термина пролекарственные сложные эфиры и термин пролекарственные простые эфиры. Термин пролекарственные сложные эфиры, как используют в настоящем описании, включает сложные эфиры и карбонаты, образованные путем взаимодействия одного или большего количества гидроксильных соединений формулы I с или алкил, алкокси, или арилзамещенными агентами ацилирования, или агентом фосфорилирования, применяя методики, известные среднему специалисту, чтобы получить ацетаты, пивалаты, метилкарбонаты, бензоаты, сложные эфиры аминокислот, фосфаты и им подобные.

Примеры таких пролекарственных сложных эфиров включают

Термин пролекарственные простые эфиры включает оба фосфатацетали и О-глюкозиды. Характерные примеры таких пролекарственных эфиров включают

Соединения формулы I могут присутствовать в виде солей, которые также находятся в границах на

- 8 016126 стоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными. Если соединения формулы I имеют, например, по крайней мере один основной центр, они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Они образуются, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как неорганические кислоты, например серная кислота, фосфорная кислота или галоидводородная кислота, с органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, например уксусная кислота, которая является незамещенной или замещенной, например, с помощью галогена, как хлоруксусная кислота, такая как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, фталевая или терефталевая кислота, такие как гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, гликолевая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислота, такие как аминокислоты (например, аспарагиновая или глутаминовая кислота, или лизин, или аргинин) или бензойная кислота, или с органическими сульфоновыми кислотами, такими как (С₁-С₄)алкильные или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными, например, с помощью галогена, например метил- или п-толуол-сульфоновая кислота. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также быть образованы в случае наличия, если необходимо, дополнительного основного центра. Соединения формулы I, имеющие по крайней мере одну кислотную группу (например, СООН), могут также образовывать соли с основаниями. Подходящие соли с основаниями являются, например, соли металла, такие как соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов, например соли натрия, калия или магния, или аммонийные соли, или соли органическим амином, таким как морфолин, тиоморфолин, пиперидин, пирролидин, моно-, ди- или тринизший алкиламин, например этил, третбутил, диэтил, диизопропил, триэтил, трибутил или диметилпропиламин или моно-, ди- или тригидрокси низший алкиламин, например моно-, ди- или триэтаноламин. Кроме того, могут быть образованы соответствующие внутренние соли. Соли, которые являются неподходящими для фармацевтических применений, но которые могут быть использованы, например, для выделения или очистки свободных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, являются также включенными.

Предпочтительные соли соединений формулы I, которые содержат основную группу, включают моногидрохлорид, гидросульфат, метансульфонат, фосфат, нитрат или ацетат.

Предпочтительные соли соединений формулы I, которые содержат кислотную группу, включают соли натрия, калия и магния и фармацевтически приемлемые органические амины.

Рассмотрены все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению или в примесной, или в чистой, или в основном чистой форме. Соединение по настоящему изобретению могут имеют ассиметричные центры на любом из атомов углерода, включая любой один из Я заместителей. Следовательно, соединение формулы I может находиться в энантиомерных или диастереомерных формах или в их смесях. Способы получения могут использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в виде исходных продуктов. Когда получены энантиомерные или диастереомерные продукты, они могут быть отделены с помощью обычных способов, например, хроматографически или фракционной кристаллизацией.

Примеры

Следующие примеры служат для лучшей иллюстрации, но не для ограничения, некоторых из предпочтительных воплощений патента.

Где возможно, модульный конвергентный способ используют для получения подходящего анилина с помощью последующих примеров осуществления синтеза, конденсации с формамидином, чтобы получить ядро бициклического тиенопиримидона с последующей разработкой, если необходимо, боковой цепи. Используют два условия для создания тиенопиримидонового бицикла: анилин и формамидин нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в Е1ОН в течение 18 ч. При охлаждении продукт высаживают и выделяют фильтрованием. Выходы составляют, как правило, 20-40% и редко превышают 40%. Альтернативно, анилин и формамидин в феноле нагревают до температуры 130°С в течение 10-30 мин; затем разбавляют МеОН, продукт выделяют фильтрованием и выходы достигают приблизительно 80%. Следует отметить, если продукт не очищают, выделение становится длительным и выходы могут резко упасть.

Значительно большая часть пара-алкоксианилинов являются или коммерчески доступными, или синтезированы по одной из трех методик: А, В или С.

Методика А (нуклеофильное ароматическое замещение). Требуется предварительное формирование алкоксида натрия с помощью ΝαΗ в ДМФА с последующим добавлением 2-хлор-5-нитроанизола. Как правило, реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при температуре 90°С. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле нитрованный ариловый эфир восстанавливают до желаемого анилина с помощью 10% Рб/С катализатора гидрирования (давление 50 пси (3.45 бар) Н₂) в ЕЮН.

Методика В (промотированное основанием фенольное алкилирование). Осуществляют нагревание смеси калийной или натриевой соли нитрофенола с алкилгалоидом в ДМФА в течение 2-4 ч при температуре 90°С. После выделения и очистки с помощью хроматографии на силикагеле продукт восстанавливают до желаемого анилина, как описано ранее.

Методика С (промотированное основанием фенольное алкилирование). Методику используют, когда методики А или В не подходят. Концентрированную суспензию калийной или натриевой соли фено

- 9 016126 ла, ΝαΗ_;ΡΘ.·ι и подходящго эпоксида в смеси 9:1 Μοί’Ν/Η_;ϋ нагревают до температуры 120-180°С в течение 30-90 мин в микроволновой печи или в течение 1-8 ч в стальном автоклаве (буферизация с помощью №Н₂РО₄ является необходимой для предупреждения обращения продукта в исходный фенол при увеличении значения рН во время реакции. Следует подчеркнуть, для небольшого масштаба реакции следует избегать значений температур более чем 180°С, чтобы минимизировать возможное последующее взрывоопасное разложение калийной соли 2-хлор-4-нитрофенола, быстро разлагающейся при температуре ~210°С, с выделением газообразных продуктов). Последующее выделение и очистка с помощью хроматографии на силикагеле восстанавливает продукт до желаемого анилина, как описано ранее.

Используют несколько аналитических НРБС способов; все контролируют УФ-абсорбцией при 220 нМ.

Способ 1. Рйепошепех Бцпа С18 85 колонка 4.6x50 мм, 4 мин градиент при 4 мл/мин, 10% МеОН/90% Н₂О/0.2% Н₃РО от 4 до 90% МеОН/10% Н₂О/0.2% Н₃РО₄ с 1 мин удержания в конце градиента.

Способ 2. УМС 85 С18 4.6x50 мм колонка, 4 мин градиент при 4 мл/мин, 10% МеОН/90% Н₂О/0.2% Н₃РО от 4 до 90% МеОН/10% Н₂О/0.2% Н₃РО₄ с 1 мин удержания в конце градиента.

Способ 3. Рйеиошеиех 85 С18 4.6x30 мм колонка, 2 мин градиент при 4 мл/мин, 10% МеОН/90% Н₂ОА (от 1% ТЕЛ до 90% МеОН/10% Н₂ОА). 1% ТЕС 1 мин удержания в конце градиента.

Способ 4. Рйеиошеиех 85 С18 4.6x30 мм колонка, 2 мин градиент при 4 мл/мин, 10% МеС№90% Н₂ОА (от 1% ТЕА до 90% МеС№10% Н₂ОА). 1% ТЕС 1 мин удержания в конце градиента.

Способ 5. Рйеиошеиех Бцпа С18 85 колонка 4.6x50 мм, 4 мин градиент при 4 мл/мин, 10% МеС№90% Н₂ОА (1% ТЕА и 90% МеС№10% Н₂ОА). 1% ТЕС 1 мин удержания в конце градиента.

Способ 6. 2огЬах 8В С18 85 колонка 4.6x75 мм, 8 мин градиент от 50% растворитель В до 100% растворитель В при 2.5 мл/мин; растворитель А=10% МеОН/90% Н₂О/0.2% Н₃РО₄; растворитель В=90% МеОН/10% Н₂О/0.2% Н₃РО₄ с 2 мин удержания при 100% растворителе В.

Способ 7. УМС А300-ОБ8 8-5, 4.6x50 мм; 4 мин градиент при 4 мл/мин.; А=90:10 вода:метанол+0.2% фосфорная кислота, В=10:90 вода:метанол+0.2% фосфорная кислота; 0% В до 100% В 4 мин с 1 мин удержания в конце градиента.

Препаративные НРБС условия использованы УМС С18 колонки, используя применяемый градиент элюирования с подходящей смесью от 10% МеОН/90% Н₂ОА/0.1% ТЕА до 90% МеОН/10% Н₂О/0.1% ТЕА. Иногда используют смеси от 10% МеСМ90% Н₂О/0.1% ТЕА и 90% МеСШ0% Н₂О/0.1% ТЕА. Если молекула содержит кислотный сенситивный компонент, ТЕА отсутствует.

Масс-спектральные данные получают, используя \Уа1ег5 2М0 простой квадропольный массспектрометр.

Типичными условиями являются Рйепошепех С18 колонка 4.6x50 мм с обращенной фазой, 4минутный градиент, от 10% МеОН/90% Н₂О/0.1% ТЕА до 90% МеОН/10% Н₂О/0.1% ТЕА, 1 мин удержания; 4 мл/мин, УФ определение при 220 нм.

Пример 1. №(2-(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-6]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)этил)пиваламид

о

Часть А. №(2-Гидроксиэтил)пиваламид.

К перемешиваемому при температуре 4°С водному раствору, содержащему этаноламин (610 мг, 10 ммоль), КОН (840 мг, 15 ммоль) и Н₂О (15 мл), добавляют пивалоилхлорид (1.44 г, 12 ммоль), после чего реакционному раствору дают возможность медленно нагреться до температуры 20°С. После перемешивания в течение 18 ч раствор экстрагируют 4xΕΐОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №ь8О₄ до концентрации, используя роторный испаритель, чтобы получить на выходе 737 мг прозрачного масла.

Часть В. №(2-(4-Амино-2-метоксифенокси)этил)пиваламид

N П-Ви Н

К перемешиваемому раствору ДМФА (2 мл), содержащему №(2-гидроксиэтил)пиваламид (360 мг, 2.5 ммоль), под Ν₂ добавляют 60% NаН/парафин (100 мг, 2.5 ммоль). Когда прекратится выделение газа, добавляют 2-хлор-5-нитроанилин (285 мг, 1.55 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при температуре 20°С. Реакционную смесь разбавляют Н₂О и экстрагируют ЕЮАс 3ж. Органиче-

- 10 016126 ции. Хроматография на силикагеле, используя 25% смесь Е1ОАс/СН₂С1₂ в качестве элюента, дает 360 мг Х-(2-(4-нитро-2-метоксифенокси)этил)пиваламида в виде твердого вещества желтого цвета.

После растворения Х-(2-(4-нитро-2-метоксифенокси)этил)пиваламида (360 мг, 1.2 ммоль) в Е1ОН (30 мл), содержащем 30 мг 10% Рб/С смесь перемешивают под давлением 50 пси Н₂ в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой целита и концентрируют перед хроматографированием остатка на силикагеле, используя ЕЮАс, чтобы элюировать Ы-(2-(4-амино-2-метоксифенокси)этил)пиваламид (310 мг).

Часть С. Метил-5-(4-хлорфенил)-3-((диметиламино)метиленамино)тиофен-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в \УО 2003033476. Конденсация 2.00 г метил-3-амино-5-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоксилата с диметилформамид диметилацеталем в течение 3 ч с нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником ЕЮН дает на выходе 2.52 г (100%) после удаления летучих веществ в вакууме.

¹Н ЯМР (СБС1з) δ 3.06 (с, 3Н), 3.08 (с, 3Н), 3.81 (с, 3Н), 6.98 (с, 1Н), 7.35 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.53 (д, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.69 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1з) δ 34.31, 40.26, 51.44, 112.43, 122.28, 126.95, 129.09, 132.18, 134.45, 145.79, 156.09, 159.16, 163.22;

НРЬС (способ 1): 2.45 мин время задержки;

МБ (ЕБ): м/е 323 [М+Н]⁺.

Часть Ό.

Следуя методике, описанной в XVО 2003033476, Ы-(2-(4-амино-2-метоксифенокси)этил)пиваламид (316 мг, 1.2 ммоль) конденсируют с метил-5-(4-хлорфенил)-3-((диметиламино)метиленамино)тиофен-2карбоксилатом (355 мг, 1.1 ммоль) путем нагревания раствора ЕЮН (3 мл) из двух компонентов до температуры кипения с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения и фильтрации, указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (СБС1з) δ 1.22 (с, 9Н), 3.71 (м, 2Н), 3.90 (с, 3Н), 4.176 (т, 2Н, 1=5 Гц), 6.35 (м, 1Н), 6.94 (дд, 1Н, 1=8.2 Гц, 1=2.1 Гц), 6.99 (д, 1Н, 1=2.1 Гц), 7.05 (д, 1Н, 1=8.2 Гц), 7.45 (д, 2Н, 1_АВ=8.9 Гц), 7.54 (с, 1Н), 7.67 (д, 2Н, 1ав=8.9 Гц), 8.41 (с, 1Н);

НРЬС (способ 1): 3.8 мин;

ЬСМБ м/е: 512 [М+Н].

Пример 2. Ы-(2-(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)этил)-Ы-этилацетамид

О

Аналогичную методику, описанную для получения соединений по примеру 1, применяют, чтобы превратить Ν-этилэтаноламин в указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1.16 (т, 0.75Н, 1=7 Гц), 1.24 (т, 2.25Н, 1=7 Гц), 2.13 (с, 2.25Н), 2.24 (с, 0.75Н), 2.25 (с, 0.75Н), 3.49 (кв, 2 Н, 1=7 Гц), 3.76 (т, 2Н, 1=5.7 Гц), 3.87 (с, 0.75Н), 3.885 (с, 2.25Н), 4.16 (т, 0.55Н, 1=5.7 Гц), 4.26 (т, 1.5Н, 1=5.7 Гц), 6.95 (м, 2Н), 7.06 (д, 1Н, 9 Гц), 7.44 (д, 2Н, 1_АВ=8.7 Гц), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, 1_ав=8.7 Гц), 8.14 (с, 1Н). (ротамеры коалесцируют после нагревания);

НРЬС (способ 1): 3.67 мин;

ЬСМБ м/е: 498 [М+Н].

Пример 3. трет-Бутил-2-(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)этилкарбамат

- 11 016126

Часть А. трет-Бутил-2-(4-амино-2-метоксифенокси)этилкарбамат

Суспензию К₂СО₃ (280 мг, 2 ммоль), ΝαΙ (700 мг, 5 ммоль), калийной соли 2-метокси-4нитрофенола (1.37 г, 6.6 ммоль), и трет-бутил-2-хлорэтилкарбамата (1.4 г, 8 ммоль) в ДМФА (8 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 6 ч. После разбавления Н₂О, смесь экстрагируют 4х СН₂С1₂. Объединенные органические слои промывают 2х водным раствором К₂СО₃, затем рассолом до высушивания над №₂8О₄. После удаления растворителя в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, используя 5% смесь ЕЮАс/СН₂С1₂, чтобы элюировать 870 мг нитрофенилового эфира. Восстановление на катализаторе Рб в этаноле, как описано в примере 1, дает на выходе трет-бутил-2-(4-амино-2метоксифенокси)этилкарбамат (700 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, которое переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.

Часть В.

О

Указанное в заголовке соединение (560 мг) получают фильтрацией твердого вещества, которое образуется при стоянии при температуре 20°С после нагревания смеси трет-бутил-2-(4-амино-2метоксифенокси)этилкарбамата (700 мг) и метил-5-(4-хлорфенил)-3-((диметиламино)метиленамино)тиофен-2-карбоксилата (800 мг, 2.5 ммоль) в Е!ОН (3 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч.

¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 1.46 (с, 9Н), 3.59 (м, 2Н), 3.90 (с, 3Н), 4.14 (т, 2Н, 1=4.8 Гц), 5.14 (м, 1Н), 6.94 (дд, 1Н, 1=8.4 Гц, 1=2.2 Гц), 6.97 (д, 1Н, 1=2.2 Гц), 7.02 (д, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.45 (д, 2Н, 1_АВ=8.9 Гц), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, 2Н, 1_ав=8.9 Гц), 8.13 (с, 1Н);

НРЬС (способ 1) 3.92 мин;

ЬСМ8 м/е: 528 [М+Н].

Пример 4. Ж(2-(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)этил) ацетамид

10%-ный Раствор ТРА/СН₂С1₂ (0.5 мл), содержащий трет-бутил-2-(4-(6-(4-хлорфенил)-4оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)этилкарбамата (15 мг, 0.03 ммоль) (пример 3), перемешивают в течение 2.5 ч, после чего летучие вещества удаляют в вакууме. К остатку, содержащему 3-(4-(2-аминоэтокси)-3-метоксифенил)-6-(4-хлорфенил)тиено[3,2-б]пиримидин-4-(3Н)-он, последовательно добавляют СН₂С1₂ (0.25 мл), Ас₂О (20 мг, 0.2 ммоль) и Εΐ₃Ν (74 мг, 0.7 ммоль). После стояния в течение ночи реакционную смесь разбавляют водным раствором №-ьСО₃ и экстрагируют 4х СН₂С1₂. Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над №₂8О₄. После удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле, используя 5-10% смесь МеОН/ЕЮАс, чтобы элюировать желаемый ацетамид (12 мг).

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 2.03 (с, 3Н), 3.72 (м, 2Н), 3.91 (с, 3Н), 4.16 (т, 2Н, 1=4.8 Гц), 6.13 (м, 1Н), 6.94 (дд, 1Н, 1=8.4 Гц, 1=2.2 Гц), 6.98 (д, 1Н, 1=2.2 Гц), 7.02 (д, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.45 (д, 2Н, 1_АВ=8.7 Гц), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, 1_ав=8.7 Гц), 8.14 (с, 1Н);

НРЬС (способ 1): 3.67 мин;

ЬСМ8 м/е: 498 [М+Н].

- 12 016126

Примеры 5-11.

Указанные производные получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в примере 4, или согласно близкого аналога путем ацилирования или сульфонилирования первичного ами на ^С11 ^ОМе ύ

Пример #	Я,	я₂	Масс спек. М+Н	НРЬС задержки (минуты)	НЯМР	Комментарии синтеза
5	Ме8О₂	н	506	3.35 Способ	'н ЯМР (СОС1·,) 0 3.06 (с, ЗН), 3.60 (м, 2Н), 3.89 (с, ЗН), 4.20 (т, 2Н, 1 = 4.8 Ги), 4.99 (м, 1Н), 6.95 (дд, 1 Η, 1 = 8.8 Гц, 3 = 2.2 Гц), 6.98 (д, ΙΗ, 3 = 2.2 Гц), 7.03 (д. 1Н, 3 ~ 8.8 Гц), 7.45 (д, 2Н, 3_Ав = 8.7 Гц), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, Зав = 8.7 Гц), 8.14 (с, 1Н)	Получают путем взаимодействия МвС! с амином, описанным в Пр. 4
6	Ε1₂ΝΟΟ	н	527	3.71 Способ # 1	^!Н ЯМР (СЕ>С1₃) 0 1.15 (т, 6Н, 1 = 7.4 Гц), 3.28 (кв, 4Н, 3 = 7.4 Гц), 3.7 (м, 2Н), 3.89 (с, ЗН), 4.18 (т, 2Н, 1 = 48 Гц), 4.97 (м, 1Н), 6.93 (дд, 1Н, .1 = 8.4 Гц, 3 = 2.2 Гц), 6.97 (д, 1Н, 3 = 2.2 Гц), 7.05 (д, ΙΗ, 3 = 8.4 Гц), 7.44 (д, 2Н, 3_АВ = 8.3 Гц), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, 3_АВ = 8.3 Гц), 8.14 (с, 1Н)	Получают путем взаимодействия Е1₂ГТСОС1 с амином, описанным в Пр. 4
7	ВпСО	н	546	3.70 Способ #1	'Н ЯМР (СОС1₃) 0 3.61 (с, 2Н), 3.68 (м, 2Н), 3.83 (с, ЗН), 4.11 (т, 2Н, 3 = 4.8 Гц), 6.03 (м, 1Н), 6.90 - 6.97 (м, ЗН), 7.28 - 7.38 (м, 5Н), 7.45 (д, 2Н, 1_АВ = 8.7 Гц), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, 3_АВ = 8.7 Гп)₅ 8.13 (с, 1Н)	Получают путем взаимодействия ВпСОС! с амином, описанным в Пр. 4
8	Вп5О₂	н	582	3.72 Способ #1	'Н ЯМР (СОС1₃) δ 3.83 (с, ЗН), 3.90 (м, 2Н), 4.06 (т, 2Н, 3 = 4.8 Гц), 4.35 (с, 2Н), 6.93 - 7.1 (м, ЗН), 7.26 (м, 5Н), 7.40 Μ, 1Н), 7.45 (д, 2Н, 3_АВ = 8.7 Гц), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, 3_АВ= 8.7 Гц), 8.13 (с, 1Н)	Получают путем взаимодействия Вп5О₂С! с амином, описанным в Пр. 4
9	СР₃СО	н	524	3.69 Способ #1	'Н ЯМР (СОС1₃) 0 3.81 (м, 2Н), 3.91 (с, ЗН), 4.21 (т, 2Н, 3 - 4.8 Гц), 6.13 (м, 1Н), 6.96 (дд, 1Н, 3 = 8.4 Гц, 3 = 2.6 Гц), 7.01 (д, 1Н, 3 = 2.6 Гц), 7.08 (Д, 1Н, 3 = 8.4 Гц), 7.45 (д, 2Н, 3_АВ = 8.7 Гц), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, 3_АВ= 8.7 Гц), 8.14 (с, 1Н)	Получают путем взаимодействия ТРАА с амином, описанным в Пр. 4
10	МеОС(О)	н	486	3.5 Способ #1	‘Н ЯМР (СЭС!,) 5 3.65 (м, 2Н), 3.70 (с, ЗН), 3.89 (с, ЗН), 4,14 (т, 2Н, 3 = 4.8 Гц), 4.97 (м, 1Н), 6.93 (дд, ΙΗ, 3 = 8.4 Ги, 3 = 2.2 Гц), 6.97 (д, 1Н, 3 = 2.2 Гц), 7.02 (д, 1Н, 3 = 8.4 Гц), 7.44 (д, 2Н, 3_АВ = 8-3 Гц), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, 3_Ав = 8.3 Гц), 8.14 (с, 1Н)	Получают путем взаимодействия МеОСОС! с амином, описанным в Пр. 4
И	МеОС(О)	Ме	500	3.74 Способ #1	Ή ЯМР (СГ>С1₃) 8 3.07 (с, ЗН), 3.71 (уширенный с, 5Н), 3.88 (с, ЗН), 4.17-4.27 (м, 2Н), 6.92-7.04 (м, ЗН), 7.44 (д, 3 = 8.25 Гц, 2Н), 7.55 (с, 1Н), 7.66 (д, 3 = 7.70 Гц, 2Н), 8.19 (с, 1Н)	Получают путем последовател. обработки соед. по Пр. 129 ΜεΝΗ₂, затем МеОСОС!

Пример 12.

6-(4-Хлорфенил)-3-(3-метокси-4-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)фенил)тиено[3,2-б]пиримидин4-(3Н)-он

- 13 016126

Часть А. 1-(2-(2-Метокси-4-нитрофенокси)этил)пирролидин-2-он

Следуя методике, описанной в примере 1,2-хлор-5-нитроанизол (200 мг) и 2-гидрокси-1(пирролидин-2-он (0.18 мл) конденсируют, чтобы получить 191 мг указанного в заголовке соединения (64%).

Ή ЯМР (СБС1з) δ 2.00-2.06 (м, 2Н), 2.36-2.39 (м, 2Н), 3.60-3.63 (м, 2Н), 3.72-3.74 (м, 2Н), 3.92 (с, 3Н), 4.22-4.24 (м, 2Н), 6.88 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.73 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.87 (дд, 1=8.80 Гц, 2.20 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1₃) δ 18.22, 30.69, 42.08, 49.03, 56.27, 67.84, 106.75, 111.09, 117.66, 141.73, 149.11, 153.46, 175.42;

НРЬС (способ 1): 2.34 мин время задержки, (100%);

ЬСМ8 м/е: 281 [М+Н].

Часть В.

С1

Нитроариловый эфир из части А превращают в соединение по примеру 12, следуя методике, описанной в примере 1 и выделяют в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 2.02-2.08 (м, 2Н), 2.39-2.42 (м, 2Н), 3.65-3.68 (м, 2Н), 3.74-3.76 (м, 2Н), 3.89 (с, 3Н), 4.21-4.23 (м, 2Н), 6.93 (дд, 1=8.25 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.97 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.99 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1₃) δ 18.20, 30.77, 42.22, 48.99, 56.11, 67.92, 111.03, 113.22, 119.18, 120.84, 123.17, 127.63, 129.43, 130.28, 131.50, 135.66, 148.12, 148.72, 149.90, 151.66, 156.79, 157.38, 175.36;

НРЬС (способ 1): 3.56 мин время задержки;

М8 (Е8): м/е 496 [М+Н]⁺.

Пример 13. 6-(4-Хлорфенил)-3-(3-метокси-4-((пирролидин-1-илсульфонил)метокси)фенил)тиено[3,2-Ф]пиримидин-4-(3Н)-он

Ν'

К раствору пирролидина при температуре 0°С (1.23 мл, 14.8 ммоль) в СН₂С1₂ (мл) добавляют раствор хлорметилсульфонилхлорида (1.0 г, 65.71 ммоль) в течение более 30 мин. Баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре 20°С, после чего ее промывают 1 N НС1 (20 мл). После высушивания над Мд8О₄, концентрации, получают на выходе твердое вещество желтого цвета (899 мг), которое в дальнейшем не очищают перед использованием для алкилирования калийной соли 2-метокси-4-нитрофенола, чтобы в конечном счете получить указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в примере 3.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 1.96-1.99 (м, 4Н), 3.52 (т, 4Н), 3.89 (с, 3Н), 5.14 (с, 2Н), 6.95 (дд, 1=8.25 Гц, 2.20

Гц, 1Н), 7.03 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 7.27 (д, 1=8.24 Гц, 1Н), 7.45 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н);

НРЬС (способ 1): 4.23 мин время задержки;

М8 (Е8); м/е 532 [М+Н].

Пример 14. трет-Бутил-2-(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-Ф]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)ацетат

С1· '----' N

Часть А. трет-Бутил-2-(2-метокси-4-нитрофенокси)ацетат

- 14 016126

Раствор 4-нитрогваяколкалийной соли (613 мг; 2.96 ммоль) и трет-бутилбромацетата (0.65 мл; 4.43 ммоль) в ДМФА (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч до разбавления Η₂Ο и экстрагирования ΕΐΟΛ^ Органический слой промывают Н₂О, сушат над Μ§8Ο₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии (силикагель, смесь гексан/ΕΐΟΛс, градиент от 100:0 до 1:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение (738 мг; 88%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1.46 (с, 9Н), 3.96 (с, 3Н), 4.67 (с, 2Н), 6.77 (д, 1=8.79 Гц, 1Η), 7.76 (д, 1=2.74 Гц, 1Η), 7.85 (дд, 1=8.80 Гц, 2.75 Гц, 1Η);

¹³С ЯМР (СПС1₃) δ 27.98, 56.37, 66.18, 83.09, 107.07, 111.52, 117.28, 142.17, 149.19, 152.69, 166.66;

№ЬС (способ 1): 3.13 мин время задержки, (97%);

Μ8 (Ε8): м/е 306 [М+Ыа]⁺.

Часть В. трет-Бутил-2-(4-амино-2-метоксифенокси)ацетат

Восстановление 718 мг трет-бутил-2-(2-метокси-4-нитрофенокси)ацетата из части А, как описано в примере 1, дает на выходе 601 мг (94%).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1.45 (с, 9Η), 3.48 (уширенный с, 2Η), 3.80 (с, 3Н), 4.46 (с, 2Н), 6.16 (дд, 1=8.80 Гц, 2.75 Гц, 1Н), 6.28 (д, 1=2.19 Гц, 1Η), 6.70 (д, 1=8.80 Гц, 1Η);

¹³С ЯМР (СПС1₃) δ 28.02, 55.71, 67.98, 81.77, 100.78, 106.36, 116.92, 140.41, 141.97, 150.69, 168.60;

№ЬС (способ 1): 1.43 мин время задержки, (100%);

М8 (Ε8): м/е 276 [Μ+Να]⁺.

Часть С. трет-Бутил-2-(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено [3,2-б]пиримидин-3 -(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)ацетат

Конденсация метил-5-(4-хлорфенил)-3-((диметиламино)метиленамино)тиофен-2-карбоксилата (740 мг) и трет-бутил-2-(4-амино-2-метокси-фенокси)ацетата из части С (581 мг), как описано в примере 1, дает на выходе указанное в заголовке соединение 388 мг (34%).

¹Η ЯМР (СПС1₃) δ 1.50 (с, 9Н), 3.92 (с, 3Н), 4.65 (с, 2Н), 6.91 (уширенный с, 2Н), 6.99 (уширенный с, 1Η), 7.44 (д, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Η), 7.65 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1з) δ 28.04, 56.21, 66.57, 82.58, 111.28, 113.76, 118.98, 120.86, 123.21, 127.65, 129.45, 130.85, 131.52, 135.68, 148.12, 150.00, 151.66, 156.73, 157.36, 167.51;

№ЬС (способ 1): 3.89 мин время задержки;

М8 (Ε8): м/е 499 [М+Н]⁺.

Пример 15. 2-(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)уксусная кислота

О

Раствор трет-бутил-2-(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)ацетата из примера 14 (370 мг; 0.741 ммоль) в смеси 1:1 ТБЛ/СШСГ (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрации при пониженном давлении и азеотропной отгонки с толуолом остаток растирают в порошок с МеОН, чтобы получить указанное в заголовке соединение (290 мг; 88%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Η ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆) δ 3.79 (с, 3Н), 4.75 (с, 2Н), 6.99-7.04 (м, 2Н), 7.22 (д, 1=2.20 Гц, 1Η), 7.57 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.91 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.97 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Η), 13.06 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆) δ 55.76, 64.86, 111.95, 112.70, 119.41, 121.70, 121.98, 127.83, 129.26, 130.21, 131.18, 134.26, 147.36, 148.80, 149.44, 149.79, 156.06, 157.39, 169.9;

№ЬС (способ 1): 3.44 мин время задержки;

Μ8 (Ε8): м/е 443 [М+Н]⁺.

- 15 016126

Примеры 16 и 17

Пример #	К.	Масс спек. М+Н	НРЬС задержки (минуты)	НЯМР	Комментарии синтеза
16	О-Е1	471	3.70 Способ #1	'н ЯМР (СОС1₃) 5 1.32 (т, ЗН), 3.92 (с, ЗН), 4.29 (кв, 2Н), 4.75 (с, 2Н), 6.91-6.96 (м, 2Н), 7.00 (д, 1 = 2.20 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1 = 8.79 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, ί = 8.25 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)	Методика аналогична той, которая раскрыта в Пр. 14
17	О-Ме	457	3.54 Способ #1	Ή ЯМР (ОМ5О-Ф) δ 3.71 (с, ЗН), 3.79 (с, ЗН), 4.87 (с, 2Н), 7.02 (уширенный с, 2Н), 7.23 (уширенный с, 1Н), 7.57 (д, 1 = 8.35 Гц, 2Н), 7.92 (д, ί = 8.35 Гц, 2Н), 7.97 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н)	Методика аналогична той, которая раскрыта в Пр. 14

Пример 18. 6-(4-Хлорфенил)-3-(3-метокси-4-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)тиено [3,2б]пиримидин-4-(3Н)-он о

Раствор 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено [3,2-6] пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)уксусной кислоты из примера 15 (20 мг; 0.045 ммоль), пиперидина (7 мкл; 0.068 ммоль), гидрохлорида ЕЭС (10 мг; 0.054 ммоль) и гидрата гидроксибензотриазола (8 мг; 0.054 ммоль) в 70 мкл ДМФА и 415 мкл СН₂С1₂охлаждают до температуры 0°С. После завершения добавления Ν-метилморфолина (6 мкл; 0.054 ммоль), раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, после чего перемешивают в течение 23 ч. После концентрации при пониженном давлении и разбавления водой, смесь экстрагируют Е1ОЛс. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок в МеОН, чтобы получить указанное в заголовке соединение (20 мг; 87%) в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 1.57-1.67 (м, 6Н), 3.52-3.59 (м, 4Н), 3.90 (с, 3Н), 4.81 (с, 2Н), 6.91 (дд, 1=8.25 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.98 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 7.09 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СОС1₃) δ 24.42, 25.54, 26.47, 43.27, 46.39, 56.15, 68.65, 111.13, 113.98, 119.14, 120.86, 123.21, 127.65, 129.45, 130.75, 131.54, 135.68, 148.14, 148.28, 149.88, 151.66, 156.75, 157.40, 165.65;

НРЬС (способ 1): 3.65 мин время задержки;

М8 (Е8): м/е 510 [М+Н]⁺.

Примеры 19-29.

Следующие амиды синтезированы из соединения по примеру 15 и коммерчески доступных аминов в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в примере 18.

- 16 016126

Пример #	К.	Масс спек. Μ+Η	НРЬС задержки (минуты)	НЯМР
19	Пирролидин	496	3.54 Способ #1	'н ЯМР (СРС1._;) 5 1.84-1.91 (м, 2Н), 1.96-2.03 (м, 2Н)₅ 3.52-3.59 (м, 4Н), 3.91 (с, ЗН), 4,76 (с, 2Н), 6.91 (дд, Д = 8.35 Гц, 2.63 Гц, 1Н), 6.98 (д, I = 2.20 Гц, 1Н), 7.08 (д, Д = 8.79 Гц, 1Н), 7.45 (л, 1 - 8.35 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, Д = 8,79 Гц, 2Н), 8.13(с, 1Н)
20	Морфолин	512	3.40 Способ #1	'Н ЯМР (СОСЬ) 5 3,36-3.57 (м, 8Н), 3.90 (с, ЗН), 4.82 (с, 2Н), 6.92 (да, 1 = 8.80 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.99 (д, Д = 2.75 Гц, 1 Н), 7.10 (д, 1 = 8.25 Гц, 1И), 7.45 (д, I = 8.25 Гц, 2Н), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, Д = 8.80 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)
21	ΝΕ1₂	498	3.63 Способ #1	'Н ЯМР (СПС1₃) δ 1.14 (т, ЗН), 1.22 (т, ЗН), 3.38-3.43 (м, 4Н), 3.89 (с, ЗН), 4.80 (с, 2Н), 6.89 (дд, Д = 8.80 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.97 (д, 1 = 2.20 Гц, 1Н), 7.05 (д, 1 = 8.25 Гц, 1Н), 7.43 (д, 5 = 8.24 Гц, 2Н), 7.51 (с, 1Н), 7.64 (д, 3 = 8.25 Гц, 2Н), 8.12 (с, 1Н)
22	Ν(ΕΙ) С1-!>СН,ОН	514	3,38 Способ #1	Ή ЯМР (СОС1₂) δ 1.15-1.26 (м, ЗН), 3.43-3.56 (м, 4Н), 3.77-3.81 (м, 2Н), 3.88 (с, ЗН), 4.84, 4.88 (с, 2Н), 6.88-6.91 (м, 1Н), 6.96-6.98 (м, 1Н), 7.02-7.04 (м, 1Н), 7.41-7.43 (м, 2Н), 7.50, 7.51 (с, 1Н), 7.62-7.64 (м, 2Н), 8.11, 8.12 (с, 1Н)
23	М(СН₂СН₂ОН)₂	530	3.24 Способ #1	Ή ЯМР (СП₅ОЬ>-СОС1₂) δ 3.41 (м, 4Н), 3.63 (м, 4Н), 3.76 (с, ЗН), 3.95 (с, 2Н), 4.83 (с, 2Н), 6.77 (дд, I = 8.79 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.84 (д, Л = 2.75 Гц, 1Н), 6.92 (д, Д = 8.80 Гц, 1Н), 7.31 (л, Д 8.80 Гц, 2Н), 7.41 (с, 1Н), 7.54 (д, Л = 8.80 Гц, 2Н), 8.04 (с, 1Н)
24	νη₂	442	3.37 Способ #1	^!Н ЯМР (ϋΜ8Ο-4) δ 3.80 (с, ЗН), 4.51 (с, 2Н), 7.01-7.06 (м, 2Н), 7.24 (с, 1Н), 7.40 (уширенный с, ΙΗ), 7.44 (уширенный с, 1Н), 7.57 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 7.92 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 7.97 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н)
25	КН(СН₂)₂1Ше₂	513	2.72 Способ #1	Ή ЯМР (СОС1₃) δ 2.25 (с, 6Н), 2.46 (т, 2Н), 3.42-3.45 (м, 2Н), 3.92 (с, ЗН), 4.60 (с, 2Н), 6.95 (дд, Д = 8.79 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7.01-7.03 (м, 2Н), 7.30 (уширенный с, ΙΗ), 7.44 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Л), 7.65 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)
26	ИНВц	498	3.87 Способ #1	’Н ЯМР (СОС1₃) δ 0.95 (т, ЗН), 1.35-1.42 (м, 2Н), 1.53-1.59 (м, 2Н), 3.35-3.39 (кв, 2Н), 3.92 (с, ЗН), 4.59 (с, 2Н), 6.90 (уширенный с, 1Н), 6.95-7.03 (м, ЗН), 7,45 (д, Д - 8.24 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)
Пример #	К	Масс спек. М+Н	НРЬС задержки (минуты)	НЯМР
27	ΝΗ(€Η₂)₂-Ρ1ι-₽-ΟΗ	562	3.66 Способ #1	Ή ЯМР (ϋΜδΟ-φ) δ 2.63 (т. 2Н), 3.28-3.33 (м, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 4.52 (с, 2Н), 6.67 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 6.96-7.00 (м, ЗН), 7.03 (дд, 3 “ 8.78 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7.23 (д, Д = 2.19 Гц, 1Н), 7.58 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.92-7.97 (м, ЗН), 7.99 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 9.18 (с, 1Н)
28	14Н(СН₂)₂-РЬ-р- 8Ο₃ΝΗ₂	625	3.42 Способ #1	Ή ЯМР (РМ8О-Ф) δ 2.83 (т, 2Н), 3.38-3.43 (м, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 4.53 (с, 2Н), 6.96 (д, 3 = 8.79 Гц, 1Н), 7.04 (дд, 7 = 8.79 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7,24 (д, Д = 2.20 Гц, 1Н), 7,29 (уширенный с, 2Н), 7,40 (д, Д = 8.34 Гц, 2Н), 7.58 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.74 (д, Д = 8.34 Гц, 2Н), 7.93 (д, Д = 8.79 Гц. 2ΗΊ. 7.99 (с. 1Н). 8.08 (т. ΙΗ1. 8.39 (с. 1ΗΊ
29	Ν1!(ϋΡΙ,),-4пиперидин-ΝΒη	643	2.98 Способ #1	'Н ЯМР (СОС1₃) δ 1.32 (уширенный с, ЗН), 1.50-1,53 (м,2Н), 1.67-1.71 (м, 2Н), 1.95(т,2Н), 2.87-2.91 (м, 2Н), 3.37-3.41 (кв, 2Н), 3.51 (с, 2Н), 3.90 (с, ЗН), 4.57 (с, 2Н), 6.83 (т, 1Н), 6.947.01 (м, ЗН), 7.24-7.31 (м, 5Н), 7.45 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)

- 17 016126

Примеры 30-75.

Указанные амиды получают в виде библиотеки, используя следующую методику.

Следующие растворы последовательно добавляют в реакционный сосуд: 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-4оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)уксусную кислоту (получение описано в примере 15) (13.29 мг, 30 мкмоль) в 300 мкл ДМФА, НОВ! (5.07 мг, 38 мкмоль) в 150 мкл ДМФА и 150 мкл ДМФА, содержащего ЕЭС (7.19 мг, 38 мкмоль) и ИЕ!(1Рт)₂ (26.1 мг, 150 мкмоль). Затем объединенные растворы перемешивают в течение 10 мин, добавляют 150 мкл ДМФА, содержащего амин (38 мкмоль) для осуществления ацилирования. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 65°С, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в пластиковые микротрубки, используя ДМФА в виде промывочного растворителя. Для очистки сырые реакционные смеси вводят непосредственно из пластиковых микротрубок на препаративную ЬСМ8, которая инициирует СМ8 на желаемую массу иона, чтобы собрать подходящие фракции. Детали очистки включают градиент элюирования, используя 20-100% растворитель В от Аа1ет§ 8ипПге 19x100 5 мкм колонка с силикагелем в течение более 10 мин с 5-минутной задержкой.

Растворитель А: 10/90 ацетонитрил/вода, содержащий 0.1% ТЕА.

Растворитель В: 90/10 ацетонитрил/вода, содержащий 0.1% ТЕА.

УФ @ 220 нМ; М8 @ Е81+.

Фракции сушат в течение ночи, разбавляют 1 мл ДМФА и переносят в чистые, тарные пластиковые микротрубки. Небольшую аликвоту отбирают для анализа с помощью аналитической ЬСМ8, разбавляют ДМФА для растворения. Микротрубки сушат в течение ночи и затем взвешивают. Данные аналитических хроматографии содержат оценку чистоты с помощью градиента элюирования от Аа1ет8 8ип£пе 4.6x50, 5 мкм колонка с силикагелем, используя 0-100% В в течение более 4 мин, 1-минутной задержкой, общее время выполнения 5 мин, контролирование УФ @ 220 нМ и М8 @ Е81+.

Растворитель А: 10/90 метанол/вода, содержащий 0.1% ТЕА. Растворитель В: 90/10 метанол/вода, содержащий 0.1% ТЕА.

Пример #	К	Масс спек.М+	НРЬС задержки (минуты)
30	ΝΗ-дао-пентил	512	4.03
31	ЫН(СН^)_гОН	486	3.43
32	ΝΗ-циклопентил	510	3.95
33	Ы(Ме)Е1	484	3.61
34	(ХН(СН₂)₂СО₂Ме	528	3.63
35	ΝΗ-циклопропил	482	3.66
36	Пипер идин-4-ΟΗ	526	3.46
37	Пиперидин-4-НМе_г	553	3.01
38	Пиперидин-4-Рй	586	4.12
39	Пиперазин-4-Ме	525	2.99
40	Пиперазин-4-РЬ	587	3.86
41	Пиперазин-4-Рй-п-МеО	617	3.53
42	Пиперазин-4-СН₂РН	601	3.22
43	КН(СН₂)₂пирролидин	539	3.05
44	КНСН.-2-ТГФ	576	3.72
45	ЫН(СН₂)₂морфолин	555	3.04
46	ΝΗ СН₂РЬ	532	3.96
47	ΝΗ((3Η₂)₂Ρ1ι	546	4.04
48	мн(сн₂)_?рн	560	4.11
49	МН-СН₂РЬ-п-С1	566	4,1
50	ΝΗ(<2Η₂')₂ΟΡ1ι	562	4.01
51	Ν(Μβ) СН₂РЬ	546	3.94 '
52	КНСН_;-2-тиофен	538	3.87
53	КН(СН₂}.РЬ-7/-ОМе	576	4.01
54	ΝΗ(ΟΗ₂)₂ΟΕί	514	3.72
55	ΝΗ-втор.-Ви	498	3.89

- 18 016126

Пример #	К	Масс спек.М+	НРГС задержки (минуты)
56	НН(СН₂)₂0-«зо-Рг	528	3.86
57	ΝΗ(ΟΗ₂)₃ΝΜβ₂	527	3.01
58	/~ΝΗ \ >=° Ν-^ Л	525	3.35
59	ΝΗ(€Η₂)€ΌΝΗ₂	498	3.36
60	ЪНСН₂циклопропил	496	3.81
61	ΝΗ-цикл обути л	496	3.84
62	ΝΗ(ΟΗ₂)₂-Ν -пирролидон.	567	3.56
63	Пипер идин-4-Ме	524	3.93
64	Морфолин-3,5-Ме₂	540	3.90
65		579	3.03
66	О Ме	539	3.00
61	МН(СН_г)₃-Н-морфолин	569	3.02
68	МНСНЛ’Ь-.и-СИз	600	4.09
69	ΝΗ 0Η,Ρ1ι-;ζ-8Ο,ΝΗ₂	611	3.48
70	ымегсщьрь	560	3.99
71	Λ~\ /? 'ν'Ν Ν—? ъ	605	3.57
72	ΝΗΡΗ-π-ΝΜβ₂	561	3.17
72	чис-ННциклопропил-2-Р11	558	4.04
74	КН(СН2)2-2-пирролидин .·ΝΜβ	553	3.06
75	Пиперазин-4-СН(Р{1)₂	677	3.50

Примеры 76-81.

Следуя методике, описанной в примере 1, соединения по примерам 76-81 получают из соответственно замещенного 4-нитроанизола.

,9 'Ν^ X

Пример #	X	Масс спек. М+Н	НРГС задержки (минуты)	НЯМР
76	ОМе	399	3.63 Способ #1	’н ЯМР (СОС1₃) δ 3.89 (с, ЗН), 3.93 (с, ЗН), 6.9 - 7.0 (м, ЗН), 7.43 (д, 2Н, ίΑ₃ = 8.7 Гц), 7.51 (с, 1Н), 7.63 (д, 2Н, Д_дв = 8.7 Гц), 8.12 (с, 1Н)
77	Н	369	3.78 Способ # 1	’Н ЯМР (СРС1_Э) δ 3.88 (с, ЗН), 7.05 (д, 2Н, Д_АВ = 8.8 Гц), 7.35 (д. 2Н, Д_Ав= 8.8 Гц), 7.44 (д, 2Н, Д_АВ= 8.8 Гц), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, 1_АВ = 8.8 Гц), 8.13 (с, 1Н) '
78	ОН	385	3.52 Способ #1	’Н ЯМР (СОС1₃) δ 3.93 (с, ЗН), 6.85 - 6.95 (м, ЗН), 7.38 (д, 2Н, 1_АВ= 8.8 Гц), 7.46 (с, 1Н), 7.51 (д, 2Н, Д_АВ'“ 8.8 Гц), 8.06 (с, 1Н)
79	С1	403	3.96 Способ #1	’Н ЯМР (ОМ8О-<к) δ 3.93 (с, ЗН), 7.32 (уширенный с, 1Н), 751-7.58 (м, ЗН), 7.73 (с, 1Н), 7.93-7.98 (м, ЗН), 8.41 (с, 1Н)
80	СИ	394	3.61 Способ #1	’Н ЯМР (0М80О δ 3.99 (с, ЗН), 7.43 (д, ,1 = 8.78 Гц, 1Н), 7.58 (д, 1 = 8.35 Гц, 2Н), 7.88-7.94 (м, ЗН), 8.00 (с, 1Н), 8.04 (д, 1 = 2.64 Гц, 1Н), 8.44 (с, 1Н)
81	Ме	383	3.96 Способ #1	’Н ЯМР (СЛС1₃) 6 2.28 (с, ЗН), 3.90 (с, ЗН), 6.95 (д, Д = 7.9 Гц. 1Н), 7.20-7.22 (м, 2Н), 7.45 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 8.12 (с, 1Н)

- 19 016126

Пример 82.

б]пиримидин-4-(3Н)-он

6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-метоксифенил)тиено [3,2-

Часть А. 1-(2-Метокси-4-нитрофенокси)-2-метилпропан-2-ол

Стальной автоклав, оснащенный внутренней термопарой, манометром и предохранительным выпускным клапаном, настроенный на давление 3000 пси, с объемом ~55 мл, загружают калийной солью 2метокси-4-нитрофенола (6 г, 29 ммоль), NаН₂ΡО₄ (3.3 г, 27.7 ммоль), изобутиленоксидом (2.8 г, 35 ммоль) и 30 мл 15% Н₂О/МеСК Герметизированный автоклав нагревают при температуре 170°С в течение трех ч. После охлаждения, НРЬС выявляет, что весь исходный фенол превращен в продукт. Двухфазный раствор концентрируют, используя роторный испаритель перед распределением между СН₂С1₂ и Н₂О. Водную фазу экстрагируют 3х СН₂С1₂; объединенные СН₂С1₂ фракции промывают 3х водным раствором КНСО₃/К₂СО₃ и один раз Н₂О. После высушивания над №₂8О₄, концентрация в вакууме дает на выходе 6.9 г желаемого продукта в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.

(Буферизация с помощью NаН₂ΡО₄ является необходимой для предупреждения обращения продукта в исходный фенол при увеличении значения рН в течение реакции. Следует подчеркнуть, для небольшого маштаба реакции следует избегать значений температур более чем 180°С, чтобы снизить возможное последующее взрывоопасное разложение калийной соли 2-хлор-4-нитрофенола, быстро разлагающейся при температуре ~210°С, с выделением газообразных продуктов).

¹Н ЯМР (СБС1з) δ 1.42 (с, 6Н), 2.5 (с, 1Н), 3.91 (с, 3Н), 3.94 (с, 3Н), 6.90 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7.74 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7.87 (дд, 1=2 и 9 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1з) δ 26.02, 56.18, 70.00, 77.42, 106.77, 111.74, 117.56, 141.73, 149.37, 153.95;

НРЬС (способ 1): 3.26 мин время задержки (99% АР1);

ЬСМ8 (Е8): м/е 242.1 [М+Н]⁺.

Часть В. 1-(4-Амино-2-метоксифенокси)-2-метилпропан-2-ол

Перемешиваемую Е1ОН суспензию (320 мл), содержащую 1-(2-метокси-4-нитрофенокси)-2метилпропан-2-ол, из части А (13.6 г, 56.4 ммоль) и 10% Рб/С (0.25 г) гидрируют при давлении 60 пси Н₂в течение 6 ч. НРЬС анализ выявляет отсутствие исходного нитрокатехольного эфира. Полученную черного цвета суспензию фильтруют через стекловолокнистую фильтровальную бумагу под газообразным Ν2. Полученный прозрачный, окрашенный в темно-красный цвет раствор сразу концентрируют, используя роторный испаритель в вакууме, чтобы получить на выходе 12.4 желаемого продукта в виде масла темно-оранжевого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (СБС1з) δ 1.29 (с, 6Н), 3.40, (уширенный с, 2Н), 3.74 (с, 2Н), 3.78 (с, 3Н), 6.20 (дд, 1=8.35 Гц, 2.64 Гц, 1Н), 6.28 (д, 1=2.64 Гц, 1Н), 6.76 (д, 1=8.35 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1з) δ 25.90, 55.67, 70.02, 80.30, 100.76, 106.81, 118.27, 141.55, 141.93, 150.99;

НРЬС (способ 1): 0.88 мин время задержки;

ЬСМ8 (Е8): м/е 212.1 [М+Н].

Часть С.

Превращения 1-(2-метокси-4-аминофенокси)-2-метилпропан-2-ола в указанное в заголовке соединение достигается с помощью методики, описанной в примере 1.

Ή ЯМР (СБС1з) δ 1.38 (с, 6Н), 2.74, (с, 1Н), 3.87 (с, 3Н), 3.89 (с, 2Н), 6.93 (дд, 1=8.25 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.96 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.01 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н);

- 20 016126 ¹³С ЯМР (СБС1₃) δ 26.02, 56.11, 70.08, 78.05, 111.19, 114.49, 119.20, 120.82, 123.19, 127.61, 129.43,

130.46, 131.50, 135.66, 148.16, 149.35, 150.30, 151.64, 155.77, 157.34;

НРЬС (способ 1): 4.29 мин время задержки, (99% ЛРЦ;

ЬСМ8 (Е8): м/е 457 [М+Н].

Примеры 83-88.

Указанные соединения получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 82.

х

Пример #	X	Масс спек. М+Н	НРЬС задержки (минуты)	НЯМР	Комментарии синтеза
83	Р	4.45	6.37 Способ #6	’Н ЯМР (СОС1з) 8 1.39 (с, 6Н), 3.92 (с, 2Н), 6.93 (АВ,; I = 8.3 Гц, 1Н), 7.20 (АВ,, 3 = 8.3 Ги, 1Н), 7.24 (м, 1Н), 7.44 (АВ., I = 8 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (АВ., .1 = 8 Гц, 2Н), 8.11 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ через методику С
84	Ме	441	7.03 Способ #6	Ή ЯМР (СЕ*С1_Э) 8 1.40 (с, 6Н), 2.32 (с, ЗН), 3.86 (с, 2Н), 7.15 (м, 2Н), 7.22 (и, 1Н), 7.44 (АВ., 3 = 8.8 Гц, 2Н). 7.53 (с, 1Н), 7.65 (АВ_Ч, 3 = 8.4 Гц, 2Н), 8.12 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ через методику С
85	С1	461	7.04 Способ #6	’Н ЯМР (СОС1₃) 8 1.41 (е, 6Н), 2.05 (с, 1Н), 3.91 (с, 2Н), 7.05 (д, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 7.30 (дд, I = 2.5 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.45 (АВ., ί = 8.4 Гц, 2Н), 7.49 (дд, 3 = 2.5 Гц, 1Н), 7.53 (с, ΙΗ), 7.65 (АВ., 1 = 8.4 Гц, 2Н), 8.10 (с, 1Н)	АгЫНг через методику С
86	н	427	6,22 Способ #6	’Н ЯМР (СОС1₃) 8 1.38 (с, 6Н)з 2.24 (с, 1Н), 3.86 (с, 2Н), 7.07 (АВ., 1 = 8.7 Гц, 2Н), 7.36 (АВ., 1 = 8.7 Гц, 2Н), 7.44 (АВ., 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (АВ., 3 = 8.3 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ через методику С
87	Е1	455	7.59 Способ #6	’Н ЯМР (СйС1₃) δ 1.26 (т, 1-7 Гц, ЗН), 1.40 (с, 6Н), 2.2 (с, 1Н), 2.74 (кв, 1 = 7 Гц, 2Н), 3.87 (с, 2Н), 6.95 (АВ., 3 = 8.7 Гц, 1Н), 7.22 (с, 2Н), 7.44 (АВ., I = 7.9 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (АВ., 3 = 7.9 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ через методику С
88	СИ	452	5.64 Способ #6	’Н ЯМР (СОС1_Э) 0 1.32 (с, 6Н), 3.89 (с, 1Н). 4.02 (с, 2Н), 7.48 (д, 1 = 9.2 Гц, 1Н), 7.61 (АВ., 3 = 8.2 Гц, 2Н), 7.89 (дд, 3 = 2.2 Ги, 9.0 Гц, 1Н), 7. (АВ., 1 - 8.2 Гц, 2Н), 8.01 (с, 1Н). 8.06 Гл. 3 = 2.6 Ги. 1Ю. 8.48 (с. 1Н)	ΑγΝΗ₂ через методику В, используя 1хлор-2-метил2-1ТООпанол

Пример 89. 6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(метилтио)фенил)тиено[3,2б]пиримидин-4-(3Н)-он

Часть А. 2-(Метилтио)-4-нитрофенол

К перемешиваемому при температуре 4°С раствору №18Мс (710 мг, 10. 1 ммоль) в Н₂О (20 мл) последовательно добавляют порошок Си (30 мг, ммоль), а затем водный раствор ВЕ₄ соли 2-гидрокси-5нитробензолдиазония (298 мг, 1.8 ммоль), который получают, как описано у Сап I. СНсш. 1972, 50, 20252030). После перемешивания в течение 30 мин, реакционную смесь нагревают до температуры 20°С и перемешивают еще 2 ч перед фильтрованием. Значение рН фильтрата доводят до 5 с помощью 1 Ν НС1 до экстрагирования 3х ЕЮЛс. После высушивания над Να₂8Ο₄ и концентрации, твердое вещество черного цвета очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя 20-30% смесь ЕЮЛс/гексан, чтобы элюировать (190 мг) в виде твердого вещества черного цвета.

- 21 016126

Часть В. 2-Метил-1-(2-(метилтио)-4-нитрофенокси)пропан-2-ол

Раствор 4-нитро-2-метилтио-1-фенола (60 мг, 0.32 ммоль), изобутиленоксида (0.44 мл, 4.9 ммоль) и К₂СО₃ (134 мг, 0.97 ммоль) в 10% смеси Н₂О/ΜеСN (3 мл) нагревают при микроволновом излучении до температуры 125°С в течение 1 ч. После охлаждения и разбавления Н₂О, смесь экстрагируют 3х ЕЮЛс. После высушивания объединенной органической фракции над №1₂8О₄ и концентрации остаток хроматографируют на силикагеле, используя 30-50% смесь Смесь ЕЮАс/гексан, чтобы элюировать нитроариловый эфирный продукт (70 мг).

Часть С.

Указанный продукт из части В в МеОН (10 мл), содержащем 10% Рб/С (20 мг) перемешивают при давлении 60 пси Н₂ в течение 1 ч. Когда подтверждается завершение восстановления, с помощью ЬСМ8 анализа, реакционную смесь фильтруют. После концентрации остаток вместе с формамидином из примера 1, часть С (119 мг, 0.36 ммоль) и фенолом (0.5 г) нагревают до температуры 130°С в течение 30 мин. После охлаждения и разбавления МеОН, полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Частичное окисление до соответствующего сульфоксида происходит во время концентрации при температуре 50°С, фракции собирают во время последней очистки с помощью препаративной НРЬС, используя градиент водного раствора МеОН, содержащий 0.1% ТЕА. При повторении хроматографического отделении, чистый сульфид и сульфоксид получают, если фракции концентрируют при температуре <20°С.

Ή ЯМР (СВС1₃) δ 141 (с, 6Н), 2.45 (с, 3Н), 3.93 (с, 2Н), 6.45 (д, 1Н), 7.13 (с, 2Н), 7.45 (АВ,, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.55 (с, 1Н), 7.67 (АВ,, 1=8.3 Гц, 2Н), 8.16 (с, 1Н);

НРЬС (способ 6): 6.83 мин;

ЬСМ8 м/е: 473 (М+Н).

Пример 90. 6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(метилсульфинил)фенил)тиено[3,2-б]пиримидин-4-(3Н)-он

Методика получения и выделения описана в примере 89.

Ή ЯМР (СВС1₃) δ 8.15 (с, 1Н), 7.86 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.67 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.60 (дд, 1=8.8, 2.6 Гц, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.46 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.11 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 4.02 (д, 1=9.0, 1Н), 3.96 (д, 1=9.0, 1Н), 2.91 (с, 3Н), 1.42 (с, 6Н);

НРЬС (способ 6): 4.9 мин;

ЬСМ8 м/е: 489 (М+Н).

Пример 91. 6-(4-Хлорфенил)-3 -(3-циклопропил-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил)тиено [3,2б]пиримидин-4-(3Н)-он

Часть А. 2-Циклопропил-1-метокси-4-нитробензол

К 0.5 М 9-ВВ№ТГФ раствору (26.0 мл, 13.0 ммоль) добавляют пропаргилбромид (0.71 мл, 6.37 ммоль, 80% в толуоле) и смесь нагревают при температуре 65°С в течение 5 ч. После охлаждения до температуры 20°С добавляют предварительно дегазированный раствор №1ОН (749 мг, 18.7 ммоль) в воде (6.3 мл) и перемешивание продолжают в течение 1,5 ч. Смесь переносят во вторую колбу, содержащую 2-бром-4-нитроанизол (1.29 г, 5.45 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (187 мг, 0.16 ммоль) в ТГФ (8.0 мл). После нагревания при температуре 60°С в течение 14 ч, реакцию гасят водой (15 мл) и экстрагируют эфиром (3x40 мл). Объединенные органические экстракты непродолжительно промывают 2 М №1ОН (3x20 мл) и водой (3x20 мл), сушат (№1₂8О₄) и концентрируют. Очистка с помощью двухсекционной хроматографической колонки (81О₂, первое элюирование со смесью 9/1 гек

- 22 016126 сан/ЕЮАс, второе элюирование со смесью 7/3 гексан/СН₂С1₂) дает возможность выделить указанное в заголовке соединение (113 мг, 11% выход) в виде масла желтоватого цвета.

ЬСМ8 (Е8) м/е 194 (М+Н).

Часть В. 2-Циклопропил-4-нитрофенол

К раствору соединения из части А (113 мг, 0.59 ммоль) в СН₂С1₂ (1.0 мл) добавляют бортрифториддиметилсульфидный комплекс (0.37 мл, 3.52 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 7.5 ч. После завершения добавления МеОН (6.0 мл), смесь перемешивают в течение 20 мин и упаривают в вакууме. Хроматография (8ίΘ₂ 230-400 ячеек, смесь 4/1 гексан/ЕЮАс) остатка дает указанное в заголовке соединение (44.3 мг, 42% выход) в виде твердого вещества красноватого цвета.

ЬСМ8 (Е8) м/е 180 (М+Н).

Часть С. 1-(2-Циклопропил-4-нитрофенокси)-2-метилпропан-2-ол

Смесь соединения из части В (84.0 мг, 0.47 ммоль), карбонат калия (195 мг, 1.41 ммоль), СНзСN (4.0 мл), воду (0.4 мл) и изобутиленоксид (0,26 мл, 2.84 ммоль) нагревают при температуре 130°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе. Конечную смесь упаривают и остаток распределяют между ЕЮАс (50 мл) и водой (8.0 мл). Органический слой промывают рассолом (8.0 мл), сушат (№ь8О₄) и концентрируют. Хроматография (81О₂ 230-400 ячеек, смесь от 7/3 до 3/2 гексан/ЕЮАс) сырого продукта дает указанное в заголовке соединение (73.0 мг, 62% выход) в виде твердого вещества белого цвета.

ЬСМ8 (Е8) м/е 252 (М+Н).

Часть Ό. 1-(4-Амино-2-циклопропилфенокси)-2-метилпропан-2-ол

К раствору соединения из части С (43.5 мг, 0.17 ммоль) в ЕЮАс (2.5 мл) добавляют 5% Рб-С (9.0 мг) и суспензию гидрируют (1 атм) в течение 40 мин. Суспензию фильтруют через плотный слой целита и фильтровальную лепешку промывают МеОН (20 мл). Объединенные фильтраты упаривают, чтобы получить на выходе указанное в заголовке соединение (38.0 мг, квант, но содержит 6% от его н-пропильного производного) в виде бесцветного масла.

ЬСМ8 (Е8) м/е 222 (М+Н).

Часть Е.

Продукт из части Ό (62.2 мг, 0.27 ммоль) и формамидин, описанный в части С примера 1 (185 мг, 0.57 ммоль) смешивают с фенолом (430 мг) и нагревают при температуре 130°С в течение 35 мин. После охлаждения до температуры 20°С, смесь растворяют в эфире (8.0 мл) и дают возможность отстояться в течение 1 ч. Эфирный раствор декантируют и образованное твердое вещество кристаллизуют из смеси СН₂С1₂/эфир, чтобы получить желаемое соединение (65.0 мг, 50% выход, содержит 5% от его нпропильного производного) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

Ή ЯМР δ (СЭ₂С1₂, част./млн) 8.09 (с, 1Н), 7.69 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.56 (с, 1Н), 7.46 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.18 (дд, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.97 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.92 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 3.90 (с, 2Н), 2.21 (м, 1Н), 1.38 (с, 6Н), 0.98 (м, 2Н), 0.67 (м, 2Н);

НРЬС (способ 6): 8.18 мин;

ЬСМ8 (Е8): м/е 467 (М+Н).

Пример 92. 6-(4-Хлорфенил)-3 -(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1 -метил-1Н-тетразол-5ил) фенил)тиено [3,2-б] пиримидин-4-(3 Н)-он

- 23 016126

Часть А. 2-Метокси-Жметил-5-нитробензамид

о

К раствору метил-2-метокси-5-нитробензоата (389 мг, 1.84 ммоль) в ТГФ (3.0 мл) добавляют 33% раствор МеNН₂/ΕΐОН (2.0 мл, 16.0 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 20°С в течение ночи. Раствор упаривают и остаток хроматографируют (81О₂ 230-400 ячеек), элюируя со смесью 7:3 гексан/ЕЮАс, чтобы удалить 2-(метиламино)-5-нитробензоатные производные. Дальнейшее элюирование Е!ОАс обеспечивает указанное в заголовке соединение (268.5 мг, 70% выход) в виде твердого вещества желтоватого цвета.

ЬСМ8 (Е8) м/е 211 (МН-Н).

Часть В. 5-(2-Метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1Н-тетразол

К раствору соединения из части А (268.5 мг, 1.28 ммоль), Р11₃Р (370 мг, 1.41 ммоль) и азидотриметилсилана (0.19 мл, 1.44) в ТГФ (12.6 мл) добавляют диэтилазодикарбоксилат (0.23 мл, 1.42 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 15.5 ч. Добавляют дополнительные количества РР11₃ (370 мг), ΤΜ8Ν₃ (0.19 мл) и ΌΕΑΌ (0.23 мл) и смесь нагревают при температуре 50°С в течение 14 ч. Добавляют третью часть каждого из РРЕ₃ (370 мг), ΤΜ8Ν3 (0.19 мл) и ΌΕΑΌ (0.23 мл) и нагревание при температуре 50°С продолжают в течение 15 ч. Большую часть растворителя удаляют путем продувания азота через реакционную смесь. Остаток хроматографируют (81О₂ 230-400 ячеек, смесь от 1/1 до 7/3 гексан/ЕЮАс), что дает желаемый тетразол, загрязненный Р11₃,РО. Очистка с помощью хроматографии (81О₂ 230-400 ячеек, смесь от 9/1 до 4/1 СН₂С1₂/эфир) дает указанное в заголовке соединение (150.8 мг, 50% выход) в виде твердого вещества желтоватого цвета.

ЬСМ8 (Е8) м/е 236 (М+Н).

Часть С. 2-(1-Метил-1Н-тетразол-5-ил)-4-нитрофенол

К раствору соединения из части В (150.8 мг, 0.64 ммоль) в СН₂С1₂ (1.0 мл) добавляют бортрифторид-диметилсульфидный комплекс (0.41 мл, 3.90 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 28 ч. После завершения добавления МеОН (6.0 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч и упаривают в вакууме. Хроматография (81О₂ 230-400 ячеек, смесь 4:1 СН₂С1₂/эфир) остатка обеспечивает указанное в заголовке соединение (135 мг, 96% выход) в виде твердого вещества красноватого цвета.

ЬСМ8 (Е8) м/е 222 (М+Н).

Часть Ό. 4-Амино-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)фенол

К раствору соединения из части С (64.0 мг, 0.29 ммоль) в Е!ОАс (5.0 мл) и МеОН (0.3 мл) добавляют 5% Рб-С (15.0 мг) и суспензию гидрируют (1 атм) в течение 4.5 ч. Суспензию фильтруют через плотный слой целита и фильтровальную лепешку промывают МеОН (20 мл). Объединенные фильтраты упаривают, чтобы получить указанное в заголовке соединение (52.2 мг, 93% выход) в виде масла красноватого цвета: М8 (электроспрей, + ионы) м/е 192 (М+Н).

Часть Е. 6-(4-Хлорфенил)-3-(4-гидрокси-3 -(1 -метил-1Н-тетразол-5-ил)фенил)тиено [3,2б]пиримидин-4-(3Н)-он

Продукт из части Ό (52.2 мг, 0.27 ммоль) и формамидин, описанный в части С Примера 1 (175 мг, 0.54 ммоль) смешивают с фенолом (295 мг) и нагревают при температуре 125°С в течение 46 мин. После охлаждения до температуры 20°С, смесь растворяют в эфире (8.0 мл) и дают возможность отстояться в течение 1 ч. Эфирный раствор декантируют и образованное твердое вещество кристаллизуют из смеси СН₂С1₂/эфир, чтобы получить указанное в заголовке соединение (64.5 мг, 55% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета: М8 (электроспрей, + ионы) м/е 437 (М+Н).

- 24 016126

Часть Р.

Смесь продукта из части Е (30.3 мг, 0.07 ммоль), К₂СО₃ (11.0 мг, 0.08 ммоль), СН₃С№ (2.0 мл), воды (0.2 мл) и изобутиленоксида (45 мкл, 0.51 ммоль) нагревают при температуре 125°С в течение 2.5 ч в микроволновом реакторе. Конечную смесь разбавляют СН₂С1₂ (40 мл) и промывают водой (5.0 мл). Водный раствор промывают, снова экстрагируют СН₂С1₂ (2x5 мл) и объединенные органические экстракты сушат (№₂БО₄) и концентрируют. Хроматография (БЮ₂ 230-400 ячеек, смесь от 1/4 до 1/9 СН₂С1₂/ЕЮАс) сырого продукта дает указанное в заголовке соединение (17.0 мг, 48% выход) в виде твердого вещества желтоватого цвета.

Ή ЯМР (СП₂С1₂+СП₃ОП капли, 35°С, част./млн) δ 8.23 (с, 1Н), 7.70 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.66 (дд, 1=8.8, 2.6 Гц, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 7.56 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.45 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.31 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 4.09 (с, 3Н), 3.95 (с, 2Н), 1.15 (с, 6Н);

НРЬС (способ 6): 6.85 мин;

ЬСМБ (ЕБ): м/е 509 (М+Н).

Пример 93. Метил-3-(5-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-(2-гидрокси-2метилпропокси)фенил)изоксазол-4-карбоксилат

К раствору 2-гидрокси-5-нитробензальдегида (2.10 г, 12.6 ммоль) в пиридине (31.0 мл) и Е1ОН (5.0 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (1.75 г, 25.2 ммоль). После перемешивания при температуре 20°С в течение 10 ч, смесь разбавляют СН₂С1₂ (125 мл) и промывают водой (4x70 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат (№₂БО₄) и упаривают. Остаток растирают в порошок с Е1ОН и фильтруют. Полученное твердое вещество промывают эфиром и сушат в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение (1.86 г, 81% выход) в виде твердого вещества желтоватого цвета: МБ (электроспрей, + ионы) м/е 183 (М+Н).

Часть В. Этил-3-(2-гидрокси-5-нитрофенил)изоксазол-4-карбоксилат

К раствору соединения из части А (365 мг, 1.96 ммоль) и пиридина (35 мкл, 0.43 ммоль) в 1,2дихлорэтан (6.0 мл) добавляют Ν-хлорсукцинимид (296 мг, 2.17 ммоль) порциями в течение более 15 мин. После завершения добавления смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 25 мин и при температуре 50°С в течение 20 мин. Добавляют дополнительное количество NСБ (150 мг, 1.10 ммоль) и нагревание при температуре 50°С продолжают в течение 20 мин. В это время добавляют этил(3диметиламино)акрилат (0.56 мл, 3.91 ммоль) с последующим добавлением раствора Е1^ (0.30 мл, 2.15 ммоль) в 1,2-ЭСЕ (3.0 мл) в течение более 40 мин. Перемешивание продолжают затем при температуре 50°С в течение 1.5 ч и при температуре 20 С в течение ночи. Смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл) и промывают 0.5 М КН₂РО (30 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой сушат (№ьБО₄ и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью двух последовательных хроматографий (БЮ₂ 230-400 ячеек, первый элюент: смесь 7:3 гексан/ЕЮАс, второй элюент: смесь 95/5 СН₂С1₂/эфир), чтобы получить указанное в заголовке соединение (134.6 мг, 25% выход) в виде твердого вещества желтоватого цвета: МБ (электроспрей, + ионы) м/е 279 (М+Н).

- 25 016126

Часть С.

о

Применяют аналогичные методики, описанные для получения соединений в частях Ό, Е и Е примера 92, чтобы превратить продукт из части В в соответствующую карбоновую кислоту указанного в заголовке соединения. Обработка указанной кислоты смесью 3 М НС1/СН₂С1₂, МеОН, МеОАс (получают путем добавления АсС1 в раствор 3:2 СН₂С1₂/МеОН при температуре 0°С и последующее перемешивание при температуре 20°С в течение 30 мин) дает на выходе желаемый метилэфирное соединение.

Ή ЯМР (СБ₂С1₂ + СБ₃ОБ капли, част./млн) δ 8.36 (с, 1Н), 8.21 (с, 1Н), 8.05 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.72 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.61 (с, 1Н), 7.57 (дд, 1=8.8, 2.6 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=8.5 Гц, 2Н);

НРЬС (способ 6): 7.63 мин;

ЬСМ8 (Е8): 552 (М+Н).

Пример 94. 1-(4-(6-(2,4-Дихлорфенил)-4-оксо-тиено[3,2-Ф]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)-2-метил-2-пропанол

Часть А. Метил-3-(2,2,2-трифторацетамидо)тиофен-2-карбоксилат о

ΝΗ

К раствору метил-3-амино-2-тиофенкарбоксилата (10 г, 64 ммоль) и пиридина (6.2 мл, 76 ммоль) в МеСИ (130 мл) при температуре 0°С добавляют по каплям ТЕАА (12 мл, 83 ммоль) с такой скоростью, чтобы поддержать значение внутренней температуры ниже 7°С. После перемешивания в течение 5 мин реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры. Через 30 мин при этой температуре реакционную смесь выливают в воду со льдом (1.5 л). Смесь перемешивают в течение 40 мин. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой (2x50 мл) и частично сушат на фильтре. Осадок соместно упаривают трижды с Е1ОН (200-мл порции), чтобы обеспечить метил-3(трифторацетиламино)-2-тиофенкарбоксилат в виде твердого вещества желтого цвета (15 г, 96%).

Часть В. Метил-3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксилат

О

К перемешиваемому раствору изо-Рг₂ИН (6.2 мл, 3.2 ммоль) в ТГФ (100 мл) на бане сухой лед-изоРгОН добавляют по каплям н-бутиллития (2.5 N в гексане, 17 мл, 43 ммоль). Через 5 мин смесь помещают на баню воды со льдом. Через еще 5 мин смесь охлаждают на бане сухой лед-изо-РгОН. К указанному перемешиваемому раствору добавляют по каплям в течение более 2 мин раствор метил-3(трифторацетиламино)-2-тиофенкарбоксилата (3.5 г, 14 ммоль) в ТГФ (15 мл). Через 5 мин добавляют одной порцией 1,2-диброметан (4 мл). Через 5 мин последовательно добавляют МеОН (3.5 мл) и насыщенный раствор ИаНСО₃ (150 мл), содержащий тиосульфат натрия (5 г). Смесь удаляют из охлаждающей бани и дают возможность нагреться до комнатной температуры, после чего добавляют Е1ОАс (250 мл). После разделения водный слой экстрагируют Е1ОАс (2x100 мл). Три объединенных органических слоя промывают рассолом (2x100 мл), сушат (Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток абсорбируют на Целите® 545 и хроматографируют (12 г силикагеля, от 10% смесь ЕЮАс-гексан до 25% смесь Е1ОАс/гексан, 50 мл/мин). Фракции, содержащие продукт объединяют и повторно хроматографируют (12 г силикагеля, 10% смесь Е1ОАс-гексан, 50 мл/мин), чтобы обеспечить метил-5-бром-3(трифторацетиламино)-2-тиофенкарбоксилат в виде твердого вещества бледно-желтого цвета 0.98 г (21%).

Метил-5-бром-3-(трифторацетиламино)-2-тиофенкарбоксилат (2.0 г, 6.2 ммоль) перемешивают в 120 мл 0.25 N К₂СО₃ в смеси 7:3 МеОН/вода. Через 2.5 ч основную часть МеОН удаляют в вакууме. Остаток распределяют между рассолом (75 мл) и СН₂С1₂ (100 мл). Органический слой сушат (Мд8О₄) и

- 26 016126 концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить метил-5-бром-3-амино-2-тиофенкарбоксилат в виде твердого вещества желтого цвета (1.4 г, 100%).

Часть С.

Раствор этил-5-бром-3-амино-2-тиофенкарбоксилата (1.0 г, 4.2 ммоль) и диметилформамид диметилацеталя (1.1 мл, 8.5 ммоль) в ΕΐΟΗ (30 мл), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 50 мин. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме. Остаток азеотропно упари вают с толуолом (2x20 мл), чтобы получить на выходе метил-5-бром-3-(((диметиламино)метилен)амино)-2-тиофенкарбоксилат. Остаток и 1-((4-амино-2-метокси)фенокси)-2-метил-2-пропанол (0.90 мг, 4.2 ммоль) (описано в части В примера 82) смешивают с фенолом (4 г) до нагревания при температуре 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь хроматографируют (120 г силикагеля, от 0Η₂Ο₂ до 50% смеси ΕΐΟΛ^0Η₂Ο₂), чтобы обеспечить 1-(4-(6-бром-4-оксо-тиено[3,2-б]пиримидин-3(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)-2-метил-2-пропанол в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (1.2 г, 67%).

Часть Ό.

Смесь 1 -(4-(6-бром-4-оксо-тиено [3,2-б]пиримидин-3 -(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)-2-метил-2пропанола (50 мг, 0.12 ммоль), 2,4-дихлорбензолбороновой кислоты (21 мг, 0.18 ммоль), Ν;·ι₂ί'Ό₃, (31 мг, 0.29 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (10 мг, 0.0088 ммоль), ^-дегазированный диоксан (1 мл) и ^-дегазированную воду (0.5 мл) нагревают на бане при температуре 110°С в течение 30 мин. Смесь после охлаждения выливают в полунасыщенный раствор NаΗСΟз (3 мл). Смесь экстрагируют 0Η₂Ο₂ (2x5 мл). Объединенные органические слои сушат (Μ§8Ο₄) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (4 г силикагеля, от ί.Ή₂ί.Ί₂ до 50% смеси ΕΐΟΛ^№₂Ο₂), чтобы обеспечить 1-(4-(6(2,4-дихлорфенил)-4-оксо-тиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)-2-метил-2-пропанол в виде твердого вещества грязно-белого цвета (41 мг, 71%).

¹Н ЯМР (СИС1₃) δ 8.09 (с, 1Η), 7.54 (с, 1Η), 7.49 (м, 2Н), 7.29 (дд, 1=8,2 Гц, 1Η), 6.84-6.96 (м, 3Н), 3.81 (с, 5Н), 1.30 (с, 6Н);

№ЬС (способ 7) 4.2 мин;

ΕϋΜδ (Ε8) м/е 491 (М+Н).

Примеры 95-103.

Следующие соединения получают из 1-(4-(6-бром-4-оксо-тиено[3,2-б]-пиримидин-3-(4Н)-ил)-2метоксифенокси)-2-метил-2-пропанола, используя методики, аналогичные тем, которые описаны в примере 94, часть Е. Время реакции меняется от 20 мин до 17 ч и температура меняется от комнатной температуры до 100°С. В некоторых случаях используют большой избыток (до 3 эквивалентов) подходящей бороновой кислоты. Используют растирание в порошок хроматографированных продуктов с метанолом, чтобы удалить следы 1-(4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)-2-метил-2пропанола. Для хроматографии смеси МеОН/С^СЦ ΕΐΟΛ^№₂Ο₂ или Смесь ΕΐΟΛс/гексан используют в виде растворителей.

Пример #	X	Масс спек. М+Н	НРОС задержки (минуты)	НЯМР
95	4-С1-2-Ме-РЬ	471	4.1 Способ #7	’н ЯМР (СОСО δ: 8.16 (с, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.28- 7.34 (м, 3 Н), 7.01-7.04 (м, 1Н), 6.92-6,97 (м, 2 Н), 3.89 (с, 5 Н), 2.46 (с, 3 Η). 1.38 (с, 6 Н)

- 27 016126

96	3, 4-Ме,-Рй	451	4.2 Способ #7	'Н ЯМР (СОС1₃) 5: 8.06 (с, 1Н), 7.39-7.44 (м, 3 Н), 7.15-7.17 (м, 1Н), 6.84-6.96 (м, 3 Н), 3.82 (с, 5 Н), 2.28 (с, 3 Н), 2.25 (с, 3 Η), 1.30 (с, 6 Н)
97	4-МеО-РЬ	453	3.8 Способ #7	'Н ЯМР (СОС1,) 8: 8.04 (с, 1Н). 7.58-7.60 (м, 2 Н), 7,37 (с, 1Н), 6.83-6.95 (м, 5 Н), 3.80 (с, 5 Н), 3.79 (с, 3 Н), 2.50 (уширенный с, 1 Η), 1.29 (с, 6 Н)
98	4-Εΐ-ΡΙι	451	4.2 Способ #7	Ή ЯМР (СЕ>С1₃) δ: 8.06 (с, 1Н), 7.46 (с, ΙΗ), 7.227.60 (Аг А₂В₂, 4 Н), 6.84-6.96 (м, 3 Н), 3.82 (с, 5 Н), 2.64 (кв, Д = 8 Гц, 2 Н), 1.30 (с, 6 Н), 1.21 (т, Д = 8 Гц)
Пример #	X	Масс спек. М+Н	НРЬС задержки (минуты)	НЯМР
99	4-СРгРЬ	491	4.0 Способ #7	'н ЯМР (СОС1₃) δ: 8.09 (с, 1Н), 7.66-7.79 (Аг А₂В₂, 4 Н), 7.57 (с, 1Н), 6.95-6.97 (м, 1Н), 6.85-6.90 (м, 2 Н), 3.82 (с, 5 Н), 1.31 (с, 6 Н)
100	4-С'М-РН	448	3.5 Способ #7	Ή ЯМР (ССС1₃) 6: 8.19 (с, 1Н), 7.78-7.87 (АгА₂В₂, 4 Н), 7.68 (с, 1Н), 7.05 (д, 1 = 8 Гц. 1Н), 6.94-6.98 (м, 2 Н), 3.91 (с, 5 Н), 1.40 (с, 6 Н)
101	З-СК-РК	448	3.5 Способ #7	Ή ЯМР (СОС1₃) δ: 8.09 (с, 1Н), 7.93 (т, ) = 1 Гц, ГН), 7.87-7.89 (м, 1Н), 7.64-7.66 (м, 1Н), 7.52-7.54 (м, 2Н), 6.96 (д, ) = 8 Гц, 1Н), 6.85-6.90 (м, 2 Н), 3.82 (с, 5 Н), 2.51 (уширенный с, 1Н), 1.31 (с, 6Н)
102	4-МН_:-РЬ	438	2.9 Способ #7	'Н ЯМР (СОС1₃) δ 8.10 (с, 1Н), 7.56 (я, У = 9 Гц, 2 Н), 7.39 (с, 1Н), 6.91-7.0 (м, 3 Н), 6.74 (д, ./ = 8 Гц, 2Н), 3.88 (с, 5Н), 1.37 (с, 6Н)
103	4-ΝΜβ₂-Ρ6	466	3.8 Способ #7	'н ЯМР (СОС1₃) δ 8.03 (с, 1Н), 7.56 (д, 4 = 9 Гц, 2 Н), 7.32 (с, 1Н), 6.84-6.96 (м, 3 Н), 6.70 (м, 2 Н), 3.81 (с, 5 Н), 2.98 (с, 6 Η), 1.30 (с, 6 Н)

Пример 104. 6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-гидроксипропокси)-3-метоксифенил)тиено[3,2-б]пиримидин4-(3Н)-он

Часть А. 1-(2-Метокси-4-нитрофенокси)пропан-2-он

Смесь калийной соли 4-нитрогваякола (2.00 г, 9.65 ммоль) и хлорацетона (1.15 мл, 14.5 ммоль) в 20 мл ДМФА нагревают при температуре 80°С в течение 3 ч. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. Образуется осадок, который фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение (1.63 г) в виде твердого вещества грязнобелого цвета.

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 2.29 (с, 3Н), 3.96 (с, 3Н), 4.71 (с, 2Н), 6.74 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.76 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.84 (дд, 1=8.79 Гц, 2.20 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (СПС1₃) δ 26.37, 56.33, 73.62, 107.11, 111.88, 117.36, 142.33, 149.23, 152.49, 203.40;

НРЬС (способ 1): 1.98 мин (100%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 226 [М+Н].

Часть В. 1-(2-Метокси-4-нитрофенокси)пропан-2-ол он

К смеси 1-(2-метокси-4-нитрофенокси)пропан-2-она (300 мг, 1.33 ммоль) в 1.3 мл МеОН и 1.3 мл Н₂О при комнатной температуре добавляют по каплям в течение более 5 мин раствор №1ВН₄ (53 мг, 1.40 ммоль) в 0.5 мл Н2О. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляют 0.2 мл НОАс, а затем 2 мл Н2О. Осадок фильтруют, промывают Н2О и сушат в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение (270 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 1.28 (д, 1=6.05 Гц, 3Н), 2.68, (с, 1Н), 3.87-3.92 (м, 4Н), 4.03-4.05 (м, 1Н), 4.23-4.29 (м, 1Н), 6.89 (д, 1=9.35 Гц, 1Н), 7.72 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.86 (дд, 1=8.80 Гц, 2.75 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1з) δ 18.66, 56.19, 65.90, 74.84, 106.73, 111.66, 117.60, 141.79, 149.21, 153.62;

НРЬС (способ 1) 2.29 мин время задержки, (100%);

- 28 016126

ЬСМ8 (Е8): м/е 228 [М+Н].

Часть С. 6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-гидроксипропокси)-3-метоксифенил)тиено [3,2-6] пиримидин-4(3Н)-он

1-(2-Метокси-4-нитрофенокси)пропан-2-ол превращают в указанное в заголовке соединение соответствии с методикой, аналогичной методике, ранее описанной в примере 1.

Ή ЯМР (ОМ8О-6₆) δ 1.16 (д, 1=6.05 Гц, 3Н), 3.77-3.82, (м, 4Н), 3.88-3.91 (м, 1Н), 3.94-4.02 (м, 1Н),

4.89 (д, 1=4.39 Гц, 1Н), 7.03 (дд, 1=8.79 Гц, 1.64 Гц, 1Н), 7.10 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.18 (д, 1=1.65 Гц, 1Н),

7.57 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.92 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.97 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (ОМ8О-6₆) δ 20.03, 55.58, 64.21, 73.88, 111.63, 112.68, 119.43, 121.56, 121.84, 127.66,

129.10, 129.57, 131.02, 134.09, 148.27, 148.80, 149.32, 149.60, 155.91, 157.23;

НРЬС (способ 1) 3.64 мин время задержки, (100%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 443 [М+Н]⁺.

Пример 105. (В)-6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-гидроксипропокси)-3-метоксифенил)тиено[3,26]пиримидин-4-(3Н)-он

ОН

Часть А. (В)-2-((2-Метокси-4-нитрофенокси)метил)оксиран.

К раствору Р1ь,Р (23.3 г; 88.7 ммоль) в 450 мл ТГФ, охлажденному до температуры 0°С, добавляют раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (20.4 г; 88.7 ммоль) в 50 мл ТГФ в течение более 15 мин. После перемешивания при температуре 0°С в течение 10 мин добавляют 4-нитрогваякол (10.0 г; 59.1 ммоль), а затем (8)-глицидный спирт (6.3 мл; 94.6 ммоль) в течение более 10 мин, смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Раствор концентрируют и остаток растворяют в Е1ОЛс, промывают Н₂О и рассолом, сушат над безводным Мд8О₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/Е1ОЛс; градиент от 100:0 до 1:3). Фракции с примесями концентрируют при пониженном давлении и остаток затем очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/Е1ОЛс; градиент от 100:0 до 0:100). Чистые фракции после обеих очисток объединяют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 9.58 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

Ή ЯМР (СОС1з) δ 2.78-2.80 (м, 1Н), 2.94-2.96 (м, 1Н), 3.40-3.43 (м, 1Н), 3.96 (с, 3Н), 4.06-4.11 (м,

1Н), 4.41-4.44 (м, 1Н), 6.98 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.75 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.89 (дд, 1=8.79 Гц, 2.19 Гц, 1Н); ¹³С ЯМР (СБС1₃) δ 28.20, 44.57, 49.75, 56.28, 70.17, 106.80, 111.71, 117.50, 141.92, 149.20, 153.38; НРЬС (способ 1) 2.09 мин время задержки;

ЬСМ8 (Е8): м/е 226 [МН-Н]⁺.

Часть В. (В)-1-(2-Метокси-4-нитрофенокси)пропан-2-ол

ОН

К 160 мл Е1₂О, охлажденному до температуры 0°С, добавляют порциями Ь1С1О₄ (80 г; 752 ммоль) в течение более 20 мин. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и добавляют (В)-2((2-метокси-4-нитрофенокси)метил)оксиран (9.55 г; 42.5 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 10 мин, добавляют диметиламиноборан (3.40 г; 46.6 ммоль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Суспензию разбавляют СН₂С1₂ и перемешивают в химическом стакане с Н2О, пока не прекратится выделение газа. Органический слой промывают Н2О, сушат над безводным Мд8О₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок в СН2С12, фильтруют и фильтрат очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/Е1ОЛс; градиент от 100:0 до 100:0), чтобы получить 6.83 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

- 29 016126

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 1.31 (д, 1=6.59 Гц, 3Н), 2.77 (уширенный с, 1Н), 3.90-3.94 (м, 4Н), 4.05-4.08 (м,

1Н), 4.24-4.32 (м, 1Н), 6.92 (д, 1=9.35 Гц, 1Н), 7.74 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 7.88 (дд, 1=8.79 Гц, 2.74 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1₃) δ 18.64, 56.18, 65.87, 74.85, 106.73, 111.66, 117.60, 141.76, 149.20, 153.63;

НРЬС (способ 1) 2.17 мин время задержки;

ЬСМ8 (Е8): м/е 228 [М+Н]⁺.

Часть С.

он

Превращение (К)-1-(2-метокси-4-аминофенокси)-пропан-2-ола в указанное в заголовке соединение осуществляют в расплавленном феноле, как описано в примере 89.

Ή ЯМР (БМ8О-6₆) δ 1.16 (д, 1=6.05 Гц, 3Н), 3.77-3.82, (м, 4Н), 3.88-3.91 (м, 1Н), 3.94-4.02 (м, 1Н),

¹³С ЯМР (БМ8О-6₆) δ 20.03, 55.58, 64.21, 73.88, 111.63, 112.68, 119.43, 121.56, 121.84, 127.66,

129.10, 129.57, 131.02, 134.09, 148.27, 148.80, 149.32, 149.60, 155.91, 157.23;

[а]₅₈э=-10.1°С при температуре 23°С в течение 12.3 мг в 1 мл СН₂С1₂;

НРЬС (способ 1) 3.64 мин время задержки, (100%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 443 [М+Н]⁺.

Пример 106. (8)-6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-гидроксипропокси)-3-метоксифенил)тиено[3,2-6] пиримидин-4-(3Н)-он

Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 105 за исключением замены (К)-глицидного спирта на (8)-глицидный спирт.

129.10, 129.57, 131.02, 134.09, 148.27, 148.80, 149.32, 149.60, 155.91, 157.23;

[а]₅₈э=+9.5°С при температуре 23°С в течение 10.08 мг в 1 мл СН₂С1₂;

НРЬС (способ 1) 3.64 мин время задержки, (100%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 443 [М+Н]⁺.

Примеры 109-121.

Указанные примеры получают, следуя способу, описанному в примере 1. За исключением того, что анилиновый компонент является коммерчески доступным.

- 30 016126

Пример #	Аг	Масс спек, М+Н	НРЬС задержки (минуты)	НЯМР	Коммен тарип синтеза
109		459	3.39 Способ # 1	Ή ЯМР (ϋΜ5Ο-άί) 8 3.693.76 (м, 4Н), 3.99-4.07 (м, 4Н), 4.84-4.90 (м, 2Н), 7.03 (дд, 3 = 8.79 Гц, 2.63 Гц, ’ 1Н), 7.12 (д, 3 =8.35 Гц, 1Н), 7.20 (д, 3 = 2.64 Гц, 1Н), 7.58 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 7.93 (д, 3 = 8.35 Гц, 2Н), 7.98 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н)	ΑγΝΗ_: с помощью методики В
110	Ж	380	3.55 Способ#!	’Н ЯМР (ОМЗО-си) 8 7.03 (д, Д - 8.79 Гц, 1Н), 7.56-7.58 (м, ЗН), 7.76 (уширенный с, 1Н), 7.91 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 7.96 (с, 1Н),8.39(с, 1Н)
111	л.	383	3.99 Способ #1	¹Н ЯМР (СОСЪ) & 2.28 (с, ЗН), 3.86 (с, ЗН), 6.88-6.89 (м, 2Н), 7,26-7.29 (м, 1Н), 7.44 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (я, Д = 8.25 Гц, 2Н), 8.15 (с, 1Н)
112	χγ^ϋ\|	403	3.93 Способ #1	‘н ЯМР (ΏΜ8Ο-4) δ 3.88 (с, ЗН), 7.16 (дд, Д = 8.35 Гц, 2.19 Гц, 1Н), 7.43 (д, Д = 2.20 Гц, 1Н), 7.58 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.61 (д, 3 = 8.35 Гц, 1Н), 7.93 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 8.00 (с, 1Н) 8.45 (с, 1Н)
113	Д5	339	3.73 Способ #!	Ή ЯМР (СОС1,) 8 7.44-7.46 (м, 4Н), 7.52-7.59 (м, 4Н), 7.65-7.69 (м, 2Н),8.15(с, 1Н)
114	ж	355	3.59 Способ #1	'Н ЯМР (ϋΜδΟΟ 8 6.89 (д, Д =8.79 Гц, 2Н), 7.31(д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.57 (д, Д =8.35 Гц, 2Н), 7.92 (д, 3 =8.79 Гц, 2Н), 7.96 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н) 9.89 (уширенный с, 1Н)
115	ХХ'“	369	3.53 Способ #1	'Н ЯМР (□МХО-бв) δ 4.57 (д, 3 = 5.7 Гц, 2Н), 5.35 (т, 1Н), 7.48 (с, 4Н), 7.59 (д, Д =8.79 Гц, 2Н), 7.93 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.98 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н)
116		399	3.51 Способ #1	'Н ЯМР (ЭМКО-сЦ) 8 3.723.76 (м, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 4.92 (т, ЗН), 7.09 (д, Д = 9.23 Гц, 2Н), 7.44 (д, 3 = 9.23 Гц, 2Н), 7.57 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.92 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 7.97 (с, ЗН), 8.39 (с, 1Н)	ΑτΝΗ₂ с помощью методики В
117	хг^	413	3.68 Способ #1	'Н ЯМР (ОМ8ОЧ) 5 1.16 (д, Д = 6.16 Гц, ЗН), 3.33 (с, ЗН), 3.83-4.00 (м, ЗН), 4.92 (д, Д = 4.84 Гц, 1Н), 7.08 (Д, Д = 9.23 Гц, 2Н), 7.44 (д, 3 = 9.23 Гц, 2Н), 7.58 (д, Д =8.79 Гц, 2Н), 7.92 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 7.97 (с, ΙΗ), 8.39 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ с помощью методики В

- 31 016126

118	Л.	355	3.61 Способ #1	’Н ЯМР (ϋΜδΟ-φ) δ 6.906.94 (м, ЗН), 7.32-7.36 (м, 1Н), 7.58 (д, 3 = 8.35 Гц, 2Н), 7.92 (д, Д =8.34 Гц, 2Н), 7.97 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н) 9.93 (уширенный с, 1Н)
119		369	3.51 Способ #1	’Н ЯМР (ϋΜδΟ-φ) а 4.57 (д, Д = 5.7 Гц, 2Н), 5.37 (т, 1Н), 7.39-7.54 (м, 4Н), 7.58 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.93 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 7.98 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н)
120		399	3.55 Способ #1	’Н ЯМР (СОС1₃) 5 2.05 (уширенный с, 1Н), 3.99 (уширенный м, 2Н), 4.14 (т, 2Н), 7.01-7.08 (м, ЗН), 7.44749 (м, ЗН), 7.54 (с, 1Н), 7,65- 7.68 (и, 2Н), 8.14 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ с помощью методики В
121	ρχ	369		'Н ЯМР (СОСк) 8 3.85 (с, ЗН), 7.02-7.1 (м, ЗН), 7.48 (д, ί 8.8 Гц, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7.76 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 8.27 (с, 1Н)

Примеры 122-153.

С1

Пример #	К	Масс спек. М+Н	НРЬС задержки (минуты)	НЯМР	Комментарии синтеза
122	н	385	3.62 Способ #1	Ή ямр (ϋΜδο-φ) δ 3.78 (с, ЗН), 6.88-6.93 (м, 2Н), 7.12 (д, Д = 1.65 Гц, 1Н), 7.57 (д,Д = 8.80 Гц, 2Н), 7.92 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7.96 (с, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 9.42 (с, ΙΗ)
123	Ас	427	4.48 Способ #1	'Н ЯМР (ϋΜ8Ο-φ) δ 2.30 (с, ЗН), 3.80 (с, ЗН), 7,15 (дд, 3 = 8.79 Гц, 2.20 Гц, 1Н>, 7.27 (д, Д =8.24 Гц. 1Н), 7.40 (д, Д = 2.20 Гц, 1Н), 7.57 (д, Д = 8.80 Гц, 2Н), 7.92 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 8.46 (с, 1Н)	Ацилирование соед. по Пр, 122
124	СН₂СЫ	424	3.56 Способ #1	Ή ямр (омзо-с!,) а 3.81 (с, ЗН), 5.22 (с, 2Н), 7.14 (дд, Д = 8.35 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7.27 (а, 3 =8.35 Гц, ΙΗ), 7.32 (д, Д = 2.20 Гц, 1Н), 7.57 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 7.93 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 7.98 (с, 1Н) 8.43 (с, 1Н)	ΛγΝΙΙι с помощью методики В
125	(СН₂)₄Ме	455	4.19 Способ #1	Ή ямр (сос1₃) δ 0,95 (т, Д = 7.7 Гц, ЗН), 1.38-1.52 (м, 4Н), 2.43 (квинтет, 3 = 7 Гц, 2Н), 3.89 (с, ЗН), 4.07 (т, 2Н, Д = 7.0 Гц), 6.91-6.95 (м,2Н), 6.98 (д. 1Н, Д = 8.4 Гц), 7,45 (д, 2Н, 3_АВ = 8.7 Гц), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, Д_АВ = 8-7 Гц), 8.14 (с, 1Н)	ΑχΝΗ₂ с помощью методики В

- 32 016126

126	(СН₂)„СО₂Ме	499	3.78 Способ #1	Ή ЯМР (СТК71₃) £ 1.81-1.96 (м, 4Н), 2.43(т, 2Н, 1 = 4.4 Гц), 3.69 (с, ЗН), 3.89 (с, ЗН), 4.09(т, 2Н, 1 = 6.1 Гц), 6.91-6.95 (м, 2Н), 6.98 (д, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 7.45 (д, 2Н, 1_АВ = 8.7 Гц), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 2Н, 1_АЕ = 8.7 Гц), 8.14 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ с помощью методики В
127	(СВЬ)₄СОЧН_г	484	3.39 Способ #1	Ή ЯМР (СЕ>С1-)8 1.81-1.96 (м, 4Н), 2.43 (т, 2Н, ), 3.89 (с, ЗН), 4.13 (т,2Н), 6.91-7.04 (м, ЗН), 7.45 (д, 2Н), 7.54 (е, 1Н), 7.66 (д, 2Н), 8.14 (с, 1Н)	Нагревание соед. По Пр. 126 с ΝΗ₃ΜβΟΗ
128	СН₂СН₂ОН	429	3.49 Способ 41	Ή ЯМР (ОМ5О-Ю δ 3.72-3.75 (м, 2Н), 3.77 (с, ЗН), 4.03 (т, 2Н), 4.91 (т, 1Н), 7.03 (дд, 1 = 8.80 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7.10 (д, 1 = 8.80 Гц, 1Н), 7.18 (д, 1 = 2.75 Гц, ΙΗ), 7.56 (д, 1 = 8.79 Гц, 2Н), 7.91 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.97 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ с помощью методики В
129	СН₂СН₂О8О₂Ме	507	3.53 Способ # 1	’н ЯМР (СОСЬ) 0 3.17 (с, ЗН), 3.88 (с, ЗН), 4.33-4.35 (м, 2Н), 4.64-4.66 (м, 2Н), 6.95 (дд, 1 - 8.79 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.99 (д, 1 = 2.20 Гц, 1Н), 7.02 (д, 1 = 8.24 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)	Обработка соед. по Пр. 128 МаСЬ
130	СН₂СН₂ОСО1ЧНМе	486	3.54 Способ #1	*Н ЯМР (ϋΜ5Ο-φ,) 5 2.82 (д, 1 = 4.95 Гц, ЗН), 3.90 (с, ЗН), 4.29 (т, 2Н), 4.48 (т, 2Н), 6.92 (дд, 3 = 8.25 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.96 (д, 1 = 2.75 Гц, 1Н), 7.03 (д, 1 =8.24 Гц, Ш), 7.26 (с, 1Н), 7.45 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.54 (с, ΙΗ), 7.66 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н)	Ацилирование соед. по Пр. 128 МеЫСО

- 33 016126

131	СН₂СН₂ОМе	443	3.64 Способ # 1	’Н ЯМР (СОС1з) δ 3.46 (с, ЗН), 3.80-3.83 (м, 2Н), 3.88 (с, ЗН), 4.23 (т, 2Н), 6.91 (дд, Д = 8.80 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.94 (д, 1 = 2.20 Гц, 1Н), 7.03 (д, 3 = 8.24 Гц. 1Н), 7.43 (д, Д - 8.79 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.64 (д, I - 8.80 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н)	Метилирование соед. по Пр. 128 Ме!
132	СН₃СОМе	441	3.64 Способ #1	Ή ЯМР (СОС1₃) 3 2.32 (с, ЗН), 3.92 (с, ЗН), 4.66 (с, 2Н), 6.87- 6.94 (м, 2Н), 7.01 (д, Д = 2.20 Гц, 1Н), 7.44 (д, 3 = 8.24 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, I = 8.24 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)	ΑγΝΗ, с помощью методики В
133	СН₂СН(ОН)СО₂Н	473	3.5 Способ #1	'н ЯМР (ϋΜΚΟ-φ) δ 3.77 (с, ЗН), 3.92-3.97 (м, 2Н), 4.24-4.29 (м, ΙΗ), 6.73-6.76 (м, 1Н), 7.01 (дд, 1 = 8.79 Гц, 2.64 Гц, 1Н), 7.08-7.16 (и, ЗН), 7.57 (д, ί = 8.79 Гц, 2Н), 7.92 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 7.97 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Η)	ΑγΝΗ₂ с помощью методики С
134	СН₂СН(Вц)ОН	485.6	7.34 Способ #6	'Н ЯМР (СГ)С1з) δ 0.96 (т, 3 = 7.1 Гц, ЗН), 1.37-1.40 (м, 4Н), 1.46-1.58 (м,2Н), 3.89 (с, ЗН), 3.89-3.91 (м, 1Н). 4.12(Д, Д=7 Гц, 2Н), 6.93 (ДД, 3 = 2.6 Гц, 8.4 ΗΖ, 1Н), 6.95 (д, 3_АВ= 8.6, ΙΗ), 7.03 (д, З_лв= 8.6, ΙΗ), 7.44 (д, 3 =8.8, 2Н), 7.54 (с, 2Н), 7.66 (д, 1 = 8.8 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ с помощью методики С
135	СН₂СН(Рг)ОН	4.71	6.76 Способ #6	'Н ЯМР (СОСЬ) 3 0.94 (т, 1-7.1 Гц, ЗН), 1.41-1.55 (м, 4Н), 3.89 (с, ЗН), 3.90-3.92 (м, 1Н), 4.09 (д, 3 = 7.5 Гц), 6.92 - 6.98 (м, 2Н), 7.03 (д, 3 = 7.5 Гц, 1Н), 7.45 (д, 3 8.8, 2Н), 7.54 (с, 2Н), 7.66 (д, 3 = 8.8 Гц, 2Н),8.17(с, 1Н)	ΑγΝΗί с помощью методики С

- 34 016126

136	СН₂СН(Е1)ОН	457	6.12 Способ #6	Ή ямр (соею δ 1.05 (т, ί = 7.5 Гц, ЗН), 1.61 (м, 2Н), 4.0 (и, 1Н), 4.12 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 6.94 (дд, Ж), 6.95 (д, 3 =8.4 Гц, 1Н), 7.04 (д, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.45 (д, 3 = 8.4 Гц, 2Н), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 3 = 8.8 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н)	ΑγΝΗ? с помощью методики С
137	СН₂С(Ме)(Е1)ОН	471	6.64 Способ #6	'Н ЯМР (СОС1₃) 3 1.00 (т, 3 = 7.5 Гц, ЗН), 1.31 (с, ЗН), 1.71 (м, 2Н), 3.89 (с, ЗН), 3.91(м, 2Н), 6.92-6.96 (м, 2Н), 7.03 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.46 (д, 3 = 8.8 Гц, 2Н), 7.58 (с, 2Н), 7.66 (д. 1 = 8.8 Гц), 2Н), 8.15 (с, 1Н)	ΑχΝΗ₂ с помощью методики С
138	СН₂СН₂С(Ме)₂ОН	471	6.14 Способ #6	’Н ЯМР (СЦС1₃) 8 1.44 (с, 6Н). 2.02 (т, 3 = 5.6 Гц, 2Н), 3.87 (с, ЗН), 3.94 (АВ„, 2Н), 6.91 (дд, 3 = 2.6, 8.3 Гц, 1Н), 6.99 (д, 3 = 2,6 Гц, !Н), 7.19 (д, 3=8.8 Гц, 1Н), 7.45 (д, 3 =8.8 Гц, 2Н), 7.54 (с, 2Н), 7.67 (д, I = 8.8 Гц), 2Н), 8.27 (с, Ж)	ΑγΝΗ₂ с помощью методики В
139	СН_гСНОНСН₂ОН	459	3.40 Способ #1	^!Н ЯМР (ОМЗО-ск) δ 3.43-3.50 (м, 2Н), 3.77 (с, ЗН), 3.77-3.85 (м, ΙΗ), 3.90-3.94 (м, 1Н), 4.02-4.05 (и, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.98 (д, 3 = 4.83 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 3 =8.35 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7.10 (д, 3 = 8.79 Гц, 1Н), 7.18 (д, 3 = 2.20 Гц, 1Н), 7,57 (д, 3 = 8.35 Гц,2Н), 7.92 (д, 3 = 8.35 Гц, 2Н), 7.97 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ с помощью методики В

- 35 016126

140	СН₂СОН(Ме)СН₂ОН	473	3.43 Способ #1	¹Н ЯМР (ОМ8О-Щ) 8 1.15 (с, ЗН), 3.32-3.43 (м, 2Н), 3.78-3.90 (м, 5Н), 4.53 (с, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 7.02 (дд, 1 = 8.25 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7.10 (д, 1 = 8.24 Гц, 1Н), 7.17 (д, 1 = 2.75 Гц, ΙΗ), 7.57 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.91 (д, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 7.96 (с, 1Н), 8.38 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ с помощью методики В применяя 1) алкилирование металлил Вт 2) θ5θ₄
141	СН₂СНОНСН₂С1	477	3.70 Способ #1	^!Н ЯМР (С13С1з) 8 3.09 (д, 1 = 4.95 Гц, ΙΗ), 3.75-3.83 (м, 2Н), 3.88 (с, ЗН), 4.19 (д, Д = 5.50 Гц, 2Н), 4.264.29 (м, 1Н), 6.94 (дд, 3 = 8.24 Гц. 2.20 Гц, ΙΗ), 6.98 (д, 3 = 2.20 Гц, 1Н), 7.06 (д, 3 = 8.80 Гц, 1Н), 7.44 (д, 3 = 8.24 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, 3 “8.25 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ с помощью методики В, используя эпихлоргидрин; 2) НС1/СНСЪ₃ 3) Ее, ΝΗ₄Ο
142	СН₂СНОНСН₂8Е1	503	3,88 Способ	'Н ЯМР (СОСЦ) 0 1.29 (т, ЗН), 2.60-2.90 (м, 4Н), 3.21 (уширенный с, 1Н), 3.86 (с, ЗН), 4.10-4.19 (м, ЗН), 6.93 (д, 3 = 8.25 Гц, 1Н), 6.97 (с, 1Н), 7.05 (д, 3 = 8.25 Гц, 1Н), 7.43 (д, 3 = 8.80 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.64 (д, 3 =8.25 Гц, 2Н), 8.14(0,1Н)	методика В, испольауя эпихлоргидрин; 2) ЕГ8Н
143	СН₂СНОНСН_г8(О)Е1	519	3.39 Способ #1	‘Н ЯМР (СОС1₃) 5 1.39 (т, ЗН), 2.84-3.11 (м, 4Н), 3.87-3.91 (и, 4Н), 4.09-4.28 (м, 2Н), 4.69-4.77 (и, 1Н), 6.95 (да, Д =8.35 Гц, 2,20 Гц, 1Н), 6.97 (д, 3 = 2.63 Гц, 1Н), 7.07 (д, 3 = 8.35 Гц, 1Н), 7.45 (д, 3 = 7.9 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 8.14(с, 1Н)	тСВА Окисление соед. по Пр. 142

- 36 016126

144	СН₂СНОНСН₂8О₂Е1	535	3.44 Способ #1	'н ЯМР (СОС1,) δ 1.46 (т, ЗН), 3.16-3.38 (м, 5Н), 3.89 (с, ЗН), 4.14-4.15 (м, 2Н), 4.63-4.69 (м, 1Н), 6.95 (дд, ί =8.35 Гц, 2.63 Гц, 1Н), 6.99 (д, 3 = 2.20 Гц, 1Н>, 7.06 (д, 1 = 8.35 Гц, 1Н), 7.45 (д, 1 = 8.35 Гц, 2Н), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 3 = 8.35 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н)	тСВА Окисление соед. по Пр. 142
	СНгССМеЪОСНгЗМе	517	4.42 Способ #1	’Н ЯМР (СОС1₃) δ 1.42 (с, 6Н), 2.20 (с, ЗН), 3.87 (с, ЗН), 3.97 (с, 2Н), 4.73 (с, 2Н), 6.91 (дд, I = 8.25 Гц, 2.75 Гц, 1Н), 6.95 (д, 3 = 2.20 Гц, 1Н), 7.00 (д, 3 -8.80 Гц, 1Н), 7.44 (д, I = 8.79 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)	Обработка соед. по Пр. 82 Ас_гО и ϋΜ50 в АсОН
146	СН₂СН₂ЗМе	459	3.90 Способ #1	'Н ЯМР (СОС1₃) 8 2.25 (с, ЗН), 2.97 (т, 2Н), 3.90 (с, ЗН), 4.26 (т, 2Н), 6.93 (дд, 3 = 8.24 Гц, 2.19 Гц, 1Н), 6.97 (д, 3 = 2.20 Гц, 1Н), 7.01 (д, Д =8.25 Гц, 1Н), 7.45 (д, 3 = 8.25 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 8.14(с, 1Н)	Обработка соед. по Пр. 131 №8Ме
147	СН₂СОН(СН₃)СО₂Н	487	3.58 Способ #1	Ή ЯМР (СО₃ОО)5 1.52 (с, ЗН), 3.90 (с, ЗН), 4.09 (д, 3 -9.67 Гц, 1Н), 4.34 (д, 3 = 9.66 Гц, 1Н), 7.00 (дд, .1 = 8.35 Гц, 2.19 Гц, 1Н), 7.09 (д, ί = 2.63 Гц, ΙΗ), 7.13 (д, 3 = 8.35 Гц, 1Н), 7.48 (д, I = 8.79 Гц, 2Н), 7.63 (с, 1Н), 7.75 (д, ί =8.35 Гц, 2Н), 8.29 (С, 1Н)	ΑγΝΗ₂ через Методику С

- 37 016126

148	СН₂СНОНСР₃	497	4.00 Способ #1	'Н ЯМР (ОМ8О-<и 3 3.78 (с, ЗН), 4.10-4.13 (м, 1Н), 4.22-4.25 (м, ΙΗ), 4.40-4.45 (м, 1Н), 6.71 (д, 1-6.59 Гц, 1Н), 7.06 (дд, 1 = 8.25 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7.18 (д, I = 8.80 Гц, 1Н), 7.23 (д, Д = 2.20 Гц, 1Н), 7.57 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.91 (д, I = 8.80 Гц, 2Н), 7.97 (с, 1Н), 8.39 (с, ΙΗ)	ΑγΝΗ₂ через Методику С
149	СН₂СН(Ме)ОРО(ОМе)₂	551	3.71 Способ #1	'н ЯМР (СОС1,) δ 1.50 (д, 1 - 6.05 Гц, ЗН), 3.80 (с, ЗН), 3.82 (с, ЗН), 3.87 (с, ЗН), 4.07-4.18 (м, 2Н), 4.89-4.92 (м, 1Н), 6.93 (дд, ί = 7.70 Гц, 1.10 Гц, 1Н), 6.97 (с, 1Н), 7.03 (д, Л =8.79 Гц, 1Н), 7.44 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7.54 (с, 1Н), 7.65 (Д, Д =8.25 Гц, 2Н), 8.17 (с, 1Н)	Последовательная обработка соед. по Пр. 102 в пиридине РОС1-. а затем МеОН
150	ОН Л-Угу ⁵ Ν-Ν	573	3.69 Способ #1	’Н ЯМР (СОС1_Э) 3 2.73 (с, ЗН), 3.54-3.58 (Μ, 1Н), 3.71-3.75 (м, 1Н), 3.86 (с, ЗН), 4.164.22 (м, 2Н), 4.49 (уширенный с, 2Н), 6.93 (дд, 1 = 8.25 Гц, 1.65 Гц, 1Н), 6.97 (д, Д = 2.20 Гц, 1Н), 7.05 (д, Л =8.25 Гц, 1Н), 7.44 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.64 (д, 5 = 8.80 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н)	Обработка соед. по Пр. 141 Ν:ι солью 2меркаптотиадиазола
	15!	он ί Λ'Ύ)	555	2.76 Способ #1	'Н ЯМР (СЕ>С1₃) 3 3.32-3.36 (м, 1Н), 3.48-3.51 (м, 1Н). 3.61 (с, ЗН), 3.87 (с, ЗН), 4.10-4.14 (м, 1Н), 4.23-4.25 (м, 1Н), 4.45-4.48 (м, 1Н), 6.89-6.96 (м, 4Н), 7.07 (д, Д =8.80 Гц, 1Н), 7.43 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.64 (д, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 8.14(с, 1Н)	Обработка соед. по Пр. 141 14а солью 2меркаптоимидазола
	152	СН₂СН(ОН)СН₂СР₃	511	3.56 Способ #1	'Н ЯМР (ϋΜ5Ο^Λ ₆)$ 2.28-2.56 (м, 2Н), 3.68 (с, ЗН), 3.82-3.93 (м, 2Н), 4.04-4.05 (м, 1Н), 5.37 (д, Д - 6.05 Гц, ΙΗ), 6.95 (дд, Д = 8.25 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7.02 (д, Д =8.79 Гц, 1Н), 7.11(д, 1 = 2.20 Гц, 1Н), 7.46 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.81 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.86 (с, 1Н), 8.29 (с, 1Н>	ΑγΝΗ₂ через Методику С
	153	СН₂СНОНСН₂Р	461	3.66 Способ #1	'Н ЯМР (СРС1₃) а 3.14 (уширенный с, 1Н), 3.86 (с, ЗН), 4.144.34 (м, ЗН), 4.53-4.70 (м, 2Н), 6.94 (дд, Д =8.24 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.98 (д, Д = 2.19 Гц, 1Н), 7.05 (д, Л = 8.80 Гц, ΙΗ), 7.43 (д, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.64 (д, Л = 8.79 Гц,2Н), 8.14 (с, 1Н)	ΑγΝΗ₂ через Методику С

- 38 016126

Пример 154.

Часть А. 1-(Гидроксиметил)циклобутанол

Мд стружки (1.38 г, 57 ммоль) добавляют в хорошо высушенную током Ν₂ круглодонную колбу, оборудованную холодильником, магнитной мешалкой и делительной воронкой, которую загружают ТГФ (70 мл) и хлорметилдиметилизопропоксисиланом (9.5 г, 57 ммоль). После добавления ~10 мл раствора ТГФ и 1,2-диброэтана (30 мкл) раствор указанного Мд становится мутным и теплым. Оставшийся раствор добавляют в течение более 30 мин с такой скоростью, чтобы поддержать мягкое кипение. По завершении, реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 45 мин перед охлаждением до температуры 0°С, после чего добавляют по каплям раствор циклобутанона (3 г, 42.7 ммоль) в ТГФ (17 мл) в течение более 40 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 45 мин до гашения медленным добавлением 10% водного раствора ИН₄С1 в течение более 40 мин. После перемещения реакционной смеси в делительную колбу, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 3х ЕьО. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Иа₂8О₄ и концентрируют.

К полученному остатку добавляют ТГФ (43 мл), МеОН (43 мл), КНСО₃ (4.27 г, 42.7 ммоль) и КЕ (4.96 г, 84.4 ммоль). К указанной перемешиваемой смеси добавляют одной порцией 30% Н₂О₂ (116 мл, 140 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2.5 ч, температура повышается до ~46°С перед понижением. Остаток Н₂О₂ ликвидируют путем добавления 32 г порошкообразного Иа₂8₂О₃-Н₂О и перемешивают в течение 15 мин. После разбавления ЕьО (200 мл) смесь фильтруют через плотный слой целита и концентрируют до ~50 г без нагревания. Добавляют вторую порцию ЕьО (200 мл) и раствор сушат над Иа₂8О₄. Остаток после концентрации хроматографируют на силикагеле, применяя ЕьО в виде элюента. После концентрации получают 2.64 г продукта в видедиола.

Часть В. 1-((2-Метокси-4-нитрофенокси)метил)циклобутанол он

1-(Гидроксиметил)циклобутанол (1.27 г, 12.5 ммоль) добавляют к суспензии 60% ИаН/дисперсионное минеральное масло (0.50 г, 12.5 ммоль) в ЭМ8О (14.6 мл). Позднее, через 30 мин после прекращения выделения газа к перемешиваемому раствору добавляют 2-бром-4-нитроанизол (1.95 г, 8.4 ммоль) в 5.9 мл ЭМ8О. Реакционную смесь перемешивают в течение 2.5 ч перед выливанием в 0.1 N НС1 (300 мл). Смесь экстрагируют 2хЕьО; объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле; градиент элюирования от СН₂С1₂ до смеси 1:1 СН₂С1₂/ЕЮАс дает на выходе 0.65 г желаемого продукта.

Ή ЯМР (СБС1з) δ 7.89 (дд, 1=2.6, 8.8 Гц, 1Н), 7.74 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 6.96 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 4.10 (с, 2Н), 3.93 (с, 3Н), 3.05 (уширенный с, 1Н), 2.22 (м, 4Н), 1.87 (м, 1Н), 1.62 (м, 1Н)

ОН

Используя методику, описанную в части С примера 89, продукт из части В превращают в указанное в заголовке соединение при последовательном восстановлении и конденсации с формамидином из примера 1, часть С.

Ή ЯМР (СБС1з) δ 8.07 (с, 1Н), 7.58 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.46 (с, 1Н), 7.37 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.00 (д, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.89 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.85 (дд, 1=2.2, 7.6 Гц, 1Н), 4.01 (с, 2Н), 3.80 (с, 3Н), 3.09 (уширенный с, 1Н), 2.15 (м, 4Н), 1.80 (м, 1Н), 1.53 (м, 1Н);

НРЬС (способ 5) 4.32 мин;

ЬСМ8 м/е: 469 [М+Н].

Пример 155.

- 39 016126

1-(Гидроксиметил)циклопентанол, полученный, используя методику, аналогичную методике, описанной для получения 1-(гидроксиметил)циклобутанола в примере 154, превращают в соединение по примеру 155, используя методику, аналогичную методике синтеза соединения по примеру 154.

Ή ЯМР (СИС1₃) δ 8.14 (с, 1Н), 7.67 (д, 1=9.4 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.46 (д, 1=9.4 Гц, 2Н), 7.03 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.96 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.93 (дд, 1=2.2, 8.2 Гц, 1Н), 4.01 (с, 2Н), 3.87 (с, 3Н), 2.37 (с, 1Н), 1.90-1.60 (м, 8Н);

НРЬС (способ 5) 4.46 мин;

ЬСМ8 м/е: 483 [М+Н].

Пример 156.

Часть А. 1,6-Диоксаспиро[2.5]октан

К суспензии NаΗ (287 мг, 11.98 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) добавляют иодид триметилсульфоксония (2.64 г, 11.98 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляют раствор тетрагидро-4Н-пиран-4-она (1.54 г, 15.41 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь разбавляют Е1₂О, промывают насыщенным раствором NаΗСОз (2x50 мл), сушат над №₂8О₄ и концентрируют, получая эпоксид (2.27 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Часть В. 4-((2-Метокси-4-нитрофенокси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол

К раствору эпоксида из части А (1.03 г, 9.03 ммоль) добавляют NаΗ₂РО₄ (1.12 г, 8.13 ммоль) и гидрат калийной соли 4-нитрогваякола (1.87 г, 9.03 ммоль) в 15% смеси Н₂О/ацетонитрил. Реакционную смесь перемешивают при температуре 180°С в стальном автоклаве в течение 5 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Е1ОЛс (50 мл) и промывают насыщенным раствором NаΗСОз (2x50 мл). Слой Е1ОЛс сушат над №₂8О₄ и концентрируют, что дает желаемый нитроариловый эфир (2.27 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Часть С.

Используя методику, описанную в части С примера 89, продукт из части В (2.27 г) превращают в указанное в заголовке соединение при последовательном восстановлении и конденсации в феноле с формамидином из примера 1, часть С.

Ή ЯМР (СИС1₃) δ част./млн 1.70-1.87 (м, 4Н), 3.78-3.96 (м, 9Н), 6.91-6.96 (м, 1Н), 6.97 (д, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 7.45 (д, 2Н), 7.51-7.57 (м, 1Н), 7.66 (д, 2Н);

НРЬС (способ 4): 3.13 мин;

ЬСМ8 (Е8) м/е: 499 (М+Н).

Пример 157.

6]пиримидин-4-(3Н)-он

6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)фенил)тиено[3,2-

описанной в примере 82, п-нитрофенол алкилируют 3,3,3Следуя методике, трифторпропиленоксидом, чтобы произвести 1-(4-амино-2-метоксифенокси)-3,3,3-трифторпропан-2-ол. Используя методику, описанную в части С примера 89, указанный спирт превращают в указанное в заго

- 40 016126 ловке соединение при последовательном восстановлении и конденсации в феноле с формамидином из примера 1, часть С.

Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆) δ 4.13-4.17 (м, 1Н), 4.24-4.28 (м, 1Н), 4.40-4.46 (м, 1Н), 6.72 (д, 1=6.59 Гц, 1Н),

7.14 (д, 1=9.4 Гц, 2Н), 7.47 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.56 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.90 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.95 (с, 1Н), 8.38 (с, 1Н);

НРЬС (способ 4): 4.05 мин;

ЬСМ8 (Е8) м/е: 467 (М+Н).

Пример 158. 6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-гидроксипропилтио)-3-метоксифенил)тиено[3,2-б]пиримидин-4-(3Н)-он

Часть А. 2-Метокси-4-нитробензолтиол

К суспензии 2-хлор-5-нитроанизола (1.00 г; 5.33 ммоль) в 10 мл этанола при комнатной температуре добавляют раствор нонагидрата сульфида натрия (1.30 г; 5.41 ммоль) в 1.4 мл воды и 0.8 мл этанола тремя порциями в течение более 3 мин. Полученную суспензию нагревают при температуре 100°С в течение 10 мин. Суспензию охлаждают и концентрируют при пониженном давлении до получения твердого вещества темного цвета, которое используют сразу на следующей стадии.

НРЬС 2.23 мин время задержки;

2-Метокси-4-нитробензолтиол превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в примере 104.

Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆) δ 1.18 (д, 1=6.05 Гц, 3Н), 2.87-3.03 (м, 2Н), 3.78-3.83 (м, 4Н), 4.98 (д, 1=4.94 Гц, 1Н), 7.11 (дд, 1=8.25 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7.20 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.57 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.92 (д, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.98 (с, 1Н), 8.42 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆) δ 22.58, 56.05, 64.87, 110.26, 119.92, 121.75, 121.95, 126.20, 126.68, 127.84, 129.28, 131.16, 134.29, 134.62, 149.27, 149.88, 155.80, 155.92, 157.39;

НРЬС (способ 1) 3.91 мин время задержки, (98%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 459 [М+Н]⁺.

Пример 159. 6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-гидроксипропилтио)фенил)тиено[3,2-б]пиримидин-4-(3Н)-он он

Коммерчески доступный 4-нитротиофенол превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в примере 104.

Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆) δ 1.19 (д, 1=6.04 Гц, 3Н), 2.97-3.11 (м, 2Н), 3.80-3.85 (м, 1Н), 4.99 (д, 1=4.95 Гц, 1Н), 7.47 (с, 4Н), 7.56 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.91 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.96 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н);

НРЬС (способ 1) 4.00 мин;

ЬСМ8 (Е8) м/е 429 (М+Н).

Пример 160.

- 41 016126

Часть А. 4-(2-Метокси-4-нитрофенил)бут-3-ен-2-он

К смеси 2-метокси-4-нитробензальдегида (10.0 г; 55.2 ммоль) в 11 мл воды и 11 мл ацетона при температуре 65°С добавляют 1%-ный раствор ИаОН (13.8 мл) в течение более 30 мин. Смесь нагревают при температуре 65°С в течение 2 ч, охлаждают на бане со льдом и нейтрализуют 10% НС1. Осажденное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, чтобы получить 12.2 г (100%) ука занного в заголовке соединения в виде твердого вещества красновато-коричневого цвета.

НРЬС (способ 1) 2.48 мин время задержки, (80%);

М8 (Е8): м/е 222 [М+Н]⁺.

Часть В. 4-(2-Метокси-4-нитрофенил)бут-3-ен-2-ол он

К суспензии 4-(2-метокси-4-нитрофенил)бут-3-ен-2-она (12.2 г; 55.2 ммоль) в 150 мл этанола при комнатной температуре добавляют ИаВН₄ (2.30 г; 60.7 ммоль) в течение более 5 мин. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют 1 М ИаНРО₄ (~60 мл), а затем водой (100 мл) и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить этанол. После экстрагирования водного остатка СН2С12, органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют. Концентрация фильтрата при пониженном давлении дает 12.3 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде смолы темно-красного цвета. НРЬС (способ 1) 3.68 мин время задержки, (50%); М8 (Е8): м/е 206 [М-ОН]⁺.

Часть С.

Указанный нитроаллиловый спирт после восстанавления до соответствующего анилина, несущий насыщенный гидроксиалкиловый эфир со смесью Н₂/Рб/С в Е!ОН нагревают в расплавленном феноле при температуре 130°С с формамидином из примера 1, чтобы произвести указанное в заголовке соедине ние.

Пример 161. 6-(4-Хлорфенил)-3 -(4-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3-метоксифенил)тиено [3,2б]пиримидин-4-(3Н)-он

Часть А. Метил-3-(2-метокси-4-нитрофенил)акрилат

Раствор 2-метокси-4-нитробензальдегида (904 мг, 4.99 ммоль) и метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (2.04 г, 5.86 ммоль) в СН₂С1₂ (25.0 мл) перемешивают при температуре 20°С в течение 14 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют (81О₂, 230-400 ячеек, смесь 4/1 гексан/ЕЮАс), что дает указанное в заголовке соединение (1.18 г, 4/1 Е/Ζ изомерная смесь, квант.) в виде твердого вещества белого цвета.

М8 (электроспрей, + ионы) м/е 238 (М+Н).

Часть В. Метил-3-(4-амино-2-метоксифенил)пропаноат

О

К раствору соединения из части А (1.15 г, 4.85 ммоль) в смеси 1/1 ТГФ/МеОН (26.0 мл) добавляют 5% Рб-С (275 мг, типа Дегусса) и суспензию гидрируют (1 атм) в течение 2 ч. Суспензию фильтруют через плотный слой целита и фильтровальную лепешку промывают МеОН (70 мл). Объединенные фильт

- 42 016126 раты упаривают, чтобы получить указанное в заголовке соединение (1.01 г, квант.) в виде масла коричневатого цвета. М8 (электроспрей, + ионы) м/е 210 (М+Н).

Часть С. Метил-3-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метоксифенил)пропаноат

ОМе

Раствор соединения из части В (1.01 г, 4.83 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (2.11 г, 9.67 ммоль) в диоксане (36.0 мл) нагревают при температуре 95°С в атмосфере аргона в течение 4.5 ч. После охлаждения до температуры 20°С, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют (8Ю₂, 230400 ячеек, смесь от 4/1 до 3/2 гексан/ЕЮАс), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (1.41 г, 94% выход) в виде твердого вещества белого цвета.

М8 (электроспрей, + ионы) м/е 254 (М+Н -изобутилен).

Часть Ό. Метил-3-(4-(трет-бутоксикарбонил(4-метоксибензил)амино)-2-метоксифенил)пропаноат

К раствору соединения из части С (1.41 г, 4.56 ммоль) в ДМФА, в атмосфере аргона, добавляют карбонат цезия (4.45 г, 13.7 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (5.13 г, 13.6 ммоль). После перемешивания в течение 40 мин при температуре 20°С к суспензии добавляют 4-метоксибензилхлорид (1.27 мл, 9.36 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 7 ч при температуре 20°С. Добавляют воду (25.0 мл) и смесь экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2x30 мл) и рассолом (30 мл), сушат (№₂8О₄) и концентрируют. Хроматография (81О₂ 230-400 ячеек, смесь 4/1 гексан/ЕЮАс) сырого продукта дает указанное в заголовке соединение (1.90 г, 97% выход) в виде бесцветного масла.

М8 (электроспрей, + ионы) м/е 452 (М+№).

Часть Е. 4-(2-Метокси-4-(4-метоксибензиламино)фенил)-2-метилбутан-2-ол

Раствор метилмагний иодид/эфир (6.9 мл, 20.7 ммоль) разбавляют эфиром (7.0 мл) и охлаждают до температуры 0°С. К полученному раствору добавляют по каплям раствор соединения из части Ό (1.90 г, 4.42 ммоль) в эфире (5.0 мл). После перемешивания при температуре 0°С в течение 35 мин медленно добавляют 1 М НС1 (15 мл) и значение рН водной смеси доводят до 6.5 путем дальнейшего добавления 1 М НС1. Смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3x40 мл) и объединенные экстракты сушат (№₂8О₄) и упаривают. Хроматография (8Ю₂ 230-400 ячеек, смесь от 3/2 до 1/1 гексан/ЕЮЛс) дает желаемый третичный спирт в виде смеси 3/2 ВОС-карбамат/амин (1.75 г, бесцветное масло).

Часть из указанной смеси (82.1 мг) обрабатывают ~3 М НС1/МеОН, МеОАс [получают путем добавления АсС1 (1.3 мл) в МеОН (5.0 мл) при температуре 0°С и перемешивания при температуре 20°С в течение 30 мин] в течение 3 ч. После упаривания раствора указанное в заголовке соединение (78.1 мг, количественный выход соединения из части Ό, в виде твердого вещества желтоватого цвета) получают в виде его гидрохлоридной соли: М8 (электроспрей, + ионы) м/е 330 (М+Н).

Указанную НС1 соль (78.1) растворяют в изо-РгОН (3.0 мл) и воде (10 мл) и значение рН водной смеси доводят до 10 путем добавления 1 М К₂СО₃. Смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3x30 мл) и объединенные экстракты сушат (№₂8О₄) и концентрируют. Высушивание в вакууме обеспечивает указанное в заголовке соединение (68.0 мг, количественный выход) в виде бесцветного масла.

М8 (электроспрей, + ионы) м/е 330 (М+Н).

Часть Е. 4-(4-Амино-2-метоксифенил)-2-метилбутан-2-ол

К раствору соединения из части Е (68.0 мг, 0.21 ммоль) и формиата аммония в МеОН добавляют 10% Р6-С (8.0 мг) и суспензию нагревают при температуре 62°С в атмосфере аргона в течение 50 мин.

- 43 016126

После охлаждения до температуры 20°С смесь фильтруют через плотный слой целита и фильтровальную лепешку промывают МеОН (20 мл). Объединенные фильтраты упаривают и остаток переносят в СН2С12 и промывают водой. Органический слой сушат (№₂8О₄) и упаривают. Хроматография (81О₂ 230-400 ячеек, смесь 95/5 СН₂С1₂/МеОН) сырого продукта дает указанное в заголовке соединение (38.0 мг, 87% выход) в виде бесцветного масла.

М8 (электроспрей, + ионы) м/е 210 (М+Н).

Часть 6.

Соединение из части Е (57.1 мг, 0.27 ммоль), формамидин из примера 1, часть С (185 мг, 0.57 ммоль) и фенол (480 мг) смешивают и нагревают при температуре 130°С в течение 45 мин. Смеси дают возможность отстояться при температуре 20°С в течение 20 мин и затем обрабатывают МеОН (2.0 мл) и фильтруют. Выделенное твердое вещество промывают МеОН (4х0.5 мл) и СН₂С1₂ (2х0.25 мл) и сушат в вакууме, чтобы обеспечить желаемое соединение (49.6 мг, 41% выход) в виде твердого вещества грязнобелого цвета.

Ή ЯМР δ (СЭСЕ, + С!)_;О1) капли, част./млн) 8.16 (с, 1Н), 7.67 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.55 (с, 1Н), 7.45 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.31 (м, 1Н), 6.91 (м + с, 2Н), 3.87 (с, 3Н), 2.76 (м, 2Н), 1.78 (м, 2Н), 1.31 (с, 6Н);

НРЬС (способ 6): 7.21 мин;

ЬСМ8 (Е8): м/е 455 (М+Н).

Пример 162. 6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-гидроксипропил)-3-метоксифенил)тиено[3,2-б]пиримидин-4(3Н)-он

Часть А. 1-(2-Метокси-4-нитрофенил)пропан-2-ол

К перемешиваемому при температуре -78°С раствору Т1С1₄ (1.0 М в СН₂С1₂, 1.43 мл, 1.43 ммоль) в безводном ЕьО (7 мл) добавляют по каплям МеЬ1 (1.6 М в ЕьО. 0.9 мл, 1.43 ммоль) в течение более 20 мин. Реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до температуры -30°С, при которой добавляют по каплям раствор 2-(2-метокси-4-нитрофенил)ацетальдегида (275 мг, 1.43 ммоль) (получают, как описано в РСТ XVО 2000/73288 А1) в безводном ЕьО (0.750 мл) и дают возможность медленно нагреться до температуры -10°С. Реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют ЕьО (3х50 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой (1х100 мл), сушат над безводным Мд8О₄ и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 0.253 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Ή ЯМР (500 М Гц, ГОСТ) δ 1.25 (д, 1=6.0 Гц, 3Н), 1.62 (уширенный, с, 1Н), 2.81 (дд, .1=13.2, 7.7 Гц, 1Н), 2.89-2.94 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 4.06-4.15 (м, 1Н), 7.32 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.72 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.82 (дд, 1=8.2, 2.2 Гц, 1Н);

НРЬС (способ 1): 2.68 мин время задержки, (89%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 194 [М-Н₂(НН)]⁺.

Часть В.

Следуя методике, описанной в примере 89, 253 мг 1-(2-метокси-4-нитрофенил)пропан-2-ола восстанавливают до соответствующего анилина до конденсации с формамидином (0.288 г, 0.894 ммоль) из примера 1, часть С в 1.0 г фенола при температуре 130°С в течение 0.25 ч, чтобы получить указанное в заголовке соединение (0.072 г).

Ή ЯМР (500 М Гц, С!МТ) δ 1.19-1.23 (м, 3Н), 1.72 (уширенный, с, 1Н), 2.72 (дд, 1=13.2, 8.2 Гц, 1Н), 2.86 (дд, 1=13.2, 4.4 Гц, 1Н), 3.82 (с, 3Н), 4.01-4.09 (м, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 6.93 (с, 1Н), 7.30 (д, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.67 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 8.11 (с, 1Н);

НРЬС (способ 1): 3.75 мин время задержки, (100%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 427 [М+Н]⁺.

- 44 016126

Пример 163. Метил-4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено-[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксибензоат о

Следуя методике, описанной в примере 89, коммерчески доступный метил-4-амино-2метоксибензоат (0. г, 0.894 ммоль) конденсируют с формамидином (0.312 г, 0.967 ммоль) из примера 1, часть С в 1.0 г фенола при температуре 130°С в течение 0.25 ч, чтобы получить указанное в заголовке соединение (0.039 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή ЯМР (500 М Гц, 1)\18О) δ 3.84 (д, 1=12.6 Гц, 6Н), 7.22 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.44 (с, 1Н), 7.58 (д, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.79 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.94 (д, 1=8.2 Гц, 2Н), 8.01 (с, 1Н), 8.48 (с, 1Н);

НРЬС (способ 1):3.66 мин время задержки, (99%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 427 [М+Н]⁺.

Пример 164. 6-(4-Хлорфенил)-3-(4-(2-этил)-3-метоксифенил)тиено[3,2-б]пиримидин-4-(3Н)-он

Следуя опубликованной методике нитруют 2-этиланилин (Вегдтап, 1.; 8и, Р. ТстраНсбгоп. 1990, 46, 1085) и затем превращают в 2-этил-5-нитрофенол (РСТ XV О 1995/15954). Смесь 2-этил-5-нитрофенола (0.320 г, 1.92 ммоль), К₂СО₃ (0.200 г, 1.44 ммоль) и Ме1 (0,300 г, 2.11 ммоль) в ацетоне (4.0 мл) нагревают при температуре 70°С в течение 15 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Н₂О, концентрируют и экстрагируют СН₂С1₂ (3x30 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Ыа₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение (0.347 г) в виде масла оранжевого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

НРЬС (способ 1): 3.46 мин время задержки (75%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 182 [М+Н]⁺.

Часть В.

Следуя методике, описанной в примере 89, 253 мг 1-этил-3-метокси-4-нитробензола восстанавливают до соответствующего анилина до конденсации с формамидином (0.265 г, 0.821 ммоль) из примера 1, часть С в 0.75 г фенола при температуре 130°С в течение 0.25 ч, чтобы получить указанное в заголовке соединение (149 мг) в виде твердого вещества серого цвета.

Ή ЯМР (500 М Гц, ΌΜ8Ο) δ 1.16 (т, 1=7.7 Гц, 3Н), 2.62 (кв, 1=7.5 Гц, 2Н), 3.80 (с, 3Н), 7.04 (д, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 7.30 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.58 (д, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.93 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.98 (с, 1Н), 8.42 (с, 1Н);

НРЬС (способ 1) 4.50 мин время задержки, (98%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 397 [М+Н]⁺.

Примеры 165 и 166.

Следующие примеры получают, следуя методике, описанной в примере 1 за исключением замещения соответствующего коммерчески доступного бензиламина на анилинновый компонент.

- 45 016126

Пример #	X	Маре спек.М+ Н	НРЬС задержки (минуты)	НЯМР .
165	ОМе	413	3.7 Способ #1	'н ЯМР (СОС1₃) δ 3.864 (с, ЗН), 3.868 (с, ЗН), 5.16 (с, 2Н), 6.84 (д, Д = 8.1 Гц, 1Н), 6.92 (Д, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 7.42 (д, 3 = 8 Гц, 2Н), 7.46 (с, 1Н), 7.63 (д, 3 = 8 Гц, 2Н), 8.11 (с, 1Н)
166	ОН	399	3.56 Способ #1	'Н ЯМР (ΟΜδΟ-ύβ) δ 3.74 (с, ЗН), 5.09 (с, 2Н), 6.71 (д, ί = 7.9 Гц, 1Н), 6.78 (дд, 3 = 7.9 Гц, 1.76 Гц, 1Н), 7.04 (д, 3 = 1.76 Гц, 1Н), 7.55 (д, I = 8.78 Гц, 2Н), 7.87 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 7.88 (с, 1Н), 8.63 (с, 1Н), 9.05 (уширенный с, 1Н)

Пролекарства получают из выбранных вторичных и третичный спиртов, чтобы улучшить растворимость и экспонирование. Применяют стандартные условия, чтобы получить все аминокислотные сложные эфиры, кроме глицинового сложного эфира третичных спиртов, представленного в примере 167. Получение глицинового сложного эфира третичных спиртов представлено в примере 168. Соответствующие сложные полуэфиры щавелевой, малоновой, янтарной и глутаровой кислоты представлены в примерах 169-172. Пример 173 иллюстрирует получение О-глюкозидного пролекарства; Пример 174 иллюстрирует получение монофосфатного сложного эфира.

Пример 167.

Часть А. (28)-1-(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)пропан-2-ил-2-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилбутаноат

Смесь спирта, описанного в примере 104 (50 мг, 0.113 ммоль), диизопропилкарбодиимида (21 мкл, 0.135 ммоль), 4-диметиламинопиридина (1 мг, 0.011 ммоль) и №(трет-бутоксикарбонил)-Ь-валина (29 мг, 0.135 ммоль) в 1 мл СН2С12 перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем вводят дополнительное количество диизопропилкарбодиимида (5 мкл, 0.032 ммоль) и №(трет-бутоксикарбонил)Ь-валина (5 мг, 0.023 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3.5 ч. Суспензию разбавляют СН₂С1₂, промывают водой, сушат над Μд8Ο₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь СН₂С1₂/СН₃ΟН, градиент от 100:0 до 98:2), чтобы получить указанное в заголовке соединение (76 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (СВС1₃) δ 0.90-0.95 (м, 3Н), 0.97-1.02 (м, 3Н), 1.40 (д, 3Н), 1.45 (с, 9Н), 2.15-2.19 (м, 1Н), 3.86 (д, 3Н), 4.05-4.27 (м, 3Н), 5.05-5.08 (м, 1Н), 5.35-5.41 (м, 1Н), 6.92-6.96 (м, 2Н), 7.00-7.05 (м, 1Н), 7.45 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.15 (д, 1Н);

НРЬС (способ 1) 4.73 мин время задержки, (99%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 642 [М+Н].

Часть В.

Продукт из части А растворяют в смеси 1:2 ТРЛ/СН₂С1₂ (1 мл). НРЬС анализ через 1 ч при температуре 20°С показывает завершение реакции, после чего летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток при растворении в СН₂С1₂ промывают 2х водным раствором NаНСΟ₃/На₂СО₃, а затем рассолом до высушивания над Να₂8Ο.₄. После концентрации получают 65 мг (94%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (1)М8С)-с1₆) δ 0.97-1.01 (м, 6Н), 1.34-1.36 (м, 3Н), 2.11-2.18 (м, 1Н), 3.75 (д, 3Н), 3.94-3.97 (м, 1Н), 4.09-4.21 (м, 2Н), 5.29-5.37 (м, 1Н), 7.04-7.07 (м, 1Н), 7.12-7.16 (м, 1Н), 7.20-7.23 (м, 1Н), 7.58 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.92 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.98 (с, 1Н), 8.34 (уширенный с, 3Н), 8.39 (с, 1Н);

НРЬС (способ 1) 3.07 мин;

М8 (Е8): м/е 542 [М+Н]⁺.

Пример 168. 1-(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-этилфенокси)-2метилпропан-2-ил-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетат

- 46 016126

К раствору 6-(4-хлорфенил)-3-(3-этил-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил)тиено[3,2б]пиримидин-4-(3Н)-она (0.96 г, 2.11 ммоль), 4-пирролидинопиридина (0.31 г, 2.11 ммоль) и И-(третбутоксикарбонил)глицина (1.11 г, 6.33 ммоль) в 20 мл СН₂С1₂, нагретому при температуре кипения с обратным холодильником, добавляют диизопропилкарбодиимид (0.98 мл; 6.33 ммоль) в течение более 3 ч через шприцевой насос. Суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и вводят дополнительное количество И-(трет-бутоксикарбонил)глицина (0.55 г, 3.17 ммоль), а затем диизопропилкарбодиимида (0.55 мл, 3.17 ммоль) в течение более 2 ч через шприцевой насос. Суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют моногидрат гидразина (0.34 мл, 7.01 ммоль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Суспензию охлаждают до температуры 0°С, фильтруют и фильтрат промывают холодным 1 N НС1, холодным, разбавленным раствором ИаНСО₃, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, Смесь ЕЮАс/гексан, градиент от 0:100 до 1:1), чтобы получить 1.37 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1.24 (т, 3Н), 1.45 (с, 9Н), 1.64 (с, 6Н), 2.68-2.73 (м, 2Н), 3.85 (д, 1=4.95 Гц, 2Н),

4.18 (с, 2Н), 4.98 (уширенный с, 1Н), 6.92 (д, 1=9.35 Гц, 1Н), 7.20-7.22 (м, 2Н), 7.44 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СПС1₃) δ 13.68, 23.39, 23.67, 28.28, 42.87, 72.72, 79.86, 81.86, 111.48, 120.82, 123.25, 125.42, 127.62, 129.42, 129.67, 131.54, 134.25, 135.59, 148.29, 151.50, 155.58, 156.69, 156.92, 157.37, 169.47;

НРЬС (способ 1) 4.80 мин время задержки;

ЬСМ8 (Е8): м/е 612 [М+Н]⁺.

Часть В.

Следуя методике, описанной в части В примера 167, ВОС группу отщепляют и указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 1.24 (т, 3Н), 1.48 (уширенный с, 2Н), 1.64 (с, 6Н), 2.68-2.74 (м, 2Н), 3.38 (с, 2Н),

4.19 (с, 2Н), 6.93 (д, 1=9.34 Гц, 1Н), 7.19-7.22 (м, 2Н), 7.44 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.66 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.12 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СПС1₃) δ 13.68, 23.42, 23.75, 44.54, 72.72, 81.02, 111.43, 120.82, 123.22, 125.45, 127.62, 129.42, 129.62, 131.54, 134.17, 135.59, 148.27, 151.50, 156.77, 156.92, 157.37, 173.56;

НРЬС (способ 1): 3.27 мин время задержки, (100%);

ЬСМ8 (Е8): м/е 512 [М+Н]⁺.

Пример 169. трет-Бутил-1-(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2метоксифенокси)-2-метилпропан-2-илоксалат

К оксалилхлориду (0.50 мл; 5.91 ммоль), охлажденному до температуры 0°С, добавляют третбутанол (0.28 мл; 2.95 ммоль) в течение более 30 мин. После нагревания раствора до комнатной температуры и концентрации при пониженном давлении, остаток растворяют в 1 мл СН₂С1₂, после чего добавляют 6-(4-хлорфенил)-3-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-метоксифенил)тиено[3,2-б]-пиримидин-4-(3Н)он (100 мг; 0.219 ммоль) (продукт из примера 82) и пиридин (42 мкл; 0.522 ммоль). Затем суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Полученный раствор разбавляют СН2С12, промывают 1 N НС1 и рассолом, сушат над безводным Мд8О₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс; градиент от 100:0 до 1:1), чтобы получить 120 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 1.55 (с, 9Н), 1.70 (с, 6Н), 3.87 (с, 3Н), 4.24 (с, 2Н), 6.92 (дд, 1=8.25 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.96 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.04 (д, 1=8.24 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СПС1₃) δ 23.14, 27.74, 56.36, 74.39, 84.26, 84.51, 111.76, 115.30, 119.27, 120.84, 123.22, 127.65, 129.47, 130.78, 131.54, 135.67, 148.19, 149.25, 150.64, 151.63, 156.77, 157.22, 157.35, 157.60;

НРЬС (способ 1) 4.40 мин время задержки, (100%);

- 47 016126

Μδ (Εδ): м/е 585 [М+Н]⁺.

Часть В. 2-(1-(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)-2метилпропан-2-илокси)-2-оксоуксусная кислота

Раствор трет-бутил-1 -(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено [3,2-ά] пиримидин-3 -(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)-2-метилпропан-2-илоксалата (124 мг; 0.212 ммоль) в 0.5 мл ΤΡΆ и 1 мл СН₂С1₂ перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 102 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 1.70 (с, 6Н), 3.86 (с, 3Н), 4.30 (с, 2Н), 6.91-6.94 (м, 2Н), 7.09 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.45 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.66-7.69 (м, 3Н), 8.74 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1₃) δ 22.76, 56.26, 74.60, 85.93, 111.25, 116.62, 119.30, 122.64, 127.93, 129.47, 129.70, 130.35, 136.86, 148.88, 151.00, 151.55, 155.17, 155.98, 157.04, 158.59, 159.55, 159.95;

НРЬС (способ 1) 4.13 мин время задержки, (99%);

Μδ (Εδ): м/е 529 [М+Н]⁺.

Пример 170. 3 -(1 -(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено [3,2-ά] пиримидин-3 -(4Н)-ил)-2метоксифенокси)-2-метилпропан-2-илокси)-3 -оксопропановая кислота о о

Часть А. трет-Бутил-1 -(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено [3,2-ά] пиримидин-3-(4Н )-ил)-2метоксифенокси)-2-метилпропан-2-илмалонат

Суспензию 6-(4-хлорфенил)-3-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-метоксифенил)тиено[3,2б]пиримидин-4-(3Н)-она (100 мг; 0.219 ммоль) (пример 82), 3-трет-бутокси-3-оксопропановой кислоты (83 мкл; 0.538 ммоль), диизопропилкарбодиимида (83 мкл; 0.538 ммоль) и 4-Ы,Х-диметиламинопиридина (27 мг; 0.219 ммоль) в 1 мл СН₂С1₂ перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Вводят дополнительное количество 3-трет-бутокси-3-оксопропановой кислоты (83 мкл; 0.538 ммоль) и диизопропилкарбодиимида (83 мкл; 0.538 ммоль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Суспензию разбавляют СН₂С1₂, фильтруют и фильтрат промывают 1 N НС1, насыщенным водным раствором. №1НСО₃ и рассолом, сушат над безводным Μ§δΟ₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/Е1ОАс; градиент от 100:0 до 1:1), чтобы получить 104 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде пены бежевого цвета.

Ή ЯМР (СОС1₃) δ 1.47 (с, 9Н), 1.64 (с, 6Н), 3.23 (с, 2Н), 3.87 (с, 3Н), 4.20 (с, 2Н), 6.91 (дд, 1=8.24 Гц,

2.20 Гц, 1Н), 6.95 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.02 (д, 1=8.24 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СВС1₃) δ 23.37, 27.92, 44.04, 56.23, 74.44, 81.83, 82.01, 111.53, 114.75, 119.20, 120.87, 123.22, 127.65, 129.47, 130.51, 131.54, 135.67, 148.19, 149.30, 150.49, 151.63, 156.79, 157.40, 165.85, 166.20;

НРЬС (способ 1) 4.46 мин время задержки, (97%);

Μδ (Εδ): м/е 599 [М+Н]⁺.

- 48 016126

Часть В. 3-(1-(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)-2метилпропан-2-илокси)-3 -оксопропановая кислота

Следуя методике, описанной в примере 169, часть В, продукт из части А превращают в указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 1.65 (с, 6Н), 3.23 (с, 2Н), 3.89 (с, 3Н), 4.32 (с, 2Н), 6.91-6.94 (м, 2Н), 7.09 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.45 (д, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.55 (с, 1Н), 7.65 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 8.22 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1₃) δ 22.89, 42.14, 56.20, 75.00, 83.88, 111.58, 116.26, 119.60, 120.54, 122.82, 127.72, 129.52, 130.00, 131.32, 135.95, 148.09, 149.58, 150.82, 152.62, 157.40, 157.58, 166.43, 167.52;

НРЬС (способ 1) 4.22 мин время задержки;

М8 (Е8): м/е 529 [М+Н]⁺.

Пример 171. 4-(1-(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2метоксифенокси)-2-метилпроп -2-илокси)-4-оксобутановая кислота

К смеси содинения по примеру 82 (140 мг, 0.306 ммоль) и БМАР (56 мг, 0.459 ммоль) в БМА (0.6 мл) при температуре 140°С добавляют янтарный ангидрид (183 мг, 1.83 ммоль) в течение более 5 ч. Реакционную смесь перемешивают при температуре 140 С в течение еще 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют БСМ и загружают на силикагельную колонку. Элюирование от БСМ до БСМ:АС№НОАс (90:5:5) дает частично очищенный продукт, который перекристаллизовывают из Е1ОН, получая указанное в заголовке соединение (90 мг, 53% выход) в виде твердого вещества грязнобелого цвета.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ част./млн 2.48-2.57 (м, 4Н), 3.90 (с, 3Н), 4.32 (с, 2Н), 6.89-6.96 (м, 2Н), 7.03 (д,

1=8.14 Гц, 1Н), 7.15-7.21 (м, 1Н), 7.45 (д, 1=8.65 Гц, 2Н), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 1=8.65 Гц, 2Н), 8.16 (с, 1Н). НРЬС (способ 1) 4.71 мин время задержки;

М8 (Е8): м/е 557 [М+Н]⁺.

Пример 172. 5-( 1 -(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено [3,2-ά] пиримидин-3 -(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)пропан-2-илокси)-5-оксопентановая кислота

Раствор соединения по примеру 104 (100 мг, 0.225 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют к раствору гидрида натрия (8.1 мг, 0.338 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют глутаровый ангидрид (129 мг, 1.128 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в раствор 1.0 N НС1 (40 мл) и экстрагируют ЕЮАс (30 мл). Слой ЕЮАс сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (ОБ 8, смесь водаМеОН-ТЕА градиент от 90:10:0.1 до 10:90:0.1), что дает указанное в заголовке соединение (114 мг, твердого вещества белого цвета).

Ή ЯМР (СБС1₃) δ част./млн 1.81-1.92 (м, 2Н), 2.31 (кв, 4Н), 3.89 (с, 3Н), 4.25 (с, 2Н), 6.88-6.96 (м, 2Н), 7.04 (д, 1=8.65 Гц, 1Н), 7.15-7.21 (м, 1Н), 7.45 (д, 1=8.65 Гц, 2Н), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 1=8.65 Гц, 2Н), 8.16 (с, 1Н);

НРЬС (способ 1) 3.50 мин время задержки;

М8 (Е8): м/е 557 [М+Н]⁺.

- 49 016126

Пример 173. 6-(4-Хлорфенил)-3-(3-метокси-4-(2-((28,3В,48,58,6В)-3,4,5-тригидрокси-6(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропокси)фенил)тиено[3,2-б]пиримидин-4-(3Н)-он

Часть А.

К смеси содинения по примеру 104 (100 мг, 0.225 ммоль), карбоната серебра (311 мг, 1.12 ммоль) и 4 А молекулярных сит (500 мг) в хлороформе (7 мл) медленно добавляют раствор 5-ацетил-1-деокси-1бром-о.-0-глюкозы (232 мг, 0.564 ммоль) в хлороформе (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Выпавший в осадок продукт фильтруют и фильтрат концентрируют и подвергают 18СО флэш-хроматографии (смесь силикагель/гексан-ЕЮАе градиент от 100:0 до 0:100), что дает указанное в заголовке соединение (139 мг, 80% выход) в виде смолы коричневого цвета. Часть В.

Натрий (75 мг, 3.12 ммоль) добавляют к МеОН (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Таким образом, полученный раствор ЫаОМе затем добавляют к раствору соединения А (60 мг, 0.077 ммоль) в МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь затем концентрируют и остаток растворяют в воде (10 мл) и загружают на ΟΌ8 колонку (10 г). Колонку в начальной стадии элюирует водой и затем от 100% воды до 100% градиента МеОН, что дает указанное в заголовке соединение (39 мг, 83% выход) в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (МеОЭ) δ част./млн 1.20-1.32 (м, 3Н), 3.06-3.15 (м, 1Н), 3.24-3.32 (м, 1Н), 3.52-3.63 (м, 1Н), 3.68-3.82 (м, 5Н), 3.90-4.04 (м, 2Н), 4.11-4.30 (м, 2Н), 4.33-4.59 (м, 1Н), 6.88-6.95 (м, 1Н), 7.02-7.10 (м,

2Н), 7.39-7.45 (м, 2Н), 7.59-7.64 (м, 1Н), 7.69-7.76 (м, 2Н), 8.22-8.29 (м, 1Н);

НРЬС (способ 2) 2.65 мин время задержки;

М8 (Е8): м/е 605 [М+Н]⁺.

Пример 174. 1-(4-(6-(4-Хлорфенил)-4-оксотиено[3,2-б]пиримидин-3-(4Н)-ил)-2-метоксифенокси)-2метилпропан-2-ил дигидрофосфат

О

О ΌΗ

Часть А. Дибензил-1 -(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено [3,2-6] пиримидин-3-(4Н )-ил)-2-метоксифенокси)-2-метилпропан-2-илфосфат

- 50 016126

Суспензию 6-(4-хлорфенил)-3-(4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-метоксифенил)тиено[3,26]пиримидин-4-(3Н)-она (пример 82) (3.00 г; 6.56 ммоль), 1,2,4-триазола (1.36 г; 19.7 ммоль) и дибензилΝ,Ν-диизопропилфосфорамидита (6.62 мл; 19.7 ммоль) в 40 мл СН₂С1₂ нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 30% Н₂О₂ в воде (4.00 мл; 35.3 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Раствор разбавляют СН₂С1₂, промывают 1 М раствором метабисульфита натрия, 1 N НС1, водой и рассолом, сушат над безводным Мд8О₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс; градиент от 100:0 до 0:100), чтобы получить 3.79 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 1.65 (с, 6Н), 3.75 (с, 3Н), 4.07 (с, 2Н), 5.04-5.06 (м, 4Н), 6.87-6.96 (м, 3Н), 7.29-7.35 (м, 10Н), 7.44 (д, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 8.10 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (СБС1₃) δ 22.56, 25.04, 56.08, 68.98, 69.03, 75.36, 82.87, 111.30, 113.91, 119.15, 120.87, 127.42, 127.67, 127.88, 128.33, 128.48, 129.47, 130.33, 131.54, 135.69, 136.07, 148.19, 149.10, 150.19, 151.63, 156.79, 157.37;

НРЬС (способ 1) 4.85 мин время задержки, (100%);

Раствор дибензил-1 -(4-(6-(4-хлорфенил)-4-оксотиено [3,2-6]пиримидин-3 -(4Н)-ил)-2метоксифенокси)-2-метилпропан-2-илфосфата (166 мг; 0.231 ммоль) в 2 мл ТРА и 0.11 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляют метанолом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить 59 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (ЭМ8О-6₆) δ 1.52 (с, 6Н), 3.79 (с, 3Н), 4.03 (с, 2Н), 7.04-7.12 (м, 2Н), 7.20 (с, 1Н), 7.57 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.91 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.96 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н);

¹³С ЯМР (ОМ8О-6₆) δ 25.00, 56.42, 75.75, 79.18, 112.54, 113.80, 120.13, 122.12, 122.40, 128.25, 129.66, 130.47, 131.61, 134.67, 148.84, 149.52, 149.88, 150.18, 156.48, 157.82;

НРЬС (способ 1) 3.73 мин время задержки, (98%);

М8 (Е8): м/е 537 [М+Н]⁺.

Примеры с 175 по 207

- 51 016126

Пример #	Пролекар ство Примера . #	Пролекарство	Масс спек. М+Н	НРЬС задержки (минуты)	НЯМР
175	104	Ь-аланиновый сложный эфир	514	2.91 Способ* 1	'Н ЯМР (ϋΜ8Θ-0_ό) 6 1.34 (д, ЗН), 1.371.41 (м, ЗН), 3.77 (д, ЗН), 4.08-4.25 (м, ЗН), 5.25-5.32 (м, 1Н), 7.06 (д, ΙΗ), 7.15 (д, 1Н), 7.22-7.23 (м, 1 Н>. 7.58 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.92 (д, ί = 8.25 Гц, 2Н), 7.98 (с, ΙΗ), &.32 (уширенный с, ЗН), 8.39 (с, 1Н)
176	104	761232 О- валин	542	Способ #1	'Н ЯМР (С1ЭС1,) 8 0.92 (д, 1 = 6.59 Гц, ЗН), 1.00 (д, Л = 7,15 Гц, ЗН), 1.40 (д, 1 = 6.60 Гц, ЗН), 1.45 (уширенный с, 2Н), 2.01-2.09 (м, 1Н), 3.30 (д, 1 = 4.49 Гц, 1Н), 3.87 (с, ЗН), 4.08-4.19 (м, 2Н), 5.35-5.39 (м, 1Н), 6.92 (дд, 1“ 8.24 Гц, 2.19 Гц, 1Н), 6.96 (д, Д = 2.75 Гц, 1Н), 7.03 (д, ί = 8.25 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1 ну, 7.65 (д, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)
177	104	а-Ме-А1а сложный эфир	528	2.92 Способ #1	Ή ЯМР (ОМ8ОЧ) δ 1.34 (д, 1 = 6.60 Гц, ЗН), 1.43 (с, ЗН), 1.45 (с, ЗН), 3.76 (с, ЗН), 4.09^1.14 (м, 1Н), 4.23-4.26 (м, 1Н), 5.275.31 (и, 1Н), 7.06 (дд, 1 = 8.79 Гц, 2.64 Гц, 1НУ, 7.16 (д, 1 = 8.79 Гц, 1Н), 7.22 (д, 1 2.19 Гц, 1Н), 7.58 (д, 1 = 8.79 Гц, 2Н), 7.93 (д, 1 = 8.35 Гц, 2Н), 7.99 (с, 1Н), 8.33 (уширенный с, 2Н), 8.38 (с, 1 НУ
178	104	Ь'лизиновый сложный эфир	571	2.40 Способ #1	’Н ЯМР (СОС1₃) 8 1.25-1.84 (м, 13Н), 2.63-2.72 (м, 2Н), 3.43-3.47 (м, 1Н), 3.87 (с, ЗН), 4.02-4.18 (м, 2Н), 5.33-5.41 (м, 1Н), 6.92-7.04 (м, ЗН), 7.44 (д, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 8.14 (д, 1Н)
179	104	ьаспартатовый сложный эфир	558	2.89 Способ #1	'Н ЯМР (ЛМ5О-6_Й) 8 1.15-1.25 (м, ЗН), 1.79 (уширенный с, 1Н), 1.96-2.00 (и, ΙΗ), 2.41-2.75 (м, ЗН), 3.70 (с, ЗН), 3.78-4.35 (м, ЗН), 5.04-5.15 (м, 1Н), 6.97 (дд, 1 = 8.25 Гц, 1.65 Гц, 1Н), 7.03-7.08 (м, !Н), 7.14 (с, 1Н), 7.50 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.86 (д, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 7.91 (с, 1Н), 8.32 (с, 1Н)
180	104	Ьглютаматовый сложный эфир	558	2.89 Способ #1	'н ЯМР (СОС1₃) 3 1.25-1.46 (м, 4Н), 2.23 (уширенный с, 2Н), 2.63 (уширенный с, 2Н), 3.79 (д, ЗН), 4.14-4.24 (м, ЗН), 5.415.47 (м, ΙΗ), 6.90-7.02 (и, ЗН), 7.42 (д, 2Η), 7.60 (д, ЗН), 8.11 (уширенный с, 2Н), 8.56 (с, 1Н)

- 52 016126

181	104	Глициновый сложный эфир	500		^:Н ЯМР (СОСЬ+СОзОО) δ 1.42 (д, Д = 6.60 Гц, ЗН), 3.72-3.79 (м, 2Н), 3.87 (с, ЗН), 4.17 (д, Д = 4.95 Гц, 2Н), 5.40-5.44 (м, 1Н), 6.97 (дд, Д = 8.80 Гц, 2.75 Гц, 1Н), 7.05 (д, Д = 2.20 Гц, 1Н), 7.09 (д,Д' 8.80 Гц, 1Н), 7.45 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 7.71 (д, I = 8.80 Гц, 2Н), 8.25 (с, 1Н)
182	104	Р11е сложный эфир	590	3.26 Способ #1	'Н ЯМР (СОС1₃) б 1.32-1.40 (м, ЗН), 1.48 (уширенный с, 2Н), 2.88-3.11 (м, 2Н), 3.72-3.78 (м, 1Н), 3.85 (л, ЗН), 4.00-4.16 (м, 2Н), 5.32-5.36 (м, 1Н), 6.91-7.02 (и, ЗН), 7.21-7.36 (м, 5Н), 7.44 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 8.12(с, 1Н)
183	104	Пролиновый сложный эфир	540	2.99 Способ #1	'Н ЯМР (СОСЬ) 5 1.40 (д, 1 = 6.05 Гц, ЗН), 1.71-1.95 (м, ЗН), 2.08-2.19 (м, 2Н), 2.89-2.95 (м, 1Н), 3.06-3.13 (м, 1Н), 3.763.80 (м, 1Н), 3.87 (д, ЗН), 4.08-4.18 (м, 2Н), 5.33-5.41 (м, 1Н), 6.92-7.05 (м, ЗН), 7.45 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, Д = 8.80 Гц, 2Н), 8.13 (л, 1Н)
184	104	Ьеи сложный эфир	556	3.23 Способ #1	Ή ЯМР (СОС1,) δ 0.91-0.96 (м, 6Н), 1.391.47 (и, 6Н), 1.54-1.62 (м, 1Н), 1.77-1.85 (м, 1Н), 3.45-3.50 (м, 1Н), 3.87 (д, ЗН), 4.07-4.19 (м, 2Н), 5.32-5.38 (м, 1Н), 6.927.05 (м, ЗН), 7.44 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)
185	104	‘634 полуэфир щавелевой кислоты	515	4.49	Ή ЯМР (СОС1₃ + СО₃СЮ) δ 1.49 (м, ЗН), 3.84 (м, ЗН), 4.14-4.24 (м, 2Н), 5.41-5.45 (м, 1Н), 6.92-7.08 (м, ЗН), 7.41-7.44 (м, 2Н), 7.53 (м, 1Н), 7.65-7.68 (м, 2Н), 8.18 (м, 1Н)
186	104	‘634 полуэфир малоновой кислоты	529	4.22	’Н ЯМР (СОС1, + СО₃СЖ) δ 1.43 (м, ЗН), 3.41 (м, 2Н), 3.90 (м, ЗН), 4.13-4.23 (м, 2Н), 5.34-5.41 (м, 1Н), 6.96-7.13 (м, ЗН), 7.46-7.51 (м, 2Н), 7.59 (м, 1Н), 7.70-7.74 (м, 2Н), 8.23 (м, 1Н)
187	104	‘634 полуэфир янтарной кислоты	543	3.47	'Н ЯМР (ΤΓΦ-ϋ8) δ част, на млн. 1.35 (д, 3 Н), 2.42 - 2.51 (м, 4 Н), 3.81- 3.88 (и, 3 Н), 4.01-4.16 (м, 2 Н), 4.67 - 4.76 (м, 1Н), 5.19- 5.29 (м, ΙΗ), 6.93 -6.99 (м, 1Н), 7.05 - 7,13 (м, 2 Н), 7.47 - 7.53 (м, 2 Н), 7.67 7.73 (м, 1Н), 7.78 - 7.87 (м, 2 Н), 8.16 8.23 (м, ΙΗ)
188	105	Г-валиновый сложный эфир	542	2.84 Способ # 1	'и ЯМР (СОС1₃) δ 0.92 (д, Д = 6.59 Гц, ЗН)₃ 1.00 (д, Д = 7.15 Гц, ЗН), 1.40 (д, Д = 6.60 Гц, ЗН), 1.45 (уширенный с, 2Н), 2.01-2.09 (м, 1Н), 3.30 (д. Д = 4.49 Гц, 1Н), 3.87 (с, ЗН), 4.08-4.19 (м, 2Н), 5.35-5.39 (м, 1Н), 6.92 (дд, Д = 8.24 Гц, 2.19 Гц, 1Н), 6.96 (д, Д = 2,75 Гц, 1Н), 7.03 (д, Д = 8.25 Гц, 1Н), 7.44 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)

- 53 016126

189	105	ОРО(ОН)₂	523	3.70 Способ #1	Ή ЯМР (ОМ5О-Щ) 5 1.35 (д, Л = 6.05 Гц, ЗН), 3.79 (с, ЗН), 4.01-4.13 (м, 2Н), 4.55 (уширенный с, ΙΗ), 7.03 (дд, Д = 8.25 Гц, 1.10 Гц, 1Н), 7.13 (д, Д = 8.24 Гц, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.57 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 7.91 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 7.96 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н)
190	106	Е-вал ивовый сложный эфир	542	2.78 Способ #1	Ή ЯМР (СГ>С1₃) δ 0.92 (д, Д = 7.15 Гц, ЗН), 1.00 (д, Л = 6,60 Гц, ЗН), 1,40 (д, Л = 6.60 Гц, ЗН), 1.50 (уширенный с, 2Н), 2.01 -2.09 (м, 1Н), 3.31 (д, Д = 4.95 Гц, 1Н), 3.86 (с, ЗН), 4.06-4.16 (м, 2Н), 5.34-5.42 (м, 1Н), 6.92 (дд, Д = 8.25 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.96 (д, Д = 2.20 Гц, 1Н), 7.02 (д, Д = 8.79 Гц, ΙΗ), 7.44 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)
191	82	Ь-аланиновый сложный эфир	528	3.03 Способ #1	¹Н ЯМР (СРСЬ) δ 1.31 (д, Д - 7-03 Гц, ЗН), 1.53 (уширенный с, 2Н), 1.62 (с, 6Н), 3.43-3.49 (м. 1Н), 3.87 (с, ЗН). 4.20-4.25 (м, 2Н), 6,92 (дд, Л = 8.35 Гц, 2.64 Гц, 1Н), 6.95 (д, Д = 2.20 Гц, Ш), 7.00 (д, Д = 8.35 Гц, 1Н), 7.44 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, Д = 8.35 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)
192	82	1,-валиновый сложный эфир	556	3.15 Способ #1	’Н ЯМР (СОС!₃) δ 1.05-1.08 (м, 6Н), 1.61 (с, ЗН), 1.65 (с, ЗН), 2.33-2.36 (м, 1Н),3.75 (уширенный д, 1Н), 3.84 (с, ЗН), 4.21-4.30 (м, 2Н), 6.92-6.93 (м, 2Н), 7.00 (д, Д = 8.25 Гц, 1Н), 7.44 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.58 (с, 1Н), 7.64 (д, Д ” 8.80 Гц, 2Н), 7.86 (уширенный с, 2Н), 8.37 (с, 1Н)
193	82	Глициновый сложный эфир	514	3.69 Способ #1	Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 1.42 (уширенный с, 2Н), 1.62 (с, 6Н), 3.34 (с, 2Н), 3.87 (с, ЗН), 4.23 (с, 2Н), 6.91 (дд, Л = 8.24 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.95 (д, Л = 2.75 Гц, 1Н), 7,01 (д, Д = 8.24 Гц, 1Н), 7.43 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н>
194	82	РЬе сложный эфир	604	3.34 Способ #1	Ή ЯМР (СОС!.-,) δ 1.59 (с, 6Н), 1.70 (с, 2Н), 2.84-2.89 (м, 1Н), 3.05-3.10 (м, 1Н), 3.64-3.67 (м, 1Н), 3.83 (с, ЗН), 4.14-4.19 (м, 2Н), 6.91-6.99 (м, ЗН), 7.21-7.30 (м, 5Н), 7.44 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 8.12 (с, ΙΗ)
195	82	‘482 полуэфир глутаровой кислоты	571	4.82 Способ #1	’НЯМР (СОС1₃) δ част. На млн. 1.81-1,92 (м, 2 Н), 2.31 (кв, 4 Н), 3.89 (с, 3 Н), 4.25 (с, 2 Н), 6.88 - 6.96 (м, 2 Н), 7.04 (д, 7 = 8.65 Гц, 1Н), 7.15 - 7.21 (м, 1Н), 7.45 (д, Д=8.65 Гц, 2 Н), 7.54 (с, 1Н), 7.66 (д, 3 = 8.65 Гц, 2 Н), 8.16 (с, 1Н)
196	83	Глициновый сложный эфир	502	2.91 Способ #1	’Н ЯМР (СОС1₃) δ 1.54 (уширенный с, 2Н), 1.62 (с, 6Н), 3.37 (с, 2Н), 4.28 (с, 2Н), 7.09-7.16 (м, 2Н), 7.22-7.25 (м, 1Н), 7.45 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, Д = 8.80 Гц, 2Н), 8.10 (с, ΙΗ)

- 54 016126

197	84	Глициновый сложный эфир	498	3.05 Способ #1	¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 1.54 (уширенный с, 2Н), 1.63 (с, 6Н), 2.29 (с, ЗН), 3.38 (с, 2Н), 4.19 (с, 2Н), 6.92 (д, 1 = 8.35 Гц, 1Н), 7.187.21 (м, 2Н), 7.44 (д, 3 = 8.35 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7-66 (Д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 8.11 (с, 1Н)
198	85	Глициновый сложный эфир	518	3.13 Способ #1	¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 1,53 (уширенный с, 2Н), 1.64 (с, 6Н), 3.39 (с, 2Н), 4.28 (с, 2Н), 7.05 (д, Д = 8.80 Гц, 1Н), 7.29 (дд, 3 = 8.80 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 7.45 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н). 7.48 (д, 3 = 2.20 Гц, 1Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, 3 = 8.80 Гц, 2Н), 8.09 (с, 1Н)
199	86	Глициновый сложный эфир	484	2.83 Способ #1	Ή ЯМР (СОС1.,) δ 1.54 (уширенный с, 2Н), 1.61 (с, 6Н), 3.37 (с, 2Н), 4.19 (с, 2Н), 7.06 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 7.34 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.44 (д, 3 = 8.24 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, 1 = 8.24 Гц, 2Н), 8.12 (с, ΙΗ)
200	148	Ь-Валиновый сложный эфир	5,96	3.23 Способ #1	'Н ЯМР (СОС1₃) 8 0.93 (д, Д = 6.59 Гц, ЗН), 1.02 (д, Д = 7.15 Гц, ЗН), 1.58 (уширенный с, 2Н), 2.07-2.15 (м, 1Н), 3.41 (д, Д = 4.39 Гц, 1Н), 3.87 (с, ЗН), 4.31-4.49 (м, 2Н), 5.79-5.87 (м, 1Н), 6.94 (дд, 3 = 8.24 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.99 (д, 3 = 2.20 Гц, 1Н), 7.06 (д, 3 = 8.79 Гц, 1Н), 7.45 (д, Д 8.79 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.65 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 8.13 (с, 1Н)
201		бис-1Валиновый сложный эфир	657	2.13 Способ #1	’Н ЯМР (СОС1₃) 5 0.90-1.02 (м, 12Н), 1.55 (уширенный с, 4Н), 1.98-2.11 (м, 2Н), 3.30-3.36 (м, 2Н), 3.86 (д, ЗН), 4.23-4.26 (м, 2Н), 4,35-4.41 (м, 1Н), 4.57-4.64 (м, 1Н), 5.50-5.51 (м, 1Н), 6.93 (дд, 3 = 8.24 Гц, 2.20 Гц, 1Н), 6.97 (д, 1 = 2.20 Гц, 1Н), 7.03-7.05 (м, 1Н), 7.45 (д, .1 = 8.24 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, 3 = 8.80 Гц, 2Н), 8.13(с, 1Н)
202	161	Глициновый сложный эфир	512	6.96 Способ #6	Ή ЯМР ЯМР (СОС1,) δ 8.15 (с, 1Н), 7.67 (д, 7 = 8.6 Гц, 2Н), 7.54 (с, 1Н)., 7.45 (д, ϋ = 8.6 Гц, 2Н), 7.28 (м, 1Н), 6.91 (м + с, 2Н), 3.86 (с, ЗН), 3.32 (с, 2Н), 2.70 (м, 2Н), 2.09 (м,2Н), 1.55 (с, 6Н)
203	158	Ь-Валиновый сложный эфир	558	3.13 Способ #1	'Н ЯМР (СЭС1₃) 3 0.89-0.94 (м, ЗН), 0.971.02 (м, ЗН), 1.39-1.41 (м, ЗН), 1.55 (уширенный с, 2Н), 1.98-2.12 (м, ΙΗ), 2.98-3.05 (м, 1Н), 3.20-3.30 (м, 2Н), 3.93 (с, ЗН), 5.08-5.17 (м, 1Н), 6.96-6.99 (м, 2Н), 7.44 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 7.51-7.53 (м, 2Н), 7.65 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 8.14 (с, 1Н)
204	160	Ь-Вапиновый сложный эфир	540	3.18 Способ #1	'Н ЯМР (СОС1₃) δ 0.92-1.04 (м, 6Н), 1.291.31 (м, ЗН), 1.54 (уширенный с, 2Н), 1.79-2.15 (м, ЗН), 2.62-2.79 (м, 2Н), 3.283.31 (м, 1Н), 3.85 (с, ЗН), 4.99-5.06 (м, 1Н), 6.90-6.92 (м, 2Н), 6.26 (д, 3 = 8.24 Гц, 1Н), 7.43 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, 3 = 8.79 Гц, 2Н), 8.14 (д, 1Н)

- 55 016126

205	159	Ь-Валиновый сложный эфир	528	3.50 Способ #1	’Н ЯМР (СЦС1,) δ 0.89-0.94 (м, ЗН), 0.971.02 (м, ЗН), 1.39-1.41 (м, ЗН), 1.56 (уширенный с, 2Н), 1.98-2.11 (м, 1Н), 3.02-3.09 (м, 1Н), 3.20-3.30 (м, 2Н), 5.115.17 (м, 1Н), 7.37 (д, Д =8.25 Гц, 2Н), 7.44 (д, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.52-7.55 (м, ЗН), 7.65 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 8.12 (с, 1Н)
206	152	[^Валиновый сложный эфир	610	3.15 Способ #1	’Н ЯМР (СОС1,) 3 0.090 (т, ЗН), 1,00 (т, ЗН), 1.51 (уширенный с, 2Н), 2.02-2.14 (и, !Н), 2.68-2.78 (м, 2Н), 3.33-3.35 (м, 1Н), 3.87 (д, ЗН), 4.19 (т, 2Н), 5.51-5.60 (м, 1Н), 6.92-6.94 (и, 1Н), 6.98 (д, Д = 2.20 Гц, 1Н), 7.02-7.05 (м, 1Н), 7.45 (д, Д = 8.24 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 7.66 (д, Д = 8.25 Гц, 2Н), 8.13 (с, ΙΗ)
207	153	Е-Валиновый сложный эфир		3.27	’Н ЯМР (СОС1₃) δ 0.090-1.02 (м, 6Н), 1.52 (уширенный с, 2Н), 2.03-2.13 (м, 1Н), 3.37-3.41 (м, 1Н), 3.87 (д, ЗН), 4.26-4.29 (м, 2Н), 4.65-4.84 (м, 2Н), 5.42-5.50 (м, 1Н), 6.92-7.07 (м, ЗН), 7.44 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.65 (д, Д = 8.79 Гц, 2Н), 8.13 (с, Ш)

Биологическая оценка

Опыт по радиолигандному связыванию для оценки активности МСНК1.

Мембраны из устойчивых трансфекционных НЕК-293 клеток, экспрессирующих мутированный (Έ4ρ. А5Т) 1МСНК1 рецептор, получают гомогенизацией в гомогенезаторе Даунса и дифференциальным центрифугированием. Эксперименты по связыванию выполняют с 0.5-1.0 ид мембранного белка, культивированного в целом в 0.2 мл в 25-мМ НЕРЕ8 (рН 7.4) с 10-мМ МдС1₂, 2 мМ ЕСТА и 0.1% В8А (Связывающий буфер) в течение 90 мин. Для сравнительных опытов по связыванию, реакции выполняют 13 125 19 в присутствии 0.06-0.1 нМ [Р1е , [ !|Туг ]-МСН при увеличении концентрации немеченных тестовых молекул. Реакции заканчивают быстрой вакуумной фильтрацией над 96 ячеечных-СЕС ип1П1(ег плат, предварительно покрытых 0.075 мл связывающего буфера, содержащего 1% В8А и промытых трижды 0.4 мл фосфобуферизованным соляным раствором (Рйокрйо-ЬиГГегеб 8а1ше) (рН 7.4), содержащим 0.01% ТХ-100. Фильтраты высушивают, в каждую ячейку добавляют 0.05 мл микросцинтилята 20 и затем радиоактивность измеряют путем импульсной сцинтилляции на ТорСоип(™ микроплатном сцинтилляционном счетчике (Раскагб). Ингибиторные константы определяют с помощью нелинейного анализа методом наименьших квадратов, используя четыре параметра логистического уравнения.

Применения и комбинации

Применения.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения множества патологических состояний и расстройств, включая помимо прочего, расстройства, такие как обмен веществ и пищевое поведение, также как и патологические состояния, связанные с метаболическими расстройствами (например, ожирение, диабет, артериосклероз, гипертензия, болезнь поликистозных яичников, сердечно-сосудистое заболевание, остеоартроз, дерматологические расстройства, нарушенный гомеостаз глюкозы, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, холелитиаз, дислипидемические состояния, нервная булимия и компульсивные расстройства пищевого поведения); расстройства сна; и психиатрические расстройства, такие как депрессия, тревожность, шизофрения, токсикомания, нарушение когнитивной функции и болезнь Паркинсона.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть использованы для усиления эффектов агентов, улучшающих когнитивную функцию, таких как ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, такрин), агонисты мускариновых рецепторов 1-го типа (например, миламелин), никотиновые агонисты, модуляторы рецептора глютаминовой кислоты (АМРА и NМ^А) и ноотропные агенты (например, пирацетам, леветирацетам). Примеры подходящих лечебных воздействий для терапии болезни Альцгеймера и когнитивных расстройств для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают донепезил, такрин, ревастиграин, 5НТ6, ингибиторы гамма-секретазы, ингибиторы бетасекретазы, блокаторы §К-каналов, блокаторы каналов Мах1-К и блокаторы Κί’ΝΟ.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть использованы для усиления эффектов агентов, применяемых в лечении болезни Паркинсона. Примеры агентов, использованных для лечения болезни Паркинсона, включают левадопу с или без ингибитора КОМТ, антиглютаматергические средства (амантадин, рилузол), альфа-2-адреноантагонисты, такие как идазоксан, опиатные антагонисты, такие как налтрексон, другие дофаминовые агонисты или модуляторы транспортера, такие как ропинирол, или прамипексол или нейротрофические факторы, такие как глиальный нейротрофический фактор (ΟϋΝΕ).

- 56 016126

Комбинации.

Настоящее изобретение, включая в свои рамки фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы I, в чистом виде или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. По необходимости, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в виде монотерапии, в комбинации с другими подходящими терапевтическими агентами, применяемыми в лечении вышеупомянутых расстройств, включая агенты против ожирения; противодиабетические агенты, подавляющие аппетит средства; агенты, снижающие холестерин/липиды; агенты, повышающие уровень ЛВП; агенты, улучшающие когнитивную функцию; агенты, применяемые для лечения нейродегенеративных состояний; агенты, применяемые для лечения дыхательных расстройств; агенты, применяемые для лечения кишечных расстройств; противовоспалительные агенты; противотревожные агенты; антидепрессанты; антигипертензивные средства; сердечные гликозиды и противоопухолевые агенты.

Такой(ие) другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) может быть введен перед, одновременно или после введения антагонистов рецептора меланин-концентрирующего гормона (МСНВ) в соответствии с данным изобретением.

Примеры агентов против ожирения, подходящих для использования в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают агонисты рецептора меланокортина (МС4В), модуляторы каннабиноидных рецепторов, антагонисты рецепторов стимуляторов секреции гормона роста (СН8В), модуляторы галаниновых рецепторов, антагонисты орексина, агонисты ССК, агонисты СЬР-1 и другие пептиды, производные пре-проглюкагона; антагонист ЫРУ1 или №Υ5, модуляторы ΝΓΥ2 и ЫР¥4, агонисты кортиколиберина, модуляторы гистаминового рецептора 3 типа (Н3), ингибиторы аР2, модуляторы РРАВгамма, модуляторы РРАВ-дельта, ингибиторы ацетил-КоА карбоксилазы (АСС), ингибиторы 113-Н8О-1, модуляторы рецептора адинопектина; агонисты бета-3-адренорецепторов, такие как А19677 (Такейа/Оа1шрроп), Б750355 (Мегск) или СР331648 (РПхег) или другие известные бета-3 агонисты, раскрытые в патентах И8 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, модулятор тиреоидного рецептора, такой как лиганд тиреоидного рецептора, раскрытый в νΟ 97/21993 (и. Са1 8Е), νΟ 99/00353 (КагоВю) и νΟ 00/039077 (КагоВю), ингибитор липазы, такой как орлистат или АТЬ-962 (АН/уте), агонисты серотонинового рецептора, (например, ВУТ-933 (Вюуйгцт)), ингибиторы обратного захвата моноаминов или высвобождающие агенты, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол, анорексигенные агенты, такие как топирамат (1о1ткоп & 1ойп8оп), СОТЕ (цилиарный нейротрофический фактор)/Ахокте® (Ведепегоп), ΕΩΝΕ (нейротрофический фактор мозга), лептин и модуляторы лептиновых рецепторов, антагонисты каннабиноидных рецепторов 1-го типа, такие как 8В-141716 (8апоП) или 8ЬУ-319 (8о1уау).

Примеры противодиабетических агентов, подходящих для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают стимуляторы секреции инсулина или инсулиновые сенсибилизаторы, которые могут включать бигуаниды, препараты сульфонилмочевины, ингибиторы глюкозидазы, ингибиторы альдозоредуктазы, агонисты РРАВу, такие как тиазолидиндионы, агонисты РРАВа (такие как производные фиброевой кислоты), антагонисты или агонисты РРАКД двойные агонисты РРАВа/у, ингибиторы 11-(1-480-1, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ОР4), ингибиторы 8СЬТ2, включая тапаглифлозин и сераглифозин, ингибиторы гликогенфосфорилазы и/или меглитиниды, также как и инсулин и/или глюкагоноподобный пептид 1-го типа (СЬР-Ι), агонист СЬР-Ι и/или ингибитор РТР1В (ингибитор протеинтирозинфосфатазы-1В).

Противодиабетический агент может быть пероральным антигипергликемическим агентом, предпочтительно бигуанидом, таким как метформин или фенформин или их соли, предпочтительно метформин-НС1. В случаях, когда противодиабетический агент является бигуанидом, соединения настоящего изобретения будут применяться в соотношении с бигуанидом по массе в пределах от около 0,001:1 до около 10:1, предпочтительно от около 0,01:1 до около 5:1.

Противодиабетический агент может также предпочтительно быть препаратом сульфонилмочевины, таким как глибурид (также известный как глибенкламид), глимепирид (раскрытый в патенте и8 4379785), глипизид, гликлазид или хлорпропамид, другие известные препараты сульфонилмочевины или другие антигипергликемические агенты, которые воздействуют на АТФ-зависимый канал бета-клеток, предпочтительно глибурид и глипизид, которые могут быть введены в той же или в отдельной пероральной лекарственной форме. Пероральный противодиабетический агент может также быть ингибитором глюкозидазы, таким как акарбоза (раскрыта в патенте И8 4904769) или миглитол (раскрыт в патенте И8 4639436), которые могут быть введены в той же или в отдельной пероральной лекарственной форме.

Соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с агонистами РРАВу, такими как тиазолидиндионовый пероральный противодиабетический агент или другие инсулиновые сенсибилизаторы (которые оказывают сенсибилизирующим к инсулину действием на пациентов с ИНСД), такие как розиглитазон (8КВ), пиоглитазон (Такеба), МПкиЬЫи'к МСС-555 (раскрыт в патенте И8 5594016), 61ахо^е11соте'8 СЬ-262570, энглитазон (СР-68722, РПхег) или дарглитазон (СР-86325, РПхег,

- 57 016126 изаглитазон (МГГД&Д), 1ТТ-501 (ХРКГ/Р&и), Ь-895645 (Мегск), К-119702 (Бапкуо/’МЪ), ΝΝ-2344 (Όγ. Кеббу/ΝΝ) или Υ^440 ^атапоисЫ), предпочтительно розиглитазон и пиоглитазон.

Соединения настоящего изобретения могут применяться с двойным агонистом РРАКа/у, таким как МК-767/ККР-297 (Мегск/Куогш;, как описано в К. Υа^^та, еЗ а1., Ат. Д. РЬук1о1 Епбосгшо1. МеЗаЬ., 284: Е966-Е971 (2003)), АΖ-242 (тезаглитазар; АкЗга^епеса;, как описано в В. Ципд, еЗ а1., Д. ЬДрДб Кек., 43, 1855-1863 (2002)); мураглитазар; или соединения, описанные в патенте υδ 6414002.

Соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с антигиперлипидемическими агентами или агентами, которые используются для лечения артериосклероза. Примером гиполипидемического агента является ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который включает помимо прочего мевастатин и родственные соединения, как раскрыто в патенте υδ 3983140, ловастатин (мевинолин) и родственные соединения, как раскрыто в патенте υδ 4231938, правастатин и родственные соединения, такие как раскрытые в патенте υδ 4346227, симвастатин и родственные соединения, такие как раскрытые в патентах υδ 4448784 и 4450171. Другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые могут применяться таким способом, включают помимо прочего флувастатин, раскрытый в патенте υδ 5354772, церивастатин, раскрытый в патентах υδ 5006530 и 5177080, аторвастатин, раскрытый в патентах υδ №8. 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, правастатин (№ккап/8апкуо'к нисвастатин (ΝΕ-104) или итавастатин), раскрытый в υδ 5011930, δЫοпοд^-АкЗ^а/Ζепеса розувастатин (визастатин (ΖΌ-4522)), раскрытый в патенте И8 5260440, и родственные статиновые соединения, раскрытые в патенте И8 5753675, производные пиразоловых аналогов мевалонолактона, раскрытые в патенте И8 4613610, производные инденовых аналогов мевалонолактона, раскрытые в заявке РСТ VО 86/03488, 6-[2-(замещенные пиррол-1ил)алкил)пиран-2-оны и их производные, раскрытые в патенте И8 4647576; 8еаг1е'к 8С-45355 (3замещенное производное пентандиоевой кислоты) дихлорацетат, имидазоловые аналоги мевалонолактона, раскрытые в заявке РСТ VО 86/07054, производные 3-карбокси-2-гидрокси-пропан-фосфоновой кислоты, раскрытые во французском патенте №. 2596393; 2,3-дизамещенные производные пиррола, фурана и тиофена, раскрытые в европейской патентной заявке №. 0221025, нафтиловые аналоги мевалонолактона, раскрытые в патенте И8 4686237, октагидронафталены, такие как раскрытые в патенте И8 4499289, кетоновые аналоги мевинолина (ловастатина), раскрытые в европейской патентной заявке №. 0142146 А2 и хинолиновые и пиридиновые производные, раскрытые в патентах υδ 5506219 и 5691322. Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, пригодные для ингибирования ГМГ-КоАредуктазы, подходящие для применения таким способом, раскрыты в СВ 2205837.

Ингибиторы скваленсинтетазы, подходящие для применения таким способом, включают помимо прочего α-фосфоносульфаты, раскрытые в патенте υδ 5712396, те, которые раскрыты В111ег, еЗ а1., Меб. СНет., 31, 1869-1871 (1998), включая изопреноид(фосфинил-метил)фосфонаты, также как и другие известные ингибиторы скваленсинтетазы, например, раскрытые в патенте υδ 4871721 и 4924024 и в ВД11ег, δΑ, №иеηкс11\νаηбе^. К., РопрДрот, М.М., апб Рои1Зег, С.Э., СиггепЗ РНагтасеиЗДса1 ПекДдп, 2, 1-40 (1996).

Кроме того, другие ингибиторы скваленсинтетазы, подходящие для применения таким способом, включают терпеноидные пирофосфаты, раскрытые Р. ОгНх бе МопЗе11апо, еЗ а1., Д. Меб. СНет., 20, 243249 (1977), фарнезил дифосфат аналог А и аналоги прескваленпирофосфата ^О-РР), раскрытые Согеу и Уо1апЗе, 1. Ат. СНет. δοс., 98, 1291-1293 (1976), фосфинилфосфонаты, описанные МсС1агб, О. еЗ а1., 1. Ат. СНет. δοс., 109, 5544 (1987), и циклопропаны, описанные Саркоп, Т.П, РНЭ бДккегЗаЗюп, Дипе, 1987, ЭерЗ. Меб. СНет. υ оГ иЗаН, АЬкЗгасЗ, ТаЬ1е оГ СопЗепЗк, р. 16, 17, 40-43, 48-51, διί!!!!™!·)·.

Другие гиполипидемические агенты, подходящие для применения таким способом, включают помимо прочего производные фиброевой кислоты, такие как фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и т.п., пробукол и родственные соединения, раскрытые в патенте υδ 3674836, пробукол и гемфиброзил являются предпочтительными, секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и ОЕАЕ^ерНабех ^ЕСНОЬЕХ, РОБДСЕХГОЕ) и холестагель (δηπкуо/Се1Зех), также как и липостабил (КНопе-Роидепс), ЕДкаД Е-5050 (Ν-замещенное производное этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипостатин (ТНЬ), истигмастанилфосфорилхолин (ЯРС, КосНе), аминоциклодекстрин (ТапаЬе δе^уοки), АрпотоЗо АД-814 (производное азулена), мелинамид ^итДЗото), δаибοζ 58-035, АтегДсап СуапатДб СЬ-277,082 и СЬ-283,546 (двузамещенные производные мочевины), никотиновая кислота (ниацин), аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловая кислота, аспирин, поли(диаллилметиламин) производные, такие как раскрытые в патенте υδ 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмония хлорид) и ионены, такие как раскрытые в патенте υδ 4027009, и другие известные агенты, снижающие уровень холестерина в сыворотке.

Другой гиполипидемический агент может быть ингибитором АСАТ (который также обладает активностью против атеросклероза), таким как раскрытый в Эгидк оГ ЗНе ЕиЗиге, 24, 9-15 (1999), (авасимиб); ТНе АСАТ ДпЕДЬДЗог, С1-IОI 1 Дк еЗЕесЗДуе ш ЗНе ргеуепЗДоп апб .гедгеккДоп оГ аогЗДс ГаЗЗу кЗгеак агеа ш НаткЗегк, №со1окД еЗ а1., АЗЕегокс1егокДк (δНаииοп, !ге1), 137 (1), 77-85 (1998); ТНе рНагтасо1одДса1 ргоГД1е оГ ЕСЕ 27677: а поуе1 АСАТ ДпЕДЬДЗог хуДзН роЗепЗ Нуро1ДрДбетДс асЗДуДЗу тебДаЗеб Ьу ке1есЗДуе кирргеккДоп оГ ЗНе НераЗДс кесгеЗюп оГ АроВЮО-сопЗаДшпд 1ДроргоЗеДп, СЫкеШ, СДапсаг1о, Сагбюуакс. Игид Кеу., 16 (1), 16-30 (1998); КР 73163: а ЬюауайаЫе а1ку1ки1Гту1-б|р11епуНт1бахо1е АСАТ ДпЕДЬДЗог, δт^Зк, С, еЗ а1., ВДоогд. Меб. СНет. ЬеЗЗ, 6 (1), 47-50 (1996); АСАТ ДпЕДЬДЗогк: рНукДо1одДс тесНапДктк Гог Нуро1ДрДбетДс апб апЗД

- 58 016126 а!кегокс1егобс аскуШек ш ехребтеп!а1 аштак, Кгаике е! а1., Ебйог(к): КиГГо1о, КоЬеб К., 1г.; НоШпдег, МаппГгеб А., 1пДаттабоп: Меб1а!огк РаШтеаук, 173-98 (1995), РиЫккег: СКС, Воса Ка!оп, Е1а.; АСАТ шЫЬйогк: ро!епба1 апб-а!кегокс1егобс адепк, 81ккоую е! а1., Сигг. Меб. Скет., 1 (3), 204-25 (1994); 1пк1Ьйогк оГ асу1-СоА:ско1ек!его1 О-асу1 !гапкГегаке (АСАТ) ак куроско1ек!его1ет1с адепк. 6. Тке Гйк! теа!егко1иЬ1е АСАТ шЫЬйог тейк кр1б-геди1абпд асбуйу. 1пк1Ьйогк оГ асу1-СоА:ско1ек1его1 асукгапкГегаке (АСАТ). 7. Эеуе1ортеп! оГ а кебек оГ киЬкбШеб И-ркепу1-И'-[(1-ркепу1сус1ореп!у1)-те!ку1]игеак тейк епкапсеб куроско1ек!его1етк асбуйу, 8!ои! е! а1., Скетбаск: Огд. Скет., 8 (6), 359-62 (1995), ог Т8-962 (Такко Ркагтасеибса1 Со. Ь!б), также как Е-1394, С8-505, Е-12511, НЬ-004, К-10085 и У1С-С8-434.

Гиполипидемический агент может быть понижающим регулятором активности ЛНП рецептора, таким как МО-700 (Такко Ркагтасеибса1 Со. Ыб) и БУ295427 (Е11 ЬШу). Гиполипидемический агент может быть ингибитором всасывания холестерина, предпочтительно 8скебпд-Р1оидк'к 8СН48461 (эзетимибом), также как и те, которые раскрыты в А!кегокс1егокк 115,45-63 (1995) и 1. Меб. Скет. 41, 973 (1998).

Другой липидный агент или липид-модулирующий агент может быть ингибитором белкапереносчика эфиров холестерина (СЕТР), таким как Рбхег'к СР-529,414, также как и такими, как раскрытые в АО 0038722 и ЕР 818448 (Вауег) и ЕР 992496 и Ркагтааа'к 8С-744 и 8С-795, также как и СЕТ1-1 и ПТ-705.

Гиполипидемический агент может быть ингибитором подвздошно-кишечного котранспортера Иа⁺/желчная кислота, таким как раскрытый в Эгидк оГ !ке Еи!иге, 24, 425-430 (1999). Ингибитор АТФцитратлиазы, который может применяться в комбинации заявки, может включать, например, соединения, раскрытые в патенте И8 5447954.

Другой липидный агент также включает фитоэстрогеновое соединение, такое как раскрытое в АО 00/30665, включая выделенный соевый белок, концентрат соевого белка или соевую муку, также как и изофлавон, такой как генистеин, даидзеин, глицитеин или эквол, или фитостеролы, фитостанол или токотриенол, раскрытые в АО 2000/015201; бета-лактамный ингибитор всасывания холестерина, такой как раскрытый в ЕР 675714; ЛВП повышающий регулятор, такой как агонист ЬХК, агонист РРАКа и/или агонист ЕХК; промоутер катаболизма ЛНП, такой как раскрытый в ЕР 1022272; ингибитор натрийпротонового обмена, такой как раскрытый в ЭЕ 19622222; индуктор ЛНП-рецептора или стероидный гликозид, такой как раскрытый в патенте И8 5698527 и СВ 2304106; антиоксидант, такой как бетакротин, аскорбиновая кислота, α-токоферол или ретинол, раскрытые в АО 94/15592, также как и витамин С и антигомоцистеиновый агент, такой как фолиевая кислота, фолат, витамин В6, витамин В12 и витамин Е; изониазид, раскрытый в АО 97/35576; ингибитор всасывания холестерина, ингибитор ГМГКоА-редуктазы или ингибитор ланостерол-деметилазы, раскрытые в АО 97/48701; агонист РРАК для лечения дислипидемии; или белок 1-го типа, связывающий стерил-регулирующий элемент (8КЕВР-1), раскрытый в АО 2000/050574, например, сфинголипид, такой как церамид или нейтральная сфингомиелиназа (И-8Маке) или их фрагмент. Предпочтительными гиполипидемическими агентами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин и розувастатин, также как и ниацин и/или холестагель.

Соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с антигипертензивными агентами. Примеры антигипертензивных агентов, подходящих для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов (Ьтипа и/или Т-типа; например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АПФ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-Ι (например, лозартан, ирбесартан, вальсартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в патентах И8 5612359 и 6043265), двойные антагонисты ЕТ/АП (например, соединения раскрытые в АО 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ИЕР), ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы ИЕР-АПФ) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.

Антагонисты МСНК1 могут быть полезны в лечении других заболеваний, связанных с ожирением, включая расстройства сна. Следовательно, соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться в комбинации с лекарственными средствами для лечения расстройств сна. Примеры подходящих лекарственных средств для лечения расстройств сна для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают аналоги мелатонина, антагонисты мелатониновых рецепторов, агонисты МЬ 1 В, модуляторы САВА-рецепторов; модуляторы ИМЭА-рецепторов, модуляторы гистаминовых рецепторов 3-го типа (Н3), агонисты дофамина и модуляторы орексиновых рецепторов.

Антагонисты МСНК1 могут снижать или облегчать токсикоманию или аддиктивные расстройства. Следовательно, комбинация модуляторов каннабиноидных рецепторов с агентами, используемыми для лечения аддиктивных расстройств, могут снижать потребность в дозе или улучшать эффективность настоящих лекарственных средств от аддиктивных расстройств. Примерами агентов, применяемых для

- 59 016126 лечения токсикомании или аддиктивных расстройств, являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина метадон, бупренорфин, никотин и бупропион.

Антагонисты МСНВ1 могут снижать тревожность или депрессию; следовательно, соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться в комбинации с противотревожными агентами или антидепрессантами. Примеры противотревожных агентов, подходящих для использования в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают бензодиазепины (например, диазепам, лоразепам, оксазепам, алпрозалам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, галазепам и празепам), агонисты рецептора 5НТ1А (например, буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон) и антагонисты кортиколиберина (СВР).

Примеры классов антидепрессантов, подходящих для использования в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы обратного захвата норадреналина (третичные и вторичные трициклические амины), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (ЬБВЦ (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин), ингибиторы моноаминоксидазы (МАОЦ (изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин, селегилин), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (ВТМА) (моклобемид), серотонин и ингибиторы обратного захвата норадреналина (8ΝΚ1) (венлафаксин), антагонисты рецептора кортиколиберина (СВР), антагонисты альфа-адренорецепторов и атипичные антидепрессанты (бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин).

Комбинация традиционных антипсихотических препаратов с антагонистами МСНВ1 может также усилить уменьшение симптомов в лечении психоза или мании. Более того, такая комбинация может сделать возможным быстрое уменьшение симптомов, снижая потребность в длительном лечении антипсихотическими агентами. Такая комбинация может также снижать потребность в эффективной антипсихотической дозе, приводя к снижению вероятности развития двигательной дисфункции, типичной для длительного антипсихотического лечения.

Примеры антипсихотических агентов, подходящих для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают фенотиазин (хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифторперазин), тиоксантин (хлорпротиксен, тиотиксен), гетероциклический дибензазепин (клозапин, оланзепин и арипипразол), бутирофенон (галоперидол), дифенилбутилпиперидин (пимозид) и индолон (молиндолон) классы антипсихотических агентов. Другие антипсихотические агенты с потенциальным терапевтическим значением в комбинации с соединениями в настоящем изобретении включают локсапин, сульпирид и рисперидон.

Комбинация соединений в настоящем патенте с традиционными антипсихотическими лекарственными препаратами может также обеспечить усиленный терапевтический эффект в лечении шизофренических расстройств, как описанные выше для маниакальных расстройств. В данном описании шизофренические расстройства включают параноид, дезорганизованную, кататоническую, недифференцированную и остаточную шизофрению, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, краткое психотическое расстройство и неопределенное психотическое расстройство. Примеры антипсихотических лекарственных препаратов, подходящих для комбинирования с соединениями настоящего изобретения, включают вышеупомянутые антипсихотические средства, также как и антагонисты дофаминовых рецепторов, агонисты мускариновых рецепторов, антагонисты рецепторов 5НТ2А и антагонисты рецепторов 5НТ2А/дофамина или частичные агонисты (например, оланзепин, арипипразол, рисперидон, зипрасидон).

Необходимо понимать, что поскольку патент описан здесь на основе конкретных воплощений, изложенных в деталях, такие воплощения представлены для иллюстрации общих принципов изобретения и оно не ограничивается ими. Некоторые модификации и варианты в любом представленном веществе, этапе процесса или химическая формула будут очевидны специалисту в данной области без нарушения сущности и объема настоящего изобретения и все такие модификации и варианты должны рассматриваться в рамках нижеприведенной формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, или пролекарство, или сольват формулы I

I где К¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1_-8алкила, С_3-1₀циклоалкила, фенила, нафтила, СБ₃, ΟΝ, ΝΚ⁷Κ⁷, ОК⁶ и 8К⁶;

К² выбран из группы, состоящей из водорода и С1_-8алкила;

К³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1_-8алкила;

К⁴ представляет собой Ο-Ο²-Ζ_Μ;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-8алкила, СБ3, 8К⁶, С1-8алкокси, СН 8ОК⁶, 8О2К⁶, СО2К⁶ и СОК⁶;

т представляет собой целое число от 0 до 1;

п представляет собой целое число от 1 до 3;

С выбран из группы, состоящей из О и 8;

И² выбран из группы, состоящей из прямой связи, С1_-8алкила и С_3-1₀циклоалкила;

Ζ выбран из группы, состоящей из гидроксила, С_3-1₀циклоалкила, С_3-1₀циклоалкокси, ОСОК⁶, СН, О8О2К⁶, 8К⁶, 8ОК⁶, 8О2Я⁶, СОЛ , ОРО(ОК⁶)2 и СОК⁶;

К⁶ независимо выбран из группы, состоящей из С1_-8алкила и Сз_-1₀циклоалкила;

К⁷ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1_-8алкила и С_3-1₀циклоалкила;

причем пролекарства представляют собой ацетаты, пивалаты, метилкарбонаты, бензоаты, образованные аминокислотами сложные эфиры, фосфаты, фосфоацетали или О-глюкозиды, образованные по гидроксильной связи одной или более гидроксильных групп соединения формулы I.
2. Соединение по п.1, где К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С1_-8алкила и С1_-8алкокси.
3. Соединение по п.1, где К¹ выбран из группы, состоящей из галогена и С1_-8алкила.
4. Соединение по п.3, где галоген представляет собой хлор.
5. Соединение по п.4, где п представляет собой целое число от 1 до 2.
6. Соединение по п.5, где С представляет собой О, И² выбран из группы, состоящей из С1_-8алкила и С_3-1₀циклоалкила.
7. Соединение по п.6, где К² представляет собой водород и по крайней мере один К³ представляет собой водород.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одно соединение по п.1 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая по крайней мере один дополнительный терапевтический агент.
10. Фармацевтическая комбинация, содержащая по крайней мере одно соединение по п.1 и по крайней мере один дополнительный терапевтический агент, где дополнительный терапевтический агент может быть введен пациенту перед соединением по п.1, одновременно с соединением по п.1 или после соединения по п.1.
11. Способ лечения ожирения, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1 отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическим агентом.
12. Способ лечения диабетов, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1 отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическим агентом.
13. Способ по п.12, где диабет является диабетом типа II.
14. Способ лечения депрессии, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1 отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическим агентом.
15. Способ лечения анексии, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по п.1 отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическим агентом.
16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

- 61 016126

- 62 016126

- 63 016126

- 64 016126

- 65 016126

- 66 016126

- 67 016126 или его фармацевтически приемлемая соль либо стереоизомер.
17. Соединение по п.1, которое имеет формулу о

представленное его пролекарством, где

К¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-8алкила, С_3-1₀циклоалкила, фенила, нафтила, СЕ₃, СИ ОК⁶ и 8К⁶;

К² представляет собой водород;

К⁴ представляет собой 6-Ό²-Ζ_η;

п представляет собой целое число от 1 до 3;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-8алкила, СЕ3, 8К⁶, С1-8алкокси, СИ 8ОК⁶, 8О2К⁶, СО2К⁶ и СОК⁶;

6 представляет собой О;

Ό² выбран из группы, состоящей из С1_-8алкила и С_3-1₀циклоалкила;

Ζ выбран из группы, состоящей из гидроксила, С_3-1₀алкокси, С_3-1₀циклоалкокси, ОСОК⁶, СН О8О2К⁶, 8К⁶, 8ОК⁶, 8О2К⁶, СО2К⁷, ОРО(ОК⁶)2 и СОК⁶;

К⁶ независимо выбран из группы, состоящей из С1_-8алкила и С_3-1₀циклоалкила;

К⁷ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1_-8алкила и С_3-1₀циклоалкила;

причем пролекарства представляют собой ацетаты, пивалаты, метилкарбонаты, бензоаты, образованные аминокислотами сложные эфиры, фосфаты, фосфоацетали или О-глюкозиды, образованные по гидроксильной связи одной или более гидроксильных групп соединения формулы I.
18. Соединение по п.17, где К¹ выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-8алкила, СЕ₃, С^ ОК⁶ и 8К⁶.
19. Соединение по п.3, где К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С1_-8алкила и С1_-8алкокси.
20. Соединение по п.17, где п представляет собой целое число от 1 до 2.
21. Соединение по п.17, где

К¹ выбран из группы, состоящей из галогена, С1_-8алкила, СЕ₃, СИ ОК⁶ и 8К⁶;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С1_-8алкила и С1_-8алкокси;

п представляет собой целое число от 1 до 2.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2