EA013304B1 - Способ получения розувастатина - Google Patents
Способ получения розувастатина Download PDFInfo
- Publication number
- EA013304B1 EA013304B1 EA200702579A EA200702579A EA013304B1 EA 013304 B1 EA013304 B1 EA 013304B1 EA 200702579 A EA200702579 A EA 200702579A EA 200702579 A EA200702579 A EA 200702579A EA 013304 B1 EA013304 B1 EA 013304B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- salt
- fluorophenyl
- isopropyl
- formula iii
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 36
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 29
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 29
- -1 methanesulfonylmethylamino Chemical group 0.000 claims description 27
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- JYGWVCOFTZZSGS-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylmethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CN JYGWVCOFTZZSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 2
- VWBYXJRDIQCSLW-UHFFFAOYSA-N O=[P](c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical group O=[P](c1ccccc1)c1ccccc1 VWBYXJRDIQCSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HCQRTPSDEFPKCT-UHFFFAOYSA-N 2-(6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetic acid Chemical compound CC1(C)OC(CC(O)=O)CC(C=O)O1 HCQRTPSDEFPKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- YLJPTPNDCMXLNG-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1OC(OC(C1)C=O)(C)C)=O Chemical compound C(C)OC(CC1OC(OC(C1)C=O)(C)C)=O YLJPTPNDCMXLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJVFJMLOZMOFH-GQCTYLIASA-N CCC(=O)C/C=C(\C(=O)O)/O Chemical compound CCC(=O)C/C=C(\C(=O)O)/O ASJVFJMLOZMOFH-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- 101150112148 CELA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N disodium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Объектом настоящего изобретения является способ получения розувастатина посредством превращения соединения формулы IIпутем щелочного гидролиза с получением соединения формулы IIIс последующим взаимодействием с органическим или неорганическим основанием с образованием соли, отщеплением ацетонидной группы и взаимодействием с хлоридом кальция в основании. Дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы III и его соли, полученные взаимодействием с органическим или неорганическим основанием.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения ингибитора редуктазы 3-гидрокси3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА-редуктазы, англоязычный термин - НМО-СоА тебисГаье) - розувастатина формулы I
который включает один из следующих процессов:
а) превращение соединения формулы II
где Я представляет собой С1_4-алкил, за исключением трет-бутильной группы, посредством щелочного гидролиза с получением соединения формулы III
с последующим взаимодействием с органическим или неорганическим основанием с образованием соли, отщепление ацетонидной группы и взаимодействие с хлоридом кальция в основании, или
Ь) взаимодействие соединения формулы III
с органическим или неорганическим основанием с образованием соли, отщепление ацетонидной группы и взаимодействие с хлоридом кальция в основании, или
с) взаимодействие соли соединения формулы III
образованной с органическим или неорганическим основанием, посредством отщепления ацетонидной группы и взаимодействие с хлоридом кальция в основании.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы III и его соли,
- 1 013304 полученные взаимодействием с органическим или неорганическим основанием.
Предшествующий уровень техники
Розувастатин (химическое название: кальциевая соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеноевой кислоты) и способ его получения описаны в Европейском патенте ЕР 521471. Активное вещество получают посредством восстановления 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3В)-3гидрокси-5-оксо-(Е)-гептеноевой кислоты и дальнейших стадий получения. Этот способ не является экономически выгодным, потому что 58-гидроксигруппу боковой цепи, образующую гептеноевую кислоту, получают на одной из последних стадий способа.
Другой способ получения розувастатина описан в публикации международной заявки νθ 00/49014. Согласно этому способу трет-бутил-Е-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}-(4В,68)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил) уксусную кислоту, которая является ключевым промежуточным продуктом и имеет аббревиатуру ВЕМ, получают посредством взаимодействия дифенил-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5илметил]фосфин оксида и трет-бутил-2-[(4В,68)-6-формил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил] уксусной кислоты.
Согласно публикации международной заявки νθ 00/49014 натриевую соль конечного продукта получают из ВЕМ расщеплением защитной ацетонидной группы посредством кислотного гидролиза, используя 0,02 М соляную кислоту при температуре 40°С и расщеплением защитной трет-бутильной группы, используя 1 М гидроксид натрия при температуре 25°С. Соответствующую карбоновую кислоту выделяют из натриевой соли розувастатина взаимодействием с соляной кислотой (1 М) при температуре -5°С и значении рН между 3,4 и 4,0.
Соль метиламина с выходом 82% получают взаимодействием карбоновой кислоты с 40% раствором метиламина в воде. Соль метиламина превращают вновь в натриевую соль взаимодействием с 8% водным раствором гидроксида натрия, а метиламин удаляют с помощью трудоемкого процесса дистилляции. Наконец, конечный продукт получают из натриевой соли посредством взаимодействия с дигидратом хлорида кальция. Указанная заявка не содержит никакой информации, касающейся выхода конечного продукта.
В публикации международной заявки νθ 00/49014 описан весьма трудоемкий, включающий шесть технологических стадий способ, пригодный для получения фармацевтических лекарственных средств.
Недостатком описанного выше способа является применение метиламина, который вреден для здоровья. Основной характер и летучесть метиламина являются причиной его токсичности, разрушения слизистой оболочки, мутагенного и тератогенного воздействий (Μ8Ό8 Эа1а 8Нее1: Ь11р://рйуксйет.ох.ас.ик/М8П8/; N01 Сйет Сагсшодеиекщ Век Ιηίο 8ук1ет: Ы1р://1охие1.и1т.шй.доу/; 8с11агбсш ЕЬ. Сйеш1са11у 1ибисеб ΒιγΙΗ ^еίесΐκ 1993; 2:842-69).
Последняя часть способа получения, до выделения кальциевой соли, не имеет никакой возможности для идеальной очистки. Натриевая соль, полученная первой, не может быть очищена, поэтому соль метиламина, полученная из карбоновой кислоты, может загрязнить продукт, так как ее удаление путем дистилляции является трудным.
Указанные выше недостатки являются причиной того, что способ получения, описанный в νθ 00/49014, обеспечивает низкие выходы, в общей сложности составляющие 60-70%.
Публикация международной заявки νθ 2004/108691 относится к альтернативному решению получения розувастатина путем применения промежуточного продукта ВЕМ. Конечный продукт получают из сложного эфира, минуя стадию получения соли промежуточного продукта. Различие по сравнению со способом получения, описанным в публикации международной заявки νθ 00/49014, состоит в том, что стадия очистки соли метиламина отсутствует и соль Е-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3В,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата получают непосредственно из натриевой соли, полученной посредством гидролиза сложного эфира. Натриевая соль, полученная указанным способом, не может быть очищена.
Принимая во внимание вышесказанное, авторы настоящего изобретения имеют своей целью разработать новый и простой способ, характеризующийся существенно улучшенными выходами, который способствует получению розувастатина высокой степени чистоты посредством способа с кристаллическими, высокоочищенными промежуточными продуктами.
- 2 013304
Сущность изобретения
Во время экспериментов авторами настоящего изобретения было получено новое соединение формулы III
Е
и его соли, образованные путем взаимодействия с органическим или неорганическим основанием.
Соли нового соединения формулы III могут быть получены с высокой степенью чистоты и 90%ным выходом. Соли, образованные взаимодействием соединения формулы III с органическим или неорганическим основанием, могут быть получены с хорошим выходом, могут быть легко очищены и их кристаллическая структура обеспечивает чистоту конечного продукта, который в фармацевтической промышленности считается важным активным ингредиентом. Для образования соли могут успешно применяться следующие основания: метиламин, диэтаноламин, этаноламин, сульфат магния, Ь-лизин, бензиламин, Ь(-)-а-метилбензиламин или Ν-метил-Э-глюкозамин. Особенно предпочтительные соли представляют собой соли диэтаноламина, Ь-лизина и магния. Эти основания являются известными солеобразующими агентами также и при образовании соли других активных ингредиентов (Р.Н. 81ай1, С.О. Аегши1й (Ебк.) НапбЬоок οί РйагшасеиИса1 8а11§; РгорегИек, 8е1есбоп аиб Ике, Айеу-УСН, 2002).
Объектом настоящего изобретения является способ получения розувастатина формулы I
который включает один из следующих процессов:
а) превращение соединения формулы II
где В представляет собой С^-алкил, за исключением трет-бутильной группы, посредством щелочного гидролиза с получением соединения формулы III
с последующим взаимодействием с органическим или неорганическим основанием с образованием соли, отщепление ацетонидной группы и взаимодействие с хлоридом кальция в основании, или
Ь) взаимодействие соединения формулы III
- 3 013304
с органическим или неорганическим основанием с образованием соли, отщепление ацетонидной группы и взаимодействие с хлоридом кальция в основании, или
с) взаимодействие соли соединения формулы III
образованной с органическим или неорганическим основанием, посредством отщепления ацетонидной группы и взаимодействие с хлоридом кальция в основании.
При получении соединения формулы I солеобразование осуществляют в водном или безводном нейтральном органическом растворителе.
При получении соединения формулы I нейтральный органический растворитель предпочтительно представляет собой ацетонитрил, этилацетат или этанол.
При получении соединения формулы I солеобразование осуществляют из соединения формулы III с метиламином, диэтаноламином, этаноламином, сульфатом магния, Ь-лизином, бензиламином, Ь(-)-аметилбензиламином или Ν-метил-Б-глюкозамином.
При получении соединения формулы I солеобразование осуществляют предпочтительно с диэтаноламином, Ь-лизином или сульфатом магния.
При получении соединения формулы I отщепление ацетонидной группы осуществляют в нейтраль ном растворителе в присутствии кислоты.
При получении соединения формулы I нейтральный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы III
Е
и его соли, полученные взаимодействием с органическим или неорганическим основанием.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является соль соединения формулы III, образованная взаимодействием с метиламином, диэтаноламином, этаноламином, сульфатом магния, Ь-лизином, бензиламином, Ь(-)-а-метилбензиламином или Ν-метил-Б-глюкозамином.
Другими объектами настоящего изобретения являются диэтаноламиновая соль (6-{(Е)-2-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4К,68)-2,2диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты, Ь-лизиновая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6изопропил-2-(метансульфонилметиламин)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты и магниевая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2(метансульфонилметиламин)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
Алкильные сложные эфиры общей формулы II получают в соответствии со способом, описанным в публикации международной заявки XV О 00/49014, посредством взаимодействия N-[5[(дифенилфосфиноил)метил]-4-(4-фторфенил)-6-изопропилпиримидин-2-ил]-№метилметансульфонамида и 6-формил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил уксусной кислоты в присутствии сильного основания.
Получение кислоты формулы III может успешно осуществляться посредством щелочного гидролиза алкильных сложных эфиров формулы II в тетрагидрофуране с 1 М гидроксидом натрия.
- 4 013304
Последующее получение новой соли осуществляют путем взаимодействия соединения формулы III с органическим или неорганическим основанием в водном или безводном нейтральном растворителе. Солеобразование предпочтительно осуществляют с метиламином, диэтаноламином, этаноламином, сульфатом магния, Ь-лизином, бензиламином, Ь(-)-а-метилбензиламином или Ν-метил-Эглюкозамином.
Соли, полученные из соединения формулы III, могут применяться для получения кальций-Е-7-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)метиламино]пиримидин-5-ил](3К,53)-3,5дигидрокси-6-гептеноевой кислоты.
Ацетонидную защитную группу отщепляют посредством нагревания указанных выше солей с 1 М раствором соляной кислоты при температуре 80°С, и фильтрующийся аморфный твердый продукт можно получить из образованной соли путем взаимодействия с сильным основанием, предпочтительно с гидроксидом щелочного металла, с раствором хлорида кальция. После фильтрации и сушки активный ингредиент получают с выходом 90%.
В соответствии с настоящим изобретением основной аспект получения розувастатина состоит в том, что новая карбоновая кислота формулы III, которую получают из алкильного сложного эфира формулы II, очищается в виде ее соли, образованной с органическим или неорганическим основанием. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы розувастатин может быть получен из указанных выше солей с выходом 90%.
Преимущество способа получения согласно настоящему изобретению в противоположность способу получения, описанному в публикации международной заявки νθ 00/49014, состоит в том, что соли метиламина не применяются. Следовательно, и трудное удаление метиламина посредством дистилляции не проводится. Дополнительное преимущество состоит в том, что соль, полученная из основания, используемого при солеобразовании, не загрязняет конечный продукт, так как ацетонидная защитная группа отщепляется на последней стадии с помощью соляной кислоты (1 М), и основание находится в водной фазе в виде гидрохлорида. Указанный выше способ получения не увеличивает количество стадий способа, напротив, он делает способ проще ввиду того, что основание удаляется с помощью простого солеобразования вместо дистилляции.
Новые соли, полученные согласно настоящему изобретению, могут быть легко очищены. В противоположность способу, описанному в публикации международной заявки νθ 2004/108691, где очистка аморфного конечного продукта не может быть осуществлена, способ согласно настоящему изобретению обеспечивает получение чистой кальций-Е-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3К,53)-3,5-дигидрокси-6-гептеноевой кислоты.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1. Этиловый эфир (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}(4К,63)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
№[5-[(Дифенилфосфиноил)метил]-4-(4-фторфенил)-6-изопропилпиримидин-2-ил]-№метилметансульфонамид (6,4 г, 14,3 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (105 мл) в колбе, высушенной в вакууме при температуре 120°С в атмосфере аргона, и к раствору добавляют 3 г молекулярного сита (Мегск, 3А), затем раствор охлаждают до температуры -(75-78)°С в смеси ацетона и твердого диоксида углерода. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин по каплям добавляют бистриметилсилиламид натрия (21,2 мл, 21,1 ммоль, 1,0 М/ТГФ). Реакционную смесь перемешивают и оставляют при той же температуре в течение 10 мин, затем в течение 20 мин к смеси добавляют этиловый эфир 6-формил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил уксусной кислоты (4,1 г, 18 ммоль) в толуоле (83 мл).
Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре -75°С и полученную в результате суспензию нагревают в течение 1 ч до температуры -20°С. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) в экстракционной воронке и колбу промывают смесью толуол-ТГФ (50 мл, соотношение=1:1), затем воду дважды экстрагируют соляным раствором (2x50 мл). Полученный остаток растворяют в этаноле (30 мл) и продукт кристаллизуют при температуре 4°С. Кристаллы отфильтровывают, промывают холодным этанолом (20 мл) и сушат.
Выход: 4,7 г (60%).
Температура плавления: 191-193°С.
Метиловый эфир (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6метилпиримидин-5-ил]винил}-(4К.,63)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты получают в соответствии со способом, описанным выше в примере 1, с той разницей, что после добавления по каплям бис-триметилсилиламида натрия к исходному материалу к раствору добавляют метиловый эфир 6формил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил уксусной кислоты.
Выход: 4,8 г (63%)
Температура плавления: 130-132°С.
Пример 2. (6-{(Е)-2-[4-(4-Фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4К,63)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусная кислота.
Этиловый эфир (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метил
- 5 013304 ииримидин-5-ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты (5,52 г, 10 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), ири перемешивании к этому раствору добавляют 1 М раствор гидроксида натрия (30 мл, 30 ммоль) и нагревают до температуры 90-100°С. Полученную реакционную смесь выдерживают ири этой температуре до тех пор, пока не прореагирует исходный материал (приблизительно 4-6 ч) (протекание реакции анализируют с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, смесь элюентов - толуол-этилацетат (6:1)).
Полученную реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), отделяют водную фазу, а органическую фазу экстрагируют водой (20 мл), затем органическую фазу концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (100 мл) и раствор обрабатывают 1 М раствором соляной кислоты, охлаждая на ледяной бане. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают холодной водой (2x50 мл) и сушат при температуре 50°С.
Выход: 4,9 г (95%).
Температура плавления: 172-174°С.
Пример 3. Метиламиновая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
(6-{(Е)-2-[4-(4-Фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусную кислоту (4,9 г, 9,4 ммоль), полученную согласно способу, описанному в примере 2, растворяют в ацетонитриле, затем к раствору добавляют метиламин (1,7 мл, 25 ммоль) в 1 М этаноле, нагревают до температуры 80-90°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10-16 ч, полученный продукт отфильтровывают, промывают холодным ацетонитрилом (30 мл) и сушат.
Выход: 4,7 г (85%).
Температура плавления: 190-192°С.
Пример 4. Диэтаноламиновая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
(6-{(Е)-2-[4-(4-Фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусную кислоту получают согласно способу, описанному в примере 2.
К раствору (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4В,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты (4,9 г, 9,4 ммоль) в этилацетате при 80°С по каплям добавляют диэтаноламин (1,6 мл, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10-16 ч, осадок отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом (30 мл) и сушат при комнатной температуре.
Выход: 4,7 г (75%).
Температура плавления: 151-153°С.
Пример 5. Этаноламиновая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
(6-{(Е)-2-[4-(4-Фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусную кислоту получают согласно способу, описанному в примере 2.
Раствор (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4В,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты (4,9 г, 9,4 ммоль) и ацетонитрила (110 мл) нагревают до температуры 70°С, затем по каплям к раствору добавляют 1,1 экв. этаноламина, далее реакционную смесь охлаждают до температуры 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 120 мин. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение 2 ч, затем смесь охлаждают в ледяной воде еще 2 ч, фильтруют, промывают холодным ацетонитрилом (30 мл). Полученный продукт сушат в вакууме при температуре 40°С.
Выход: 4,9 г (85%).
Температура плавления: 151-153°С.
Пример 6. Магниевая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4В,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
(6-{(Е)-2-[4-(4-Фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусную кислоту получают согласно способу, описанному в примере 2.
Раствор (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4В,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты (4,9 г, 9,4 ммоль) и ацетонитрила концентрируют, и остаток растворяют в воде (80 мл). К раствору добавляют гидроксид натрия (10 мл, 1 М) и к полученной реакционной смеси по каплям добавляют раствор дегидрата сульфата магния (1,4 г, 12 ммоль) в воде (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 10-16 ч при комнатной температуре, фильтруют, дважды промывают ледяной водой (2x30 мл) и сушат.
- 6 013304
Выход: 4,8 г (90%).
Температура плавления: 175-182°С.
Пример 7. Ь-лизиновая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4Я,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
(6-{(Е)-2-[4-(4-Фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5ил]винил}-(4Я,6§)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусную кислоту получают согласно способу, описанному в примере 2.
К раствору (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4Я,6§)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты (4,9 г, 9,4 ммоль) в 80% водном этаноле по каплям добавляют 1,1 экв. Ь-лизина, полученный продукт отфильтровывают, промывают этанолом и сушат.
Выход: 4,0 г (60%).
Температура плавления: 205-208°С.
Примеры 8-10.
Указанные ниже соли получают в соответствии со способом, описанным в примерах 3-7.
Бензиламиновая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6метилпиримидин-5-ил]винил}-(4Я,6§)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
Выход: 89%.
Температура плавления: 171-173°С.
Ь(-)-а-метилбензиламиновая соль (6-{ (Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4Я,6§)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
Выход: 84%.
Температура плавления: 200-202°С.
Ν-метил-Э-глюкозаминовая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]винил}-(4Я,6§)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
Выход: 75%.
Температура плавления: 170-172°С.
Примеры 11. Аморфная кальциевая соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеноевой кислоты (розувастатин-Са).
Метиламиновую соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-6метилпиримидин-5-ил]винил}-(4Я,6§)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты (5,52 г, ммоль), полученную согласно способу, описанному в примере 3, суспендируют в тетрагидрофуране (150 мл) и при перемешивании к суспензии добавляют соляную кислоту (1 М, 20 мл, 20 ммоль), затем смесь нагревают до температуры 80°С. Нагревание продолжают до тех пор, пока весь исходный материал не прореагирует (20-30 мин) (протекание реакции анализируют с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, смесь элюентов - хлороформ-метанол (10:1)).
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к раствору добавляют этилацетат, затем к реакционной смеси при перемешивании добавляют раствор гидроксида натрия (2М, 15 мл, 30 ммоль). Органическую и водную фазы разделяют, затем органическую фазу экстрагируют рассолом (2x20 мл) и концентрируют. Полученный остаток растворяют в воде (40 мл) и к раствору по каплям при перемешивании и охлаждении на ледяной бане добавляют водный раствор хлорида кальция (1,62 г, ммоль) в 20 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении, затем перемешивают в течение 10-15 ч при комнатной температуре. Осажденный продукт отфильтровывают и промывают ледяной водой (3x20 мл). Целевой продукт сушат в вакууме при температуре 40°С.
Выход: 4,5 г (90%).
Температура плавления: 150-180°С, длительно.
Claims (8)
1. Способ получения розувастатина формулы I р
I
8Ο2νπ3 включающий один из следующих процессов:
а) превращение соединения формулы II
- 7 013304 где Я представляет собой С1-4-алкил, за исключением трет-бутильной группы, посредством щелочного гидролиза с получением соединения формулы III
Р с последующим взаимодействием с органическим или неорганическим основанием с образованием соли, отщепление ацетонидной группы и взаимодействие с хлоридом кальция в основании, или
Ь) взаимодействие соединения формулы III с органическим или неорганическим основанием с образованием соли, отщепление ацетонидной группы и взаимодействие с хлоридом кальция в основании, или
с) взаимодействие соли соединения формулы III
Р образованной с органическим или неорганическим основанием, посредством отщепления ацетонидной группы и взаимодействие с хлоридом кальция в основании.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что солеобразование осуществляют с метиламином, диэтаноламином, этаноламином, сульфатом магния, Ь-лизином, бензиламином, Ь(-)-а-метилбензиламином или Ν-метил-Э-глюкозамином в нейтральном органическом растворителе, причем нейтральный органический растворитель представляет собой ацетонитрил, этилацетат, этанол или тетрагидрофуран.
3. Способ по пп.1, 2, отличающийся тем, что отщепление ацетонидной группы осуществляют в ней тральном органическом растворителе в присутствии кислоты.
4. Соединение формулы III
- 8 013304
Р и соль, образованная соединением формулы III и органическим или неорганическим основанием.
5. Соль соединения формулы III по п.4, отличающаяся тем, что соль образована с метиламином, диэтаноламином, этаноламином, сульфатом магния, Ь-лизином, бензиламином, Ь(-)-а-метилбензиламином или Ν-метил-Э-глюкозамином.
6. Диэтаноламиновая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
7. Ь-Лизиновая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламин)пиримидин-5-ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
8. Магниевая соль (6-{(Е)-2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламин)- пиримидин-5-ил]винил}-(4К,68)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500537A HU227120B1 (hu) | 2005-05-26 | 2005-05-26 | Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül |
| PCT/HU2006/000049 WO2006126035A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-05-26 | Process for the preparation of rosuvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200702579A1 EA200702579A1 (ru) | 2008-04-28 |
| EA013304B1 true EA013304B1 (ru) | 2010-04-30 |
Family
ID=89986052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200702579A EA013304B1 (ru) | 2005-05-26 | 2006-05-26 | Способ получения розувастатина |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1902036B1 (ru) |
| AT (1) | ATE461924T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006013136D1 (ru) |
| DK (1) | DK1902036T3 (ru) |
| EA (1) | EA013304B1 (ru) |
| ES (1) | ES2342788T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20100290T1 (ru) |
| HU (1) | HU227120B1 (ru) |
| ME (1) | ME01781B (ru) |
| PL (1) | PL1902036T3 (ru) |
| RS (1) | RS51205B (ru) |
| SI (1) | SI1902036T1 (ru) |
| WO (1) | WO2006126035A2 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0706062A2 (pt) | 2006-09-18 | 2011-03-22 | Teva Pharma | rosuvastatina cálcica cristalina |
| WO2009157014A2 (en) * | 2008-01-30 | 2009-12-30 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparing hmg-coa reductase inhibitors and intermediates |
| RU2011112541A (ru) * | 2008-09-09 | 2012-10-20 | Биокон Лимитед (In) | Способ получения кальциевой соли (3r,5s,6e)6-{2-[4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)-пиримидин-5-ил]-винил}-2,2-диметил-[1,3]-диоксан-4-ил)-уксусной кислоты(ацетонид розувастатина кальция) |
| EA021942B1 (ru) | 2009-01-15 | 2015-10-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. | Способ изготовления солей розувастатина |
| JP2013519666A (ja) | 2010-02-23 | 2013-05-30 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤およびその調製のための方法 |
| WO2012038785A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Biocon Limited | Polymorphs of rosuvastatin acetonide calcium ((3r,5s,6e)-7-[4-(4- fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimn)in-5- yl)vinyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl) acetic acid calcium salt |
| MX2010011006A (es) * | 2010-10-06 | 2012-04-18 | Senosiain S A De C V Lab | Nueva sal de un derivado de pirimidina. |
| WO2012073256A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Cadila Healthcare Limited | Salts of rosuvastatin |
| CN102358747B (zh) * | 2011-08-30 | 2012-09-19 | 浙江宏元药业有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法 |
| CN102796036B (zh) * | 2012-09-12 | 2014-06-04 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000049014A1 (en) * | 1999-02-17 | 2000-08-24 | Astrazeneca Ab | Process for the production of tert-butyl (e)-(6-[2- [4-(4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-[ methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] vinyl](4r, 6s)-2,2-dimethyl [1,3]dioxan-4-yl) acetate |
| WO2001085702A1 (en) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Astrazeneca Ab | (e)-7(4-fluorophenyl)-6isopropyl2-mesylaminopyrimidin-5-y)-(3r,5s)-dihydroxyhept-6-enoic acid. |
| WO2005042522A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvatatin (e)-7-`4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-`methyl (methylsulfonyl) amino ! pyrimidin -5-yl ! (3r, 5s) -3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof |
-
2005
- 2005-05-26 HU HU0500537A patent/HU227120B1/hu unknown
-
2006
- 2006-05-26 ES ES06744403T patent/ES2342788T3/es active Active
- 2006-05-26 EP EP06744403A patent/EP1902036B1/en active Active
- 2006-05-26 ME MEP-2010-158A patent/ME01781B/me unknown
- 2006-05-26 RS RSP-2010/0158A patent/RS51205B/sr unknown
- 2006-05-26 AT AT06744403T patent/ATE461924T1/de active
- 2006-05-26 DK DK06744403.4T patent/DK1902036T3/da active
- 2006-05-26 SI SI200630623T patent/SI1902036T1/sl unknown
- 2006-05-26 DE DE602006013136T patent/DE602006013136D1/de active Active
- 2006-05-26 WO PCT/HU2006/000049 patent/WO2006126035A2/en active Application Filing
- 2006-05-26 EA EA200702579A patent/EA013304B1/ru unknown
- 2006-05-26 PL PL06744403T patent/PL1902036T3/pl unknown
-
2010
- 2010-05-24 HR HR20100290T patent/HRP20100290T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000049014A1 (en) * | 1999-02-17 | 2000-08-24 | Astrazeneca Ab | Process for the production of tert-butyl (e)-(6-[2- [4-(4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-[ methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] vinyl](4r, 6s)-2,2-dimethyl [1,3]dioxan-4-yl) acetate |
| WO2001085702A1 (en) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Astrazeneca Ab | (e)-7(4-fluorophenyl)-6isopropyl2-mesylaminopyrimidin-5-y)-(3r,5s)-dihydroxyhept-6-enoic acid. |
| WO2005042522A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvatatin (e)-7-`4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-`methyl (methylsulfonyl) amino ! pyrimidin -5-yl ! (3r, 5s) -3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1902036A2 (en) | 2008-03-26 |
| HUP0500537A2 (en) | 2007-05-02 |
| HU227120B1 (hu) | 2010-07-28 |
| ES2342788T3 (es) | 2010-07-14 |
| DE602006013136D1 (de) | 2010-05-06 |
| RS51205B (sr) | 2010-12-31 |
| EA200702579A1 (ru) | 2008-04-28 |
| HU0500537D0 (en) | 2005-08-29 |
| EP1902036B1 (en) | 2010-03-24 |
| HUP0500537A3 (en) | 2008-04-28 |
| ME01781B (me) | 2010-12-31 |
| PL1902036T3 (pl) | 2010-08-31 |
| HRP20100290T1 (hr) | 2010-06-30 |
| WO2006126035A2 (en) | 2006-11-30 |
| ATE461924T1 (de) | 2010-04-15 |
| DK1902036T3 (da) | 2010-06-28 |
| SI1902036T1 (sl) | 2010-05-31 |
| WO2006126035A3 (en) | 2007-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA013304B1 (ru) | Способ получения розувастатина | |
| JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
| KR101099934B1 (ko) | 로수바스타틴 칼슘염의 향상된 제조 | |
| USRE40667E1 (en) | [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof | |
| CN1161343C (zh) | 氯代嘧啶中间体 | |
| US20090036680A1 (en) | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof | |
| HU221293B1 (en) | Substituted pyridyl dihydroxyheptenoic acid salt and pharmaceutical compositions comprising same, process for producing them and the intermediates | |
| WO2005054207A1 (en) | Process for the preparation of pyrimidine derivatives | |
| WO2005077916A1 (en) | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof | |
| AU2007208965B2 (en) | A process for manufacturing Rosuvastatin Potassium and crystalline and amorphous forms thereof | |
| JP2013516459A (ja) | ピタバスタチン及び医薬として許容可能なそれらの塩の製造方法 | |
| EP2086946A2 (en) | Rosuvastatin dehydroabietylamine salt | |
| EP2646419B1 (en) | Method for preparing rosuvastatin salts | |
| US20060199855A1 (en) | Process for producing atorvastatin hemicalcium | |
| WO2015131405A1 (zh) | 用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法 | |
| JP5796836B2 (ja) | ピタバスタチンまたはその塩の中間体の製造方法 | |
| JP4143740B2 (ja) | 置換ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| CA2137049A1 (en) | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| JP3493663B2 (ja) | 「メタンジホスホン酸化合物の製造法」 | |
| KR20110134249A (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| JPH026447A (ja) | α‐トリフルオロメチルアミノ酸誘導体およびその製法 |