CN101735212A

CN101735212A - 齐拉西酮的控制合成及其组合物

Info

Publication number: CN101735212A
Application number: CN200910261963A
Authority: CN
Inventors: 弗兰克·R·布希; 亚当·W·格罗宾; 小哈里·R·霍华德; 凯尔·R·利曼
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2002-02-20
Filing date: 2003-02-17
Publication date: 2010-06-16
Also published as: EA007866B1; CN1635892A; MA27177A1; CA2475302A1; ECSP045239A; PE20030942A1; AP2004003103A0; PT1476162E; TW200307546A; AU2009202008A1; NZ534443A; PA8567001A1; CO5611138A2; OA12774A; DE60313289T2; EP1476162B1; ES2283745T3; RS60404A; GT200300040A; JP4554938B2

Abstract

本发明涉及齐拉西酮的控制合成及其组合物。本发明提供去氯齐拉西酮含量不大于1000ppm、优选去氯齐拉西酮含量不大于约500ppm、更优选去氯齐拉西酮含量不大于约100ppm的齐拉西酮组合物，还提供合成和使用这种齐拉西酮组合物的方法。

Description

齐拉西酮的控制合成及其组合物

此案是申请日为2003年2月17日、中国申请号为03804246.0(国际申请号为PCT/IB03/00642)、发明名称为“齐拉西酮的控制合成及其组合物”的发明申请的分案申请。

背景技术

人们努力制备高等级且存在最少量杂质的药物制品。杂质的控制需要研究各种任选条件以决定确保给药于公众的药物纯净所必需的反应条件和试验方案。

管理机构包括美国食品药物监督管理局(FDA)给出的手册建议，药物中的杂质(如果存在的话)如果在以2g/天或更低剂量给药药物物质时其水平为0.1％(即1000ppm)或更高，其应是可识别的。(注：ppm为百万分之一，因而1％＝10000ppm；0.1％＝1000ppm；0.01％＝100ppm；和0.001％＝10ppm)。例如，FDA已指出，对于2g/天剂量给药的药物物质，明显低于0.1％水平的杂质的识别通常认为是不必要的(Federal Register第65卷第140期第45085-45090、56086和45089页(2000年7月20日))。但是，FDA也指出，对某些杂质而言更严格的控制可能是必要的，取决于它们的特性(在45086页)。此外，如果建议的量超过限制极限0.05％(以2g/天剂量给药药物物质时为500ppm或更低)，则建议进行研究以得到杂质建议量的安全信息(在45087和45089页)。

齐拉西酮(Ziprasidone)(5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基-1-哌嗪基)-乙基)-6-氯-1，3-二氢-2-(1H)-吲哚-2-酮)为有效的抗精神病药，并用于治疗各种疾病包括精神分裂症、焦虑症和偏头痛。齐拉西酮已被FDA批准用于治疗精神分裂症，并在美国以商标名Geodon^TM出售。齐拉西酮还被指出用于治疗Tourette综合症(美国专利US 6127373)、青光眼和缺血性视网膜病(EP985414 A2)，和精神病包括Alzheimer型痴呆、双相性精神障碍、心境障碍、恐慌病、旷野恐怖、社会恐怖症、恐慌病、创伤后应激症(post-traumatic stress disorder)、急性应激症(acute stress disorder)、物质引发(substance-induced)的焦虑症、其它未明确的焦虑症、运动障碍和智力迟钝行为表现、品行障碍和孤独症(美国专利US 6245766)。本文引入上述美国专利和欧洲专利申请的全部内容作为参考。

美国专利US 4831031描述了包含齐拉西酮的化合物的种类和这类化合物的合成。美国专利US 5206366描述了另一种合成齐拉西酮的方法。美国专利US 5312925描述了具体合成盐酸齐拉西酮一水合物的方法。美国专利US 6245765描述了合成甲磺酸齐拉西酮二水合物的方法；美国专利US6110918描述了合成甲磺酸齐拉西酮三水合物的方法。美国专利US 5338846、US 5359068和US 6111105也描述了合成齐拉西酮和/或其中间体的方法。本文引入所有上述美国专利的全部内容作为参考。

齐拉西酮的结构式可表示为：

(H.Howard等人的“Ziprasidone Hydrochloride”，Drugs of the Future，1994，19(6)：560-563)。由上述结构式可看出，化合物齐拉西酮包含氯原子。

在许多有机教科书中概述了向有机化合物中引入卤原子的方法。例如，J.March的Advanced Organic Chemistry第4版第587-591页及其中引用的文献讨论了卤化化学。更具体地说，也经常通过各种本领域技术人员熟知的方法形成氯代芳族化合物，其同样在J.March的Advanced Organic Chemistry第 4版第11章“Aromatic Electrophilic Substitution”中得到概括。因此，向芳族基团中加入卤原子更具体地说是氯原子的化学为本领域技术人员所熟知。还知道这种化学通常产生一些分子混合物，其中一种通常是不含氯原子的未反应原料。此外，过度氯化也是本领域技术人员所熟知的问题；当需要一氯化合物时会形成一些二氯化合物杂质，需要二氯化合物时会形成一些三氯化合物杂质都是常见的。一般通过限制所用氯化反应物的量控制过度氯化。不幸地是，能预料到通过限制在芳族氯取代基引入中使用的氯化反应物的量来控制药物物质中的过度氯化类似物将产生更多的去氯杂质(不含氯原子的未反应原料)。

发明概述

齐拉西酮的去氯类似物为5-[2-[4-(1，2)-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(后文中称为去氯齐拉西酮)。根据上面参考的合成卤化芳族化合物的已知方法，任何合成的齐拉西酮药物物质批料都将包含一定量的去氯齐拉西酮杂质。能预料到通过限制芳香族氯取代基的引入中使用的氯化反应物的量来控制药物物质中的过度氯化类似物将产生更多的去氯齐拉西酮杂质。

本发明涉及我们开发的用于控制齐拉西酮药物物质合成以确保去氯齐拉西酮水平处于低水平的方法。在我们用于药物组合物的具体药物物质中，一贯需要不大于约100ppm去氯齐拉西酮的水平。但是，我们的发明涉及去氯齐拉西酮水平直到但不大于约1000ppm的齐拉西酮组合物和控制齐拉西酮组合物中去氯齐拉西酮水平直到但不大于约1000ppm的方法。

本发明还涉及包含低水平去氯齐拉西酮的齐拉西酮组合物，优选不大于约1000ppm去氯齐拉西酮，更优选不大于约500ppm去氯齐拉西酮，甚至更优选不大于约100ppm去氯齐拉西酮。

除非另外指明，本文中使用的术语“齐拉西酮”包括齐拉西酮游离碱和齐拉西酮的可药用盐。美国专利US 4831031提供了这类化合物包括齐拉西酮的可药用盐的一般制备方法(参见例如其第3栏)，本文引入作为参考。在一种实施方式中，本发明组合物中的齐拉西酮为齐拉西酮游离碱。在另一种实施方式中，本发明组合物中的齐拉西酮为盐酸齐拉西酮一水合物。在又一种实施方式中，齐拉西酮为甲磺酸齐拉西酮二水合物，在还一种实施方式中，齐拉西酮为甲磺酸齐拉西酮三水合物。

除非另外指明，本文中使用的术语“齐拉西酮药物物质”是指如上所述的齐拉西酮组合物，其在药物组合物的制剂中使用。这类药物组合物可包含药物载体、赋形剂、调味剂和药物组合物中使用的其它已知成分，这在下面更详细描述。

本发明还提供治疗哺乳动物包括人的疾病或病症的药物组合物，其包含一定量的齐拉西酮药物物质和可药用载体，其中药物物质为包含齐拉西酮和量不大于约1000ppm的去氯齐拉西酮的组合物，且齐拉西酮药物物质的量能有效治疗所述疾病和病症，所述疾病和病症选自精神分裂症、焦虑症、偏头痛、Tourette综合症、青光眼、缺血性视网膜病、Alzheimer型痴呆、双相性精神障碍、心境障碍、旷野恐怖、社会恐怖症、恐慌病、创伤后应激症、急性应激症、物质引发的焦虑症、其它未明确的焦虑症(NOS)、运动障碍、智力迟钝行为表现、品行障碍和孤独症。

在一种实施方式中，齐拉西酮药物物质中去氯齐拉西酮的含量不大于约500ppm。在优选实施方式中，齐拉西酮药物物质中去氯齐拉西酮的含量不大于约100ppm。

本发明还提供治疗需要治疗的哺乳动物包括人中选自以下疾病或病症的方法：精神分裂症、焦虑症、偏头痛、Tourette综合症、青光眼、缺血性视网膜病、Alzheimer型痴呆、双相性精神障碍、心境障碍、旷野恐怖、社会恐怖症、恐慌病、创伤后应激症、急性应激症、物质引发的焦虑症、其它未明确的焦虑症(NOS)、运动障碍、智力迟钝行为表现、品行障碍和孤独症，该方法包括为所述哺乳动物给药一定量的齐拉西酮药物物质，该药物物质为包含齐拉西酮和含量不大于约1000ppm的去氯齐拉西酮的组合物，且齐拉西酮药物物质的量能有效治疗所述疾病或病症。

在一种实施方式中，齐拉西酮药物物质中去氯齐拉西酮的量不大于约500ppm。在优选实施方式中，齐拉西酮药物物质中去氯齐拉西酮的量不大于约100ppm。

本发明还提供合成去氯齐拉西酮量不大于约1000ppm的齐拉西酮组合物的方法，该方法包括以非氯化杂质水平足够低的氯化反应物的组合物为原料合成所述齐拉西酮组合物。在一种实施方式中，氯化反应物为6-氯羟吲哚(6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)的组合物。

在一种更具体的实施方式中，本发明提供合成去氯齐拉西酮含量不大于约1000ppm的齐拉西酮组合物的方法，该方法包括：

a)获取一批或多批6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮批料的一个或多个样品；

b)测量(a)中每个样品的羟吲哚杂质水平；

c)根据(b)中进行的测量选择羟吲哚水平不大于约0.3％的6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮批料；和

d)使用c)中选择的批料合成所述齐拉西酮组合物。

在一种实施方式中，步骤c)包括选择羟吲哚水平不大于约0.15％的6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮批料。在优选实施方式中，步骤c)包括选择羟吲哚水平不大于约0.03％的6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮批料。

尽管有很多已知的到6-氯羟吲哚的途径，但其原料一般为取代的4-氯甲苯或1，4-二氯-硝基苯(参见G.J.Quallich和P.M.Morrissey，Synthesis，1993，51-53；和其中引用的文献；和F.R.Busch和R.J.Shine，“Development of anEfficient Process to 6-Chlorooxindole”，出现在第208届ACS National Meetingin Washington D.C.的Symposium on Technical Achievements in Organic Chemistry上，1994(#126讲稿).)。但是，在现有技术中未描述为合成6-氯羟吲哚而控制氯化异构体、过度氯化或去氯杂质的内容。本文引入G.J.Quallich和P.M.Morrissey上述文献的全部内容作为参考。其它合成6-氯羟吲哚的方法可由本领域的普通技术人员确定，并且在本发明上述方法获取6-氯羟吲哚批料的步骤中包括这些方法。此外，可通过从有机化学品生产商例如Plaistow，Ltd.，Little Island、County Cork，Ireland或Finorga、Route de Givors，38670 Chasse-Sur-Rhone，France中购买获取6-氯羟吲哚批料。

本文使用的“6-氯羟吲哚批料”为基本上由6-氯羟吲哚组成的组合物，该组合物可含有低水平的杂质，其中一种可为羟吲哚。

可使用本领域那些普通技术人员已知的标准分析方法测定6-氯羟吲哚批料样品中羟吲哚杂质的水平。例如，可通过正相HPLC、反相HPLC或气相色谱法测定羟吲哚杂质的水平。

用于测定6-氯羟吲哚批料样品中羟吲哚水平的具体方法在本文中称为“检测方法B”，并在下面本申请的“发明详述”部分给出。

本发明还提供合成去氯齐拉西酮含量不大于约1000ppm的齐拉西酮组合物的方法，该方法包括：

a)使用氯乙酰氯通过Friedel-Crafts酰化来酰化包含6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和羟吲哚杂质的组合物，以合成包含6-氯-5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的组合物；

b)处理由(a)得到的组合物，以还原其中氯乙酰基中的氧形成包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质的组合物；

c)分离由(b)得到的组合物样品；

d)测定由(c)得到的分离样品中5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质的量；

e)确定(d)中的量是否大于约0.28％；和

f)如果(d)中测定的量大于约0.28％，则通过重结晶和/或再浆化(reslurry)纯化由(b)得到的组合物，直到5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质的量不大于约0.28％，并由如此纯化的组合物合成齐拉西酮组合物；或

g)如果(d)中的量不大于约0.28％，则由(b)的组合物合成齐拉西酮组合物。

在优选实施方式中，根据前段中的方法制备的齐拉西酮组合物包含含量不大于约500ppm的去氯齐拉西酮，步骤(e)和(f)中给出的值0.28％相应地被调整为约0.14％。在更优选的实施方式中，根据前段中的方法制备的齐拉西酮组合物包含含量不大于约100ppm的去氯齐拉西酮，步骤(e)和(f)中的值0.28％相应地被调整为约0.028％。

可通过标准分析化学方法例如反相HPLC或其它合适的色谱法进行前段所述方法中步骤(d)的5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的测定。

但是，在优选实施方式中，通过下面描述的检测方法A在步骤(b)中测定5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。

在一种实施方式中，在步骤(f)中，通过再浆化纯化包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的组合物。再浆化为类似于重结晶的过程，但所有物质不完全溶解。但在步骤(f)中，可通过重结晶、再浆化或二者的联合纯化包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的组合物。优选的6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮纯化方法是在水溶性可混合溶剂优选乙腈/水中通过重结晶和/或再浆化。

本发明还提供用于测定包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的组合物中5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的量的HPLC方法，本文称为“检测方法A”。

更具体地说，本发明提供一种方法“检测方法A”，使用HPLC测定包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的组合物中5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的量，该方法包括：

a)由包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的所述组合物制备样品溶液，通过将一份所述组合物溶解到有机溶剂中，然后用有机溶剂稀释溶解部分，以便得到约1mg/mL的浓度(重量/体积)，该浓度基于所述一份的重量和溶剂体积；

b)用流动相使样品溶液通过氰基稳定键合的HPLC柱，流动相基本由(75∶13-17∶8-12v/v/v/)0.05M KH₂PO₄(pH＝5.5-6.5)∶乙腈∶甲醇组成，；柱温为30℃-40℃；用254nm UV光检测；

c)检测(b)得到的色谱图上在8至10分钟之间出现的峰；

d)测量(c)中检测峰的峰面积(记为A_c)；

e)由基本上由5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮组成的组合物制备标样，通过在有机溶剂中溶解并稀释一份所述组合物，使得5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮基于所述部分重量和溶剂体积的浓度(重量/体积)约等于下述选定分数值(selected fraction value)，在该分数值或高于该分数值需要检测包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的组合物中的5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

f)用流动相使标样通过氰基稳定键合的HPLC柱，流动相基本由(75∶13-17∶8-12v/v/v/)0.05M KH₂PO₄(pH＝5.5-6.5)∶乙腈∶甲醇组成；柱温为30℃-40℃；用254nm UV光检测；

g)测量(f)得到的色谱图上峰的峰面积(记为A_pur1)；

h)如下计算包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的组合物中5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的量：

i)按照下式计算5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的响应因子：

R_pur1＝(A_pur1)(DF)/(W_pur1)(PF)

其中：A_pur1如上所述；

W_pur1＝标样中组合物的重量；

PF＝5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的效力因子(potencyfactor)；和

DF＝标样的稀释因子；和

ii)按照下式计算5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的％w/w：

％w/w＝(A_c)(DF)(100)/(R_pur1)(W_s2)

其中：A_c如上所述；

R_pur1＝在上面(h)(i)中计算的响应因子；

W_s2＝步骤(a)中使用的一份组合物的重量；和

DF＝样品溶液的稀释因子。

步骤(a)和(e)中使用的有机溶剂包括但不限于THF(四氢呋喃)、甲醇、乙腈或步骤(a)中描述的流动相。在本方法中也可使用其它有机溶剂。在前段描述的HPLC方法的优选实施方式中，样品溶液溶解到THF中并随后用流动相稀释。在另一优选实施方式中，通过在THF中稀释基本上由5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮组成的组合物制备标样。

在另一优选实施方式中，在HPLC方法中使用约1.0mL/min的流速。在另一优选实施方式中，标样和样品溶液的注射体积为至少约20μL，更优选为约20μL。

在上述HPLC方法的另一优选实施方式中，柱温为35℃。在另一优选实施方式中，KH₂PO₄∶乙腈∶甲醇的比为75∶15∶10。在另一优选实施方式中，KH₂PO₄的pH为6.0。

本文中使用的“氰基稳定键合的柱”是指包含基本由氰基键合相组成的固定相的HPLC柱。氰基稳定键合的柱为本领域普通技术人员所知晓。本领域普通技术人员可容易地从市场上得到这类HPLC柱，例如HPLC柱Zorbax^TM(Mac-Mod Analytical，P.O.Box2600，127 Commons Court，Pennsylvania 19317，USA)。

上述方法步骤(h)中计算使用的“效力因子”是指基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮组成的组合物中5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的纯度。本领域普通技术人员可通过扣除下述物质的量(如果有的话)来确定效力因子，对于该物质，本领域普通技术人员在分析有机组合物的纯度时一般进行检测。这类物质包括例如水、溶剂和“灼烧残余物”(即无机物，例如钠或钾)。本领域普通技术人员可确定这类物质的检测和定量。因此，考虑这类物质，基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮组成的组合物的效力因子可能为例如98％的5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。

上述方法步骤(h)中计算使用的“稀释因子”(对于样品溶液和标样)分别是指正被分析的组合物和基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮组成的组合物在步骤(a)和(e)中被稀释的量。因此，样品溶液的稀释因子将是方法步骤(a)中制备样品溶液所用的溶剂体积。例如，如果在步骤(a)中使用80mg包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的组合物，和相应的80mL溶剂，则稀释因子为80。标样A的稀释因子取决于步骤(e)中选定的值。例如，如果选择在约100ppm或100ppm以上检测5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，则标样中5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的浓度为约0.0001。例如，如果在步骤(e)中使用20mg基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮组成的组合物，则标样的稀释因子为20/.0001或2×10⁵。作为另一个例子，如果选择在约500ppm或500ppm以上检测5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，则标样中5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的浓度为约0.0005。例如，如果在步骤(e)中使用20mg基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮组成的组合物，则标样的稀释因子为20/.0005或4×10⁴。作为另一个例子，如果选择在约1000ppm或1000ppm以上检测5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，则标样中5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的浓度为约0.001。例如，如果在步骤(e)中还使用20mg基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮组成的组合物，则标样的稀释因子为20/.001，标样的稀释因子为2×10⁴。

本发明还提供合成去氯齐拉西酮量不大于约1000ppm的齐拉西酮组合物的方法，该方法包括：

a)在强酸存在下通过用三乙基硅烷处理来还原包含6-氯-5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质的组合物，得到包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质的组合物；和

b)由(a)得到的组合物合成包括齐拉西酮的组合物。在优选实施方式中，步骤(a)中的强酸包括三氟乙酸或甲磺酸。

在另一优选实施方式中，该方法还包括：

i)在步骤(b)前分离由(a)得到的组合物样品，并测定所述样品中5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质的量；

ii)确定(i)中的量是否大于约0.28％；和

iii)如果(i)中的量大于约0.28％，则通过重结晶和/或再浆化纯化由(a)得到的组合物，直到5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质的量不大于约0.28％，然后使用如此纯化的由(a)得到的组合物进行步骤(b)；或

iv)如果(i)中的量不大于约0.28％，则进行步骤(b)。

在另一实施方式中，该方法用于合成去氯齐拉西酮含量不大于500ppm的齐拉西酮组合物。用于分析由步骤(a)得到的样品的值0.28％相应地调整为0.14％。在另一实施方式中，上述方法用于合成去氯齐拉西酮不大于100ppm的齐拉西酮含量组合物。用于分析该方法的值0.28％同样相应地调整为280ppm。

在该方法的另一实施方式中，通过包括检测方法A的方法测定包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的组合物样品中5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的量。

在上述方法步骤(a)(ii)中，通过再浆化和/或重结晶纯化包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的组合物。重结晶和/或再浆化在合适的溶剂混合物中进行，优选水溶性可混合溶剂，更优选乙腈/水的混合物。

a)纯化包含6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和羟吲哚杂质的组合物，直到得到所述羟吲哚杂质含量不大于约0.3％的组合物；和

b)使用由(a)得到的组合物合成齐拉西酮组合物。

在一种实施方式中，纯化(a)中的组合物直到得到羟吲哚杂质含量不大于约0.15％的组合物，并合成去氟齐拉西酮量不大于约500ppm的组合物。

在一种实施方式中，纯化(a)中的组合物直到得到羟吲哚杂质含量不大于约0.03％的组合物，并合成去氯齐拉西酮量不大于约100ppm的组合物。

本发明中可使用的纯化包括-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和羟吲哚杂质的组合物的方法包括萃取和/或重结晶和/或再浆化。在一种实施方式中，通过由有机溶剂重结晶和/或再浆化进行纯化。例如，参见G.J.Quallich和P.M.Morrissey上面的文献和其中引用的文献；和F.R.Busch和R.J.Shine上面的文献。

a)重结晶和/或再浆化包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质的组合物，直到得到所述5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质含量不大于约0.3％的组合物；和

b)使用由(a)得到的组合物合成齐拉西酮组合物。

在一种实施方式中，重结晶和/或再浆化(a)中的组合物直到得到所述5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质含量不大于约0.15％的组合物，并合成去氯齐拉西酮量不大于约500ppm的组合物。

在另一种实施方式中，重结晶和/或再浆化(a)中的组合物直到得到5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮杂质不大于约0.03％的组合物，并合成去氯齐拉西酮量不大于约100ppm的组合物。

在优选实施方式中，该方法步骤(a)中的重结晶/再浆化条件包括使用极性有机溶剂和/或混有少量水的极性有机溶剂。优选地，用水溶性可混合溶剂如乙腈/水进行重结晶和/或再浆化。

术语“治疗”是指应用此术语的疾病或病症、或一种或多种这类疾病和病症症状的发展反转、减轻或抑制。根据患者的健康状况，本文使用的这些术语还包括预防疾病或病症或疾病或病症伴随的症状的发作，包括在受所述疾病或病症折磨前减轻疾病或病症或与其相伴的症状的严重性。因此，本文使用的“治疗”可指为在不给药时受疾病或病症折磨的患者给药本发明的化合物。因此“治疗”还包括预防疾病或病症或与其相伴的症状的复发。

除非另外指明，本文使用的“哺乳动物”是指任何哺乳动物。术语“哺乳动物”包括例如但不限于狗、猫和人。

当本文中使用术语“约”时，例如“小于‘约’1000ppm”，是指在应用此术语的值的+10％或-10％的范围内。

发明详述

如上所述，美国专利US 5206366中公开了一种合成齐拉西酮的方法，本文引入作为参考。该专利公开了可按照下面流程1中描述的方法合成齐拉西酮。下面的流程2描述了如果按照流程1进行合成时，从起始反应物中的任意羟吲哚杂质形成去氯齐拉西酮的机理。下面流程中的“IPO”表示异丙醇。

流程1

步骤1

步骤2

步骤3

步骤4

流程2

我们确定的一个控制策略是决定在齐拉西酮化学合成过程中清除去氯杂质，其次对用于合成齐拉西酮的起始反应物的质量设置充分限制。在齐拉西酮合成过程中，在逐步反应中对一种或多种中间体进行萃取和结晶。尽管每种中间体和其相应的去氯杂质结构上类似并具有类似的溶解性，但在理化性质上仍有细微的差异。因此，我们进行清除试验以确定通过萃取和重结晶处理操作能除去的去氯杂质的量。

参考流程1和2，起始原料批料中可能的杂质化合物6(羟吲哚)、化合物1(6-氯羟吲哚)可在反应条件下进行反应产生化合物9(去氯齐拉西酮)。令人惊奇地是，我们发现在合成过程的反应和分离条件下，化合物6及其随后的类似物的清除超过三倍。因此，包含最多0.03％化合物6的化合物1的市售品能产生化合物9含量小于0.01％(100ppm)的齐拉西酮药物物质。

根据以前大量化合物1中检测的化合物6的水平、在合成进展过程中得到的清除信息和在处理这些中间体过程中得到的测量结果证明所购化合物1中控制化合物6上限为约0.03％(300ppm)。

如上所述，可通过标准分析方法检测羟吲哚。我们发现的用于测定包含6-氯羟吲哚的组合物中的羟吲哚的一种具体方法如下，在本文中称为“检测方法B”：

检测方法B：

原理：

使用正相液相色谱法(LC)分离化合物1与其可能的杂质。化合物1的工作标样(working standard)和样品的峰面积和保留时间的比较提供了化合物1的定量分析和鉴别试验。具体杂质(如果有的话)与杂质稀释溶液的峰面积的比较提供了对它们丰度的定量测定。

仪器：

标准实验室设备

合适的液相色谱

a.泵-恒速输送

b.UV检测器-254nm

c.能进行50μL注射的注射器

d.数据采集系统

柱：

Waters Associates Nova-Pak二氧化硅柱，4微米颗粒，150×3.9mm(内径)。(2柱串联放置，或等效长度为300mm)，或等效的柱

能称量50mg±0.1mg的天平，如Mettler AE240

试剂：

1.己烷-HPLC级

2.四氢呋喃(THF)

3.异丙醇(IPO)-HPLC级

4.15-冠-5(1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷)

化合物6工作标样(羟吲哚)

色谱条件：

流速：1.5mL/min

注射体积：50μL

检测波长：254nm

流动相：己烷/异丙醇/四氢呋喃/15-冠-5

1000/9/9/0.5(v/v/v/v)

柱温：室温(约23℃)

在上述指定条件下，化合物6将在15-19分钟之间洗脱出。化合物1的洗脱时间在17-21分钟之间。

流动相制备：

在2升烧瓶中，按以下顺序加入：1000mL己烷，9mL异丙醇，9mL四氢呋喃和0.5mL 15-冠-5。在真空下用超声处理或搅拌约20秒充分混合并脱气。

样品和标样制备：

化合物1样品和工作标样制备：

称量(一式二份)约20mg化合物1工作标样和样品，精确到0.1mg，并加入到各自的100mL烧瓶中。应为工作标样和每个样品份额准备二份称量物。用移液管移取10mL四氢呋喃到每个烧瓶中，超声处理约1分钟，加入足够的流动相以填充每个烧瓶至容量的大约80％，振荡，并允许平衡至室温。用流动相稀释至刻度(QS)。(参见操作员注释#1)。标示工作标样溶液为POT1。标示样品溶液为A1。

化合物6工作标样的制备

化合物代码样品重量烧瓶

化合物6 Ox 10mg 100mL

用移液管移取10mL四氢呋喃到烧瓶中，超声处理1分钟，加入足够的流动相以填充烧瓶至容量的大约80％，振荡，并允许升温至室温。用另外的流动相稀释至刻度，并标示为PUR1。

B.进一步稀释PUR1溶液得到如下的PUR2溶液。标记烧瓶为溶液PUR2。

化合物代码转移体积烧瓶大小

化合物 6Ox 2mL PUR1 100mL

用流动相稀释溶液(PUR2)烧瓶至刻度。

C.通过稀释PUR2溶液得到PUR3溶液制备羟吲哚杂质的终浓度

化合物代码转移体积烧瓶大小

化合物6 Ox 2mL PUR2 100mL

用移液管移取所示体积的PUR2溶液到烧瓶内，并加入10mL四氢呋喃。用流动相填充每个烧瓶至容量的大约80％，并允许升温至室温。用流动相稀释至刻度。标记烧瓶为溶液PUR3。

系统适用性：

在开始分析前和任何系统明显变化后都应确定整个系统适用性。对于这些标准，参见此程序后的系统适用性部分。

每次分析前的系统适用性：

在利用此程序进行每次分析前必须达到以下标准。

1.使用系统适用性部分中指定的制备计算化合物1和化合物6之间的分离度。

2.确定达到合适的定量限(LOQ)。使用溶液PUR3，进行2次重复注射。化合物6的峰的面积应在25％内一致。按照下式计算％面积一致性(areaagreement)：

其中：A＝注射1中羟吲哚(化合物6)的峰面积

B＝注射2中羟吲哚(化合物6)的峰面积

3.对于化合物1的工作标样溶液POT1，测定化合物1的保留时间。保留时间应在17-21分钟的范围内。

程序：

1.注射纯标样PUR3、四个样品(A)、PUR3、四个样品等。在标样之间不能注射超过4个样品。对于纯净标样(PUR3)，测定每种具体杂质的峰面积和保留时间。对于每次样品注射，测量每个观察峰的保留时间和色谱峰面积(参见操作注释#3)。

鉴定试验：

如果化合物1样品溶液(A)在试验中表现出保留时间与化合物1工作标样溶液(POT1)的保留时间相同(±2％)的主峰，则此试验令人满意地达到要求。

计算：

纯度：

1.对于每个样品，根据色谱条件部分提供的表中所示的相对保留时间，和通过与各纯标样(PUR3)的峰保留时间的比较来确定存在羟吲哚(若有的话)。如果保留时间相差不超过2％(样品峰对具体杂质标样的峰)，则确定它们的同一性。用纯标样(PUR3)确定具体杂质的量。

2.计算羟吲哚标准响应因子

SR_i＝(A_i)(DF)/(W_i)(PF_i)

其中：SR_i＝羟吲哚标准响应因子

A_i＝PUR3中具体杂质的面积

W_i＝羟吲哚重量(mg)

PF_i＝羟吲哚工作标样的效力因子(如0.993)

DF＝羟吲哚稀释因子：

＝250,000

3.按下面的方式计算羟吲哚的百分比：

％羟吲哚＝(A(s))(DF)(100)/(SR_i(avg))(W_s)

其中：SR_i(avg)＝羟吲哚工作标样的平均标准响应

W_s＝羟吲哚样品的重量，mg

A(s)＝样品中羟吲哚的面积

DF＝稀释因子＝100

100＝转换为％

系统适用性：

下面提出的标准确立了能保证系统以适于执行程序的方式操作的色谱条件。如果这些中的任何一个不能满足，在进行前都应对系统进行适当的调整。应在于系统上第一次分析前或任何明显变化后(如柱的替换、自动取样器的修复等)评价系统适用性。

重现性

注射化合物1工作标样溶液，重复5次。测量化合物1的峰面积。化合物1的峰面积的相对标准偏差(变化系数)应不超过2.0％。

注射包含化合物6的纯标样溶液(PUR3)，重复6次。测量化合物6的峰面积。化合物6的峰面积的相对标准偏差(变异系数)应不超过15％。

效率

使用化合物1工作标样溶液的一次代表性注射计算色谱柱的理论塔板数(N)。理论塔板数应等于或大于6000。

N＝16(t/W)²

峰不对称性

使用工作标样溶液的一次代表性注射计算化合物1峰的峰不对称性(T)。

峰不对称性应不超过2.0。

T＝(W_0.05/2f)

分离度

通过按照以下方式制备掺有0.1％(w/w)化合物6的化合物1样品来计算化合物1和化合物6之间的分离度(R)：

按照上述样品和标样制备步骤#1的指导制备化合物1的溶液。在稀释至刻度前，加入10mL在上述杂质标样制备部分步骤B中制备的PUR2溶液。

化合物1和化合物6之间的分离度应＞1.0。

R＝(2(t₂-t₁))/(W₂+W₁)

本部分中使用的术语定义：

t＝从注射时到洗脱出峰顶点时测得的保留时间

W＝通过外推相对直边(relatively straight sides)到基线测得的峰宽

操作者注释：

1.平衡正相柱需要的时间通常比平衡反相柱的时间长。开始时应用4升流动相洗涤新柱。平衡过程中洗脱的最后峰对为化合物6和化合物1。为了平衡，进行几次对照注射。

2.对照品和样品制备(稀释并升温至室温)应在同一时间内进行以确保体积相同。

3.可输送THF空白样品(用流动相将10mL四氢呋喃至刻度)以确保不会干扰任何有关的峰。

如上所述，本发明还提供通过确保低去氯步骤2的中间体(流程2的化合物8，5-(2-氯乙基)-羟吲哚)来控制低去氯齐拉西酮的辅助方法。这是重要的控制点，因为有机会监测羰基还原后的过程。还原条件也产生氢-去卤作用，因此在流程1描述的合成中，在C-6位需要的氯失去。

发展了分析方法学(上述HPLC方法)以评价6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(流程1中的化合物3)的分析和纯度。该方法学的一个重要作用是检测ppm水平的化合物8；在分离物质中的去氯杂质。下面提出的程序“检测方法A“例示了分析人员如何具体应用这种HPLC检测方法以在不受其它过程相关杂质的干扰下确定低水平化合物8的量。此实施例不用于也不应被认为是限制本发明，其在本文中有更充分的描述，并在后文中要求：

检测方法A：

在系统适用性后，可使用以下分析色谱HPLC方法确定化合物3中去氯(化合物8)水平的量。

仪器：

合适的HPLC，装备有标准设备

柱加热器，能在35℃下操作，如BAS温度控制器型号LC22A

流动相预热器均温块(preheater block)：如Bioanalytical Systems，Inc(BAS)，Cat#EW8146

注：需要其以提高柱效率

4.柱-Zorbax-SB-CN(Catalog No.883975.905)，15cm长×4.6mm内径(可从Mac Mod Analytical，Chadds Ford，PA.得到)

试剂：

1.0.05M磷酸二氢钾(KH₂PO₄)，pH＝6.0缓冲溶液

在1升纯水中溶解6.8g KH₂PO₄。用5N氢氧化钾溶液调节溶液pH至6.0±0.1。根据需要可制备更大的容量。

2.流动相：(75∶15∶10v/v/v)0.05M KH₂PO₄(pH＝6.0)∶乙腈∶甲醇

过滤并在减压下搅拌或超声搅拌约5分钟脱气。可使用适当量的组分制备更大量的流动相。

色谱条件：

参数 - 设定值变化

流动相 - 同上 ±2％CAN和MeOH

柱温 - 35℃ ±5℃

检测 - UV，254nm ±5％

流速 - 1.0mL/min ±0.1mL/min

注射体积 20μL 允许

定量方法 - 面积 -

运行时间 - 60分钟大约

在上述指定条件下，化合物8将在大约8-10分钟内洗脱。下面表中列出了具体杂质的相对保留时间。

化合物 Rr

化合物1 0.36

化合物2 0.45

化合物8 0.49

化合物3 1.00

注：相对保留时间(Rr)＝具体杂质峰的保留时间相对于化合物3的保留时间

对照标样溶液的制备：

化合物8标样：将化合物8标样加入到200mL容量瓶中。加入大约20mL四氢呋喃，并超声处理直到样品完全溶解(大约1分钟)。用甲醇稀释至刻度。借助辅助振荡和倒置充分混合。将其标示为化合物8溶液F1。溶液F1中化合物8的浓度为约0.1mg/mL。

用甲醇稀释2mL F1至100mL，并充分混合。将其标示为化合物8溶液F2。溶液F2中化合物8的浓度为约0.002mg/mL。

样品溶液的制备：

化合物3样品(用于化合物8测定)：

每个样品制备一份试验溶液。称量大约50mg(量度精确到0.1mg)化合物3样品，置入到50mL容量瓶中。加入大约20mL四氢呋喃，并超声处理直到样品

完全溶解(大约2分钟)。用流动相稀释至刻度。借助辅助振荡和倒置充分混合。将其标示为化合物3溶液I(样品溶液I)。溶液I(样品溶液I)的浓度为约1.0mg/mL。

注：溶液I在常规实验室条件下能稳定最多24小时。

系统适用性：

在开始分析前和任何系统明显变化后都应确定整个系统适用性。对于这些标准，参见此程序结尾的系统适用性部分。

每次分析前系统适用性检查：

在利用此程序进行每次分析前必须达到以下标准。

1.使用PUR1标样计算化合物2和化合物8之间的分离度(R)。这对峰之间的分离度应≥1.0。

2.确定达到合适的定量限(LOQ)。使用溶液PUR1，进行2次重复注射。化合物8的峰的面积应在20％内一致。按照下式计算％面积一致：

其中：A＝第1次注射中化合物8的峰面积

B＝第2次注射中化合物8的峰面积

3.对于化合物3的标样溶液A1，测定化合物3的保留时间。保留时间应在16-24分钟的范围内。

程序：

使用在此试验程序后提供的用于运行系统适用性的指示和步骤确定HPLC系统适用性。如每次分析前系统适用性检查部分所述，每次使用系统时都必须进行LOQ、分离度和保留时间试验。在系统上第1次分析前和任何明显变化后都应评价系统适用性的其它标准。

化合物3样品中化合物8含量的评价：

(溶液(I))

注射样品溶液(I)的20μL等分试样。测量每次注射时化合物8的色谱峰面积。按计算部分所述确定试验样品(I)中存在的化合物8水平。

计算：

化合物8含量的计算：

按下式确定化合物8的响应因子：

R_{pur 1} = \frac{A_{pur 1} \times DF}{W_{pur 1} \times PF}

其中：A_pur1＝PUR1中杂质(化合物8)的峰面积

W_pur1＝PUR1中杂质(化合物8)的重量

PF＝化合物8或化合物2的效力因子(如0.993)

DF＝稀释因子-化合物8＝＞2×10⁵

按下式确定化合物8含量：

% w / w = \frac{A_{c} \times 50 \times 100}{R_{pur 1} \times W_{s 2}}

其中：A_c样品I中化合物8的峰面积

R_pur1＝标样中化合物8的响应因子*

W_s2＝样品I中化合物3的重量，mg

50＝稀释因子

100＝转换为百分数

*使用整个分析中完成的所有PUR1注射的平均响应因子

系统适用性：

下面提出的标准确立了能保证系统以适于执行程序的方式操作的色谱条件。如果这些中的任何一个不能满足，在进行前都应对系统进行适当的调整。应在于系统上第一次分析前或系统分析中或任何明显变化后(如柱的置换、自动取样器的修复等)评价系统适用性。

1.注射精密度

分析：完成化合物3标样A1的5次重复注射。测量每个化合物3峰的面积。峰面积的相对标准偏差应不超过1.0％。

纯度评价：完成PUR1标样溶液的6次重复注射。测量每个化合物8峰的面积。峰面积的相对标准偏差应不超过10％。

2.效率

使用标样A1中化合物3峰计算色谱柱的理论塔板数(N)。当用切线法计算时，理论板数不应少于5000。

N = 16 {(\frac{t}{W})}^{2}

t＝从注射时到洗脱出峰顶点时测得的保留时间

W＝通过外推相对直边到基线测得的峰宽

3.保留时间

测量标样A1中化合物3峰的保留时间。化合物3峰的保留时间应在16-24分钟的范围内。

4.峰不对称性

计算标样A1中化合物3峰的峰不对称性(T)。峰不对称性应不超过2.0。

T = \frac{W_{0.05}}{2 f}

T＝拖尾因子

W_0.05＝5％高度处的峰宽

f＝在5％高度处测得的从峰顶点到峰前延边(leading edge)的距离

5.分离度

计算PUR1中化合物2和化合物8之间的分离度(R)。这对峰之间的分离度应≥1.0。

R = \frac{2 (t_{2} - t_{1})}{W_{1} + W_{2}}

t＝峰保留时间

W＝基线处峰宽(通过外推拐点切线到基线测得，对每种组分)

作为这门化学发展的一部分，研究了多种替代合成方法用于上述流程1中化合物2到化合物3的还原。例如，试验了使用5％钯-碳、钯-铝、铂-碳或铂-铝催化氢化化合物2的羰基。在10％催化剂载量上重复钯试验，在每种情况下脱卤都是个问题。我们发现三乙基硅烷(TES)在强酸存在下能导致羰基还原，不会妨碍氢脱卤作用。因此，优选这种类型的还原用于生产化合物3。此外，发现三氟乙酸或甲磺酸为优选的用于此化学的强酸，因其避免了去氯杂质如化合物8的形成。

开发了纯化方法以重新处理被认为去氯类似物高的部分。开发这些方法以再加工化合物1或3。我们设计并进行了原料、每种中间体和最终药物的纯化试验程序以确定在齐拉西酮合成中除去去氯化合物(如果存在的话)的最有效点。我们发现通过化合物1或3的重结晶和/或再浆化能最有效地除去杂质。化合物2、4或最终药物的重结晶效率非常低，去氯杂质水平减少非常小。

具体地说，试验了多种条件以纯化化合物3，包括乙腈、二氯甲烷/甲苯、乙酸乙酯/己烷、异丙醇、甲苯、THF、异丙醇/DMAC(二甲基乙酰胺)、甲醇、异丙醇/乙酸和乙腈/水。确认化合物3优选的重结晶和再浆化条件的纯化实验汇总于下面的表1。总体上，大多数试验溶剂在从化合物3中除去化合物8上是无效的。从乙腈/水中重结晶/再浆化好于其它试验过程，杂质水平从～1300ppm减少到～300ppm。因此，优选这种重结晶和/或再浆化用于控制去氯杂质5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。

表1：化合物3的纯化

条件	产率	颜色	化合物8(ppm)
条件	产率	颜色	化合物8(ppm)	乙腈10v	92.0％	黄白色	870
CH₂Cl₂/甲苯5∶5	94.5％	黄白色	1200	乙腈10v	92.0％	黄白色	870
CH₂Cl₂/甲苯5∶5	94.5％	黄白色	1200	EtOAc馏出物(Distill)加己烷	98.0％	白色	1100
异丙醇20vol	89.3％	黄白色	770	EtOAc馏出物(Distill)加己烷	98.0％	白色	1100
异丙醇20vol	89.3％	黄白色	770	甲苯20vol	96.7％	黄白色	930
CH₃CN/H₂O 9∶1，3/4小时	92.7％	黄白色	500	甲苯20vol	96.7％	黄白色	930
CH₃CN/H₂O 9∶1，3/4小时	92.7％	黄白色	500	CH₃CN 112vol，5％Darco	90.5％	黄白色	430
THF，Darco KB-B	76.6％	白色	780	CH₃CN 112vol，5％Darco	90.5％	黄白色	430
THF，Darco KB-B	76.6％	白色	780	THF	81.2％	白色	720
CH₃CN/H₂O 9∶1，4小时	94.5％	白色	440	THF	81.2％	白色	720
CH₃CN/H₂O 9∶1，4小时	94.5％	白色	440	IPO/DMAC 7∶3	78.5％	白色	480
10vol CH₃OH	94.8％	白色	840	IPO/DMAC 7∶3	78.5％	白色	480
10vol CH₃OH	94.8％	白色	840	IPO/HOAc 4∶2	92.5％	粉红色	540
CH₃CN/H₂O 8∶2，18小时	95.8％	白色	240	IPO/HOAc 4∶2	92.5％	粉红色	540
CH₃CN/H₂O 8∶2，18小时	95.8％	白色	240	CH₃CN/H₂O 9∶1，18小时	94.3％	白色	230

如本文所示，可作为抗精神病药给药本发明的齐拉西酮药物物质，这在例如上文的美国专利4831031中有描述。可单独为哺乳动物患者包括人给药，或优选根据标准药物惯例在药物组合物中与可药用载体或稀释剂联合使用。可口服给药或肠胃外包括静脉内或肌内给药该药物组合物。合适的药物载体包括固体稀释剂或填料，以及无菌水溶液和各种有机溶剂。于是能容易地以多种剂型如片剂、粉剂、锭剂、糖浆和注射液给药该药物组合物。如果需要，这些药物组合物可包含其它成分如调味剂、粘合剂和赋形剂。因此，为了口服给药，可使用含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂，连同各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些络合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁、硫酸月桂酯钠和滑石粉经常用于压片目的。还可使用类似种类的固体材料作为软和硬填充明胶胶囊中的填料。用于此的优选材料包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。当需要水混悬剂或酏剂用于口服给药时，其中的齐拉西酮药物物质可与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料结合，如果需要，可与乳化或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的混合物结合。

对于肠胃外给药，可使用齐拉西酮药物物质在芝麻或花生油、含水丙二醇或无菌水溶液中的溶液或混悬液。必要时这类水溶液应适当缓冲，并且液体稀释剂首先利用足够的盐水或葡萄糖提供等压性。这些特殊的水溶液尤其适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。使用的无菌水介质均能容易地通过本领域技术人员已知的标准方法得到。

齐拉西酮的有效剂量取决于指定的给药途径和其它因素如治疗的适应症和患者的年龄与体重，这通常是为人所知的。通常，日剂量在约0.5mg齐拉西酮药物物质至约500mg的范围内，以单剂量或分剂量形式，优选每天约10mg-约200mg。目前，包括齐拉西酮的盐酸齐拉西酮一水合物形式的Geodon^TM在美国得到批准以口服胶囊形式用于精神分裂症治疗。胶囊有20、40、60和80mg齐拉西酮药物物质剂型。以患者体重为约70kg计，用于精神分裂症治疗的一般日剂量优选为约20mg每天2次至约100mg每天2次齐拉西酮药物物质，更优选约20mg每天2次至约80mg每天2次。但是，应认识到齐拉西酮药物物质的剂量和用法可由本领域普通医师在上述范围和用法内变化，取决于任何特定患者的具体情况。

以下实施例描述本发明。但是应理解，在本文充分描述并在权利要求中陈述的本发明并不受以下实施例细节的限制。

实施例

实施例1：齐拉西酮的合成

步骤1：6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的Friedel-Crafts酰化

混合二氯甲烷(310L)和氯化铝(172.3kg)。加入氯乙酰氯(66.7kg)，并搅拌得到的混合物45分钟。加入6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(61.8kg)。在28-32℃下搅拌反应混合物19.5小时，然后冷却至15-20℃。将水(805L)冷却至5-10℃。通过将反应混合物缓慢加入到所述冷水中使反应淬灭。在淬灭完成后，加热混合物至回流，在43-57℃下通过常压蒸馏除去二氯甲烷。将得到的混合物冷却至15-20℃，并搅拌1小时。通过过滤分离固体，并用水(114L)然后用甲醇(114L)洗涤。在合适的干燥器中干燥固体。

6-氯-5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，产率：91.3kg(101.4％)。注：重量产率超过100％是由于少量残余盐造成的，它们在下面的步骤中被除去。

分批使得到的6-氯-5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮进行以下步骤，下面详述其中一个。

步骤2：6-氯-5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的三氟乙酸/硅烷还原

混合三氟乙酸(278kg)和(74.2kg)，并在24-28℃下缓慢搅拌。向搅拌的混合物中加入三乙基硅烷(77.9kg)。允许反应温度在此加入过程中轻微升温，并在反应期间保持在50-62℃之间。搅拌反应混合物8小时，冷却至38℃，并取样看反应完成情况。再在50-54℃下搅拌反应混合物3小时。确定反应完成后，将反应混合物冷却至18℃，并用水(594L)停止。在10-15℃下搅拌得到的浆液30分钟，并通过过滤分离固体。从槽中漂洗出产物，并用水(83L)然后用甲醇(76L)洗涤产物饼。

在相等量的二批批料的每一批料中，混合四氢呋喃(742L)、DarcoKB-B(1.9kg)和湿产物饼，并加热至回流。在回流下搅拌得到的混合物30分钟，并在50-60℃下通过Sparkler过滤器(预涂有助滤剂)过滤以除去碳。用热四氢呋喃(38L)漂洗槽和Sparkler。过滤后，合并二批批料。在真空中浓缩溶液，并在4-5℃下搅拌1小时。通过过滤分离固体物，并用冷四氢呋喃(38L)洗涤。在45-73℃下于真空中干燥固体，直到得到0.45％的干燥失重，得到6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，产率：60.1kg(85.9％)。

将得到的6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮与可比质量的原料合并，并进行以下步骤。

步骤3：6-氯-5-(2-氯乙基)-13-二氢-2H-吲哚-2-酮和3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑一盐酸盐的偶合

混合水(780L)和碳酸钠(126.0kg)，并搅拌混合物以溶解。加入3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑一盐酸盐(155.0kg)和6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(154.0kg)，并加热反应混合物至回流(～100℃)。在24和28小时后，取反应浆液样品用于反应完成情况分析。在分析第2个样品后确定反应完成。加入水(1251L)，并将浆液冷却至18-22℃之间的温度。通过过滤分离固体，并用水(302L)洗涤。水润湿的固体与异丙醇(940L)混合，并在室温下搅拌得到的混合物大约2小时。通过过滤分离固体，用异丙醇(89L)洗涤，并在低于43℃下于真空中干燥，得到5-[2-[4-(2，3-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，产率：202.8kg(80.8％)。

将得到的5-[2-[4-(2，3-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮分成2份。这些批料分别再进行以下的纯化，并产生可比质量的物质。下面详述对这些批料中的一批的处理。

步骤3R：5-[2-[4-(2，3-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的纯化

混合5-[2-[4-(2，3-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(51kg)、助滤剂(4kg)和四氢呋喃(2678L)。加热混合物至回流(～65℃)持续～1小时，在保持高于55℃的温度下过滤，并用四氢呋喃(570L)漂洗。在真空中浓缩部分富集产物的滤液。混合5-[2-[4-(2，3-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(51kg)、助滤剂(4kg)和四氢呋喃(2675L)。加热混合物至回流(～65℃)持续～1小时，在保持高于55℃的温度下过滤，并用四氢呋喃(560L)漂洗。将富集产物滤液与上述部分浓缩的混合物混合，并在真空中浓缩。将得到的混合物冷却至0-5℃。通过过滤分离固体，用过滤的四氢呋喃(113L)洗涤，并在低于41℃下于真空中干燥，得到齐拉西酮，游离碱，产率：79.3kg(77.7％)。

将部分批料与已分别重结晶并具有可比质量的物质混合，该批料进行以下步骤。

实施例2：盐酸齐拉西酮一水合物的结晶盐形成

混合四氢呋喃(2715L)、水(307L)和5-[2-[4-(2，3-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(100.0kg)，加热至回流(～64℃)，并搅拌～30分钟。过滤溶液并用四氢呋喃(358L)漂洗。

混合水(203L)和浓盐酸(29L)，并在室温下搅拌。将得到的盐酸水溶液在27分钟内加入到5-[2-[4-(2，3-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮溶液中。在～2小时内将反应混合物冷却至1和5℃之间的温度。在1和5℃之间搅拌混合物～10小时。通过过滤分离固体，用冷四氢呋喃(358L)洗涤，并干燥直到得到4.1％的水含量。

盐酸齐拉西酮一水合物，产率：108.6kg(96.0％重量产率)

在Bauermeister磨上磨细固体。

实施例3：纯化6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮以除去5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

向装有磁力搅拌器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中装入4.0g(17.4mmol)6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(化合物3)和36mL乙腈，并加入4.0mL水。温和地加热浆液并搅拌过夜(在～78℃下～18小时)。然后移去加热并将浆液冷却至0-5℃，再搅拌1小时。通过过滤收集产物，用少量乙腈洗涤，并在50℃下于真空中干燥产物，得到3.77g(94.3％产率)6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。去氯杂质的水平从1280ppm降低到230ppm。

实施例4：化合物6(1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)的清除因子的实验测定

选择含有非常高含量1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮批料。有意选择该批料以便较高水平的杂质更易于测量，并确定此杂质的清除因子。为测定杂质清除因子而以杂质非常高的原料开始的这种策略的其它原因是避免使物质在合成过程中清除到小于分析检测极限；这样在最终产物中就会产生0值。由于清除因子是一个比值，因而除以0结果是没有意义的。(此实验使用具有高水平杂质的原料，但其后并不在与人类患者有关的任何研究中使用)。按照上述实施例1和2的标准合成工艺处理包含4000ppm1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮批料。

在合成的最初2个步骤后，使用描述的方法测量相应去氯杂质的水平。发现在6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(上述流程1的化合物3)中存在1700ppm的5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(上述流程2的化合物8)。继续处理至盐酸5-[2-[4-(1，2)-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮一水合物，此时测得存在600ppm的5-[2-[4-(1，2)-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(上述流程2的化合物9)。

因此，整个合成中对去氯类似物的清除因子为4000ppm-600ppm，或大约6倍降低。处理时微小的运行与运行的变化能导致产生的物质在产率和质量上的微小差异。在杂质形成重现性中的20％的误差，也就是如果一次运行中为500ppm，会期望在其它实验中在400和600ppm之间，那么就是可以接受的。在实施例1和2描述的合成情况下，具有5个处理步骤，加性实验误差可能导致杂质水平多至2倍的差异。因此，为了设定上限，在药物将被人类患者使用时，使用保守的3倍清除因子。因此，为确保产生的产物不含有超过100ppm的5-[2-[4-(1，2)-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(化合物9)，确定6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮中1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(化合物6)的界限为300ppm。

Claims

1.一种合成齐拉西酮组合物的方法，该组合物包含选自下述量的去氯齐拉西酮：

A)不大于约1000ppm，

B)不大于约500ppm，和

C)不大于约100ppm，

该方法包括：

b)测量(a)中每个样品的羟吲哚杂质水平；

c)选择羟吲哚水平如下的6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮批料：

对于(A)，根据(b)中进行的测量不大于约0.3％，

对于(B)，根据(b)中进行的测量不大于约0.15％，和

对于(C)，根据(b)中进行的测量不大于约0.03％；和

d)使用(c)中选择的批料合成所述齐拉西酮组合物。

2.一种合成去氯齐拉西酮含量不大于约1000ppm的齐拉西酮组合物的方法，该方法包括：

b)由(a)得到的组合物合成包含齐拉西酮的组合物。

3.一种合成去氯齐拉西酮含量不大于选自以下量的齐拉西酮组合物的方法：

A)约1000ppm，

B)约500ppm，和

C)约100ppm，

该方法包括：

a)纯化包含6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和羟吲哚杂质的组合物，直到得到所述羟吲哚杂质量为以下的组合物：

对于(A)，约0.3％，

对于(B)，约0.15％，

和对于(C)，约0.03％；和

b)使用由(a)得到的组合物合成齐拉西酮组合物。