EA011670B1 - Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения - Google Patents

Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA011670B1
EA011670B1 EA200601852A EA200601852A EA011670B1 EA 011670 B1 EA011670 B1 EA 011670B1 EA 200601852 A EA200601852 A EA 200601852A EA 200601852 A EA200601852 A EA 200601852A EA 011670 B1 EA011670 B1 EA 011670B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethyl
ethyl
group
amino
dihydro
Prior art date
Application number
EA200601852A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601852A1 (ru
Inventor
Хитоси Кубота
Масакацу Сугахара
Марико Фурукава
Маюми Такано
Дайсуке Мотомура
Original Assignee
Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн filed Critical Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Publication of EA200601852A1 publication Critical patent/EA200601852A1/ru
Publication of EA011670B1 publication Critical patent/EA011670B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Новое соединение формулы (I), где Rпредставляет собой алкоксикарбонил или т.п., Rпредставляет собой алкил или т.п.; Rпредставляет собой водород или т.п.; Rпредставляет собой алкилен или т.п.; Rпредставляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу; R, R, Rи Rнезависимо представляют собой водород, алкил, алкокси или т.п.; Rпредставляет собой необязательно замещенное ароматическое кольцо или т.п.; или его фармацевтически приемлемая соль, которое обладает ингибиторной активностью против белка переноса холестерилового эфира (CETP).

Description

Настоящее изобретение относится к новому тетрагидрохинолиновому производному, обладающему активностью ингибирования белка переноса холестерилового эфира (СЕТР).
В результате многочисленных эпидемиологических наблюдений было обнаружено, что гиперхолестеринемия, особенно высокий уровень содержания в сыворотке холестерина липопротеидов низкой плотности (БОБ), является фактором риска артериосклеротических заболеваний. Действительно, лекарственные средства, способные снижать уровень холестерина БОБ, такие как ингибиторы 3-гидрокси-3метилглутарил-СоА (НМО-СоЛ)редуктазы, применялись для профилактики заболеваний коронарных артерий, и многие крупномасштабные клинические испытания показали, что эти средства обладают некоторыми благоприятными эффектами. Однако профилактическое действие этих средств на коронарные заболевания в некоторой степени ограничено и на сегодняшний день не является достаточно эффективным.
Недавно в результате многочисленных эпидемиологических наблюдений и крупномасштабных клинических испытаний было обнаружено, что низкий уровень содержания в сыворотке холестерина липопротеидов высокой плотности (НОБ) является сильным фактором риска артериосклеротических заболеваний. Известно, что НОБ обладает различными антиартериосклеротическими эффектами, и внимание было сфокусировано на потенциальных возможностях лекарственных средств, повышающих уровень холестерина НОБ, в качестве средств для профилактики или лечения артериосклеротических заболеваний. Однако нет никаких лекарственных средств, которые можно успешно использовать для этой цели. Фибраты и ингибиторы НМО-СоЛ редуктазы обладают низкой активностью повышения холестерина НОБ; производные никотиновой кислоты могут существенно повышать НОБ, но существуют серьезные проблемы, связанные с переносимостью этих средств. Следовательно, существовала потребность в хорошо переносимом средстве, которое может существенно повышать уровень холестерина НОБ, тем самым предотвращая или способствуя обратному развитию артериосклероза.
Известно, что многие белки участвуют в механизме регуляции катаболизма различных липопротеидов. Из таких белков внимание стала привлекать роль белка переноса холестерилового эфира (СЕТР). СЕТР представляет собой белок, ответственный за перенос холестерилового эфира (СЕ) и триглицерида между липопротеидами и опосредует перенос СЕ из НОБ к БОБ или к липопротеидам очень низкой плотности (УБОБ). Следовательно, активность СЕТР сильно влияет на композицию липидов в частицах липопротеидов. Например, известно, что введение кролику или хомяку нейтрализующего моноклонального антитела к СЕТР повышает уровни холестерина НОБ и снижает уровни холестерина БОБ. Более того, у людей, у которых понижена или отсутствует активность СЕТР из-за генной мутации, наблюдают повышенные уровни в крови холестерина НОБ и пониженные уровни в крови холестерина БОБ. С другой стороны, известно, что трансгенные мыши и крысы, экспрессирующие СЕТР, демонстрируют пониженные уровни холестерина НОБ и повышенные уровни холестерина БОБ. Таким образом, считают, что СЕТР значительным образом способствует регулированию содержания липидов в сыворотке, влияя, таким образом, на изменение профиля липидов в сыворотке, например на снижение уровня холестерина НОБ и на повышение уровня холестерина БОБ. Следовательно, высокое значение активности СЕТР, как полагают, может индуцировать артериосклероз.
На самом деле активность СЕТР варьирует в зависимости от вида животного. Известно, что артериосклеротические поражения легко образуются при холестериновой нагрузке у животных с высокой активностью СЕТР, таких как кролики, тогда как такие поражения редко возникают у животных с низкой активностью СЕТР, таких как крысы. Кроме того, подтверждено, что постоянное подавление активности СЕТР путем введения антисмысловых олигонуклеотидов приводит к таким эффектам, как повышенный уровень в крови холестерина НОБ сокращение артериосклеротических поражений у потребляющих богатый холестерином корм кроликов.
Указанные выше открытия показывают, что активность СЕТР находится в отрицательной взаимозависимости с холестерином НОБ и что ингибирование активности СЕТР может снизить степень риска артериосклеротических заболеваний. Поэтому ожидается, что соединения, способные ингибировать активность СЕТР, могут блокировать перенос холестерина из НОБ к БОБ, повышая, таким образом, уровни холестерина НОБ, что ведет к предотвращению артериосклероза, в то же время снижая уровни холестерина БОБ, что способствует развитию артериосклероза. В этом отношении, такие соединения могут служить как полезное профилактическое или терапевтическое средство против артериосклеротических заболеваний, гиперлипидемии или дислипидемии и для обеспечения, прежде всего, эффективного медицинского лечения.
Примеры соединений, обладающих активностью ингибирования СЕТР, включают тетрагидрохинолиновые производные. См. АО 00/17164, АО 00/17165, АО 00/17166.
Однако эти соединения имеют недостатки. А именно, они плохо растворимы в воде и недостаточно абсорбируются в условиях ίη νίνο, достаточный уровень в крови для достижения лечебного эффекта трудно достижим даже при введении в форме обычного препарата для перорального применения. См. АО 03/63868.
Следовательно, существует сильная потребность в новых соединениях, где проблемы, связанные с указанными выше недостатками, решены.
- 1 011670
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые тетрагидрохинолиновые производные, обладающие высокой активностью ингибирования СЕТР, где устранены недостатки, присущие существующим в настоящее время соединениям-ингибиторам СЕТР.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I)
где К1 представляет собой С1-6алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, С1-6алкоксигруппы (указанная С1-6алкоксигруппа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, карбоксильной группы и С1-6 алкоксикарбонильной группы), С2-6алкенильной группы, атома галогена, С3-1оциклоалкильной группы (указанная С3-10циклоалкильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, карбоксиС1-6алкильной группы и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильной группы), фенильной группы (указанная фенильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, карбоксиС1-6алкильной группы и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильной группы), пиперидинильной группы (указанная пиперидинильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, карбоксиС1-6алкильной группы и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильной группы) и пирролидинильной группы (указанная пирролидинильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, карбоксиС1-6алкильной группы и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильной группы); или дигидрооксазолильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, карбоксиС1-6алкильной группы, С1-6 алкоксикарбонилС1-6алкильной группы и гидроксиС1-6алкильной группы;
К2 представляет собой С1-6алкильную группу;
К3 представляет собой атом водорода;
К4 представляет собой С1-4алкиленовую группу;
К5 представляет собой группу формулы
К6 и К9 каждый представляет собой атом водорода;
К7 и К8 независимо представляют собой атом водорода, С1-6алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, С1-6алкильной группой или моно- или ди-С1-6алкиламиногруппой; или объединены по концевым частям этих групп с образованием С1-4алкилендиоксигруппы; и
К10 представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из цианогруппы, С1-6алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена и С1-6алкоксигруппы.
Кольцо А представляет собой пиримидинильную группу, пиридильную группу, тетразолильную группу, оксадиазолильную группу или тиазолильную группу; и
К11 представляет собой карбоксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; С1-6алкильную группу, замещенную группой, выбранной из гидроксигруппы, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, С1-6алкоксигруппы, фенилС1-6алкоксигруппы, карбоксиС1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, С1-6алкилсульфонильной группы, С1-6алкилсульфинильной группы, аминогруппы, моно- или ди-С1-6алкиламиногруппы, моно- или ди-С1-6алкилсульфамоиламиногруппы, моно- или ди-С1-6алкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, оксиранильной группы, ди-С1-6 алкилдиоксоланильной группы, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, и морфолинильной группы; С2-6алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой; С1-6алкоксигруппу, замещенную группой, выбранной из цианогруппы, гидроксигруппы, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, С1-6алкоксигруппы, фенилС1-6алкоксигруппы, карбоксиС1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, С1-6алкилсульфонильной группы, С1-6алкилсульфинильной группы, аминогруппы, моно- или ди-С1-6алкиламиногруппы, моно- или ди-С1-6алкилсульфамоиламиногруппы, моно- или ди-С1-6алкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, оксиранильной группы, ди-С1-6алкилдиоксоланильной группы, пиперазинильной группы, необязательно замещенной С1-6алкильной группой, и морфолинильной группы; гидроксикарбамидоильную группу; С1-6алкилтиогруппу; С1-6алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6
- 2 011670 алкоксикарбонильной группой; моно- или ди-С1_балкиламиногруппу, необязательно замещенную гидроксигруппой, карбоксильной группой или С1-6алкоксигруппой; морфолинильную группу; необязательно окисленную тиоморфолинильную группу; пиперазинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из С1-6алкильной группы, С1-6алканоильной группы и гидроксиС1-6алканоильной группы; пирролидинильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, С1-6алкильной группой, карбоксиС1-6алкильной группой или С1-6алкоксикарбонильной группой; пиперидинильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, С1-6алкильной группой, карбоксиС1-6алкильной группой или С1-6алкоксикарбонильной группой; тетразолильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкильной группой, гидроксиС1-6алкильной группой или морфолинилС1-6алкильной группой; оксодигидрооксадиазолильную группу; пиримидинильную группу; или тетрагидропиранильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) по настоящему изобретению включают внутримолекулярную соль, гидрат, сольват и т. п.
Как он используется в настоящем описании, термин ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота предпочтительно относится к 5-7-членному моноциклическому ароматическому кольцу, необязательно содержащему 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, конкретные примеры которого включают фенильную, фурильную, тиенильную, пирролильную, оксазолильную, тиазолильную, имидазолильную, пиразолильную, изоксазолильную, изотиазолильную, пиридильную, пиридазинильную, пиримидинильную, пиразинильную, азепинильную, оксепинильную и тиепинильную группы и т.п.
Термин насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота предпочтительно относится к насыщенной или ненасыщенной 5-8-членной гетероциклической группе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, конкретные примеры которой включают группы, перечисленные далее.
Примеры 5-членной гетероциклической группы включают 2Н-пирролильную, ЗН-пирролильную, 2пирролильную, 3-пирролильную, пирролидинильную, 1,3-диоксоланильную, оксазолильную, оксазолинильную, оксазолидинильную, тиазолильную, имидазолильную, имидазолинильную, имидазолидинильную, пиразолильную, 2-пиразолинильную, пиразолидинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тетразолильную, 1,2-дитиолильную, 1,3-дитиолильную, 3Н-1,2-оксатиолильную, 1,2,3-оксадиазолильную, 1,2,4-оксадиазолильную, 1,2,5-оксадиазолильную, 1,3,4-оксадиазолильную, 1,2,3-триазолильную,
1.2.4- триазолильную, 1,3,4-тиадиазолильную, 1,2,3,4-оксатриазолильную, 1,2,3,5-оксатриазолильную, 3Н-1,2,3-диоксазолильную, 1,2,4-диоксазолильную, 1,3,2-диоксазолильную, 1,3,4-диоксазолильную, 5Н-
1.2.5- оксатиазолильную и 1,3-оксатиолильную группы и т.п.
Примеры 6-членной гетероциклической группы включают 2Н-пиранильную, 4Н-пиранильную, пиридильную, пиперидинильную, 1,2-диоксинильную, 1,3-диоксинильную, 1,4-диоксанильную, морфолинильную, 1,4-дитианильную, тиоморфолинильную, пиридазинильную, пиримидинильную, пиразинильную, пиперазинильную, 1,3,5-триазинильную, 1,2,4-триазинильную, 1,2,3-триазинильную, 1,3,5тритианильную, 4Н-1,2-оксазинильную, 2Н-1,3-оксазинильную, 6Н-1,3-оксазинильную, 6Н-1,2оксазинильную, 1,4-оксазинильную, 2Н-1,2-оксазинильную, 4Н-1,4-оксазинильную, 1,2,5-оксатиазинильную, 1,4-оксазинильную, о-изоксазинильную, п-изоксазинильную, 1,2,5-оксатиазинильную, 1,2,6оксатиазинильную, 1,4,2-оксадиазинильную и 1,3,5,2-оксадиазинильную группы и т.п.
Примеры 7-членной гетероциклической группы включают азепинильную, оксепинильную и тиепинильную группы и т. п.
Примеры 8-членной гетероциклической группы включают азоцинильную, оксоцинильную и тиоцинильную группы и т. п.
Как используется в настоящем описании, гетероциклический фрагмент насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической оксигруппы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической карбонильной группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической карбониламиногруппы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, относится к указанной выше насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической группе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота.
В тех случаях, когда положение связывания для такого ароматического кольца, гетероциклической группы и т. п. конкретно не указано, предполагается, что определение охватывает все возможные положения связывания. Например, термин пиридильная группа означает 2-, 3- или 4-пиридильную группу, а термин тиенильная группа означает 2- или 3-тиенильную группу. То же относится и к другим ароматическим кольцам и гетероциклическим группам.
Когда указанная насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, гетероциклическая оксигруппа, гетероциклическая карбонильная группа и гетероцик
- 3 011670 лическая карбониламиногруппа, каждая, содержащая от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, содержит заместитель(заместители), такое замещение включает окисление гетероатома(гетероатомов) в гетероцикле в соответствующих группах. Конкретно, соединения, содержащие гетероатом(ы) в гетероцикле указанных групп, такие как Ν-оксид, 8-оксид (8О) или 3,3диоксид (8О2), также входят в объем настоящего изобретения.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или иоду. Термин алкильная группа или алкил означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, и циклическую насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. В качестве линейной или разветвленной углеводородной цепи предпочтительными являются цепи, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, и более предпочтительными являются цепи, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Другие предпочтительные примеры включают алкильные группы с линейной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, особенно группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильной группы включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, трет-пентильную, 1метилбутильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, гексильную и изогексильную группы и т.п.
Термин алкоксигруппа или алкокси означает линейную или разветвленную алкилоксигруппу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, и циклическую алкилоксигруппу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. В качестве линейной или разветвленной углеводородной цепи предпочтительными являются цепи, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, и более предпочтительными являются цепи, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Другие предпочтительные примеры включают алкоксигруппы с линейной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, особенно группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси и изогексоксигруппы и т. п.
Термин алкиленовая группа или алкилен означает насыщенную углеводородную цепь, где атом водорода удален у каждого из концевых атомов углерода линейной углеводородной цепи. Предпочтительные примеры включают алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, конкретно, метиленовую, этиленовую, триметиленовую и тетраметиленовую группы и т. п. Когда алкиленовая группа, используемая, как указано в настоящем описании, содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, серы и кислорода, термин алкилен включает группу формулы -О-(СН2)т-О-, -8-(СН2)т8-, -ΝΗ-^Η^-ΝΗ- или -О-(СН2)т-NН- (где т представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4) или т. п.
Термин алканоильная группа или алканоил означает линейную или разветвленную алкилкарбонильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно алкилкарбонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно алкилкарбонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алканоильной группы включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, валерильную и пивалоильную группы и т.п.
Термин алкенильная группа или алкенил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну двойную связь, предпочтительно алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительно алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкенильной группы включают винильную, 1-пропенильную, аллильную, изопропенильную, бутенильную, бутадиенильную и пентенильную группы и т. п.
Как он использован везде в настоящей заявке, как в формуле изобретения, так и в описании изобретения, когда термин моно- или диалкил относится к диалкилу, такие алкильные фрагменты могут быть независимы друг от друга. Кроме того, соединение формулы, представленной ниже, означает, что оно может принимать конфигурацию (2В*,48*), где (2В*,48*) означает смесь (2В,48) и (28,4В).
N
Содинения по настоящему изобретению обладают активностью ингибирования СЕТР и являются эффективными для повышения уровня НОЬ холестерина и снижения уровня Н-ОЬ холестерина. Следовательно, указанные соединения являются полезными для профилактики и/или лечения заболеваний, таких как артериосклероз, гиперлипидемия и т. п.
Лучший способ осуществления изобретения
Предпочтительные соединения включают такие соединения, где В1 представляет собой алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1 или 5 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, атома галогена, гидроксигруппы и циклоалкильной группы;
В10 представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из циано
- 4 011670 группы, алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, и алкоксигруппы;
кольцо А представляет собой пиримидинильную группу, пиридильную группу, тетразолильную группу или оксадиазолильную группу;
К11 представляет собой карбоксильную группу; алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, карбоксильной группой, алкоксигруппой или алкилсульфонильной группой; алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой; алкоксигруппу, замещенную цианогруппой, карбоксильной группой, гидроксигруппой, алкоксигруппой, алкилтиогруппой или алкилсульфонильной группой; моно- или диалкиламиногруппу, необязательно замещенную карбоксильной группой или алкоксигруппой; морфолинильную группу; пиперидинильную группу, замещенную карбоксильной группой; или тетразолильную группу, замещенную гидроксиалкильной группой;
К7 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, алкоксигруппой или моно- или диалкиламиногруппой; и
К8 представляет собой атом водорода.
Особенно предпочтительные соединения включают такие соединения, где К1 представляет собой этоксикарбонильную группу, гидроксиэтоксикарбонильную группу, 2-фторэтоксикарбонильную группу,
2,2-дифторэтоксикарбонильную группу или 2,2,2-трифторэтоксикарбонильную группу; К2 представляет собой этильную группу; К10 представляет собой фенильную группу, замещенную 1-2 заместителями, выбранными из цианогруппы, трифторметильной группы и метоксигруппы; К7 представляет собой трифторметильную группу или метоксигруппу. В этой связи другие примеры особенно предпочтительных соединений включают такие соединения, где К1 представляет собой карбокси(С2-10алкокси)карбонильную группу или алкоксикарбонил(С2-10алкокси)карбонильную группу, и К2, К10 и К7 имеют значения, определенные выше.
Еще более предпочтительные соединения включают такие соединения, где К1 представляет собой этоксикарбонильную группу или гидроксиэтоксикарбонильную группу; К2 представляет собой этильную группу; К10 представляет собой фенильную группу, замещенную 1-2 заместителями, выбранными из цианогруппы, трифторметильной группы и метоксигруппы; К7 представляет собой трифторметильную группу или метоксигруппу.
Наиболее предпочтительные соединения включают соединения, перечисленные ниже.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-{ [метил-(2-метоксиэтил)]амино}пиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-карбоксипиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-карбоксиэтил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5ил]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-диметоксибензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-дицианобензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{(3-цианобензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К*,48*)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5ил]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-метансульфонилэтил)-2Н-тетразол5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2-окисэтиловый эфир (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-
2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-карбоксиэтил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
- 5 011670 этиловый эфир (2В,48)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-{ [метил-(2-карбоксиэтил)]амино]пиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2Е.48)-4-([3,5 -бис(трифторметил)бензил]-{5-[3 -(тетразол-5-ил)пропокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксибутокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(5-карбоксипентилокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-карбоксиэтокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
(2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксиметилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]} амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиридин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксибутокси)пиридин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(4-карбоксибутокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2,2,2-трифторэтиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-
1- ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2,2,2-трифторэтиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси) пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2,2,2-трифторэтиловый эфир (2К.,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(3-карбоксипропокси) пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-окисэтиловый эфир (2К.,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-1-ил) пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2- карбоксиэтиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
5- карбоксипентиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбоксиэтиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
5-карбоксипентиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2- карбоксиэтиловый эфир (2К.,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2К.,48)-4-{[-3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты или
2- карбоксиэтиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-
2- ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемые соли.
Следующие примеры наиболее предпочтительных соединений включают
3- карбоксипропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
- 6 011670
4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2- карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
5- карбоксипентиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2- карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
5- карбоксипентиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламино- пиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопири- мидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
5- карбоксипентиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2- карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2Я,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4- ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2- карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2Я,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2- карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2- карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2-карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиридин-2
- 7 011670 ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиридин2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиридин-2ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиридин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2- карбоксиэтиловый эфир (2К.,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2К.,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2- карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пири- мидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
4-карбоксибутиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2- карбоксиэтиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
3- карбоксипропиловый эфир (2К.,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
4- карбоксибутиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
4-карбоксибутиловый эфир (2К.,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
2-карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6,7-этилендиокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или
2-карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6,7-этилендиокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить либо перорально, либо парентерально, и их можно формулировать в фармацевтические препараты с традиционно используемыми для таких целей фармацевтически приемлемыми носителями.
Фармацевтически приемлемые соли соединений (I) могут включать, например, соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния; соли с цинком или алюминием; соли с органическими основаниями, такими как амоний, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, Ν-метилглюкозамин, триэтаноламин или дегидроабиэтиламин; соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота; или соли, образованные аминокислотами кислотного типа, такими как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота.
Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединений (I) могут включать, например, четвер
- 8 011670 тичные соли, образованные соединением формулы (I) вместе с алкилгалегенидом или фенилалкилгалогенидом.
Предпочтительные фармацевтические препараты для перорального введения соединения (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли включают твердые формы препаратов, такие как таблетки, гранулы, капсулы или порошки; и жидкие формы препаратов, такие как растворы, суспензии или эмульсии. Предпочтительные фармацевтические препараты для парентерального введения включают препараты для инъекций или инфузий, сформулированные в композицию с использованием дистиллированной воды для инъекций, физиологического солевого раствора или водного раствора глюкозы; суппозитории; или препараты для ингаляции.
Такие фармацевтические препараты включают соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, который обычно используют для перорального или парентерального введения. Фармацевтически приемлемые носители для перорального введения включают, например, связующее (сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон и т.п.), эксципиент (лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин и т.п.), смазывающее вещество (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и т.п.), разрыхлитель (картофельный крахмал и т. п.) и смачивающее вещество (безводный лаурилсульфат натрия и т.п.). Фармацевтически приемлемые носители для парентерального введения включают, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический солевой раствор и водный раствор глюкозы.
Доза соединения (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли варьирует в зависимости от пути введения, возраста, веса тела, тяжести заболевания/состояния пациента. Однако она, как правило, находится в пределах от около 0,001 до 1000 мг/кг/день, предпочтительно в пределах от около 0,01 до 100 мг/кг/день, более предпочтительно в пределах от около 0,1 до 10 мг/кг/день.
Содинения по настоящему изобретению обладают активностью ингибирования, направленной против СЕТР, и демонстрируют эффекты повышения уровней НЭЙ холестерина и снижения уровней ЬОЬ холестерина. Следовательно, они полезны для профилактики или лечения субъекта (в частности, млекопитающего, включая человека), страдающего от артериосклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, наследственной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, церебрального инфаркта, инсульта, диабета, сосудистых осложнений диабета, тромботических заболеваний, ожирения, эндотоксемии или т. п.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими лекарственными средствами, полезными для лечения таких заболеваний. Например, соединения по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с ингибитором синтеза холестерина, таким как ингибитор НМО-СоА редуктазы, ингибитором абсорбции холестерина, таким как анионо-обменная смола, фибратами, средством, снижающим уровень триглицеридов, таким как ниацин, или другим средством, снижающим уровень холестерина, таким как ингибитор АСАТ.
Соединения по настоящему изобретению отличаются тем, что аминогруппу, замещенную гетероциклом, содержащим заместитель(заместители), как определено выше, вводят в 4 положение тетрагидрохинолинового скелета, в результате чего такие соединения демонстрируют превосходную активность ингибирования СЕТР и обладают улучшенной биодоступностью. И из таких соединений предпочтительными являются соединения, содержащие карбоксильную группу в концевом положении соотетствующих заместителей К^К11, особенно те, которые содержат карбоксильную группу в концевом положении групп К1 и/или К5, или К1 и/или К11.
Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить следующими способами.
Способ 1.
Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить конденсацией соединения формулы (II)
где символы имеют такое же значение, как определено выше, с соединением формулы (III) К10-К4^ (III) где Ζ1 представляет собой удаляемую группу, а другие символы имеют такое же значение, как определено выше.
Конденсацию можно осуществить в присутствии основания в подходящем растворителе.
Удаляемая группа включает атом галогена, включая атом хлора, атом брома, атом иода, и замещенную сульфонилоксигруппу, включая метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу, триф
- 9 011670 торметансульфонилоксигруппу.
В качесте основания можно использовать традиционно используемое основание и предпочтительно можно использовать, например, гидрид щелочного металла, включающий гидрид натрия, гидрид калия; гидроксид щелочного металла, включающий гидроксид натрия, гидроксид калия; гидроксид щелочноземельного металла, включающий гидроксид бария; алкоксид щелочного металла, включающий метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия; карбонат щелочного металла, включающий карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия; бикарбонат щелочного металла, включающий бикарбонат натрия, бикарбонат калия; амины, включающие триэтиламин, диизопропилэтиламин, метилпиперидин, диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен; пиридины, включающие пиридин, диметиламинопиридин.
Любой растворитель, который не препятствует осуществлению реакции, может быть предпочтительным для использования, и такой растворитель включает, например, углеводороды, включающие пентан, гексан; ароматические углеводороды, включающие бензол, толуол, нитробензол; галогенированные углеводороды, включающие дихлорметан, хлороформ; простые эфиры, включающие диэтиловый эфир, тетрагидрофуран; амиды, включающие диметилформамид, Ν-метилпирролидон, 1,3-диметилимидазолидин-2-он; сульфоксиды, включающие диметилсульфоксид; спирты, включающие метанол, этанол; сложные эфиры, включающие этилацетат, бутилацетат; кетоны, включающие ацетон, метил этил кетон; нитрилы, включающие ацетонитрил; воду или смесь таких растворителей.
Реакцию осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -78 до 200°С, более предпочтительно от -30 до 100°С.
Способ 2.
Из соединений формулы (Ι-А), соединение формулы (1-Ь)
(1-Ь) где символы имеют такое же значение, как определено выше, можно получить путем
где символы имеют такое же значение, как определено выше, с получением соединения формулы (V)
в6 А N Л3 (V)
Β3 Ι'Γ хв2
в® к1
где символы имеют такое же значение, как определено выше, (Ь) взаимодействия соединения (V) с гидроксиламином или его солью с получением соединения формулы (VI)
где символы имеют такое же значение, как определено выше, (с) алканоилирования соединения (VI) с получением соединения формулы (VII)
- 10 011670 н1’сосц
где символы имеют такое же значение, как определено выше, и затем (б) циклизации соединения (VII) при помощи основания.
Цианирование в способе (а) можно осуществить путем взаимодействия галогенированного цианогенового соединения в присутствии основания в подходящем растворителе.
Цианогенбромид является предпочтительным в качестве галогенированного цианогенового соединения.
В качесте основания можно использовать традиционно используемое основание и предпочтительно можно использовать карбонат щелочного металла, включающий карбонат калия, или бикарбонат щелочного металла, включающий бикарбонат натрия.
Можно использовать любой растворитель, который не препятствует осуществлению реакции и растворитель, указанный в способе 1, может быть предпочтительным для использования.
Реакцию с гидроксиламином в способе (Ь) можно осуществить в присутствии основания в подходящем растворителе.
Третичные алкиламины, включающие триэтиламин, диизопропилэтиламин и т. п., могут быть предпочтительными для использования в качестве основания.
Можно использовать любой растворитель, который не препятствует осуществлению реакции и растворитель, указанный в способе 1, может быть предпочтительным для использования.
Алканоилирование в способе (с) можно осуществить с использованием алканоилгалогенида в присутствии основания в подходящем растворителе.
В качесте основания можно использовать традиционно используемое основание и предпочтительно можно использовать амины, включающие триэтиламин или диизопропилэтиламин, или пиридины, включающие пиридин, 4-диметиламинопиридин.
Можно использовать любой растворитель, который не препятствует осуществлению реакции, и растворитель, указанный в способе 1, может быть предпочтительным для использования.
Для циклизации в способе (б) в качесте основания можно использовать традиционно используемое основание и предпочтительно можно использовать амины, включающие триэтиламин или диизопропилэтиламин; пиридины, включающие пиридин, 4-диметиламинопиридин; или алкоксид щелочного металла, включающий метоксид натрия.
Можно использовать любой растворитель, который не препятствует осуществлению реакции, и растворитель, указанный в способе 1, может быть предпочтительным для использования.
Кроме того, циклизацию после алканоилирования можно также осуществить ίη δίΐιι.
Реакцию осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -50 до 100°С, более предпочтительно от 0 до 50°С.
Способ 3.
Из соединений формулы (Ι-А) соединение формулы (1-с)
где символы имеют такое же значение, как определено выше, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (V)
- 11 011670 где символы имеют такое же значение, как определено выше, с 3-бутен-1-олом с получением соединения формулы (VIII)
Я6
К7 Х А (УШ)
Ί< Έ2
я9 я1
где символы имеют такое же значение, как определено выше, с последующей циклизацией полученного соединения в присутствии иода, Ν-иодсукцинимида или т.п.
Реакцию с 3-бутен-1-олом можно осуществить в присутствии основания в подходящем растворите ле.
Можно использовать любое основание, которое не препятствует осуществлению реакции, и основание, указанное в способе 1, может быть предпочтительным для использования.
Можно использовать любой растворитель, который не препятствует осуществлению реакции, и растворитель, указанный в способе 1, может быть предпочтительным для использования.
В способе циклизации можно использовать любой растворитель, который не препятствует осуществлению реакции, и растворитель, указанный в способе 1 может быть предпочтительным для использо вания.
Реакцию осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -50 до 100°С, более предпочтительно от 0 до 50°С.
Способ 4.
Соединение формулы (СА) также можно получить следующими способами с использованием соединения формулы (IX)
где X10 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу, а другие символы имеют такое же значение, как определено выше.
В каждом из указанных ниже способов (А)-(К), если не указано иное, основание, указанное в способе 1, может быть предпочтительным для использования в качестве основания.
Кроме того, в каждом из указанных ниже способов (А)-(К) в качестве кислоты можно использовать любую традиционно используемую кислоту и, если не указано иное, предпочтительной для использования может быть минеральная кислота, включающая хлористо-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту; органическая кислота, представленная сульфоновыми кислотами (например, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т. п.).
Кроме того, в каждом из указанных ниже способов (А)-(К), можно использовать любой растворитель, который не препятствует осуществлению реакции, и, конкретно, растворитель, указанный в способе 1, может быть предпочтительным для использования.
Удаляемая группа включает атом галогена, включая атом хлора, атом брома, атом иода, и замещенную сульфонилоксигруппу, включающую метансульфонилоксигруппу и трифторметансульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу.
(А) Соединение, где кольцо А представляет собой тетразолильную группу и В11 представляет собой алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, можно получить путем алкилирования соединения формулы (IX), где кольцо А представляет собой тетразолильную группу и X10 представляет собой атом водорода.
Алкилирование можно осуществить путем взаимодействия исходного соединения с соединением формулы
Β11Α-Ζ2 где В11А представляет собой алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или замещен2 ную алкильную группу, и Ζ относится к удаляемой группе, в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствие основания, или путем взаимодействия с соединением формулы
В11А-ОН где символы имеют значение, определенное выше, в подходящем растворителе в присутствии фосфинов и эфиров азодикарбоновых кислот.
- 12 011670
Реакция более благоприятно протекает, когда добавляют каталитическое количество иодида щелочного металла (например, иодид калия и т.п.).
Предпочтительно можно использовать как фосфины, так и эфиры азодикарбоновых кислот, которые обычно используют в реакции Мицунобу. Фосфины включают, например, трифенилфосфин, трибутилфосфин и т. п., и эфиры азодикарбоновых кислот включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодиформиат и т.п.
(В) Соединение, где кольцо А представляет собой 2-оксодигидропиримидинильную группу и В11 представляет собой алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, можно получить путем алкилирования соединения формулы (IX), где кольцо А представляет собой 2-гидроксипиримидинильную группу и X10 представляет собой атом водорода, при помощи соединения формулы
В11А
-Ζ2 где символы имеют такое же способом, как указано в (А).
(С) Соединение, где В11 формулы значение, как определено выше. Реакцию можно осуществлять таким же представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или группу
значение, как определено выше, можно получить путем взаимодействия где символы имеют такое же соединения формулы (IX), где X представляет собой атом галогена, с соответствующим амином или соединением формулы
где символы имеют такое же значение, как определено выше. Реакцию можно осуществлять в присутст вии или в отсутствие основания и в присутствии или в отсутствие палладиевого катализатора в подходя щем растворителе.
В качестве палладиевого катализатора можно использовать традиционно используемый палладиевый катализатор, включающий ацетат палладия, татракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий, ацетат бис(трифенилфосфин)палладия или т.п.
В качестве основания предпочтительным для использования может быть гидроксид щелочного металла, включающий гидроксид натрия, гидроксид калия; гидроксид щелочно-земельного металла, включающий гидроксид бария; алкоксид щелочного металла, включающий метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия; карбонат щелочного металла, включающий карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия; бикарбонат щелочного металла, включающий бикарбонат натрия, бикарбонат калия; фосфат щелочного металла, включающий фосфат калия; амины, включающие триэтиламин, диизопропилэтиламин, метилпиперидин, дициклогексилметиламин; и пиридины, включающие пиридин, 4 диметиламинопиридин.
Кроме того, в эту реакцию можно добавлять фосфины. В качестве фосфинов предпочтительными для использования могут быть трифенилфосфин, трибутилфосфин, тетрафторборат три-третбутилфосфония, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(№№ диметиламино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил и т.п.
(Ό) Соединение, где В11 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, можно получить путем сочетания соединения формулы (IX), где X10 представляет собой атом галогена, с соединением формулы (Ρ:0)3,8η-ΝΡ:ιΡ::
21 22 где В представляет собой алкильную группу и ΝΚ В представляет собой необязательно замещенную аминогруппу.
Реакцию сочетания можно осуществить в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, в подходящем растворителе.
Палладиевые катализаторы, основания и фосфины, указанные в (С), можно использовать таким же способом, как указано в (С) выше.
(Е) Соединение, где В11 представляет собой цианогруппу, можно получить путем цианирования соединения формулы (IX), где X10 представляет собой атом галогена.
Цианирование можно осуществить путем взаимодействия исходного соединения с цианидом ме талла, включающим цианид натрия, цианид калия или цианид цинка, в присутствии палладиевого ката
- 13 011670 лизатора, в подходящем растворителе.
Палладиевый катализатор, такой как описан в (С), может быть предпочтительным для использования.
(Е) Соединение, где Я11 представляет собой необязательно замещенную алкоксикарбонильную группу, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (IX), где X10 представляет собой атом галогена, с соответствующим соединением алкилового спирта в атмосфере моноксида углерода, с использованием палладиевого катализатора, в присутствии основания, в подходящем растворителе.
Палладиевый катализатор и основание, такие как описано в (С), могут быть предпочтительными для использования.
Кроме того, более предпочтительно, когда реакцию осуществляют при добавлении лиганда, и фосфины, указанные в (С), могут быть предпочтительными для использования в качестве лиганда.
(О) Соединение, где Я11 представляет собой необязательно замещенную алкенильную группу, можно получить путем сочетания соединения формулы (IX), где X10 представляет собой атом галогена, с соответствующим алкеном.
Реакцию сочетания можно осуществить в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, в подходящем растворителе.
Палладиевый катализатор, такой как описан в (С), может быть предпочтительным для использования.
Основание, такое как указано в (С), может быть предпочтительным для использования, и можно также использовать карбонат серебра.
Кроме того, более предпочтительно, когда реакцию осуществляют при добавлении лиганда, и фосфины, указанные в (С), могут быть предпочтительными для использования в качестве лиганда.
(H) Соединение, где Я11 представляет собой алкоксигруппу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную алкоксигруппу, можно получить путем алкоксилирования соединения формулы (IX), где X10 представляет собой атом галогена.
Алкоксилирование можно осуществить путем необязательного добавления катализатора на основе меди для взаимодействия исходного соединения с соответствующим спиртом в подходящем растворителе или без растворителя, в присутствии основания.
Основание, такое как указано в (С), в частности карбонат цезия, может быть предпочтительным для использования.
Катализатор на основе меди, включая иодид меди, бромид меди, хлорид меди, ацетат меди, трифторметансульфонат меди и т.п., может быть предпочтительным для использования.
Кроме того, реакция более благоприятно протекает, когда добавляют 1,10-фенантролин, 2аминопиридин или т.п.
(I) Соединение, где Я11 представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, можно получить путем сочетания соединения формулы (IX), где X10 представляет собой атом галогена, с соответствующими гетероциклическими бороновыми кислотами или соответствующими эфирами гетероциклических бороновых кислот.
Сочетание можно осуществить в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или в отсутствие основания, в подходящем растворителе.
Реакцию можно осуществлять таким же способом, как указано в (С).
(I) Соединение, где Я11 представляет собой алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (IX), где X10 представляет собой атом галогена, с солью щелочного металла и алкоксикарбонилалкилсульфиновой кислоты.
Соль щелочного металла и алкоксикарбонилалкилсульфиновой кислоты можно получить в соответствии со способом, описанным, например, в Ваккт с1 а1., Те1га11ебгоп Ьей., 43, 8479 (2002).
Кроме того, реакцию можно осуществлять в присутствии катализатора на основе меди, в подходящем растворителе в соответствии со способом, описанным в указанной литературе.
Можно использовать катализатор на основе меди, такой как описан в (Н), и, в частности, иодид меди может быть предпочтительным для использования.
(К) Соединение, где Я11 представляет собой группу формулы
где символы имеют такое же значение, как определено выше, можно получить конденсацией соединения, где Я11 представляет собой гидроксигруппу, с соединением формулы
где X11 представляет собой О, 8О, 8О2 или ИЯР (ЯР представляет собой защитную группу), и с.| представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4, и если это необходимо, с удалением защитной группы для аминогруппы.
- 14 011670
В качестве защитной группы можно использовать традиционно используемую защитную группу, включая бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и т. п.
Реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе в присутствии фосфинов и эфиров азодикарбоновых кислот. Реакцию можно осуществлять таким же способом, как способ 4-(А).
Удаление защитной группы можно осуществить традиционным способом, включающим каталитическое восстановление, кислотную обработку и т.п., в зависимости от типа защитной группы.
Реакции (А)-(К) для преобразований К11 также можно использовать для преобразования таким же способом других заместителей (К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 или К10), как это является подходящим.
Кроме того, заместитель(заместители) соединения (I) по настоящему изобретению могут быть преобразованы в другие заместители, охватываемые соединением (I), в соответствии со следующими способами, как это является подходящим.
В каждом из следующих способов в качестве основания можно использовать традиционно используемое основание, и, если не указано иное, основание, указанное в способе 1, может быть предпочтительным для использования.
Кроме того, в каждом из следующих способов в качестве кислоты можно использовать традиционно используемую кислоту, и, если не указано иное, предпочтительными для использования могут быть минеральная кислота, включающая хлористо-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, или органическая кислота, представленная сульфоновыми кислотами (например, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота) или карбоновыми кислотами (например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота).
Кроме того, в каждом из следующих способов можно использовать любой растворитель, который не препятствует осуществлению реакции, и в качестве такого растворителя растворитель, указанный в способе 1, может быть предпочтительным для использования.
Удаляемая группа включает атом галогена, включая атом хлора, атом брома, атом иода, и замещенную сульфонилоксигруппу, включающую метансульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу и толуолсульфонилоксигруппу.
Кроме того, в каждом из следующих способов насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, в К5 просто указана как гетероциклическая группа.
(1) Соединение, где К5 представляет собой гетероциклическую группу, замещенную необязательно замещенной аминогруппой или группой формулы
где символы имеют такое же значение, как определено выше, можно получить путем взаимодействия соединения (I), где К5 представляет собой гетероциклическую группу, замещенную необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой, с соответствующим амином или соединением формулы
где символы имеют такое же значение, как определено выше, в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или в отсутствие основания, в подходящем растворителе или без растворителя.
Реакцию можно осуществлять таким же способом, как способ 4-(С).
(2) Соединение, где К5 представляет собой гетероциклическую группу, замещенную необязательно замещенной аминогруппой или группой формулы
где символы имеют такое же значение, как определено выше, также можно получить путем взаимодействия соединения, где К5 представляет собой гетероциклическую группу, замещенную атомом галогена или необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой, с соответствующим амином или соединением формулы
- 15 011670
где символы имеют такое же значение, как определено выше. Реакцию можно осуществлять при необязательном добавлении катализатора на основе меди, в присутствии или в отсутствие основания, в подходящем растворителе.
В качестве катализатора на основе меди предпочтительными для использования могут быть иодид меди, бромид меди, хлорид меди, ацетат меди, трифторметансульфонат меди и т.п.
Основание, такое как указано в способе 4-(С), может быть предпочтительным для использования.
Кроме того, реакция более благоприятно протекает, когда добавляют Ν,Ν'-диметилэтилендиамин, 1,10-фенантролин, этиленгликоль, фенилфенол и т. п.
(3) Соединение, где В5 представляет собой гетероциклическую группу, замещенную необязательно замещенной алкилтиогруппой, можно получить путем взаимодействия соединения, где В5 представляет собой гетероциклическую группу, замещенную атомом галогена или необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой, с соответствующим алкилтиолом.
Реакцию можно осуществлять таким же способом, как описано выше в способе 4-(Н), и для облегчения прохождения реакции можно добавить 1,10-фенантролин или этиленгликоль.
(4) Соединение, где В5 представляет собой гетероциклическую группу, замещенную необязательно замещенной гетероциклической группой, можно получить путем сочетания соединения, где В5 представляет собой гетероциклическую группу, замещенную атомом галогена или необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппой, с соответствующим гетероциклическим соединением алкилолова.
Реакцию можно осуществлять таким же способом, как способ 4-(Ό).
(5) Соединение, где В5 представляет собой гетероциклическую группу, замещенную алкоксигруппой или алкоксифенилалкоксигруппой, можно получить путем взаимодействия соединения, где В5 представляет собой гетероциклическую группу, замещенную алкилсульфонильной группой, с соответствующим алкоксидом щелочного металла в подходящем растворителе. Соответствующий алкоксид щелочного металла можно получить обработкой соответствующего соединения алкилового спирта гидридом щелочного металла или щелочным метлаллом в указанном растворителе.
(6) Соединение, содержащее аминоалкильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить путем каталитического восстановления соединения, содержащего цианогруппу или цианоалкильную группу в качестве заместителя в В5.
Каталитическое восстановление можно осуществить с использованием катализатора в атмосфере водорода, в подходящем растворителе, в соответствии с традиционным способом. Катализатор включает палладиевый катализатор, включающий палладий на углероде, никелевый катализатор, включающий никель Ренея, платиновый катализатор, включающий платину на углероде, и т.п.
(7) Соединение, содержащее необязательно замещенную моно- или диалкилсульфамоиламиноалкильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего аминоалкильную группу в качестве заместителя в В5, с соответствующим галогенированным моно- или диалкилсульфамоилом.
Реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе в присутствии основания.
(8) Соединение, содержащее необязательно замещенную моноалкилкарбамоиламиноалкильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего аминоалкильную группу в качестве заместителя в В5, с соответствующим алкилизоцианатом в подходящем растворителе.
(9) Соединение, содержащее группу формулы
где В12 представляет собой алкильную группу, а другие символы имеют значение, определенное выше, в качестве заместителя в В5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего группу формулы
- 16 011670 где символы имеют значение, определенное выше, в качестве заместителя в В5, с соответствующим алкилизоцианатом (Βι:Νί.Ό). Реакцию можно осуществить таким же способом, как указано в (8).
(10) Соединение, содержащее необязательно замещенную моно- или диалкилкарбамоиламиноалкильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить конденсацией соединения, содержащего аминоалкильную группу в качестве заместителя в В5, с необязательно замещенным моно- или диалкиламином, используя агент карбонилирования, в подходящем растворителе, в присутствии или в отсутствие основания.
Можно использовать традиционный агент карбонилирования, такой как карбонилдиимидазол, фосген, трифосген и т. п.
(11) Соединение, содержащее морфолинилкарбониламиногруппу в качестве заместителя в В5, можно получить конденсацией соединения, содержащего аминогруппу в качестве заместителя в В5, с морфолином, используя агент карбонилирования, в подходящем растворителе. Реакцию можно осуществить таким же способом, как указано в (10).
(12) Соединение, содержащее группу формулы
где X12 представляет собой О или ΝΗ в качестве заместителя в В5, можно получить обработкой соединения, содержащего группу формулы
Н^-СШ-СОМН-, где символы имеют такое же значение, как определено выше, в качестве заместителя в В5, агентом карбонилирования в подходящем растворителе.
Реакцию можно осуществлять таким же способом, как указано в (10).
(13) Соединение, содержащее необязательно замещенную карбамоильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить конденсацией соединения, содержащего карбоксильную группу в качестве заместителя в В5, с желаемым амином.
Конденсацию можно осуществить, используя агент конденсации в подходящем растворителе. Традиционно используемый агент конденсации, такой как дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид, карбонилдиимидазол и т.п., может быть предпочтительным для использования.
Кроме того, более предпочтительно, когда конденсацию осуществляют при добавлении активирующего агента, включающего 1-гидроксибензотриазол, 1-гидроксисукцинимид и т. п.
(14) Соединение, содержащее группу формулы где символы имеют такое же значение, как определено выше, в качестве заместителя в В5, можно получить конденсацией соединения, содержащего карбоксильную группу в качестве заместителя в В5, с соединением формулы
где символы имеют такое же значение, как определено выше. Реакцию можно осуществить таким же способом, как указано в (13).
(15) Соединение, содержащее тетразолильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего цианогруппу в качестве заместителя в В5, с азидом щелочного металла в присутствии кислоты в подходящем растворителе.
Азид щелочного металла включает азид натрия, азид лития и т.п.
В качестве кислоты предпочтительной для использования может быть амониевая соль галогенированного водорода, включая хлорид аммония.
(16) Соединение, содержащее необязательно замещенную алкилтетразолильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить путем алкилирования соединения, содержащего тетразолильную группу в качестве заместителя в В5.
Алкилирование можно осуществить таким же способом, как способ 4-(А).
(17) Соединение, содержащее необязательно замещенную аминогруппу или группу формулы
- 17 011670
где символы имеют такое же значение, как определено выше, в качестве заместителя в В5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего атом галогена или необязательно замещенную алкилсульфонилоксигруппу в качестве заместителя в В5, с соответствующим амином или соединением формулы
где символы имеют такое же значение, как определено выше.
Предпочтительно реакцию можно осуществить в присутствии или в отсутствие основания, в подходящем растворителе.
(18) Соединение, содержащее необязательно замещенную алкиламиногруппу или группу формулы к’Ч/'Чг \____/ где В13 представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, алкоксикарбонильной группой, морфолинильной группой или фенильной группой, и η имеет значение, определенное выше, в качестве заместителя в В5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего аминогруппу или группу формулы нм^Г \_____/ где символы имеют такое же значение, как определено выше, в качестве заместителя в В5, с соответствующим алкилгалогенидом или соответствующим алкиловым эфиром сульфоновой кислоты.
Предпочтительными для использования могут быть алкиловый эфир сульфоновой кислоты, включающий эфир метансульфоновой кислоты, эфир толуолсульфоновой кислоты, эфир трифторметансульфоновой кислоты и т. п.
Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии или в отсутствие основания, в подходящем растворителе.
(19) Соединение, содержащее группу формулы
где X13 представляет собой О или ΝΗ, а другие символы имеют значение, определенное выше, в качестве заместителя в В5, можно получить путем циклизации соединения, содержащего группу формулы:
Ζ3- (0Ή2),-Χ|3-ΟΉ2-ΟΌΝΗ-.
где Ζ3 представляет собой удаляемую группу, а другие символы имеют значение, определенное выше, в качестве заместителя в В5.
Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии или в отсутствие основания, в подходящем растворителе.
(20) Соединение, содержащее карбоксильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить путем гидролиза соединения, содержащего алкоксикарбонильную группу в качестве заместителя в В5.
Гидролиз можно осуществить обработкой исходного соединения основанием или кислотой в подходящем растворителе в соответствии с традиционным способом. В качестве основания предпочтительным для использования может быть гидроксид щелочного металла.
(21) Соединение, содержащее карбоксильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить путем гидролиза соединения, содержащего цианогруппу в качестве заместителя в В5.
Гидролиз можно осуществить обработкой исходного соединения кислотой в подходящем растворителе.
(22) Соединение, содержащее карбамоильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить путем гидролиза соединения, содержащего цианогруппу в качестве заместителя в В5.
Гидролиз можно осуществить обработкой исходного соединения кислотой в подходящем растворителе.
- 18 011670 (23) Соединение, содержащее карбоксиалкильную группу в качестве заместителя в К5, также можно получить путем каталитического восстановления соединения, содержащего карбоксиалкенильную группу, бензилоксикарбонилалкенильную группу или бензилоксикарбонилалкильную группу в качестве заместителя в К5.
Каталитическое восстановление можно осуществить таким же способом, как указано в (6).
(24) Соединение, содержащее гидроксигруппу в качестве заместителя в К5, можно получить путем гидролиза соединения, где К5 содержит алканоилоксигруппу.
Гидролиз можно осуществить таким же способом, как указано в (20).
(25) Соединение, содержащее сульфин (8О) или сульфоксид (8О2) в заместителе в К5, можно получить путем окисления соединения, содержащего 8 в заместителе в К5 (например, соединения, содержащего тиоморфолинильную группу или алкилтиоалкильную группу в качестве заместителя в К5).
Окисление можно осуществить обработкой исходного соединения окислителем в подходящем растворителе.
Пероксиды, такие как перекись водорода, м-хлорпербензойная кислота, ацетилгидропероксид и т.п., могут быть предпочтительными для использования в качестве окислителя.
(26) Соединение, содержащее Ν-оксид в заместителе в К5, можно получить путем окисления соединения, содержащего N в заместителе в К5 (например, соединения, содержащего пиридильную группу в качестве заместителя в К5).
Окисление можно осуществить таким же способом, как указано в (25).
(27) Соединение, содержащее 1,2-дигидроксиалкильную группу в качестве заместителя в К5, можно получить обработкой соединения, содержащего алкильную группу, замещенную моно- или диалкилдиоксоланильной группой, в качестве заместителя в К5, кислотой в подходящем растворителе.
Предпочтительно в качестве кислоты можно также использовать сильнокислотную смолу, помимо тех, которые описаны выше.
(28) Соединение, содержащее алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, и необязательно замещенную алкоксигруппу в качестве заместителей в К5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего оксиранилалкильную группу в качестве заместителя в К5, с солью щелочного металла и соответствующего спирта в подходящем растворителе.
Соль щелочного металла и спирта включает литиевую соль, натриевую соль, калиевую соль и т.п.
(29) Соединение, содержащее алкильную группу, замещенную гидроксигруппой и аминогруппой, или алкильную группу, замещенную гидроксигруппой и необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппой, в качестве заместителей в К5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего оксиранилалкильную группу в качестве заместителя в К5, с аммиаком или соответствующими моно- или диалкиламинами в подходящем растворителе.
(30) Соединение, содержащее гидроксикарбамимидоильную группу в качестве заместителя в К5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего цианогруппу в качестве заместителя в К5, с гидроксиламином или его солью в подходящем растворителе. Такой способ можно осуществить таким же путем, как описано выше в способе 2-(Ь).
(31) Соединение, содержащее оксодигидрооксадиазолильную группу в качестве заместителя в К5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего гидроксикарбамимидоильную группу в качестве заместителя в К5, с агентом карбонилирования в подходящем растворителе, в присутствии или в отсутствие основания.
Можно использовать такой же агент карбонилирования, как описанные в (10).
(32) Соединение, содержащее сульфогруппу в качестве заместителя в К5, можно получить путем гидролиза соединения, содержащего алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу в качестве заместителя в К5.
Гидролиз можно осуществить таким же способом, как указано в (20).
(33) Соединение, содержащее сульфамоильную группу в качестве заместителя в К5, можно получить конденсацией соединения, содержащего сульфогруппу в качестве заместителя в К5, с желаемым амином.
Конденсацию можно осуществить обработкой соединения, содержащего сульфогруппу в качестве заместителя в К5, агентом галогенирования в подходящем растворителе, с последующим взаимодействием полученного соединения с желаемым амином, в присутствии или в отсутствие основания.
Можно использовать традиционный агент галогенирования, включающий тионилгалид, оксигалид фосфора или т.п.
(34) Соединение, содержащее гидроксиалкильную группу в качестве заместителя в К5, можно получить путем восстановления соединения, содержащего карбоксиалкильную группу в качестве заместителя в К5, или путем преобразования карбоксильной группы в ангидрид кислоты или сложный эфир и восстановления полученного соединения.
Способ преобразования в ангидрид кислоты можно осуществить путем взаимодействия исходного соединения с галогенированным алкилформиатом в подходящем растворителе, в присутствии основания.
Способ преобразования в сложный эфир можно осуществить путем взаимодействия исходного со
- 19 011670 единения со спиртом в присутствии агента конденсации, в подходящем растворителе. Этот способ можно осуществить таким же способом, как указано в (33), за исключением того, что вместо амина используют желаемый спирт.
Восстановление можно осуществить обработкой полученного соединения восстановителем в подходящем растворителе.
В качестве восстановителя предпочтительными для использования могут быть борогидриды (борогидрид натрия и т.п.), гидриды алюминия (литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид и т.п.).
(35) Соединение, где В10 представляет собой ароматическую группу, замещенную цианогруппой, которая необязательно содержит от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота (далее указана как ароматическая группа), можно получить путем цианирования соединения, где В10 представляет собой ароматическую группу, замещенную атомом галогена.
Цианирование можно осуществить таким же способом, как способ 4-(Е).
(36) Соединение, где В1 представляет собой атом водорода, можно получить путем кислотной обработки или восстановления соединения, где В1 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу.
Кислотную обработку можно осуществить таким же способом, как указано в (27), и восстановление можно осуществить таким же способом, как указано в (23).
(37) Соединение, где В1 представляет собой необязательно замещенную алкоксикарбонильную группу, или необязательно замещенную карбамоильную группу, можно получить путем взаимодействия соединения, где В1 представляет собой атом водорода, с агентом карбонилирования, или желаемым спиртом, или желаемым амином, в подходящем растворителе.
Реакцию можно осуществлять таким же способом, как указано в (10).
(38) Соединение, содержащее аминогруппу в качестве заместителя в В5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего карбоксильную группу в качестве заместителя в В5, в условиях перегруппировки Куртиуса (СшНик).
Реакцию перегруппировки Куртиуса можно осуществить, используя традиционный агент азидирования (например, дифенилфосфорилазид), в подходящем растворителе, в присутствии основания.
Реакцию также можно осуществить путем добавления спирта с получением соединения, содержащего необязательно замещенную алкоксикарбониламиногруппу в качестве заместителя в В5, с последующим удалением алкоксикарбонильной группы.
Удаление алкоксикарбонильной группы можно осуществить традиционным способом, таким как кислотная обработка или восстановление, в зависимости от типа алкоксикарбонильной группы, которую нужно удалить. Кислотную обработку можно осуществить таким же способом, как указано в (27), и восстановление можно осуществить таким же способом, как указано в (23).
(39) Соединение, содержащее гидроксигруппу в качестве заместителя в В5, можно получить путем каталитического восстановления соединения, содержащего бензилоксигруппу в качестве заместителя в В5. Восстановление можно осуществить таким же способом, как указано в (23).
(40) Соединение, содержащее оксогруппу в качестве заместителя в В5, можно получить путем окисления соединения, содержащего гидроксигруппу в качестве заместителя в В5.
Окисление можно осуществить путем использования окислителя в подходящем растворителе.
В качестве окислителя можно использовать традиционно используемый окислитель, такой как комплекс хромат-пиридин, хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния, реагент Эс^-МаПт (1,1,1трис(ацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он), диметилсульфоксид и т.п.
(41) Соединение, содержащее необязательно замещенную алкоксигруппу в качестве заместителя в В5, можно получить путем алкилирования соединения, содержащего гидроксигруппу в качестве заместителя в В5.
Алкилирование можно осуществить, используя соответствующее соединение, таким же способом, как способ 4-(А).
(42) Соединение, содержащее необязательно замещенную алканоиламиногруппу в качестве заместителя в В5, можно получить конденсацией соединения, содержащего аминогруппу в качестве заместителя в В5, с соответствующей карбоновой кислотой или реакционноспособным производным.
Конденсацию с соответствующей карбоновой кислотой предпочтительно осуществляют в подходящем растворителе в присутствии агента конденсации. Реакцию можно осуществлять таким же способом, как указано в (13).
Кроме того, конденсацию с реакционноспособным производным соответствующей карбоновой кислоты можно осуществить в подходящем растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствие основания.
Реакционноспособное производное включает галогенид кислоты, ангидрид кислоты, активированный сложный эфир, активированный амид и т.п.
(43) Соединение, содержащее группу формулы
- 20 011670
к где Я14 представляет собой алканоильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой или алкоксигруппой, и η имеет значение, определенное выше, в качестве заместителя в Я5, можно получить конденсацией соединения, содержащего группу формулы
ΗΝ где символы имеют такое же значение, как определено выше, в качестве заместителя в Я5, с соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным.
Реакцию можно осуществлять таким же способом, как указано в (42).
(44) Соединение, содержащее малеимидную группу в качестве заместителя в Я5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего аминогруппу в качестве заместителя в Я5, с малеиновым ангидридом. Реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе.
(45) Соединение, содержащее алкильную группу, замещенную пиридильной группой и гидроксигруппой в качестве заместителей в Я5, можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего в качестве заместителя в Я5 алкильную группу, замещенную пиридильной группой, в которой атом азота является окисленным, с трифторуксусным ангидридом. Реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе.
(46) Соединение, содержащее атом галогена в качестве заместителя в Я5, можно получить обработкой соединения, содержащего гидроксигруппу в качестве заместителя в Я5, агентом галогенирования.
В качестве агента галогенирования предпочтительным для использования может быть традиционно используемый агент галогенирования, включающий тионилхлорид, оксихлорид фосфора, а также тетрагалогенид углерода (например, тетрахлорид углерода, тетрабромид углерода и т.п.), и фосфины (например, трифенилфосфин, тритолилфосфин, триэтилфосфин и т.п.).
(47) Соединение, содержащее цианоалкильную группу в качестве заместителя в Я5, можно получить путем восстановления соединения, содержащего цианоалкенильную группу в качестве заместителя в Я5.
Восстановление можно осуществить обработкой исходного соединения восстановителем или путем каталитического восстановления в подходящем растворителе.
Можно использовать любой восстановитель, при условии, что он восстанавливает только двойную связь, не влияя при этом на цианогруппу. Например, предпочтительным для использования может быть натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид в присутствии бромида меди.
Каталитическое восстановление можно осуществить таким же способом, как указано в (23).
(48) Соединение, содержащее гидроксиалкильную группу в качестве заместителя в Я5, можно получить путем восстановления соединения, содержащего формильную группу в качестве заместителя в Я5.
Восстановление можно осуществить обработкой исходного соединения восстановителем в подходящем растворителе.
Реакцию можно осуществлять таким же способом, как способ восстановления, описанный в (34).
(49) Соединение, где Я7 представляет собой гидроксигруппу, можно получить путем деметилирования соединения, где Я7 представляет собой метоксигруппу.
Деметилирование можно осуществить обработкой исходного соединения агентом деметилирования в подходящем растворителе.
В качестве агента деметилирования можно использовать традиционно используемый агент, включающий триметилсилилиодид, бромистый водород/уксусная кислота, трибромид бора, концентрированная серная кислота и т.п.
(50) Соединение, где Я7 представляет собой необязательно замещенную алкоксигруппу, можно получить путем алкилирования соединения, где Я7 представляет собой гидроксигруппу.
Алкилирование можно осуществить таким же способом, как способ 4-(А).
(51) Соединение, где Я7 представляет собой необязательно замещенную алкилсульфонилоксигруппу, можно получить путем алкилсульфонилирования соединения, где Я7 представляет собой гидроксигруппу.
Алкилсульфонилирование можно осуществить путем взаимодействия соответствующего алкилсульфонилгалогенида или соответствующего алкилсульфонового ангидрида в подходящем растворителе, в присутствии или в отсутствие основания.
(52) Соединение, где Я7 представляет собой цианогруппу, можно получить путем цианирования соединения, где Я7 представляет собой необязательно замещенную алкилсульфонилоксигруппу.
Цианирование можно осуществить таким же способом, как способ 4-(Е).
(53) Соединение, где Я7 представляет собой аминоалкильную группу, можно получить путем восстановления соединения, где Я7 представляет собой цианогруппу.
- 21 011670
Восстановление можно осуществить таким же способом, как указано в (6).
(54) Соединение, где В7 представляет собой алкильную группу, можно получить путем алкилирования соединения, где В7 представляет собой необязательно замещенную алкилсульфонилоксигруппу.
Алкилирование можно осуществить путем взаимодействия соединений алкилалюминия в присутствии палладиевого катализатора, катализатора на основе серебра и катализатора на основе меди, в подходящем растворителе.
Предпочтительными для использования могут быть тетракис(трифенилфосфин)палладий в качестве палладиевого катализатора, карбонат серебра в качестве катализатора на основе серебра, хлорид меди (I) в качестве катализатора на основе меди.
(55) Соединение, содержащее имидазолинильную группу или оксазолинильную группу в качестве заместителя в В5, можно получить путем (ί) взаимодействия соединения, содержащего цианогруппу в качестве заместителя в В5, с желаемым спиртом, в присутствии кислоты в подходящем растворителе или без растворителя, с получением соединения, содержащего алкоксикарбонимидоильную группу в качестве заместителя в В5, и (ίί) взаимодействия соединения, содержащего алкоксикарбонимидоильную группу в качестве заместителя в В5, с 2-аминоэтанолом или этилендиамином в подходящем растворителе или без растворителя.
(56) Соединение, содержащее карбоксильную группу в качестве заместителя в В1, можно получить путем (ί) окисления соединения, содержащего гидроксиалкильную группу в качестве заместителя в В1, таким же способом, как указано в (40), с получением соединения, содержащего оксогруппу в качестве заместителя в В1, и (ίί) окисления соединения, содержащего оксогруппу в качестве заместителя в В1.
Окисление на второй стадии можно осуществить с использованием окислителя в подходящем растворителе. В качестве окислителя предпочтительным для использования может быть хлорит натрия, оксид серебраД), периодат натрия и т.п.
(57) Соединение, содержащее карбоксильную группу в качестве заместителя в В1, можно непосредственно получить путем окисления соединения, содержащего гидроксиалкильную группу в качестве заместителя в В1.
Окисление можно осуществить с использованием в качестве окислителя реагента Джонса (1опех), перманганата калия и т. п.
(58) Соединение, где В1 представляет собой атом водорода, можно получить обработкой соединения, где В1 представляет собой этоксикарбонильную группу, силилгалогенидами или основанием. В качестве силилгалогенида предпочтительным для использования может быть триметилсилилиодид. В качестве основания предпочтительным для использования может быть гидроксид натрия.
В каждом способе получения соединения формулы (I), которые описаны выше, когда необходима защита функциональной группы, содержащейся в любом соединении, такую защиту можно осуществить традиционным способом аб НЬбит. Общие указания, касающиеся защитных групп и их использования, приведены в Сгеепе, РгсЛесбуе Сгоирх ίη Огдашс 8уп1кех1х, бо11п \Убеу апб 8опх, Νονν Уогк, 1991.
Когда аминогруппа защищена бензилоксикарбонильной группой, такую защитную группу можно удалить путем каталитического восстановления в атмосфере водорода в подходящем растворителе.
Когда гидроксигруппа защищена бензильной группой, такую защитную группу также можно удалить путем каталитического восстановления таким же способом, как указано выше.
Когда аминогруппа защищена трет-бутоксикарбонильной группой, такую защитную группу можно удалить обработкой исходного соединения кислотой (например, хлористоводородной кислотой, трифторуксусной кислотой, толуолсульфоновой кислотой, и т. п.) в подходящем растворителе.
Когда гидроксигруппа защищена тетрагидропиранильной группой, такую защитную группу также можно удалить обработкой исходного соединения кислотой таким же способом, как указано выше.
Реакции (1) - (58) для преобразования В1, В5, В7 или В10 также можно использовать для преобразования таким же способом другого заместителя в соединении (I) по настоящему изобретению, если это является подходящим.
Исходное соединение (II) является новым соединением, и его можно получить конденсацией соединения формулы (X)
где символы имеют такое же значение, как определено выше, с соединением формулы (XI)
В'-Ζ4 (XI) где Ζ4 представляет собой удаляемую группу и В5 имеет такое же значение, как определено выше.
В качестве удаляемой группы, предпочтительно, используют атом галогена, включающий атом хлора, атом брома, атом иода, и замещенную сульфонилоксигруппу, включающую метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу.
- 22 011670
Реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксан, диметилформамид, 1,3-диметилимидазолидинон и т.п.), в присутствии или в отсутствие основания (например, диизопропилэтиламин и т.п.), в условиях от комнатной температуры до нагревания.
Реакцию можно также осуществить путем добавления палладиевого катализатора (например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий) и фосфина [например, трифенилфосфин, трибутилфосфин или 2(ди-трет-бутилфосфино)бифенил] при комнатной температуре, в присутствии основания (например, трет-бутоксид натрия), если это желательно.
Соединение формулы (X) можно получить в соответствии со способом, описанным в \УО 00/17165 или И8 6313142.
Альтернативно, соединение (X) можно получить в соответствии со следующей схемой:
(XVII) Н
я6 Ду 15 .К3 К® КНР 15 .К3 к6 А νη2 -К3
V |Д Έ2 К8Х ЦД 'К2 кД
гг9 н в® К1 к9 К1
(XIII) (XII) (X)
где К15 представляет собой защитную группу для аминогруппы, а другие символы имеют такое же значение, как определено выше.
В качестве защитной группы для аминогруппы можно использовать традиционную защитную группу, включая бензилоксикарбонильную группу. Кроме того, оптически активное соединение (X) можно получить путем защиты аминогруппы оптически активной защитной группой для аминогруппы (например, оптически активной α-замещенной бензилоксикарбонильной группой, содержащей хиральный центр в положении бензила, такой как α-метилбензилоксикарбонильная группа), разделения диастереомеров в способе получения соединения (XII) или соединения (XIII) и удаления такой защитной груп пы.
Соединение формулы (XV) можно получить путем взаимодействия бензотриазола, соединения формулы (XVI) и соединения формулы (XVII) в подходящем растворителе (например, толуоле) при комнатной температуре.
Соединение формулы (XIII) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XV) в присутствии кислотного катализатора (например, органическая кислота, включающая п-толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту или кислоту Льюиса, включающую комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, тетрахлорид титана, хлорид алюминия), в подходящем растворителе (например, толуол, тетрагидрофуран, метиленхлорид и т.п.), в условиях нагревания или при комнатной температуре (например, от 0 до 150°С, предпочтительно от 25 до 120°С).
Соединение формулы (XII) можно получить путем алканоилирования, алкоксикарбонилирования, алкилирования и т.п. соединения формулы (XIII), как это является подходящим.
Соединение формулы (X) можно получить путем удаления защитной группы для аминогруппы в соединении формулы (XII). Удаление такой защитной группы можно осуществить традиционным способом, включающим кислотную обработку, обработку основанием, восстановление и т. п. в зависимости от типа защитной группы. Когда используют бензилоксикарбонильную группу или α-замещенную бензилоксикарбонильную группу, такие группы можно удалить путем каталитического восстановления в подходящем растворителе (например, этаноле, метаноле, тетрагидрофуране, уксусной кислоте и т.п.) в атмосфере водорода. Удаление защитной группы для аминогруппы в соединении формулы (XIII) можно осуществить таким же способом, как удаление защитной группы для аминогруппы в соединении формулы (XII).
Когда в качестве защитной группы для аминогруппы используют оптически активную защитную группу, такую как α-замещенная бензилоксикарбонильная группа, разделение диастереомера можно осуществить традиционным способом, таким как перекристаллизация или колоночная хроматография.
Соединение формулы (XIII) также можно получить путем взаимодействия соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XVIII).
- 23 011670
к6
к8^ к9
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как реакцию соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XV).
Кроме того, соответствующие заместители В1, В5, В6, В7, В8 и В9 могут быть преобразованы в желаемый заместитель в соответствии с одним из способов, включающих способ 4-(А)- (К) и (1)-(58).
Соединение формулы (IV) можно получить конденсацией соединения формулы (X) с соединением формулы (III)
В -Ю-Ζ' (III) где символы имеют такое же значение, как определено выше.
Конденсацию можно осуществить таким же способом, как описанно в \УО 00/17165 или в способе 1 выше.
Соединение формулы (IX) можно получить конденсацией соединения формулы (IV) с соединением формулы
где Ζ5 представляет собой удаляемую группу, а другие символы имеют такое же значение, как определено выше.
В качестве удаляемой группы предпочтительными для использования могут быть атомы галогена, включающие атом хлора, атом брома, атом иода; замещенная сульфонилоксигруппа, включающая метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу.
Конденсацию можно осуществить таким же способом, как указано для соединения (X) с соединением (XI).
Кроме того, соединение формулы (IX), где кольцо А представляет собой тетразолильную группу и X10 представляет собой атом водорода, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (V) с алкилазидом металла. Реакцию можно осуществлять таким же способом, как описано выше в (15).
Кроме того, соединение формулы (IX), где X10 представляет собой гидроксильную группу, можно получить путем (ί) взаимодействия соединения, где X10 представляет собой атом галогена, с соединением дибора или борана с получением соединения, где X10 представляет собой эфиры бороновой кислоты, и (ίί) взаимодействия соединения, где X10 представляет собой эфиры бороновой кислоты, с пероксидами.
Предпочтительными для использования в качестве пероксидов могут быть раствор перекиси водорода, м-хлорпербензойная кислота или ΟXΟNΕ™ (изготовитель ΌιιΡοηΙ).
Многие из исходных веществ и реагентов для получения указанного выше соединения формулы I либо являются коммерчески доступными или описанными в литературе, либо их можно легко получить способом, описанным в литературе или широко используемым в органическом синтезе.
Как используется в настоящем описании, 3,4-дигидро-2Н-хинолин представляет такую же структуру, что и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
Эксперимент
В данном эксперименте испытывали ингибиторную активность соединений по настоящему изобретению против СЕТР.
Получение микроэмульсии акцептора.
Смешивали раствор 1-пальмитоил-2-олеоил-§п-глицеро-3-фосфохолина (3,5 мг), холестерилолеата (3 мг) и триолеина (0,7 мг) в хлороформе и липидные частицы сушили на воздухе в атмосфере газообразного азота для удаления растворителя. Затем добавляли 1,4-диоксан (0,25 мл) и смесь перемешивали для растворения. Полученный раствор липидов (0,2 мл) медленно вводили под поверхность буферного раствора трис-физиологический солевой раствор-ЭДТУ(Т8Е) [10 мМ трис/НС1 (рН 7,4), 0,15М №С1, 2мМ ЭДТУ] (10 мл) при помощи шприца Гамильтона (НашШоп), используя при этом обработку ультразвуком на ледяной бане. После обработки ультразвуком на ледяной бане в течение 1 ч раствор хранили при 4°С.
Получение микроэмульсии донора.
Смешивали раствор едд РС (фосфатидилхолин) (0,33 мг) и ВОЭШУ-СЕ (0,62 мг) в хлороформе. После удаления растворителя путем сушки на воздухе липидных частиц в атмосфере газообразного азота добавляли буферный раствор Т8Е (3 мл) и раствор подвергали обработке ультразвуком на ледяной бане. Этот раствор фильтровали для стерилизации через фильтр 0,22 мкм и хранили при 4°С.
Ингибиторная активность против СЕТР ίη νίίτο.
Испытываемый раствор получали, используя диметилсульфоксид в качестве растворителя. Плазму, взятую у здорового добровольца, разбавляли до 0,64% при помощи буфера Т8Е и к полученному раствору плазмы (187 мкл) добавляли испытываемый раствор (3 мкл) или только растворитель с последующей
- 24 011670 инкубацией при 37°С в течение 24 ч. После добавления буферного раствора Т8Е (10 мкл), содержащего 5% микроэмульсии донора и 5% микроэмульсии акцептора, смесь инкубировали при 37°С в течение 3 ч. До и после инкубации измеряли интенсивность флуоресценции при длине волны возбуждения 550 нм/длине волны испускания 600 нм. Активность СЕТР определяли как разницу между значениями, полученными при измерении до инкубации и после инкубации. Уменьшение разницы в образце определяли как показатель ингибирования активности СЕТР. ИК50 для каждого образца рассчитывали из показателя ингибирования активности СЕТР.
Результаты.
Примеры
Более подробно настоящее изобретение иллюстрируется при помощи примеров и ссылочных примеров, но настоящее изобретение нельзя рассматривать как ограничивающееся ими.
В примерах соединения, имеющие структуру формулы
N
означают соединения, имеющие конфигурацию (2К*,48*). Кроме того, Ме означает метильную группу.
Пример 1.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3 г) и 5-бром-2-хлорпиримидин (3,7 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и смесь перемешивают при 150°С в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан: этилацетат = 8:1 —>4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,2 г). М8 (т/ζ): 473/475 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,2 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 223 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют при охлаждении льдом 3,5бис(трифторметил)бензилбромид (1,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют насыщенный солевой раствор и этилацетат и органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 10:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4{[3,5-бис(трифторметил)бензил] -(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,75 г). М8 (т/ζ): 699/701 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (94 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладий (2,5 мг), трет-бутоксид натрия (19 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (3 мг), морфолин (18 мкл) растворяют в толуоле (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 60 ч. К реакционному раствору добавляют уксусную кислоту и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 19:1—3:2) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (40 мг) . М8 (т/ζ): 706 [М+Н]+.
Примеры 2-6.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 1-(3), с получением соединений, перечисленных в табл. 1.
- 25 011670
Таблица 1
Пример 7.
Этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(тиоморфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (75 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и к полученной смеси добавляют м-хлорпербензойную кислоту (25 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и хлороформ и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; хлороформ:ацетон = 10:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(1-оксотиоморфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (34 мг). М8 (т/ζ): 738 [М+Н]+.
Пример 8.
Этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (250 мг) и дихлорбис(три-отолилфосфин)палладий (5,9 мг) растворяют в толуоле (2 мл) и смесь нагревают при 100°С в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляют (диметиламино)триметилолово (118 мг) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ΝΉсиликагель; гексан:этилацетат = 5:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (18 мг). М8 (т/ζ): 664 [М+Н]+.
Пример 9.
(1) Этиловый эфир (2Я,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (600 мг) и 2-хлор-5-пропилпиримидин (1,5 г) растворяют в 1,3-диметилимидазолидиноне (10 мл) и смесь перемешивают при 135°С в течение 72 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 6:1 —>4:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-2-этил-4-(5-пропилпиримидин-2-ил)амино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (250 мг). М8 (т/ζ): 437 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2Я,48)-2-этил-4-(5-пропилпиримидин-2-ил)амино-6-трифторметил-3,4-дигидро
- 26 011670
2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (240 мг) и 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (337 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 32 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют уксусную кислоту и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 49:1—7:3) с получением этилового эфира (2В,48)4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-пропилпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (130 мг). М8 (т/ζ): 663 [М+Н]+.
Пример 10.
К этиловому эфиру (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1 г) добавляют Ν,Ν-диметилформамид (10 мл), татракис(трифенилфосфин)палладий (каталитическое количество) и цианид цинка (176 мг) и смесь перемешивают при 110°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 10:1 —>4:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-(5-цианопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (760 мг). М8 (т/ζ): 646 [М+Н]+.
Пример 11.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-цианопиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в этаноле (3 мл) и к полученной смеси добавляют каталитическое количество никеля Ренея и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 1:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(5-аминометилпиримидин-2-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (142 мг). М8 (т/ζ): 650 [М+Н]+.
Пример 12.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-аминометилпиримидин-2-ил)}амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (92 мг) и избыточное количество триэтиламина растворяют в метиленхлориде (2 мл) и к полученной смеси добавляют избыточное количество Ν,Ν-диметилсульфамоилхлорида при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и к реакционному раствору добавляют насыщенный солевой раствор и этилацетат. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1—67:33) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(^№диметилсульфамоил) аминометилпиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (54 мг). М8 (т/ζ): 757 [М+Н]+.
Пример 13.
Уксусную кислоту (88 мкл) растворяют в толуоле (3 мл) и добавляют к триэтиламин (236 мкл) и дифенилфосфорилазиду (466 мкл). Смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют этиловый эфир (2В,48)-4-{(5-аминометилпиримидин-2-ил)-[3,5-бис(трифторметил) бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) и смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ΝΗ-силикагель; гексан:этилацетат = 1:2) с получением этилового эфира (2В,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[(3-метилуреидо)метил]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (63 мг). М8 (т/ζ): 707 [М+Н]+.
Пример 14.
4-(2-Аминоэтил)морфолин (100 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и к полученной смеси добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (125 мг) и смесь перемешивают при 70°С в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5аминометилпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) и смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют к ней насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ΝΗ-силикагель; этилацетат) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]
- 27 011670 [5-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидометил]пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (118 мг). М8 (т/ζ): 806 [М+Н]+.
Пример 15.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-1)}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг), ацетат палладия (12 мг), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен (55 мг), бензиловый спирт (970 мг) и триэтиламин (625 мкл) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере оксида углерода в течение 3 мин. Затем смесь нагревают при 90°С и перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 24:1 —>3:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(5-бензилоксикарбонилпиримидин-2-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (250 мг). М8 (т/ζ): 755 [М+Н]+.
Пример 16.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{(5-бензилоксикарбонилпиримидин-2-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (220 мг) растворяют в смеси метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (100 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 30 мин. Катализатор (10% палладий на углероде) удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; этилацетат) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5карбоксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (178 мг). М8 (т/ζ): 665 [М+Н]+.
Пример 17.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-карбоксипиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) и избыточное количество гидрата 1-гидроксибензотриазола растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и к полученной смеси добавляют избыточное количество гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляют трет-бутиловый эфир глицина (гидрохлорид) (50 мг) и избыточное количество триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1—1:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-трет-бутоксикарбонилметилкарбамоилпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 карбоновой кислоты. Затем к смеси добавляют при комнатной температуре 4н. раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и концентрированный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 1:1—хлороформ:метанол = 19:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-карбоксиметилкарбамоилпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (13 мг). М8 (т/ζ): 722 [М+Н]+.
Пример 18.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг), бензиловый эфир акриловой кислоты (125 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (12 мг), диизопропилэтиламин (90 мкл), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (7,5 мг) растворяют в 1,4-диоксане (3,5 мл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 97:3—13:7) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[5-(2бензилоксикарбонилвинил)пиримидин-2-ил]-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (186 мг). М8 (т/ζ): 781 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-4-{[5-(2-бензилоксикарбонилвинил)пиримидин-2-ил]-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (180 мг) растворяют в смеси метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (300 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-карбоксиэтил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты
- 28 011670 (40 мг). М8 (т/ζ): 693 [М+Н]+.
Пример 19.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-цианопиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (880 мг), азид натрия (886 мг) и хлорид аммония (729 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение 4 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют к ней воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(тетразол-5-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (920 мг). М8 (т/ζ): 689 [М+Н]+.
Пример 20.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(тетразол-5-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (150 мг), карбонат калия (60 мг) и избыточное количество метилиодида растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют к ней воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1 —>4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (107 мг). М8 (т/ζ): 703 [М+Н]+.
Примеры 21-22.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 20, с получением соединений, перечисленных в табл. 2.
Ν=Ν
Пример ίΡ Физические свойства и т.п.
21 М3 т/ζ 733 [М+НГ
22 Н0— М3 т/ζ 747 [М+Н]+
Таблица 2
Пример 23.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(тетразол-5-ил)пиримидин-2-ил]} амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (127 мг), 4-(2-гидроксиэтил)морфолин (35 мкл) и трифенилфосфин (76 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям при охлаждении льдом 40% раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (113 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ΝΗ-силикагель; гексан: этилацетат = 9:1—67:33) с получением этилового эфира (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Нтетразол-5-ил]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (136 мг). М8 (т/ζ): 802 [М+Н]+.
Пример 24.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,00 г) растворяют в 1,4-диоксане (4,0 мл) и затем добавляют иодид натрия (857 мг), иодид меди (27 мг) и транс-Н,№-диметилциклогексан1,2-диамин (43 мг) и смесь перемешивают при 110°С в атмосфере азота в течение ночи. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и к полученной смеси добавляют разбавленный водный раствор аммиака и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток
- 29 011670 очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 97:3—70:30) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-иодпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (969 мг). М8 (т/ζ): 747 [М+Н]+.
(2) К этиловому эфиру (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-иодпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) добавляют 2метоксиэтанол (1,0 мл), карбонат цезия (350 мг), иодид меди (23 мг) и 1,10-фенантролин (44 мг) и смесь перемешивают при 110°С в течение 4 дней. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и к полученной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан: этилацетат = 10:1, и ΝΗ-силикагель; гексан:этилацетат = 10:1) с получением этилового эфира (2В, 48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (90 мг, М8 (т/ζ): 695 [М+Н]+) и 2-метоксиэтилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]иодпиримидин-2ил}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (28 мг, М8 (т/ζ): 725 [М+Н]+).
Пример 25.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1 г), 6-хлорникотинонитрил (1,76 г), диизопропилэтиламин (804 мкл) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (15 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; хлороформ:гексан:этилацетат = 5:5:1) с получением этилового эфира (2В, 48)-4-(5цианопиридин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (800 мг). М8 (т/ζ): 419 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-4-(5-цианопиридин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (790 мг) и 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (1,159 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (9 мл) и к полученной смеси при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (62,7%, 108 мг) и смесь затем перемешивают в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют уксусную кислоту и затем добавляют насыщенный солевой раствор и простой эфир. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан: этилацетат = 19:1 —>17:8) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5цианопиридин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (700 мг). М8 (т/ζ): 645 [М+Н]+.
Пример 26.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-цианопиридин-2-ил)}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (127 мг), азид натрия (300 мг) и хлорид аммония (300 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивают при 95°С в течение ночи. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют к ней воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2В, 48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(тетразол-5-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (128 мг). М8 (т/ζ): 688 [М+Н]+.
Пример 27.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,5 г) и 2-хлор-5-нитропиридин (3,795 г) растворяют в 1,3-диметилимидазолидиноне (25 мл) и смесь перемешивают при 140°С в течение 74 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; хлороформ—гексан:этилацетат = 3:1) с получением этилового эфира (2В,48)-2-этил-4-(5-нитропиридин-2-ил)амино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (991 мг). М8 (т/ζ): 439 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-2-этил-4-(5-нитропиридин-2-ил)амино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (980 мг) и 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (1,372 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и к полученной смеси добавляют при комнатной температуре гидрид натрия (62,7%, 171 мг) и смесь перемешивают в течение 15 мин. К реакционному раствору добавляют уксусную кислоту и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой снова промывают водой и органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 49:1—13:7) с полу
- 30 011670 чением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-нитропиридин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (650 мг). М8 (т/ζ): 665 [М+Н]+.
Пример 28.
(1) Этиловый эфир (2Я,48)-4-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (600 мг) растворяют в этаноле (5,0 мл) и затем добавляют цианогенбромид (129 мг) и гидрокарбонат натрия (283 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23 ч и 15 мин. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]циано}амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (581 мг). М8 (т/ζ): 585 [М+Н2О]+.
(2) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]циано}амино-2-этил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (50 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и затем добавляют азид натрия (57,2 мг) и хлорид аммония (47,1 мг) и смесь перемешивают при 100°С в течение 16,5 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и к полученной смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; хлороформ:метанол = 9:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-(тетразол-5-ил)амино }-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (45 мг). М8 (т/ζ): 611 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(тетразол-5-ил)}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (150 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2,5 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 9,6 мг) и смесь перемешивают в течение 10 мин. К смеси добавляют пропан 1-бромид (23 мкл) и смесь перемешивают в течение 27 ч. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 10:1—4:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-пропил2Н-тетразол-5-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (26 мг). М8 (т/ζ): 653 [М+Н]+.
Примеры 29-30.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 28-(3), с получением соединений, перечисленных в табл. 3.
Пример ки Физические свойства и
т. п,
29 НО'*Ч/ М3 (т/ζ): 655 [М+Н]4
30 М3 (т/ζ): 669 (М+Н)4
Таблица 3
Пример 31.
Этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(тетразол-5-ил)}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и затем добавляют метиловый эфир 3-бромпропионовой кислоты (103,6 мкл), триэтиламин (2 мл) и каталитическое количество иодида калия и смесь перемешивают при 70°С в течение 48 ч. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан: этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-метоксикарбонилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (581 мг). М8 (т/ζ): 697 [М+Н]+.
Примеры 32-34.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 31, с по- 31 011670 лучением соединений, перечисленных в табл. 4.
Пример К11 Физические свойства
И т.п.
32 Ме Ме нок/ М3 (т/ζ): 683 [М+Н]+
33 Ме Ме О М3 (т/ζ): 725 [М+Н]+
34 О М3 (т/ζ): 697 [М+Н)+
Таблица 4
Пример 35.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(тетразол-5-ил)}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и затем добавляют 2-диметиламиноэтанол (50 мкл), 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (220 мкл) и трифенилфосфин (131,1 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1 —>4:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-диметиламиноэтил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (155 мг). М8 (т/ζ): 682 [М+Н]+.
Примеры 36-45.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 35, с получением соединений, перечисленных в табл. 5.
- 32 011670
И т.п.
36 О Сг<,/\ М3 (т/ζ): 724 [М+Н]*
37 ИЗ (т/ζ): 708 [М+Н]+
38 си М3 (т/ζ): 736 [М+Н]+
39 М3 (т/ζ): 683 [М+Н]+
40 о ΜΞ (т/ζ): 695 [М+Н]+
41 Ме Ме О М3 (т/ζ): 725 [М+Н]+
42 М3 (т/ζ); 685 [М+Н]+
43 ΜθΧ°Ί С О\/ ΜΞ (т/ζ): 725 [М+Н]+
44 М3 (т/ζ): 667 [М+Н]+
45 8 '' М3 (т/ζ): 699 [М+Н]+
Таблица 5
Пример 46.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг) растворяют в смеси этанола (3 мл) и дистиллированной воды (0,5 мл) и к полученной смеси добавляют моногидрат гидроксида лития (34,7 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней и к полученной смеси добавляют насыщенный водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан: этилацетат = 2:1— 1:2) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-карбокси-2-метилпропил)-2Нтетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (262 мг). М8 (т/ζ): 709 [М-Н]-.
Примеры 47-49.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 46, с получением соединений, перечисленных в табл. 6.
- 33 011670
Таблица 6
Пример К11 Физические свойства и
т. п.
47 πθ-γ'-νν о М2 (т/ζ): 683 [М+Н]’
48 πογ-χ о М5 (т/ζ): 669 [М+Н]+
49 Ме Ме о М3 (т/ζ): 697 [М+Н]+
Пример 50.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(3-метилтиопропил)-2Н-тетразол-5ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (175 мг) растворяют в хлороформе (2 мл) и к полученной смеси добавляют м-хлорпербензойную кислоту (422,8 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 7:3—1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(3-метансульфонилпропил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (180 мг). М8 (т/ζ): 731 [М+Н]+.
Пример 51.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-метилтиоэтил)-2Н-тетразол-5ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в хлороформе (2 мл) и к полученной смеси добавляют м-хлорпербензойную кислоту (100,1 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; хлороформ:метанол = 49:1—19:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-метансульфинилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (91,9 мг, М8 (т/ζ): 701 [М+Н]+) и этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил][2-(2-метансульфонилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (118,6 мг, М8 (т/ζ): 717 [М+Н]+).
Пример 52.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (260 мг) растворяют в этаноле (2 мл) и к полученной смеси добавляют Эо\гсх [типа Н+] (изготовитель ТНе Ωο\ν С11С1шеа1 Сотрапу) (4 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 39,5 ч. Смесь фильтруют, используя метанол, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1 —>4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2,3-дигидроксипропил)-2Нтетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг). М8 (т/ζ): 685 [М+Н]+.
Пример 53.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-оксоланилметил-2Н-тетразол-5ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) растворяют в растворе, который был приготовлен заранее добавлением гидрида натрия (62,7%, 0,6 мг) в этанол (2 мл) и перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин, и смесь перемешивают в течение 18 ч и 40 мин. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1—3:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(3-этокси-2-гидроксипропил)-2Нтетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (92,7 мг). М8 (т/ζ): 713 [М+Н]+.
Пример 54.
Этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-оксоланилметил-2Н-тетразол-5ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (120 мг) растворяют
- 34 011670 в этаноле (1 мл) и к полученной смеси добавляют 28% водный раствор аммиака (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; хлороформ: метанол = 49:1 —>19:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[2-(3-амино-2-гидроксипропил)-2Нтетразол-5-ил]-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин1-карбоновой кислоты (51,2 мг). М§ (т/ζ): 684 [М+Н]+.
Примеры 55-58.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 54, с получением соединений, перечисленных в табл. 7.
Пример К Физические свойства и т.п.
55 Н Ме—N— М3 (т/ζ): 698 [М+Н]+
56 Ме^ м— Ме М3 (т/ζ): 712 [М+Н]*
57 ЛЛ О Ν— М3 (т/ζ): 754 [М+Н]+
58 !----\ Ме—N N— М3 (т/ζ): 767 [М+Н]+
Таблица 7
Пример 59.
(1) Этиловый эфир (2К,4§)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]циано}амино-2-этил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (15 г) растворяют в этаноле (150 мл) и затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина (2,1 г) и триэтиламин (4,2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 19:1—7:3) с получением этилового эфира (2К,4§)-4-{[амино(гидроксиимино)метил]-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (5,02 г). М§ (т/ζ): 601 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,4§)-4-{[Амино(гидроксиимино)метил]-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (60 мг) растворяют в метиленхлориде (1 мл) и затем добавляют диизопропилэтиламин (35 мкл) и хлорангидрид гексановой кислоты (18 мкл) и смесь перемешивают в течение 16 ч. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 19:1—9:1) с получением этилового эфира (2К,4§)-4-[(амино{[(1-оксогексил)окси]имино}метил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]]амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (60,6 мг). М§ (т/ζ): 699 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2К,48)-4-[(амино{[(1-оксогексил)окси]имино}метил)-[3,5-бис(трифторметил) бензил]]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (37 мг) растворяют в этаноле (1 мл) и к полученной смеси добавляют метоксид натрия (0,3 мг) и смесь перемешивают в течение одного часа. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-пентил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хино
- 35 011670 лин-1-карбоновой кислоты (60,6 мг). М8 (т/ζ): 681 [М+Н]+.
Пример 60.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{[амино(гидроксиимино)метил]-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (154 мг) растворяют в метиленхлориде (1,5 мл) и затем добавляют диизопропилэтиламин (89 мкл) и хлорангидрид метоксиуксусной кислоты (30 мкл) и смесь перемешивают в течение 18 ч. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 2:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метоксиметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (118,3 мг). М8 (т/ζ): 655 [М+Н]+.
Примеры 61-63.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 60, с получением соединений, перечисленных в табл. 8.
Пример К11 Физические свойства и т,п.
61 о М3 (т/ζ): 683 [М+Н]+
62 Си.,,. ΜΞ (т/ζ): 731 [М+Н]+
63 Вг№/ М3 (т/ζ): 703/705 [М+Н]*
Таблица 8
Пример 64.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{(5-ацетоксиметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (30 мг) растворяют в этаноле (1 мл) и к полученной смеси добавляют карбонат калия (60,8 мг) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан: этилацетат = 4:1 —>7:3) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5гидроксиметил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (22 мг). М8 (т/ζ): 641 [М+Н]+.
Пример 65.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромметил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) растворяют в смеси метанола (0,5 мл) и тетрагидрофурана (0,5 мл) и к полученной смеси добавляют морфолин (0,1 мл). Смесь перемешивают при 45°С в течение 2 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и к полученной смеси добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1—7:3) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (69 мг). М8 (т/ζ): 710 [М+Н]+.
Примеры 66-67.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 65, с получением соединений, перечисленных в табл. 9.
- 36 011670
Таблица 9
Пример 68.
Этиловый эфир (2В,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{[5-((28)-2-трет-бутоксикарбонилпирролидин-1 -ил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 карбоновой кислоты (55 мг) растворяют в 4н. растворе хлористо-водородной кислоты в 1,4-диоксане (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1—хлороформ) с получением этилового эфира (2В,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{[5-((28)-2-карбоксипирролидин-1-ил)метил]-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил})амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (27,5 мг). М8 (т/ζ): 738 [М+Н]+.
Пример 69.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1 г), 4,6-дихлорпиримидин (1,9 г) и диизопропиламин (824 мг) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (15 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 19:1—7:3) с получением этилового эфира (2В,48)-4-(6-хлорпиримидин-4-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,088 г). М8 (т/ζ): 429/431 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-4-(6-хлорпиримидин-4-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-
2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг), 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (143 мг) и гидрид натрия (62,7%, 18 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и смесь перемешивают при 55°С в течение 15 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 49:1—3:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(6-хлорпиримидин-4-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (75 мг). М8 (т/ζ): 655/657 [М+Н]+.
(3) Смесь этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(6-хлорпиримидин-4-ил)} амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (220 мг) и морфолина (4 мл) перемешивают при 70°С в течение 20 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 19:1—3:2) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (110 мг). М8 (т/ζ): 706 [М+Н]+.
Примеры 70-75.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 69-(3), с получением соединений, перечисленных в табл. 10.
- 37 011670
Таблица 10
Пример К11 Физические свойства и т.п.
70 /—\ Ме-Ιξ_— М3 (т/ζ) : 719 [М+Н]+
71 |_| Ме ΜΞ (πι/ζ): 707 [М+Н]'
72 Ме К 1 Ме М3 (т/ζ): 721 [М+Н]+
73 Ж — / Ме N Н М3 (т/ζ): 708 [М+Н]4
74 НО. л у Н М3 (т/ζ): 680 [М+Н]4
75 НО. / N 1 Ме М3 (т/ζ): 694 [М+Н]4
Пример 76.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1 г), 4-хлор-2-метилтиопиримидин (2,04 г) и диизопропилэтиламин (890 мкл) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1—3:2) с получением этилового эфира (2В,48)-2-этил-4-(2-метилтиопиримидин-4-ил)амино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,07 г). М8 (т/ζ): 441 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-2-этил-4-(2-метилтиопиримидин-4-ил)амино-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,05 г) и 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (1,465 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и к полученной смеси добавляют при комнатной температуре гидрид натрия (62,7%, 137 мг) и смесь перемешивают в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют уксусную кислоту и затем добавляют воду и простой эфир. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метилтиопиримидин-4-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,35 г). М8 (т/ζ): 667 [М+Н]+.
Пример 77.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метилтиопиримидин-4-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (133,2 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и к полученной смеси добавляют при комнатной температуре м-хлорпербензойную кислоту (64,5 мг) и смесь перемешивают в течение 5 мин. К реакционному раствору добавляют ΝΗ-силикагель и ΝΗ-силикагель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1—0:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метилсульфинилпиримидин-4ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (53 мг), М8 (т/ζ): 683 [М+Н]+ и этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метилсульфонилпиримидин-4
- 38 011670 ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (66 мг), М8 (т/ζ): 699 [М+Н]+.
Пример 78.
Гидрохлорид гидроксиламина (269 мг) суспендируют в диметилсульфоксиде (3 мл) и к полученной смеси добавляют триэтиламин (0,54 мл). Нерастворимые вещества собирают фильтрованием и промывают тетрагидрофураном. Тетрагидрофуран удаляют из фильтрата при помощи выпаривания при пониженном давлении с получением раствора гидроксиламина в диметилсульфоксиде. К этому раствору добавляют этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-цианопиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (500 мг) и смесь перемешивают при 75°С в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляют этилацетат и насыщенный солевой раствор. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(№гидроксикарбамимидоил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (520 мг). М8 (т/ζ): 679 [М+Н]+.
Пример 79.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метилсульфонилпиримидин-4ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) и избыточное количество 2-аминоэтанола растворяют в 1,3-диметилимидазолидиноне (2 мл) и смесь перемешивают при 90°С в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат =3:2—1:4) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-гидроксиэтиламино)пиримидин-4-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (72 мг). М8 (т/ζ): 680 [М+Н]+.
Примеры 80-82.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 79, с получением соединений, перечисленных в табл. 11.
Пример К11 Физические свойства и т.п.
80 Η(λ- / Ме М3 {т/ζ): 694 [М+Н]*
81 ΗΟγγ НС< Ме М3 (т/ζ): 724 (М+Н]+
82 М5 (т/ζ): 724 [М+Н]+
Таблица 11
Пример 83.
4-Метоксибензиловый спирт (136 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и к полученной смеси добавляют при комнатной температуре гидрид натрия (62,7%, 42 мг) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (686 мг) и смесь перемешивают в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляют уксусную кислоту, а затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1—1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(4-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (600 мг). М8 (т/ζ): 757 [М+Н]+.
Пример 84.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(4-метоксибензилокси)пири
- 39 011670 мидин-4-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (570 мг) растворяют в 1,4-диоксане (4 мл) и к полученной смеси добавляют при комнатной температуре концентрированную хлористо-водородную кислоту (4 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение 15 мин и нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. К реакционному раствору добавляют этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 1:1—0:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-гидроксипиримидин-4-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (410 мг). М8 (т/ζ): 637 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-гидроксипиримидин-4-ил)}амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (376 мг), 2-иодэтанол (305 мг) и карбонат цезия (1,152 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ΝΉ-силикагель; гексан:этилацетат = 1:1—0:1), затем колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 3:7—0:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил][1 -(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (240 мг, М8 (т/ζ): 681 [М+Н]+) и этилового эфира (2Я,48)-4-([3,5бис(трифторметил)бензил]-{1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил})амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (7 мг, М8 (т/ζ): 725 [М+Н]+).
Пример 86.
(1) Этиловый эфир (2Я,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (5 г) растворяют в толуоле (50 мл) и затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (293 мг), трет-бутоксид натрия (3,8 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (376 мг) и 2,6-дихлорпиразин (4,7 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 23 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 6:1—3:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-(6-хлорпиразин-2ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (5,3 г). М8 (т/ζ): 429 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2Я,48)-4-(6-хлорпиразин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (3 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (35 мл) и затем добавляют гидрид натрия (62,7%, 348 мг) и 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (9 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением этилового эфира (2Я,48)-4{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(6-хлорпиразин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (1,6 г). М8 (т/ζ): 655 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(6-хлорпиразин-2-ил)}амино-2-этил-
6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в 1,3диметилимидазолидиноне (2 мл) и затем добавляют диизопропилэтиламин (80 мкл) и морфолин (140 мкл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 51 ч и дают охладиться до комнатной температуры. К смеси добавляют насыщенный водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1—13:7) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[6-(морфолин-4-ил)пиразин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (132,8 мг). М8 (т/ζ): 706 [М+Н]+.
Пример 87.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 86, с по
- 40 011670 лучением соединения примера 87. М§ (т/ζ): 708 [М+Н]+.
Пример 88.
(1) Этиловый эфир (2К,4§)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) и 2-хлор-5-нитротиазол (416 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1 — 1:1) с получением этилового эфира (2К,4§)-2-этил-4-(5-нитротиазол-2-ил)амино-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (148 мг). М§ (т/ζ): 445 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,4§)-2-этил-4-(5-нитротиазол-2-ил)амино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (133 мг) и 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (179 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 34 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют уксусную кислоту и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1 —>2:1) с получением этилового эфира (2К,4§)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-нитротиазол-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (58 мг). М§ (т/ζ): 671 [М+Н]+.
Пример 89.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]циано}амино-2-этил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (327,9 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 13,9 мг). Смесь перемешивают при охлаждении льдом в атмосфере азота в течение одного часа. К реакционному раствору медленно добавляют по каплям при охлаждении льдом раствор 3-бутен-1-ола (41,8 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 29 ч. Добавляют дистиллированную воду при охлаждении льдом и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{1-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-2(3 -бутен-1 -ил)}изоуреидо-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (186,3 мг). М§ (т/ζ): 640 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-{1-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-2-(3-бутен-1-ил}изоуреидо-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (172 мг) растворяют в хлороформе (3 мл) и к полученной смеси добавляют Ν-иодсукцимид (72,5 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и к полученной смеси добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Смесь экстрагируют простым эфиром и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2К,4§)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(4-иодметил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксадин-2ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (211 мг). М§ (т/ζ): 766 [М+Н]+.
Пример 90.
(1) Этиловый эфир (2К,4§)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 10,3 мг) и смесь перемешивают при охлаждении льдом в атмосфере азота в течение 10 мин. К смеси добавляют при охлаждении льдом 3,5-диметоксибензилбромид (74 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16,5 ч. К смеси добавляют дистиллированную воду при охлаждении льдом и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан :этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3,5диметоксибензил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (95,1 мг). М§ (т/ζ): 623/625 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,4§)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3,5-диметоксибензил)]амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (290 мг) растворяют в толуоле (4 мл) и к смеси добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (8,5 мг), трет-бутоксид натрия (68,2 мг), 2-(дитрет-бутилфосфино)бифенил (11 мг) и морфолин (62 мкл). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционный раствор перемешивают при 80°С в течение 5,5 ч и дают охладиться до комнатной температуры. К смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ΝΗ-силикагель; гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением эти
- 41 011670 лового эфира (2В,48)-4-{(3,5-диметоксибензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (141,5 мг). М8 (т/ζ): 630 [М+Н]+.
Примеры 91-94.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 90, с получением соединений, перечисленных в табл. 12.
Таблица 12
Пример К11 Физические свойства и т,п.
91 (9__N— Ме Ме М5 (т/ζ): 598 [М+Н]+
92 О—Ме М3 (т/ζ): 600 [М+Н]*
93 /~\ С>__N— ΟΝ г0 М3 (т/ζ): 595 [М+Н]+
94 Ме 1 Ме. л. ы. О \ ΟΝ /^0 М3 (т/ζ): 597 [М+Н]+
Пример 95.
(1) 6-Бромпиридин-2-карбальдегид (5 г) растворяют в смеси метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) и к полученной смеси добавляют борогидрид натрия (3,05 г) при 0°С и смесь перемешивают в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1—2:3) с получением (6-бромпиридин-2-ил)метанола (3,92 г). М8 (т/ζ): 188/190 [М+Н]+.
(2) (6-Бромпиридин-2-ил)метанол (3,9 г) и трифенилфосфин (7,6 г) растворяют в метиленхлориде (50 мл) и к полученной смеси добавляют тетрабромид углерода (8,25 г) при охлаждении льдом. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 49:1—47:3) с получением 2-бром-6-бромметилпиридина (2,96 г). М8 (т/ζ): 250/252 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2В,48)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (400 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) и к полученной смеси добавляют при 10°С гидрид натрия (62,7%, 42 мг). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 мин и к реакционному раствору добавляют 2-бром-6-бромметилпиридин (318 мг). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 мин и к полученной смеси добавляют уксусную кислоту. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан: этилацетат = 48:2—3:2) с получением этилового эфира (2В,48)-4-[(6-бромпиридин-2-ил)метил-(5-бромпиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (470 мг). М8 (т/ζ): 642/644 [М+Н]+.
(4) Этиловый эфир (2В,48)-4-[(6-бромпиридин-2-ил)метил-(5-бромпиримидин-2-ил)]амино-2-этил
- 42 011670
6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (150 мг), татракис(трифенилфосфин)палладий (28 мг) и цианид цинка (71,2 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивают при 95°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 47:3—2:3) с получением этилового эфира (2В,48)-4-[(6-цианопиридин-2-ил)метил-(5-цианопиримидин-2-ил)]амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (105 мг). М8 (т/ζ): 536 [М+Н]+.
Примеры 96-97.
Этиловый эфир (2К*,48*)-4-амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты обрабатывают таким же способом, как в примере 1, с получением соединений, перечисленных в табл. 13.
Таблица 13
Пример Конфигурация К11 Физические свойства и т.п.
96 (2Н*,43*) /---\ М3 (ιη/ζ) : 668 [М+Н]+
97 (2Р.*,43*) Ме 1 Ме л. .ГК О М3 (т/ζ): 670 [М+Н]+
Пример 98.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 10, с получением соединения примера 98. М8 (т/ζ): 608 [М+Н]+
Пример 99.
Этиловый эфир (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (284 мг), бензиловый эфир акриловой кислоты (125 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (292 мг), дициклогексилметиламин (110 мкл) и тетрафторборат три(трет-бутил)фосфония (308 мг) растворяют в 1,4-диоксане (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2К*,48*)-4-{[5-(2-бензилоксикарбонилвинил)пиримидин-2-ил]-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (266 мг). М8 (т/ζ): 743 [М+Н]+.
Пример 100.
Этиловый эфир (2К*,48*)-4-{[5-(2-бензилоксикарбонилвинил)пиримидин-2-ил]-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (265 мг) растворяют в смеси метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) и к полученной смеси добавляют каталитическое количество 10% палладия на углероде и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор (10% палладий на углероде) удаляют фильтрованием и
- 43 011670 фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1) с получением этилового эфира (2В*,48*)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-карбоксивинил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (176 мг). М8 (т/ζ): 653 [М+Н]+.
Пример 101.
Этиловый эфир (2В*,48*)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-карбоксивинил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (120 мг) растворяют в смеси метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) и к смеси добавляют каталитическое количество 10% палладия на углероде и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1) с получением этилового эфира (2В*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-карбоксиэтил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (35 мг). М8 (т/ζ): 655 [М+Н]+.
Пример 102.
Этиловый эфир (2В,48)-4-амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты обрабатывают таким же способом, как в примере 1, с получением соединения примера 102. М8 (т/ζ): 668 [М+Н]+.
Пример 103.
Ν=Ν
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 19, с получением соединения примера 103. М8 (т/ζ): 651 [М+Н]+.
Примеры 104-105.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 20, с получением соединений, перечисленных в табл. 14.
Ν=Ν
Пример Конфигурация К11 Физические свойства и т.п.
104 (2В*,43*) СН3- М3 (т/ζ): 665 [М+Н]+
105 (2В*,43*) М5 (т/ζ): 695 [М+Н]+
Таблица 14
- 44 011670
Примеры 106-109.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 35, с получением соединений, перечисленных в табл. 15.
Пример Конфигурация Физические свойства и т.п.
106 (2К*,43*) Меч 5 ' М3 (т/ζ): 647 [М+Н]+
107 (2К*,4Ξ*} Ме» у ”С| Ме М3 (т/ζ): 644 [М+Н]+
108 (2К*,43*) ΜβΧ°Ί Ме О'—,/ М3 (т/ζ): 687 [М+Н]+
109 (2К*,43*} Ме Ме Ме'°'тД О М3 (т/ζ): 687 [М+Н]+
Таблица 15
Пример 110.
Этиловый эфир (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-метилтиоэтил)-2Н-тетразол-5ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (226 мг) растворяют в метиленхлориде (3 мл) и к полученной смеси добавляют при комнатной температуре м-хлорпербензойную кислоту (75 мг) и смесь перемешивают в течение ночи. К реакционному раствору добавляют водный раствор карбоната калия и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; хлороформ:метанол = 1:0—20:1) с получением этилового эфира (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-метилсульфинилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (176 мг). М8 (т/ζ): 663 [М+Н]+.
Пример 111.
Этиловый эфир (2К*,48*)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-метилсульфинилэтил)-2Нтетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (117 мг) растворяют в метиленхлориде (2 мл) и к полученной смеси добавляют при комнатной температуре мхлорпербензойную кислоту (76 мг). Смесь перемешивают в течение ночи и к реакционному раствору добавляют водный раствор карбоната калия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 2:1—1:1) с получением этилового эфира (2К*,48*)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-метилсульфонилэтил)-2Н-тетразол-5ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (108 мг). М8 (т/ζ): 679 [М+Н]+.
Пример 112.
Этиловый эфир (2К*,48*)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (129 мг) растворяют в смеси метанола (3 мл) и воды (0,3 мл) и затем добавляют при комнатной температуре сильнокислотную смолу ДК-120, изготовитель Огдапо СогрогаНоп) (50 мг) и 6н. ратвор хлористоводородной кислоты (2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Смолу удаляют фильтрованием и к фильтрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2(2,3-дигидроксипропил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (123 мг). М8 (т/ζ): 647 [М+Н]+.
Пример 113.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 46, с по
- 45 011670 лучением соединения следующей формулы. М8 (т/ζ): 673 [М+Н]+.
Примеры 114-115.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 60, с получением соединений, перечисленных в табл. 16.
Пример Конфигурация --------В11-------- Физические свойства и т.п.
114 (2К*,43*) Ме'0^ М3 (т/ζ): 634 [М+Н2О]+
115 (2К*,43*·) Μβγ°Ν/ О М5 (т/ζ): 662 [М+Н2О]+
Таблица 16
Пример 116.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 64, с получением соединения следующей формулы. М8 (т/ζ): 620 [М+Н2О]+.
Пример 117.
Этиловый эфир (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-бромпиримидин-2-ил]}амино-6бром-2-этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,48 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (190 мг), трет-бутоксид натрия (401 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (124 мг) и морфолин (197 мкл) растворяют в толуоле (15 мл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 96 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный солевой раствор и этилацетат и органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ΝΗ-силикагель; гексан:этилацетат = 9:1—67:33) с получением этилового эфира (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-(морфолин-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (320 мг, М8 (т/ζ): 723 [М+Н]+) и этилового эфира (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-6-бром-2-этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (568 мг, М8 (т/ζ): 716/718 [М+Н]+).
Пример 118.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 1, с получением соединения следующей формулы. М8 (т/ζ): 696 [М+Н]+.
- 46 011670
Пример 119.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(К-гидроксикарбамимидоил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) и 1,1'-карбонилдиимидазол (72 мг) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1 — 1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (60 мг). М8 (т/ζ): 705 [М+Н]+.
Пример 120.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,83 г), иодид меди(1) (150 мг), иодид натрия (2,36 г) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (168 мкл) растворяют в 1,4-диоксане (8 мл) и смесь перемешивают при 105°С в атмосфере азота в течение 23 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—6:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-иодпиримидин-2-ил)}амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,70 г). М8 (т/ζ): 747 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-иодпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,69 г), 3-метокси-3-оксопропан1-сульфинат натрия (1,58 г) и иодид меди(1) (1,72 г) растворяют в диметилсульфоксиде (20 мл) и смесь перемешивают при 110°С в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Осажденные нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через Се1йе™ и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 —>2:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксикарбонилэтансульфонил)-пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,41 г). М8 (т/ζ): 771 [М+Н]+.
Примеры 121-123.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 1-(3), с получением соединений, перечисленных в табл. 17.
- 47 011670
Пример Физические свойства и т.п.
121 О ,—. ну- Ме М3 (т/ζ): 776 [М+Н]+
122 Ме .— МвЧх°'¥ >СЫ“ О М3 (т/ζ): 790 [М+Н]*
123 Ме Ме¥°Г^^ Ме О М3 (т/ζ): 778 [М+Н]+
Таблица 17
Пример 124.
Этиловый эфир (2К,4 §)-4-{ [3,5 -бис(трифторметил)бензил] -[5 -(4-этоксикарбонилпиперидин-1ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (265 мг) растворяют в этаноле (3 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,342 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение одного часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и реакционный раствор подкисляют 1н. раствором хлористо-водородной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—9:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (241 мг). М§ (т/ζ): 748 [М+Н]+.
Пример 125.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 124 с получением соединения примера 125. М§ (т/ζ): 762 [М+Н]+.
Пример 126.
Этиловый эфир (2К,4§)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксикарбонилэтансульфонил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (700 мг) и 2н. водный раствор гидроксида натрия (1,8 мл) растворяют в этаноле (10 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 2н. водный раствор хлористо-водородной кислоты (1,8 мл) и этилацетат при охлаждении льдом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 99:1—4:1) с получением этилового эфира (2К,4§)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-(5-сульфопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (384 мг). М§ (т/ζ): 699 [М-Н]-.
Пример 127.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 68, с получением соединения примера 127. М§ (т/ζ): 722 [М+Н]+.
Ме
I
- 48 011670
Пример 128.
Этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-сульфопиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (225 мг) растворяют в тионилхлориде (5 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют хлороформ (3 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. раствор метиламина в тетрагидрофуране (3 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—2:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метилсульфамоилпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (68 мг). М8 (т/ζ): 714 [М+Н]+.
Пример 129.
Этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-сульфопиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (584 мг) растворяют в тионилхлориде (5 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют хлороформ (3 мл) и затем к смеси добавляют 7н. раствор аммиака в метаноле (3 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—2:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метоксисульфинилпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (340 мг, М8 (т/ζ): 699 [М+Н]+) и этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-(5-сульфамоилпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (22 мг, М8 (т/ζ): 700 [М+Н]+).
Примеры 130-133.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 90, с получением соединений, перечисленных в табл. 18.
Таблица 18
Пример К11 Физические свойства и т.п.
130 Г~\ О N- X___/ Вс Вг М3 (т/ζ): 726/728/730 [М+Н]4
131 сГЛ|— СР3 ΟΝ М3 (т/ζ); 663 [М+Н]+
132 О. Г-Л Ν— Ме '—1 О—Ме О—Ме М3 (т/ζ): 671 [М+Н]4
133 % у— N N— Ме λ—1 СР, ΟΝ М3 (т/ζ) : 704 [М+Н]4
- 49 011670
Пример 134.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{(3,5-дибромбензил)-[(5-морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (4 мл) и затем добавляют цианид цинка (71 мг) и каталитическое количество татракис(трифенилфосфин)палладия и смесь перемешивают при 110°С в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и к полученной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 —>3:2) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{(3,5-дицианобензил)-[(5-морфолин-4-ил)пиримидин2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (124 мг). М8 (т/ζ): 620 [М+Н]+.
Примеры 135-136.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 99, с получением соединений, перечисленных в табл. 19.
Ν^Ν
О О Ме
Пример Й11 й7^ Физические свойства и т. п.
135 О О—Ме О-Ме М3 (т/ζ): 705 [М+Н]+
136 о СР, сы М3 (т/ζ): 738 [М+Н]+
Таблица 19
Пример 137.
Этиловый эфир (1) (2К,48)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карболовой кислоты (18 г) растворяют в тетрагидрофуране (180 мл) и затем добавляют дитрет-бутилдикарбонат (12,4 г) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)-(5-бромпиримидин-2-ил)]амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (22,5 г). М8 (т/ζ): 473/475 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)-(5-бромпиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (5 г) растворяют в 1,4-диоксане (60 мл) и затем добавляют бензиловый эфир акриловой кислоты (2,83 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,2 г), тетрафторборат три(трет-бутил)фосфония (760 мг) и Ν,Ν-дициклогексилметиламин (1,87 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2,5 ч и к полученной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{(трет-бутоксикарбонил)[5-(2-бензилоксикарбонилвинил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (3,65 г). М8 (т/ζ): 655 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2К,48)-4-{(трет-бутоксикарбонил)-[5-(2-бензилоксикарбонилвинил)пиримидин
- 50 011670
2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,65 г) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и к полученной смеси добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ΝΗ-силикагель; гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением этилового эфира (2К,48)-4-[5-(2-бензилоксикарбонилвинил)пиримидин-2ил]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,38 г). М§ (т/ζ): 555 [М+Н]+.
(4) Этиловый эфир (2К,48)-4-[5-(2-бензилоксикарбонилвинил)пиримидин-2-ил]амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,41 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 360 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин и к полученной смеси добавляют 3,5-дибромбензилбромид (3 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 9:1 —>7:3) с получением этилового эфира (2К,4§)-4-{[5-(2бензилоксикарбонилвинил)пиримидин-2-ил]-(3,5-дибромбензил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,84 г). М§ (т/ζ): 801/803/805 [М+Н]+.
Пример 138.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 134, с получением соединения примера 138. М§ (т/ζ): 695 [М+Н]+.
Примеры 139-141.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 18-(2), с получением соединений, перечисленных в табл. 20.
Таблица 20
Пример И1’ Физические свойства и т.п.
139 О—Ме О—Ме М3 (πι/ζ): 617 [М+Н]+
140 СНЭ ΟΝ М3 (т/ζ): 650 [М+Н]+
141 0Ν Нц ΟΝ М3 (т/ζ): 607 [М+Н]+
- 51 011670
Пример 142.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{[5-(2-карбоксиэтил)пиримидин-2-ил]-(3,5-диметоксибензил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (145 мг) и триэтиламин (98 мкл) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям этилхлоркарбонат (67 мкл) при 0°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и к полученной смеси добавляют борогидрид натрия (44 мг). Смесь затем перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1—1:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(3,5-диметоксибензил)-[5-(3гидроксипропил)-пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (68 мг). М8 (т/ζ): 603 [М+Н]+.
Пример 143.
Этиловый эфир (2В,48)-4-[(3,5-диметоксибензил)-(5-иодпиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (302 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (2,5 мл) и затем добавляют татракис(трифенилфосфин)палладий (104 мг), пиримидин-5-бороновую кислоту (112 мг) и карбонат натрия (114 мг). Смесь перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют к ней воду. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4{[5,5']бипиримидин-2-ил]-(3,5-диметоксибензил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (106 мг). М8 (т/ζ): 623 [М+Н]+.
Пример 144.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-[(3,5-диметоксибензил)-(5-иодпиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,89 г) растворяют в толуоле (12 мл) и затем добавляют бензиловый спирт (1,2 мл), иодид медиЦ) (221 мг), карбонат цезия (1,89 г) и 1,10фенантролин (418 мг) и смесь перемешивают при 100°С в течение одного дня. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь фильтруют через СеШе™ для удаления нерастворимых веществ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в толуоле (12 мл) и затем добавляют бензиловый спирт (0,3 мл), иодид медиЦ) (221 мг), карбонат цезия (1,89 г) и 1,10-фенантролин (418 мг). Смесь перемешивают при 100°С в течение одного дня и дают охладиться до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь фильтруют через Се1йе™ для удаления нерастворимых веществ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-[(3,5-диметоксибензил)-(5-бензилоксипиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,09 г). М8 (т/ζ): 651 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-4-[(3,5-диметоксибензил)-(5-бензилоксипиримидин-2-ил)]амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,05 г) растворяют в метаноле (10 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (1 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-[(3,5-диметоксибензил)-(5-гидроксипиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,84 г). М8 (т/ζ): 561 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2В,48)-4-[(3,5-диметоксибензил)-(5-гидроксипиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и затем добавляют 2-метилсульфанилэтанол (0,05 мл), трифенилфосфин (150 мг), 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (0,25 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(3,5-диметоксибензил)-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (224 мг). М8 (т/ζ): 635 [М+Н]+.
- 52 011670
Пример 145.
ОМе
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 50, с получением соединения примера 145. М8 (т/ζ): 667 [М+Н]+.
Примеры 146-149.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 96, с получением соединений, перечисленных в табл. 21.
О О Ме
Таблица 21
Пример - Физические свойства и т.п.
146 /—\ Ме—— М3 (ш/ζ): 681 (М+Н]+
147 С 0 М3 (т/ζ): 801 [М+Н]+
148 Ме М3 (т/ζ): 738 [М+Н]*
149 Ме Μ>°¥^^ Ме О М3 (т/ζ): 740 [М+Н]+
Пример 150.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{ [5-(4-бензилоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]-[3,5бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,78 г) растворяют в этаноле (50 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (300 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор (10% палладий на углероде) удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ΝΗ-силикагель; гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис{трифторметил)бензил]-(5-пиперазин-1ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (470 мг). М8 (т/ζ): 667 [М+Н]+.
Пример 151.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-пиперазин-1-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) и пиридин (18 мкл) растворяют в метиленхлориде (1 мл) и к полученной смеси добавляют хлорангидрид ацетоксиуксусной кислоты (19,4 мкл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи и промывают 1н. раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 7:3—2:3) с получением этилово
- 53 011670 го эфира (2Я,48)-4-({5-[4-(2-ацетоксиацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}-[3,5-бис(трифторметилбензил])амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (110 мг). М8 (т/ζ): 767 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2Я,48)-4-({5-[4-(2-ацетоксиацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}-[3,5бис(трифторметил)бензил])амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (87 мг) растворяют в этаноле (1 мл) и к полученной смеси при комнатной температуре добавляют карбонат калия (23 мг) и смесь перемешивают в течение ночи. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2Я,48)-4-([3,5бис(трифторметил)бензил]-{5-[4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (83 мг). М8 (т/ζ): 725 [М+Н]+.
Пример 152.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 124, с лучением соединения примера 152. М8 (т/ζ): 710 [М+Н]+.
Пример 153.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 68, с лучением соединения примера 153. М8 (т/ζ): 684 [М+Н]+.
Примеры 154-156.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 90, с лучением соединений, перечисленных в табл. 22.
попопо-
Пример Конфигурация Физические свойства и т.п.
154 (2В,43) О—Ме О~Ме М3 (т/ζ): 592 [М+Н]+
155 (2К,43) Ме Ме М5 (т/ζ): 560 [М+Н]+
156 (2В*,43*) Вг Вг М3 (т/ζ): 688/690/692 [М+Н]+
Таблица 22
- 54 011670
Пример 157
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 134, с получением соединения примера 157. М§ (т/ζ): 582 [М+Н]+.
Пример 158.
Этиловый эфир (2К,4§)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(6-хлорпиримидин-4-ил)}амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг), избыточное количество триэтиламина и трет-бутиловый эфир аминоуксусной кислоты (501 мг) растворяют в 1,3диметилимидазолидиноне (4 мл) и смесь перемешивают при 90°С в течение 3 дней. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют насыщенный водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 19:1^-13:7) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[6-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пиримидин-4-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (22 мг). М§ (т/ζ): 750 [М+Н]+.
Примеры 159-161.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 158, с получением соединений, перечисленных в табл. 23.
К11
Пример К11 Физические свойства и т.п.
159 Ме О М3 (т/ζ): 764 [М+Н]+
160 Ме О ч М3 (т/ζ): 750 [М+Н]+
161 Н М5 (т/ζ): 694 [М+Н]+
Таблица 23
Пример 162-163.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 68, с получением соединений, перечисленных в табл. 24.
- 55 011670
Пример Физические свойства и т.п.
162 Ϊ н М3 (т/ζ): 694 [М+Н]4
163 ΗΟγν\ о М3 (т/ζ): 708 [М+Н]4
Таблица 24
Пример 164.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 124, с получением соединения примера 164. М8 (т/ζ): 722 [М+Н]+.
Пример 165.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,5 г) и 3-бромбензальдегид (974 мг) растворяют в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и к полученной смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (2,14 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 3 ч и затем добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 19:1—7:3) с получением этилового эфира (2В,48)-4-(3-бромбензил)амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,45 г). М8 (т/ζ): 485/487 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-4-(3-бромбензил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (2,32 г), бромциан (609 мг) и гидрокарбонат натрия (1,22 г) суспендируют в этаноле (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2В,48)-4-[циано-(3-бромбензил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,43 г). М8 (т/ζ): 527/529 [М+Н2О]+.
(3) Этиловый эфир (2В,48)-4-[циано-(3-бромбензил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (2,43 г), азид натрия (3,12 г) и хлорид аммония (2,56 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивают при 95°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2В,48)-4-[(3-бромбензил)-(тетразол-5-ил)]амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,58 г). М8 (т/ζ): 553/555 [М+Н]+.
(4) Этиловый эфир (2В,48)-4-[(3-бромбензил)-(тетразол-5-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (500 мг), 2-бромэтанол (271 мг) и карбонат калия (375 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при
- 56 011670 пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—2:3) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(3-бромбензил)-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (394 мг). М8 (т/ζ): 597/599 [М+Н]+.
Пример 166.
Ν=Ν
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 165-(4), с получением соединения примера 166. М8 (т/ζ): 611/613 [М+Н]+.
Пример 167.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-[(3-бромбензил)-(тетразол-5-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (500 мг), глицидол (89 мкл) и трифенилфосфин (711 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и к полученной смеси при комнатной температуре добавляют 40% раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (1180 мг) и смесь перемешивают в течение 15 мин. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 19:1—3:2) с получением этилового эфира (2В,48)-4-[(3-бромбензил)-(2-оксиранилметил-2Н-тетразол-5ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (347 мг). М8 (т/ζ): 609/611 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-4-[(3-бромбензил)-(2-оксиранилметил-2Н-тетразол-5-ил)]амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (330 мг) и морфолин (1 мл) растворяют в этаноле (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:3—0:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(3-бромбензил)-[2-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (315 мг). М8 (т/ζ): 696/698 [М+Н]+.
Пример 168.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-[(3-бромбензил)-(тетразол-5-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (500 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 167-(1), с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(3-бромбензил)-[2-(2-метилсульфанилэтил)-2Нтетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (524 мг). М8 (т/ζ): 627/629 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-4-{(3-бромбензил)-[2-(2-метилсульфанилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (520 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 50, с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(3-бромбензил)-[2-(2метилсульфонилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (474 мг). М8 (т/ζ): 659/661 [М+Н]+.
Примеры 169-172.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 10, с получением соединений, перечисленных в табл. 25.
- 57 011670
Таблица 25
Пример 173.
(1) (2В*,48*)-(4-Бензилоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (112,8 г) растворяют в этаноле (1000 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (5,64 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор (10% палладий на углероде) удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют гексан и осажденные кристаллы собирают фильтрованием с получением (2В*,48*)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолина (70,3 г). М8 (т/ζ): 245 [М+Н]+.
(2) (2В*,48*)-4-Амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (70,0 г) растворяют в тетрагидрофуране (500 мл) и к полученной смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (68,2 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют гексан и осажденные кристаллы собирают фильтрованием с получением (2В*,48*)-4трет-бутоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолина (90,7 г). М8 (т/ζ): 345 [М+Н]+.
(3) (2В*,48*)-4-трет-Бутоксикарбониламино(2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (90,58 г) и триэтиламин (44 мл) растворяют в метиленхлориде (900 мл) и к полученной смеси добавляют трифосген (31,2 г) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (900 мл) и затем при охлаждении льдом добавляют бензиловый спирт (54,4 мл) и гидрид натрия (60%, 20,2 г). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением бензилового эфира (2В*,48*)-4-третбутоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (104,7 г). М8 (т/ζ): 496 [М+Н2О]+.
(4) Бензиловый эфир (2В*,48*)-4-трет-бутоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (104,5 г) растворяют в хлороформе (500 мл) и затем при комнатной температуре добавляют 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате (500 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир и осажденные кристаллы собирают фильтрованием с получением бензилового эфира (2В*,48*)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, гидрохлорида (88,0 г). М8 (т/ζ): 379 [М+Н]+.
(5) Гидрохлорид бензилового эфира (2В*,48*)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н- хинолин-1-карбоновой кислоты (25,0 г) растворяют в смеси этилацетата и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток (23 г) и 5-бром-2хлорпиримидин (29,3 г) растворяют в 1,4-диоксане (100 мл) и к полученной смеси добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (32 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 6:1—2:1) с получением бензилового эфира (2В*,48*)-4-(5бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (24,0 г). М8 (т/ζ): 535/537 [М+Н]+.
(6) Бензиловый эфир (2В*,48*)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (13 г) обрабатывают таким же способом, как в примере 1(2), с получением бензилового эфира (2В*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2
- 58 011670 ил)}амино-2-этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (20,6 г). М8 (т/ζ): 761/763 [М+Н]+.
(7) Бензиловый эфир (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино2-этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (18,3 г) обрабатывают таким же способом, как в примере 1-(3), с получением бензилового эфира (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[(5морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-3,4-дигидро-6-трифторметил-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (11,2 г). М8 (т/ζ): 768 [М+Н]+.
(8) Бензиловый эфир (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[(5-морфолин-4-ил)пиримидин2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (11,2 г) обрабатывают таким же способом, как в примере 150, с получением (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил][(5-морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолина (8,9 г). М8 (т/ζ): 634 [М+Н]+.
Пример 174.
(2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[(5-морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (500 мг) и триэтиламин (132 мкл) растворяют в метиленхлориде (5 мл) и к полученной смеси добавляют при комнатной температуре трифосген (94 мг) и смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток разделяют на раствор в этилацетате и насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия.
Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и к смеси добавляют этиленгликоль (0,5 мл), триэтиламин (295 мл) и 4-диметиламинопиридин (2 6 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разделяют на раствор в этилацетате и насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1—2:3) с получением 2-окисэтилового эфира (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[(5морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (430 мг). М8 (т/ζ): 722 [М+Н]+.
Пример 175.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты этиловый эфир (1,28 г), 2-хлороксазол-4-карбоновой кислоты (1,44 г) и диизопропилэтиламин (1,42 мл) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь перемешивают при 130°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1—1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-(4-этоксикарбонилоксазол-2ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,13 г). М8 (т/ζ): 456 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-(4-этоксикарбонилоксазол-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,12 г) обрабатывают таким же способом, как в примере 1(2), с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(4-этоксикарбонилоксазол2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (928 мг). М8 (т/ζ): 682 [М+Н]+.
Пример 176.
О О'^'Ме
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 124, с получением соединения примера 176. М8 (т/ζ): 654 [М+Н]+.
Пример 177.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (32,25 г), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (1,012 г), ацетат калия (13,6 г) и бис(пинаколат)дибор (17,56 г) растворяют в диметилсульфоксиде (200 мл) и смесь перемешивают при 80°С в атмосфере азота в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (100
- 59 011670 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям при охлаждении льдом 30% водный раствор перекиси водорода (70 мл). Через час после этого к смеси добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и избыточное количество перекиси водорода поглощается. Смесь разделяют на водный и этилацетатный растворы. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1—3:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (19,22 г). М8 (т/ζ): 637 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (6,5 г) и этиловый эфир 4броммасляной кислоты (2,19 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) и к полученной смеси добавляют карбонат калия (1,69 г) и смесь перемешивают при 45°С в течение ночи. К смеси добавляют этилацетат и воду и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—3:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (6,52 г). М8 (т/ζ): 751 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (6,5 г) растворяют в этаноле (65 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (13 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат и 1н. водный раствор хлористоводородной кислоты и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—95:5) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (6,16 г). М8 (т/ζ): 723 [М+Н]+.
Пример 178.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг) растворяют в этаноле (3 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (207 мкл). Реакционный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, натриевой соли (308 мг). М8 (т/ζ): 721 [М-Να]-.
Пример 179.
Натриевую соль этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (258 мг) суспендируют в воде (10 мл) и к полученной смеси добавляют раствор хлорида кальция (154 мг) в воде (0,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют хлороформ и воду и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и к полученной смеси добавляют н-гексан. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, гемикальциевой соли (169 мг). М8 (т/ζ): 721 [М-1/2Са]-.
Пример 180.
Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (250 мг) растворяют в этаноле (2 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида калия (173 мкл). Реакционный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, калиевой соли (266 мг). М8 (т/ζ): 721 [М-К]-.
Примеры 181-186.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 177(2), с получением соединений, перечисленных в табл. 26.
- 60 011670
Таблица 26
Пример -- Физические свойства и т.п.
181 О М3 (т/ζ): 723 [М+Н]+
182 “'х—у—А о М3 (т/ζ): 765 [М+Н]*
183 о Ме^О Αχ/Χ/Χχ0 М3 (т/ζ): 778 [М+Н]+
184 О М3 (т/ζ): 793 [М+Н]+
185 Μ·Αχ« М3 (т/ζ): 785 [М+Н]+
186 Ме/°уО—°+ 0 М3 (т/ζ): 785 [М+Н]+
Пример 187.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,0 г) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (30 мл) и затем добавляют этилбромацетат (520 мкл) и карбонат калия (650 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 19:1—41:9) с получением этилового эфира (2К,4§)4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-этоксикарбонилметоксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,07 г). М§ (т/ζ): 723 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-этоксикарбонилметоксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,07 г) растворяют в этаноле (30 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям 1н. водный раствор гидроксида натрия. Смесь перемешивают в течение 2,5 ч и затем добавляют 6н. раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат. Смесь разделяют и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—9:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-карбоксиметоксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,83 г). М§ (т/ζ): 695 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-карбоксиметоксипиримидин-2ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и затем добавляют гидрохлорид этиламиноацетата (48 мг), дигидрат 1гидроксибензотриазола (47 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (66 мг) и триэтиламин (49 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[(этоксикарбонилметилкарбамоил)меток
- 61 011670 си]пиримидин-2-ил}}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (165 мг). М8 (т/ζ): 780 [М+Н]+.
Примеры 188-190.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 187(3) с получением соединений, перечисленных в табл. 27.
О О Ме
Таблица 27
Пример (Д1 Физические свойства и т.п.
188 О Д'—θ'0 д. М3 (ш/ζ): 794 [М+Н]*
189 О М3 (τη/ζ) : 834 [М+Н]+
190 у-ы^—°- Αν° θ'-Μβ М3 (т/ζ): 806 [М+Н]+
Пример 191.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и затем добавляют (28,4К)-1-бензилоксикарбонил-2-метоксикарбонил-4-гидроксипирролидин (395 мг) и трифенилфосфин (740 мг). К смеси добавляют по каплям 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (1,23 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[(8)-2((8)-метоксикарбонил)-1-бензилоксикарбонилпирролидин-4-илокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (543 мг) как неочищенный продукт. М8 (т/ζ): 898 [М+Н]+.
(2) Неочищенный этиловый эфир (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[(8)-2-((8)метоксикарбонил)-1-бензилоксикарбонилпирролидин-4-илокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,39 г) растворяют в метаноле (15 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (300 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2—2:3—0:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[(8)-2-((8)-метоксикарбонил)пирролидин4-ил]пиримидин-2-илокси})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (667 мг). М8 (т/ζ): 764 [М+Н]+.
Пример 192.
Этиловый эфир (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[(8)-2-((8)-метоксикарбонил)пирролидин-4-илокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и затем добавляют ацетилхлорид (44 мкл) и триэтиламин (88 мкл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и разделяют на раствор в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия и этилацетате. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на
- 62 011670 силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2—2:3) с получением этилового эфира (2К,48)-4-([3,5бис(трифторметил)бензил]-(5-[(8)-2-((8)-метоксикарбонил)-1-ацетилпирролидин-4-илокси]пиримидин-2ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (212 мг). М8 (т/ζ): 806 [М+Н]+.
Пример 193 (1) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,5 г) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) и затем добавляют 2-бромэтанол (1,25 мл) и карбонат калия (490 мг) и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (493 мг). М8 (т/ζ): 681 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (493 мг) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и затем добавляют трифенилфосфин (380 мг) и тетрабромид углерода (480 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-бромэтокси) пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (298 мг). М8 (т/ζ): 743/745 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2К,48)-4- {[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-бромэтокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2 98 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляют этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (185 мкл) и карбонат калия (166 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь перемешивают при 60°С в течение 2,5 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 1:1—1:4) с получением этилового эфира (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[2-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)этокси] пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (245 мг). М8 (т/ζ): 820 [М+Н]+.
Пример 194.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 177(3) и Примере 178, с получением соединения примера 194. М8 (т/ζ): 790 [М-Να]-.
Пример 195.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 177(2)(3), с получением соединения примера 195. М8 (т/ζ): 721 [М+Н]+.
Пример 196.
- 63 011670
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 187(3) и 177(3), с получением соединения примера 196. М8 (т/ζ): 794 [М+Н]+.
Примеры 197-208.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 177(3), с получением соединений, перечисленных в табл. 28.
Таблица 28
Пример К11 Физические свойства
и Т.П.
197 М5 (ш/ζ) 695 [М+Н]+
198 О М3 (ш/ζ) 737 [М+Н]+
199 О М3 (ш/ζ) : 751 [М1Н]+
200 О М3 (т/ζ) : 765 [М+Н]+
201 О ΗΟ'Ίί'^ М3 (т/ζ) 771 [М+Н]+
202 п о М3 (т/ζ) 771 [М+Н]+
203 ύΛ°' М3 (т/ζ) : 752 [М+Н]+
204 но-г>Хо- ° Ме М3 (т/ζ) : 766 [М+Н]*
205 ΗΟγΜ О N5 (т/ζ) : 806 [М+Н]+
206 0 он М3 (т/ζ): 792 [М+Н]+
207 нож> н М3 (т/ζ): 750 [М+Н]+
208 |(3) но V ΜίΑ0 М3 (т/ζ): 792 [М+Н]+
- 64 011670
Пример 209.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и затем при комнатной температуре добавляют трет-бутоксид калия (53 мг) и βпропиолактон (30 мкл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляют этилацетат и 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смеси тетрагидрофурана и метанола (5:1, 2 мл) и к полученной смеси добавляют раствор 2М триметилсилилдиазометана в гексане (353 мкл). Через 30 мин после этого реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—3:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксикарбонилэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (27 мг). М8 (т/ζ): 723 [М+Н]+.
Пример 210.
Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (900 мг) растворяют в тетрагидрофуране (9 мл) и к смеси при комнатной температуре добавляют трет-бутоксид калия (158 мг) и βпропиолактон (89 мкл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляют этилацетат и 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—9:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-карбоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (178 мг). М8 (т/ζ): 709 [М+Н]+.
Пример 211.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (500 мг) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) и затем добавляют 2-(2-хлорэтокси)этанол (830 мкл) и карбонат калия (1,09 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и смесь разделяют на водный и этилацетатный растворы. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением этилового эфира (2В,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]пиримидин-2ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (710 мг) как неочищенного продукта. М8 (т/ζ): 725 [М+Н]+.
(2) Неочищенный этиловый эфир (2В,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (706 мг) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и к полученной смеси добавляют 1,1,1трис(ацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он (826 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-формилметоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (190 мг). М8 (т/ζ): 723 [М+Н]+.
Пример 212.
Этиловый эфир (2В,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[2-(2-оксоэтокси)этокси]пиримидин2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (160 мг) растворяют в смеси трет-бутанол (3 мл) и воды (0,8 мл) и затем добавляют дигидрат дигидрофосфата калия (41,4 мг), хлорит натрия (85 мг) и 2-метил-2-бутен (103 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют при охлаждении льдом 1н. раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—9:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-карбоксиметоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (132 мг). М8 (т/ζ): 739 [М+Н]+.
Пример 213.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино
- 65 011670
2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (500 мг) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) и к полученной смеси добавляют бензиловый эфир 2-хлорэтилкарбаминовой кислоты (402 мг) и карбонат калия (260 мг) и смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (гексан: этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[5-(2-бензилоксикарбониламиноэтокси)пиримидин-2-ил]-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (249 мг). М§ (т/ζ): 814 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[5-(2-бензилоксикарбониламиноэтокси)пиримидин-2-ил]-[3,5бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (240 мг) растворяют в метаноле (5 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (100 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционный раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3—2:3) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[5-(2-аминоэтокси)пиримидин-2-ил]-[3,5-бис(трифторметил)бензил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (167 мг). М§ (т/ζ): 680 [М+Н]+.
Пример 214.
Этиловый эфир (2К,4§)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (975 мг) растворяют в Ν,Νдиметилформальдегиде (4,5 мл) и к полученной смеси при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (62,7%, 70 мг) и смесь перемешивают в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляют 4бромбутиронитрил (0,2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3 -цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (1,1 г). М§ (т/ζ): 704 [М+Н]+.
Пример 215.
Этиловый эфир (2К,4§)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг), азид натрия (462 мг) и хлорид аммония (380 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение 27 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—9:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5[3-(тетразол-5-ил)пропокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (169 мг). М§ (т/ζ): 747 [М+Н]+.
Пример 216.
Этиловый эфир (2К,4§)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (700 мг), гидрохлорид гидроксиламина (140 мг) и карбонат натрия (212 мг) растворяют в этаноле (3 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 41 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3—1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[3-(№гидроксикарбамимидоил)пропокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (502 мг). М§ (т/ζ): 737 [М+Н]+.
Пример 217.
Этиловый эфир (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[3-(№гидроксикарбамимидоил)пропокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (200 мг) и 1,1'-карбонилдиимидазол (66 мг) растворяют в ацетонитриле (1,5 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 16,5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3—1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[3-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3ил)пропокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой
- 66 011670 кислоты (115 мг). М8 (т/ζ): 763 [М+Н]+.
Пример 218.
Этиловый эфир (2В,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[3-(№гидроксикарбамимидоил)пропокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (240 мг) и пиридин (106 мкл) растворяют в тетрагидрофуране (7,5 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям раствор тионилхлорида (48 мкл) в метиленхлориде (3 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч и 40 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[3-(2-оксо-3Н-[1,2,3,5]оксотиазол-4-ил)пропокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (181 мг). М8 (т/ζ): 783 [М+Н]+.
Пример 219.
3-Хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,38 мл) растворяют в метиленхлориде (15 мл) и смесь продувают газообразным аммиаком в течение 15 мин. Реакционный раствор перемешивают в течение ночи и полученный хлорид аммония удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и полученный 3хлорпропан-1-сульфонамид и этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (500 мг), иодид калия (1,3 г) и гидроксид калия (352 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (4 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—1:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-сульфамоилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (22 мг). М8 (т/ζ): 758 [М+Н]+.
Пример 220.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и затем добавляют этил 4-(гидроксиметил)циклогексилацетат (141 мг) и трифенилфосфин (370 мг). К смеси добавляют по каплям при охлаждении льдом 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (600 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на ХН-силикагеле (гексан:этилацетат = 19:1—4:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-этоксикарбонилметилциклогексилметокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (275 мг). М8 (т/ζ): 819 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-этоксикарбонилметилциклогексилметокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (220 мг) растворяют в этаноле (5 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—9:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксиметилциклогексилметокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (181 мг). М8 (т/ζ): 791 [М+Н]+.
Пример 221.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 178, с получением соединения примера 221. М8 (т/ζ): 746 [М-Ыа]-.
Примеры 222-224.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 1(3), с
- 67 011670 получением соединений, перечисленных в табл. 29.
Таблица 29
Пример К11 Физические свойства и т.п.
222 ./-С0- Ме—' ° М3 (т/ζ) : 790 [М+Н]4
223 М3 (т/ζ) : 790 [М+Н]4
224 Ме^ Ме ° М3 (т/ζ) : 792 [М+Н]4
Примеры 225-226.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 177(3), с получением соединений, перечисленных в табл. 30.
Таблица 30
Пример К11 Физические свойства и т.п.
225 о М3 (т/ζ): 762 [М+Н]4
226 М3 (т/ζ): 762 [М+Н]4
Пример 227.
Этиловый эфир (2Я,48)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-{ [этил-(2-трет-бутоксикарбонилэтил)] амино }пиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (70 мг) растворяют в 4н. растворе хлористого водорода в этилацетате (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2Я,48)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-{[этил-(2-карбоксиэтил)]амино}пиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (65 мг). М8 (т/ζ): 736 [М+Н]+.
Пример 228.
(1) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-иодпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,0 г), иодид меди (13 мг), карбонат калия (370 мг), этиленгликоль (0,15 мл) и 4-меркаптобутанол (0,14 мл) растворяют в изопропиловом спирте (1,5 мл) и смесь перемешивают при 80°С в атмосфере азота в течение 15 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и к полученной смеси добавляют этилацетат. Нерастворимые вещества удаляют
- 68 011670 фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1— 7:3) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-гидроксибутилсульфанил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (705 мг). М8 (т/ζ): 725 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-гидроксибутилсульфанил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (500 мг) растворяют в хлороформе (2 мл) и к полученной смеси при охлаждении льдом добавляют мхлорпербензойную кислоту (75%, 636 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3—1:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-гидроксибутилсульфонил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (309 мг). М8 (т/ζ): 757 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-гидроксибутилсульфонил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг) и 1,1,1-трис(ацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он (269 мг) растворяют в метиленхлориде (2 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч. К смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—1:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропилсульфонил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (103 мг). М8 (т/ζ): 771 [М+Н]+.
Пример 229.
(1) Этиловый эфир (2Я,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3 г), этиловый эфир 2-хлор-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (5,85 г) и диизопропилэтиламин (3,3 мл) растворяют в 1,4-диоксане (25 мл) и смесь перемешивают при 130°С в течение одной недели. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 6:1—4:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-(5этоксикарбонил-4-метилтиазол-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (1,93 г). М8 (т/ζ): 486 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2Я,48)-4-(5-этоксикарбонил-4-метилтиазол-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,9 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 282 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и к полученной смеси при охлаждении льдом добавляют 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (1,56 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляют насыщенный водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-(5-этоксикарбонил-4-метилтиазол-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,62 г). М8 (т/ζ): 712 [М+Н]+.
Пример 230.
Этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-этоксикарбонил-4-метилтиазол-2ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (250 мг) и моногидрат гидроксида лития (147 мг) растворяют в смеси этанола (5 мл) и 2н. водного раствора гидроксида натрия (703 мкл) и смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 2н. водным раствором хлористо-водородной кислоты. Затем к смеси добавляют этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—19:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-карбокси-4-метилтиазол-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (189 мг). М8 (т/ζ): 684 [М+Н]+.
Пример 231.
(1) Этиловый эфир (2Я,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (10,0 г), 2,5-дибромпиридин (15 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (2,9 г), 2дициклогексилфосфино-2'-(^№диметиламино)бифенил (2,5 г) и трет-бутоксид натрия (6,1 г) растворяют в толуоле (100 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой
- 69 011670 промывают водой и к полученной смеси добавляют насыщенный солевой раствор и ΝΗ-силикагель и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1 —>4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-(5-бромпиридин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,56 г). М§ (т/ζ): 472/474 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-(5-бромпиридин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (2,4 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) и к полученной смеси при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (40%, 335 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и к полученной смеси добавляют 3,5-бис(трифторметилбензил бромид (1,1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. К смеси добавляют при охлаждении льдом воду и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением этилового эфира (2К,4§)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиридин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (1,72 г). М§ (т/ζ): 698/700 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиридин-2-ил)}амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,72 г), [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий (54 мг), ацетат калия (725 мг) и бис(пинаколат)дибор (938 мг) растворяют в деаэрированном диметилсульфоксиде (7 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (7,5 мл) и к полученной смеси добавляют 30% водный раствор перекиси водорода (2,8 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 3 ч. К смеси добавляют при охлаждении льдом насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1—3:2) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5гидроксипиридин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (851 мг). М§ (т/ζ): 636 [М+Н]+.
(4) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиридин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (1,5 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (15 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 15 мин и к полученной смеси добавляют этиловый эфир 4броммасляной кислоты (69 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (132 мг). М§ (т/ζ): 750 [М+Н]+.
(5) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (120 мг) растворяют в этаноле (0,8 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,24 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (0,24 мл) и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3—1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (105 мг). М§ (т/ζ): 722 [М+Н]+.
Пример 232.
НО.
- 70 011670
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 231(4)(5), с получением соединения примера 232. М8 (т/ζ): 736 [М+Н]+.
Пример 233.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-(5-бромпиримидин-2-ил) амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (18 г) растворяют в тетрагидрофуране (180 мл) и затем добавляют дитрет-бутилдикарбонат (24,8 г) и каталитическое количество диметиламинопиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)-трет-бутоксикарбонил]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (22,5 г). М8 (т/ζ): 573/575 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)-трет-бутоксикарбонил]амино-2-этил-6- трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (22,5 г) растворяют в 1,4-диоксане (110 мл) и затем добавляют иодид меди (I) (375 мг), иодид натрия (11,8 г) и НИ-диметилэтан-1.2-диамин (0,42 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-[трет-бутоксикарбонил-(5иодпиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (21,6 г). М8 (т/ζ): 621 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2К,48)-4-[трет-бутоксикарбонил-(5-иодпиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,0 г), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (35 мг), ацетат калия (475 мг) и бис(пинаколат)дибор (615 мг) растворяют в деаэрированном диметилсульфоксиде (8 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) и к полученной смеси добавляют при охлаждении льдом избыточное количество 30% водного раствора перекиси водорода и смесь перемешивают в течение 6 ч. К смеси добавляют при охлаждении льдом насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ: метанол = 1:0—19:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-[трет-бутоксикарбонил-(5-гидроксипиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,7 г). М8 (т/ζ): 511 [М+Н]+.
(4) Этиловый эфир (2К,48)-4-[трет-бутоксикарбонил-(5-гидроксипиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (800 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 72 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и к полученной смеси добавляют 1хлор-2-метилсульфанилэтан (259 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют при охлаждении льдом воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:7) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{трет-бутоксикарбонил-[5-(2метилсульфанилэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (200 мг). М8 (т/ζ): 585 [М+Н]+.
(5) Этиловый эфир (2К,48)-4-{трет-бутоксикарбонил-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в 4н. растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (1,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17,5 ч. К реакционному раствору добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-2-этил-4-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2ил]амино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (170 мг). М8 (т/ζ): 485 [М+Н]+.
(6) Этиловый эфир (2К,48)-2-этил-4-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2-ил]амино-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (160 мг) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (1,5 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 15 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и к полученной смеси
- 71 011670 добавляют 3,5-дибромбензилбромид (141 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. К смеси добавляют при охлаждении льдом 0,5н. раствор хлористо-водородной кислоты и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(3,5-дибромбензил)-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (110 мг). М8 (т/ζ): 733 [М+Н]+.
(7) Этиловый эфир (2В,48)-4-{(3,5-дибромбензил)-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и затем добавляют цианид цинка (35,3 мг) и каталитическое количество татракис(трифенилфосфин)палладия и смесь перемешивают при 110°С в течение 17,5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(3-бром-5цианобензил)-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (28 мг, М8 (т/ζ): 678/680 [М+Н]+) и этилового эфира (2В,48)-4-{(3,5дицианобензил)-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (50 мг, М8 (т/ζ): 625 [М+Н]+).
(8) Этиловый эфир (2В,48)-4-{(3-бром-5-цианобензил)-[5-(2-метилсульфанилэтокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (25 мг) растворяют в хлороформе (0,5 мл), к полученной смеси добавляют м-хлорпербензойную кислоту (75%, 17 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 мин. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3—1:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(3-бром-5-цианобензил)-[5-(2метилсульфонилэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (29 мг). М8 (т/ζ): 710/712 [М+Н]+.
Пример 234.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 233(8), с получением соединения примера 234. М8 (т/ζ): 657 [М+Н]+.
Пример 235.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,0 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 89 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляют 3-циано-5-трифторметилбензилбромид (669 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. К смеси добавляют воду и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2В,48)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3-циано-5-трифторметилбензил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,08 г). М8 (т/ζ): 656/658 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,48)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3-циано-5-трифторметилбензил)]амино-2- этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (250 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (35 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил (45 мг), трет-бутоксид натрия (55 мг) и этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (88 мкл) растворяют в толуоле (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционный раствор перемешивают при 80°С в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1—3:2 ) с получением этилового эфира (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(4-этоксикарбонилпиперидин-1ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
- 72 011670 (126,8 мг). МЗ (т/ζ): 733 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2В,4З)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(4-этоксикарбонилпиперидин-1ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (120 мг) растворяют в этаноле (4 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (1 мл) и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3—1:1) и ЖХ/МЗ (СЛРСЕЬ РАК МО II (ЗЫке1йо Со., Ий.), вода:метанол = 60:40—метанол, 40 мл/мин) с получением этилового эфира (2В,4З)-4-{[5-(4-карбоксипиперидин-1ил)пиримидин-2-ил]-(3-циано-5-трифторметилбензил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (18,6 мг). МЗ (т/ζ): 719 [М+Н]+.
Пример 236.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 235(2)- (3), с получением соединения примера 236. МЗ (т/ζ): 719 [М+Н]+.
Пример 237.
(1) Этиловый эфир (2В,4З)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3-циано-5-трифторметилбензил)]амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (10 г), [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий (395 мг), ацетат калия (5,3 г) и бис(пинаколат)дибор (6,8 г) растворяют в деаэрированном диметилсульфоксиде (50 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и к полученной смеси добавляют 30% водный раствор перекиси водорода (9 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 16 ч. К смеси добавляют при охлаждении льдом насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением этилового эфира (2В,4З)-4-[(3-циано-5-трифторметилбензил)-(5-гидроксипиримидин-2ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (7,7 г). МЗ (т/ζ): 594 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2В,4З)-4-[(3-циано-5-трифторметилбензил)-(5-гидроксипиримидин-2- ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (500 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (2,5 мл) и к смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 119 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляют этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (185 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат при охлаждении льдом и смесь разделяют. Органический слой промывают 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 9:1—7:3) с получением этилового эфира (2В,4З)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (380 мг). МЗ (т/ζ): 708 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2В,4З)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (370 мг) растворяют в смеси этанола (1,5 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,79 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (0,8 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) и ЖХ/МЗ (САРСЕЬ РАК МО II (ЗЫке1йо Со. Ь1й.), вода:метанол = 50:50—метанол, 40 мл/мин) с получением этилового эфира (2В,4З)-4-{[5-(3карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]-(3-циано-5-трифторметилбензил)}амино-2-этил-6-трифторметил- 73 011670
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (167 мг). М8 (т/ζ): 680 [М+Н]+. Пример 238.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 237(2)- (3), с получением соединения примера 238. М8 (т/ζ): 694 [М+Н]+.
Пример 239.
(1) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (330 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (2,5 мл) и затем добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (11 мг), ацетат калия (147 мг) и бис(пинаколат)дибор (190 мг) и смесь перемешивают при 80°С в атмосфере азота в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют насыщенный солевой раствор и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,3 мл) и затем к смеси добавляют по каплям 30% водный раствор перекиси водорода (3 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и к смеси добавляют при охлаждении льдом насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Затем к смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1—3:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (144 мг). М8 (т/ζ): 599 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (141 мг) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (1,5 мл) и затем добавляют карбонат калия (65 мг) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (44 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный солевой раствор и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат =4:1—3:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (141 мг). М8 (т/ζ): 713 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (137 мг) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при 40°С в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 10% водным раствором лимонной кислоты. Затем к смеси добавляют этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (123 мг). М8 (т/ζ): 685 [М+Н]+.
Пример 240.
(1) Этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,28 г) растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (63%, 107 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при 0°С в атмосфере азота в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют хлорметилметиловый эфир (0,40 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 10:1) с получением этилового эфира (2Я,48)-4{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-метоксиметокси-3,4-дигидро
- 74 011670
2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,95 г). М8 (т/ζ): 693/691 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-метоксиметокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,93 г) растворяют в диметилсульфоксиде (8 мл) и смесь деаэрируют. К смеси добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (61 мг), ацетат калия (822 мг) и бис(пинаколат)дибор (1,06 г) и смесь перемешивают при 80°С в атмосфере азота в течение 45 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют насыщенный солевой раствор и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (24 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (14 мл) и затем добавляют по каплям 30% водный раствор перекиси водорода (10 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и к полученной смеси добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом и затем к смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-метоксиметокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-
1- карбоновой кислоты (1,49 г). М8 (т/ζ): 629 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-
2- этил-6-метоксиметокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,49 мг) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (7 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 109 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционному раствору добавляют этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,52 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют воду и смесь этилацетат-гексан = 4:1 при охлаждении льдом и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—7:3) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин2-ил]}амино-2-этил-6-метоксиметокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,29 г). М8 (т/ζ): 743 [М+Н]+.
(4) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метоксиметокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,29 г) растворяют в тетрагидрофуране (5,2 мл) и к полученной смеси добавляют 6н. раствор хлористоводородной кислоты (0,58 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при 50°С в течение 2,5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—7:3—хлороформ:метанол = 9:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (614 мг, М8 (т/ζ): 699 [М+Н]+) и этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (550 мг, М8 (т/ζ): 671 [М+Н]+).
(5) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (610 мг) и пиридин (4 24 мкл) растворяют в метиленхлориде (4 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (354 мкл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают в течение 3,5 ч и затем добавляют насыщенный водный раствор лимонной кислоты и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметансульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (555 мг). М8 (т/ζ): 831 [М+Н]+.
(6) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметансульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (220 мг), диметиламин (2н. раствор в тетрагидрофуране, 0,16 мл), ацетат палладия (0,6 мг), 2(ди-трет-бутилфосфино)дифенил (3,3 мг) и трет-бутоксид натрия (36 мг) растворяют в толуоле (0,52 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 21 ч в атмосфере азота в герметически закрытом сосуде. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хромато
- 75 011670 графией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—7:3) с получением этилового эфира (2К, 48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-6-диметиламино-2этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (53 мг). М8 (т/ζ): 726 [М+Н]+.
(7) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-6-диметиламино-2-этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (48 мг) растворяют в этаноле (0,3 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением этилового эфира (2К,48)-4-{[3,5- бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]}амино-6-диметиламино-2-этил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (29 мг). М8 (т/ζ): 698 [М+Н]+.
Пример 241.
(1) (2К*,48*)-4-Бензилоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (112,8 г) растворяют в метаноле (1000 мл) и к смеси добавляют 10% палладий на углероде (5,64 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Палладий на углероде удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют н-гексан и осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают с получением (2К*,48*)-(4-амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (70,3 г). М8 (т/ζ): 245 [М+Н]+.
(2) (2К*,48*)-(4-Амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (70 г) и ди-третбутилдикарбонат (68,2 г) растворяют в тетрагидрофуране (500 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к полученной смеси добавляют н-гексан. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием с получением (2К*,48*)-4-трет-бутоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (90,7 г). М8 (т/ζ): 345 [М+Н]+.
(3) (2К*,48*)-4-трет-Бутоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (90,58 г) и триэтиламин (44 мл) растворяют в метиленхлориде (900 мл) и к полученной смеси добавляют трифосген (31,2 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток и бензиловый спирт (54,4 мл) растворяют в тетрагидрофуране (900 мл), к полученной смеси добавляют гидрид натрия (20,2 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира с получением бензилового эфира (2К*,48*)-4-третбутоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (104,7 г). М8 (т/ζ): 496 [М+Н2О]+.
(4) Бензиловый эфир (2К*,48*)-4-трет-бутоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (104,5 г) растворяют в хлороформе (500 мл) и к полученной смеси добавляют 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате (500 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют изопропиловый эфир и осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают с получением бензилового эфира (2К*,48*)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, гидрохлорида (88,0 г). М8 (т/ζ): 379 [М-НС1]+.
(5) Гидрохлорид бензилового эфира (2К*,48*)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (12 г) растворяют в смеси 2н. водного раствора гидроксида натрия и этилацетата и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток и 5-бром-2хлорпиримидин (16,8 г) и диизопропилэтиламин (15 мл) растворяют в 1,4-диоксане (100 мл) и смесь перемешивают при 130°С в течение 24 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—4:1) с получением бензилового эфира (2К*,48*)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (9,39 г). М8 (т/ζ): 535/537 [М+Н]+.
(6) Бензиловый эфир (2К*,48*)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (5 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,71 г), третбутоксид натрия (1,35 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (2,22 г) и морфолин (1,22 мл) растворяют в толуоле (50 мл) и смесь перемешивают при 50°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органи
- 76 011670 ческий слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1—1:1), затем колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1—1:1) с получением бензилового эфира (2К*,48*)-2-этил-4-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил] амино-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,58 г). М8 (т/ζ): 542 [М+Н]+.
(7) Бензиловый эфир (2К*,48*)-2-этил-4-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]амино-6- трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,57 г) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 257 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 3,5-дибромбензилбромид (2,64 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 6:1—4:1) с получением бензилового эфира (2К*,48*)-4-{(3,5-дибромбензил)-[5(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,41 г). М8 (т/ζ): 788/780 [М+Н]+.
(8) Бензиловый эфир (2К*,48*)-4-{(3,5-дибромбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-
2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,38 г), каталитическое количество татракис(трифенилфосфин)палладия и цианид цинка (779 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) и смесь перемешивают при 110°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—2:1) с получением бензилового эфира (2К*,48*)-4-{(3,5-дицианобензил)-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,66 г). М8 (т/ζ): 682 [М+Н]+.
Пример 242.
(1) Бензиловый эфир (2К*,48*)-4-{(3,5-дицианобензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,6 г) растворяют в смеси метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) и к полученной смеси добавляют каталитическое количество 10% палладия на углероде и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение одного часа. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1—1:1) с получением (2К*,48*)-4-{(3,5-дицианобензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,07 г). М8 (т/ζ): 548 [М+Н]+.
(2) (2К*,48*)-4-{(3,5-Дицианобензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (150 мг) и триэтиламин (76 мкл) растворяют в дихлорметане (1,5 мл) и к полученной смеси добавляют трифосген (33 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток и этиленгликоль (1 мл) растворяют в тетрагидрофуране (2,5 мл) и затем добавляют при охлаждении льдом триэтиламин (400 мкл) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:2—1:4) с получением 2-окисэтилового эфира (2К*,48*)-4-{(3,5-дицианобензил)-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (156 мг). М8 (т/ζ): 636 [М+Н]+.
Пример 243.
(2К*,48*)-4-{(3,5-Дицианобензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (200 мг) и 2-бромэтилизоцианат (200 мкл) растворяют в толуоле (2 мл) и смесь перемешивают при 90°С в течение 8 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 100 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при 90°С в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:4—0:1) с получением (2К*,48*)-4-{(3,5
- 77 011670 дицианобензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-этил-6трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (97 мг). М8 (т/ζ): 617 [М+Н]+.
Пример 244.
(1) 4-Аминобензотрифторид (100 г) и бензотриазол (74 г) растворяют в толуоле (1200 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям пропиональдегид (49,3 мл) при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют гептан (600 мл) и смесь затем перемешивают в течение 30 мин. Осажденные вещества собирают фильтрованием и промывают гептаном с получением {[1-(бензотриазол-1-ил)пропил]-(4-трифторметилфенил)}амина (140,9 г).
(2) {[1-(Бензотриазол-1-ил)пропил]-(4-трифторметилфенил)}амин (140 г), 1-фенилэтиловый эфир (8)-винилкарбаминовой кислоты (83,5 г) и п-толуолсульфоновую кислоту (1,66 г) растворяют в толуоле (1500 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 3 ч. К смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира с получением (2В,48)-4-((8)-1-фенилэтоксикарбониламино)-2-этил-6-трифторметил-1, 2,3,4-тетрагидрохинолина (36,4 г). М8 (т/ζ): 393 [М+Н]+.
(3) (2В,48)-4-((8)-1-Фенилэтоксикарбониламино)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (2,25 г) растворяют в смеси метанола (15 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (200 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Палладий на углероде удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное соединение растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и к полученной смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,25 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—7:3) с получением (2В,48)4-трет-бутоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2,0 г). М8 (т/ζ): 345 [М+Н]+.
(4 ) (2В,48)-4-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (2,0 г) и триэтиламин (972 мкл) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и к полученной смеси добавляют трифосген (690 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток и бензиловый спирт (1,2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (446 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (10 мл) и к полученной смеси добавляют 4н. раствор хлористого водорода в этилацетате (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением бензилового эфира (2В,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,73 г). М8 (т/ζ): 379: [М+Н]+.
(5) Бензиловый эфир (2В,48)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1- карбоновой кислоты (1,73 г) и 5-бром-2-хлорпиримидин (2,21 г) растворяют в 1,4-диоксане (20 мл) и к полученной смеси добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,99 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный солевой раствор и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—3:1) с получением бензилового эфира (2В,48)-4-(5бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,02 г). М8 (т/ζ): 535/537 [М+Н]+.
(6) Бензиловый эфир (2В,48)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,0 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (177 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 20 мин и к полученной смеси добавляют 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (1,03 мл) и смесь перемешивают при этой температуре в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 95:5—3:1) с получением бензилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,19 г). М8 (т/ζ): 761/763 [М+Н]+.
(7) Бензиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2
- 78 011670 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,15 г) этиловый эфир изонипекотиновой кислоты (634 мкл), трет-бутоксид натрия (407 мг) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (337 мг) растворяют в толуоле (20 мл) и к полученной смеси добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (258 мг) и смесь разделяют. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—4:1) с получением бензилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (1,30 г). М8 (т/ζ): 838 [М+Н]+.
(8) Бензиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-этоксикарбонилпиперидин-1- ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,28 г) растворяют в этаноле (15 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (200 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1,5 ч. Палладий на углероде удаляют фильтрованием и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—4:1) с получением (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,02 г). М8 (т/ζ): 704 [М+Н]+.
(9) (2К,48)-4-{[3,5-бис(Трифторметил)бензил]-[5-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (250 мг) и триэтиламин (60 мкл) растворяют в метиленхлориде (3 мл) и к полученной смеси добавляют трифосген (42 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают тетрагидрофураном (1 мл) и затем добавляют 2-фторэтанол (0,5 мл), триэтиламин (0,5 мл) и 4-диметиламинопиридин (10 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—4:1) с получением 2-фторэтилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (215 г). М8 (т/ζ): 794 [М+Н]+.
Примеры 245-247.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 244(9), с получением соединений, перечисленных в табл. 31.
Таблица 31
Пример К11 Физические свойства и т.п.
245 Ме Р М3 (ш/ζ): 812 [М+Н]+
246 0 ί— /~° Ме М3 (т/ζ): 830 [М+Н]+
247 °ю- /-0 λ—1 Ме М3 (т/ζ): 792 [М+Н]+
Пример 248.
(1) Бензиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2- 79 011670 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (4,87 г), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (140 мг), ацетат калия (1,88 г) и бис(пинаколат)дибор (3,25 г) растворяют в диметилсульфоксиде (45 мл) и смесь перемешивают при 80°С в атмосфере азота в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям 30% водный раствор перекиси водорода (10 мл) при охлаждении льдом. Через час после этого к реакционной смеси добавляют при охлаждении льдом насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и избыточное количество перекиси водорода поглощается. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—4:1) с получением бензилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил](5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,73 г). М8 (т/ζ): 699 [М+Н]+.
(2) Бензиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2- ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,71 г) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (617 мкл) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл), к полученной смеси добавляют карбонат калия (644 мг) и смесь перемешивают при 45°С в течение ночи. К смеси добавляют этилацетат и насыщенный солевой раствор и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—4:1) с получением бензилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 карбоновой кислоты (2,78 г). М8 (т/ζ): 813 [М+Н]+.
(3) Бензиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (2,77 г) растворяют в этаноле (30 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (500 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Палладий на углероде удаляют фильтрованием и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—4:1) с получением (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-
2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2,23 г). М8 (т/ζ): 679 [М+Н]+.
(4) (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (319 мг) и триэтиламин (79 мкл) растворяют в метиленхлориде (2 мл) и к полученной смеси добавляют трифосген (56 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и затем добавляют 2-фторэтанол (0,5 мл), триэтиламин (0,5 мл) и 4-диметиламинопиридин (10 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—4:1) с получением 2-фторэтилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (173 мг). М8 (т/ζ): 769 [М+Н]+.
Примеры 249-253.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 248(4), с получением соединений, перечисленных в табл. 32.
- 80 011670
Пример кА Физические свойства и т.п.
249 О Р г М3 (т/ζ): 805 [М+Н]+
250 О Ме^оА/\/о\ /\^Ме Ме М3 (т/ζ): 779 [М+Н]+
251 о х^ХГХЧ'Ме Ме М3 (т/ζ): 793 [М+Н]+
252 О Ме X Ме М3 (т/ζ): 765 [М+Н]*
253 о М3 (т/ζ): 781 [М+Н]+
Таблица 32
Примеры 254-261.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 177(3), с получением соединений, перечисленных в табл. 33.
Таблица 33
Пример - КА Физические свойства и т.п.
254 ноЮ- М3 (т/ζ): 766 [М+Н]+
255 „оН>- Е М3 (т/ζ): 784 [М+Н]+
256 ноЮ- М3 (т/ζ): 802 [М+Н]+
257 о ноА^хх°х М3 (т/ζ): 741 [М+Н]+
258 О ноА^\/\ М3 (т/ζ): 777 [М+Н]+
259 о нсА—\ /\^Ме Ме М3 (т/ζ): 751 [М+Н]+
260 о ноА~/х^<\ Ме М3 (т/ζ): 765 [М+Н]+
261 о Н0'^/Х'°'х Ме -Ч Ме М3 (т/ζ): 737 [М+Н]+
- 81 011670
Пример 262.
о
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 248(4) и примере 177(3), с получением соединения примера 262. МБ (т/ζ): 791 [М+Н]+.
Пример 263.
2- Окисэтиловый эфир (2К,4Б)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-этоксикарбонилпиперидин-
1- ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (215 мг) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и к полученной смеси добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют этилацетат и 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:4) с получением 2-окисэтилового эфира (2К,4Б)-4{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (47 мг, МБ (т/ζ): 764 [М+Н]+) и (2К,4Б)4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (90 мг, МБ (т/ζ): 676 [М+Н]+).
Пример 264.
3- Оксипропиловый эфир (2К,4Б)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси) пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (165 мг) растворяют в этаноле (2 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (317 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют этилацетат и 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на тонком слое силикагеля (гексан:этилацетат =1:1) с получением 3-оксипропилового эфира (2К,4Б)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил][5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (37 мг, МБ (т/ζ): 753 [М+Н]+) и 3-ацетоксипропилового эфира (2К,4Б)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (116 мг, МБ (т/ζ): 795 [М+Н]+).
Пример 265.
(1) Бензиловый эфир (2К,4Б)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (7,9 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (35 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (737 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 20 мин и к полученной смеси добавляют 3-бромметил-5-цианобензотрифторид (5,85 г) и смесь перемешивают при этой температуре в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют этилацетат и насыщенный солевой раствор и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—3:1) с получением бензилового эфира (2К,4Б)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3-циано-5-трифторметилбензил)]амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (4,84 г). МБ (т/ζ): 718/720 [М+Н]+.
(2) Бензиловый эфир (2К,4Б)-4-[(5-бромпиримидин-2-ил)-(3-циано-5-трифторметилбензил)]амино-
2- этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (4,82 г), [1,1'-бис(дифенил- фосфино)ферроцен]дихлорпалладий (14 7 мг) и ацетат калия (1,98 г) и бис(пинаколат)дибор (2,56 г) растворяют в диметилсульфоксиде (30 мл) и смесь перемешивают при 80°С в атмосфере азота в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют этилацетат и насыщенный солевой раствор и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (80 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям 30% водный раствор перекиси водорода (50 мл) при охлаждении льдом. Через час после этого к смеси добавляют при охлаждении льдом насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и избыточное количество перекиси водорода поглощается. К смеси добавляют этилацетат и воду и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пони
- 82 011670 женном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 9:1—7:3) с получением бензилового эфира (2К,4Б)-4-[(3-циано-5-трифторметилбензил)-(5гидроксипиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,47 г). МБ (т/ζ): 656 [М+Н]+.
(3) Бензиловый эфир (2К,4Б)-4-[(3-циано-5-трифторметилбензил)-(5-гидроксипиримидин-2- ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,46 г) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (597 мкл) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и к полученной смеси добавляют карбонат калия (622 мг) и смесь перемешивают при 50°С в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют этилацетат и воду и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—3:2) с получением бензилового эфира (2К,4Б)-4-{(3-циано-5трифторметилбензил)-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,29 г). МБ (т/ζ): 770 [М+Н]+.
(4) Бензиловый эфир (2К,4Б)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(3-этоксикарбонилпропокси) пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,28 г) растворяют в этаноле (25 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (500 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение одного часа. Палладий на углероде удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—3:1) с получением (2К,4Б)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,77 г). МБ (т/ζ): 636 [М+Н]+.
(5) (2К,4Б)-4-{(3-Циано-5-трифторметилбензил)-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2- ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (500 мг) и триэтиламин (132 мкл) растворяют в метиленхлориде (5 мл) и к полученной смеси добавляют трифосген (93 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и затем добавляют 2,2,2трифторэтанол (0,5 мл) и триэтиламин (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5—7:3) с получением 2,2,2-трифторэтилового эфира (2К,4Б)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(3этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты 457 мг). МБ (т/ζ): 762 [М+Н]+.
(6) 2,2,2-Трифторэтиловый эфир (2К,4Б)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(3-этоксикарбонил- пропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (436 мг) растворяют в этаноле (2 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (859 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор лимонной кислоты и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =9:1—3:2) и ЖХ/МБ (САРСЕЬ РАК МС II (БЫкеИо Со. Ыб.), вода:метанол = 60:40—метанол, 40 мл/мин) с получением 2,2,2-трифторэтилового эфира (2К,4Б)-4-{[5-(3карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]-(3-циано-5-трифторметилбензил)}амино-2-этил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (82 мг, МБ (т/ζ): 734 [М+Н]+) и 2,2,2-трифторэтилового эфира (2К,4Б)-4-{(3-карбокси-5-трифторметилбензил)-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (70 мг, МБ (т/ζ): 781 [М+Н]+).
Пример 266.
(1) Бензиловый эфир (2К*,4Б*)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (13 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 1,2 г) при охлаждении льдом, а затем 3,5бис(трифторметил)бензилбромид (6,68 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17,5 ч. К смеси добавляют воду и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1) с получением бензилового эфира (2К*,4Б*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (20,6 г). МБ (т/ζ): 761/763 [М+Н]+.
- 83 011670 (2) Бензиловый эфир (2В*,4З*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (18,3 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (439,5 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил (572,3 мг), трет-бутоксид натрия (3,46 г) и морфолин (3,14 мл) растворяют в толуоле (120 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор перемешивают при 80°С в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют ΝΗ-силикагель и смесь фильтруют. К фильтрату добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 9:1—6:1) с получением бензилового эфира (2В*,4З*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (11,2 г). МЗ (т/ζ): 768 [М+Н]+.
(3) Бензиловый эфир (2В*,4З*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (11,2 г) растворяют в смеси тетрагидрофурана (90 мл) и метанола (30 мл) и к полученной смеси добавляют 10% палладий на углероде (5 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 21 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (хлороформ) и колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением (2В*,4З*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (8,9 г). МЗ (т/ζ): 634 [М+Н]+.
(4) (2В*,4З*)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (300 мг) растворяют в метиленхлориде (2,5 мл) и затем добавляют триэтиламин (197 мкл) и трифосген (147 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и 40 мин. Реакционный раствор концентрируют и остаток растворяют в тетрагидрофуране (2,5 мл) и затем добавляют триэтиламин (0,6 мл), каталитическое количество 4(диметиламино)пиридина и пентан-1,5-диол (0,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—1:1) с получением 5оксипентилового эфира (2В*,4З*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил) пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (261 мг). МЗ (т/ζ): 764 [М+Н]+.
Пример 267.
(1) (2В*,4З*)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (500 мг) растворяют в метиленхлориде (3 мл) и затем добавляют триэтиламин (212 мкл) и трифосген (150 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и затем добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и затем добавляют 4гидроксиметил-1-трет-бутоксикарбонилпиперидин (204 мг) и гидрид натрия (30 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К смеси добавляют насыщенный солевой раствор и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—3:2) с получением (1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)метилового эфира (2В*,4З*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (282 мг). МЗ (т/ζ): 875 [М+Н]+.
(2) (1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)метиловый эфир (2В*,4З*)-4-{[3,5-бис(трифтор- метил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (282 мг) растворяют в этилацетате (3 мл) и к полученной смеси добавляют 4н. раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 9:1—7:3) с получением пиперидин-4илметилового эфира (2В*,4З*)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (38 мг). МЗ (т/ζ): 775 [М+Н]+.
Пример 268.
(1) Этиловый эфир (2В*,4З*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2
- 84 011670 этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (13,7 г) растворяют в метиленхлориде (100 мл) и смесь охлаждают до -70°С и к полученной смеси добавляют по каплям трибромид бора (раствор 1М в метиленхлориде, 41,4 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор постепенно нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 1,5 ч. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 19:1—1:1) с получением этилового эфира (2Я*,48*)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,1 г). М8 (т/ζ): 647/649 [М+Н]+.
(2) Этиловый эфир (2Я*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,1 г) имидазол (0,98 г) и третбутилдиметилсилилхлорид растворяют в Ν,Ν-диметилформальдегиде (25 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15,5 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—4:1) с получением этилового эфира (2Я*,48*)-
4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)2-этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,88 г). М8 (т/ζ): 761/763 [М+Н]+.
(3) Этиловый эфир (2Я*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-6(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,85 г), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (111 мг), ацетат калия (1,5 г) и бис(пинаколат)дибор (1,9 г) растворяют в деаэрированном диметилсульфоксиде (50 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и к полученной смеси добавляют 30% водный раствор перекиси водорода (3,4 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение одного часа и 45 мин. К смеси добавляют при охлаждении льдом насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением этилового эфира (2Я*,48*)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (2,0 г). М8 (т/ζ): 585 [М+Н]+.
(4) Этиловый эфир (2Я*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2- ил)}амино-2-этил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,0 г) растворяют в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (62,7%, 144 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляют этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (502 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционному раствору добавляют при охлаждении льдом воду и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—1:1) с получением этилового эфира (2Я*,48*)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпропокси)пиримидин-2-ил]}амино-6-(3-этоксикарбонилпропокси)-2-этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (578 мг). М8 (т/ζ): 813 [М+Н]+.
(5) Этиловый эфир (2Я*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-этоксикарбонилпро- покси)пиримидин-2-ил]}амино-6-(3-этоксикарбонилпропокси)-2-этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (300 мг) растворяют в этаноле (1,75 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,55 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (0,55 мл) и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—9:1) с получением этилового эфира (2Я*,48*)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2-ил]}амино-6-(3-карбоксипропокси)-2этил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (207 мг). М8 (т/ζ): 757 [М+Н]+.
Пример 269.
(1) (2Я*,48*)-4-{ [3,5-бис(Трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (1,0 г) и триэтиламин (424 мкл) растворяют в метиленхлориде (6,5 мл) и к полученной смеси добавляют трифосген (300 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этил- 85 011670 ацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток и 2-бромэтанол (1 мл) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и затем добавляют триэтиламин (460 мкл) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляют насыщенный солевой раствор и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением 2-бромэтилового эфира (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,51 г) как неочищенный продукт. М§ (т/ζ): 784/786 [М+Н]+.
(2) Неочищенный 2-бромэтиловый эфир (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5- (морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (750 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляют этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (442 мкл) и карбонат калия (400 мг) и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 7:3—1:1) с получением 2-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)этилового эфира (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (439 мг). М§ (т/ζ): 861 [М+Н]+.
(3) 2-(4-Этоксикарбонилпиперидин-1-ил)этиловый эфир (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бен- зил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (439 мг) растворяют в этаноле (8 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям 1н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—9:1) с получением 2-(4-карбоксипиперидин-1ил)этилового эфира (2К*,4§*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (307 мг). М§ (т/ζ): 833 [М+Н]+.
Пример 270.
.ОН
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 269, с получением соединения примера 270. М§ (т/ζ): 847 [М+Н]+.
Пример 271.
(1) 5-Оксипентиловый эфир (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4- ил)пиримидин-2-ил])амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в дихлорметане (1,5 мл) и к полученной смеси добавляют [1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он] (124 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—3:2) с получением 4-формилбутилового эфира (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (104 мг). М§ (т/ζ): 762 [М+Н]+.
(2) 4-Формилбутиловый эфир (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (100 мг) растворяют в смеси трет-бутанол:вода (4:1, 1,5 мл) и затем добавляют 2-метил-2-бутен (77 мкл), дигидрат дигидрофосфата натрия (28 мг) и хлорит натрия (47 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат и смесь разделяют.
Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хрома
- 86 011670 тографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—19:1) с получением 4-карбоксибутилового эфира (2В*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (43,1 мг). М8 (т/ζ): 778 [М+Н]+.
Пример 272.
(1) Этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3 г) растворяют в смеси тетрагидрофуран:этанол (1:1, 30 мл) и к полученной смеси добавляют гидроксид натрия (858 мг) и смесь перемешивают при 80°С в течение 9 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и к полученной смеси добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты (22 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—3:1) и колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (гексан: этилацетат = 9:1—3:1) с получением (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,79 г). М8 (т/ζ): 626/628 [М+Н]+.
(2) (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (800 мг) растворяют в дихлорметане (6 мл) и к полученной смеси добавляют триэтиламин (444 мкл) и трифосген (303 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием при помощи диэтилового эфира. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (6 мл) и к смеси добавляют 60% гидрид натрия (92 мг) и 1,5-пентандиол (400 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением 5оксипентилового эфира (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (643,6 мг). М8 (т/ζ): 757/759 [М+Н]+.
(3) 5-Оксипентиловый эфир (2В, 48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (640 мг) растворяют в ацетоне (5 мл) и к полученной смеси добавляют 1,94М реагента Джонса Допс5) (1,38 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют при охлаждении льдом гидросульфит натрия и воду и смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением 4-карбоксибутилового эфира (2В,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (517,2 мг). М8 (т/ζ): 771/773 [М+Н]+.
(4) 4-Карбоксибутиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (510 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран:метанол (5:1, 6 мл) и к полученной смеси добавляют раствор 2М триметилсилилдиазометана в гексане (0,86 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1 ч и 40 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—4:1) с получением 4-метоксикарбонилбутилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (466 мг). М8 (т/ζ): 785/787 [М+Н]+.
(5) 4-Метоксикарбонилбутиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (460 мг) растворяют в толуоле (3,5 мл) и затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (54 мг), 2-(ди-третбутилфосфино)бифенил (36 мг), трет-бутоксид натрия (112 мг) и морфолин (102 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—9:1) с получением 4-карбоксибутилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил) бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (72,5 мг). М8 (т/ζ): 778 [М+Н]+.
Пример 273.
- 87 011670
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 272, с получением соединения примера 273. М8 (т/ζ): 764 [М+Н]+.
Пример 274.
(1) 6-Метоксикарбонилгексиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (574 мг), полученный обработкой соответствующих исходных соединений таким же способом, как в примере 272(1)-(4), растворяют в толуоле (4,5 мл) и затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (65 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (84 мг), морфолин (123 мкл) и трет-бутоксид натрия (136 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь нейтрализуют при помощи 10% водного раствора лимонной кислоты и к полученной смеси добавляют насыщенный солевой раствор и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—2:1—хлороформ:метанол = 100:1—19:1) с получением 6-метоксикарбонилгексилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (119 мг). М8 (т/ζ): 820[М+Н]+.
(2) 6-Метоксикарбонилгексиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-
4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (116 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (1 мл) и к смеси добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь подкисляют при помощи 10% водного раствора лимонной кислоты и к полученной смеси добавляют насыщенный солевой раствор и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением 6-карбоксигексилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (85 мг). М8 (т/ζ): 806 [М+Н]+.
Пример 275.
(1) Этиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,01 г) растворяют в хлороформе (20 мл) и к полученной смеси добавляют триметилсилилиодид (5 г) и смесь перемешивают в атмосфере азота при 55°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1) с получением (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2,22 г). М8 (т/ζ): 626/628 [М+Н]+.
(2) (2К,48)-4-{[3,5-бис(Трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (500 мг) растворяют в дихлорметане (4 мл) и затем добавляют триэтиламин (556 мкл) и трифосген (380 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к полученной смеси добавляют диэтиловый эфир и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и затем добавляют этиловый эфир 6-гидроксигексановой кислоты (156 мкл) и триэтиламин (167 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 60% гидрид натрия (38 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 9:1—4:1) с получением 5-этоксикарбонилпентилового эфира (2К,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (380 мг). М8 (т/ζ): 813/815 [М+Н]+.
(3) 5-Этоксикарбонилпентиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпири
- 88 011670 мидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (370 мг) растворяют в толуоле (2,5 мл) и затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (42 мг), 2-(дитрет-бутилфосфино)бифенил (27 мг), трет-бутоксид натрия (87 мг) и морфолин (79 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь перемешивают при 80°С в течение одного часа и 45 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—1:1) с получением 5-этоксикарбонилпентилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (90,3 мг, М8 (т/ζ): 820 [М+Н]+) и 5-карбоксипентилового эфира (2К,48)4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (67,7 мг, М8 (т/ζ): 792 [М+Н]+).
(4) 5-Этоксикарбонилпентиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (90 мг) растворяют в этаноле (1 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,16 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты (0,32 мл) и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением 5-карбоксипентилового эфира (2К,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (53 мг). М8 (т/ζ): 792 [М+Н]+.
Пример 276.
(1) (2К,48)-4-{[3,5-бис(Трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (1 г) растворяют в толуоле (3,5 мл) и затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (137 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (95 мг), третбутоксид натрия (460 мг) и морфолин (0,28 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением (2К,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4тетрагидрохинолина (780,3 мг). М8 (т/ζ): 634 [М+Н]+.
(2) (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (300 мг) растворяют в дихлорметане (2 мл) и затем добавляют триэтиламин (310 мкл) и трифосген (208 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к полученной смеси добавляют диэтиловый эфир и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и к смеси добавляют при охлаждении льдом 60% гидрид натрия (36 мг) и трет-бутиловый эфир 3гидроксипропионовой кислоты (131 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—3:2) с получением 2-трет-бутоксикарбонилэтилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (207 мг). М8 (т/ζ): 806 [М+Н]+.
(3) К 2-трет-бутоксикарбонилэтиловому эфиру (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (200 мг) добавляют 4н. раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—19:1) с получением 2-карбоксиэтилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (176,3 мг). М8 (т/ζ): 750 [М+Н]+.
Пример 277.
(1) (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (250 мг) растворяют в метиленхлориде (3 мл) и к полученной смеси добавляют триэтиламин (111 мкл) и затем добавляют при охлаждении льдом трифосген (316 мг). Смесь перемешивают в атмосфере азота при этой температуре в течение одного часа и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют простой эфир и осажденные не- 89 011670 растворимые вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют тетрагидрофуран (4 мл), метилгликолят (62 мкл) и гидрид натрия (62,7%, 30 мг) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализуют при помощи 10% водного раствора лимонной кислоты и к полученной смеси добавляют насыщенный солевой раствор и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1) с получением метоксикарбонилметилового эфира (2К,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (166 мг). М8 (т/ζ): 750 [М+Н]+.
(2) Метоксикарбонилметиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (163 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (2 мл) и к полученной смеси добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь подкисляют при помощи 10% водного раствора лимонной кислоты и к полученной смеси добавляют насыщенный солевой раствор и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—19:1) с получением карбоксиметилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (125 мг). М8 (т/ζ): 736 [М+Н]+.
Примеры 278-282.
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере 277, с получением соединений, перечисленных в табл. 34.
0%
О'—о—Р*
Таблица 34
Пример 283.
К [(28,4К)-(1-трет-бутоксикарбонил-2-метоксикарбонил)пирролидин-4-ил]овому эфиру (2К*,48*)4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (230 мг), полученному обработкой соответствующих исходных соединений таким же способом, как в примере 277(1), добавляют 4н. раствор хлористого водо- 90 011670 рода в 1,4-диоксане (1,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и 40 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт (223 мг) растворяют в метаноле (3 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К реакционному раствору добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты (0,14 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют гексан и диэтиловый эфир и смесь растворяют при нагревании. Смесь охлаждают до комнатной температуры и полученный порошкообразный продукт сушат при пониженном давлении с получением [(28,4К)-2-карбоксипирролидин-4-ил]ового эфира (2К*,48*)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (116 мг). М8 (т/ζ): 791 [М+Н]+.
Пример 284.
(1) (2К*,48*)-4-{ [3,5-бис(Трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (2,0 г) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и затем добавляют акрилоилхлорид (770 мкл) и триэтиламин (1,4 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—3:2) с получением (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-1-акрилоил-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолина (1,52 г). М8 (т/ζ): 688 [М+Н]+.
(2) (2К*,48*)-4-{ [3,5-бис(Трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-1акрилоил-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (500 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и к полученной смеси добавляют этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,1 мл) и смесь перемешивают при 45°С в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на ΝΗ-силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино2-этил-1-[2-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)этил]карбонил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолина (539 мг). М8 (т/ζ): 845 [М+Н]+.
(3) (2К*,48*)-4-{ [3,5-бис(Трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-1-[2-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)этил]карбонил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (150 мг) растворяют в этаноле (4 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют 1н. хлористо-водородную кислоту и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 49:1—17:3) с получением (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-1-[2-(4-карбоксипиперидин-1 -ил)этил]карбонил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолина (1,28 мг). М8 (т/ζ): 817 [М+Н]+.
Пример 285.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 284, с получением соединения примера 285. М8 (т/ζ): 831 [М+Н]+.
Пример 286.
(1) (2К*,48*)-4-{ [3,5-бис(Трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (670 мг) растворяют в дихлорметане (5 мл) и затем добавляют пиридин (342 мкл) и метиловый эфир 4-хлоркарбонилмасляной кислоты (440 мкл) и смесь пе
- 91 011670 ремешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-1-(3-метоксикарбонилпропил)карбонил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолина (460,3 мг). М8 (т/ζ): 762 [М+Н]+.
(2) (2К*,48*)-4-{ [3,5-бис(Трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2- этил-1-(3-метоксикарбонилпропил)карбонил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (100 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран:метанол (1:1, 2 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) и смесь перемешивают в течение 7,5 ч. К реакционному раствору добавляют 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (0,2 мл) и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—9:1) с получением (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-1-(3карбоксипропил)карбонил-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолина (92,6 мг). М8 (т/ζ): 748 [М+Н]+.
Пример 287.
(1) (2К*,48*)-4-{ [3,5-бис(Трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-1-(3-метоксикарбонилпропил)карбонил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (450 мг) растворяют в тетрагидрофуране (6 мл) и к полученной смеси добавляют раствор 1М комплекса борантетрагидрофуран в тетрагидрофуране (2,95 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют водный диэтиловый эфир и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют этилацетат и воду и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—1:1) с получением (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-1 -(4-метоксикарбонилбутил)-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолина (90,0 мг). М8 (т/ζ): 747 [М+Н]+.
(2) (2К*,48*)-4-{ [3,5-бис(Трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-1-(4-метоксикарбонилбутил)-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин (85 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран:метанол (1:1, 2 мл) и к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,16 мл) и смесь перемешивают в течение 4,5 ч. К реакционному раствору добавляют 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (0,16 мл) и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—19:1) с получением (2К*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-1-(4карбоксибутил)-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолина (82 мг). М8 (т/ζ): 732 [М-Н]-.
Пример 288.
(1) (2Я,48)-4-{[3,5-бис(Трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (1 г) растворяют в толуоле (5 мл) и затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (147 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (95 мг), третбутоксид натрия (307 мг) и 2н. раствор диметиламина в тетрагидрофуране (1,6 мл) и смесь перемешивают в герметически закрытом сосуде при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-2-ил)}амино-2-этил6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (500 мг). М8 (т/ζ): 592 [М+Н]+.
(2) (2Я,48)-4-{[3,5-бис(Трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (470 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 276(2)-(3), с получением 2-карбоксиэтилового эфира (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5диметиламинопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (195,5 мг). М8 (т/ζ): 708 [М+Н]+.
Пример 289.
(1) (2Я,48)-4-{[3,5-бис(Трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-три- фторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (7,00 г) растворяют в метиленхлориде (80 мл) и к полученной смеси добавляют триэтиламин (4,2 мл) и затем добавляют трифосген (2,99 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в атмосфере азота при этой температуре в течение 1,5 ч и концентрируют при пониженном давлении и к полученной смеси добавляют простой эфир. Осажденные нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют тетрагидрофуран (80 мл), трет-бутил 3-гидроксипропионат (2,64 мл) и гидрид натрия (62,7%,
- 92 011670
680 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют при помощи 10% водного раствора лимонной кислоты и к полученной смеси добавляют насыщенный солевой раствор. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают два раза насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 10:1) с получением 2-трет-бутоксикарбонилэтилового эфира (2В,48)-4-{[3,5бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (6,10 г). М8 (т/ζ): 801/799 [М+Н]+.
(2) 2-трет-Бутоксикарбонилэтиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (5,00 г) растворяют в диметилсульфоксиде (20 мл) и смесь деаэрируют. К смеси добавляют дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (177 мг), ацетат калия (1,84 г) и бис(пинаколато)дибор (2,38 г) и смесь перемешивают при 80°С в атмосфере азота в течение одного часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют насыщенный солевой раствор и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям 30% водный раствор перекиси водорода (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при этой температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавляют при охлаждении льдом насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:1) с получением 2-трет-бутоксикарбонилэтилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,94 г). М8 (т/ζ): 737 [М+Н]+.
(3) 2-трет-Бутоксикарбонилэтиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5- гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (300 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (2,5 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (1 мл) и затем добавляют 4-бромбутиронитрил (244 мкл) и карбонат калия (281 мг) и смесь перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный солевой раствор и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на тонком слое силикагеля (гексан:этилацетат = 3:1) с получением 2-трет-бутоксикарбонилэтилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (107 мг). М8 (т/ζ): 804 [М+Н]+.
(4) 2-трет-Бутоксикарбонилэтиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3- цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (103 мг) растворяют в метиленхлориде (1 мл) и к полученной смеси добавляют 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в 1,4-диоксане (1 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученной смеси добавляют небольшое количество насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и смесь нейтрализуют. Затем смесь делают слабокислотной при помощи 10% водного раствора лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают два раза насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с получением 2-карбоксиэтилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси) пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (71 мг). М8 (т/ζ): 748 [М+Н]+.
Пример 290.
НО'
ОН
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 289, с получением соединения примера 290. М8 (т/ζ): 725 [М+Н]+.
Пример 291.
(1) 2-трет-Бутоксикарбонилэтиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5- гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кисло
- 93 011670 ты (220 мг) растворяют в тетрагидрофуране (1,5 мл) и к полученной смеси добавляют 2-метоксиэтанол (35 мкл) и трифенилфосфин (118 мг) и затем добавляют по каплям 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (195 мкл) при охлаждении водой. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, к реакционной смеси добавляют насыщенный солевой раствор и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 17:3—4:1) с получением 2-трет-бутоксикарбонилэтилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (193 мг). М8 (т/ζ): 795 [М+Н]+.
(2) К 2-трет-бутоксикарбонилэтиловому эфиру (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (190 мг) добавляют 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в 1,4-диоксане (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученной смеси добавляют насыщенный солевой раствор и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают два раза насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с получением 2-карбоксиэтилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6- трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (168 мг). М8 (т/ζ): 739 [М+Н]+.
Пример 292.
О
О О'^^'ОН
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 291, с получением соединения примера 292. М8 (т/ζ): 769 [М+Н]+.
Пример 293.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 50, с получением соединения примера 293. М8 (т/ζ): 801 [М+Н]+.
Пример 294.
(1) 4-Метоксикарбонилбутиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,08 г) растворяют в диметилсульфоксиде (4 мл) и затем добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, комплекс с дихлорметаном (1:1, 30 мг), ацетат калия (403 мг) и бис(пинаколато) дибор (522 мг) и смесь перемешивают при 8°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и к полученной смеси добавляют при охлаждении льдом 30% водный раствор перекиси водорода (1,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7,5 ч. К реакционному раствору добавляют при охлаждении льдом насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и затем добавляют диэтиловый эфир и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением 4-метоксиарбонилбутилового эфира (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,06 мг). М8 (т/ζ): 723 [М+Н]+.
- 94 011670 (2) 4-Метоксикарбонилбутиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и затем добавляют 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (255 мл), трифенилфосфин (147 мг) и 2-метоксиэтанол (44 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—63:37) с получением 4-метоксикарбонилбутилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (171,4 мг). М8 (т/ζ): 781 [М+Н]+.
(3) 4-Метоксикарбонилбутиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2- метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (163 мг) растворяют в смеси тетрагидрофуран: метанол (1:1, 4 мл), к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,315 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15,5 ч. К реакционному раствору добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты (0,63 мл) и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:0—24:1), а затем гель-проникающей колоночной хроматографией (1АЮЕЬ-1Н и 1АЮЕЬ-2Н, изготовитель 1арап Апа1у11са1 ΜιΐδΙίΎ Со., Ыб.; 4 мл/мин, хлороформ) с получением 4-карбоксибутилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (36,5 мг). М8 (т/ζ): 767[М+Н]+.
Пример 295.
Ме .ОН
О
Соответствующее исходное соединение обрабатывают таким же способом, как в примере 294, с получением соединения примера 295. М8 (т/ζ): 753 [М+Н]+.
Пример 296.
(1) 5-Этоксикарбонилпентиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-бромпири- мидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (400 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и затем добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, комплекс с дихлорметаном (1:1, 11 мг), ацетат калия (145 мг) и бис(пинаколато)дибор (187 мг) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч и 20 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (1,5 мл) и к полученной смеси при охлаждении льдом добавляют 30% водный раствор перекиси водорода (0,56 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—7:3) с получением 5-этоксикарбонилпентилового эфира (2К,48)4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (319 мг). М8 (т/ζ): 751 [М+Н]+.
(2) 5-Этоксикарбонилпентиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-гидроксипиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (310 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) и затем добавляют карбонат калия (340 мг) и 2бромэтанол (160 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23,5 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор лимонной кислоты и этилацетат, гексан и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—3:2) с получением 5-этоксикарбонилпентилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино
- 95 011670
2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (146 мг). М8 (т/ζ): 795 [М+Н]+.
(3) 5-Этоксикарбонилпентиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (130 мг) растворяют в этаноле (1,6 мл), к полученной смеси добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляют 2н. раствор хлористо-водородной кислоты и органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ: метанол = 1:0—19:1) с получением 5-карбоксилпентилового эфира (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (119 мг). М8 (т/ζ): 767 [М+Н]+.
Ссылочный пример 1.
К раствору азида натрия (19,2 г) в воде (75 мл) добавляют по каплям при охлаждении льдом раствор акрилоилхлорида (20 мл) в толуоле (75 мл) и смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Полученный толуольный раствор добавляют по каплям к смеси (8)-1-фенилэтилового спирта (38,6 мл), пиридина (9,9 мл) и гидрохинона (1,49 г), нагретой до 85°С, и смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и к полученной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 8:1) с получением (8)-1-фенилэтилового эфира винилкарбаминовой кислоты (28,9 г). М8 (т/ζ): 191 [М]+.
Ссылочный пример 2.
(1) К раствору п-анизидина (50 г) и бензотриазола (48,4 г) в толуоле (7 00 мл) добавляют по каплям при охлаждении льдом раствор пропиональдегида (32,2 мл) в толуоле (40 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют гептан (700 мл) и смесь затем перемешивают в течение одного часа. Осажденные вещества собирают фильтрованием, промывают гептаном с получением {[(1-бензотриазол-1-ил)пропил]-(4-метоксифенил)}амина (105,8 г).
(2) {[1-(Бензотриазол-1-ил)пропил]-(4-метоксифенил)}амин (45,8 г), (8)-1-фенилэтиловый эфир винилкарбаминовой кислоты (31 г) и п-толуолсульфоновую кислоту (616 мг) растворяют в толуоле (500 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 6:1—3:1) с получением смеси (46,4 г) (2К,48)-2-этил-6-метокси-4-((8)-1-фенилэтоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и (28,4К)-2этил-6-метокси-4-((8)-1-фенилэтоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. М8 (т/ζ): 355 [М+Н]+.
(3) Смесь (45,1 г) (2К,48)-2-этил-6-метокси-4-((8)-1-фенилэтоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и (28,4К)-2-этил-6-метокси-4-((8)-1-фенилэтоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина перекристаллизовывают из изопропилового эфира (150 мл) с получением (2К,48)-(2-этил-6метокси-4-((8)-1-фенилэтоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (9,56 г). М8 (т/ζ): 355 [М+Н]+.
(4) (2К,48)-(2-Этил-6-метокси-4-((8)-1-фенилэтоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (7,5 г) и пиридин (8,56 мл) растворяют в метиленхлориде (75 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям при охлаждении льдом раствор этилхлоркарбоната (10,1 мл) в метиленхлориде (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор промывают 1М водным раствором гидроксида натрия, 1н. раствором хлористо-водородной кислоты и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; гексан:этилацетат = 90:10—60:40) с получением этилового эфира (2К,48)-2-этил-6-метокси-4-((8)- 1-фенилэтоксикарбониламино)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (7,61 г). М8 (т/ζ): 444 [М+МН4]+.
(5) К раствору этилового эфира (2К,48)-2-этил-6-метокси-4-((8)-1-фенилэтоксикарбониламино)-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (9,32 г) в этаноле (100 мл) добавляют 10% палладий на углероде и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2К,48)-4-амино-2этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (6,09 г). М8 (т/ζ): 279 [М+Н]+.
Ссылочный пример 3.
(1) 3,4-Этилендиоксианилин (17,68 г) и бензотриазол (13,93 г) растворяют в толуоле (200 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям при охлаждении льдом пропиональдегид (9,2 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют гептан (200 мл) и смесь затем перемешивают в течение 1 ч. Осажденные вещества собирают фильтрованием и промывают
- 96 011670 гептаном с получением {[1-(бензотриазол-1-ил)пропил]-(3,4-этилендиоксифенил)}амина (35,48 г).
(2) {[1-(Бензотриазол-1-ил)пропил]-(3,4-этилендиоксифенил)}амин (30,00 г), бензиловый эфир винилкарбаминовой кислоты (17,13 г) и п-толуолсульфоновую кислоту (184 мг) растворяют в толуоле (310 мл) и смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч. К смеси добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:ацетон = 20:1) с получением (2К*,4Б*)-4-бензилоксикарбониламино-2-этил-6,7-этилендиокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (5,63 г). МБ (т/ζ): 369 [М+Н]+.
(3) (2К*,4Б*)-4-Бензилоксикарбониламино-2-этил-6,7-этилендиокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (5,62 г) и пиридин (6,2 мл) растворяют в метиленхлориде (45 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям при охлаждении льдом раствор этилхлоркарбоната (7,3 мл) в метиленхлориде (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия (83 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разделяют и органический слой промывают 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле (40 мл) и к полученной смеси добавляют по каплям воду (17 мл). Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью этанол-вода = 7:3 с получением этилового эфира (2К*,4Б*)-2-этил-6,7этилендиокси-4-бензилоксикарбониламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (5,98 г). МБ (т/ζ): 458 [М+Н2О]+.
(4) Этиловый эфир (2К*,4Б*)-4-Бензилоксикарбониламино-2-этил-6,7-этилендиокси-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (5,97 г) растворяют в метаноле (60 мл) и затем добавляют 10% палладий на углероде (0,5 г) и формиат амония (2,14 г) и смесь перемешивают при 37°С в течение одного часа. Палладий на углероде удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (65 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют гептан (20 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают гептаном с получением этилового эфира (2К*,4Б*)-4-амино-2-этил-6,7-этилендиокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (3,54 г). МБ (т/ζ): 307 [М+Н]+.
Ссылочный пример 4.
К этиловому эфиру (2К*,4Б*)-6-бром-2-этил-4-(бензилоксикарбониламино)-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (28,36 г), полученному обработкой соответствующих исходных соединений способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 3(1)-(3), добавляют 25% раствор бромистого водорода в этилацетате (140 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют простой эфир (200 мл) и осажденные вещества собирают фильтрованием и промывают простым эфиром. Осажденные вещества добавляют к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) и концентрируют. К остатку добавляют гептан (150 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осажденные вещества собирают фильтрованием и промывают гептаном с получением этилового эфира (2К*,4Б*)-4-амино-6-бром-2-этил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (18,46 г). МБ (т/ζ): 327/329 [М+Н]+.
Ссылочный пример 5.
(1) Этил бромпируват (29,9 г) и мочевину (13,8 г) растворяют в этаноле (110 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и простой эфир и значение рН смеси доводят до 10 при добавлением 2н. водного раствора гидроксида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из изопропилового эфира с получением этилового эфира 2-аминооксазол-4-карбоновой кислоты (7,53 г). МБ (т/ζ): 157[М+Н]+.
(2) Этиловый эфир 2-аминооксазол-4-карбоновой кислоты (7,3 г), трет-бутилнитрит (9,4 мл) и хлорид меди(11) (9,4 г) растворяют в ацетонитриле (210 мл) и смесь перемешивают при 60-80°С в течение 2
ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 2н. водный раствор хлористо-водородной кислоты и метиленхлорид. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1—2:1) с получением этилового эфира 2-хлороксазол-4-карбоновой кислоты (5,57 г). МБ (т/ζ): 176/178 [М+Н]+.
Ссылочный пример 6.
- 97 011670
Этиловый эфир 2-амино-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (8,72 г), трет-бутилнитрит (9,4 мл) и хлорид меди(П) (9,4 г) растворяют в ацетонитриле (210 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 2н. водный раствор хлористо-водородной кислоты и метиленхлорид и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 99:1—23:2) с получением этилового эфира 2-хлор-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (8,83 г). МЗ (т/ζ): 206/208 [М+Н]+.
Ссылочный пример 7.
(1) Этиловый эфир 4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (5 г) растворяют в этаноле (20 мл) и к полученной смеси добавляют гидроксид натрия (1,29 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют этилдиэтилфосфоноацетат (6,4 мл) и затем в течение 30 мин к смеси добавляют по каплям при охлаждении льдом 21% раствор этоксида натрия в этаноле (12 мл). Реакционный раствор перемешивают при охлаждении льдом в течение 3,5 ч и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 2н. раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1—1:1) с получением 4-(этоксикарбонилметилен)циклогексанкарбоновой кислоты (2,05 г) в виде неочищенного продукта. МЗ (т/ζ): 213 [М+Н]+.
(2) Неочищенную 4-(этоксикарбонилметилен)-циклогексанкарбоновую кислоту (2,05 г) растворяют в этаноле (20 мл) и затем добавляют 10% палладий на углероде (500 мг), формиат амония (3,7 г) и уксусную кислоту (4,2 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и реакционный раствор фильтруют. К фильтрату добавляют 2н. раствор хлористо-водородной кислоты и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 7:3—1:1) с получением 4-(этоксикарбонилметил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,97 г). МЗ (т/ζ): 215 [М+Н]+.
(3) 4-(Этоксикарбонилметил)циклогексанкарбоновую кислоту (1,97 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и затем добавляют при охлаждении льдом этилхлоркарбонат (650 мкл) и триэтиламин (950 мкл) и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. Реакционный раствор фильтруют и фильтрат добавляют к суспензии борогидрида натрия (515 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение одного часа. К смеси добавляют 1н. раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1—1:1) с получением этил 4-(гидроксиметил)циклогексанацетата (360 мг). МЗ (т/ζ): 201 [М+Н]+.
Ссылочный пример 8.
Соответствующее исходное соединение обрабатывают способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 3, с получением этилового эфира (2В*,4З*)-4-амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где В1 представляет собой С1-6алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, С1-6алкоксигруппы (указанная С1-6алкоксигруппа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, карбоксильной группы и С16алкоксикарбонильной группы), С2-6алкенильной группы, атома галогена, С3-10циклоалкильной группы (указанная С3-10циклоалкильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, карбоксиС1-6алкильной группы и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильной группы), фенильной группы (указанная фенильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, карбоксиС1-6алкильной группы и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильной группы), пиперидинильной группы
    - 98 011670 (указанная пиперидинильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, карбоксиС1-6алкильной группы и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильной группы) и пирролидинильной группы (указанная пирролидинильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, карбоксильной группы, С1-6 алкоксикарбонильной группы, карбоксиС1-6алкильной группы и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильной группы); или дигидрооксазолильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, карбоксиС1-6алкильной группы, С1-6 алкоксикарбонилС1-6алкильной группы и гидроксиС1-6алкильной группы;
    К2 представляет собой С1-6алкильную группу;
    К3 представляет собой атом водорода;
    К4 представляет собой С1-4алкиленовую группу;
    К5 представляет собой группу формулы
    К6 и К9 каждый представляет собой атом водорода;
    К7 и К8 независимо представляют собой атом водорода, С1-6алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, С1-6алкильной группой или моно- или ди-С1-6алкиламиногруппой; или объединены по концевым частям этих групп с образованием С1-4алкилендиоксигруппы; и
    К10 представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из цианогруппы, С1-6алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена и С1-6алкоксигруппы;
    кольцо А представляет собой пиримидинильную группу, пиридильную группу, тетразолильную группу, оксадиазолильную группу или тиазолильную группу и
    К11 представляет собой карбоксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; С1-6алкильную группу, замещенную группой, выбранной из гидроксигруппы, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, С1-6алкоксигруппы, фенилС1-6алкоксигруппы, карбоксиС1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, С1-6алкилсульфонильной группы, С1-6алкилсульфинильной группы, аминогруппы, моно- или ди-С1-6 алкиламиногруппы, моно- или ди-С1-6алкилсульфамоиламиногруппы, моно- или ди-С1-6 алкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, оксиранильной группы, ди-С1-6 алкилдиоксоланильной группы, пиперазинильной группы, необязательно замещенной алкильной группой, и морфолинильной группы; С2-6алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой; С1-6 алкоксигруппу, замещенную группой, выбранной из цианогруппы, гидроксигруппы, карбоксильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, С!-6алкоксигруппы, фенилС!-6алкоксигруппы, карбоксиС!-6 алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, С1-6алкилсульфонильной группы, С1-6алкилсульфинильной группы, аминогруппы, моно- или ди-С1-6алкиламиногруппы, моно- или ди-С1-6алкилсульфамоиламиногруппы, моно- или ди-С1-6алкилуреидогруппы, необязательно замещенной морфолинильной группой, оксиранильной группы, ди-С1-6алкилдиоксоланильной группы, пиперазинильной группы, необязательно замещенной С1-6алкильной группой, и морфолинильной группы; гидроксикарбамимидоильную группу; С1-6 алкилтиогруппу; С1-6алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную С1-6алкоксикарбонильной группой; моно- или ди-С1-6алкиламиногруппу, необязательно замещенную гидроксигруппой, карбоксильной группой или С1-6алкоксигруппой; морфолинильную группу; необязательно окисленную тиоморфолинильную группу; пиперазинильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из С1-6 алкильной группы, С1-6алканоильной группы и гидроксиС1-6алканоильной группы; пирролидинильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, С1-6алкильной группой, карбоксиС1-6 алкильной группой или С1-6алкоксикарбонильной группой; пиперидинильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, С1-6алкильной группой, карбоксиС1-6алкильной группой или С1-6 алкоксикарбонильной группой; тетразолильную группу, необязательно замещенную С1-6алкильной группой, гидроксиС1-6алкильной группой или морфолинилС1-6алкильной группой; оксодигидрооксадиазолильную группу; пиримидинильную группу; или тетрагидропиранильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой С1-6алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1 или 5 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, С1-6 алкоксикарбонильной группы, атома галогена, гидроксигруппы и С3-10циклоалкильной группы;
    кольцо А представляет собой пиримидинильную группу, пиридильную группу, тетразолильную группу или оксадиазолильную группу;
    К11 представляет собой карбоксильную группу; С1-6алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, карбоксильной группой, С1-6алкоксигруппой или С1-6алкилсульфонильной группой; С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой; С1-6алкоксигруппу, замещенную карбоксильной группой, цианогруппой, гидроксигруппой, С1-6алкоксигруппой, С1-6алкилтиогруппой или С1-6 алкилсульфонильной группой; моно- или ди-С1-6алкиламиногруппу, необязательно замещенную карбоксильной группой или С1-6алкоксигруппой; морфолинильную группу; пиперидинильную группу, замещенную карбоксильной группой; или тетразолильную группу, замещенную гидроксиС1-6алкильной
    - 99 011670 группой;
    В7 представляет собой С£-6алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, С1-6 алкоксигруппой или моно- или ди-С1-6алкиламиногруппой; и
    В8 представляет собой атом водорода.
  3. 3. Соединение по п.2, где В1 представляет собой этоксикарбонильную группу, гидроксиэтоксикарбонильную группу, 2-фторэтоксикарбонильную группу, 2,2-дифторэтоксикарбонильную группу или
    2,2,2-трифторэтоксикарбонильную группу;
    В2 представляет собой этильную группу;
    В10 представляет собой фенильную группу, замещенную 1-2 заместителями, выбранными из цианогруппы, трифторметильной группы и метоксигруппы; и
    В7 представляет собой трифторметильную группу или метоксигруппу.
  4. 4. Соединение по п.2, где В1 представляет собой карбокси(С£-6алкокси)карбонильную группу или С1-6алкоксикарбонил(С1-6алкокси)карбонильную группу;
    В2 представляет собой этильную группу;
    В10 представляет собой фенильную группу, замещенную 1-2 заместителями, выбранными из цианогруппы, трифторметильной группы и метоксигруппы; и
    В7 представляет собой трифторметильную группу или метоксигруппу.
  5. 5. Соединение, выбранное из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей:
    этиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-{ [метил-(2-метоксиэтил)]амино}пиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-карбоксипиримидин-2-ил)}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-карбоксиэтил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5ил]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{(3,5-диметоксибензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{(3,5-дицианобензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{(3-цианобензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В*,48*)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5ил]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[2-(2-метансульфонилэтил)-2Н-тетразол5-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2-окисэтиловый эфир (2В*,48*)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-
    2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-1ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-карбоксиэтил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-{[метил-(2-карбоксиэтил)]амино}пиримидин-2-ил)]амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-([3,5-бис(трифторметил)бензил]-{5-[3 -(тетразол-5-ил)пропокси]пиримидин-2-ил})амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксибутокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(5-карбоксипентилокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    - 100 011670 этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-карбоксиэтокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксиметилпиперидин-1-ил)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиридин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксибутокси)пиридин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2Я,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(4-карбоксибутокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси)пиримидин-2ил]}амино-2-этил-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2,2,2-трифторэтиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-
    1- ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2,2,2-трифторэтиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-карбоксипропокси) пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2,2,2-трифторэтиловый эфир (2Я,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(3-карбоксипропокси) пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-окисэтиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(4-карбоксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2- карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пири- мидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    5- карбоксипентиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    5-карбоксипентиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2- карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или
    2- карбоксиэтиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-
    2- ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
  6. 6. Соединения, выбранные из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей:
    3- карбоксипропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2- карбокси-2-метилпропиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    5- карбоксипентиловый эфир (2Я,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2Я,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пири
    - 101 011670 мидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2- карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В, 48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    5-карбоксипентиловый эфир (2В, 48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    5- карбоксипентиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиримидин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2- карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2- карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2- карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4- ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2гидроксиэтокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2- карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2-карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(3-цианопропокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2- карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиридин-2ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиридин2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2В,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиридин-2ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2В,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-диметиламинопиридин-2-ил)}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбоксиэтиловый эфир (2В,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    - 102 011670
    3- карбоксипропиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбоксиэтиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2- карбоксиэтиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    4-карбоксибутиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2- карбоксиэтиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    3- карбоксипропиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    4- карбоксибутиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиридин2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2К,48)-4-{ [3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    4-карбоксибутиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2-карбокси-2-метилпропиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(морфолин-4ил)пиридин-2-ил]}амино-2-этил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2-карбоксиэтиловый эфир (2К,48)-4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6,7-этилендиокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или
    2-карбоксиэтиловый эфир (2К,48)-4-{(3-циано-5-трифторметилбензил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]}амино-2-этил-6,7-этилендиокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
  7. 7. Способ получения тетрагидрохинолинового производного формулы (I)
    Л4-Р10 Ре У р\ 3. Л рЗ ИТ (I) Р8 Р9 Р1
    где символы К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 имеют такое же значение, как определено в п.1, включающий конденсирование соединения формулы (II) где каждый символ имеет такое же значение, как определено выше, с соединением формулы (III) К10 - К4 - Ζ1 (III) где Ζ1 представляет собой удаляемую группу, а другие символы имеют такое же значение, как определе но выше.
  8. 8. Соединение формулы (II)
    - 103 011670 где символы К1, К2, К3, К5, К6, К7, К8 и К9 имеют такое же значение, как определено в п.1, или его соль.
  9. 9. Способ профилактики или лечения артериосклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, наследственной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, церебрального инфаркта, инсульта, диабета, сосудистых осложнений диабета, тромботических заболеваний, ожирения или эндотоксемии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пациентов, страдающих от артериосклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, наследственной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, церебрального инфаркта, инсульта, диабета, сосудистых осложнений диабета, тромботических заболеваний, ожирения или эндотоксемии.
EA200601852A 2004-04-02 2005-04-01 Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения EA011670B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004109550 2004-04-02
PCT/JP2005/006894 WO2005095409A2 (en) 2004-04-02 2005-04-01 Tetrahydroquinoline derivatives and a process for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601852A1 EA200601852A1 (ru) 2007-04-27
EA011670B1 true EA011670B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=34963484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601852A EA011670B1 (ru) 2004-04-02 2005-04-01 Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7872126B2 (ru)
EP (1) EP1730152B1 (ru)
JP (1) JP4565077B2 (ru)
KR (1) KR100905684B1 (ru)
CN (2) CN101381345A (ru)
AR (2) AR048361A1 (ru)
AT (1) ATE556077T1 (ru)
AU (1) AU2005228290B2 (ru)
BR (1) BRPI0509364B8 (ru)
CA (1) CA2560402C (ru)
DK (1) DK1730152T3 (ru)
EA (1) EA011670B1 (ru)
EC (1) ECSP066967A (ru)
ES (1) ES2383900T3 (ru)
IL (1) IL178195A (ru)
MX (1) MXPA06011415A (ru)
MY (1) MY158055A (ru)
NO (1) NO20065011L (ru)
NZ (1) NZ550268A (ru)
PL (1) PL1730152T3 (ru)
PT (1) PT1730152E (ru)
TW (1) TWI338684B (ru)
UA (1) UA90269C2 (ru)
WO (1) WO2005095409A2 (ru)
ZA (1) ZA200608117B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2572606C2 (ru) * 2010-07-09 2016-01-20 Дайити Санкио Компани, Лимитед Замещенное пиридиновое соединение

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
EP1761521A1 (en) * 2004-06-24 2007-03-14 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
US7700774B2 (en) 2004-12-20 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
DK1848430T3 (da) 2004-12-31 2017-11-06 Dr Reddys Laboratories Ltd Nye benzylamin-derivativer som cetp-inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
JP4531027B2 (ja) * 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
KR20080059233A (ko) 2005-10-21 2008-06-26 노파르티스 아게 레닌 억제제, 및 항이상지질혈증제 및/또는 항비만제의조합물
US7790770B2 (en) 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7652023B2 (en) 2005-11-23 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007107843A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Pfizer Products Inc. Methods of treatment with cetp inhibitors
TW200808731A (en) 2006-03-30 2008-02-16 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives
US7732626B2 (en) * 2006-06-27 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds
US7582691B2 (en) * 2007-01-17 2009-09-01 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Poly(arylene ether) compositions and articles
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
HRP20120476T1 (hr) 2007-11-05 2012-06-30 Novartis Ag Derivati 4-benzilamino-1-karboksiacil-piperidina kao cetp inhibitori korisni za liječenje bolesti kao što su hiperlipidemija ili arterioskleroza
AU2012202172B2 (en) * 2007-11-05 2013-08-29 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
PL2229356T3 (pl) 2007-12-03 2012-03-30 Novartis Ag 1,2-Dipodstawione pochodne 4-benzyloamino-pirolidyny jako inhibitory CETP użyteczne do leczenia chorób, takich jak hiperlipidemia lub stwardnienie tętnic
KR20120036850A (ko) 2009-05-15 2012-04-18 노파르티스 아게 알도스테론 신타제 억제제로서의 벤족사졸론 유도체
KR101338555B1 (ko) 2009-05-15 2013-12-09 노파르티스 아게 알도스테론 신타제 억제제로서의 아릴 피리딘
CA2763565A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
EP2993169B1 (en) 2009-11-17 2017-12-20 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8575160B2 (en) 2009-11-30 2013-11-05 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
WO2013024358A2 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
JP6140168B2 (ja) 2011-09-27 2017-05-31 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体
US9321747B2 (en) 2012-01-06 2016-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Acid addition salt of substituted pyridine compound
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
HRP20180958T1 (hr) 2013-02-14 2018-07-27 Novartis Ag Supstituirani derivati bisfenolbutanfosfonske kiseline kao inhibitori za nep (neutralnu endopeptidazu)
MX2016001021A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sinteticos.
CN105612172A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 诺华股份有限公司 用于治疗心力衰竭的环状多肽
CN119499252A (zh) 2014-02-05 2025-02-25 新阿姆斯特丹制药私人有限公司 用于治疗或预防心血管疾病的胆固醇酯转移蛋白抑制剂和含所述抑制剂的药物组合物
SG11201701077XA (en) * 2014-08-12 2017-03-30 Dezima Pharma B V Process for preparing synthetic intermediates for preparing tetrahydroquinoline derivatives
MA40590A (fr) 2014-08-28 2017-07-05 Dezima Pharma B V Composition pharmaceutique et combinaison thérapeutique comprenant un inhibiteur de protéine de transfert d'ester de cholestéryle et des inhibiteurs de hmg-coa réductase
US9931372B2 (en) 2015-01-23 2018-04-03 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
WO2017023165A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Dezima Pharma B.V. Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and an atp citrate lyase inhibitor – ampk activator
WO2017023166A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Dezima Pharma B.V. Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
KR20230159380A (ko) * 2021-02-18 2023-11-21 뉴암스테르담 파마 비.브이. 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있는 스타틴불내성 환자에서 사용하기 위한 오비세트라피브 및 에제티미브의 조합 요법
IL305576B2 (en) * 2021-03-05 2025-01-01 Newamsterdam Pharma B V Ovicetafib for the treatment of dementias
CN113499860A (zh) * 2021-07-08 2021-10-15 江西新金叶实业有限公司 一种铜再生回收冶炼渣高效浮选方法
CA3227153A1 (en) 2021-07-26 2023-02-02 Newamsterdam Pharma B.V. Treatment of his hyporesponders
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
US20250170128A1 (en) 2021-12-30 2025-05-29 NEWAMSTERDAM PHARMA B.V. (Dutch Chamber of Commerce No. 5597 1946) Obicetrapib and SGLT2 Inhibitor Combination
WO2024009144A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Newamsterdam Pharma B.V. Salts of obicetrapib and processes for their manufacture and intermediates thereof
TW202416994A (zh) 2022-08-22 2024-05-01 荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司 固定劑量醫藥組合物及其用途
EP4661865A1 (en) 2023-02-07 2025-12-17 NewAmsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and ezetimibe combination treatment and fixed dose pharmaceutical compositions
WO2024226537A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Newamsterdam Pharma B.V. Amorphous obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
CN121219288A (zh) 2023-05-24 2025-12-26 诺华股份有限公司 用于治疗疾病或障碍的萘啶酮衍生物
CN116903544A (zh) * 2023-06-21 2023-10-20 江苏丽源医药有限公司 一种奥比塞曲匹及其中间体的制备方法
WO2025059594A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Newamsterdam Pharma B.V. METHODS FOR TREATING HETEROZYGOUS FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA (HeFH)
WO2025093436A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Newamsterdam Pharma B.V. Treatment and prevention of age-related macular degeneration using a cetp inhibitor
WO2025093129A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Newamsterdam Pharma B.V. Treatment and prevention of age-related macular degeneration using a cetp inhibitor
WO2025146446A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Newamsterdam Pharma B.V. Pharmaceutical compositions of obicetrapib
WO2025146445A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Newamsterdam Pharma B.V. Pharmaceutical compositions of obicetrapib and ezetimibe
WO2025147235A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Newamsterdam Pharma B.V. Fixed dose combination composition of obicetrapib and ezetimibe
WO2025146415A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Newamsterdam Pharma B.V. Improvement in atherosclerotic plaque characteristics with obicetrapib
WO2025146262A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib for use in the treatment of hemoglobinopathies

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998038194A1 (fr) * 1997-02-28 1998-09-03 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2763590A1 (fr) * 1997-05-22 1998-11-27 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000017166A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-30 Pfizer Products Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
WO2000017165A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-30 Pfizer Products Inc. 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
HN2000000203A (es) * 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
JP2001348332A (ja) * 2000-04-07 2001-12-18 Takeda Chem Ind Ltd 可溶性ベータ・アミロイド前駆蛋白質分泌促進剤
JP2002053557A (ja) * 2000-08-14 2002-02-19 Japan Tobacco Inc アポリポ蛋白ａ−ｉ産生促進薬
AU2002227984B8 (en) 2000-12-18 2007-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
SE0101161D0 (sv) * 2001-03-30 2001-03-30 Astrazeneca Ab New compounds
US20030216398A1 (en) * 2001-04-05 2003-11-20 Mitsuru Kakihana Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters
CA2473991C (en) 2002-02-01 2009-09-15 Pfizer Products Inc. Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
EP1761521A1 (en) 2004-06-24 2007-03-14 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
JP4531027B2 (ja) * 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998038194A1 (fr) * 1997-02-28 1998-09-03 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2763590A1 (fr) * 1997-05-22 1998-11-27 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000017166A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-30 Pfizer Products Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
WO2000017165A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-30 Pfizer Products Inc. 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HICKS M.E. ET AL.: "differential effect of the novel non-peptidic opioid 4-tyrosylamido-6-benzyl-1,2,3,4 tetrahydroquinoline (CGPM-9) on in vitro rat t lymphocyte and macrophage functions" LIFE SCIENCE, vol. 68, no. 24, 2001, pages 2685-2694, XP002354487 title compound *
WANG C. ET AL.: "Design of a high affinity peptidomimetic opioid agonist from peptide pharmacophore models" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 8, no. 19, 6 October 1998 (1998-10-06), pages 2685-2688, XP004139601 ISSN: 0960-894X page 2686, scheme 1, compounds 5-7 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2572606C2 (ru) * 2010-07-09 2016-01-20 Дайити Санкио Компани, Лимитед Замещенное пиридиновое соединение

Also Published As

Publication number Publication date
US7872126B2 (en) 2011-01-18
US20110039828A1 (en) 2011-02-17
MXPA06011415A (es) 2006-12-20
AR107377A2 (es) 2018-04-25
CA2560402C (en) 2011-09-13
NZ550268A (en) 2009-08-28
AU2005228290A1 (en) 2005-10-13
TW200536829A (en) 2005-11-16
WO2005095409A2 (en) 2005-10-13
EP1730152A2 (en) 2006-12-13
ATE556077T1 (de) 2012-05-15
JP2007530443A (ja) 2007-11-01
UA90269C2 (ru) 2010-04-26
JP4565077B2 (ja) 2010-10-20
DK1730152T3 (da) 2012-07-30
US20070082896A1 (en) 2007-04-12
CN100528878C (zh) 2009-08-19
IL178195A0 (en) 2006-12-31
CN1938314A (zh) 2007-03-28
PT1730152E (pt) 2012-05-21
CN101381345A (zh) 2009-03-11
ZA200608117B (en) 2007-12-27
EP1730152B1 (en) 2012-05-02
AU2005228290B2 (en) 2008-07-17
KR100905684B1 (ko) 2009-07-03
EA200601852A1 (ru) 2007-04-27
US8158640B2 (en) 2012-04-17
PL1730152T3 (pl) 2012-09-28
BRPI0509364A (pt) 2007-09-04
MY158055A (en) 2016-08-30
KR20060135856A (ko) 2006-12-29
WO2005095409A3 (en) 2006-02-09
CA2560402A1 (en) 2005-10-13
AR048361A1 (es) 2006-04-19
IL178195A (en) 2016-05-31
ES2383900T3 (es) 2012-06-27
TWI338684B (en) 2011-03-11
NO20065011L (no) 2006-12-29
BRPI0509364B1 (pt) 2018-07-03
BRPI0509364B8 (pt) 2021-05-25
ECSP066967A (es) 2007-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011670B1 (ru) Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
JP7579789B2 (ja) 免疫調節剤、組成物およびその使用方法
JP4633731B2 (ja) テトラヒドロナフチリジン誘導体およびその製法
US7968571B2 (en) 2,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s Disease
ES2791315T3 (es) Agonistas triazoles del receptor APJ
JP4531027B2 (ja) 医薬組成物
US20120165339A1 (en) Cyclopropane derivatives
ES2637170T3 (es) Compuestos derivados de aminopiridina como inhibidores de LRRK2
JP4681526B2 (ja) 医薬組成物
WO2022224278A1 (en) Compounds as pd1/pd-l1 inhibitors and methods thereof
EA047234B1 (ru) Иммуномодуляторы, композиции и способы с их использованием
WO2024074977A1 (en) Substituted 1 h-pyrazolo-pyridine and-pyrimidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment