EA007866B1 - Контролируемый синтез зипразидона и его композиции - Google Patents
Контролируемый синтез зипразидона и его композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA007866B1 EA007866B1 EA200400815A EA200400815A EA007866B1 EA 007866 B1 EA007866 B1 EA 007866B1 EA 200400815 A EA200400815 A EA 200400815A EA 200400815 A EA200400815 A EA 200400815A EA 007866 B1 EA007866 B1 EA 007866B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dihydro
- indol
- composition
- chloroethyl
- ziprasidone
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 157
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 87
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 68
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(CCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 21
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 21
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 20
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 20
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- LWWVMDRRHHCTMZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)CCl)=CC2=C1NC(=O)C2 LWWVMDRRHHCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 101000650589 Mus musculus Roundabout homolog 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims description 3
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBWPVAUECULTJV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C(CCCl)=CC2=C1NCC2 WBWPVAUECULTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 25
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 23
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 16
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- MBGTXUUBRUFMQJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2,1-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound S1N=C2C=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1CCC1=CC(CC(=O)N2)=C2C=C1Cl MBGTXUUBRUFMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 101100520032 Dictyostelium discoideum pikB gene Proteins 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LTKOVYPSNBPPDB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical group C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(NC4=CC=3)=O)=NSC2=C1 LTKOVYPSNBPPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000643956 Homo sapiens Cytochrome b-c1 complex subunit Rieske, mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- 101001099199 Homo sapiens RalA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038914 RalA-binding protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000741885 Homo sapiens Protection of telomeres protein 1 Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 102100038745 Protection of telomeres protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- -1 2- (4-1,2-benzisothiazol-3-yl-1-piperazinyl) ethyl Chemical group 0.000 description 2
- DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1,2-benzothiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical class CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 101100520033 Dictyostelium discoideum pikC gene Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027675 Guanine nucleotide exchange factor subunit RIC1 Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000581349 Homo sapiens Guanine nucleotide exchange factor subunit RIC1 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDBODBOGAKLUSI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical group ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1.ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 ZDBODBOGAKLUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003953 normal phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
Согласно данному изобретению предложена композиция зипразидона, содержащая не более 1000 млндехлорзипразидона, предпочтительно не более чем приблизительно 500 млндехлорзипразидона и более предпочтительно не более чем приблизительно 100 млндехлорзипразидона. Также предложены способы синтеза и применения таких композиций зипразидона.
Description
Предшествующий уровень техники
Предпринимаются усилия для получения лекарственных продуктов высокого качества и содержащих минимальное количество примесей. Контроль примесей требует изучения различных вариантов решений относительно условий реакции и протоколов проверки для гарантии того, что лекарственные средства, которые будут вводить людям, являются чистыми.
В руководстве, изданном регулирующими органами, в том числе Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (РИА), предлагается примеси в лекарственных средствах, если они присутствуют, идентифицировать, если они присутствуют на уровне 0,1% (т.е. 1000 млн-1) или более в лекарственных веществах, принимаемых в дозировке 2 г/сут. или ниже. (Учитываем, что млн-1 означает миллионные доли, так что 1%=10000 млн-1; 0,1%=1000 млн-1; 0,01%=100 млн-1 и 0,001%=10 млн-1). Например, РИА показало, что идентификация примесей ниже различимого уровня, составляющего 0,1%, для лекарственного вещества, принимаемого в дозировке 2 г/сут., как правило, не считается необходимой (Ре6ега1 Кед181ег Уо1. 65, № 140, рр. 45085-45090, 45086 и 45089 (1и1у 20, 2000)). Однако РИА также указывает, что для некоторых примесей, в зависимости от их специфичных свойств, может быть необходимым более строгий контроль (16. на 45086). Кроме того, рекомендуется проводить исследования для получения информации о безопасности предполагаемого количества примеси, если это предполагаемое количество квалификационный порог, составляющий 0,05% (500 млн-1 для лекарственного вещества, принимаемого в дозировке 2 г/сут. или менее (16. на 45087и 45089)).
Зипразидон (5-(2-(4-1,2-бензизотиазол-3-ил-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2-(1Н)-индол2-он) является сильным антипсихотическим агентом и используется для лечения различных расстройств, включая шизофрению, тревожность и боль при мигрени. Зипразидон одобрен РИА для лечения шизофрении и продается в США под торговой маркой Сеобоп™. Также было показано, что зипразидон пригоден при лечении синдрома Туретта (патент США № 6127373), глаукомы и ишемической ретинопатии (ЕР 985414 А2), а также психиатрических состояний, включая деменцию альцгеймеровского типа, биполярные нарушения, расстройства настроения, панические расстройства, агорафобию, социальную фобию, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное веществами, неуточненные тревожные расстройства, дискинезии и поведенческие проявления задержки психического развития, расстройство поведения и аутистическое расстройство (патент США № 6245766). Указанные выше патенты США и заявка на европейский патент включены в данное описание изобретения ссылкой во всей полноте.
В патенте США № 4831031 описан класс соединений, включающий зипразидон, и синтез таких соединений. Другой способ синтеза зипразидона описан в патенте США № 5206366. Способ синтеза конкретно зипразидона гидрохлорида моногидрата описан в патенте США № 5312925. Способ синтеза зипразидона мезилата дигидрата описан в патенте США № 6245765; и способ синтеза зипразидона мезилата тригидрата описан в патенте США № 6110918. В патентах США №№ 5338846; 5359068 и 6111105 также описаны способы синтеза зипразидона и/или промежуточных соединений для него. Указанные выше патенты США включены в данное описание изобретения ссылкой во всей полноте.
Структура зипразидона может быть изображена следующим образом:
(Н. Но^агб е! а1., /зргамбопе НубгосЫопбе, Игидз о£ 11те РиЩге 1994, 19(6): 560-563). Как видно из представленной выше структуры, соединение зипразидон содержит один атом хлора.
Способы введения галогенов в органические соединения обобщены во многих руководствах по органической химии. Например, в I. МагсР, Абуапсеб Огдашс СРешЕйу, 4111 ЕбЩоп, рр. 587-591 и указанных в этом руководстве ссылках рассматривается химизм галогенирования. Более конкретно, образование хлорароматических соединений часто осуществляют рядом способов, также хорошо известных специалистам в данной области и также рассматриваемых в I. МагсР, Абуапсеб Огдашс СРешЕйу, 4111 Е6йюп. СКар!ег 11, Агошайс Е1есйорЫйс ЗиЪзЩийоп. Химизм присоединения галогена или более конкретно хлора к ароматической группе, таким образом, хорошо известен специалистам в данной области. Также известно, что этот химизм часто ведет к смесям нескольких молекул, одной из которых обычно является непрореагировавшее исходное вещество, не содержащее атома хлора. Кроме того, проблемой, хорошо известной специалистам в данной области, является избыточное хлорирование; часто образуются некоторые примеси дихлорсоединений, когда требуется монохлор-, и некоторые примеси трихлорсоединений, когда требуется дихлор-. Избыточное хлорирование обычно контролируют, ограничивая количество используемого хлорирующего реагента. К сожалению, следует ожидать, что контроль количества избыточно хлорированных аналогов лекарственного вещества путем ограничения количества хлорирующего реагента, применяемого для введении хлора в качестве заместителя в ароматическое кольцо, приведет к
- 1 007866 большему количеству дехлорпримеси (непрореагировавшего исходного вещества, не содержащего атом хлора).
Краткое изложение сущности изобретения
Аналог дехлорзипразидона представляет собой 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он (ниже - дехлорзипразидон). Любая партия лекарственного вещества зипразидона, синтезированная на основе известных методов синтеза галогенсодержащих ароматических соединений, упомянутых выше, будет содержать некоторое количество примеси, представляющей собой дехлорзипразидон. Следует ожидать, что контроль количества избыточно хлорированных аналогов лекарственного вещества путем ограничения количества хлорирующего реагента, применяемого при введении хлора в качестве заместителя в ароматическое кольцо, приведет к большему количеству дехлорпримеси.
Данное изобретение относится к методикам, которые авторы изобретения разработали для контроля синтеза лекарственного вещества зипразидона с целью обеспечения низких уровней дехлорзипразидона. В конкретной лекарственной субстанции авторов изобретения, предназначенной для применения в фармацевтических композициях, постоянно наблюдается уровень дехлорзипразидона, не выше чем приблизительно 100 млн-1. Однако данное изобретение относится к композициям зипразидона, содержащим уровни дехлорзипразидона, составляющие до приблизительно 1000 млн-1, но не превышающие этого значения, а также к способам контроля уровней дехлорзипразидона до приблизительно 1000 млн-1, но не выше этого значения, в композиции зипразидона.
Данное изобретение, кроме того, относится к композиции зипразидона, содержащей низкие уровни дехлорзипразидона, предпочтительно не выше приблизительно 1000 млн-1 дехлорзипразидона, более предпочтительно - не выше приблизительно 500 млн-1 дехлорзипразидона и еще более предпочтительно не выше 100 млн-1 дехлорзипразидона.
При использовании здесь термин зипразидон, если не указано иного, включает в себя зипразидон в форме свободного основания и фармацевтически приемлемые соли зипразидона. Общая идея получения фармацевтически приемлемых солей класса соединений, включающего зипразидон, предложена в патенте США № 4831031 (см., например, столбец 3), включенном в данное описание изобретения ссылкой. В одном воплощении зипразидон в композиции по настоящему изобретению представляет собой зипразидон в форме свободного основание. В другом воплощении зипразидон в композиции по настоящему изобретению представляет собой моногидрат гидрохлорида зипразидона. В еще одном воплощении, зипразидон представляет собой дигидрат мезилата зипразидона, и в другом воплощении зипразидон представляет собой тригидрат мезилата зипразидона.
Термин лекарственное вещество зипразидон, как он используется здесь, и если не указано иного, относится к композиции зипразидона, как определено выше, которую применяют в приготовлении фармацевтической композиции. Такая фармацевтическая композиция может содержать фармацевтические носители, эксципиенты, вкусоароматизаторы и другие ингредиенты, которые известны как используемые в фармацевтических композициях и описаны более подробно ниже.
Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция для лечения у млекопитающего, в том числе человека, расстройства или состояния, выбранного из шизофрении, тревоги, боли при мигрени, синдрома Туретта, глаукомы, ишемической ретинопатии, деменции альцгеймеровского типа, биполярного расстройства, расстройства настроения, агорафобии, социальной фобии, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, острого стрессового расстройства, тревожного расстройства, вызванного веществами, неуточненных (N08) тревожных расстройств, дискинезий, поведенческого проявления задержки психического развития, расстройства поведения и аутистического расстройства, содержащая количество лекарственного вещества зипразидона, представляющего собой композицию, содержащую зипразидон и количество дехлорзипразидона, не превышающее приблизительно 1000 млн-1, причем количество лекарственного вещества зипразидона эффективно при лечении указанного расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном воплощении количество дехлорзипразидона в лекарственном веществе зипразидоне составляет не более 500 млн-1. В предпочтительном воплощении количество дехлорзипразидона в лекарственном веществе зипразидоне составляет не более 100 млн-1.
Согласно изобретению также предложен способ лечения у млекопитающего, в том числе человека, нуждающегося в этом, расстройства или состояния, выбранного из шизофрении, тревоги, боли при мигрени, синдрома Туретта, глаукомы, ишемической ретинопатии, деменции альцгеймеровского типа, биполярного расстройства, расстройства настроения, агорафобии, социальной фобии, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, острого стрессового расстройства, индуцированного веществами тревожного расстройства, неуточненных (N08) тревожных расстройств, дискинезий, поведенческих проявлений задержки психического развития, расстройства поведения и аутистического расстройства, при котором указанному млекопитающему вводят количество лекарственного вещества зипразидона, представляющего собой композицию, содержащую зипразидон и количество дехлорзипразидона, не превышающее приблизительно 1000 млн-1, причем это количество лекарственного вещества зипразидона эффективно при лечении указанного расстройства или состояния.
- 2 007866
В одном воплощении указанное количество дехлорзипразидона в лекарственном веществе зипразидоне не превышает приблизительно 500 млн-1. В предпочтительном воплощении количество дехлорзипразидона в лекарственном веществе зипразидоне составляет не более 100 млн-1 дехлорзипразидона.
Согласно изобретению также предложен способ синтеза композиции зипразидона, содержащей количество дехлорзипразидона, не превышающее приблизительно 1000 млн-1, который начинается с композиции хлорсодержащего реагента, имеющей достаточно низкий уровень не содержащей хлор примеси, для синтеза указанной композиции зипразидона. В одном воплощении хлорсодержащий реагент представляет собой композицию 6-хлороксиндола (6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она).
В более конкретном воплощении в данном изобретении предложен способ синтеза композиции зипразидона, содержащей количество дехлорзипразидона, не превышающее приблизительно 1000 млн-1, при котором:
а) получают один или более чем один образец из одной или более чем одной партии 6-хлор-1,3дигидро-2Н-индол-2-она;
б) определяют уровень примеси оксиндола в каждом образце со стадии (а);
в) выбирают партию 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, которая содержит оксиндол на уровне не выше приблизительно 0,3%, на основании определения или определений, проведенных на стадии (б); и
г) используют партию, выбранную на стадии (в), для синтеза указанной композиции зипразидона.
В одном воплощении на стадии (в) выбирают партию 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, которая содержит оксиндол на уровне не выше приблизительно 0,15%. В предпочтительном воплощении, на стадии (в) выбирают партию 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, которая содержит оксиндол на уровне не выше приблизительно 0,03%.
Хотя существует много известных путей получения 6-хлороксиндола, исходными веществами для этого обычно являются замещенный 4-хлортолуол или 1,4-дихлорнитробензол (см. С.1. ОиаШсН апб Р.М. Мотккеу, 8уп1йек1к, 1993, 51-53; и ссылки, приведенные в данном описании; и Р.К. ВиксН апб й.Р 8Ыпе ЭсускртсЩ о£ ап Е£йс1еп1 Ргосекк 1о 6-СЫотоохтбо1е, представленный на 208-м национальном собрании Американского химического общества (АС8 №Шопа1 Меейпд) в Вашингтоне на симпозиуме по техническим достижениям в органической химии (8утрокшт оп Тесйшса1 АсЫеуетеп1к т Огдашс СНеппкйу), 1994 (лекция № 126)). Однако идея контроля хлорсодержащих изомеров, избыточного хлорирования или дехлор-примесей в синтезе 6-хлороксиндола не описана в предшествующем уровне техники. Документ С.1. ОнаПсН апб Р.М. Мотккеу, см. выше, включен сюда ссылкой во всей полноте. Другие способы синтеза 6-хлороксиндола может определить специалист в данной области, и эти способы включены в стадию получения партии 6-хлороксиндола в описанном выше способе по данному изобретению. Кроме того, партию 6-хлороксиндола можно получить путем покупки органических химических реагентов у производителей, например Р1а1к1о\у. Ыб., ЬйИе 1к1апб, Соип1у Согк, 1ге1апб о£ Ршотда, йои1е бе С1уотк, 38670 Скакке-кит-КНопе, Ргапсе.
При использовании здесь, под партией 6-хлороксиндола подразумевается композиция, состоящая по существу из 6-хлороксиндола, которая может содержать низкие уровни примесей, одной из которых может быть оксиндол.
Уровень примеси оксиндола в образце партии 6-хлороксиндола можно определить, используя стандартные аналитические методики, известные специалистам в данной области. Например, уровень примеси оксиндола можно определить методами нормально-фазовой ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), обращенно-фазовой ВЭЖХ или газовой хроматографии.
Конкретный способ определения уровня оксиндола в образце партии 6-хлороксиндола в данном описании обозначается как Способ детекции Б и раскрыт в разделе данной заявки Подробное описание изобретения ниже.
Согласно изобретению также предложен способ синтеза композиции зипразидона, содержащей количество дехлорзипразидона не более чем 1000 млн-1, при котором:
а) осуществляют ацилирование композиции, содержащей 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и примесь оксиндола, хлорангидридом хлоруксусной кислоты по методу ацилирования Фриделя-Крафтса, синтезируя композицию, содержащую 6-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
б) обрабатывают композицию, полученную на стадии (а), восстанавливая оксо в содержащейся в ней хлорацетильной группе с образованием композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро2Н-индол-2-он и примесь 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
в) выделяют образец композиции, полученной на стадии (б);
г) определяют количество примеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в образце, выделенном на стадии (в);
д) определяют, превышает ли или не превышает количество, определенное на стадии (г), приблизительно 0,28%; и
е) если количество, определенное на стадии (г), превышает приблизительно 0,28%, то композицию, полученную на стадии (б), очищают путем перекристаллизации и/или ресуспендирования до количества примеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, не превышающего приблизительно 0,28%, и из очищенной таким образом композиции синтезируют композицию зипразидона; или
- 3 007866
ж) если количество, определенное на стадии (г), не превышает приблизительно 0,28%, синтезируют композицию зипразидона из композиции, полученной на стадии (б).
В предпочтительном воплощении композиция зипразидона, полученная способом, описанным в предыдущем абзаце, содержит количество дехлорзипразидона не более чем приблизительно 500 млн-1, при этом значение 0,28%, полученное на стадиях (д) и (е), доведено соответственно до приблизительно 0,14%. В более предпочтительном воплощении композиция зипразидона, полученная способом, описанным в предыдущем абзаце, содержит количество дехлорзипразидона не выше 100 млн-1, при этом значение 0,28%, полученное на стадиях (д) и (е), доведено соответственно до приблизительно 0,028%.
Определение 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, как указано для стадии (г) способа, описанного в предыдущем абзаце, можно осуществить стандартными методами аналитической химии, например, при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ или других подходящих хроматографических методов.
Однако в предпочтительном воплощении 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он определяют на стадии (б) способом детекции А, описанным ниже.
В одном воплощении очистку композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он, на стадии (е) осуществляют путем ресуспендирования. Ресуспендирование представляет собой процесс, аналогичный перекристаллизации, но при котором все вещество полностью не растворяется. Композицию, содержащую 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, на стадии (е) можно тем не менее очищать путем перекристаллизации, ресуспендирования или их комбинацией. Предпочтительным способом очистки 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она является перекристаллизация и/или ресуспендирование в смешиваемом с водой растворителе, предпочтительно в смеси ацетонитрил/вода.
Согласно изобретению также предложен способ ВЭЖХ, называемый в данном описании Способ детекции А, для определения количества 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Более конкретно в данном изобретении предложен способ Способ детекции А, в котором применяется ВЭЖХ для определения количества 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, при котором:
а) готовят раствор образца из указанной композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3дигидро-2Н-индол-2-он, путем растворения части указанной композиции в органическом растворителе с последующим разбавлением органическим растворителем растворенной части таким образом, что получают концентрацию (мас./об.), составляющую, исходя из массы указанной части и объема растворителя, приблизительно 1 мг/мл;
б) пропускают раствор образца через колонку ВЭЖХ, содержащую стационарную фазу с привитыми цианогруппами, используя мобильную фазу, состоящую, по существу, из смеси 0,05М КН2РО4 с рН=5,5-6,5:ацетонитрил:метанол (75:13-17:8-12 об./об./об.), при температуре колонки от приблизительно 30 до 40°С с детекцией в УФ свете при 254 нм УФ;
в) детектируют пик, появляющийся на хроматограмме, полученной на стадии (б), между 8 и 10 мин;
г) определяют площадь пика (обозначаемую Ас), детектированного на стадии (в);
д) готовят стандарт из композиции, состоящей по существу из 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она, путем растворения и разбавления части указанной композиции в органическом растворителе таким образом, чтобы концентрация 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (мас./об.) приблизительно была равна, исходя из массы части и объема растворителя, выбранному значению содержания, при котором или выше которого требуется детекция 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
е) пропускают стандарт через колонку ВЭЖХ, содержащую стационарную фазу с привитыми цианогруппами, используя мобильную фазу, состоящую по существу из смеси 0,05М КН2РО4 с рН=5,56,5:ацетонитрил:метанол (75:13-17:8-12 об./об./об.), при температуре колонки от приблизительно 30 до 40°С с детекцией в УФ свете при 254 нм УФ;
ж) определяют площадь пика (обозначаемую Ариг1) на хроматограмме, полученной на стадии (е); и
з) рассчитывают количество 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, для чего:
1) рассчитывают коэффициент отклика для 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она по следующей формуле:
Вриг1=(Ариг1)(БЕ)/(^риг1)(РЕ) где Ариг1 является таким, как определено выше;
νριιι·ι = масса композиции в стандарте;
РЕ = коэффициент эффективности 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и
ΌΕ = коэффициент разбавления стандарта; и
2) рассчитывают % мас./мас. 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она по следующей формуле:
% мас./мас.=(Ас)(БЕ)(100)/(Вриг1)(^32) где Ас является таким, как определено выше;
Вриг1 = коэффициент отклика, рассчитанный в (з)(1) выше;
- 4 007866 \У82 = масса части композиции, используемой на стадии (а); и
ΌΕ = коэффициент разбавления раствора образца.
Органические растворители, которые используют на стадиях (а) и (д), включают, но не ограничены ими, ТГФ (тетрагидрофуран), метанол, ацетонитрил или мобильную фазу, описанную на стадии (а). Другие органические растворители также могут быть полезны в данном способе. В предпочтительном воплощении способа ВЭЖХ, описанного в предыдущем абзаце, раствор образца растворяют в ТГФ, и затем разбавляют, используя мобильную фазу. В другом предпочтительном воплощении, стандарт готовят путем разбавления композиции, состоящей по существу из 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в ТГФ.
В другом предпочтительном воплощении в способе ВЭЖХ используют скорость потока 1,0 мл/мин. В другом предпочтительном воплощении используют объемы введения стандарта и раствора образца по меньшей мере приблизительно 20 мкл, более предпочтительно приблизительно 20 мкл.
В другом предпочтительном воплощении описанного выше способа ВЭЖХ температура колонки составляет 35°С. В другом предпочтительном воплощении соотношение КН2РО4:ацетонитрил:метанол составляет 75:15:10. В другом предпочтительном воплощении рН КН2РО4 составляет 6,0.
Термин колонка, содержащая стационарную фазу с привитыми цианогруппами, используемый здесь, означает колонку ВЭЖХ, содержащую стационарную фазу, состоящую, по существу, из фазы с привитыми цианогруппами. Колонки со стационарной фазой с привитыми цианогруппами известны специалистам в данной области. Такие колонки ВЭЖХ, например колонка ВЭЖХ 2огЬах™ (Мас-Моб Апа1убса1, Р.О. Вох 2600, 127 Сошшопк СоигЦ. Репшукаша 19317, И8А), доступны специалистам в данной области техники из коммерческих источников.
Коэффициент эффективности, используемый в расчете на стадии (з) в указанном выше способе, относится к чистоте композиции, которая содержит, по существу, 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол2-он, в отношении к 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-ону в ней. Коэффициент эффективности специалист в данной области может определить путем вычитания количеств веществ, если они присутствуют, которые обычно определяются специалистом в данной области при анализе чистоты органической композиции. К таким веществам относятся, например, вода, растворитель или растворители и остаток при сжигании (т. е. неорганическое вещество, например натрий или калий). Определение и количественную оценку такого вещества может осуществить специалист в данной области. Следовательно, с учетом таких веществ, коэффициент эффективности композиции, состоящей, по существу, из 5-(2-хлорэтил)-1,3дигидро-2Н-индол-2-она, может составлять, например, 98% 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
Коэффициенты разбавления (для раствора образца и для стандарта), используемые в расчете на стадии (з) в описанном выше способе, относятся к количеству, которым анализируемую композицию и композицию, состоящую, по существу, из 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, разбавляют на стадиях (а) и (д) соответственно. Следовательно, коэффициентом разбавления для раствора образца будет объем растворителя, используемый для получения раствора образца на стадии (а) данного способа. Например, если на стадии (а) используют 80 мг композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3дигидро-2Н-индол-2-он, и, соответственно, 80 мл растворителя, тогда коэффициент разбавления будет составлять 80. Коэффициент разбавления для стандарта А будет зависеть от значения, выбранного на стадии (д). Например, если выбирают детекцию 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она при приблизительно 100 млн-1 или выше, тогда концентрация 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в стандарте будет составлять приблизительно 0,0001. Если, например, на стадии (д) используют 20 мг композиции, состоящей, по существу, из 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, тогда коэффициент разбавления стандарта составляет 20/0,0001, или 2х105. В качестве другого примера: если выбирают детекцию 5-(2хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она при приблизительно 500 млн-1 или выше, тогда концентрация 5(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в стандарте будет составлять приблизительно 0,0005. Если, например, на стадии (д) используют 20 мг композиции, состоящей, по существу, из 5-(2-хлорэтил)-1,3дигидро-2Н-индол-2-она, тогда коэффициент разбавления стандарта составит 20/0,0005, или 4х104. В качестве другого примера, если выбирают детекцию 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она при приблизительно 1000 млн-1 или выше, тогда концентрация 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в стандарте будет составлять приблизительно 0,001. Если, например, на стадии (д) снова используют 20 мг композиции, состоящей, по существу, из 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, тогда коэффициент разбавления стандарта будет равен 20/0,001, и коэффициент разбавления стандарта составит 2х104.
Согласно изобретению также предложен способ синтеза композиции зипразидона, содержащей количество дехлорзипразидона не более приблизительно 1000 млн-1, при котором:
а) восстанавливают композицию, содержащую 6-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и примесь 5-(хлорацетил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, путем обработки триэтилсиланом в присутствии сильной кислоты с получением композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2она и примесь 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2она; и
б) синтезируют композицию, содержащую зипразидон, из композиции, полученной на стадии (а). В предпочтительном воплощении сильная кислота на стадии (а) представляет собой трифторуксусную ки
- 5 007866 слоту или метансульфоновую кислоту.
В другом предпочтительном воплощении данный способ дополнительно включает в себя стадии, на которых:
1) выделяют до стадии (б) образец композиции, полученной на стадии (а), и в указанном образце определяют количество примеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
2) определяют, превышает ли количество, определенное в (1), приблизительно 0,28% или не превышает; и
3) если количество, определенное в (1), превышает приблизительно 0,28%, то композицию, полученную на стадии (а), очищают путем перекристаллизации и/или ресуспендирования до количества примеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, не превышающего приблизительно 0,28%; и затем переходят к осуществлению стадии (б), используя композицию, полученную на стадии (а), очищенную таким образом; или
4) если количество в (1) не превышает приблизительно 0,28%, тогда переходят к осуществлению стадии (б).
В другом воплощении предложен способ синтеза композиции зипразидона, содержащей не более 500 млн-1 дехлорзипразидона. Значение 0,28%, используемое для анализа образца со стадии (а) можно довести, соответственно, до 0,14%. В другом воплощении, вышеуказанный способ используют для синтеза композиции зипразидона, содержащей не более 100 млн-1. Значение 0,28%, используемое для анализа способа, можно аналогично довести соответственно до 280 млн-1.
В другом воплощении данного способа, количество 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в образце композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, определяют способом, включающим в себя способ детекции А.
Очистку композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, на стадии (а)(2) указанного выше способа, производят путем ресуспендирования и/или перекристаллизации. Перекристаллизацию и/или ресуспендирование проводят в подходящей смеси растворителей, предпочтительно в растворителе, смешиваемом с водой, и более предпочтительно - в смеси ацетонитрил/вода.
Согласно изобретению также предложен способ синтеза композиции зипразидона, содержащей количество дехлорзипразидона не более приблизительно 1000 млн-1, при котором:
а) очищают композицию, содержащую 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и примесь оксиндола, до получения композиции, содержащей не более приблизительно 0,3% указанной примеси оксиндола; и
б) композицию, полученную на (а), используют для синтеза композиции зипразидона.
В одном воплощении композицию на стадии (а) очищают до получения композиции, содержащей не более чем приблизительно 0,15% примеси оксиндола, и синтезируют композицию, которая содержит количество дехлорзипразидона не более чем приблизительно 500 млн-1.
В другом воплощении композицию на стадии (а) очищают до получения композиции, содержащей не более приблизительно 0,03% примеси оксиндола, и синтезируют композицию, которая содержит количество дехлорзипразидона не более приблизительно 100 млн-1.
Способы очистки композиции, содержащей -хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и примесь оксиндола, которую можно использовать в данном изобретении, включают экстракцию и/или перекристаллизацию и/или ресуспендирование. В одном воплощении очистку проводят путем перекристаллизации и/или ресуспендирования из органических растворителей. См., например, Ο.Ι. Οιιαίίοΐι апб Р.М. Мотлкеу, см. выше, и приведенные в данном описании ссылки; а также Р.К.. Вшей апб ИЗ. 8Ыпе, см. выше.
Согласно изобретению также предложен способ синтеза композиции зипразидона, содержащей количество дехлорзипразидона не более чем приблизительно 1000 млн-1, при котором:
а) осуществляют перекристаллизацию и/или ресуспендирование композиции, содержащей 6-хлор-5(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и примесь 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, до получения композиции, содержащей не более чем приблизительно 0,3% указанной примеси 5-(2-хлорэтил)1,3-дигидро-2Н-индол-2-она; и
б) используют композицию, полученную на стадии (а), для синтеза композиции зипразидона.
В одном воплощении на стадии (а) осуществляют перекристаллизацию или ресуспендирование композиции до получения композиции, содержащей не более чем приблизительно 0,15% указанной примеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, и синтезируют композицию, содержащую количество дехлорзипразидона не более чем приблизительно 500 млн-1.
В другом воплощении на стадии (а) осуществляют перекристаллизацию и/или ресуспендирование композиции до получения композиции, содержащей не более приблизительно 0,03% примеси 5-(2хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, и синтезируют композицию, которая содержит количество дехлорзипразидона не более чем приблизительно 100 млн-1.
В предпочтительном воплощении условия перекристаллизации/ресуспендирования на стадии (а) данного способа включают применение полярных органических растворителей и/или полярных органических растворителей, смешанных с небольшим объемом воды. Предпочтительно перекристаллизацию и/или ресуспендирование осуществляют с использованием смешивающегося с водой растворителя, например смеси ацетонитрил/вода.
- 6 007866
Термины лечение и тому подобное относятся к реверсированию, облегчению или препятствованию развитию расстройства или состояния, к которому этот термин применяется, либо одного или более симптомов такого расстройства или состояния. При использовании здесь эти термины также охватывают, в зависимости от состояния пациента, предупреждение наступления расстройства или состояния либо симптомов, связанных с расстройством или состоянием, включая уменьшение тяжести расстройства или состояния либо симптомов, связанных с ними, до поражения этим расстройством или состоянием. Таким образом, лечение, как оно используется здесь, может относиться к введению соединения по изобретению субъекту, который в момент введения не поражен этим расстройством или состоянием. Лечение, таким образом, также включает предупреждение рецидива расстройства или состояния либо сим птомов, связанных с ними.
Млекопитающее, при использовании здесь и если не указано иного, означает любое млекопитающее. Термин млекопитающее включает в себя, например, собак, кошек и людей, но не ограничива ется ими.
Термин приблизительно при использовании здесь, например во фразе менее чем приблизительно 1000 млн-1, означает интервал плюс или минус 10% от значения, к которому этот термин применяется.
Подробное описание изобретения
Один способ синтеза зипразидона, как указано выше, изложен в патенте США № 5206366, который включен сюда ссылкой. В этом патенте показано, что зипразидон можно синтезировать способом, представленном на схеме 1 ниже. Схема 2 ниже показывает механизм, посредством которого из любой примеси оксиндола в исходном реагенте образуется дехлорзипразидон при осуществлении синтеза по схеме
1. ΙΡΟ в следующих схемах означает «изопропиловый спирт».
Схема 1
Стадия 1.
Стадия 2.
Стадия 3.
- 7 007866
Стадия 4.
моногидрат гидрохлорида зипразидона
М.м.=467.42
М.м =412,94
Схема 2
Одной из методик контроля, которую установили авторы изобретения, было определение очистки дехлор-примесей в процессе химического синтеза зипразидона, и затем установление достаточных пределов качества исходного реагента, используемого для синтеза зипразидона. В процессе синтеза зипразидона одно или более чем одно промежуточное соединение претерпевает экстракцию и кристаллизацию при прохождении реакции. Хотя каждое промежуточное соединение и соответствующая ему дехлорпримесь структурно близки и обладают близкой растворимостью, существуют небольшие различия в их физико-химических свойствах. Так, авторы изобретения осуществляли эксперименты по очистке для определения количества дехлор-примеси, которая удаляется экстракцией и перекристаллизацией.
Обращаясь к схемам 1 и 2: соединение 6, оксиндол, представляющий собой потенциальную примесь в партии исходного вещества, соединения 1, 6-хлороксиндола, может в условиях реакции превратиться в соединение 9, дехлорзипразидон. Неожиданно авторы изобретения обнаружили более чем трехкратную очистку от соединения 6 и его последующих аналогов в условиях взаимодействия и выделения в процессе синтеза. Следовательно, имеющееся в продаже соединение 1, содержащее до 0,03% соединения 6, даст лекарственное вещество зипразидон, содержащее менее 0,01% (100 млн-1) соединения 9.
Контроль максимального предела, составляющего приблизительно 0,03% (300 млн-1), соединения 6 в покупаемом соединении 1, основывается на уровнях соединения 6, детектированных в предыдущих партиях соединения 1, на информации по очистке, полученной в ходе разработки синтеза, и измерениях, полученных в процессе обработки этих промежуточных соединений.
Как указано выше, оксиндол можно детектировать стандартными аналитическими способами. Одним конкретным способом, который обнаружили авторы изобретения для определения оксиндола в композиции, содержащей 6-хлороксиндол, является описанный далее способ, и он будет упоминаться в данном описании как способ детекции Б:
Способ детекции Б.
Принцип.
Для отделения соединения 1 от его потенциальных примесей используют нормально-фазовую жидкостную хроматографию (ЖХ). Сравнение площадей пиков и времени удерживания образцов и рабочего стандарта соединения 1 обеспечивает количественный анализ и тест на идентичность для соединения 1. Сравнение площадей пиков конкретных примесей, если они присутствуют, с разбавленными растворами примесей обеспечивает количественное определение их содержания.
Аппаратура.
1. Стандартное лабораторное оборудование.
2. Подходящий жидкостной хроматограф.
а. Насос - подача постоянного потока.
б. УФ детектор - 254 нм.
в. Дозатор, способный осуществлять введение по 50 мкл.
г. Система получения данных.
- 8 007866
3. Колонка.
Колонка \Уа1сг5 А880С1а1е8 Νονα-Рак с силикагелем, частицы 4 мкм, 150x3,9 мм (внутренний диаметр) (2 колонки, помещенные последовательно, или эквивалентная длина 300 мм) или эквивалент.
4. Весы, позволяющие взвешивать 50 мг±0,1 мг - например Мей1ег АЕ240.
Реагенты.
1. Гексан - ВЭЖХ качество.
2. Тетрагидрофуран (ТГФ).
3. Изопропанол (ΙΡΟ) - ВЭЖХ качество.
4. 15-краун-5 (1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан).
5. Рабочий стандарт соединения 6 (оксиндол).
Условия хроматографии.
1. Скорость потока: 1,5 мл/мин.
2. Вводимый объем: 50 мкл.
3. Длина волны для детекции: 254 нм.
4. Мобильная фаза: гексан/изопропанол/тетрагидрофуран/15-краун-5 1000/9/9/0,5 (об./об./об./об.)
5. Температура колонки: температура окружающей среды (приблизительно 23°С).
В указанных выше условиях соединение 6 элюируется между 15-19 мин. Время элюирования соединения 1 - между 17-21 мин.
Приготовление мобильной фазы.
В 2-литровую колбу добавляют в следующем порядке: 1000 мл гексана, 9 мл изопропанола, 9 мл тетрагидрофурана и 0,5 мл 15-краун-5. Хорошо перемешивают и дегазируют под вакуумом с ультразвуковой обработкой или перемешиванием в течение 20 с.
Подготовка образца и стандартов.
1. Приготовление образца и рабочего стандарта соединения 1.
Взвешивают (в двух параллелях) с точностью до 0,1 мг приблизительно 20 мг рабочего стандарта соединения 1 и образцов и вносят в отдельные колбы на 100 мл. Следует готовить по две навески для рабочего стандарта и каждой серии образца. Вносят пипеткой 10 мл ТГФ в каждую колбу, обрабатывают ультразвуком в течение приблизительно 1 мин, добавляют мобильную фазу в количестве, достаточном для заполнения каждой колбы приблизительно на 80% от ее емкости, встряхивают и отставляют уравновешиваться до комнатной температуры. Разбавляют до вместимости (сколько требуется) мобильной фазой. (См. замечание оператору № 1.) Раствор рабочего стандарта обозначают как РОТ1. Раствор образца обозначают как А1.
2. Приготовление рабочего стандарта соединения 6.
| Соединение | Код | Масса образца | Колба |
| Соединение 6 | Ох | 10 мг | 100 мл |
Вносят пипеткой 10 мл ТГФ в колбу, обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин и добавляют мобильную фазу в количестве, достаточном для заполнения колбы приблизительно на 80% емкости, встряхивают и позволяют нагреваться до комнатной температуры. Разбавляют до вместимости дополнительным количеством мобильной фазы и обозначают РИК1.
Б. Дополнительно разбавляют раствор РИК.1 с получением растворов РИК2 следующим образом. Помечают колбу как раствор РИК2.
| Соединение | Код | Переносимый объем | Вместимость колбы |
| Соединение 6 | Ох | 2 мл РИК1 | 100 мл |
Разбавляют этот раствор (РИК2) в колбе до вместимости мобильной фазой.
В. Готовят конечную концентрацию примеси оксиндола путем разбавления раствора РИК2 с получением раствора РИК3.________________________________________________________________
| Соединение | Код | Переносимый объем | Вместимость колбы |
| Соединение 6 | Ох | 2 мл РИК2 | 100 мл |
Вносят пипеткой указанный объем раствора РИК2 в колбу и добавляют 10 мл ТГФ. Заполняют каждую колбу до приблизительно 80% емкости мобильной фазой и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Разбавляют до вместимости мобильной фазой. Обозначают колбу как раствор РИК3.
Пригодность системы.
Полную пригодность системы следует определить до первого анализа и после любого значительного изменения системы. Эти критерии смотри в разделе Пригодность системы, который следует ниже в этой методике.
Пригодность системы перед каждым анализом.
Перед каждым анализом, выполняемым по этой методике, следует выполнить следующие условия.
1. Рассчитать разделение соединения 1 и соединения 6, используя приготовление, подробно опи
- 9 007866 санное в разделе Пригодность системы.
2. Убедиться, что достигнут адекватный предел количественного определения (ЬОф). Используя раствор РИКЗ, осуществляют 2 параллельных ввода. Площади пиков соединения 6 должны совпадать в пределах 25%. Рассчитывают % совпадения площадей следующим образом:
2(А-В) Х100 % совпадения площадей =-----------------,
А+В где А = площадь пика оксиндола (соединение 6) для ввода 1;
В = площадь пика оксиндола (соединение 6) для ввода 2.
3. Для раствора рабочего стандарта соединения 1 РОТ1 измеряют время удерживания соединения 1. Время удерживания должно находится в интервале 17-21 мин.
Методика.
1. Вводят стандарт чистоты РИКЗ, четыре образца (А), РИКЗ, четыре образца и так далее. Между стандартами можно вводить не более четырех образцов. Для стандарта чистоты (РИКЗ) определяют площадь пика и время удерживания каждой конкретной примеси. Для каждого введенного образца измеряют время удерживания и площадь хроматографического пика каждого наблюдаемого пика (см. замечание оператору № 3).
Тест на идентичность.
Тест пройден удовлетворительно, если тестируемый раствор образца соединения 1 (А) имеет основной пик, время удерживания которого равно (±2%) времени удерживания раствора рабочего стандарта соединения 1 (РОТ1).
Вычисления.
Чистота.
1. Для каждого образца устанавливают наличие оксиндола, если он присутствует, в соответствии с относительным временем удерживания, указанным в таблице, которую можно найти в разделе Условия хроматографии, и путем сравнения с временем удерживания пиков в соответствующем стандарте чистоты (РИКЗ). Их идентичность считается установленной, если время удерживания отличается не более чем на 2% (пик образца по сравнению с пиком в стандарте конкретной примеси). Конкретные примеси следует количественно определять с использованием стандарта чистоты (РИКЗ).
2. Рассчитывают стандартный коэффициент отклика для оксиндола:
8К1=(А1)(ПР)/(^1)(РР1), где 8К, = стандартный коэффициент отклика оксиндола;
А1 = площадь конкретной примеси в РИКЗ;
νι = масса (мг) оксиндола;
РР; = коэффициент эффективности рабочего стандарта оксиндола (например, 0,993);
ΌΡ = коэффициенты разбавления для оксиндола: = 250000.
3. Рассчитывают процентное содержание оксиндола следующим образом:
% оксиндола = (А(5))(ПР)(100)/8К1(ауд)(^8)), где 8К1(ауд) = средний стандартный отклик рабочего стандарта оксиндола;
V, = масса образца оксиндола в мг;
Л(5) = площадь оксиндола в образце;
ЭР = коэффициент разведения = 100;
100 = перевод в %.
Пригодность системы.
Условия, изложенные ниже, обеспечивают условия хроматографии, которые гарантируют, что система работает в режиме, пригодном для осуществления методики. Если имеется несоответствие чеголибо, следует сделать соответствующие корректировки в системе до начала процесса. До первого анализа в этой системе или после любого существенного изменения (например, замены колонки, ремонта автоматического пробоотборника и т.д.) необходимо оценивать пригодность системы.
1. Воспроизводимость.
Осуществляют пять параллельных введений раствора рабочего стандарта соединения 1. Измеряют площадь пика соединения 1. Относительное стандартное отклонение (коэффициент отклонения) площадей пиков соединения 1 не должен превышать 2,0%.
Осуществляют шесть параллельных введений раствора стандарта чистоты (РИКЗ), содержащего соединение 6. Измеряют площадь пика соединения 6. Относительное стандартное отклонение (коэффициент отклонения) площадей пиков соединения 6 не должно превышать 15%.
2. Эффективность.
Рассчитывают число теоретических тарелок (Ν) для хроматографической колонки, используя одно характерное введение раствора рабочего стандарта соединения 1. Число теоретических тарелок должно быть равно или превышать 6000.
Ν=16(ΐ/ν)2
3. Асимметричность пиков.
- 10 007866
Рассчитывают асимметричность пиков (Т) для пика соединения 1 с помощью одного характерного введения раствора рабочего стандарта. Асимметричность пиков не должна превышать 2,0.
Т(А ,/2Г)
4. Разделение.
Рассчитывают разделение (Я) соединения 1 и соединения 6, готовя образец соединения 1 с добавлением 0,1% (мас./мас.) соединения 6 следующим образом.
Готовят раствор соединения 1, как указано выше на стадии № 1 раздела Приготовление образца и стандартов. Перед разбавлением до вместимости добавляют 10 мл раствора РиЯ2, приготовленного на стадии Б в разделе, относящемся к приготовлению стандартов примесей, приведенном выше.
Разделение соединения 1 и соединения 6 должно составлять >1,0.
Κ=(2(Ϊ2-ΐ1))/(Α2+Α1)
Определения терминов, используемых в данном разделе.
ΐ = время удерживания, измеряемое от времени момента до момента элюирования максимума пика;
А = ширина пика, измеряемая при экстраполяции относительно прямых боковых линий до линии основания.
Замечания оператору.
1. Время, требуемое для уравновешивания колонок с нормальной фазой, обычно больше, чем для колонок с обращенной фазой. Новую колонку сначала следует промыть 4 л мобильной фазы. Пара последних пиков, которая должна быть разделена в процессе уравновешивания, представляет собой соединение 6 и соединение 1. Для уравновешивания делают несколько вводов стандарта.
2. Подготовку стандарта и образца (разбавление и подогрев до комнатной температуры) следует выполнять одновременно, чтобы гарантировать одинаковый объем.
3. Можно пропустить ТГФ контроль (10 мл ТГФ, разбавленные до вместимости мобильной фазой), чтобы гарантировать, что между какими-либо интересующими пиками нет влияния.
Как описано выше, согласно изобретению также предложен дополнительный способ контроля низкого уровня дехлорзипразидона путем обеспечения низкого уровня дехлор-промежуточного соединения стадии 2 (соединение 8 схемы 2, 5-(2-хлорэтил)оксиндол). Это является важным моментом контроля благодаря возможности контроля процесса после восстановления карбонила. В результате восстанавливающих условий происходит гидродегалогенирование, и, таким образом, в синтезе, изображенном на схеме 1, - потеря хлора, который требуется в С-6 положении.
Была разработана аналитическая методика, описанный выше метод ВЭЖХ, для оценки 6-хлор-5-(2хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, соединения 3 схемы 1, на количественное содержание и чистоту. Одним из важных назначений этой методики является определение уровней соединения 8, в млн-1, дехлор-примеси в выделенном материале. Методика Способ детекции А, изложенная ниже, дает пример того, как аналитик может конкретно применить этот метод определения с помощью ВЭЖХ для количественного определения низких уровней соединения 8 без взаимного влияния с другими примесями, имеющими отношение к данному процессу. Этот пример не предназначен для того, и его не следует истолковывать так, чтобы ограничить изобретение, более полно описанное здесь и заявленное ниже.
Способ детекции А.
После определения пригодности системы можно применить следующий аналитический хроматографический способ с использованием ВЭЖХ для количественного определения уровней дехлор(соединение 8) в соединении 3.
Аппаратура.
1. Подходящая система ВЭЖХ, снабженная стандартным оборудованием.
2. Нагреватель колонки, способный работать при 35°С, например ВАЗ ТешрегаШге соп1го11сг. модель БС22А.
3. Блок предварительного нагрева мобильной фазы: например Вюапа1убса1 ЗуеДеше, 1пс. (ВАЗ), № по каталогу ЕА8146.
Примечание: Это требуется для улучшения эффективности колонки.
4. Колонка - ΖοΦαχ-3Β-ΟΝ (каталожный № 883975.905) 15 см длина х 4,6 мм внутренний диаметр (продается Мас Моб Апа1убса1, Сйаббе Еогб, РА).
Реагенты.
1. 0,05 М первичный кислый фосфат калия (КН2РО4), буферный раствор с рН=6,0.
Растворяют 6,8 г КН2РО4 в 1 л очищенной воды. Доводят рН раствора до 6,0±0,1 с помощью 5 н. раствора гидроксида калия. Если нужно, можно приготовить большие объемы.
2. Мобильная фаза: (75:15:10 об./об./об.) 0,05М КН2РО4, рН=6,0: ацетонитрил:метанол.
Фильтруют и дегазируют при пониженном давлении при перемешивании или обработке ультразвуком в течение приблизительно 5 мин. Можно приготовить большие объемы мобильной фазы, используя соответствующие количества компонентов.
Условия хроматографии.
- 11 007866
| Параметр | Заданное значение | Отклонение |
| Мобильная фаза | Как указано выше | ±2% ацетонитрил и МеОН |
| Температура колонки | 35°С | ±5°С |
| Детекция | УФ, 254 нм | ±5% |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин | ±0,1 мл/мин |
| Объем ввода | 20 мкл | Допустимы |
| Метод количественного определения | Площадь | - |
| Время пропускания | 60 мин | Приблизительно |
В указанных выше условиях соединение 8 будет элюироваться через приблизительно 8-10 мин. Относительное время удерживания конкретных примесей приведено в таблице ниже.
| Соединение | Вг |
| Соединение 1 | 0,36 |
| Соединение 2 | 0,45 |
| Соединение 8 | 0,49 |
| Соединение 3 | 1,00 |
Примечание. Относительное время удерживания (Вт) представляет собой время удерживания пика конкретной примеси относительно времени удерживания соединения 3.
Приготовление стандартных эталонных растворов.
Стандарт соединения 8. Стандарт соединения 8 в мерной колбе на 200 мл. Добавляют приблизительно 20 мл ТГФ и обрабатывают ультразвуком, пока образец полностью не растворится (приблизительно 1 мин). Разбавляют раствор до вместимости метанолом. Хорошо смешивают при дополнительном встряхивании и переворачивании. Обозначают его как раствор соединения 8 Г1. Концентрация соединения 8 в растворе Г1 составляет приблизительно 0,1 мг/мл.
Разбавляют 2 мл Г1 до 100 мл метанолом и хорошо перемешивают. Обозначают его как раствор соединения 8 Г2.
Концентрация соединения 8 в растворе Г2 составляет приблизительно 0,002 мг/мл.
Приготовление растворов образцов.
Образец соединения 3 (для определения соединения 8).
Готовят один испытываемый раствор на образец. Отвешивают приблизительно 50 мг (записывают с точностью до 0,1 мг) образца соединения 3 в 50 мл мерную колбу. Добавляют приблизительно 20 мл ТГФ и обрабатывают ультразвуком, пока образец полностью не растворится (приблизительно 2 мин). Разбавляют до вместимости мобильной фазой. Тщательно смешивают путем дополнительного встряхивания и переворачиваний. Обозначают его как раствор 1 соединения 3 (раствор образца I). Концентрация раствора I (раствора образца I) составляет приблизительно 1,0 мг/мл.
Примечание. Раствор I стабилен вплоть до 24 ч в обычных лабораторных условиях.
Пригодность системы.
Полную пригодность системы следует определять до начала анализа и после любого существенного изменения системы. Эти условия см. в разделе Пригодность системы в конце данной методики.
Проверка пригодности системы перед каждым анализом.
Перед каждым анализом, выполняемым по этой методике, следует достигнуть следующих условий.
1. Рассчитывают разделения (В) соединения 2 и соединения 8, используя стандарт РИВ1. Разделение этой пары пиков должно составлять >1,0.
2. Убеждаются, что достигнут адекватный предел количественного определения (БОО). Используя раствор РИВ1, осуществляют 2 параллельных ввода. Площади пиков соединения 8 должны совпадать в пределах ±20%. Вычисляют % совпадения площадей следующим образом:
2(А-В) Х100 % совпадения площадей = ------------------,
А+В где А = площадь пика соединения 8 первого ввода.
В = площадь пика соединения 8 второго ввода.
3. Для стандартного раствора соединения 3 А1 измеряют время удерживания соединения 3. Время удерживания должно находиться в интервале 16-24 мин.
Методика.
Определяют пригодность системы ВЭЖХ, используя руководства и методики по определению пригодности системы, представленные ниже в этой методике испытания. Проверка БОО. разделения и времени удерживания как описано в разделе Пригодность системы, проверяемая перед каждым анализом, следует выполнять каждый раз, когда используют систему. Оставшееся условие пригодности системы следует оценивать перед первым анализом в данной системе и после каждого существенного изменения.
Оценка содержания соединения 8 в образце соединения 3 (раствор (I)).
Вводят аликвоты по 20 мкл раствора образца (I). Измеряют площадь хроматографического пика со
- 12 007866 единения 8 для каждого введения. Определяют уровни присутствия соединения 8 в испытываемом образце (I) как описано в разделе Вычисления.
Вычисления.
Вычисление содержания соединения 8.
1. Определяют коэффициент отклика для соединения 8 следующим образом:
А. хЭЕ η =
-ί'-ρυιΊ ?
,.-хЕЕ где Ариг1 = площадь пика примеси (соединение 8) в РИП1;
№|)1|г| = масса примеси (соединения 8) в РИП1;
РЕ = коэффициент эффективности для соединения 8 и соединения 2 (например, 0,993);
БЕ = коэффициент разбавления - соединение 8> 2х105
2.Определяют содержание соединения 8 следующим образом:
Асх50х100 % мас./мас. =----------------, П|)И|1х№72 где Ас = площадь пика соединения 8 в образце I;
Вриг1 = коэффициент отклика для соединения 8 в стандарте*;
№32 = масса соединения 3 в образце I, в мг;
= коэффициент разведения;
100 = перевод в проценты * Используют средний коэффициент отклика для всех вводов РИП1, выполняемых в ходе анализа. Пригодность системы.
Условия, изложенные ниже, создают условия хроматографии, которые гарантируют, что система работает способом, пригодным для осуществления процесса. Если какое-нибудь из них не выполняется, следует сделать соответствующие корректировки в системе до начала процесса. До первого анализа на этой системе или после любого существенного изменения (например, замены колонки, ремонта автоматического пробоотборника и т.д.) необходимо оценивать пригодность системы.
1. Точность ввода.
Анализ.
Осуществляют 5 параллельных вводов стандарта соединения 3 А1. Измеряют площадь каждого пика соединения 3. Относительное стандартное отклонение площадей пиков не должно превышать 1,0%.
Оценка чистоты.
Осуществляют шесть параллельных вводов раствора стандарта РИП1. Измеряют площадь каждого пика соединения 8. Относительное стандартное отклонение площадей пиков не должно превышать 10%.
2. Эффективность.
Рассчитывают число теоретических тарелок (Ν) для хроматографической колонки, используя пик соединения 3 в стандарте А1. Число теоретических тарелок должно быть не менее 5000 при расчете тангенциальным методом.
ΐ = время удерживания, измеренное от момента ввода до момента элюирования максимума пика.
№ = ширина пика, измеренная при экстраполяции относительно прямых боковых линий до линии основания.
3. Время удерживания.
Измеряют время удерживания для пика соединения 3 в стандарте А1. Время удерживания пика соединения 3 должно находиться в интервале 16-24 мин.
4. Асимметричность пиков.
Вычисляют асимметричность пиков (Т) для пика соединения 3 в стандарте А1. Асимметричность пиков не должна превышать 2,0.
№0,05
Т =----------,
2£
Т = коэффициент хвостообразования;
№0,05 = ширина пика на 5%-ной высоте;
£ = расстояние от максимума пика до переднего края пика, измеренное на 5%-ной высоте пика.
4. Разделение.
Рассчитывают разделение (К) соединения 2 и соединения 8 в РИКТ. Разделение этой пары пиков должно быть >1,0.
- 13 007866
2(ΐ2-ΐ1) К =..........., ^1+^2 где ΐ = время удерживания пика;
= ширина пика на линии основания (измеренная путем экстраполяции до линии основания касательных к точкам перегиба, для каждого компонента).
В качестве составной части разработки данного химического процесса были проанализированы многие альтернативные способы синтеза для восстановления соединения 2 в соединение 3 на приведенной выше схеме 1. Например, исследовали каталитическое гидрирование карбонила в соединении 2, используя 5%-ный палладий на угле, палладий на окиси алюминия, платину на угле или платину на оксиде алюминия. Эксперименты с палладием повторяли с загрузкой 10% катализатора, и в каждом случае дегалогенирование представляло проблему. Авторы изобретения обнаружили, что триэтилсилан (ТЕ8) в присутствии сильной кислоты обеспечивает восстановление карбонила без загрязнения гидродегалогенированием. Следовательно, этот тип восстановления является предпочтительным для получения соединения 3. Кроме того, было обнаружено, что трифторуксусная кислота или метансульфоновая кислота являются предпочтительными сильными кислотами для данного химического процесса, так как позволяют избежать образования дехлор-примесей, таких как соединение 8.
Для повторной обработки серий, которые обладают, как посчитали авторы, высоким содержание дехлор-аналогов, была разработана очистка. Были разработаны методы повторной обработки соединений 1 или 3. Авторы разработали и осуществили экспериментальную программу тестирования очистки исходного материала, каждого промежуточного соединения и конечного лекарственного средства для определения в синтезе зипразидона наиболее эффективного момента для удаления дехлор-соединений, если они присутствуют. Авторы обнаружили, что наиболее эффективным является удаление примесей путем перекристаллизации и/или ресуспендирования соединений 1 или 3. Перекристаллизация соединений 2, 4 или конечного лекарственного средства была очень неэффективной, приводя к очень небольшим уменьшениям уровней дехлор-примесей.
Конкретно, для очистки соединения 3 испытывали многие условия, включая ацетонитрил, смеси метиленхлорид/толуол, этилацетат/гексаны, изопропиловый спирт, толуол, ТГФ, смеси изопропиловый спирт/ЭМЛС (диметилацетамид), метанол, смеси изопропиловый спирт/уксусная кислота и ацетонитрил/вода. Эксперименты по очистке для выяснения предпочтительных условий перекристаллизации и ресуспендирования соединения 3 обобщены в таблице ниже. В целом, большинство испытанных растворителей были неэффективными для удаления соединения 6 из соединения 3. Перекристаллизация/ресуспендирование из смеси ацетонитрил/вода имеет преимущество перед другими исследованными методиками, поскольку приводит к уменьшению уровня примеси от ~1300 до ~300 млн-1. Таким образом, такие перекристаллизация и/или ресуспендирование являются предпочтительными для контроля дехлорпримеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
Очистка соединения 3
| Условия | Выход | Цвет | Соединение 8 ('млн-1') |
| Ацетонитрил 10 объемов | 92,0% | Грязно-белый | 870 |
| СН2С12/толуол 5:5 | 94,5% | Грязно-белый | 1200 |
| Дистиллированный ЕЮАс и гексан | 98,0% | Белый | 1100 |
| Изопропиловый спирт 20 объемов | 89,3% | Грязно-белый | 770 |
| Толуол 20 объемов | 96,7% | Грязно-белый | 930 |
| СН3СМ/Н2О 9:1,¾ часа | 92,7% | Грязно-белый | 500 |
| СН3СМ 112 об., 5% Оагсо | 90,5% | Грязно-белый | 430 |
| ТГФ, Оагсо КВ-В | 76,6% | Белый | 780 |
| ТГФ | 81,2% | Белый | 720 |
| СН3СК/Н2О 9:1,4 часа | 94,5% | Белый | 440 |
| 1РО/ОМАС 7:3 | 78,5% | Белый | 480 |
| 10 объемов СН3ОН | 94,8% | Белый | 840 |
| ΙΡΟ/НОАс 4:2 | 92,5% | Розовый | 540 |
| СН3СЫ/Н2О 8:2, 18 часов | 95,8% | Белый | 240 |
| СН3СК/Н2О 9:1, 18 часов | 94,3% | Белый | 230 |
Лекарственное вещество зипразидон по данному изобретению можно вводить, как указано в данном описании, в качестве нейролептического агента, как описано в, например, патенте США 4831031, см.
- 14 007866 выше. Вводить ее млекопитающему, включая человека, как таковую или, предпочтительно, в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в фармацевтической композиции, в соотвествии с традиционной фармацевтической практикой. Фармацевтические композиции можно вводить перорально или парентерально, в том числе внутривенно или внутримышечно. Подходящие фармацевтические носители включают твердые разбавители или наполнители и стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, далее, легко вводят во множество лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, леденцы, сиропы и инъекционные растворы. Эти фармацевтические композиции, если требуется, могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как вкусоароматизаторы, связывающие вещества и эксципиенты. Так, для перорального введения можно применять таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, совместно со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, для таблетирования часто используют смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые вещества подобного типа также можно использовать как наполнители в мягких и жестких заполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные для этого вещества включают лактозу, или молочный сахар, и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения требуются водные суспензии или эликсиры, лекарственное вещество зипразидон в них можно объединять с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, подкрашивающими веществами или пигментами и, если требуется, эмульгирующими или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации.
Для парентерального введения можно применять раствор или суспензию лекарственного вещества зипразидона в кунжутном или арахисовым масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы, если необходимо, следует подходящим образом забуферивать, и жидкий разбавитель следует сначала делать изотоническим при помощи достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Эти конкретные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды легко доступны стандартными способами, известными специалистам в данной области.
Общеизвестно, что эффективная доза зипразидона зависит от предполагаемого пути введения и других факторов, таких как показание для лечения, возраст и масса субъекта. В общем случае суточная доза будет находиться в интервале от приблизительно 0,5 мг лекарственного вещества зипразидона до приблизительно 500 мг, в одной или разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг в сутки. В настоящее время в Соединенных Штатах СеоДоп™ одобрен для лечения шизофрении в форме капсул для перорального введения, содержащих зипразидон в форме моногидрата гидрохлорида. Эти капсулы доступны в виде лекарственных форм, содержащих 20, 40, 60 и 80 мг лекарственного вещества зипразидона. Обычная суточная доза для лечения шизофрении, основанная на массе пациента приблизительно 70 кг, составляет предпочтительно от приблизительно 20 мг 2 раза в сутки до приблизительно 100 мг лекарственного вещества зипразидона 2 раза в сутки, более предпочтительно от приблизительно 20 мг 2 раза в сутки до приблизительно 80 мг 2 раза в сутки. Однако очевидно, что лечащий врач-специалист в данной области может варьировать дозировку и режим введения лекарственного вещества зипразидона по сравнению с указанными выше интервалами и режимами в зависимости от конкретных обстоятельств конкретного пациента.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Следует понимать, однако, что данное изобретение, как оно полностью описано здесь и изложено в формуле изобретения, не должно быть ограничено подробностями следующих примеров.
Примеры
Пример 1. Синтез зипразидона.
Стадия 1. Ацилирование 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она по Фриделю-Крафтсу.
Объединяли метиленхлорид (310 л) и алюминия хлорид (172,3 кг). Добавляли хлорангидрид хлоруксусной кислоты (66,7 кг), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 45 мин. Добавляли 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он (61,8 кг). Реакционную смесь перемешивали при 28-32°С в течение 19,5 ч и затем охлаждали до 15-20°С. Воду (805 л) охлаждали до 5-10°С. Реакцию гасили медленным добавлением реакционной смеси к холодной воде. После того как погашение было закончено, смесь кипятили с обратным холодильником и метиленхлорид удаляли перегонкой при атмосферном давлении при 43-57°С. Полученную в результате смесь охлаждали до 15-20°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердые вещества отделяли фильтрацией и промывали водой (14 л), затем метанолом (114 л). Твердые вещества сушили в подходящей сушилке.
6-Хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, выход: 91,3 кг (101,4%).
Примечание. Выход по массе, превышающий 100%, получился вследствие небольших количеств остаточных солей, которые удаляли на следующей стадии.
Полученный в результате 6-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он использовался на следующей стадии частями; обработка одной из них подробно описана ниже.
- 15 007866
Стадия 2. Восстановление 6-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она смесью трифторуксусная кислота/силан.
Трифторуксусную кислоту (278 кг) и (74,2 кг) объединяли и медленно перемешивали при 24-28°С. К перемешиваемой смеси загружали триэтилсилан (77,9 кг). В процессе данного добавления допускали небольшое выделение теплоты из реакционной среды и в ходе реакционного периода температуру поддерживали между 50-62°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч, охлаждали до 38°С и отбирали пробы для определения окончания реакции. Реакционную смесь перемешивали при 50-54°С в течение дополнительных 3 ч. После того как было определено, что реакция завершилась, реакционную смесь охлаждали до 18°С и гасили водой (594 л). Полученную в результате взвесь перемешивали в течение 30 мин при 10-15°С и твердые вещества отделяли фильтрацией. Продукт вымывали из резервуара, и осадок продукта промывали водой (83 л), затем метанолом (76 л).
В каждой из двух партий равной величины объединяли тетрагидрофуран (742 л), Эагсо КВ-В (1,9 кг) и влажный остаток продукта и нагревали их до кипения с обратным холодильником. Полученную в результате смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин и фильтровали через фильтр 8рагк1ег (предварительно покрытый ускорителем фильтрования (Й11ега16)) при 50-60°С для удаления угля. Резервуар и фильтр 8рагк1ег промывали горячим тетрагидрофураном (38 л). После фильтрации две партии объединяли. Раствор концентрировали в вакууме и перемешивали при 4-5°С в течение 1 ч. Твердые вещества отделяли фильтрацией и промывали холодным тетрагидрофураном (38 л). Твердые вещества сушили в вакууме при 45-73°С до достижения усушки на 0,45%, с получением 6-хлор5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, выход: 60,1 кг (85,9%).
Полученный в результате 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он объединяли с веществом сопоставимого качества и осуществляли следующую стадию.
Стадия 3. Сочетание 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 3-(1-пиперазинил)-1,2бензизотиазола моногидрохлорида.
Воду (780 л) и карбонат натрия (126,0 кг) объединяли и смесь перемешивали до растворения. Добавляли 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола моногидрохлорид (155,0 кг) и 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро2Н-индол-2-он (150,4 кг), и реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником (~100°С). Через 24 и 48 ч от реакционной взвеси отбирали пробы для анализа на окончание реакции. Реакцию нашли завершенной после анализа второго образца. Добавляли воду (1251 л) и взвесь охлаждали до температуры между 18-22°С. Твердые вещества отделяли фильтрацией и промывали водой (302 л). Увлажненные водой твердые вещества объединяли с изопропанолом (940 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч при температуре окружающей среды. Твердые вещества отделяли фильтрацией, промывали изопропанолом (89 л) и сушили в вакууме при температуре менее 43°С с получением 5-[2-[4(2,3-бензотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, выход: 202,8 кг (80,8%).
Полученный в результате 5-[2-[4-(2,3-бензотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро2Н-индол-2-он делили на две части. С этими партии раздельно осуществляли следующую дополнительную очистку, и получали в результате вещество сопоставимого качества. Обработка для одной из этих партий подробно описана ниже.
Стадия 3В. Очистка 5-[2-[4-(2,3-бензотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
Объединяли 5-[2-[4-(2,3-бензотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он (51 кг), ускоритель фильтрации (4 кг) и тетрагидрофуран (2678 л). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником (~65°С) в течение ~1 ч, фильтровали, поддерживая температуру выше 55°С, и промывали тетрагидрофураном (570 л). Фильтрат, обогащенный продуктом, частично концентрировали в вакууме. Объединяли 5-[2-[4-(2,3-бензотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол2-он (51 кг), ускоритель фильтрации (4 кг) и тетрагидрофуран (2678 л). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником (~65°С) в течение ~1 ч, фильтровали, поддерживая температуру выше 55°С, и промывали тетрагидрофураном (570 л). Фильтрат, обогащенный продуктом, объединяли с частично сконцентрированной смесью, указанной выше, и концентрировали в вакууме. Полученную в результате смесь охлаждали до 0-5°С. Твердые вещества отделяли фильтрацией, промывали отфильтрованным тетрагидрофураном (113 л) и сушили в вакууме при температуре менее 41°С, с получением зипразидона в форме свободного основания с выходом: 79,3 кг (77,7%).
Часть партии объединяли с веществом сопоставимого качества, которое перекристаллизовывали отдельно, и с этой партией осуществляли следующую стадию.
Пример 2. Образование соли моногидрата гидрохлорида зипразидона при кристаллизации.
Тетрагидрофуран (2715 л), воду (307 л) и 5-[2-[4-(2,3-бензотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он (100,0 кг) объединяли, нагревали до кипения с обратным холодильником (~64°С) и перемешивали в течение ~30 мин. Раствор фильтровали и промывали тетрагидрофураном (358 л).
Воду (203 л) и концентрированную соляную кислоту (29 л) объединяли и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученный в результате водный раствор соляной кислоты загружали к раствору 5-[2-[4-(2,3 -бензотиазол-3 -ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в течение 27 мин. Реакционную смесь охлаждали до температур между 1 и 5°С в течение ~2 ч. Смесь перемешива
- 16 007866 ли при температуре между 1 и 5°С в течение ~10 ч. Твердые вещества отделяли фильтрацией, промывали холодным тетрагидрофураном (358 л) и сушили до содержания воды 4,1%.
Гидрохлорида моногидрат зипразидона, выход: 108,6 кг (96,0% выход по массе).
Твердые вещества перемалывали на мельнице фирмы Ваиегте181ег.
Пример 3. Очистка 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она для удаления 5-(2-хлорэтил)1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и обратным холодильником, загружали 4,0 г (17,4 ммоль) 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (соединение 3) и 36 мл ацетонитрила и добавляли 4,0 мл воды. Эту смесь мягко нагревали и перемешивали в течение ночи (~18 ч при ~78°С). Нагревание затем прекращали, взвесь охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение еще 1 ч. Продукт собирали фильтрацией, промывали небольшой порцией ацетонитрила, и продукт сушили под вакуумом при 50°С с получением 3,77 г (94,3% выход) 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2она. Уровень дехлор-примеси был снижен от 1280 до 230 млн-1.
Пример 4. Экспериментальное определение коэффициента очистки по соединению 6 (1,3-дигидро2Н-индол-2-он).
Выбрали партию 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, которая имела очень высокое содержание 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она. Ее выбрали умышленно, чтобы было легче измерить более высокие уровни примеси и определить коэффициент очистки для этой примеси. Дополнительной причиной такой стратегии начать с вещества с большим содержанием примеси с целью определения коэффициента очистки от примеси было стремление избежать очистки вещества до уровня ниже предела аналитической детекции в ходе синтеза, что приводит к нулевому значению в конечном продукте. Поскольку коэффициент очистки представляет собой отношение, не имеет смысла деление на ноль. (Материал с высоким содержанием примеси использовали для данного эксперимента, но не использовали затем в исследованиях с людьми). С партией 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, содержащего 4000 млн-1 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, осуществляли стандартный процесс синтеза в соответствии с примерами 1 и 2, приведенными выше.
После первых двух стадий синтеза измеряли уровень соответствующей дехлор-примеси, используя описанный способ. Было обнаружено, что 1700 млн-1 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (соединение 8 на схеме 2, выше) присутствовало в 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-оне (соединение 3 на схеме 1 выше). Процесс продолжали до моногидрата гидрохлорида 5-[2-[4-(1,2-бензотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, в котором было обнаружено присутствие 600 млн-1 5-[2[4-(1,2-бензотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (соединение 9 на схеме 2 выше).
Таким образом, коэффициент очистки за весь синтез по дехлор-аналогам составлял от 4000 до 600 млн-1, или приблизительно 6-кратное уменьшение. Незначительные отклонения от опыта к опыту в процессе могут привести к небольшим различиям в выходе и качестве полученных веществ. Следовательно, допустима 20%-ная ошибка в воспроизводимости результатов образования примесей, т.е. если имеется 500 млн-1 в одном опыте, то в других экспериментах ожидают между 400 и 600 млн-1. В случае синтеза, описанного в примерах 1 и 2, с 5 стадиями процесса, дополнительная экспериментальная ошибка может привести к 2-кратному различию в уровне примеси. Таким образом, для установления верхнего предела, с которым лекарственное средство назначают для применения людям, использовали заниженный 3кратный коэффициент очистки. Следовательно, чтобы гарантировать, что получаемый продукт не содержит более 100 млн-1 5-[2-[4-(1,2-бензотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (соединение 9), установили предел, составляющий 300 млн-1, 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (соединение 6) в 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-оне (соединение 1).
Claims (10)
1) выделяют до стадии (б) образец композиции, полученной на стадии (а), и в указанном образце определяют количество примеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
1) рассчитывают коэффициент отклика для 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она по следующей формуле:
- 18 007866
Яр иг1=(Ар иг1)(БЕ)/(^риг1)(РЕ) где Ариг1 такое, как определено выше, \¥|)||г1 = масса композиции в стандарте,
РЕ = коэффициент эффективности 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и
БЕ = коэффициент разбавления стандарта; и
1. Композиция, содержащая зипразидон и количество дехлорзипразидона, выбранное из количества, не превышающего приблизительно 1000 миллион-1 (млн-1), не превышающего приблизительно 500 млн-1 и не превышающего приблизительно 100 млн-1.
2) определяют, превышает ли количество, определенное в (1), приблизительно 0,28% или не превышает; и
2) рассчитывают % мас./мас. 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она по следующей формуле:
% мас./мас.=(Ас)(БЕ)(100)/(Криг1)(^32) где Ас такое, как определено выше;
Яриг1 = коэффициент отклика, рассчитанный в (з)(1) выше;
ν32 = масса части композиции, используемой на стадии (а); и
БЕ = коэффициент разбавления раствора образца.
2. Композиция по п.1, где зипразидон представляет собой зипразидон в форме свободного основания, моногидрат гидрохлорида зипразидона, дигидрат мезилата зипразидона или тригидрат мезилата зипразидона.
3) если количество, определенное в (1), превышает приблизительно 0,28%, то композицию, полученную на стадии (а), очищают путем перекристаллизации и/или ресуспендирования до количества примеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, не превышающего приблизительно 0,28%; и затем переходят к осуществлению стадии (б), используя композицию, полученную на стадии (а), очищенную таким образом; или
3. Фармацевтическая композиция для лечения у млекопитающего расстройства или состояния, выбранного из шизофрении, тревоги, боли при мигрени, синдрома Туретта, глаукомы, ишемической ретинопатии, деменции альцгеймеровского типа, биполярного расстройства, расстройства настроения, агорафобии, социальной фобии, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, острого стрессового расстройства, тревожного расстройства, вызванного веществами, неуточненных (N08) тревожных расстройств, дискинезий, поведенческого проявления задержки психического развития, расстройства поведения и аутистического расстройства, содержащая количество композиции по п.1, эффективное для лечения указанного расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
4) если количество в (1) не превышает приблизительно 0,28%, тогда переходят к осуществлению стадии (б).
4. Способ синтеза композиции зипразидона, содержащей количество дехлорзипразидона, выбранное из количества, составляющего не более чем приблизительно
- 17 007866
A) 1000 млн-1,
Б) не более чем приблизительно 500 млн-1, и
B) не более чем приблизительно 100 млн-1, при котором:
а) получают один или более чем один образец одной или более чем одной партии 6-хлор-1,3дигидро-2Н-индол-2-она;
б) определяют уровень примеси оксиндола в каждом образце со стадии (а);
в) выбирают партию 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, которая содержит оксиндол на уровне для (А) - не выше приблизительно 0,3%, на основании определения или определений, проведенных на стадии (б), для (Б) - не выше приблизительно 0,15%, на основании определения или определений, проведенных на стадии (б), и для (В) - не выше приблизительно 0,03%, на основании определения или определений, проведенных на стадии (б), и
г) используют партию, выбранную на стадии (в), для синтеза указанной композиции зипразидона.
5. Способ синтеза композиции зипразидона, содержащей количество дехлорзипразидона не более чем приблизительно 1000 млн-1, при котором:
а) осуществляют ацилирование композиции, содержащей 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и примесь оксиндола, хлорангидридом хлоруксусной кислоты по методу ацилирования Фриделя-Крафтса, синтезируя композицию, содержащую 6-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
б) обрабатывают композицию, полученную на стадии (а), восстанавливая в содержащейся в ней хлорацетильной группе оксо с образованием композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3дигидро-2Н-индол-2-он и примесь 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она;
в) выделяют образец композиции, полученной на стадии (б);
г) определяют количество примеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в образце, выделенном на стадии (в);
д) определяют, превышает ли или не превышает количество, определенное на стадии (г), приблизительно 0,28%; и
е) если количество, определенное на стадии (г), превышает приблизительно 0,28%, то композицию, полученную на стадии (б), очищают путем перекристаллизации и/или ресуспендирования до количества примеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, не превышающего приблизительно 0,28%, и из очищенной таким образом композиции синтезируют композицию зипразидона; или
ж) если количество, определенное на стадии (г), не превышает приблизительно 0,28%, синтезируют композицию зипразидона из композиции, полученной на стадии (б).
6. Способ, в котором применяется высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) для определения количества 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в композиции, содержащей 6-хлор-5(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, при котором:
а) готовят раствор образца из указанной композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3дигидро-2Н-индол-2-он, путем растворения части указанной композиции в органическом растворителе с последующим разбавлением органическим растворителем растворенной части таким образом, что получают концентрацию (мас./об.), составляющую, исходя из массы указанной части и объема растворителя, приблизительно 1 мг/мл;
б) пропускают раствор образца через колонку ВЭЖХ, содержащую стационарную фазу с привитыми цианогруппами, используя мобильную фазу, состоящую, по существу, из смеси 0,05М КН2РО4 с рН=5,5-6,5:ацетонитрил:метанол (75:13-17:8-12 об./об./об.) при температуре колонки от приблизительно 30 до 40°С с детекцией в УФ-свете при 254 нм УФ;
в) детектируют пик, появляющийся на хроматограмме, полученной на стадии (б), между 8 и 10 мин;
г) определяют площадь пика (обозначаемую Ас), детектированного на стадии (в);
д) готовят стандарт из композиции, состоящей, по существу, из 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она, путем растворения и разбавления части указанной композиции в органическом растворителе таким образом, чтобы концентрация 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (мас./об.) приблизительно была равна, исходя из массы части и объема растворителя, выбранному значению содержания, при котором или выше которого требуется детекция 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
е) пропускают стандарт через колонку ВЭЖХ, содержащую стационарную фазу с привитыми цианогруппами, используя мобильную фазу, состоящую, по существу, из смеси 0,05М КН2РО4 с рН =5,56,5:ацетонитрил:метанол (75:13-17:8-12 об./об./об.), при температуре колонки от приблизительно 30 до 40°С с детекцией в УФ-свете при 254 нм УФ;
ж) определяют площадь пика (обозначаемую Ариг1) пика на хроматограмме, полученной на стадии (е); и
з) рассчитывают количество 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, для чего:
7. Способ синтеза композиции зипразидона, которая содержит количество дехлорзипразидона не более приблизительно 1000 млн-1, при котором:
а) восстанавливают композицию, содержащую 6-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и примесь 5-(хлорацетил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, путем обработки триэтилсиланом в присутствии сильной кислоты с получением композиции, содержащей 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2она и примесь 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она; и
б) синтезируют композицию, содержащую зипразидон, из композиции, полученной на стадии (а).
8. Способ по п.7, при котором дополнительно:
9. Способ синтеза композиции зипразидона, содержащей количество дехлорзипразидона, не превышающего количества, выбранного из
A) приблизительно 1000 млн-1,
Б) приблизительно 500 млн-1 и
B) приблизительно 100 млн-1, при котором:
а) очищают композицию, содержащую 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и примесь оксиндола, до получения композиции, содержащей количество указанной примеси оксиндола, составляющее для (А) - приблизительно 0,3%, для (Б) - приблизительно 0,15% и для (В) - приблизительно 0,03%; и
б) используют композицию, полученную на стадии (а), для синтеза композиции зипразидона.
10. Способ синтеза композиции зипразидона, содержащей количество дехлорзипразидона, не превышающее приблизительно
A) 1000 млн-1,
Б) 500 млн-1 или
B) 100 млн-1, при котором
а) осуществляют перекристаллизацию и/или ресуспендирование композиции, содержащей 6-хлор-5(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и примесь 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, до получения композиции, содержащей не более чем приблизительно для (А) - 0,3%, для (Б) - 0,15% и для (В) - 0,03%, указанной примеси 5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она; и
б) используют композицию, полученную на стадии (а), для синтеза композиции зипразидона.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35880602P | 2002-02-20 | 2002-02-20 | |
| US35903802P | 2002-02-21 | 2002-02-21 | |
| US36045902P | 2002-02-27 | 2002-02-27 | |
| PCT/IB2003/000642 WO2003070246A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-02-17 | Controlled synthesis of ziprasidone and compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400815A1 EA200400815A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA007866B1 true EA007866B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=27761437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400815A EA007866B1 (ru) | 2002-02-20 | 2003-02-17 | Контролируемый синтез зипразидона и его композиции |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1476162B1 (ru) |
| JP (1) | JP4554938B2 (ru) |
| KR (1) | KR100773622B1 (ru) |
| CN (2) | CN1635892A (ru) |
| AP (1) | AP2004003103A0 (ru) |
| AR (1) | AR038563A1 (ru) |
| AT (1) | ATE359787T1 (ru) |
| AU (2) | AU2003206035A1 (ru) |
| BR (1) | BR0307833A (ru) |
| CA (1) | CA2475302C (ru) |
| CO (1) | CO5611138A2 (ru) |
| CY (1) | CY1106467T1 (ru) |
| DE (1) | DE60313289T2 (ru) |
| DK (1) | DK1476162T3 (ru) |
| EA (1) | EA007866B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045239A (ru) |
| ES (1) | ES2283745T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20074030B (ru) |
| GT (1) | GT200300040A (ru) |
| HR (1) | HRP20040711A2 (ru) |
| IL (1) | IL163277A (ru) |
| IS (1) | IS7344A (ru) |
| MA (1) | MA27177A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04006993A (ru) |
| MY (1) | MY139523A (ru) |
| NO (2) | NO20043902L (ru) |
| NZ (1) | NZ534443A (ru) |
| OA (1) | OA12774A (ru) |
| PA (1) | PA8567001A1 (ru) |
| PE (1) | PE20030942A1 (ru) |
| PL (1) | PL372238A1 (ru) |
| PT (1) | PT1476162E (ru) |
| RS (1) | RS60404A (ru) |
| SI (1) | SI1476162T1 (ru) |
| SV (1) | SV2004001485A (ru) |
| TN (1) | TNSN04159A1 (ru) |
| TW (1) | TW200307546A (ru) |
| UA (1) | UA77057C2 (ru) |
| UY (1) | UY27668A1 (ru) |
| WO (1) | WO2003070246A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200406276B (ru) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080059687A (ko) | 2000-03-06 | 2008-06-30 | 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물 |
| CN101050215A (zh) | 2001-12-28 | 2007-10-10 | 阿卡蒂亚药品公司 | 作为单胺受体调节剂的螺氮杂环化合物 |
| RU2320646C2 (ru) | 2002-06-24 | 2008-03-27 | Акадиа Фармасьютикалз Инк. | N-замещенные производные пиперидина в качестве агентов серотонинового рецептора |
| US7253186B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| US7538222B2 (en) | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| US7601740B2 (en) | 2003-01-16 | 2009-10-13 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases |
| US20040242661A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-12-02 | Igor Rukhman | Polymorphs of valsartan |
| US7199144B2 (en) | 2003-04-21 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof |
| EP1618097A1 (en) | 2003-04-21 | 2006-01-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of valsartan |
| KR20060015750A (ko) | 2003-06-03 | 2006-02-20 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 |
| CA2543805A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
| CA2550485A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| ATE451367T1 (de) | 2004-02-27 | 2009-12-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von ziprasidon |
| CA2467538C (en) | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| US7820695B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| CA2471219A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| ES2530258T3 (es) | 2004-09-27 | 2015-02-27 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Síntesis de una forma cristalina de sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida |
| US7790899B2 (en) | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| EP1841764A1 (en) * | 2005-01-27 | 2007-10-10 | Hetero Drugs Limited | Process for ziprasidone using novel intermediates |
| ITMI20052216A1 (it) * | 2005-11-18 | 2007-05-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di ziprasidone |
| CN100491375C (zh) * | 2006-07-01 | 2009-05-27 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种齐拉西酮的制备方法 |
| PL2134330T3 (pl) | 2007-03-19 | 2013-10-31 | Acadia Pharm Inc | Kombinacje odwrotnych agonistów i antagonistów 5-HT2A z antypsychotykami |
| CN102234272A (zh) * | 2010-04-21 | 2011-11-09 | 上海医药工业研究院 | 盐酸齐拉西酮半水合物的制备方法 |
| CN102234273B (zh) * | 2010-04-21 | 2015-08-05 | 上海医药工业研究院 | 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法 |
| EP3325444B1 (en) | 2015-07-20 | 2021-07-07 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c |
| WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
| US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
| WO2018118626A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
| CN108239085A (zh) * | 2016-12-26 | 2018-07-03 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法 |
| US11135211B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-10-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
| US20210077479A1 (en) | 2017-08-30 | 2021-03-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
| CN112724066B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-10-21 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种盐酸齐拉西酮中间体中的二卤杂质及其制备方法 |
| CN116046966A (zh) * | 2023-01-17 | 2023-05-02 | 北京协和建昊医药技术开发有限责任公司 | 一种流动相配置装置及其配置方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0584903A1 (en) * | 1992-08-26 | 1994-03-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| EP0586191A1 (en) * | 1992-09-01 | 1994-03-09 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2 Benzisothiazol-3-YL)-1-Piperazinyl)-Ethyl)-6-Chloro-1,3-Dihydro-2H-indol-2-one Hydrochloride |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| WO1997042191A1 (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Pfizer Inc. | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
| EP0931547A1 (en) * | 1997-12-18 | 1999-07-28 | Pfizer Products Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds in the treatment of psychiatric conditions |
| US6110918A (en) * | 1996-05-07 | 2000-08-29 | Pfizer Inc | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihy dro-2(1H)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine D2 antagonist |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4831031A (en) | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| EP0874834B1 (en) | 1995-11-07 | 2000-12-13 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
-
2003
- 2003-02-14 UY UY27668A patent/UY27668A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 UA UA20040806969A patent/UA77057C2/uk unknown
- 2003-02-17 SI SI200330811T patent/SI1476162T1/sl unknown
- 2003-02-17 EA EA200400815A patent/EA007866B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 JP JP2003569202A patent/JP4554938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 GE GE5684A patent/GEP20074030B/en unknown
- 2003-02-17 EP EP03702918A patent/EP1476162B1/en not_active Revoked
- 2003-02-17 RS YU60404A patent/RS60404A/sr unknown
- 2003-02-17 WO PCT/IB2003/000642 patent/WO2003070246A1/en active Application Filing
- 2003-02-17 NZ NZ534443A patent/NZ534443A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 PE PE2003000168A patent/PE20030942A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 ES ES03702918T patent/ES2283745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-17 MX MXPA04006993A patent/MXPA04006993A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 AU AU2003206035A patent/AU2003206035A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-17 BR BR0307833-7A patent/BR0307833A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 CN CNA038042460A patent/CN1635892A/zh active Pending
- 2003-02-17 AP APAP/P/2004/003103A patent/AP2004003103A0/en unknown
- 2003-02-17 DE DE60313289T patent/DE60313289T2/de not_active Revoked
- 2003-02-17 KR KR1020047012980A patent/KR100773622B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 PL PL03372238A patent/PL372238A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 DK DK03702918T patent/DK1476162T3/da active
- 2003-02-17 PT PT03702918T patent/PT1476162E/pt unknown
- 2003-02-17 CA CA002475302A patent/CA2475302C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 OA OA1200400216A patent/OA12774A/en unknown
- 2003-02-17 CN CN200910261963A patent/CN101735212A/zh active Pending
- 2003-02-17 AT AT03702918T patent/ATE359787T1/de active
- 2003-02-18 AR ARP030100527A patent/AR038563A1/es unknown
- 2003-02-18 TW TW092103292A patent/TW200307546A/zh unknown
- 2003-02-18 GT GT200300040A patent/GT200300040A/es unknown
- 2003-02-18 MY MYPI20030564A patent/MY139523A/en unknown
- 2003-02-19 SV SV2003001485A patent/SV2004001485A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-20 PA PA20038567001A patent/PA8567001A1/es unknown
-
2004
- 2004-07-05 IS IS7344A patent/IS7344A/is unknown
- 2004-07-29 IL IL163277A patent/IL163277A/en unknown
- 2004-08-04 HR HRP20040711 patent/HRP20040711A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-08-05 ZA ZA200406276A patent/ZA200406276B/en unknown
- 2004-08-13 CO CO04079019A patent/CO5611138A2/es unknown
- 2004-08-17 MA MA27827A patent/MA27177A1/fr unknown
- 2004-08-19 TN TNP2004000159A patent/TNSN04159A1/fr unknown
- 2004-08-19 EC EC2004005239A patent/ECSP045239A/es unknown
- 2004-09-17 NO NO20043902A patent/NO20043902L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-10 CY CY20071100629T patent/CY1106467T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-21 AU AU2009202008A patent/AU2009202008A1/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-04-22 NO NO20100584A patent/NO20100584L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0584903A1 (en) * | 1992-08-26 | 1994-03-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| EP0586191A1 (en) * | 1992-09-01 | 1994-03-09 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2 Benzisothiazol-3-YL)-1-Piperazinyl)-Ethyl)-6-Chloro-1,3-Dihydro-2H-indol-2-one Hydrochloride |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| WO1997042191A1 (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Pfizer Inc. | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
| US6110918A (en) * | 1996-05-07 | 2000-08-29 | Pfizer Inc | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihy dro-2(1H)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine D2 antagonist |
| EP0931547A1 (en) * | 1997-12-18 | 1999-07-28 | Pfizer Products Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds in the treatment of psychiatric conditions |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007866B1 (ru) | Контролируемый синтез зипразидона и его композиции | |
| US20040048876A1 (en) | Ziprasidone composition and synthetic controls | |
| CN1301154A (zh) | 酰胺衍生物和nociceptin拮抗剂 | |
| CN101896461A (zh) | γ分泌酶调节剂 | |
| CN108976172B (zh) | 一类4-嘧啶二胺类小分子有机化合物及其衍生物及其应用 | |
| CN101815713A (zh) | 多环化合物 | |
| MX2012011516A (es) | Inhibidores de cinasa, y metodo para tratar el cancer con los mismos. | |
| JP6513911B2 (ja) | 精製された形態のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩 | |
| TWI681963B (zh) | 作為髓過氧化物酶抑制劑之１-［２-（胺基甲基）苄基］-２-硫基-１,２,３,５-四氫-４Ｈ-吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶-４-酮 | |
| AU2020232205A1 (en) | Novel thyromimetics | |
| AU2019289968A1 (en) | OGA inhibitor compounds | |
| WO2013183718A1 (ja) | スクリーニング方法、タンパク質の不安定性及び／又は安定性を誘導する物質、及び、タンパク質の活性評価 | |
| WO2010136522A2 (en) | A piperazine derivative free, or essentially free, of potential genotoxicity, and a process for preparing the same | |
| JP2008156313A (ja) | アミロイド疾患の治療およびモニタリングのための薬剤 | |
| WO2006043691A1 (ja) | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 | |
| WO2021257834A1 (en) | Thyromimetics | |
| AU2008285779B2 (en) | Trazodone and trazodone hydrochloride in purified form | |
| KALLA et al. | Patent 2934517 Summary | |
| GRAUPE et al. | Patent 2934456 Summary | |
| JPS6097975A (ja) | イソクロマン誘導体合成用中間体化合物 | |
| WO2013110313A1 (en) | Selective allosteric modulators of the serotonin transporter |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MH4D | Revocation of a eurasian patent in part |
Designated state(s): RU |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |