EA012068B1 - Фармацевтический препарат, содержащий габапентин - Google Patents

Abstract

Приводится описание гранулята габапентина, полученного путем гранулирования габапентина с ПЭГ, имеющим температуру плавления в пределах от 50 до 80°С, и содержащих его фармацевтических композиций.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей габапентин. Габапентин является общепринятым названием 1-аминометилциклогексан уксусной кислоты, представляющей собой известное лекарственное средство, обладающее противоэпилептическим действием.

Лекарственное средство не защищено патентом, тем не менее, в патенте США № 6054482, выданном на имя компании «Сбйеске АС», заявляются устойчивые фармацевтические композиции габапентина, сохраняющие в течение одного года при температуре 25°С и 60% относительной влажности содержание соответствующего лактама (известного токсического продукта, который может быть образован из габапентина в процессе дегидратации) менее 0,5 вес.% и имеющие содержание анионов минеральных кислот менее 20 млн^-1.

В этом же патенте также приводится перечень ряда добавок, которых следует избегать в композиции ввиду того, что они способствуют образованию лактама. Эти добавки включают модифицированный кукурузный крахмал, кроскармеллозный натрий, глицериновые эфиры бегеновой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты (типы А и С), анионнообменные смолы, двуокись титана, силикагель и полиэтиленгликоль (ПЭГ) с низким молекулярным весом.

В противоположность этому в патенте США № 6531509, выданном на имя компании «Тега Рйаттасеибсак 1пйи8бте8 Ый.», указывается, что изобретение, описанное в указанном выше патенте компании «Сбйеске АС», является неверным, и что устойчивые композиции габапентина могут быть получены даже в том случае, когда содержание анионов минеральных кислот в последнем превышает 20 млн^-1.

Тем не менее, данные в этом отношении не были предоставлены и не были приведены критерии для выбора приемлемых добавок.

В заявке на патент \УО 02/26263 на имя компании «81дтарбатт» приведено описание устойчивых композиций габапентина, содержащих стабилизатор, включающий соединение, способное снизить ионную силу, и по меньшей мере 20 млн^-1 одного аниона минеральной кислоты.

Стабилизаторы относятся к следующим классам: летучие спирты, нелетучие спирты, нелетучие жидкости, водорастворимые твердые вещества или жидкости, нерастворимые твердые вещества или жидкости, жидкие или твердые поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, кетоны или альдегиды.

В настоящее время габапентин предлагается при различных дозировках и в двух фармацевтических формах для орального применения: капсулах и таблетках.

Тем не менее, промышленное производство таблеток габапентина характеризуется рядом недостатков ввиду проблемы, связанной с прессованием сырья.

Таким образом, необходимо использовать новый способ гранулирования.

Однако этот процесс также характеризуется рядом практических проблем, так как процесс гранулирования с водой при различных экспериментальных условиях и использование различных процессов всегда приводит к образованию гидрата с последующей потерей первоначальной кристаллической структуры.

Промышленное гранулирование с использованием органических растворителей создает определенные ограничения в плане необходимости использования конкретных установок для защиты операторов и окружающей среды.

Было обнаружено, что вышеупомянутые недостатки устраняются путем гранулирования габапентина с ПЭГ (полиэтиленгликолем), обладающим температурой плавления в пределах от 50 до 80°С.

Гранулят, полученный таким образом, может быть использован как таковой для изготовления таблеток, либо к нему могут быть добавлены другие добавки для последующего прессования.

При необходимости до проведения процесса гранулирования к габапентину и к ПЭГ также возможно добавлять добавки, обеспечивающие эффективность последующего прессования или распадаемости таблетки, например глиданты или дисгреганты, конкретными примерами которых являются силикагель, предварительно клейстеризованный крахмал и кроскармеллозный натрий.

Важно отметить, что в вышеупомянутом патенте США № 6054482 указанные вещества включены в вещества, означенные как дестабилизирующие вещества действующего начала. Напротив, нами не было отмечено какого-либо существенного разложения габапентина (на основе расчетов количества образованного лактама) после изготовления, начиная с гранулята в соответствии с настоящим изобретением, и когда в нем содержалось менее или более 20 млн^-1 аниона минеральной кислоты.

Таким образом, второй целью настоящего изобретения является изготовление гранулята габапентина путем гранулирования габапентина в сочетании с ПЭГ, имеющим температуру правления в пределах от 50 до 80°С, и добавок, выбранных из глидантов, дисгрегантов и разбавителей.

Предпочтительно, и это составляет дополнительную цель настоящего изобретения, чтобы гранулят содержал большое количество габапентина, например более 80 вес.% или даже более 90 вес.% и чтобы его количество могло достигать даже 98 вес.%, при этом остающиеся 2% составлял бы ПЭГ. Используемый ПЭГ является полиэтиленгликолем, обычно применяемым в фармацевтической отрасли, и нет необходимости применять ПЭГ исключительно высокой степени чистоты. При необходимости можно использовать смеси ПЭГ с различным средним молекулярным весом таким образом, чтобы температура плавления смеси находилась в пределах от 50 до 80°С. Ниже по тексту под термином ПЭГ обозначается

- 1 012068 в равной степени либо отдельный ПЭГ, либо смесь ПЭГ, имеющие температуру плавления в пределах от 50 до 80°С.

Гранулят может быть изготовлен с использованием роторных грануляторов, поставляемых на рынок, таких как, например, скоростные роторные грануляторы (смеситель с высоким усилием сдвига), изготавливаемых фирмой «ΖαηοΙιοΙΙα». модель Койгщшои 10, или таких аналогичных устройств, как С1а11. Со11ейе и Эюкпа.

Таблетки могут быть изготовлены путем непосредственного прессования гранулята или путем добавления к грануляту до процесса прессования стандартно используемых фармацевтических добавок, придающих таблеткам свойства, являющиеся эффективными как для промышленного изготовления, так и для создания постоянного терапевтического действия лекарства, принимаемого в сочетании с ними.

Примерами таких добавок являются дисгреганты, лубриканты и глиданты.

Обычно при необходимости добавления других добавок к грануляту композиция таблетки, получаемой в результате прессования смеси, будет находиться в пределах следующих значений:

гранулят 70-100 вес.%, предпочтительно 80-100 вес.%;

добавки 0-30 вес.%, предпочтительно 0-20 вес.%.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание таблеток габапентина, содержащих гранулят в пределах от 70 до 100 вес.%, как указывалось выше, и добавки для фармацевтического использования в пределах от 0 до 30 вес.%, предпочтительно от 0 до 20%.

Поскольку гранулят в соответствии с настоящим изобретением не вызывает разложения действующего начала, и поскольку одна из фармацевтических форм габапентина для орального применения представляет собой содержащие габапентин капсулы, гранулят как таковой может быть с успехом использо ван для изготовления капсул.

Таким образом, дополнительной целью настоящего изобретения является использование гранулята, как описывалось выше, для изготовления капсул габапентина и капсулы, содержащие его.

Указанные и другие цели настоящего изобретения очевидны из следующего ниже описания примеров осуществления настоящего изобретения.

Пример 1.

Общая процедура изготовления гранулята.

Смесь порошков, состоящая из габапентина, ПЭГ и, в случае необходимости, иных добавок, загружается в роторный гранулятор <^аисйейа», модель РоЮщоюп 10.

Общее количество порошков, загружаемых в вышеупомянутое устройство, находится в пределах 0,8-3 кг и предпочтительно загружается 1-2 кг.

Порошки перемешиваются в роторном грануляторе в течение 5 мин при температуре 25°С, при этом скорость вращения ножей составляет 100 об/мин.

Далее перемешиваемую жидкость нагревают до достижения температуры плавления ПЭГ (в переделах от 50 до 80°С), при этом скорость вращения ножей составляет 150-400 об/мин, предпочтительно 300 об/мин, а скорость измельчителя - от 600 до 1200 об/мин, предпочтительно 1000 об/мин. Процесс продолжается в течение 30-60 мин, предпочтительно 45 мин.

Затем смесь охлаждают при температуре 25°С при постоянном помешивании со скоростью вращения ножей 100 об/мин и скоростью измельчителя 1000 об/мин.

Затем полученный таким образом гранулят выгружают, при этом его состав может включать вещества в пределах следующих значений независимо от количества введенных материалов:

Габапентин

ПЭГ

Добавки

88-90 вес.%

2-6 вес.%

4-10 вес.% что в целом составляет 100%.

Пример 2.

С помощью процедуры, описанной в примере 1, были изготовлены грануляты, имеющие следующий состав.

Гранулят От1

Г абапентин 90%

ПЭГ 6000 6%

Модифицированный кукурузный крахмал 4%

Гранулят От 2

Габапентин 88%

ПЭГ 4000 2%

Модифицированный кукурузный крахмал 10%

- 2 012068

Гранулят Сг 3

Габапентин

90%

ПЭГ 1500

1%

ПЭГ 4000

4%

Кроскармеллозный натрий

5%

Полученные таким образом грануляты обладают оптимальными свойствами скольжения и сжимаемости (угол покоя - 30-35% и индекс Карра - 10-18%); при этом не было обнаружено появления продуктов разложения габапентина, а анализ ГТ-Рамана позволил определить, что габапентин сохраняет свою первоначальную кристаллическую форму.

Пример 3.

Грануляты в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для изготовления фармацевтических таблеток с применением обычных компрессоров.

Смеси, пригодные для изготовления таблеток, имеют состав в следующих пределах величин:

Гранулят 70-100 вес.%

Добавки 0-30 вес,%

Компрессор 1

Гранулят Сг 1 (см. пример 2) 85%

Предварительно клейстеризованный крахмал 13,5% Коллоидный кремнезем 0,5%

Стеарат магния 0,5%

Двуокись титана 0,5%

Компрессор 2

Гранулят Сг 3 Кроскармеллозный натрий Коллоидный кремнезем Стеарат магния

Двуокись титана

87%

11,5%

0,5%

0,5%

0,5%

Компрессор 3

Гранулят Сг 2 85%

Сополимер метакриловой кислоты (тип С) 13,5%

Стеарат магния 0,5%

Двуокись титана 0,5%

Глицериновые эфиры бегеновой кислоты 4%

Компрессор 4

Гранулят 1, описанный в примере 2, прессуют без добавления дополнительных добавок с целью изготовления таблеток.

Компрессор 5 Гранулят Сг1 Коллоидный кремнезем Стеарат магния	99% 0,5% 0,5%
Компрессор 6 Гранулят Сг 3 ПЭГ 4000	85% 5%

Сополимер метакриловой кислоты (тип А) 10%

Полученные таким образом таблетки характеризуются технологическими свойствами, приемлемыми для фармацевтического применения (твердость - 10-12 Кп, хрупкость - < 0,1%, время распадаемости в пределах 10-25 мин, обычно <15 мин), и в них не происходит разложения действующего начала или изменений кристаллической формы. Они также приемлемы для последующего возможного нанесения покрытия.

- 3 012068

Пример 4.

Грануляты, обозначенные как Сг1 и Сг2 в примере 2, были по отдельности использованы для заполнения желатиновой капсулы для получения капсул габапентина (капсула 1 и капсула 2). Аналогичным образом были изготовлены капсулы, имеющие следующие композиции.

Капсула 3 Гранулят Сг1 Кукурузный крахмал Коллоидальный кремнезем	95% 4,5% 0,5%
Капсула 4 Г ранулят <3г 3 Глицерил бегенат Коллоидальный кремнезем	98,5% 0,5% 1%
Капсула 5 Гранулят Сг1 Кроскармеллозный натрий Двуокись титана Кукурузный крахмал	86% 10% 1% 4,5%

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Гранулят габапентина, полученный путем гранулирования габапентина с ПЭГ, имеющим температуру плавления в пределах от 50 до 80°С.
2. 2. Гранулят по п.1, в котором габапентин присутствует в количестве, превышающем 80 вес.%.
3. 3. Гранулят по п.1, в котором габапентин присутствует в количестве, превышающем 90 вес.%.
4. 4. Гранулят по п.1, в котором габапентин присутствует в количестве, равном 98 вес.%, при этом количество ПЭГ составляет 2%.
5. 5. Таблетка габапентина, полученная путем прессования гранулята по п.1.
6. 6. Капсула габапентина, полученная путем заполнения желатиновой капсулы гранулятом по п.1.
7. 7. Таблетка габапентина, полученная путем прессования гранулята по п.1 и известных добавок, применяемых для изготовления таблеток.
8. 8. Таблетка габапентина по п.7, в которой добавки выбирают из разбавителей, лубрикантов, дисгре гантов и глидантов.
9. 9. Таблетка габапентина по п.7, в которой добавки составляют от 0 до 30 вес.% и предпочтительно от 0 до 20 вес.% таблетки, при этом остающуюся до 100% часть составляет гранулят по п.1.
10. 10. Капсула габапентина, получаемая путем заполнения желатиновой капсулы гранулятом по п.1 и известными добавками, применяемыми для изготовления фармацевтических форм в капсуле.
11. 11. Капсула габапентина по п.10, в которой добавки составляют от 0 до 30 вес.% и предпочтительно от 0 до 20 вес.% содержания капсулы, при этом остающуюся до 100% часть составляет гранулят по п.1.
12. 12. Гранулят габапентина, получаемый путем гранулирования габапентина с ПЭГ, имеющим температуру плавления в пределах от 50 до 80°С, и добавок, известных для изготовления твердых фармацевтических форм, выбираемых из таблеток и капсул.
13. 13. Гранулят габапентина, получаемый путем гранулирования габапентина по п.12, в котором добавки выбирают из разбавителей, лубрикантов, дисгрегантов и глидантов.
14. 14. Гранулят по п.12, имеющий следующий состав:

    Габапентин

    ПЭГ

    Добавки

    88-90 вес.%

    2-6 вес.%

    4-10 вес.%
15. 15. Таблетка габапентина, получаемая путем прессования гранулята по п.12.
16. 16. Капсула габапентина, получаемая путем заполнения желатиновой капсулы гранулятом по п.12.
17. 17. Таблетка габапентина, содержащая гранулят по п.1.
18. 18. Капсула габапентина, содержащая гранулят по п.1.
19. 19. Таблетка габапентина, содержащая гранулят по п.12.
20. 20. Капсула габапентина, содержащая гранулят по п.12.