FR2763590A1 - Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Composé de formule I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle :R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle linéaire ou ramifié, un méthyle substitué par un groupe C3-6 alkyle cyclique, ou forme un sel avec une base organique ou inorganique, R2 représente un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe C1-6 alkyle linéaire ou ramifié, un méthyle substitué par un groupe C36 alkyle cyclique, ou R2 est lié à R3 ou R4 pour former un groupe éthylène, Ar représente un cycle aromatique, tel qu'un thiophène, un furane ou un benzène, éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; un groupe C1-6 alcoxy; ou un groupe amino -NR3 R4, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe C1-6 alkyle linéaire ou ramifié, un méthyle substitué par un groupe cyclique C3-6 alkyle ou un phényle, ou R3 et R4 sont liés pour former un groupe C2-5 alkylène, ou, R3 ou R4 est éventuellement lié à R2 pour former un groupe éthylène lorsque le groupe amino -NR3 R4 est en position sur le cycle aromatique par rapport au carbone portant R2 , Ar' représente un cycle aromatique, tel qu'un furane, un thiophène ou un benzène, éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-6 alcoxy, n est égal à 1 ou 2, à l'exception des composés, lorsque R3 ou R4 n'est pas lié à R2 pour former un groupe éthylène, pour lesquels Ar et Ar' représentent simultanément un benzène.Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés d'acides
[[[(arylméthyl)amino]carbonyl]alkyl]aromatiques, leur
préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés répondent à la formule générale I: R2 o Ar' O I
HOR1
ORI dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle linéaire ou ramifié, un méthyle substitué par un groupe C3-6 alkyle cyclique, ou forme un sel avec une base organique ou inorganique, R2 représente un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe Ci6 alkyle linéaire ou ramifié, un méthyle substitué par un groupe C36 alkyle cyclique, ou R2 est lié à R3 ou R4 pour former un groupe éthylène, Ar représente un cycle aromatique, tel qu'un thiophène, un furane ou un benzène, éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; un groupe C1.6 alcoxy; ou un groupe amino -NR3R4, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe C16 alkyle linéaire ou ramifié, un méthyle substitué par un groupe cyclique C3-6 alkyle ou un phényle, ou R3 et R4 sont liés pour former un groupe C2s alkylène, ou, R3 ou R4 est éventuellement lié à R2 pour former un groupe éthylène lorsque le groupe amino -NR3R4 est en position f sur le cycle aromatique par rapport au carbone portant R2, Ar' représente un cycle aromatique, tel qu'un furane, un thiophène ou un benzène, éventuellement substitué par un ou deux groupes C16 alcoxy, n est égal à 1 ou 2, à l'exception des composés, lorsque R3 ou R4 n'est pas lié à R2 pour former un groupe éthylène, pour lesquels Ar et Ar'
représentent simultanément un benzène.
Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme de base libre et/ou d'acide libre, ou de sels d'addition à des acides ou bases pharmaceutiquement
acceptables, qui font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale I peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc
exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule I selon l'invention, peuvent être
préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1.
Schéma 1 xo O
R2
IIIH ORy OR II (R1 n'est pas R. 0 un hydrogène)
A20
H i (R1 n'est pas ORI un hydrogène) Hydrolyse
R2 0
H OR1 i (R1 représente un hydrogène un hydrogène) Selon ce procédé, les composés de formule I, dans laquelle R1 est différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule II, dans laquelle R1 à l'exception de l'atome d'hydrogène, Ar' et n sont définis comme dans la formule I, avec un composé de formule III, dans laquelle Ar et R2 sont définis comme dans la formule I. La réaction peut être réalisée dans un solvant, tel que, par exemple, le tétrahydrofurane, en présence d'un agent activateur de la fonction acide, tel que, par exemple, le
carbonyldiimidazole.
Les composés de formule I, dans laquelle R1 représente un hydrogène, peuvent être synthétisés par hydrolyse des
composés précédemment obtenus.
Les sels d'addition des composés de formule I à des acides ou
des bases pharmaceutiquement acceptables peuvent être obtenus selon des méthodes classiques connus de l'homme du métier.
Les composés de formule II, dans laquelle n est égal à 2, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 2. Schéma 2
R, A
VAr Formylation
0 O O
+ 0
300 0'
Ar' O v VI VI o OR
I I ORI
Selon ce procédé, le dérivé de formule IV, dans laquelle R1 et Ar' sont définis comme dans la formule I, peut être formylé avec de la N,Ndiméthylformamide en présence d'une base forte telle que le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant aprotique, tel que, par exemple, le tétrahydrofurane, pour donner les composés de formule V. Les composés de formule V peuvent ensuite être mis en réaction avec la 2,2diméthyl-l,3-dioxane-4,6-dione de formule VI pour obtenir les composés de formule II, dans laquelle R1 et Ar' sont définis comme dans la formule I. Les composés de formule II dans laquelle n est égal à 1, peuvent être préparés selon des méthodes classiques connues
de l'homme du métier.
Les composés de formule III sont disponibles dans le commerce ou peuvent être synthétisés selon des méthodes décrites dans
la littérature connues de l'homme du métier.
Par exemple, les composés de formule III peuvent être obtenus, selon le schéma 3, par amination réductrice du composé de formule VII correspondant, par exemple par action de l'acétate d'ammonium sur ce dernier en présence de
cyanoborohydrure de sodium.
Schéma 3
R2 CH3CONH4 R2
Ar0 NaCNBH4 NH
VII III
Alternativement, les composés de formule III peuvent être synthétisés selon les méthodes décrites dans le brevet
américain NO 5,312,924.
Les exemples qui suivent illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment
les structures des composés.
Acide 5- [2- [[(2-m4thylpropyl) (4-pipéridin-l-ylthiin-3-
yl)méthyl] amino] -2-oxoéthyl] thiophène-2-carboxylique.
1.1 4-Pipéridin-l-yl-2. 5-dihydrothiophène-3-carboxylate de méthyle
A une solution de 25 g (0,156 mole) de 4-oxo-
tétrahydrothiophène-3-carboxylate de méthyle dans 150 ml de
benzène, on ajoute 0,4 g (0,0021 mole) d'acide p-
toluènesulfonique hydraté puis 19,92 g (0,234 mole) de
pipéridine. Le mélange est chauffé au reflux dans un Dean-
Stark jusqu'à récupération de 2,4 ml d'eau. Après évaporation à sec, le solide obtenu est trituré avec du méthanol, filtré,
puis séché pour conduire à 14,7 g de 4-pipéridin-1-yl-2,5-
dihydrothiophène-3-carboxylate de méthyle.
Rendement 41 %. Point de fusion = 71-73 C.
1.2 4-Pipéridin-1-ylthiophène-3-carboxylate de méthyle.
A une solution de 13,37 g (0,059 mole) de 4-pipéridin-l-yl-
2,5-dihydrothiophène-3-carboxylate de méthyle dans 160 ml de toluène, on ajoute 14,26 g (0,058 mole) de p-chloranil puis on agite à 40 C pendant lh, puis à 100 C pendant 5 h. On filtre le mélange, on lave avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de
sodium, on filtre et on évapore à sec.
Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 1 / 40. On obtient 9,23 g de 4pipéridin-l-ylthiophène-3-carboxylate de
méthyle, sous forme d'une huile jaunâtre.
Rendement 67 %.
1.3 4-Pipéridin-l-ylthiophène-3-carbothioate de pyridin-2-yle
A une solution de 4 g (0,018 mole) de 4-pipéridin-1-
ylthiophène-3-carboxylate de méthyle dans 45 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 45 ml d'éthanol et une solution de 0,92 g (0,023 mole) d'hydroxyde de sodium dans 45 ml d'eau. On agite le mélange pendant 5 h à 50 C puis on évapore à sec et on obtient 4,26 g d'un solide blanc. On ajoute à ce solide 85 ml de chloroforme, on réfroidit à 0 C, puis on ajoute une solution de 3,2 ml (0,045 mole) de chlorure de thionyle dans 5 ml de chloroforme. On agite à température ambiante pendant 1 h et l'on évapore à sec. Le résidu est repris avec 45 ml de chloroforme, puis on ajoute une solution de 2,2 g (0,020 mole) de 2-mercaptopyridine et on agite à température ambiante pendant 4 h. On lave avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre puis on évapore à sec. Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 1 / 10. On obtient 3,76 g de composé 4-pipéridin-1-ylthiophène-3- carbothioate de
pyridin-2-yle sous forme d'un solide blanc.
Rendement 68 %. Point de fusion = 77-79 C
1.4 3-Méthyl-l-(4-pipéridin-l-ylthién-3-vl)butan-l-one.
A une suspension de 2,05 g (0,011 mole) de cyanure de cuivre dans 20 ml de tétrahydrofurane sec on ajoute, à -78 C, 5,4 ml
(0,011 mole) d'une solution 2 M de chlorure d'isobutyl-
magnésium dans de l'éther diéthylique. On agite à cette température pendant 1 h, puis on ajoute une solution de 2,98 g (0,010 mole) de 4pipéridin-l-ylthiophène-3-carbothioate de pyridin-2-yle dans 10 ml de tétrahydrofurane. On agite pendant 1 h à -78 C, puis on ajoute 0,5 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On filtre le précipité formé, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre puis on évapore à sec. Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane
1 / 10. On obtient 2,2 g de 3-méthyl-l-(4-pipéridin-1-
ylthién-3-yl)butan-l-one, sous forme d'une huile jaunâtre.
Rendement 81%.
1.5 a-(2-Méthylpropyl)-4-pipéridin-l-ylthiophène-
3-méthanamine. A une solution de 2,2 g (0,009 mole) de 3-méthyl-1-(4pipéridin-l-ylthién-3-yl)butan-1-one dans 25 ml de méthanol, on ajoute 10,11 g (0,13 mole) d'acétate d'ammonium et on agite pendant 0,5 h. On ajoute, par petites portions, 0,9 g (0,014 mole) de cyanoborohydrure de sodium, puis on agite pendant 24 h. On ajoute à 0 C de l'acide10 chlorhydrique 6N jusqu'à pH 1 et on agite pendant 30 min. On évapore à sec, on ajoute 50 ml d'eau, on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % et on extrait la solution aqueuse avec de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées sur du15 sulfate de sodium, filtrées puis évaporées à sec. On obtient
2,15 g de a-(2-méthylpropyl)-4-pipéridin-l-ylthiophène-
3-méthanamine sous forme d'un produit huileux qui est utilisé
tel quel pour l'étape suivante.
Rendement 90 %.
1.6 5-(Bromométhyl)thiophène-2-carboxylate d'éthyle.
On chauffe au reflux un mélange de 0,7 g (0,0043 mole) de 2,2'-azobis(2méthylpropio-nitrile) et de 6,1 g (0,036 mole) de 5-(méthyl)thiophène-2 carboxylate d'éthyle, dans 100 ml de tétrachlorure de carbone pendant 10 minuntes. On ajoute 7,7 g (0,043 mole) de N-bromosuccinimide et l'on chauffe au reflux pendant 3,5 h. Le mélange est réfroidi à température ambiante, filtré et évaporé à sec. On obtient 10,4 g de 5(bromométhyl)thiophène-2-carboxylate d'éthyle sous forme
d'une huile jaune.
Rendement 97 %.
1.7 5-(Cyanométhyl)thiophène-2-carboxylate d'éthyle.
A une solution de 16,63 g (0,067 mole) de -(bromométhyl)thiophène-2carboxylate d'éthyle dans 200 ml d'acétonitrile, on ajoute 7,56 g (0,154 mole) de cyanure de potassium. On agite le mélange pendant 24 h à température ambiante, puis on évapore à sec. On ajoute 100 ml d'eau et l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées sur du
sulfate de sodium, filtrées puis évaporées à sec.
Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 1 / 10. On obtient 3,03 g de 5(cyanométhyl)thiophène-2-carboxylate
d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Rendement 23 %.
1.8 5-(Éthoxycarbonyl)thiophène-2-acétate d'éthyle.
On agite une solution de 3 g (0,015 mole) de -(cyanométhyl)thiophêne-2carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique pendant 2h. On élimine le solvant, on dissout dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre puis on évapore à sec. On obtient 3,08 g de 5-(éthoxycarbonyl)thiophène-2-acétate d'éthyle, sous forme
d'une huile orangée. Rendement 82 %.
1.9 Acide 5-(éthoxycarbonyl)thiophène-2-acétique.
A une solution de 3 g (0,012 mole) de -(éthoxycarbonyl)thiophène-2acétate d'éthyle dans 30 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 3 g (0,028 mole) de carbonate de sodium dans 30 ml d'eau. On agite pendant 2h à température ambiante. On évapore l'éthanol, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées puis évaporées à sec. On obtient 2,43 g d'acide -(éthoxycarbonyl)thiophène-2-acétique, sous forme d'une
huile orangée. Rendement 92 %.
De la même manière, l'acide 5-(éthoxycarbonyl)furane-2-
acétique est préparé selon les exemples 1.6 à 1.9 à partir du (méthyle)furane-2 carboxylate d'éthyle.
1.10 5-[2- [(2-Méthylpropyl) (4-pipéridin-l-ylthién-3-
yl)méthyllaminol-2-oxoéthyllthiophène-2-carboxylate d'éthyle.
A une solution de 0,39 g (0,0018 mole) d'acide 5-
(éthoxycarbonyl)thiophène-2-acétique dans 10 ml de tétra-
hydrofurane sec, on ajoute, par petites portions, 0,294 g (0,0018 mole) de carbonyldiimidazole. On agite pendant 1 h
puis on ajoute une solution de 0,46 g (0,0018 mole) de a-
(2-méthylpropyl)-4-pipéridin-l-ylthiophène-3-méthanamine dans ml de tétrahydrofurane sec. On agite pendant 4 h, on évapore le solvant, on dissout dans 40 ml de dichlorométhane, on lave avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre, puis on évapore à sec. Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane
2/9. On obtient 0,352 g de 5-[2-[[(2-méthylpropyl)(4-
pipéridin-1-ylthién-3-yl)-méthyl]amino]-2-oxoéthyl] thio-
phène-2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un solide blanc.
Rendement 43 %. Point de fusion = 134-136 C.
1.11 Acide 5-[2-[f(2-méthylpropyl)(4-Dipéridin-l-ylthién-
3-yl)méthyllaminol-2-oxoéthyllthiophène-2-carboxylique. A une solution de 0,35 g (0,0008 mole) de -[2-[[(2-méthylpropyl)(4-pipéridin-l-ylthién3-yl)- méthyl]amino]-2-oxoéthyl]thiophène-2-carboxylate d'éthyle dans 3 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 3 ml d'éthanol et une solution de 0,04 g (0,001 mole) d'hydroxyde de sodium dans 3 ml d'eau. On agite le mélange pendant 3,5 h à 50 C puis on évapore à sec. On ajoute 50 ml d'eau, on neutralise jusqu'à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique 1 M, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées puis évaporées à sec. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0,136 g
d'acide 5-[2-[[(2-méthylpropyl)(4-pipéridin-l-ylthién-
3-yl)méthyl]amino]-2-oxoéthyl]thiophène-2-carboxylique, sous
forme d'un solide blanc.
Exemple 2 Acide 5-(méthoxycarbonyl)thiophêne-2-propionique.
2.1 5-Formylthiophène-2-carboxylate de méthyle.
A une solution de 4,3 g (0,042 mole) de diisopropylamine dans ml de tétrahydrofurane sec on ajoute, à -70 C, 16,8 ml (0,042 mole) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans de l'hexane. On agite à 0 C pendant 0,5 h, on réfroidit à -700C, puis on ajoute une solution de 5 g (0,035 mole) de thiophène-2-carboxylate de méthyle dans 80 ml de tétrahydrofurane sec. On agite pendant 1 h puis on ajoute ,9 ml (0,141 mole) de N,N-diméthylformamide. On agite à -10 oC pendant 0,5 h, puis on ajoute 10 ml de solution saturée de chlorure d'anmmnonium et on agite à température ambiante pendant 0,5 h. On ajoute 50 ml d'eau et l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées puis évaporées à sec. Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle /
hexane 5 / 95. On obtient 4 g de 5-formyl-thiophène-2-
carboxylate de méthyle sous forme d'un solide jaune.
Rendement 68 %. Point de fusion = 79-81 C.
2.2 -Acide 5-(méthoxycarbonyl)thiophène-2-propionique.
A un mélange de 20 ml de triéthylamine et de 14 ml d'acide formique on ajoute 4 g (0,024 mole) de 5-formylthiophène-2-carboxylate de méthyle, et 3,4 g (0,024 mole) de 2,2-diméthyl-l,3-dioxane-4,6-dione. On agite le mélange à 100 C pendant 1 h, puis au reflux pendant 3 h. On réfroidit à température ambiante et on verse le mélange réactionnel sur de la glace. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 M jusqu'à pH 2. Le précipité formé est purifié sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant méthanol / dichlorométhane 2 / 98. On obtient 3,5 g d'acide 5-(méthoxycarbonyl)thiophène-2-propionique, sous
forme d'un solide crème.
Rendement 70 %. Point de fusion = 93-95 C.
il Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques
composés selon l'invention.
Tableau
Ri o.A' ArJ\)4 ArO I
H OR1
N R1 R2 R3 R4 Ar Ar'-C(O)O- n F (oC) 1 H iC,4H9 - (CH2) 5- e_\I d 4\ 1| 205-207 (d) ff 0 2 H iC4H9 -(CH2)5- 1 185-187 (H)5Sol
3 H - (CH2)5- 1 150-153
0 o 4 CH3 iC4H9 - (CH2) 5- t N o \ i 1 104-105 H nC4H9 - (CH2) 5- of i 174- 176
6 H H - - 1 183-185
o
7 H H - - 1 187 -189
/ o X X < tNs o2 >250 8 CH, iC4H9 - (CH2) 5- o 2 >250 NQ 9 Na iC4H9 (CH2)5- tDI12 126-128 T<< NS Go 2 126-12: o H H iC4H9 - (CH2) 5- o 1 186-188 Co, il11 H C6H5 - - 1 157-159 Co 1 _ 12 H nC3H7 _ _ 1 204-206 13__l 5Co, 13 H nC3H7 - -Y 1 125-127 Co, 14 H H - -n1 244-246 w <-4,
14__ _ 0
Co2 1SC2H iC4H9- 1 128-130 s 17C2H5 H_ _ Co,83- 84 18 H iCH - 1 10248-150 C02 -Co, o $ SI co 189CH H -CH25-N1c 1018
19 C2H5
2 0H H - (CH2) s - 1 140-142 C.D o o% un m uoTi!sodwoogp = p %o% -.D
1:;__1___1___|_ ; 3 | H -'( H- | H
Coo %N SúI-EúI t<r H _<(li)-_ SHtO tTg log 6 > 1- L1 I ros t1M 0 sH9DcHD ' ( H ' | 8I-LIIlI| t |SH9DCHD -' ('HD)- SHD | boIt( EEr-OEI1 roçrT0ONs<(HD) - 6HIIDT H T Les composés de l'invention ont été testés dans différents
essais biologiques.
Ils ont en particulier été soumis à un test d'activité hypoglycémiante chez le rat. Cet essai est effectué sur des rats maintenus à je n pendant h. Les produits à tester sont administrés par voie orale. Des prélèvements de sang sont effectués à la queue 0,5, 1, 2, 3, 5 et 7 h après administration du produit, selon la méthode décrite par H. OHNOTA dans The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 269, n 2, 489-495 (1994).
Les composés de l'invention réduisent de 30 à 40 % la
glycémie basale à des doses comprises entre 0,05 et 10 mg/kg.
Ils ont également été soumis à un test d'activité antihyperglycémiante chez la souris, selon la méthode décrite par R.S. HO et al. dans Arch. Int. Pharmacodyn. 237, 98
(1979).
Cet essai est éffectué sur des souris maintenues à jeûn pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale 30 min avant l'administration d'une surcharge de glucose (1,5 g/kg). Les animaux sont sacrifiés par décapitation 30 minutes après la surcharge de glucose et leur
glycémie est déterminée comme précédemment.
Les Doses Effectives 50 des composés de l'invention sont
comprises entre 0,05 et 10 mg/kg.
Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent "in vivo" des propriétés hypoglycémiantes. Ils peuvent donc être utilisés comme médicament dans le
traitement de l'hyperglycémie, du diabète et de l'obésité.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple,sous forme de comprimés, de gélules, de dragées
ou de solutions buvables ou injectables.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 1 et 100 mg par
voie parentérale.
Claims (9)
1. Composé de formule I Rz O Ar N nAr '0
H OR,
dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C.6 alkyle linéaire ou ramifié, un méthyle substitué par un groupe C3-6 alkyle cyclique, ou forme un sel avec une base organique ou inorganique, R2 représente un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe C16 alkyle linéaire ou ramifié, un méthyle substitué par un groupe C36 alkyle cyclique, ou R2 est lié à R3 ou R4 pour former un groupe éthylène, Ar représente un cycle aromatique, tel qu'un thiophène, un furane ou un benzène, éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; un groupe C16 alcoxy; ou un groupe amino -NR3R4, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe C1-6 alkyle linéaire ou ramifié, un méthyle substitué par un groupe cyclique C3. alkyle ou un
phényle, ou R3 et R4 sont liés pour former un groupe C2.
alkylène, ou, R3 ou R4 est éventuellement lié à R2 pour former un groupe éthylène lorsque le groupe amino -NR3R4 est en position 5 sur le cycle aromatique par rapport au carbone portant R2, Ar' représente un cycle aromatique, tel qu'un furane, un thiophène ou un benzène, éventuellement substitué par un ou deux groupes C16 alcoxy, n est égal à 1 ou 2, à l'exception des composés, lorsque R3 ou R4 n'est pas lié à R2 pour former un groupe éthylène, pour lesquels Ar et Ar' représentent simultanément un benzène, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leur sels d'addition à des acides ou
des bases pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il
consiste en l'acide 5-[2-[[(2-méthylpropyl) (4-pipéridin-1-
ylthién-3-yl)méthyl]amino]-2-oxoéthyll thiophène-2-
carbloxylique.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il
consiste en l'acide 2-éthoxy-4-[2-[[(2-méthylpropyl)(4-
pipéridin-l-ylthién-3-yl)méthyl]amino]-2-oxoéthyl]benzoique.
4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il
consiste en l'acide 5-[2-[[(2-méthylpropyl) (2-pipéridin-1-
ylphényl)méthyl]amino]-2-oxoéthyl]furane-2-carboxylique.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II o0 H g zAr' OR1 avec un composé de formule III, R2 Ar NH2 III dans lesquelles les significations de R1, à l'exception de l'hydrogène pour R1, R2, Ar, Ar' et n sont celles définies pour le composé de formule I selon la revendication 1, et éventuellement, on hydrolyse le composé de formule I obtenu pour donner les composés de formule I, dans laquelle R. représente un hydrogène ou forme un sel avec une base inorganique ou organique, et R2, Ar, Ar' et n ont les significations telles
que définies dans la revendication 1.
6. Composé caractérisé en ce qu'il consiste en l'a-
(2-méthylpropyl)-4-pipéridin-l-ylthiophène-3-méthanamine.
7. Composé caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide
5-(méthoxycarbonyl)thiophène-2-propionique.
8. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un
composé de la revendication 1.
9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendication 1 et un
ou plusieurs excipients appropriés.
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