JP5432433B2 - ガバペンチン含有医薬製剤 - Google Patents
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Description
本発明はガバペンチンを含有する医薬製剤に関する。
ガバペンチンは、１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸の一般名であり、抗てんかん活性を有する公知の薬剤である。
ガバペンチンは特許により保護されていないが、ゲーデッケ（Goedecke）ＡＧ名義の米国特許（特許文献１）は、安定なガバペンチン医薬組成物を請求している。該組成物は、２５℃、６０％ｒ．ｈ．の条件下において対応するラクタム（ガバペンチンの脱水により生じ得る有毒物として知られている）の含有量を一年間０．５重量％未満に維持すると共に鉱酸アニオン含有量が２０ｐｐｍ未満であるものである。
前記特許は、ラクタムの生成を促進するという理由で組成物中の使用を避けるべき各種添加剤についても開示している。これら添加剤は、変性コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、ベヘン酸グリセリンエステル類、メタクリル酸コポリマー（タイプＡ及びＣ）、アニオン交換樹脂、二酸化チタン、シリカゲル及び低分子量ＰＥＧである。
これに対して、テバファーマスーティカルズインダストリーズ社（Teva Pharmaceuticals Industries Ltd.）名義の米国特許（特許文献２）は、上述のグーデッケＡＧの特許に記載された発明は誤りで、後者の鉱酸アニオン含有量が２０ｐｐｍ超の場合でも安定なガバペンチン組成物が得られると報告している。
しかしながら、これに関するデータは開示されていないし、適切な添加剤の選択根拠も示されていない。
シグマファーム（Sigmapharm）名義の特許出願（特許文献３）は、安定なガバペンチン組成物を開示しており、これはイオン強度を低減させる化合物を含む安定化剤と２０ｐｐｍ以上の鉱酸アニオンの一種とを含有する。
安定化剤は、揮発性アルコール、不揮発性アルコール、不揮発性液体、水混和性固体或いは水混和性液体、不混和性固体或いは不混和性液体、液体界面活性剤或いは固体界面活性剤、酸化防止剤、ケトン類又はアルデヒド類の範疇に属するものが用いられている。
米国特許第６０５４４８２号
米国特許第６５３１５０９号
ＷＯ０２／２６２６３号
現在、ガバペンチンの投与形態については各種提案されており、経口用途のための医薬形態としてはカプセル剤と錠剤の二種が提案されている。
しかしながら、原料の圧縮が困難なことからガバペンチン錠剤を工業的に製造するには問題が伴う。
従って、新規な造粒方法を使用する必要がある。
しかしながら、原料の圧縮が困難なことからガバペンチン錠剤を工業的に製造するには問題が伴う。
従って、新規な造粒方法を使用する必要がある。
しかしながら、水を用いて行う造粒では、実験条件や手順を変更しても水和物が常に生成し、結果として元の結晶構造が失なわれてしまうため、実際上の問題を回避するには至らない。
有機溶媒を用いて行う工業的造粒は、作業者や環境を保護するための特別な設備の使用を余儀なくされることから制約を受ける。
本発明者らは、ガバペンチンを融点５０〜８０℃のＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を用いて造粒することにより上記問題点が解決されることを見出した。
従って本発明の一目的は、ガバペンチンを融点５０〜８０℃のＰＥＧを用いて造粒することにより得られるガバペンチンの造粒物を提供することにある。
得られた造粒物はそのまま錠剤に調製してもよいし、他の添加剤を添加した後圧縮してもよい。
また造粒前に、必要に応じて流動化剤（glidants）や崩壊剤（disgregants）等、後続の圧縮に有用な添加剤或いは錠剤の崩壊に有用な添加剤をガバペンチンとＰＥＧに添加してもよく、この添加剤の具体例としてはシリカゲルやアルファデンプン、クロスカルメロースナトリウムが挙げられる。
上述の米国特許第６０５４４８２号においては、上述の物質を有効成分を不安定化する物質と指定していることに注目されたい。これに対して本発明者らは、本発明に係る造粒物を出発材料として製造し、且つ鉱酸アニオン含有量が２０ｐｐｍ前後である場合には、ガバペンチンの顕著な分解（ラクタム生成量から算出）が観察されないことに着目した。
従って本発明の第二の目的は、ガバペンチンを、融点５０〜８０℃のＰＥＧと、流動化剤、崩壊剤及び希釈剤から選択される添加剤とを用いて造粒することにより得られるガバペンチン造粒物を提供することにある。
該造粒物は、ガバペンチン含有量が高いことが好ましく、例えば８０重量％超、更には９０重量％超である。また９８重量％の含有量を達成した場合、残部の２％はＰＥＧである。このような造粒物を提供することも、本発明の更なる目的である。
ＰＥＧはとしては医薬分野で通常用いられるものを使用でき、特に純度の高いＰＥＧを使用する必要はない。必要ならば平均分子量の異なるＰＥＧを混合し、混合物の融点を５０〜８０℃として使用することができる。以下本明細書においてい使用する「ＰＥＧ」という用語は、融点５０〜８０℃の一種類から成るＰＥＧと融点５０〜８０℃のＰＥＧ混合物とを区別することなく意味する。
造粒物は市販のロトグラニュレーター（rotogranulators）を用いて調製することができる。このロトグラニュレーターとしては、例えばザンチェッタ社（Zanchetta firm）製の高速ロトグラニュレーター（高せん断ミキサー）であるロトジュニオン１０型（Rotojunion 10 model）やグラット（Glatt）社、コレット（Collette）社、ディオスナ（Diosna）社の同等品を挙げることができる。
錠剤としての医薬組成物の調製は、造粒物を直接圧縮して行ってもよいし、圧縮前に通常の医薬用途に使用される添加剤、即ち、工業的調製に有用な性質と、投与時に薬剤と共に正しい治療効果を達成するのに有用な性質とを錠剤に付与する添加剤を造粒物に添加してから行ってもよい。
このような添加剤としては、崩壊剤や滑沢剤、流動化剤等を挙げることができる。
通常、造粒物に他の添加剤を添加する場合には、混合物を圧縮して得られる錠剤の組成が次の値となるようにする。
造粒物：７０〜１００重量％、好ましくは８０〜１００％
添加剤：０〜３０重量％、好ましくは０〜２０％
造粒物：７０〜１００重量％、好ましくは８０〜１００％
添加剤：０〜３０重量％、好ましくは０〜２０％
従って本発明の目的は、上述のように造粒物を７０〜１００重量％、医薬用途のための添加剤を０〜３０重量％、好ましくは０〜２０％含有するガバペンチンの錠剤を提供することにある。
本発明の造粒物においては有効成分が分解されないこと、またガバペンチンの経口用医薬としての一形態がガバペンチン含有カプセル剤であることから、この造粒物を使用することによりカプセル剤を調製することができる。
従って本発明の更なる目的は、ガバペンチンカプセル剤調製のための上述の造粒物の使用、及び該造粒物を含むカプセル剤にある。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。
実施例１
造粒物調製の一般的手順
ザンチェッタ（Zanchetta）社製ロトグラニュレーター（ロトジュニア１０型（Rotojunior 10 model）に、ガペンチンと、ＰＥＧと、場合により他の添加剤とから成る粉末の混合物を充填する。
上述の装置に充填可能な粉末の総量は０．８〜３ｋｇであり、１〜２ｋｇ充填するのが好ましい。
造粒物調製の一般的手順
ザンチェッタ（Zanchetta）社製ロトグラニュレーター（ロトジュニア１０型（Rotojunior 10 model）に、ガペンチンと、ＰＥＧと、場合により他の添加剤とから成る粉末の混合物を充填する。
上述の装置に充填可能な粉末の総量は０．８〜３ｋｇであり、１〜２ｋｇ充填するのが好ましい。
ロトグラニュレーターのブレードスピードを１００ｒｐｍとし、前記粉末を２５℃で５分間混合する。
次に、混合物を攪拌しつつＰＥＧの融点（５０〜８０℃）まで加熱する。このとき、ブレードスピードは１５０〜４００ｒｐｍ、好ましくは３００ｒｐｍであり、クラッシャースピードは６００〜１２００ｒｐｍ、好ましくは１０００ｒｐｍである。続いて、３０〜６０分間、好ましくは４５分間放置する。
次いで、ブレードスピードを１００ｒｐｍ、クラッシャースピードを１０００ｒｐｍとして攪拌状態を維持し混合物を２５℃に冷却する。
次いで、ブレードスピードを１００ｒｐｍ、クラッシャースピードを１０００ｒｐｍとして攪拌状態を維持し混合物を２５℃に冷却する。
上のようにして得られた造粒物は、仕込みの材料の量に関係なく次の値の組成を有するものとして吐出される。
ガバペンチン：７０〜９８重量％
ＰＥＧ：２〜２５重量％
添加剤：０〜２０重量％
総量：１００％
ＰＥＧ：２〜２５重量％
添加剤：０〜２０重量％
総量：１００％
実施例２
実施例１に記載の手順により、次の組成の造粒物を調製した。
Ｇｒ１
ガバペンチン：９０％
ＰＥＧ６０００：６％
変性コーンスターチ：４％
実施例１に記載の手順により、次の組成の造粒物を調製した。
Ｇｒ１
ガバペンチン：９０％
ＰＥＧ６０００：６％
変性コーンスターチ：４％
Ｇｒ２
ガバペンチン：８８％
ＰＥＧ４０００：２％
変性コーンスターチ：１０％
ガバペンチン：８８％
ＰＥＧ４０００：２％
変性コーンスターチ：１０％
Ｇｒ３
ガバペンチン：９０％
ＰＥＧ１５００：１％
ＰＥＧ４０００：４％
クロスカルメロースナトリウム：５％
ガバペンチン：９０％
ＰＥＧ１５００：１％
ＰＥＧ４０００：４％
クロスカルメロースナトリウム：５％
製造された造粒物は最適な滑り特性と圧縮性（静止角（rest angle）３０〜３５％、カー指数（Carr index）１０〜１８％）とを有し、また、ガバペンチンの分解産物の存在は認められない。更にＦＴ−ラマン分析により、ガバペンチンの元来の結晶形態が維持されていることがわかる。
実施例３
本発明に係る造粒物は、通常の圧縮機を用いて医薬錠剤とすることができる。
本発明に係る造粒物は、通常の圧縮機を用いて医薬錠剤とすることができる。
錠剤に調製するのに好適な混合割合は次の値の範囲である。
造粒物：７０〜１００重量％
添加剤：０〜３０重量％
造粒物：７０〜１００重量％
添加剤：０〜３０重量％
Ｃｏ１
Ｇｒ１造粒物（実施例２参照）：８５％
アルファデンプン：１３．５％
コロイド状シリカ：０．５％
ステアリン酸マグネシウム：０．５％
二酸化チタン：０．５％
Ｇｒ１造粒物（実施例２参照）：８５％
アルファデンプン：１３．５％
コロイド状シリカ：０．５％
ステアリン酸マグネシウム：０．５％
二酸化チタン：０．５％
Ｃｏ２
Ｇｒ３造粒物：８７％
クロスカルメロースナトリウム：１１．５％
コロイド状シリカ：０．５％
ステアリン酸マグネシウム：０．５％
二酸化チタン：０．５％
Ｇｒ３造粒物：８７％
クロスカルメロースナトリウム：１１．５％
コロイド状シリカ：０．５％
ステアリン酸マグネシウム：０．５％
二酸化チタン：０．５％
Ｃｏ２
Ｇｒ２造粒物：８５％
メタクリル酸コポリマー（タイプＣ）：１０％
ステアリン酸マグネシウム：０．５％
二酸化チタン：０．５％
ベヘン酸グリセリンエステル類：４％
Ｇｒ２造粒物：８５％
メタクリル酸コポリマー（タイプＣ）：１０％
ステアリン酸マグネシウム：０．５％
二酸化チタン：０．５％
ベヘン酸グリセリンエステル類：４％
Ｃｏ４
添加剤を加えずに実施例２のＧｒ１造粒物を圧縮し錠剤とする。
添加剤を加えずに実施例２のＧｒ１造粒物を圧縮し錠剤とする。
Ｃｏ５
Ｇｒ１造粒物：９９％
コロイド状シリカ：０．５％
ステアリン酸マグネシウム：０．５％
Ｇｒ１造粒物：９９％
コロイド状シリカ：０．５％
ステアリン酸マグネシウム：０．５％
Ｃｏ６
Ｇｒ３造粒物：８５％
ＰＥＧ４０００：５％
メタクリル酸コポリマー（タイプＡ）：１０％
Ｇｒ３造粒物：８５％
ＰＥＧ４０００：５％
メタクリル酸コポリマー（タイプＡ）：１０％
得られた錠剤は医薬用途に好適な機械的性質（硬度１０〜１２Ｋｎ、摩損度＜０．１％、崩壊時間（disgregation time）１０〜２５’（通常、＜１５’））を示し、有効成分の分解や結晶形態の変化は見られない。この錠剤はまた、その後コーティングを行う場合にも好適である。
実施例４
実施例２の造粒物Ｇｒ１とＧｒ２をそれぞれゼラチンカプセルに充填して、ガバペンチン医薬製剤のカプセルとした（Ｃａｐ１とＣａｐ２）。同様に、次の各組成物を含有するカプセル剤を調製した。
実施例２の造粒物Ｇｒ１とＧｒ２をそれぞれゼラチンカプセルに充填して、ガバペンチン医薬製剤のカプセルとした（Ｃａｐ１とＣａｐ２）。同様に、次の各組成物を含有するカプセル剤を調製した。
Ｃａｐ３
Ｇｒ１造粒物：９５％
コーンスターチ：４．５％
コロイド状シリカ：０．５％
Ｇｒ１造粒物：９５％
コーンスターチ：４．５％
コロイド状シリカ：０．５％
Ｃａｐ４
Ｇｒ３造粒物：９８．５％
グリセリンベヘネート：０．５％
コロイド状シリカ：１％
Ｇｒ３造粒物：９８．５％
グリセリンベヘネート：０．５％
コロイド状シリカ：１％
Ｃａｐ５
Ｇｒ１造粒物：８６％
クロスカルメロースナトリウム：１０％
二酸化チタン：１％
コーンスターチ：４．５％
Ｇｒ１造粒物：８６％
クロスカルメロースナトリウム：１０％
二酸化チタン：１％
コーンスターチ：４．５％
Claims (20)
- ガバペンチンを融点５０〜８０℃のＰＥＧを用いて溶融造粒することにより得られるガバペンチン造粒物。
- 前記ガバペンチンは８０重量％超存在する、請求項１に記載の造粒物。
- 前記ガバペンチンは９０重量％超存在する、請求項１に記載の造粒物。
- 前記ガバペンチンは９８重量％存在し、前記ＰＥＧは２重量％である、請求項１に記載の造粒物。
- 請求項１に記載の造粒物を圧縮することにより得られる錠剤形態のガバペンチン医薬組成物。
- 請求項１に記載の造粒物をゼラチンカプセルに充填することにより得られるカプセル剤形態のガバペンチン医薬組成物。
- 請求項１に記載の造粒物と錠剤調製に有用な公知の添加剤とを圧縮することにより得られる錠剤形態のガバペンチン医薬組成物。
- 前記添加剤は、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤（disgregants）及び流動化剤（glidants）から選択される、請求項７に記載の錠剤形態のガバペンチン医薬組成物。
- 構成成分として請求項１の造粒物８０〜１００重量％および錠剤調製に有用な公知の添加剤０〜２０重量％を含有し、当該構成成分を圧縮することにより得られるものである、錠剤形態のガバペンチン医薬組成物。
- 前記添加剤は、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤及び流動化剤から選択される、請求項９に記載の錠剤形態のガバペンチン医薬組成物。
- 請求項１に記載の造粒物と、医薬形態としてのカプセル剤の調製に有用な公知の添加剤とをゼラチンカプセルに充填することにより得られるカプセル剤形態のガバペンチン医薬組成物。
- 構成成分として請求項１の造粒物８０〜１００重量％およびカプセル剤の調製に有用な公知の添加剤０〜２０重量％を含有し、当該構成成分をゼラチンカプセルに充填することにより得られるものである、カプセル剤形態のガバペンチン医薬組成物。
- ガバペンチンを、融点５０〜８０℃のＰＥＧと、錠剤及びカプセル剤から選択される固形医薬形態の調製用として公知の添加剤とを用いて溶融造粒することにより得られるガバペンチン造粒物。
- 前記添加剤は、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤及び流動化剤から選択される、ガバペンチンを溶融造粒することにより得られる請求項１３に記載のガバペンチン造粒物。
- 次の組成：
ガバペンチン：７０〜９８重量％
ＰＥＧ：２〜２５重量％
固形医薬形態の調製用として公知の添加剤：０〜２０重量％
を有するガバペンチンの溶融造粒物。 - 前記添加剤は、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤及び流動化剤から選択される、請求項１５に記載のガバペンチンの溶融造粒物。
- 請求項１３又は１５に記載の造粒物を圧縮することにより得られる錠剤形態としてのガバペンチン医薬組成物。
- 請求項１３又は１５に記載の造粒物をゼラチンカプセルに充填することにより得られるカプセル剤の形態としてのガバペンチン医薬組成物。
- 請求項１に記載の造粒物を含有する錠剤又はカプセル剤形態のガバペンチン組成物。
- 請求項１３又は１５に記載の造粒物を含有する錠剤又はカプセル剤形態のガバペンチン組成物。
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