EA012606B1 - Галогенированные производные бензамида - Google Patents

Галогенированные производные бензамида Download PDF

Info

Publication number
EA012606B1
EA012606B1 EA200700432A EA200700432A EA012606B1 EA 012606 B1 EA012606 B1 EA 012606B1 EA 200700432 A EA200700432 A EA 200700432A EA 200700432 A EA200700432 A EA 200700432A EA 012606 B1 EA012606 B1 EA 012606B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
acetoxy
hydroxyl
propionoxy
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200700432A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700432A1 (ru
Inventor
Жан Франсуа Россиньоль
Original Assignee
Ромарк Лабораториз, Л.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ромарк Лабораториз, Л.С. filed Critical Ромарк Лабораториз, Л.С.
Publication of EA200700432A1 publication Critical patent/EA200700432A1/ru
Publication of EA012606B1 publication Critical patent/EA012606B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Галогенированные производные бензамида, характеризующиеся более высокой специфичностью к вирусным патогенам и менее разрушительные для полезной микрофлоры пищеварительного тракта, имеющие формулу (III), где Rпредставляет собой атом галогена и R-Rнезависимо представляют собой водород, гидроксил, -C-C-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -C(O)R, где Rпредставляет собой -C-C-алкил, включая соли и гидраты этих соединений, где по меньшей мере один из R-Rиной, чем водород

Description

Область изобретения
Изобретение относится к галогенированным производным бензамида и, более конкретно, к производным бензамида, характеризующимся более высокой специфичностью к вирусным патогенам и менее разрушительным действием на полезную кишечную микрофлору.
Предшествующий уровень техники
Известен (2-(ацетолилокси)-№-(5-нитро-2-тиазолил)бензамид, соединение формулы (I), называемый также нитротиазолом, нитазоксанидом или ΝΤΖ, который применяют в лечении и предупреждении паразитических инфекций, бактериальных инфекций, грибковых инфекций, диареи и других кишечных расстройств (патенты США №№ 3950351, 4315018 и 5578621), включая лечение трематод (патент США № 5856348). Получение ΝΤΖ раскрыто в патенте США № 3950351. Усовершенствованные фармацевтические композиции для доставки ΝΤΖ раскрыты в патентах США №№ 6117894 и 5968961.
Был выдвинут постулат, что по отношению к анаэробным бактериям и простейшим ΝΤΖ проявляет действие, основанное на восстановлении его нитрогруппы нитроредуктазами и, в частности, на пируватферредоксин-оксидоредуктаза (РБОК)-зависимых реакциях с переносом электронов, которые необходимы для анаэробного энергетического обмена. В настоящее время ничего не известно о возможном действии ΝΤΖ на гельминтов, однако ферменты анаэробного переноса электронов рассматриваются в качестве потенциальных мишеней с вовлечением в этот механизм 5-нитрогруппы.
Известно, что соединения формулы (II), где один из К1-5 представляет собой -ОН, а остальные из К1-5 представляют собой Н, проявляют противовирусную активность, и известно, что они предназначены для лечения вирусных заболеваний человека, таких как заболевания, вызываемые цитомегаловирусом человека, вирусом ветряной оспы, вирусом Эпштейн-Барра, Н8У-1 (вирус простого герпеса типа I) и Н8У-П (вирус простого герпеса типа II) (патенты США №№ 5886013 и 6020353).
«4
Эти соединения, хотя и обладают сильным действием, не избирательны в отношении только вирусных патогенов. Они описаны как имеющие превосходную эффективность против паразитов, бактерий и грибов. На практике с этим связана проблема, а именно: у человека и многих животных в кишечнике содержатся полезные популяции микрофлоры, в основном состоящие из анаэробных бактерий. Пероральное введение широкого спектра соединений, таких как соединения формулы (II), уничтожает бактериальную кишечную флору, что может привести к вторичным осложнениям, включая диарею, требующим дополнительного лечения.
Соответственно, существует потребность в терапевтических соединениях, которые в большей степени избирательны в отношении вирусных патогенов. Наиболее предпочтительно, эти соединения должны обладать противовирусной активностью, но по существу не иметь антибактериальной и антипаразитарной активности, по меньшей мере в той степени, которая дает возможность избежать вредных воздействий на полезную кишечную микрофлору при пероральном введении.
Эта потребность, и некоторые другие, удовлетворена настоящим изобретением, что станет очевидным для любого специалиста при прочтении следующего ниже описания и примеров.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к противовирусным производным бензамида, которые в большей степени избирательны в отношении вирусных патогенов и, соответственно, оказывают меньшие вредные эффекты на полезную кишечную микрофлору при пероральном введении.
В первом аспекте, данное изобретение неожиданно создано путем замещения нитрозаместителя, который до сих пор считался ключом к активности ΝΤΖ, на атом галогена. Это замещение может быть осуществлено в любом из известных терапевтически эффективных 2-бензамидо-5-нитротизаолов (где бензольное кольцо может иметь различные заместители). Неожиданно, новые галогенированные соединения сохраняют свои противовирусные свойства, но теряют активность против бактериальной кишечной микрофлоры при пероральном введении.
Примеры этих известных 2-бензамидо-5-нитротизаолов, которые являются аналогами соединений по настоящему изобретению, отличающихся только тем, что в соответствии с настоящим изобретением нитрогруппа удалена и замещена на атом галогена, широко представлены в патентах США, ссылки на которые даны выше, и в патенте США № 5886013 в частности, описание которых включено в данный
- 1 012606 документ ссылкой.
Настоящее изобретение также охватывает (5-галогено-2-тиазолил)бензамиды формулы (III)
где
Κ1 представляет собой атом галогена, предпочтительно Г, С1, Вг или I, более предпочтительно Вг или С1, наиболее предпочтительно Вг, и
Κ2-Κ6 независимо представляют собой водород, гидроксил, С1-С4алкил, -С1-С4алкокси, ацилокси (предпочтительно ацетокси или пропионокси), нитро, галоген, -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1С4алкил, или ароматический радикал (предпочтительно незамещенный или замещенный фенил или бензил), включая соли и гидраты этих соединений.
Предпочтительно один из Κ2-Κ6 представляет собой гидроксил.
Предпочтительно по меньшей мере один из Κ2-Κ6 является иным, чем водород, и более предпочтительно по меньшей мере два из Κ2-Κ6 являются иными, чем водород.
Два соседних Κ2-Κ6 вместе могут образовывать бензильное кольцо.
Предпочтительно, Κ2-Κ6 включают не более одного ацилокси и не более одного галогена.
Согласно настоящему изобретению предложены также противовирусные соединения формулы (IV)
где Κ1 представляет собой атом галогена, К8 представляет собой -С(О)К10, где Κ10 представляет собой -С1-С4алкил, и К9 представляет собой -С1-С4алкил или -С1-С4алкокси, включая соли и гидраты этих соединений.
Согласно настоящему изобретению предложены также противовирусные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (III) или (IV) и фармацевтически приемлемый носитель.
Наконец, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или предупреждения вирусной инфекции у субъекта-животного или субъекта-человека, включающий введение указанному субъекту по меньшей мере одной дозы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество противовирусного соединения формулы (III) или (IV) и фармацевтически приемлемый носитель.
Подробное описание изобретения
Соединения по настоящему изобретению включают соединения формулы (III)
где
Κ1 представляет собой атом галогена, предпочтительно Г, С1, Вг или I, более предпочтительно Вг или С1, наиболее предпочтительно Вг, и
Κ2-Κ6 независимо представляют собой водород, гидроксил, С1-С4алкил, -С1-С4алкокси, ацилокси (предпочтительно ацетокси или пропионокси), нитро, галоген, -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1С4алкил, или ароматический радикал (предпочтительно фенил или бензил, которые дополнительно могут быть замещенными), включая соли и гидраты этих соединений.
Предпочтительно один из Κ2-Κ6 представляет собой гидроксил.
Предпочтительно по меньшей мере один из Κ2-Κ6 является иным, чем водород, и более предпочтительно по меньшей мере два из Κ2-Κ6 являются иными, чем водород.
Два соседних Κ2-Κ6 вместе могут образовывать бензильное кольцо.
Предпочтительно, Κ2-Κ6 включают не более одного ацилокси и не более одного галогена. Соединения по настоящему изобретению иллюстрируются следующим, не ограничивающим списком:
- 2 012606
Кодовый номер Структура Молекулярная масса Молекулярная формула
КМ-4803 «.Λ ту 355,21 С13Н11ΒΓΝ2Ο38
КМ-4804 н,А сту 310,75 С1зНцС1Ы20з8
КМ-4806 -Амх н3со^АА( н 371,21 С13Н11 ВгЫгОдЗ
КМ-4819 но НзС V? н 313,17 СцНдВгМгОгЗ
КМ-4820 «А °« X. X 5 ' 341,18 С^НдВгЫгОзЗ
КМ-4821 А 1Ту А · ‘ сн3 355,21 С^зНцВтЫгОзЗ
КМ-4822 „А °« ту о 8 ” Н3С 355,21 С13Н11ΒΓΝ2Ο38
КМ-4826 но сн3 313,17 СпНдВгМгОгЗ
КМ-4827 333,59 СюНбВгС1М2О23
КМ-4831 Аялк Е 317,13 СюНбВгРЫгОгЗ
КМ-4832 но Xя5·' 299,14 СюНуВгЫгОгЗ
КМ-4833 но Лр 8 вг Н3СО 329,17 СцНдВгМгОзЗ
- 3 012606
КМ-4834 но 1 - осн3 329,17 СцНэВгИгОзЗ
КМ-4835 н° Н3СО 284,72 ΟιιΗ9ΟΙΝ2Ο38
КМ-4836 н° 5 С| осн3 284,72 0ιιΗ90ΙΝ203δ
КМ-4838 н° лЗк о й 5 вг 333,59 СюНбВгС1Ы2О28
КМ-4839 но 0 й 5 вг С1 333,59 С-юНбВгС1!М2О28
КМ-4840 ио 5 вг Вг 378,04 ΟιοΗθΒΓ2Ν2028
Предпочтительные примеры соединений формулы (III) включают 2-(ацетолилокси)-3-метил-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (КМ4803), 2-(гидрокси)-3-метил-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (КМ4819), 2-(ацетолилокси)-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (КМ4820), 2-(ацетолилокси)-5-метокси-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (КМ4821) и 2-(ацетолилокси)-5-метокси-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (КМ4822).
Было также обнаружено, что соединения с гидроксильным заместителем в орто-положении бензольного кольца имеют высокую эффективность.
Таким образом, из вышеперечисленных иллюстративных соединений предпочтительными являются следующие соединения: КМ-4819, КМ-4826, КМ-4827, КМ-4831, КМ-4832, КМ-4833, КМ-4834, КМ4835, КМ-4836, КМ-4838, КМ-4839, КМ-4840.
Соединения по изобретению предпочтительно включают соединения формулы (IV):
где:
К1 представляет собой атом галогена, предпочтительно Т, С1, Вг или I, более предпочтительно Вг или С1, наиболее предпочтительно Вг,
К8 представляет собой -С(О)К10, где К10 представляет собой -С1-С4алкил,
К10 представляет собой метил, этил, пропил и бутил, включая их изомеры, причем метил предпочтителен, и соответственно заместитель бензамида представляет собой ацетолилокси, и
К9 представляет собой -С1-С4алкил или -С1-С4алкокси, причем метил и метокси предпочтительны, и метил наиболее предпочтителен.
Примеры соединений формулы (IV) включают
2-(ацетолилокси)-3-метил-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (КМ4803),
2-(ацетолилокси)-3-метил-Ы-(5-хлор-2-тиазолил)бензамид (КМ4804) и
2-(ацетолилокси)-3-метокси-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамид (КМ4806).
Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов в твердых или жидких лекарственных формах или паст или мазей и возможно могут содержать дополнительные активные ингредиенты.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат фармацевтически приемлемый носитель, который конкретно не ограничен и включает широкое разнообразие носителей, известных
- 4 012606 специалистам в данной области, включая также увлажнители или диспергирующие агенты (патент США № 5578621), производные крахмала (патент США № 5578621), эксципиенты и тому подобное. Воплощения в форме таблетки возможно имеют энтеросолюбильную оболочку, т.е. оболочку, которая практически нерастворима в желудочном секрете, но хорошо растворима в кишечных жидкостях.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (III) или (IV), предпочтительно приготовлены в виде препарата для перорального введения и возможно в форме жидкости, например эмульсии или раствора или суспензии в воде или масле, таком как арахисовое масло, или другой жидкости. Препараты на основе неводных мицеллярных растворов могут быть изготовлены способом, раскрытым в патенте США 5169846. Альтернативно, таблетки могут быть изготовлены, например, путем выполнения следующих стадий: влажное гранулирование, сушка и прессование. Пленочное покрытие обычно наносят с использованием органических растворителей.
Используемый здесь термин избирательный противовирусный означает, что в дозах, эффективных для предупреждения или лечения вирусного заболевания, активность в большей степени является противовирусной, чем антибактериальной, противогрибковой или противопаразитарной, и кишечная флора субъекта не разрушается до уровней, ожидаемых от использования антибиотиков широкого спектра действия.
Предпочтительные противовирусные лечебные или профилактические дозировки соединений по настоящему изобретению могут зависеть от массы субъекта и могут быть определены обычным специалистом без лишнего экспериментирования, исходя из следующих далее примеров, которые приведены в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения.
Пример 1. Тестирование на противовирусную активность
Способы
Негепатитные вирусы
Культуры клеток и обработки. Клетки НЕр-2 карциномы гортани, клетки почки обезьяны 37РС, МА 104 и νΈΚΌ, клетки почки собаки Мабш-ОатЬу (МОСК) и аденокарциномы молочной железы (А72) выращивали при 37°С в атмосфере 5% СО2 на среде ИРМ! (С1Ьсо-1пуйгодеи, Саг1зЬаб, СА), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (ГС8), 2 мМ глутамина и антибиотиками. Соединения, растворенные в исходном растворе ЭМ8О (диметилсульфоксид) (50 мг/мл) разводили в культуральной среде и добавляли инфицированные клетки сразу после периода абсорбции 1 ч. Соединения выдерживали в этой среде на всем протяжении выполнения эксперимента. В контроли добавляли равные количества разбавителя ЭМ8О. Каждую концентрацию каждого соединения тестировали в двойном повторе, и каждый эксперимент повторяли дважды.
Вирусная инфекция и титрование.
Использовали следующие вирусы: вирус гриппа А; штамм Пуэрто-Рико (РИ8); парамиксовирус (вирус парагриппа): вирус Сендай (δν); рабдовирус: вирус везикулярного стоматита (νδν); ротавирус: обезьяний ротавирус 8А-11 (8А-11); вирус простого герпеса типа 1: штамм Р1 (Ηδν-1); коронавирус: штамм собачьего коронавируса δ-378 (ССоу). Конфлюэнтные клеточные монослои инфицировали вирусом гриппа А (клетки МОСК) или парагриппа δν (клетки 37РС) в течение 1 ч при 37°С при множественности инфицирования (ш.о.1.) 5 ΗΑϋ (гемагглютинирующие единицы)/105 клеток. Альтернативно, кофлюэнтные клеточные монослои инфицировали Ηδν-1 (клетки НЕр-2), νδν (клетки МА104), ССоV (клетки А72) или ротавирусом δΑ-11 (клетки МА104) в течение 1 ч при 37°С при ш.о.1. 5 РРИ (бляшкообразующие единицы)/105 клеток для Ηδν-1, νδν и ССоV и 1 РРИ/105 клеток для δΑ-11. После периода абсорбции вирусный инокулят удаляли, и клеточные монослои промывали три раза солевым фосфатным буфером (ΡΒδ). Клетки выдерживали при 37°С в подходящей культуральной среде, содержащей 2% РСδ, в присутствии тестируемого соединения или контрольного разбавителя. Количество вирусов определяли через 24 часа после инфицирования (ρ.ί.) титрованием гемагглютинином (ΑδΝ, РИ8, δν и δΑ-11) или анализом на СРЕ50% (50% цитопатическое действие) (νδν, Ηδν-1 и ССоУ по стандартным методикам (Аш1С1, С, Ве1агбо, С., Коззц А. & δаηΐо^о, М.С. Асбуабоп о! IкΒ кшазе Ьу Чегрез δίιηρΚχ У1тиз 1уре 1. А поуе1 1атде1 Гог апЦ-Негребс Шетару. 1. Вю1. СНет. 276, 28759-28766 (2001) и Ветпазсош, И., Аш1с1, С, Ьа РиШа, δ., 1апаго, А. & δапΐо^о М.С. ТНе П<В кшазе 1з а кеу ГасЮг ш Ищдеппд ФПиепха А уииз-шбисеб шДашша1огу суФсЫпе ртобисбоп ш аютау ерййейа1 се11з. 1. Вю1. СНет. 280, 24127-24134 (2005)).
Клеточная токсичность.
Жизнеспособность клеток определяли анализом конверсии 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5дифенилтетразолий-бромида (МТТ) в МТТ формазан ^1дта-А1ббсб, δΐ Ьошз, МО). Для МТТ-анализа восстановленный МТТ (формазан) экстрагировали из клеток добавлением 100 мкл кислого изопропанола, содержащего 10% Тгйоп Х-100, и поглощение формазана измеряли в ЕЬКА микропланшет-ридере при двух разных длинах волн (540 и 690 нм).
Вирус гепатита В.
Анализы действия против вируса гепатита В (ΗΒν) и оценку цитотоксичности выполняли в 9дневном анализе на постоянно продуцирующей ΗΒν клеточной линии гепатобластомы человека, 2.2.15, как описано ранее (КогЬа, В.Е. & Себп, 1.Ь. Изе оГ а з1апбагб|/еб се11 си11ите аззау 1о аззезз асбу1без оГ пис1еоз1без апаФдиез адашз! йераббз В уииз тербсабоп. Апбуп Рез. 19,55-70(1992)).
- 5 012606
Вирус гепатита С.
Анализы действия против вируса гепатита С (НСУ) и оценку цитотоксичности выполняли в 3дневном анализе на содержащей репликон НСУ клеточной линии гепатобластомы человека, АУА5 (Окизе, С, В1паибо, ЕЛ., Еаггаг, К., ^е11з, Е. & КогЬа, В.Е. Епйапсешеп! о£ ап!1У1га1 аейуйу адашз! Ьера1Шз С упиз т уйго Ьу пйегГегоп сошЬшаЕоп Фегару. ΑπΐίνίΓ. Вез. 65, 23-34 (2005)), как описано ранее (ВНдЫ, К.Е, Ко1ук11акт А.А. & Шее, СМ. Е£Ею1еп1 тШаЕоп о£ НСУ ΒΝΑ герйеайоп ΐπ ее11 еийиге. 8с1епсе 290, 1972-1974 (2000)).
Результаты тестирования на противовирусную активность
Таблица 1. Активность ВМ-4803 и ВМ-4819 против вирусов в клеточной культуре
Вирус ЕС5о (мкМ)/81
НМ-4819 НМ-4803 Клеточная культура
Ротавирус: обезьяний ротавирус 8А-11 0,3/>500 0,06/>2500 МА104
Вирус гриппа А: штамм РК8 9,6/>17 2,8/>50 МОСК
Парамиксовирус: вирус Сендай 1,3/>125 1,1/>125 37КС
Коронавирус: штамм собачьего коронавируса В-378 4,9/>33 4,2/13 А72
Рабдовирус: вирус везикулярного стоматита 1,6/>100 2,8/>50 МА104
Вирус простого герпеса типа 1: штамм Р1 0,6/>250 5,6/3 НЕр-2
ЕС50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия вирусной ДНК и РНК (относительно средних уровней в необработанных культурах). СС50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия восстановленного МТТ относительно средних уровней в необработанных культурах. 81 (индекс избирательности) = СС50/ЕС50.
Таблица 2. Активность других соединений против парамиксовируса: вируса Сендай в клеточной культуре
Соединение Парамиксовирус: вирус Сендай
ЕС50 (мкМ) 8Ι
НМ-4820 0,34 35
НМ-4821 0,36 >50
НМ-4822 0,36 7
ЕС50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия вирусной РНК (относительно средних уровней в необработанных культурах). СС50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия восстановленного МТТ относительно средних уровней в необработанных культурах. 81 (индекс избирательности) = СС50/ЕС50.
Таблица 3. Активность соединений против репликации НВУ клеточной культуре 2.2.15.
Соединение Внеклеточная вирионная ДНК Внутриклеточные НВУ Η.Ι. Индекс избирательности
ЕСзо (мкМ) ЕСдо (мкМ) ЕСйо (мкМ) ЕСдо (мкМ) СС50 (мкМ) Вирион Η.Ι.
Ламивудин 0,058±0, 006 0,164±0, 015 0,172±0, 020 0,660±0,068 2229±76 12959 3377
КМ4803 6,3±0,7 15±1,1 12±1,5 50+5,5 >1000® >67 >20
НМ4819 3,5±0,5 9,0±0,8 7,6±0,9 22±2,6 >1000® >111 >46
Представленные значения (± стандартное отклонение [8.Ώ.]) вычислены линейно-регрессионным анализом с использованием совокупности данных по всем обработанным культурам. 8.Ώ. вычислено с использованием стандартной ошибки регрессии, выведенной из линейно-регрессионных анализов (Риа11гоРго™). ЕС50, ЕС90 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается соответственно 2-кратная или 10-кратная супрессия ДНК НВУ (относительно средних уровней в необработанных куль
- 6 012606 турах). СС50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия обратного захвата красителя нейтрального красного относительно средних уровней в необработанных культурах. Значения ЕС90 использовали для расчета индекса избирательности [8.Ι.], поскольку для достижения статистической значимости в данной аналитической системе требуется по меньшей мере 3кратная супрессия уровней ИВУ. ИВУ Κ.Ι. = промежуточные соединения внутриклеточной репликации ДНК НВУ.
§ Значимых цитотоксических эффектов не наблюдалось вплоть до максимальной указанной концентрации.
Таблица 4. Активность соединений против репликации вируса гепатита С в клеточной культуре АУА5
Соединение СС50 (мкМ) ЕС50 (мкМ) ЕСдо (мкМ) Индекс избирательности
°СИнтерферон >10000*9 2,2±0,2* 8,5±0,6* 4,545
Рибавирин 61±2,9 94±10 >100δ 0,6
КМ4803 282±21 37±2,7 98+9,3 7,6
ВМ4819 164±18 8,9±0,7 79±8,2 18
Представленные значения (± стандартное отклонение [8.Ό.]) вычислены линейно-регрессионным анализом с использованием совокупности данных по всем обработанным культурам. 8.Ό. вычислено с использованием стандартной ошибки регрессии, выведенной из линейно-регрессионных анализов (Риа1ΙγοΡγο™). ЕС50, ЕС90 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается соответственно 2-кратная или 10-кратная супрессия ДНК НВУ (относительно средних уровней в необработанных культурах). СС50 = концентрация лекарственного средства, при которой наблюдается 2-кратная супрессия обратного захвата красителя нейтрального красного относительно средних уровней в необработанных культурах. Индекс избирательности = СС50/ЕС50.
* Значения для интерферона выражены в МЕ/мл.
§ Значимых цитотоксических или противовирусных эффектов не наблюдалось вплоть до максимальной указанной концентрации.
Пример 2. Тестирование на активность против анаэробных бактерий
Методы. Рецентные клинические анаэробные изоляты (с 2000 года до настоящего времени) содержали 40 группы ВДгадШз, 26 Ргеуо1е11а/Рогрйугошопа8, 28 фузобактерий, 16 анаэробных грамположительных кокков, 14 анаэробных грамположительных не спорообразующих палочек и 18 клостридий. Использовали методологию М1С (минимальная ингибирующая концентрация) разведения агара СЬ81 обогащенным Вгисе11а кровяным агаром и инокулюмом 1 х 105 КОЕ/пятно. Планшеты инкубировали в анаэробной защитной камере при 35°С в течение 48 ч.
Результаты. Значения М1С50/М1С90 (мкг/мл) следующие:
Лекарственное средство Гоуппа В.1тад1ΙΪ8 (40) Ргеу/ РогрЬу (26) Фузобактерии (28) Грам+ кокки (16) Грам+ палочки (14) Клостридии (18) Всего (142)
Нитазоксанид 2/4 4/8 1/4 0,5/2 16/>32 0,5/4 2/4
Ти зо ксанид 2/4 2/16 0,5/2 0,5/1 8/>32 0,25/2 2/4
ВМ4803 >32/>32 >32/>32 >32/>32 >32/>32 >32/>32 >32/>32 >32/>32
КМ4819 >32/>32 >32/>32 >32/>32 >32/>32 >32/>32 >32/>32 >32/>32
Амоксицил -линклавулановая кислота 1/4 0,06/0,5 0,5/4 0,125/0,5 0,25/1,0 0,125/ 1,0 0,5/2,0
Клиндамицин 2/>32 <0,015/ <0,015 0,06/0,125 0,125/0,5 0,125/ 1Д 1/>32 0,125/ 8,0
Метронид- азол 1/2 0,5/2 0,25/0,25 0,5/1,0 >16/>16 0,25/2 1,0/2,0
- 7 012606
Результаты показали, что нитазоксанид, тизоксанид обладают сильным действием против всех групп анаэробных бактерий, кроме грамположительных анаэробных палочек, включая лактобациллы (которые в действительности обычно являются микроаэрофилами). Напротив, КМ4803 и КМ4819 не проявили значительной активности.
Пример 3. Противовирусная активность
Соединения формулы (IV) по настоящему изобретению проявляют сильную противовирусную активность, что отражено в табл. 5.
Значения ЕС50 (мк/мл) для 2-(ацетолилокси)-3-метил-П-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (КМ4803), 2(ацетолилокси)-3-метил-П-(5-хлор-2-тиазолил)бензамида (КМ4804) и 2-(ацетолилокси)-3-метокси-П-(5бром-2-тиазолил)бензамида (КМ4806) в отношении риновируса человека типа 39 (ΗΚν-39) и вирусу гриппа Η3Ν2, тип А, с использованием анализа многократного циклического ингибирования СРЕ на монослоях клеток ΟΗ-Ι Не1а и почки собаки Майш ОагЬу (МОСК) измеряли соответственно микроскопическим и спектрофотометрическим методами. Пиродавир и оселтамивир были включены в анализ в качестве положительных контролен.
Таблица 5. Активность КМ-4803, КМ-4804 и КМ-4806 против вирусов в клеточных монослоях
Соединение Риновирус человека типа 39 ОН-Не1а 2% МсСоуз + буфер НЕРЕ8 Микроскопический метод Спектрофотометр Вирус гриппа А МОСК 0% ЕМЕМ + НЕРЕ8 + трипсин Микроскопический метод Спектрофотометр
Κι = Вг
Р4 = метил Вз = метил (РМ-4803) ^ = 01 0,06 0,03 0,45 0,18
Р4 = метил Б3 = метил (РМ-4804) К) = Вг 0,57 0,32 0,93 0,57
Р4 = метил Рз = метокси (РМ-4806) 5,0 4,0 0,46 0,57
Пиродавир 0,007 0,004 нет данных нет данных
Оселтамивир нет данных нет данных 0,13-0,17 0,08-0,36
Пример 4. Избирательная противовирусная активность
Вышеуказанные соединения формулы (IV) тестировали стандартными методами на активность против Тпсйошопаз уа§1паЙ8, С1агФа 1п1е81та1е8 и Тпрапо8оша Бгисег Ни один из 2-(ацетолилокси)-3-метил^(5-бром-2-тиазолил)бензамида (КМ4803), 2-(ацетолилокси)-3-метил^-(5-хлор-2-тиазолил)бензамида (КМ4804) и 2-(ацетолилокси)-3-метокси^-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (КМ4806) не проявил антипаразитарной активности против Тпсйошопа8 уа§1паЙ8, С1агФа 1п1е811па1е8 или Тг1рапо8оша Бгисе1 в концентрациях по меньшей мере 50 (мкг/мл).
Соответственно, продемонстрировано, что согласно настоящему изобретению могут быть предложены новые соединения, которые в общем характеризуются избирательной противовирусной активностью.
В качестве дополнительного преимущества, обнаружено, что вышеуказанные галогенозамещенные бензамиды эффективны против внутриклеточных простейших, включая Сгур1о8ропйшш 8рр., №о8рога 8рр. и 8агсосу8118 пеигопа (КМ-4820, КМ-4821 и КМ-4822).
Что касается вышеприведенного описания, считается, что оптимальные композиции и способы по данному изобретению должны быть очевидны специалисту в данной области, и все эквивалентные описанным в материалах заявки соотношения входят в объем настоящего изобретения.
Следовательно, все вышеприведенное рассматривается только как иллюстрация основных идей данного изобретения. Кроме того, поскольку множество модификаций и изменений без труда может быть осуществлено специалистами в данной области, нежелательно ограничивать данное изобретение представленным и описанным точным толкованием и проведением эксперимента и, соответственно, все подходящие модификации и эквиваленты входят в объем данного изобретения.
- 8 012606
В данном описании сделаны ссылки на некоторые документы, патенты и другие печатные публикации. Сведения, приведенные в каждой из указанных публикаций, в полном объеме включены в данное описание ссылкой на них.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (III) (III), где Кц представляет собой атом галогена и К2-К6 независимо представляют собой водород, гидроксил, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1С4-алкил, включая соли и гидраты соединения формулы (III), где по меньшей мере один из К2-К6 иной, чем водород.
    2. Соединение по п.1, где по меньшей мере один из К2-К6 представляет собой гидроксил.
    3. Соединение по п.2, где по меньшей мере один гидроксил находится в орто-положении.
    4. Соединение по п.2, где остальные К2-К6 представляют собой водород.
    5. Соединение по п.1, где по меньшей мере два из К2-К6 иные, чем водород.
    6. Соединение по п.1, где один из К2-К6 представляет собой гидроксил, а остальные К2-К6 независимо представляют собой водород, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил.
    7. Соединение по п.1, где один из К2-К6 представляет собой гидроксил и по меньшей мере один из К2-К6 представляет собой -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил.
    8. Соединение по п.1, где К1 представляет собой Вг или С1.
    9. Соединение по п.1, где К2-К6 включают не более одной группы ацетокси или пропионокси.
    10. Соединение по п.1, где два соседних К2-К6 вместе образуют бензильное кольцо.
    11. Соединение по п.1, где один из К2-К6 представляет собой гидроксил, а остальные из К2-К6 независимо представляют собой водород, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил.
    12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    2-(ацетокси)-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (КМ4820);
    2-(ацетокси)-5-метокси-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (КМ4821);
    2-(ацетокси)-5-метокси-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (КМ4822); 2-(гидрокси)-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (КМ4832);
    2-(гидрокси)-Ы-(5-хлор-2-тиазолил)бензамида (КМ4848) и соединения формулы (III), где К1 представляет собой хлор, К2 представляет собой ацетокси и К3-К6 представляют собой водород.
    13. Соединение формулы (III) в которой К1 представляет собой галоген;
    К2 представляет собой ОК8, где К8 представляет собой -С(О)К10, К10 представляет собой -С1-С4алкил;
    К3 представляет собой -С1-С4-алкил или -С1-С4-алкокси и
    К4-К6 независимо представляют собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, галоген, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил, включая соли и гидраты соединения формулы (III).
    14. Соединение по п.13, где К1 представляет собой С1 или Вг.
    15. Соединение по п.13, где К8 представляет собой -С(О)К10, где К10 представляет собой метил, этил, пропил или бутил, включая их изомеры.
    16. Соединение по п.13, где К3 представляет собой метил или метокси.
    17. Соединение по п.13, выбранное из группы, состоящей из
    - 9 012606
    2-(ацетокси)-3-метил-№(5-бром-2-тиазолил)бензамида (КМ4803);
    2-(ацетокси)-3-метил-№(5-хлор-2-тиазолил)бензамида (КМ4804); 2-(ацетокси)-3-метокси-№(5-бром-2-тиазолил)бензамида (КМ4806) и соединения формулы (III), где
    К1 представляет собой хлор;
    К2 представляет собой ацетокси;
    К3 представляет собой метокси и
    К4-К6 представляют собой водород.
    18. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного агента соединение формулы (III), где К1 представляет собой атом галогена и К2-К6 независимо представляют собой водород, гидроксил, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1С4-алкил, включая соли и гидраты соединения формулы (III), где по меньшей мере один из К2-К6 иной, чем водород.
    19. Способ лечения вирусных инфекций, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента соединение формулы (III) *5 (НО, где К1 представляет собой атом галогена;
    К2-К4 и Кб независимо представляют собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, нитро, галоген, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил; и
    К5 выбран из водорода, гидроксила, С1-С4-алкила, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, галогена, фенила, бензила или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил, включая соли и гидраты соединений формулы (III), где не более чем один из К2-Кб представляет собой атом галогена.
    20. Способ по п.19, где К1 представляет собой атом галогена и К2-Кб независимо представляют собой водород, гидроксил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил, где по меньшей мере один из К2-Кб иной, чем водород.
    21. Способ по п.19, где К1 представляет собой атом галогена; К2-К4 и Кб независимо представляют собой водород, галоген, нитро, гидроксил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил; К5 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил, и где по меньшей мере два из К2-К6 иные, чем водород, и по меньшей мере один из К2-К6 представляет собой гидроксил, ацетокси или пропионокси.
    22. Способ по п.19, где К1 представляет собой атом галогена и К2-К6 независимо представляют собой водород, гидроксил, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил, и где по меньшей мере один из К2-К6 иной, чем водород.
    23. Соединение формулы (III) где К1 представляет собой атом галогена;
    К2-К4 и К6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, гидроксил, С1-С4-алкил, -С1-С4алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил; и
    К5 представляет собой водород, галоген, гидроксил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил, включая соли и гидраты соединения формулы (III), где по меньшей мере два из К2-К6 иные, чем водород, не более чем один из К2-К6 представляет собой галоген и по меньшей мере один из К2-К6 представляет собой гидроксил, ацетокси или пропионокси.
    24. Соединение по п.23, где по меньшей мере один из К2-К6 представляет собой гидроксил и по меньшей мере один из К2-К4 и К6 представляет собой галоген, нитро, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкокси, аце
    - 10 012606 токси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил или К5 представляет собой галоген, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкокси, ацетокси, пропионокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил.
    25. Соединение по п.23, где по меньшей мере один из Κ2-Κ6 представляет собой ацетокси, пропионокси и по меньшей мере один из Κ2-Κ4 и Κ5 представляет собой галоген, нитро, -С1-С4-алкил, -С1-С4алкокси, гидрокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил; или К5 представляет собой галоген, -С1-С4-алкил, -С1-С4-алкокси, гидрокси, фенил, бензил или -С(О)К7, где К7 представляет собой -С1-С4-алкил.
    26. Соединение по п.23, где Κ1 представляет собой Вг или С1.
    27. Соединение по п.23, где два соседних Κ2-Κ6 вместе образуют бензильное кольцо.
    28. Соединение по п.23, выбранное из группы, состоящей из
    2-(ацетокси)-3-метил-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (ΚΜ4803);
    2-(гидрокси)-3-метил-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (ΚΜ4819);
    2-гидрокси-3-хлор-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (ΚΜ4827);
    2-гидрокси-4-хлор-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (ΚΜ4838);
    2-гидрокси-5-хлор-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (ΚΜ4839); 2-гидрокси-5-бром-Ы-(5-бром-2-тиазолил)бензамида (ΚΜ4840);
    соединения формулы (III), где Κ представляет собой хлор, К2 представляет собой гидроксил, К3 представляет собой метил и Κ4-Κ6 представляют собой водород;
    соединения формулы (III), где Κ представляет собой хлор, К2 представляет собой гидроксил, К4 представляет собой метил и Κ3, Κ5 и Κ6 представляют собой водород; и солей и гидратов этих соединений.
    29. Соединение по п.23, выбранное из группы, состоящей из:
    (1) соединения формулы (III), где Κ1 представляет собой хлор, К2 представляет собой ацетокси, К5 представляет собой метил и Κ3, Κ4 и Κ6 представляют собой водород;
  2. (2) соединения формулы (III), где Κ1 представляет собой хлор, К2 представляет собой гидроксил, К5 представляет собой метил и Κ3, Κ4 и Κ6 представляют собой водород; и солей и гидратов этих соединений.
EA200700432A 2004-09-09 2005-09-06 Галогенированные производные бензамида EA012606B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60835404P 2004-09-09 2004-09-09
PCT/US2005/031868 WO2006031566A2 (en) 2004-09-09 2005-09-06 Halogenated benzamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700432A1 EA200700432A1 (ru) 2007-10-26
EA012606B1 true EA012606B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=36060542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700432A EA012606B1 (ru) 2004-09-09 2005-09-06 Галогенированные производные бензамида

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7285567B2 (ru)
EP (1) EP1789040B1 (ru)
JP (1) JP4998852B2 (ru)
KR (1) KR101344984B1 (ru)
CN (1) CN101035531B (ru)
AP (1) AP2451A (ru)
AU (1) AU2005285157B2 (ru)
BR (1) BRPI0515089B8 (ru)
CA (1) CA2580347C (ru)
CY (1) CY1118689T1 (ru)
DK (1) DK1789040T3 (ru)
EA (1) EA012606B1 (ru)
ES (1) ES2559672T3 (ru)
HK (1) HK1106139A1 (ru)
HR (1) HRP20151439T1 (ru)
HU (1) HUE026613T2 (ru)
IL (2) IL181849A (ru)
ME (1) ME02370B (ru)
MX (1) MX2007002969A (ru)
PL (1) PL1789040T3 (ru)
PT (1) PT1789040E (ru)
RS (1) RS54453B1 (ru)
SI (1) SI1789040T1 (ru)
UA (1) UA90864C2 (ru)
WO (1) WO2006031566A2 (ru)
ZA (1) ZA200702066B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ533865A (en) * 2002-02-12 2006-02-24 Smithkline Beecham Corp Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
UA90864C2 (en) * 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives
US20070015803A1 (en) * 2005-04-12 2007-01-18 Romark Laboratories L.C. Methods for treating diseases through interruption of protein maturation, compounds that inhibit the function of molecular chaperones such as protein disulfide isomerases or interfere with glycosylation, pharmaceutical compositions comprising them, and screening methods for identifying therapeutic agents
MX2008008723A (es) * 2006-01-09 2008-09-26 Romark Lab Lc Tratamiento de la hepatitis viral.
JP5676258B2 (ja) 2007-08-03 2015-02-25 ロマーク ラボラトリース，エル．シー． アルキルスルホニル置換チアゾリド化合物
US8524278B2 (en) 2009-02-13 2013-09-03 Romark Laboratories L.C. Controlled release pharmaceutical formulations of nitazoxanide
JP5918124B2 (ja) 2009-05-12 2016-05-18 ロマーク ラボラトリーズ エル．シー． ハロアルキルヘテロアリールベンズアミド化合物
MX341877B (es) 2009-06-26 2016-09-06 Romark Laboratories L C * Compuestos y métodos para tratar influenza.
CN102335171B (zh) * 2010-07-27 2013-09-11 中国农业科学院上海兽医研究所 一类n-(2-噻唑)苯甲酰胺衍生物的应用
BR112013029505A2 (pt) 2011-05-16 2020-01-07 Romark Laboratories L.C. Composição farmacêutica, e, uso de um composto
US9650369B2 (en) * 2012-09-28 2017-05-16 Xavier University Of Louisiana Anti-migration and anti-invasion thiazole analogs for treatment of cellular proliferative disease
JP6633092B2 (ja) 2014-11-11 2020-01-22 ロマーク ラボラトリーズ，リミティド カンパニー チゾキサニド、その類似体又は塩のプロドラッグを用いる組成物及び治療方法
PT3436074T (pt) 2016-03-31 2020-08-21 Romark Laboratories Lc Compostos tiazolida para tratamento de infeções virais
SI3442580T1 (sl) 2016-04-11 2021-01-29 Genfit Metode zdravljenja holestatičnih in fibrotičnih bolezni
US11173149B2 (en) 2017-04-18 2021-11-16 Romark Laboratories L.C. Inhibition of protein disulfide-isomerase A3
WO2022020243A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Romark Laboratories L.C. Crystalline salts of tizoxanide and 2-hydroxy-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide (rm-4848) with ethanolamine, morpholine, propanolamine, piperazine and n-methylpiperazine
AU2021333566A1 (en) 2020-08-24 2023-03-16 Romark Laboratories L.C. Use of thiazolides against coronaviruses
WO2022218239A1 (zh) * 2021-04-12 2022-10-20 杜心赟 新型噻唑类化合物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1276663A (en) * 1968-12-24 1972-06-07 Ici Ltd Stimulation of plant growth
US3736330A (en) * 1970-04-15 1973-05-29 Shell Oil Co Biocidally active carboxamide derivatives
WO2003103665A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 抗アレルギー薬
US20040259877A1 (en) * 2000-12-18 2004-12-23 Susumu Muto Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
US4315018A (en) 1978-12-07 1982-02-09 Rossignol Jean F Specific parasiticidal use of 2-benzamido-5-nitro-thiazole derivatives
JPS60205454A (ja) * 1984-03-29 1985-10-17 Mitsubishi Paper Mills Ltd 電子写真感光体
US5169846A (en) 1989-10-12 1992-12-08 Crooks Michael J Non-aqueous micellar solutions of anthelmintic benzimidazoles, closantel, or phenothiazine, and insect growth regulators
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
SK281949B6 (sk) * 1994-04-13 2001-09-11 Jean-Francois Rossignol Derivát benzamidu, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a použitie
US5578621A (en) 1994-09-08 1996-11-26 Romark Lab Lc Benzamide derivatives
US5387598A (en) 1994-04-13 1995-02-07 Rossignol; Jean-Francois Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen
US5965590A (en) 1994-09-08 1999-10-12 Romark Lab Lc Method for treatment of opportunistic infections with pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
US5859038A (en) 1994-09-08 1999-01-12 Romark Laboratories, L.C. Method for treatment of helicobacter pylori infections
US5968961A (en) 1997-05-07 1999-10-19 Romark Laboratories, L.C. Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
MX9604483A (es) 1994-09-08 1998-02-28 Jean-Francois Rossignol Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas.
US5856348A (en) 1994-09-08 1999-01-05 Romark Laboratories, L.C. Method for treatment of trematodes with pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
DE19528046A1 (de) * 1994-11-21 1996-05-23 Bayer Ag Triazolyl-Derivate
US5935591A (en) * 1998-01-15 1999-08-10 Romark Laboratories, L.C. Method for treatment of equine protozoal myeloencephalitis with thiazolides
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
IL152451A0 (en) * 2000-04-28 2003-05-29 Sankyo Co 2-chloro-2-nitrophenylcarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1301378A1 (en) * 2000-07-14 2003-04-16 Breed Automotive Technology, Inc. Energy absorbing seat belt retractor
JP2003064056A (ja) * 2001-08-27 2003-03-05 Sankyo Co Ltd アミド誘導体
WO2003035602A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
US6737382B1 (en) * 2002-10-23 2004-05-18 Nippon Soda Co. Ltd. Insecticidal aminothiazole derivatives
AU2005206571B8 (en) * 2004-01-23 2010-09-02 Amgen Inc. Compounds and methods of use
UA90864C2 (en) * 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1276663A (en) * 1968-12-24 1972-06-07 Ici Ltd Stimulation of plant growth
US3736330A (en) * 1970-04-15 1973-05-29 Shell Oil Co Biocidally active carboxamide derivatives
US20040259877A1 (en) * 2000-12-18 2004-12-23 Susumu Muto Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
WO2003103665A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 抗アレルギー薬

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Imtiaz, H., Search for potent anthemintics. Part XIII, Journal of the Indian Chemical Society (1979), vol. 56 (9), pp. 917-18. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007002969A (es) 2008-02-15
ZA200702066B (en) 2008-08-27
BRPI0515089B8 (pt) 2021-05-25
ES2559672T3 (es) 2016-02-15
AU2005285157B2 (en) 2009-07-16
IL181849A (en) 2013-11-28
US20060089396A1 (en) 2006-04-27
US7645783B2 (en) 2010-01-12
AU2005285157A1 (en) 2006-03-23
AP2451A (en) 2012-08-31
IL203061A (en) 2013-04-30
EP1789040A2 (en) 2007-05-30
WO2006031566A3 (en) 2006-06-08
KR101344984B1 (ko) 2013-12-24
UA90864C2 (en) 2010-06-10
EA200700432A1 (ru) 2007-10-26
KR20070052330A (ko) 2007-05-21
CN101035531A (zh) 2007-09-12
CA2580347C (en) 2013-12-10
BRPI0515089B1 (pt) 2019-07-16
US7285567B2 (en) 2007-10-23
US7550493B2 (en) 2009-06-23
IL181849A0 (en) 2007-07-04
SI1789040T1 (sl) 2016-02-29
US20080096941A1 (en) 2008-04-24
HRP20151439T1 (hr) 2016-02-12
JP2008512474A (ja) 2008-04-24
DK1789040T3 (en) 2016-02-01
BRPI0515089A (pt) 2008-07-08
CA2580347A1 (en) 2006-03-23
EP1789040B1 (en) 2015-12-23
PT1789040E (pt) 2016-02-19
ME02370B (me) 2016-06-20
PL1789040T3 (pl) 2016-04-29
RS54453B1 (en) 2016-06-30
AP2007003950A0 (en) 2007-04-30
CN101035531B (zh) 2013-01-02
HK1106139A1 (zh) 2008-03-07
HUE026613T2 (hu) 2016-06-28
CY1118689T1 (el) 2017-07-12
US20080097106A1 (en) 2008-04-24
WO2006031566A2 (en) 2006-03-23
EP1789040A4 (en) 2009-09-02
JP4998852B2 (ja) 2012-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012606B1 (ru) Галогенированные производные бензамида
EP2429986B1 (en) Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds
JP5869469B2 (ja) 鉄が病因に関与する肝臓疾患の処置
ZA200201664B (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase.
JP2009525338A (ja) 抗アレナウイルス化合物
EP1778232A2 (en) Methods and compositions for inhibiting, destroying, and/or inactivating viruses
EA020283B1 (ru) Средство для профилактики и лечения высокопатогенных инфекционных заболеваний
JPWO2023054732A5 (ru)
CN113416172B (zh) 一种抗病毒化合物及其制备方法
US20210379058A1 (en) Arylamide Compounds For Treatment And Prevention Of Viral Infections
CA2815390C (en) Methods of treating eye diseases associated with inflammation and vascular proliferation
CN116617361A (zh) 百里香酚在制备mcr-1酶抑制剂中的应用
JP2006515361A (ja) ヘルペスウイルス感染の症候を治療又は予防する方法
KR100936439B1 (ko) 개 파보바이러스 감염증 치료용 복합제 조성물
US6541472B1 (en) Compounds, compositions and methods for preventing and treating pestivirus infection and associated diseases
US20230096789A1 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting inflammatory response comprising hydroxyurea
JPWO2011002012A1 (ja) Ｓｇｌｔ１阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなる医薬
Kenny et al. In vitro and in vivo anti-picornavirus activity of some p-benzoylphenoxypyridines
US20050234124A1 (en) Carboxyalkylether-ACAT inhibitor combinations
JPH09508150A (ja) Ｂ型肝炎の予防または治療のためのチオケテン誘導体の用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU