UA77057C2 - Ziprasidone composition, method for synthesis and control of content, pharmaceutical composition - Google Patents
Ziprasidone composition, method for synthesis and control of content, pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA77057C2 UA77057C2 UA20040806969A UA20040806969A UA77057C2 UA 77057 C2 UA77057 C2 UA 77057C2 UA 20040806969 A UA20040806969 A UA 20040806969A UA 20040806969 A UA20040806969 A UA 20040806969A UA 77057 C2 UA77057 C2 UA 77057C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dihydro
- composition
- ziprasidone
- indol
- chloroethyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 165
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims abstract description 140
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 31
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 69
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 21
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 19
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 17
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 17
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 20
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 9
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 3
- -1 ziprasidone compound Chemical class 0.000 description 3
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical class CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical class ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANCGJRODAZBFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCl)C(=O)CC2=C1 DANCGJRODAZBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1,2-benzothiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000883801 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX52 Proteins 0.000 description 1
- 101001111714 Homo sapiens RING-box protein 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101710161955 Mannitol-specific phosphotransferase enzyme IIA component Proteins 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038267 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX52 Human genes 0.000 description 1
- 102100023874 RING-box protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 102200061079 rs776498025 Human genes 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical compound CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Були докладено чималих зусиль для одержання високоякісних фармацевтичних препаратів, що місять мінімальну кількість домішок. Контролювання домішок вимагає дослідження багатьох варіантів для визначення умов проведення реакції і протоколів тестування, необхідних для забезпечення чистоти лікарських засобів, які пропонуються споживачам.
Посібники, розроблені керівними органами, включно із Управлінням з контролю за продуктами і ліками
Сполучених Штатів (ЕСА), передбачають, що домішки, якщо такі є, мають визначатись, якщо їх кількість складає 70 олор (що відповідає 1000м.ч.) або більше у лікарських засобах, які призначаються у дозах, що складають 2г або менше на день. (Примітка:м.4-. означає часток на мільйон;, таким чином 195-1000Ом.ч.; 0,195-100Ом.ч.; 0,0195-10Ом.ч.; і 0,00195-10м.ч.). Наприклад, ЕБА зазначило, що визначення домішок, які вочевидь складають менше 0,195 лікарського засобу, який призначається у дозі 2г на добу, в цілому не вважається необхідним
ІФедеральний реєстр, том 65, Мо140, стор.45085-45090, 45086 і 45089 (20 липня 2000)Ї. В той же час ЕОА 79 наголошує на тому, що необхідно проводити ретельний контроль над деякими домішками в залежності від їх специфічних властивостей |зазначено на стор.45086). Крім того, дослідження для визначення безпечності передбачуваної кількості домішки рекомендуються у разі якщо запропонована кількість перевищує кваліфікаційну межу, що складає 0,0595 (500м.ч. для лікарських речовин, які призначаються у дозах 2г на день або менше Ізазначено на стор.45087 і 45089). Зипразидон (5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-3-іл-1-піперазиніл)-етил)-6б-хлор-1,3-дигідро-2-(1Н)-індол-2-он) є потенційним антипсихотичним агентом, які є корисним при лікуванні різних розладів, включно із шизофренією, тривогою і больовим синдромом при мігрені. Зипразидон був схвалений ЕБА для лікування шизофренії і пропонується під брендом Сеодоптм у Сполучених Штатах. Також відзначається, що зипразидон корисний при лікуванні синдрому
Туретта (патент США Моб 127 373), глаукоми і ішемічної ретинопатії |вропейський патент Мо985414 АЗІ, а також с психічних розладів, таких як деменція Альцгеймера, біполярні розлади, емоційні розлади, панічні стани, Ге) агорафобія, соціальна фобія, панічний стан, пост-травматичний стрес, гострий стрес, тривога, викликана прийомом речовин, невизначені стани тривоги, дискінезії та прояви затримки розумового розвитку у поведінці, поведінкові розлади та аутизм (патент США Моб 245 766). Вищенаведені патенти США і Європейська патентна заявка включені тут у якості посилань. - (Патент США Мо4 831 031) описує родину сполук, яка включає зипразидон, а також синтез таких сполук. Інший ю спосіб синтезу зипразидону описаний |у патенті США Мо5 206 366). Спосіб синтезу саме моногідрату гідрохлориду зипразидону описаний у патенті США Мо 5 312 925. Спосіб синтезу дигідрату мезилату зипразидону о описаний |у патенті США Моб 245 7651); і спосіб синтезу тригідрату мезилату зипразидону описаний |у патенті ча
США Моб 110 918). (Патенти США МоМо5 338 846, 5 359 068 і Моб 111 105) також описують способи синтезу
Зо зипразидону або його проміжних сполук. Вищенаведені патенти США включені тут у якості посилань. Структура т зипразидону може бути представлена таким чином: ев « з Й Ії 8 с Же
Бон Я :з» щі я я щи
Я ще т їй інно я я сет З кожи - -і й й чо ків ся Що ав | і деки ЕЕй й. "а зе г, С не
Тео нас ее тора, На авта й вх ше Бе тне в ч Е Фі. "м Сг м В
ІН. Ноумага, еї аї., "Аіргагідопе Нуагоспіогіде", Огидв ої (Ше Ешшге 1994, 19(6): 560-563). Як видно із наведеної вище структури, сполука зипразидону містить атом хлору.
Методи введення галогенів в органічні сполуки наведені у багатьох підручниках з органічної хімії. о Наприклад, (книга У. Магсй, Адмапсейд Огдапіс Спетівігу. 4" Едйоп, стор.587-5911 і наведені у ній посилання ко описують хімію галогенування. Більш конкретно, утворення хлор-ароматичних сполук, які часто одержують різноманітними способами, також відоме фахівцям у цій галузі і повністю висвітлене |у У. Магсп, Адмапсейд 60 Огдапіс Спетівігу. 4 Едййоп. Глава 11, "Ароматичне електрофільне заміщення"). Реакції для введення галогену, або саме хлору, в ароматичну групу тому є добре відомим фахівцям у цій галузі. Також відомо, що в результаті такої хімічної реакції утворюються деякі суміші молекул, однією з яких є звичайно початковий матеріал, який не прореагував і який не містить атому хлору. Крім того, надмірне хлорування є також проблемою відомою фахівцям у цій галузі; і є звичайним явищем, що при одержанні монохлору утворюються домішки бо дихлорсполуки, і трихлорсполуки при одержанні дихлору. Надмірне хлорування звичайно контролюється шляхом зменшення кількості хлоруючого реагенту. Нажаль передбачається, що в результаті контролювання надмірно хлорованих аналогів у лікарських засобах шляхом зменшення кількості хлоруючого реагенту, який використовується при введенні ароматичного хлор-замісника, одержують більшу кількість де-хлор домішки (початкового матеріалу, який не прореагував і не містить атому хлору).
Де-хлор аналогом зипразидону є 5-(2-І4-711,2)-бензізотіазол-3-іл)-1-піперазиніл|етил/)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он (далі де-хлор зипразидон).
Грунтуючись на відомих способах синтезу зазначених вище галогенізованих ароматичних сполук, будь-яка партія синтезованого зипразидону буде містити певну кількість домішки де-хлор зипразидону. Передбачається, що в результаті контролювання надмірно хлорованих аналогів у лікарських засобах шляхом зменшення кількості 7/0 Хпоруючого реагенту, який використовується при введенні ароматичного хлор-замісника, одержують більшу кількість домішки де-хлор зипразидону.
Предметом даного винаходу є технологія, яку ми розробили для контролювання синтезу зипразидону для забезпечення низького рівня кількості де-хлор зипразидону. У нашій конкретній сполуці для використання у фармацевтичних композиціях стабільно одержують рівень де-хлор зипразидону, який не перевищує приблизно 100м.ч. Однак, наш винахід стосується композицій зипразидону, які мають рівень де-хлор зипразидону до, але не більше, приблизно 1000Ом.ч., і способів контролювання рівня де-хлор зипразидону у межах до, але не більше, приблизно 100Ом.ч. у композиції зипразидону.
Винахід також стосується композиції зипразидону, яка має низький рівень де-хлор зипразидону, переважно не більше, ніж 1000м.ч. де-хлор зипразидону, більш переважно не більше, ніж приблизно 500м.ч. де-хлор Зипразидону, і навіть більш переважно не більше, ніж приблизно 100м.ч. де-хлор зипразидону.
Як він вживається тут і за відсутності протилежних визначень, термін "зипразидон" означає вільну основу зипразидону і фармацевтично прийнятні солі зипразидону. Загальна теорія одержання фармацевтично прийнятних солей родини сполук, яка включає зипразидон, наведена |в патенті США Мо4 831 031 (див, наприклад, колонку 3)), який включений тут у якості посилань. В одному втіленні зипразидон у композиції сч згідно з даним винаходом є вільною основою зипразидону. В іншому втіленні зипразидон у композиції згідно з даним винаходом є моногідратом гідрохлориду зипразидону. Ще в одному втіленні зипразидон є дигідратом і) мезилату, і ще в одному втіленні зипразидон є тригідратом мезилату зипразидону.
Термін "лікарський засіб, що містить зипразидон", як він вживається тут і якщо не зазначено протилежне, означає композицію зипразидону як вона визначена нижче, яка використовується при одержанні фармацевтичної М
Зо Композиції. Така фармацевтична композиція може містити фармацевтичні носії, екципієнти, ароматизатори та інші складники, які відомі як такі, що використовуються в фармацевтичних композиціях і які більш детально о описані нижче. о
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування у ссавців і людини розладу або стану, вибраного з шизофренії, тривоги, мігрені, синдрому Туретта, глаукоми, ішемічної ретинопатії, деменції ї-
Альцгеймера, біполярного розладу, емоційного розладу, агорафобії, соціальної фобії, панічного стану, ї- пост-травматичного стресу, гострого стресу, тривоги, викликаної прийомом речовин, невизначених станів тривоги (МОБ), дискінезій, проявів затримки розумового розвитку у поведінці, поведінкових розладів та аутизму яка включає лікарського засобу, що містить зипразидон, який представляє собою композицію, що містить зипразидон і де-хлор-зипразидон у кількості що не перевищує приблизно 100Ом.ч., і кількість такого « лікарського засобу є ефективною при лікуванні такого розладу або стану, і фармацевтично прийнятний носій. з с В одному втіленні, кількість де-хлор зипразидону у лікарському засобі, який містить зипразидон, не . перевищує приблизно 500м.ч. У переважному втіленні кількість де-хлор зипразидону у лікарському засобі, який а містить зипразидон, не перевищує приблизно 100м.ч. де-хлор зипразидону.
Цей винахід також стосується способу лікування у ссавців і у людини, які цього потребують, розладу або стану, вибраного з шизофренії, тривоги, мігрені, синдрому Туретта, глаукоми, ішемічної ретинопатії, деменції -І Альцгеймера, біполярного розладу, емоційного розладу, агорафобії, соціальної фобії, панічного стану, пост-травматичного стресу, гострого стресу, тривоги, викликаної прийомом речовин, невизначених станів
Ш- тривоги (МОБ), дискінезій, проявів затримки розумового розвитку у поведінці, поведінкових розладів та о аутизму, який передбачає призначення такому ссавцю кількості лікарського засобу, який включає зипразион і 5р де-хлор зипразидон у кількості, яка не перевищує приблизно 100Ом.ч., яка є ефективною при лікуванні такого о розладу або стану. В одному втіленні, кількість де-хлор зипразидону у лікарському засобі, який містить "М зипразидон, не перевищує приблизно 500м.ч. У переважному втіленні, кількість де-хлор зипразидону У лікарському засобі, який містить зипразидон, не перевищує приблизно 100м.ч. де-хлор зипразидону.
Даний винахід також включає спосіб синтезу композиції зипразидону, яка містить кількість де-хлор ов Зипразидону, яка не більше, ніж 1000м.ч. Даний спосіб передбачає початкову реакцію композиції хлорованого реагенту, який має достатньо низький залишок нехлорованої домішки для синтезу вказаної композиції
Ф) зипразидону. в одному втіленні, хлорованим реагентом є композиція б-хлороксиндол ка (б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он).
У більш конкретному втіленні даний спосіб передбачає спосіб синтезу композиції зипразидону із вмістом бо де-хлор зипразидону у кількості, що не перевищує приблизно 100Ом.ч., причому даний спосіб включає: а) одержання одної або більшої кількості партій б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону;
В) вимірювання рівню залишку оксиндолу в кожному зразку зі стадії (а); с) відбір партії б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, рівень оксиндолу в якій не більше, ніж приблизно 0,395, на основі вимірювання або вимірювань, проведених на стадії (Б); і 65 а) застосування партії, відібраної на стадії (с) для синтезу зазначеної композиції зипразидону.
В одному втіленні стадія (с) включає вибір партії б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, яка включає рівень оксиндолу не більше, ніж приблизно 0,1595. У переважному втіленні, стадія (с) вибір партії б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, яка містить рівень оксиндолу не більше, ніж 0,03905.
Хоча є багато способів одержання б-хлороксиндолу, початковими матеріалами є, звичайно, заміщений 4-хлортолуол або 1,4-дихлор-нітробензол |див. (3. 9). Оцаййсй і Р. М. Могтіззеу, Зупіпезіз, 1993, 51-53; і цитовані в ньому посилання; а також БЕ. К. Вивсп і К. 9). Зпіпе, "ОСОемеюртепі ої ап ЕйЯісіепі Ргосевв (0 6-Спіогоохіпдоіе", представленому на 208-мому Національному зібрані АС5 у Вашингтоні, округ Колумбія, на
Симпозіумі, присвяченому технічним досягненням в органічній хімії. 1994, (промова й126)). Однак концепція контролювання хлорованих ізомерів, надмірне хлорування або де-хлор домішки для синтезу б-хлороксиндолу не 7/0 описані (У попередньому рівні техніки. с. У. Омаїйсп і Р. М. Моїтіззеу, які зазначені вище, наведені тут у повному обсязі у якості посилань). Інші способи синтезу б-хлороксиндолу може визначити фахівець у цій галузі, і такі способи включені у стадію одержання партії б-хлороксиндолу вищезазначеного способу згідно з даним винаходом. Крім того, партію б-хлороксиндолу можна придбати у виробників органічних хімічних речовин, наприклад Ріаівіому, |ї4., (іШе Івіапа, Соцпіу Согк, Ірландія, або Ріпогда, Коціе де сімогв, 38670 7/5 Спаззе-З!цг-КПопе, Франція.
Як він вживається тут термін "партія б-хлороксиндолу" означає композицію, яка складається в основному з б-хлороксиндолу, причому така композиція може мати низький рівень домішок, однією з яких може бути оксиндол.
Рівень домішки оксиндолу у зразку партії б-хлороксиндолу може визначатись за допомогою стандартних 2о аналітичних методик, відомих фахівцям у цій галузі. Наприклад, рівень домішки оксиндолу може визначатись шляхом ВЕРХ з нормальною фазою ВЕРХ з оберненою фазою, або шляхом газової хроматографії.
Окремим способом визначення рівня оксиндолу у зразку партії б-хлороксиндолу є спосіб, який вказується тут як "Спосіб визначення В", та який описаний у розділі "Опис винаходу" цієї заявки.
Цей винахід також включає спосіб синтезу композиції зипразидону, яка включає кількість де-хлор сч об Зипразидону, яка не перевищує приблизно 100Ом.ч., причому даний спосіб включає: а) ацилювання композиції, яка включає б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку оксиндолу, (8) хлорацетилхлоридом шляхом реакції адилювання Фріделя-Крафтца для синтезу композиції, яка містить б-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он;
Б) обробку композиції, одержаної на стадії (а), для відновлення оксо її хлорацетильної групи, з М зо одержанням композиції, яка містить /б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он Її / домішку 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону; що) с) відділення зразка композиції, одержаної на стадії (Б); о а) вимірювання кількості домішки 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у відділеному зразку зі стадії (с); е) визначення, чи перевищує кількість домішки на стадії (а) приблизно 0,2896; і -
У) очищення шляхом перекристалізації і/або ресуспендування композиції, одержаної на стадії (р), якщо ї- кількість, виміряна на стадії (4), є більшою, ніж 0,2895, поки кількість домішки 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону не буде перевищувати приблизно 0,2895, з наступним синтезуванням композиції зипразидону з композиції, очищеної вищенаведеним способом; або, 9) якщо кількість домішки, виміряної на стадії (4), не перевищує приблизно 0,2895, синтезування композиції « Зипразидону із композиції, одержаної на стадії (Б). з с У переважному втіленні, композиція зипразидону, одержана відповідно до способу, описаного в попередньому абзаці, включає кількість де-хлор зипразидону, що не перевищує 500м.ч., із показником 0,2890о за ;» умови, що даний показник доводиться до рівня приблизно 0,1495 на стадіях (е) і (). У більш переважному втіленні, композиція зипразидону, одержана способом, описаним у попередньому абзаці, включає кількість де-хлор зипразидону, яка не перевищує 100м.ч., із показником 0,2895, який доводиться до рівня 0,02895 на -І стадіях (е) і (Ю).
Вимірювання 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, так як і на стадії (4) способу, описаного у - попередніх абзацах, може проводитись стандартними аналітичними хімічними методиками, наприклад ВЕРХ з о оберненою фазою, або іншими придатними способами хроматографії.
Однак, у переважному втіленні 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он вимірюється на стадії (5) Способом 1 визначення А, який описаний нижче. "М В одному втіленні очищення композиції, яка включає б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, на стадії () проводять шляхом ресуспендування. Ресуспендування є процесом, подібним до перекристалізації, але у якому всі матеріали повністю не розчиняються. Проте, композицію, яка включає дв б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, на стадії (Й можна очищувати шляхом перекристалізації, ресуспендування або їх комбінації. Переважним способом очищення
Ф) б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону є перекристалізація і/або ресуспендування у розчинному у ка воді розчиннику, переважно суміші ацетонітрил/вода.
Даний винахід також включає спосіб із застосуванням ВЕРХ під назвою "Спосіб визначення А" для бо Вимірювання кількості 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону. у композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он.
А саме, даний винахід включає спосіб, "Спосіб вимірювання А", із застосуванням ВЕРХ для вимірювання кількості 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, причому даний спосіб включає 65 а) одержання зразкового розчину із зазначеної композиції б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону шляхом розчинення частини даної композиції у органічному розчиннику з наступним розведенням органічним розчинником розчиненої порції з одержанням концентрації (вага/об'єм), беручи до уваги вагу зазначеної порції та об'єму розчинника, приблизно мг/мл;
Б) прогін зразкового розчину через ВЕРХ колонку із стабільно зв'язаним ціано із застосуванням рухомої фази, що містить по суті (75:13-17:8-1206./06./06.) 0,05М КНоРО,, рН. від 5,5 до 6,5, ацетонітрил:метанол; при температурі колонки від 302 до 402С; з детектуванням в УФ світлі при 254нм; с) визначення піку, який досягається між 8 та 10 хвилиною на хроматограмі стадії (Б); а) вимірювання площини піку (під назвою Ас), визначеного на стадії (с); е) одержання стандарту з композиції, яка складається по суті з 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, 70 шляхом розчинення і розведення порції композиції у органічному розчиннику таким чином, що концентрація (вага/об'єм). 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, беручи до уваги вагу порції та об'єм розчинника, приблизно дорівнює вибраному розміру фракції, при якому або більшому за нього значенню визначення 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і є бажаним;
ТУ) прогін стандарту через ВЕРХ колонку зі стабільно зв'язаним ціано із застосуванням рухомої фази, що містить по суті (75:13-17:8-1206./06./06.) 005М КНоРО). рН-5,5-6,5; ацетонітрил:метанол; при температурі колонки від 302 до 402С; з детектуванням при УФ світлі при 254нм; 9) вимірювання площі піку (під назвою Аруг) на хроматограмі, одержаної на стадії (б); і
МИ) підрахування кількості 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; шляхом ї) підрахування фактору відповіді 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону за наступною формулою:
Крим «Ар ХОР ЖУМ ром РЕ) де Аруглї має визначене вище значення;
МІруиг1- вага композиції в стандарті; Га
РЕ- фактор активності для 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону; і
Ог- фактор розведення для стандарту; і і) її) підрахування 9Фовага/вага 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону за наступною формулою:
Фовага/вага--«АСХОРХТО0Коцм ХУМег) де: Ас має визначене вище значення; рч-
Крим - фактор відповіді, підрахований на стадії (Ні) вище; ою
УМ/«о- вага порції композиції, використаної на стадії (а); і
Ог- фактор розведення для зразкового розчину. о
Органічними розчинниками, придатними на стадіях (а) і (е) є, не обмежуючись наведеним переліком, ТГФ (тетрагідрофуран), метанол, ацетонітрил, або рухома фаза, описана у стадії (а). Також можуть бути використані - 3з5 інші розчинники у цьому способі. У переважному втіленні способу ВЕРХ, описаному у попередньому абзаці, рзче зразковий розчин розчиняють в ТГФ і потім розводять за допомогою рухомої фази. В іншому переважному втіленні стандарт одержують шляхом розведення композиції яка о містить в основному 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он в ТГФ. «
В іншому переважному втіленні, у способі ВЕРХ швидкість потоку складає приблизно 1,О0мл/хв. В іншому переважному втіленні, ін'єктовані об'єми стандарту і зразкового розчину складають принаймні приблизно 2Омкл, -- с більш переважно приблизно 20мкл. ц В іншому переважному втіленні вищеописаного способу ВЕРХ, температура колонки складає 3520. В іншому "» переважному втіленні, співвідношення КН РО, :ацетонітрил:метанол складає 75:15:10. В іншому переважному втіленні, рівень рН КНоРО, дорівнює 6,0.
Термін "колонка зі стабільно зв'язаним ціаном", як він вживається тут, означає колонку ВЕРХ, яка містить -і стаціонарну фазу, яка складається в основному з ціанозв'язаної фази. Колонки зі стабільно зв'язаним ціаном -1 відомі фахівцям у цій галузі. Такі колонки ВЕРХ доступні фахівцям у цій галузі з комерційних джерел, в якості прикладу можна навести колонку ВЕРХ 2ограхтм (Мас-Мой Апаїуїісаі, Р.О. Вох 2600,127 Соттопв Сошгі, («в) Реппзуїмапіа 19317, ОА). сл 50 Термін "фактор активності", який використовується при розрахунках на стадії (п), вищеописаного способу описує чистоту композиції, яка складається в основному з 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, щодо що 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону в ній. Фактор активності може визначити будь-який фахівець у цій галузі шляхом віднімання кількості речовин, якщо такі є, які звичайно визначаються фахівцем у цій галузі при дослідженні чистоти органічної композиції. Такими речовинами є, наприклад, вода, розчинник або розчинники, і "прокалюваний залишок" (тобто неорганічна речовина, наприклад натрій або калій). Виявлення і визначення о кількості таких речовин може проводитись фахівцем у цій галузі. Таким чином, беручи до уваги вищезазначені речовини, фактор активності для композиції, яка в основному складається з іме) 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону може складати, наприклад, 9890 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону. 60 Термін "фактори розведення" (для зразкового розчину і стандарту), який вживається при розрахунках і на стадії (п) вищеописаного способу означає кількість, на яку композиція, що аналізується, і композиція, яка в основному складається з 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, розводились на стадіях (а) і (е), відповідно. Таким чином, фактор розведення для зразкового розчину є об'ємом розчинника, використаного для одержання зразкового розчину на стадії (а) способу. Наприклад, якщо на стадії (а) використано 8Омг 65 композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, і, відповідно, 8Омл розчинника, фактор розведення складатиме 80. Фактор розведення для стандарту А залежить від величини, вибраної на стадії (е). Наприклад, якщо визначення 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону здійснюється при або більше приблизно 100м.ч., тоді концентрація 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону в стандарті складатиме приблизно 0,0001. Якщо, наприклад, 20мг композиції яка в основному складається з шї 00 З-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, використано на стадії (е), тоді фактор розведення для стандарту складатиме 20/.0001, або 2х109. Інший приклад: якщо визначення 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону здійснюється при або більше 500м.ч., тоді концентрація 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону в стандарті складатиме 0,0005. Якщо, наприклад, 2Омг композиції яка в основному складається з 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, використано на стадії (е), тоді фактор розведення для стандарту 70 складатиме 20/.0005, або 4Х107,
Наведемо інший приклад: якщо визначення 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону проводиться при або більше 1000м.ч., тоді концентрація 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону в стандарті складатиме 0,001.
Якщо, наприклад, 20мг композиції, яка в основному складається з 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, знову використовується на стадії (е), тоді фактор розведення для стандарту складатиме 20/.001, тобто фактор розведення для стандарту складатиме 2х107,
Даний винахід також включає спосіб синтезу композиції зипразидон, яка містить кількість де-хлор зипразидону, яка не перевищує приблизно 1000м.ч., який включає: а) відновлення композиції, яка містить б-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку 5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, шляхом обробки триетилсиланом у присутності сильної кислоти з одержанням композиції яка містить /б-хлор-5-(2-хлоретил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку 5-(2-хлоретил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону; і
Б) синтезування композиції, яка містить зипразидон, із композиції, одержаної на стадії (а). У переважному втіленні, сильна кислота на стадії (а) є трифтороцтовою кислотою або метансульфоновою кислотою. В іншому переважному втіленні, спосіб також включає с ї) перед стадією (Б) відділення зразка композиції зі стадії (а) з наступним вирахуванням кількості о домішки 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у зразку; ії) визначення, чи не перевищує кількість домішки, вирахувану на проміжній стадії (ї), приблизно 0,2896; і її) очищення шляхом перекристалізації або ресуспендування композиції зі стадії (а), якщо кількість домішки на проміжній стадії (і) перевищує приблизно 0,2890 поки кількість домішки /ї- 5-(-2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону не буде перевищувати приблизно 0,2895, з наступним переходом до ю стадії (Б) із використанням очищеної таким чином композиції зі стадії (а); або їм) якщо кількість домішки на проміжній стадії () не перевищує приблизно 0,2895, тоді слід переходити до | «в) стадії (Б). їч-
В іншому втіленні, спосіб призначений для синтезу композиції зипразидону, яка містить не більше, ніж 500м.ч. де-хлор зипразидону. Показник 0,2895, який використовується для дослідження зразка зі стадії (а) може - бути доведений до 0,1495. В іншому втіленні, вищезазначений спосіб передбачений для синтезу композиції зипразидону, яка містить не більше, ніж 100м.ч.
Показник 0,2895, який використовується для дослідження способу може бути переведений на 280м.ч.. «
В іншому втіленні цього способу, кількість 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у зразку композиції яка містить 6б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, визначається способом, який включає Спосіб - с визначення А. ч Очищення композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, на стадії (ахХії) » вищенаведеного способу досягається шляхом ресуспендування та/або перекристалізації. Перекристалізація та/(або ресуспендування проводяться у придатній суміші розчинників, переважно розчинному у воді розчиннику, і більш переважно у суміші ацетонітрил/вода. - Даний винахід також включає спосіб синтезування композиції зипразидону, яка містить кількість де-хлор - зипразидону, яка не перевищує 1000м.ч., який включає: а) очищення композиції, яка містить б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку оксиндолу, до одержання («в») композиції, яка містить не більше, ніж приблизно 0,395 зазначеної домішки оксиндолу; і с 20 р) застосування композиції, одержаної на стадії (а), для синтезування композиції зипразидону.
В одному втіленні, композицію на стадії (а) очищують до одержання композиції, яка містить не більше, ніж "ч приблизно 0,1595 домішки оксиндолу, і синтезування композиції, яка містить кількість де-хлор зипразидону, яка не перевищує приблизно 500м.ч.
В іншому втіленні, композицію, одержану на стадії (а), очищують до одержання композиції, яка містить не більше, ніж приблизно 0,0395 домішки оксиндолу, і синтезування композиції, яка містить кількість де-хлор
Ге! зипразидону, яка не перевищує приблизно 100м.ч.
Способами очищення композиції, яка містить -хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку оксиндолу, які ко можуть використовуватись згідно з даним винаходом, є екстрагування та/або перекристалізація та/або ресуспендування. В одному втіленні очищення здійснюється шляхом перекристалізації та/або ресуспендування з 60 органічних розчинників. Див., наприклад, (б. У. Омаїйїсй апа Р. М. Мотіззеу|, які наведені вище, і цитовані посилання; а також |. К. Вивсі апа К. ..). Зпіпе), також наведених вище.
Даний винахід також стосується способу синтезу композиції зипразидону, яка містить кількість де-хлор зипразидону, яка не перевищує приблизно 1000м.ч., який включає: а) перекристалізацію та/або ресуспендування композиції, яка містить б5 б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, - до одержання композиції, яка містить не більше, ніж приблизно 0,390 домішки
5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону; і р) застосування композиції, одержаної на стадії (а) для синтезування композиції зипразидону.
В одному втіленні, композицію на стадії (а) перекристалізовують та/або ресуспендовують до одержання композиції, яка містить не більше, ніж приблизно 0,1595 домішки 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, і синтезу композиції, яка містить кількість де-хлор зипразидону, яка не перевищує приблизно 500м.ч.
В іншому втіленні, композицію на стадії (а) перекристалізовують та/або ресуспендовують до одержання композиції, яка містить не більше, ніж приблизно 0,0395 домішки 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, і синтезу композиції, яка містить кількість де-хлор зипразидону, яка не перевищує приблизно 100м.ч. 70 У переважному втіленні, при перекристалізації/ресуспендуванні на стадії (а) способу використовують полярні органічні розчинники та/або полярні органічні розчинники, перемішані з невеликим об'ємом води.
Переважно, перекристалізацію та/або ресуспендування проводять із розчинним у воді розчинником, наприклад із сумішшю ацетонітрил/вода.
Терміни "терапія", "лікування" і подібні означають пригнічення, полегшення або інгібування розладу або /5 бтану відносно якого вживається такий термін, або одного або більшої кількості симптомів такого розладу або стану. Як вони вживаються тут, ці терміни також передбачають, залежно від стану пацієнта, профілактику розладу або стану, симптомів такого розладу або стану, включно із полегшенням розладу або стану, або їх симптомів до засвоювання таким розладом або станом. Таким чином, термін "терапія", як він вживається тут, може стосуватись призначення сполуки згідно з даним винаходом особі, яка не момент призначення не хворіє 2о певним розладом або станом. Тому, термін "терапія" також передбачає профілактику загострення розладу або стану, або їх симптоматики.
Термін "ссавець", як він вживається тут, Її якщо не зазначено протилежне, означає будь-якого ссавця.
Термін "ссавець" означає, наприклад, собак, котів, людину і не обмежується даним переліком.
Термін "приблизно", як він вживається тут, наприклад, менше, ніж "приблизно" 1000м.ч." означає проміжок сч ов плюс-мінус 1095 показника, відносно якого цей термін вживається.
Один метод синтезу зипразидону, як було зазначено вище, викладається у патенті США Мо 5 206 366, який о включений тут у якості посилання. Згідно з даним патентом зипразидон можна синтезувати відповідно до способу, зображеного на наведеній нижче Схемі 1. Наступна Схема 2 ілюструє процес, відповідно до якого де-хлор зипразидон утворюється з будь-якої домішки оксиндолу в стандартному реагенті, якщо синтезування ї- зо проходить по Схемі 1. "РО" у наступних Схемах означає ізопропіловий спирт:
ІФ) «в) у і - - . и? -і -і («в) 1 що іме) 60 б5
ЕІЯ - й ї пек я. Ж "ра ев ол ' ї лу да - я мох їзЯ - 0 при а о нь НН с хе і зас: ЗУ
ОД они ВОЯКИ она г х ак Яся ін еіоАЕ кі Ах У Др: се сно кодж т т еВ з Кия с ЗВ як ЖК ДК жо Сх
Ії щі маки з ен й про, сет Зенл. С анвк реярнх я ат; КК «ЦЕ син песня кри -к шк р ли 2. па . де пери З пера че зап ВВЕ сег, паршях сор ел шт з Жвавий Хей ання по ва :
Ен ху его са СИМ ще ле У Бої З ан сно іс 7. ше кни ство сотий сла я сх нем ідіот
ЖАВ тег улинко, це Не й ні ів ста ук шк Е; Пп рок сл й Сай
Оп и ке и ЗИ ЖЕ шо НН й Не й г, т. пледіх ту ТЯ Ева
Я - Е я В В р. Ех Й дин сег в ЕК пасів лес ги Ед Ну о и т дн. ут ни й Моя в Я В ПАТ ї- «йно; й НК. юю
Тео Пея рен ен су о
Не т СДН Й НТК і НИК. п ян х КІ Пбнсуй ККЗ Я ФІ: - я нн ЗК зп пначнос
ЗВКАЕ, ей сожжт о Бог си те роя ги у я: . пики с окнснин « "Я ше Я вх с Одна контрольована методика, яку ми виявили, полягає у визначенні ступеню очищення домішок де-хлору під час хімічного синтезу зипразидону з наступним визначенням відповідних меж кількості стандартного ів - . . а реагенту, який використовується для синтезу зипразидону. При синтезуванні зипразидону, одну або більшу кількість проміжних сполук піддають екстрагуванню і кристалізації при обробці реакційної суміші. Хоча кожна проміжна сполука і її відповідна де-хлор домішка є структурно подібними і мають однакову розчинність, однак -І існують невеликі розбіжності в фізико-хімічних властивостях. Тому ми провели експерименти для визначення ступеню чистоти, під час яких визначали кількість де-хлор домішки, яка видалялась внаслідок процесів
Ш- екстрагування і перекристалізації. Грунтуючись на Схемах 1 і 2, сполука 6, оксиндол, потенційна домішка у о партії початкового матеріалу, сполуці 1, яка є б-хлороксиндолом, може активізуватись у реакційних умовах з 5р одержанням сполуки 9, де-хлор зипразидону. Несподівано ми виявили втричі більшу чистоту від сполуки 6 і її о наступних аналогів, одержаних в реакційних умовах та умовах відділення. Тому, із комерційно доступної сполуки "М 1, яка містить до 0,0395 сполуки б, можна одержати лікарський засіб, який містить зипразидон, із вмістом сполуки 9 менше, ніж 0,01905 (100м.ч.).
Контроль вищої межі, яка складає 0,0395 (З300м.ч.), сполуки 6 у придбаній сполуці 1 здійснюється на основі показників сполуки б, визначених у попередніх партіях сполуки 1, показників чистоти, одержаних під час синтезування, а також вимірів, які проводились під час обробки цих проміжних сполук. (Ф, Як було зазначено вище, оксиндол можна визначити стандартним аналітичними методами. Один ка специфічний спосіб, який ми винайшли для визначення оксиндолу у композиції, яка містить б-хлороксиндол, наведений нижче і зазначається тут як "Метод визначення В": во Спосіб визначення В:
Передумови:
Рідинна хроматографія з нормальною фазою (РХ) застосовується для відділення Сполуки 1 від можливих домішок в ній. За допомогою порівняння площі піків і часу утримання зразків і загальноприйнятого стандарту
Сполуки 1 проводили кількісне дослідження та якісний тест для Сполуки 1. Шляхом порівняння площі піків 65 окремих домішок, якщо присутні, і розведених розчинів домішок проводили кількісне вимірювання їх кількості.
Прилади:
1. стандартне лабораторне обладнання, 2. відповідний рідинний хроматограф, а. насос з постійним вивільнюваним потоком
Б. УФ-детектор - 254нм с інжектор із здатністю виконання впорскувань об'ємом 5ОМІ, а. система одержання даних 3. колонка:
Колонка із силікагелем УУаїеге Аззосіаїез Мома-Рак, частинки розміром 4 мікрон, 150Х3,9мм (внутрішній 70 діаметр) (2 колонки, розміщені в ряд, або еквівалент, який складає довжину Зб0Омм), або її еквівалент 4. ваги, здатні зважувати вагу 50мг--0,1мг - наприклад Мейшег АЕ240
Реагенти: 1. гексан - ВЕРХ ступінь 2. тетрагідрофуран (ТГФ)
З. ізопропанол (ІРО) - ВЕРХ ступінь 4. 15-краун-5 (1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан) 5. загальноприйнятий стандарт Сполуки 6 (оксиндол)
Умови проведення хроматографії: 1. швидкість потоку: 1,5мл/хв. 2. об'єм ін'єкції: 5Онл 3. детектування при довжині хвилі: 254нм 4. рухома фаза: гексан / ізопропанол / тетрагідрофуран / 15-краун-5 1000/9/9/0,5(о6./об./о6./о06.) 5. температура колонки: температура навколишнього середовища (приблизно 232) Га
У вищенаведених умовах Сполуку б елюють 15-19 хвилин. Час елюювання Сполуки 1 складає 17-21 хвилин. о
Одержання рухомої фази:
У 2-літрову колбу додають наступні речовини у такому порядку: 100О0мл гексану, Умл ізопропанолу, Умл тетрагідрофурану і О,5мл 15-краун-5. Добре перемішують і дегазують у вакуумі при сонікації або перемішуванні приблизно 20 секунд. ї-
Одержання зразку та стандартів: 1. Одержання зразку та стандарту Сполуки 1: о
Зважують (двічі), із похибкою 0,1мг, приблизно 20мг робочого стандарту і зразків Сполуки 1 і додають до «з окремих 100мл колб. Для кожного лоту готують робочий стандарт та кожний зразок з однаковою вагою. До кожної колби додають піпеткою 1Омл ТГФ, сонікують приблизно 1хв., додають достатню кількість мобільної фази - до заповнення кожної колби на 8095, струшують, залишають для досягнення кімнатної температури. Розводять ч- до об'єму (05) мобільною фазою. (Див примітку дослідника Мо1). Розчин робочого стандарту позначають як
РОТІ. Розчин зразка позначають як А1. 2. Одержання робочого стандарту Сполуки 6 « 4 З с :з» До колби додають піпеткою 1Омл ТГФ, сонікують їхв., додають кількість мобільної фази, достатню для заповнення колби на 8095, струшують, та залишають нагрітись до кімнатної температури. Розводять до об'єму додатковою кількістю мобільної фази і позначають як РОКІ. -1 В. Знову розводять розчин РИОК1 з одержанням наступних розчинів РОК2: колбу із розчином маркують РОК2О. - о сл 20 Розводять розчин (РИК2) у колбі до об'єму мобільною фазою. . С Одержують остаточну концентрацію домішки оксиндолу шляхом розведення розчину РОК2 з одержанням в розчину РОКЗ: о Піпеткою додають вказаний об'єм розчину РОК2 у колбу і додають 10 ТГФ, додають кількість мобільної фази, їмо) достатню для заповнення колби на 8095, і залишають нагрітись до кімнатної температури. Розводять до об'єму мобільною фазою. Маркують колбу як розчин РОКЗ. бо Придатність системи:
Необхідно визначати абсолютну придатність системи перед проведенням початкового дослідження і після внесення значних змін у систему. В підрозділі ПРИДАТНІСТЬ СИСТЕМИ, наведеному після описання процедури, вказані відповідні умови.
Визначення придатності системи перед кожним дослідженням: 65 Перед кожним дослідженням, яке здійснюється відповідно до даної методики, необхідно досягти наступних умов.
1. Підраховують розподіл між Сполукою 1 і Сполукою б використовуючи препарат, зазначений у розділі
ПРИДАТНІСТЬ СИСТЕМИ. 2. Перевіряють, щоб кількісне вимірювання здійснювалось на адекватному рівні (003). Із використанням
Возчину РИКМКЗ, здійснити 2 повторних впорскування. Площі піків Сполуки 6 мають відповідати 2595. Підрахунок 95 збігу площ здійснюється наступним чином: де А- площа піку оксиндолу (Сполука б) з 1 впорскування 70 В: площа піку оксиндолу (Сполука б) з 2 впорскування 3. У розчині робочого стандарту Сполуки 1 РОТІ вимірюють час утримання Сполуки 1. Час утримання має бути у межах 17-21 хвилин.
Процедура: 1. Впорскують стандарт чистоти РОКЗ, чотири зразки (А), РОКЗ, чотири зразки, і т.д. Не більше, ніж 4 /5 Зразки мають впорскувати поміж стандартами. Для стандарту чистоти (РОКЗ) слід виміряти площу піку ї час утримання кожної окремої домішки. Для кожного впорскування зразка слід виміряти час утримання та хроматографічну площу піку кожного виявленого піку (Див. примітку дослідника Мо3).
Тест на ідентичність:
Тест вважається успішно пройденим, якщо зразковий розчин Сполуки 1 (А), який проходить тестування, має основний пік, час утримання якого відповідає (--2905) пікові розчину робочого стандарту Сполуки 1 (РОТІ).
Підрахунки:
Чистота: 1. Для кожного зразка встановлюють присутність оксиндолу, якщо він присутній, згідно із відповідним часом утримання, вказаним у таблиці, яка знаходиться у розділі ХРОМАТОГРАФІЧНІ УМОВИ, і шляхом порівняння із с часом утримання піків відповідного стандарту чистоти (РОКЗ). Вони вважаються ідентичними, якщо час утримання не відрізняється більше, ніж на 295 (пік зразка у порівнянні із піком у вказаному стандарті о домішки). Вказані домішки визначаються за допомогою стандарту чистоти (РОКЗ). 2. Підраховують стандартний фактор відповіді для оксиндолу:
ЗАХОДУ) ї- де: ЗК/- стандартний фактор відповіді оксиндолу
А- площа певної домішки у РОКЗ о
Ме вага (мг) оксиндолу о
РЕД- фактор активності робочого стандарту оксиндолу (наприклад, 0,993)
ОБ: фактори розведення оксиндолу: -250 000 -
З. Підраховують відсоток оксиндолу наступним чином: ї- до оксиндол (А(8))ХОЄХ1О00/Зе (ака) де: ЗКІ (амд)- середній стандарт відповіді для робочого стандарту оксиндолу
Уу5- вага зразку оксиндолу вмг
А(в)- площа оксиндолу в зразку «
ОБ: фактор розведення -100 шщ с 100- переведення у 90 й Придатність системи: "» Нижченаведені положення встановлюють хроматографічні умови, які забезпечують, що система працює в режимі, необхідному для проведення процедури. Якщо якихось положень недодержано, спочатку необхідно
Здійснити необхідне корегування. Придатність системи має визначатись перед першим дослідженням або після -і будь-якої значної зміни (наприклад, заміни колонки, лагодження автоматичного замінювача зразків, і т.д.). 1. Відтворюваність
Ше Здійснюють п'ять повторних впорскувань розчину робочого стандарту Сполуки 1. Вимірюють площу піку о Сполуки 1. Відносне стандартне відхилення (варіаційний коефіцієнт) площ піків Сполуки 1 не повинен перевищувати 2,095. іні Здійснюють шість повторних впорскувань розчину стандарту чистоти (РОКЗ), який містить Сполуку 6. "І Вимірюють площу піку для Сполуки 6. Відносне стандартне відхилення (варіаційний коефіцієнт) площ піків
Сполуки 6 не повинен перевищувати 1590. 2. Продуктивність
Підраховують кількість теоретичних тарілок (М) для хроматографічної колонки із використанням контрольного впорскування розчину робочого стандарту Сполуки 1. кількість теоретичних тарілок має дорівнювати або бути (Ф, більшою, ніж 6 000. іме) м-16(МИ2
З. Асиметрія піку во Підраховують асиметрію піку (Т) для піку Сполуки 1 із використанням одного контрольного впорскування розчину робочого стандарту. Асиметрія піку не повинна перевищувати 2,0.
ТА(УМо ов/21) 4. Розділення
Підраховують розділення (К) між Сполукою 1 і Сполукою б шляхом одержання зразка Сполуки 1, в який 65 введено 0,195 (вага/вага) Сполуки 6 наступним чином:
Одержують розчин Сполуки 1 як вказано вище у стадії Ми1 розділу ОДЕРЖАННЯ ЗРАЗКА ТА СТАНДАРТІВ.
До розведення до об'єму, додати 1Омл розчину РОКІ, одержаного на Стадії В при одержанні стандартів домішок у вищенаведеному розділі. Розділення між Сполукою 1 і Сполукою 6 має бути 21,0. в-((Ь-Н)ММУ М) 5. Визначення термінів, які вживаються в цьому розділі:
Ї- час утримання, виміряний від моменту ін'єкції до часу е люювання максимуму піку уу- ширина піку, виміряна шляхом екстраполювання сторін кривої до базової лінії
Примітки дослідника: 1. Час, необхідний для врівноваження колонок з нормальною фазою зазвичай є більшим, ніж для колонок з 70 оберненою фазою. Нова колонка має бути спочатку промита 4 літрами мобільної фази. Останньою парою піків, яка має бути розділена під час врівноваження є Сполука 6 і Сполука 1. Необхідно зробити декілька впорскувань для визначення контрольного показника врівноваження. 2. Одержання контрольного і зразкового розчину (розведення і доведення до кімнатної температури) має виконуватись одночасно для забезпечення однакових об'ємів.
З. Чистий ТГФ (10мл ТГФ, доведеного до об'єму мобільною фазою) можна прогнати для забезпечення відсутності інтерференції з іншими піками, які є предметом дослідження.
Як було описано вище, даний винахід також передбачає додатковий спосіб контролювання низького рівня де-хлор зипразидону шляхом застосування невеликої кількості де-хлор проміжної сполуки на Стадії 2 (Сполука 8 на Схемі 2, 5-(2-хлоретил)-оксиндол). Це є важливою складовою контролю Через те, що забезпечується
Можливість моніторингу процесу після відновлення карбонілу. Умови проведення реакції відновлення також приводять до гідро-дегалогенізації, а, отже, і до втрати хлору у С-6 положенні в процесі синтезу, зображеного на Схемі 1.
Аналітична методика, описаний вище спосіб ВЕРХ, були розроблені для оцінки б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, сполуки З на Схемі 1, для проведення досліджень і сч об визначення чистоти. Однією важливою функцією цієї методики є можливість визначення м.ч. сполуки 8, де-хлор домішки, у виділеному матеріалі. Методика "Спосіб визначення А", яка викладена нижче, ілюструє спосіб, в який (8) саме аналітик може застосовувати методику ВЕРХ для визначення невеликих кількостей сполуки 8 без впливу інших існуючих домішок. Даний приклад був складений не з метою є звуження об'єму винаходу, який більш широко описаний тут і в формулі винаходу: М зо Спосіб визначення А:
Після визначення придатності системи, можна вжити наступний аналітичний хроматографічний спосіб ВЕРХ о для визначення кількості де-хлору (Сполуки 8) у Сполуці З. о
Прилади: 1. придатна ВЕРХ, оснащена стандартними приладами в. 2. нагрівач колонок, здатний працювати при 352С, наприклад, ВАЗ Тетрегайшге сопігоПег Модеї І С22А. ї- 3. блок підігрівання мобільної фази: наприклад, Віоапа/|уїіса! Зузіетв, Іпс. (ВА5), СаїйЕМУ8146
Примітка: це є необхідним для покращення продуктивності колонок 4. КОЛОНКА 7ограх-ЗВ-СМ (Каталог Мо883975.905) 15см в довжину х4,бмм (внутрішній діаметр) (є у Мас
Моа Апаїуїісаї, Спадаз Рога, РА.) «
Реагенти: - с 1. 0,05М Дигідрофосфат калію (КНоРО),), рН-6,О буферний розчин ц Розводили 6,8г КНоРО, в одному літрі очищеної води. Доводили рівень рН розчину до 6,0-0,1 5М розчином "» гідроксиду калію. Можуть одержувати більші об'єми за необхідності. 2. Мобільна фаза: (75:15:10о6./о6./06.) 0,05М КНоРО,, рН-б,б:ацетонітрил:метанол
Фільтрували і дегазували при зниженому тиску при перемішуванні або перемішуванні ультразвуком -і приблизно 5 хвилин. Більші об'єми мобільної фази можна одержувати при використанні компонентів у -1 відповідних кількостях.
Умови проведення хроматографії: («в) с -ч є. (спосіб обчислення (Площа ГО іме)
При вищезазначених умовах Сполуку 8 елюють приблизно 8-10 хвилин. Відповідний час утримання вказаних 60 домішок наведений в таблиці нижче.
Сполука ВІ
Сполука 1 0,36
Сполука 2 0,45 65 Сполука 8 0,49
Сполука 3 1,00
Примітка: Відповідний час утримання (Кг)- час утримання піку вказаної домішки відносно часу утримання
Сполуки З
Одержання розчинів переважних стандартів:
Стандарт Сполуки 8: Стандарт Сполуки 8 у 200мл мірній колбі. Додавали приблизно 20мл ТГФ і соніфікували до повного розчинення зразку (прибл. 1хв.). Розводили до об'єму метанолом. Ретельно перемішували додатково струшуючи і перевертаючи. Одержаний розчин маркували як розчин Е1 Сполуки 8. Концентрація Сполуки 8 у розчині Е1 складає приблизно 0,1мг/мл. 2мл Е1 розводили до 100мл метанолом і ретельно перемішували. Одержаний розчин маркували як розчин Е2 то Сполуки 8. Концентрація сполуки 8 у розчині 2 складала приблизно 0,002мг/мл.
Одержання розчинів зразків:
Зразок Сполуки З (для визначення Сполуки 8):
Одержували один пробний розчин для кожного зразка. Зважували приблизно 5Омг (округлювали до найближчого 0,1мг) зразка Сполуки З у 5Омл мірній колбі. Додавали приблизно 20мл ТГФ і соніфікували до т5 повного розчинення зразка (прибл. 2хв.). Розводили до об'єму мобільною фазою. Ретельно перемішували додатково струшуючи і перевертаючи. Маркували як Сполука 3, Розчин І (Зразковий розчин І). Концентрація розчину І (Зразкового розчину І) складала приблизно 1,Омг/мл.
Примітка: Розчин І є стабільним протягом 24 годин при нормальних лабораторних умовах.
Придатність системи:
Необхідно визначати повну придатність системи перед першим дослідженням і після кожної значної зміни в системі. В підрозділі ПРИДАТНІСТЬ СИСТЕМИ, наведеному після описання процедури, вказані відповідні умови.
Перевірка придатності системи перед кожним дослідженням
Перед кожним дослідженням, яке здійснюється відповідно до даної методики, необхідно досягти наступних сч умов. 1. Підраховують розділення (К) між СПОЛУКОЮ 2 і СПОЛУКОЮ 8 із застосуванням РОКІ стандарту. Го)
Розділення між цією парою піків має бути 21,0. 2. Перевіряють, щоби кількісне вимірювання здійснювалось на адекватному рівні (1003). Використавши розчин РОКІ здійснюють 2 повторні впорскування. Площі піків СПОЛУКИ 8 мають відповідати 42095. Підрахунок м до збігу площ здійснюється наступним чином: нн ю де А- площа піку СПОЛУКИ 8 з ін'єкції 1 о
В: площа піку СПОЛУКА 8 з ін'єкції 2 -
Для стандартного розчину СПОЛУКИ З А1, вимірюють час утримання СПОЛУКИ 3. Час утримання має бути у М межах 6-24 хвилин. 4. Процедура:
Визначають придатність системи ВЕРХ керуючись посібниками і методиками для придатності системи для прогону, представленими нижче у цій методиці тестування. Тести 00), на визначення розділення і часу « 70 Утримання, описані у розділах ПЕРЕВІРКИ ПРИДАТНОСТІ СИСТЕМИ ПЕРЕД КОЖНИМ ДОСЛІДЖЕННЯМ мають -о виконуватись кожним разом перед запуском системи. Інші умови придатності системи мають визначати перед с першим дослідженням системи і після кожної значної зміни. :з» Визначення вмсту сполуки 8 у зразку сполуки З: (Розчин (1)) 415 Впорскують 2Оді. частин зразка розчину (І). Вимірюють площу хроматографічного піку Сполуки 8 з кожного -1 впорскування. Визначають рівень Сполуки 8 в зразку (І), який проходить тестування, як описано у розділі
ПІДРАХУНКИ. і Підрахунки о Вирахування вмісту СПОЛУКИ 8: 20 1. Визначають фактор відповіді СПОЛУКИ 8 наступним чином де: Аруи7 площа піку домішки (СПОЛУКИ 8) У РОКІ
МУри7- вага домішки (СПОЛУКИ 8) у РОК
РЕ- фактор активності СПОЛУКИ 8 або СПОЛУКИ 2 (наприклад 0,993)
Ф! рЕ- фактор розведення СПОЛУКИ 8-»52х105 2. Визначають вміст СПОЛУКИ 8 наступним чином: 60 де: АС- площа піку СПОЛУКИ 8 у Зразку
Крим фактор відповіді СПОЛУКИ 8 у стандарті"
М/со2-вага СПОЛУКИ З у зразку І вмг 50- фактор розведення 100- перерахування у відсотки бо " Використовують середній фактор відповіді для усіх впорскувань РОКІ, виконаних в ході дослідження.
Придатність системи:
Вказані нижче критерії встановлюють умови проведення хроматографії, які забезпечують діяльність системи у спосіб, приданий для проведення методики. Якщо якихось положень недодержано, спочатку необхідно
Здійснити необхідне корегування. Придатність системи встановлюється перед першим дослідженням, яке проводиться на даній системі, або після будь-якої значної зміни (наприклад, заміни колонки, лагодження автоматичного замінювача зразків, і т.д.). 1. Точність впорскування
Дослідження: Виконують 5 повторних впорскувань стандарту СПОЛУКИ З А1. Вимірюють площу кожного піку 7/0 СПОЛУКИ 3. Відносне відхилення від стандарту площ піків не повинно перевищувати 1,095.
Оцінка чистоти: Виконують 6 повторних впорскувань стандартного розчину РОК1. Вимірюють площу кожного піку СПОЛУКИ 8. Відносне відхилення від стандарту площ піків не повинно перевищувати 10905. 2. Продуктивність
Підраховують кількість теоретичних тарілок (М) для хроматографічної колонки, для чого використовують пік /5 СПОЛУКИ З у стандарті АТ. Кількість теоретичних тарілок не повинна бути меншою, ніж 5 000, при підрахуванні способом дотичних. ії-час утримання, виміряний у проміжок з моменту ін'єкції до моменту елюювання максимуму піку уу- ширина піку, виміряна шляхом екстраполяції сторін кривої до базової лінії.
З. Час утримання
Вимірюють час утримання піку СПОЛУКИ З у стандарті А1. Час утримання для піку СПОЛУКИ З має бути у межах 16-24 хвилин. 4. Асиметрія піку с
Підраховують асиметрію піку (Т) для піку СПОЛУКИ З у стандарті АТ. Асиметрія піку не повинна г) перевищувати 2,0.
Те фактор розмивання -
ММоов- ширина піку при 595 висоті І в)
Те відстань від максимуму піку до переднього фронту піку, виміряна при 595 висоти піку 5. Розділення о
Підраховують розділення (К) між СПОЛУКОЮ 2 і СПОЛУКОЮ 8 у РОКІ. Розділення між цією парою піків має їЇче сек ши М ще ат
ЧИ ї- час утримання піку уу- ширина піку на базовій лінії (виміряна шляхом екстраполювання на базову лінію тангенсів до точок згину « кривої для кожної сполуки). з с Частину цього дослідження складав аналіз численних альтернативних методів синтезу для відновлення . сполуки 2 у сполуку З на Схемі 1, яка наведена вище. Наприклад, тестували каталітичну гідрогенізацію и?» карбонілу Сполуки 2 із застосуванням паладію на вугіллі, паладію на окису алюмінію, платини на вугіллі, або платини на окису алюмінію. Експерименти з паладієм повторювали при 1095 завантаження каталізатора, і в
Кожному випадку дегалогенізація була проблемною. Ми виявили, що триетилсилан (ТЕС) у присутності сильної -І кислоти викликає відновлення карбонілу, без подальшого гідродегалогенування. Тому цей тип відновлення є переважним для одержання сполуки 3. Крім того, було виявлено, що трифтороцтова кислота та
Ш- метансульфонава кислота є переважними сильними кислотами для цієї хімічної реакції через те, що у цьому о випадку де-хлор домішки, такі як Сполука 8, не утворюються.
Спосіб очищення був розроблений для обробки партій речовини, яка, з нашої точки зору, містить високий о рівень де-хлор аналогів. Способи були розроблені для обробки Сполук 1 або 3. Ми розробили і провели "М експериментальну програму дослідження чистоти початкового матеріалу, кожної проміжної сполуки і кінцевого лікарського засобу для визначення найбільш доцільного моменту у синтезі зипразидону для видалення де-хлор сполук, якщо такі присутні. Ми виявили, що найбільш ефективним є видалення домішок шляхом ов перекристалізації та/або ресуспендування Сполук 1 або 3. Перекристалізація Сполук 2, 4, або кінцевого лікарського засобу була дуже ефективною, і завдяки ній одержували дуже низький рівень відновлення, що (Ф, виражався через рівень де-хлор домішок. ка А саме, було досліджено багато умов для очищення Сполуки 3, які передбачали такі розчинники як ацетонітрил, метиленхлорид/толуол, етилацетат/гексани, ізопропіловий спирт, толуол, ТГФ, ізопропіловий бо спирт/ДМАЦ (диметилацетамід), метанол, ізопропіловий спирт/оцтова кислота і ацетонітрил/вода. Результати експериментів з очищенням зведені у Таблиці, яка наведена вище, для визначення переважним умов перекристалізації і ресуспендування для Сполуки 3. В цілому, більшість розчинників, які проходили тестування, були недієвими щодо видалення Сполуки б зі Сполуки 3. Перекристалізація/ресуспендування зі суміші ацетонітрил/вода є переважною відносно інших протестованих процесів, через те, що завдяки ній досягається 65 відновлення з рівнем домішки від -130Ом.ч. до - З0Ом.ч.. Тому така перереклисталізація та/або ресуспендування є переважним для контролювання де-хлор домішки 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону.
й ю
Е
»
Лікарський засіб, який містить зипразидон згідно з даним винаходом може призначатись у якості нейролептичного агента як було вказана тут і описано у, наприклад, (патенті США 4 831 031), вказаному вище.
Призначення ссавцю, або людині, або окремо, або переважно у комбінації із фармацевтично прийнятним см носіями або розріджувачами у фармацевтичній композиції відповідно до стандартної фармацевтичної практики. (о)
Фармацевтичні композиції можуть вводитись або перорально або парентерально, включаючи внутрішньовенний та внутрішньом'язові шляхи введення. Придатними фармацевтичними носіями є тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні розчини та різноманітні органічні розчинники. Таким чином, фармацевтичні М композиції легко вводити у різних дозованих формах, таких як таблетки, порошки, пігулки, сиропи і розчини для ін'єкцій. Ці фармацевтичні композиції, якщо бажано, можуть містити інші складові, такі як ароматизатори, ІФ) зв'язуючі агенти і екципієнти. Таким чином, при пероральному введенні, можна вживати таблетки, які місять о різні екципієнти, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і фосфат кальцію з іншими дезінтегруючими агентами, такими як крохмаль, альгінова кислота, і деякі складні силікати із зв'язуючими агентами, такими як ї- полівінілпіролідон, сахароза, желатин та гуміарабік. Крім того, можна застосовувати такі лубриканти як м стеарат магнію, лаурилсульфат натрію І! тальк, які є корисними з точки зору таблетування. Також можуть бути застосовані подібні тверді матеріали у якості наповнювачів у твердих і м'яких желатинових капсулах. Такими переважними матеріалами є лактоза або молочний цукор і полиетиленгліколі із високою молекулярною масою.
Якщо для перорального введення є бажаними водні суспензії або еліксири, лікарський засіб, який містить « дю зипразидон, можна комбінувати з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, барвниками і, якщо бажано, - емульгуючими або суспендуючими агентами у поєднанні з такими розріджувачами як вода, етанол, с пропіленгліколь, гліцерин і їх комбінації. :з» Для парентерального призначення можна застосовувати розчин або суспензію лікарського засобу, який містить зипразидон, у кунжутному або арахісовому маслі, водному розчині пропіленгліколю, або у стерильному водному розчині. Такі водні розчини можуть при необхідності бути відповідним чином забуферовані, і рідкий -1 що розріджувач може спочатку перетворюватись в ізотонічний достатньою кількістю сольового розчину або глюкози.
Такі водні розчини є особливо придатними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного та -і інтраперітоніального введення. Стерильні водні середовища, які можуть бути використані, можуть бути одержані о стандартними методиками, відомими фахівцям у цій галузі.
Ефективна доза зипразидону залежить від передбаченого шляху введення та інших факторів, таких як 1 50 симптоматика, яку слід лікувати, вік та вага пацієнта, що є загальновідомими. В цілому, денна доза буде -Ч знаходитись у межах від, приблизно, О,5мг лікарського засобу, що містить зипразидон, до, приблизно, 50Омг, у одноразовій або розділеній дозах, переважно від, приблизно, 1Омг до, приблизно, 200Омг у день. На сьогоднішній день у Сполучених Штатах для лікування шизофренії був схвалений Сеодоп тм у капсулах для перорального св введення, який включає зипразидон у формі моногідрату гідрохлориду зипразидону. Пропонуються капсули, які містять лікарський засіб, який містить зипразидон, у дозах 20, 40, 60 і вОмг. Звичайною денною дозою для (Ф; лікування шизофренії для пацієнта вагою приблизно 7Окг є доза у межах, переважно, від, приблизно, 2Омг двічі
ГІ на день, до, приблизно, 8Омг двічі на день. Однак є бажаним, щоби доза та дозування лікарського засобу, що містить зипразидон, уточнювалось у вищенаведених межах лікарем, який є фахівцем у даній галузі в залежності во від особливих обставин і зважаючи на пацієнта.
Наступні Приклади ілюструють даний винахід. Однак, слід розуміти, що не передбачається, що цей винахід, детально описаний тут і викладений у формулі винаходу, обмежується відомостями, викладеними у цих
Прикладах.
Приклади 65 Приклад 1: Синтезування зипразидону
Стадія 1: Реакція адилювання Фріделя-Крафтса 6б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону
Метиленхлорид (310л) і хлорид алюмінію (172,3кг) об'єднували. Додавали хлорацетилхлорид (66,7кг), і одержану суміш перемішували 45 хвилин. Додавали б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он (61,8кг). Реакційну суміш перемішували при температурі 28 -32920 19,5 годин і потім охолоджували до 15-202С. Воду (805л) охолоджували до 5-10960. Реакційну суміш гасили шляхом повільного додавання реакційної суміші до холодної води. Після завершення гасіння, суміш нагрівали до кипіння, метиленхлорид видаляли шляхом перегонки при атмосферному тиску при 43-572С. Одержану суміш охолоджували до 15-20 і перемішували протягом 1 години. Тверді речовини відділлли шляхом фільтрації і промивали водою (114л) і потім метанолом (114л). Тверді речовини висушували у придатному сушильному пристрої. 70 б-Хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, вихід: 91,3кг (101,495). Примітка: ваговий вихід, який перевищує 10095, був одержаний через невелику кількість залишкових солей, які видаляли у наступній стадії.
Одержаний б-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он оброблювали у наступній стадії порціями, обробка однієї з яких описана нижче.
Стадія 2: Відновлення б-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону сумішшю трифтороцтова 75 Кислота/силан
Трифтороцтову кислоту (278Ккг) і (74,2кг) об'єднували і повільно перемішували при 24-282С. Триетилсилан (77,9кг) завантажували у суміш, яку перемішували. Реакційній суміші дали трохи нагрітись при додаванні і підтримували у межах 50-62 під час проходження реакції. Реакційну суміш перемішували 8 годин, охолоджували до 382С, і визначали завершення реакції на основі зразка. Реакційну суміш перемішували при 2050-5490; додаткові З години. Після визначення завершення реакції реакційну суміш охолоджували до 18 ес і гасили водою (594л). Одержану суспензію перемішували 30 хвилин при 10-159С, і тверді речовини відділяли шляхом фільтрації. Продукт вимивали з танку і осад промивали водою (83лЛ) і потім метанолом (76бл).
У кожній з двох партій однакового розміру, тетрагідрофуран (742л), ОЮагсо КВ-В (1,9кг) і вологий осад об'єднували і нагрівали до кипіння. Одержану суміш перемішували при кипінні протягом 30 хвилин і с відфільтровували через фільтр компанії ЗрагкІіег Рійег (покритий фільтруючою речовиною) при 50-6092С для Ге) видалення вуглецю. Танк і фільтр промивали гарячим тетрагідрофураном (Звл). Після фільтрації дві партії об'єднували. Розчин концентрували у вакуумі і перемішували при 4-59 протягом години. Тверді речовини відділялли шляхом фільтрації і промивали холодним тетрагідрофураном (Звл). Тверді речовини висушували у вакуумі при 45-7326 до втрати 0,4590 ваги при висушуванні Кк) одержанням ге б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, вихід: 60,Ткг (85,990). І в)
Одержаний б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он об'єднували із матеріалом подібної якості і о оброблювали у наступній стадії.
Стадія 3: Конденсування / б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону і моногідрохлориду - з 3-(1-піперазиніл)-1.2-бензізотіазолу М
Воду (780л) і карбонат натрію (126,0кг) об'єднували і суміш перемішували до розчинення. Додавали моногідрохлорид 3-(1-піперазиніл)-1,2-бензізотіазолу (155,Окг) і б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону (150,4кг), і реакційну суміш нагрівали до кипіння (-1002С). На 24 і 28 годині із суспензії брали зразки для визначення завершення реакції. Аналіз другого зразка вказав на « 70 Завершення реакції. Додавали воду (12517) і суспензію охолоджували до температури 18-222С. Тверді речовини 7 с відділлли шляхом фільтрації і промивали водою (302л). Водні вологі тверді речовини об'єднували з ізопропанолом (940л) і одержану суміш перемішували приблизно 2 години при температурі навколишнього :з» середовища. Тверді речовини відділяли шляхом фільтрації, промивали ізопропанолом (89л), і сушили у вакуумі принаймні при 4396 з одержанням 5-(2-І4-(2,3-бензотіазол-З-іл)-1-піперазиніл|етил)-б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, вихід: 202,8кг (80,890). -І Одержаний 5-(2-(4-(2,3-бензізотіазол-3-іл)-1-піперазиніл|етил|-б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он розділяли на дві порції. Ці партії окремо очищували. В результаті чого одержали матеріал подібної якості. Обробка одної із
Ше партій наведена нижче. о Стадія ЗК: Очищення 5-І(2-(4-(2,3-бензотіазол-3-іл)-1-піперазиніл|іетил)|-б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону сл 50 5-(2-44-(2,3-Бензотіазол-3-іл)-1-піперазиніл|етил)-б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он (51кг), фільтруюча речовина (4кг) і тетрагідрофуран (2678вл) об'єднували. Суміш нагрівали до кипіння (76522) «1год., фільтрували "І при збереженні температури вище 559С, і промивали тетрагідрофураном (57О0л). Фільтрат, збагачений продуктом, частково концентрували у вакуумі. 5-(2-(4-(2,3-Бензотіазол-3-іл)-1-піперазиніл|етил|-б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он (51кг), фільтруюча речовина (4кг) і тетрагідрофуран (2675л) об'єднували. Суміш нагрівали до кипіння (76522) «1год., фільтрували о при збереженні температури вище 552С і промивали тетрагідрофураном (56О0л). Фільтрат, збагачений продуктом, об'єднували із попередньо частково концентрованою сумішшю і концентрували у вакуумі. Одержану суміш іме) охолоджували до 0-59. Тверді речовини ввідділлли шляхом фільтрації промивали фільтрованим тетрагідрофураном (11Зл) і сушили у вакуумі принаймні при 412 з одержанням зипразидону, вільна основа, 60 вихід: 79,Зкг (77,79).
Частину партії об'єднували із матеріалом подібної якості, який окремо перекристалізовували, і партію оброблювали на наступній стадії.
Приклад 2: Одержання солі моногідрату гідрохлориду зипразидону шляхом кристалізації
Тетрагідрофуран (27157), воду (З07л) і бо /5-(2-І(4-т2,3-бензізотіазол-3-іл)-1-піперазиніл|Іетил|-б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он (100, Окг) об'єднували,
нагрівали до кипіння (64 22), і перемішували протягом -30 хвилин. Розчин фільтрували і промивали тетрагідрофураном (З358л).
Воду (20З3л) і концентровану сірчану кислоту (29л) об'єднували і перемішували при температурі навколишнього середовища. Одержаний водний розчин сірчаної кислоти завантажували до розчину 5-(2-І4-(2,3-бензізотіазол-3-іл)-1-піперазиніл|Іетил|-б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону протягом 27 хвилин.
Реакційну суміш охолоджували до температури 1-59 С протягом 72 годин. Суміш перемішували при 1-5905..Ч--10 годин. Тверді речовини відділяли шляхом фільтрації, промивали холодним тетрагідрофураном (358 л) і сушили до досягнення вмісту води 4,195.
Моногідрат гідрохлориду зипразидону, вихід: 108,бкг (96,095 ваги) Тверді речовини розтирали на млині
Вапцегтеіївіег.
Приклад З: Очищення //б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону /- для видалення 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону
У 100мл колбу із круглим дном, оснащену магнітною мішалкою і холодильником, завантажували 4,0г 175. (17,4ммоль) б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону (Сполуки 3) і додавали Збмл ацетоніторилу і 4,Омл води. Суспензію повільно нагрівали і перемішували протягом ночі (-18год. при 7782). Потім нагрівання припиняли і суспензію охолоджували до 0-52, і потім перемішували протягом додаткової години. Продукт збирали шляхом фільтрації, промивали невеликою кількістю ацетонітрилу і продукт сушили у вакуумі при 502С з одержанням 3,77г (94,3905 вихід) б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону. Рівень де-хлор домішки був знижений від 1280м.ч. до 230м.ч..
Приклад 4: Експериментальне визначення фактору чистоти відносно Сполуки 6 (1,3-дигідро-2Н-індол-2-он)
Відбирали партію б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, у якій був дуже високий вміст 1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону. Такий відбір проводився умисно для полегшення здіснення вимірювань і визначення фактору чистоти відносно цієї домішки. Ще однією підставою для відбору початкового матеріалу іздуже високим М вмістом домішки з метою визначення фактору чистоти було уникнення очищення матеріалу під час синтезу до о такого рівня, після якого неможливо провести визначення аналітичним способом, тобто одержання нульового показника в кінцевому продукті. Через те, що фактор чистоти визначається співвідношенням, не має сенсу здійснювати ділення на нуль. (Для цього експерименту використовували матеріал із високим вмістом домішки, який потім НЕ використовувався в ході досліджень на людях). Партію б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, який - містив 4000м.ч. 1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону оброблювали за методикою синтезу, описаною вище Прикладах 1 і 2. ю
Після перших двох стадій синтезу, вимірювали рівень відповідної де-хлор домішки згідно із описаним способом. Було знайдено, що 1700м.ч. 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону (Сполуки 8 зі Схеми 2, (Ф наведеної вище) були присутні у б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-оні (Сполуці З зі Схеми 1, їч- наведеної вище). Обробку продовжували до одержання моногідрату гідрохлориду 5-2-(4-(1,2)-бензізотіазол-3-іл)-1-піперазиніл|Іетил/|-6б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, у якому було і - знайдено бООм.ч. /5-(2-І4-(1,2)-бензізотіазол-3-іл)-1-піперазиніліетил|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону (Сполуки. 9 зі Схеми 2, наведеної вище).
Таким чином, фактор чистоти протягом повного циклу синтезу відносно де-хлор аналогів знаходився у межах « 400Ом.ч.-600м.ч., тобто спостерігалось шестикратне зменшення. Невеликі відхилення у ході обробки можуть викликати невеликі відмінності у виході і якості одержаних матеріалів. Тому допускається 2095 похибка у т с відтворюваності утворення домішок, що відповідає, якщо 500м.ч. в одному прогоні, 400-60Ом.ч. в інших ч експериментах. Щодо синтезу, описаного у Прикладах 1 і 2,які включають 5 стадій обробки, додаткова ни експериментальна похибка може складати майже двократну різницю рівня домішки. Тому, з метою встановлення верхньої межі, при якому лікарський засіб буде вживатись людьми, використовували трьохкратний фактор чистоти. Відповідно, для того, щоб забезпечити вміст - 5-(2-І4-(1,2)-бензізотіазол-3-іл)-1-піперазиніл|етил)|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону (Сполуки 9) у одержаному - продукті не більше, ніж, було встановлено межу, яка складає З0Ом.ч. 1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону (Сполуки 6) у б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону (Сполуці 1). («в)
Claims (18)
1. Композиція, яка містить вільну основу зипразидону або фармацевтично прийнятну сіль зипразидону, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує 1000 м.ч.
2. Композиція за п. 1, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує приблизно 500 м.ч..
о 3. Композиція за п. 1, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує приблизно 100 м.ч..
4. Композиція згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в якій фармацевтично прийнятною сіллю зипразидону є їмо) моногідрат гідрохлориду зипразидону, дигідрат мезилату зипразидону або тригідрат мезилату зипразидону.
5. Фармацевтична композиція для лікування у ссавця розладу або стану, вибраного з шизофренії, тривоги, бо мігрені, синдрому Туретта, глаукоми, ішемічної ретинопатії, деменції Альцгеймера, біполярного розладу, емоційного розладу, агорафобії, соціальної фобії, панічного стану, посттравматичного стресу, гострого стресу, тривоги, викликаної прийомом речовин, невизначених станів тривоги (МОБ), дискінезій, проявів затримки розумового розвитку у поведінці, поведінкових розладів та аутизму, яка містить композицію згідно з будь-яким з пунктів 1-4, в кількості, ефективній для лікування такого розладу або стану, і фармацевтично прийнятний носій. бБ 6. Спосіб одержання композиції, яка містить вільну основу зипразидону або фармацевтично прийнятну сіль зипразидону, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує 1000 м.ч.,
який включає: а) одержання одного або більшої кількості зразків однієї або більшої кількості партій б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону; Б) вимірювання рівня домішки оксіндолу у кожному зразку зі стадії (а); с) відбирання партії б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону із вмістом оксіндолу не більше ніж приблизно 0,3 90 мас. на основі вимірювання або вимірювань, проведених на стадії (б).
7. Спосіб одержання композиції за п. б, в якій вміст де-хлор зипразидону не більше приблизно 500 м.ч., який включає: 70 а) одержання одного або більшої кількості зразків однієї або більшої кількості партій б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону; Б) вимірювання рівня домішки оксіндолу у кожному зразку зі стадії (а); с) відбирання партії б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону із вмістом оксіндолу не більше ніж приблизно 0,15 до мас. на основі вимірювання або вимірювань, проведених на стадії (Б).
8. Спосіб одержання композиції за п. б, в якій вміст де-хлор зипразидону не більше приблизно 100 м.ч., який включає: а) одержання одного або більшої кількості зразків однієї або більшої кількості партій б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону; Б) вимірювання рівня домішки оксіндолу у кожному зразку зі стадії (а); с) відбирання партії б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону із вмістом оксіндолу не більше ніж приблизно 0,03 до мас. на основі вимірювання або вимірювань, проведених на стадії (Б).
9. Спосіб одержання композиції, яка містить вільну основу зипразидону або фармацевтично прийнятну сіль зипразидону, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує 1000 м.ч., який включає: а) ацилювання композиції, яка включає б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку оксіндолу, сч ов Хлорацетилхлоридом за реакцією ацилювання Фріделя-Крафтца з одержанням композиції, яка містить б-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; і) Б) обробку композиції, одержаної на стадії (а), що передбачає відновлення оксозамісника її хлорацетильної групи з одержанням композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону; М зо с) відділення зразка композиції, одержаної на стадії (Б); а) вимірювання кількості домішки 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у відділеному зразку зі стадії (с); о е) визначення, чи перевищує кількість домішки на стадії (4) приблизно 0,28 95 мас; і о У) очищення шляхом перекристалізації і/або ресуспендування композиції, одержаної на стадії (р), якщо кількість, виміряна на стадії (4), є більшою ніж 0,28 95 мас. доки кількість домішки - 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону не буде перевищувати приблизно 0,28 95 мас. з наступним М одержанням композиції зипразидону з композиції, очищеної вищенаведеним способом.
10. Спосіб вимірювання кількості 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), який включає: « а) одержання зразкового розчину із зазначеної композиції б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону з с шляхом розчинення частини даної композиції у органічному розчиннику з наступним розведенням органічним розчинником розчиненої порції з одержанням концентрації (маса/об'єм), беручи до уваги масу зазначеної порції ;» та об'єму розчинника, приблизно 1 мг/мл; Б) прогін зразкового розчину через ВЕРХ колонку із стабільно зв'язаним ціано із застосуванням рухомої фази, що містить 75:13-17)8-12) об/об/об 0,05 М КНоРО,, рН-5,5-6,5/ацетонітрил/метанол; при температурі -І колонки від 302 до 402; з детектуванням в УФ світлі при 254 нм; с) визначення піка, який досягається між 8 та 10 хвилиною на хроматограмі стадії (Б); Ше а) вимірювання площини піка (під назвою Ас), визначеного на стадії (с); о е) одержання стандарту з композиції, яка складається по суті з 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, шляхом розчинення і розведення порції композиції у органічному розчиннику таким чином, що концентрація іні (маса/об'єм) 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, беручи до уваги вагу порції та об'єм розчинника, "І приблизно дорівнює вибраному значенню фракції, при якому або більшому за нього значенні визначення 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, і є бажаним; ТУ) прогін стандарту через ВЕРХ колонку зі стабільно зв'язаним ціано із застосуванням рухомої фази, що містить 75:(13-17):(8-12) об/об/об 0,05 М КНоРО,, рН-5,5-6,5/ ацетонітрил/метанол; при температурі колонки від (Ф, 302С до 402С; з детектуванням при УФ світлі при 254 нм; ко 9) вимірювання площі піка (під назвою Аруч) на хроматограмі, одержаній на стадії (б); і МИ) підрахування кількості 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у композиції, яка містить 60 /б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; шляхом ї) підрахування фактора відповіді 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону за наступною формулою: Крит (Ар ХОР Ж рим ХРЕ), де Аруглї має визначене вище значення; Мригі - маса композиції в стандарті; 65 РЕ - фактор активності для 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону; і ОРЕ - фактор розведення для стандарту; і її) підрахування 95 маса/маса 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону за наступною формулою: до маса/маса - (АСХОРХТООКК ру Хв), де: Ас має визначене вище значення; Крим - фактор відповіді, підрахований на стадії (НХ(і) вище; М/о - маса порції композиції, використаної на стадії (а); ОЕ - фактор розведення для зразкового розчину.
11. Спосіб одержання композиції, яка містить вільну основу зипразидону або фармацевтично прийнятну сіль зипразидону, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує 1000 м.ч., який включає: 70 а) відновлення композиції, яка містить б-хлор-5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку 5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, шляхом обробки триетилсиланом у присутності сильної кислоти з одержанням композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону; і В) одержання композиції, яка містить зипразидон, із композиції, одержаної на стадії (а).
12. Спосіб за п. 11, який також включає ї) перед стадією (Б) відділення зразка композиції зі стадії (а) з наступним вирахуванням кількості домішки 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону у зразку; ії) визначення, чи не перевищує кількість домішки, вираховану на проміжній стадії (і), приблизно 0,28 95 мас.; і її) очищення шляхом перекристалізації або ресуспендування композиції зі стадії (а), якщо кількість домішки на стадії (ї) перевищує приблизно 0,28 до мас., поки кількість домішки 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону не буде перевищувати приблизно 0,28 90 мас., з наступним переходом до стадії (5) із використанням очищеної таким чином композиції зі стадії (а); або їм) якщо кількість домішки на стадії (і) не перевищує приблизно 0,28 9о мас., тоді слід переходити до стадії (Б).
13. Спосіб одержання композиції, яка містить вільну основу зипразидону або фармацевтично прийнятну сіль сч ов Зипразидону, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує 1000 м.ч., який включає: а) очищення композиції, яка містить б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку оксіндолу, до одержання (8) композиції, яка містить зазначену домішку оксіндолу у кількості приблизно 0,3 9о мас.
14. Спосіб одержання композиції за п. 13, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує 500 м.ч., який включає: ї- зо а) очищення композиції, яка містить б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку оксіндолу, до одержання композиції, яка містить зазначену домішку оксіндолу у кількості приблизно 0,15 9о мас.; і юю Б) використання композиції, одержаної на стадії (а), для одержання композиції зипразидону. о
15. Спосіб одержання композиції за п. 13, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує 100 м.ч., який включає: - а) очищення композиції, яка містить б-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку оксіндолу, до одержання ї- композиції, яка містить зазначену домішку оксіндолу у кількості приблизно 0,03 9о мас.; і Б) використання композиції, одержаної на стадії (а), для одержання композиції зипразидону.
16. Спосіб одержання композиції, яка містить вільну основу зипразидону або фармацевтично прийнятну сіль зипразидону, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує 1000 м.ч., який включає: « а) перекристалізацію та/або ресуспендування композиції, яка містить з с б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку /5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, з одержанням композиції яка містить не більше ніж приблизно 0,3 95 мас. домішки ; » 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону.
17. Спосіб одержання композиції за п.1б, яка містить вільну основу зипразидону або фармацевтично прийнятну сіль зипразидону, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує 500 м.ч., який включає: -І а) перекристалізацію та/або ресуспендування композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку /5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, з - одержанням композиції яка містить не більше ніж приблизно 0,15 95 мас. домішки о 5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону.
18. Спосіб одержання композиції за п.1б, яка містить вільну основу зипразидону або фармацевтично о прийнятну сіль зипразидону, в якій вміст де-хлор зипразидону не перевищує 100 м.ч., який включає: "М а) перекристалізацію та/або ресуспендування композиції, яка містить б-хлор-5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і домішку /5-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, з одержанням композиції яка містить не більше ніж приблизно 0,03 95 мас. домішки дво 9-(2-хлоретил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону. Ф) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ка мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35880602P | 2002-02-20 | 2002-02-20 | |
| US35903802P | 2002-02-21 | 2002-02-21 | |
| US36045902P | 2002-02-27 | 2002-02-27 | |
| PCT/IB2003/000642 WO2003070246A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-02-17 | Controlled synthesis of ziprasidone and compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77057C2 true UA77057C2 (en) | 2006-10-16 |
Family
ID=27761437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040806969A UA77057C2 (en) | 2002-02-20 | 2003-02-17 | Ziprasidone composition, method for synthesis and control of content, pharmaceutical composition |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1476162B1 (uk) |
| JP (1) | JP4554938B2 (uk) |
| KR (1) | KR100773622B1 (uk) |
| CN (2) | CN1635892A (uk) |
| AP (1) | AP2004003103A0 (uk) |
| AR (1) | AR038563A1 (uk) |
| AT (1) | ATE359787T1 (uk) |
| AU (2) | AU2003206035A1 (uk) |
| BR (1) | BR0307833A (uk) |
| CA (1) | CA2475302C (uk) |
| CO (1) | CO5611138A2 (uk) |
| CY (1) | CY1106467T1 (uk) |
| DE (1) | DE60313289T2 (uk) |
| DK (1) | DK1476162T3 (uk) |
| EA (1) | EA007866B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045239A (uk) |
| ES (1) | ES2283745T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20074030B (uk) |
| GT (1) | GT200300040A (uk) |
| HR (1) | HRP20040711A2 (uk) |
| IL (1) | IL163277A (uk) |
| IS (1) | IS7344A (uk) |
| MA (1) | MA27177A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04006993A (uk) |
| MY (1) | MY139523A (uk) |
| NO (2) | NO20043902L (uk) |
| NZ (1) | NZ534443A (uk) |
| OA (1) | OA12774A (uk) |
| PA (1) | PA8567001A1 (uk) |
| PE (1) | PE20030942A1 (uk) |
| PL (1) | PL372238A1 (uk) |
| PT (1) | PT1476162E (uk) |
| RS (1) | RS60404A (uk) |
| SI (1) | SI1476162T1 (uk) |
| SV (1) | SV2004001485A (uk) |
| TN (1) | TNSN04159A1 (uk) |
| TW (1) | TW200307546A (uk) |
| UA (1) | UA77057C2 (uk) |
| UY (1) | UY27668A1 (uk) |
| WO (1) | WO2003070246A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200406276B (uk) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL151164A0 (en) | 2000-03-06 | 2003-04-10 | Acadia Pharm Inc | Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases |
| KR20100008799A (ko) | 2001-12-28 | 2010-01-26 | 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 모노아민 수용체 조정자로서의 스피로아자사이클릭 화합물 |
| AU2003247615B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-08-09 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| US7538222B2 (en) | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| US7253186B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| CA2512639C (en) | 2003-01-16 | 2012-10-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases |
| US7199144B2 (en) | 2003-04-21 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof |
| CA2519490A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphis of valsartan |
| US7378531B2 (en) | 2003-04-21 | 2008-05-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of valsartan |
| CA2528192A1 (en) | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Cristalline ziprasidone hcl and processes for preparation thereof |
| US7667037B2 (en) | 2003-10-24 | 2010-02-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| ES2334800T3 (es) | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
| CA2467538C (en) | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| US7820695B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| CA2471219A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US7790899B2 (en) | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| EP2289879B1 (en) | 2004-09-27 | 2014-11-12 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of a crystalline form of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide tartrate salt |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| US20090163513A1 (en) * | 2005-01-27 | 2009-06-25 | Hetero Drugs Limited | Process for ziprasidone using novel intermediates |
| ITMI20052216A1 (it) * | 2005-11-18 | 2007-05-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di ziprasidone |
| CN100491375C (zh) * | 2006-07-01 | 2009-05-27 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种齐拉西酮的制备方法 |
| WO2008116024A2 (en) | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics |
| CN102234273B (zh) * | 2010-04-21 | 2015-08-05 | 上海医药工业研究院 | 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法 |
| CN102234272A (zh) * | 2010-04-21 | 2011-11-09 | 上海医药工业研究院 | 盐酸齐拉西酮半水合物的制备方法 |
| PL3325444T3 (pl) | 2015-07-20 | 2021-12-06 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Sposoby wytwarzania N-(4-fluorobenzylo)-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-N'-(4-(2-metylopropyloksy)fenylometylo)karbamidu oraz jego soli winianowej i postaci polimorficznej C |
| US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
| WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
| EP3558311A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
| CN108239085A (zh) * | 2016-12-26 | 2018-07-03 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法 |
| US11135211B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-10-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
| US20210077479A1 (en) | 2017-08-30 | 2021-03-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
| CN112724066B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-10-21 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种盐酸齐拉西酮中间体中的二卤杂质及其制备方法 |
| CN116046966A (zh) * | 2023-01-17 | 2023-05-02 | 北京协和建昊医药技术开发有限责任公司 | 一种流动相配置装置及其配置方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4831031A (en) | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| ATE198071T1 (de) | 1995-11-07 | 2000-12-15 | Pfizer | Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 3-(1-piperazinyl)-1,2- benzisothiazolen |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| IL126590A (en) * | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
-
2003
- 2003-02-14 UY UY27668A patent/UY27668A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 MX MXPA04006993A patent/MXPA04006993A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 BR BR0307833-7A patent/BR0307833A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 PE PE2003000168A patent/PE20030942A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 RS YU60404A patent/RS60404A/sr unknown
- 2003-02-17 DE DE60313289T patent/DE60313289T2/de not_active Revoked
- 2003-02-17 AU AU2003206035A patent/AU2003206035A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-17 JP JP2003569202A patent/JP4554938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 ES ES03702918T patent/ES2283745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-17 UA UA20040806969A patent/UA77057C2/uk unknown
- 2003-02-17 AT AT03702918T patent/ATE359787T1/de active
- 2003-02-17 CA CA002475302A patent/CA2475302C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 SI SI200330811T patent/SI1476162T1/sl unknown
- 2003-02-17 PL PL03372238A patent/PL372238A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 AP APAP/P/2004/003103A patent/AP2004003103A0/en unknown
- 2003-02-17 CN CNA038042460A patent/CN1635892A/zh active Pending
- 2003-02-17 KR KR1020047012980A patent/KR100773622B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 EA EA200400815A patent/EA007866B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 NZ NZ534443A patent/NZ534443A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 CN CN200910261963A patent/CN101735212A/zh active Pending
- 2003-02-17 OA OA1200400216A patent/OA12774A/en unknown
- 2003-02-17 DK DK03702918T patent/DK1476162T3/da active
- 2003-02-17 WO PCT/IB2003/000642 patent/WO2003070246A1/en active Application Filing
- 2003-02-17 EP EP03702918A patent/EP1476162B1/en not_active Revoked
- 2003-02-17 GE GE5684A patent/GEP20074030B/en unknown
- 2003-02-17 PT PT03702918T patent/PT1476162E/pt unknown
- 2003-02-18 TW TW092103292A patent/TW200307546A/zh unknown
- 2003-02-18 GT GT200300040A patent/GT200300040A/es unknown
- 2003-02-18 AR ARP030100527A patent/AR038563A1/es unknown
- 2003-02-18 MY MYPI20030564A patent/MY139523A/en unknown
- 2003-02-19 SV SV2003001485A patent/SV2004001485A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-20 PA PA20038567001A patent/PA8567001A1/es unknown
-
2004
- 2004-07-05 IS IS7344A patent/IS7344A/is unknown
- 2004-07-29 IL IL163277A patent/IL163277A/en unknown
- 2004-08-04 HR HRP20040711 patent/HRP20040711A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-08-05 ZA ZA200406276A patent/ZA200406276B/en unknown
- 2004-08-13 CO CO04079019A patent/CO5611138A2/es unknown
- 2004-08-17 MA MA27827A patent/MA27177A1/fr unknown
- 2004-08-19 TN TNP2004000159A patent/TNSN04159A1/fr unknown
- 2004-08-19 EC EC2004005239A patent/ECSP045239A/es unknown
- 2004-09-17 NO NO20043902A patent/NO20043902L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-10 CY CY20071100629T patent/CY1106467T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-21 AU AU2009202008A patent/AU2009202008A1/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-04-22 NO NO20100584A patent/NO20100584L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA77057C2 (en) | Ziprasidone composition, method for synthesis and control of content, pharmaceutical composition | |
| Srivastava et al. | Many genes—one disease? Genetics of Nephronophthisis (NPHP) and NPHP-associated disorders | |
| US20230348981A1 (en) | Methods and compositions for inhibiting and treating neurological conditions | |
| US20040048876A1 (en) | Ziprasidone composition and synthetic controls | |
| CN103533934A (zh) | 用于治疗自身免疫性疾病的喹诺酮类似物 | |
| Mohamed et al. | Synthesis and human/bacterial carbonic anhydrase inhibition with a series of sulfonamides incorporating phthalimido moieties | |
| US20120142699A1 (en) | Trazodone and trazodone hydrochloride in purified form | |
| US20210228531A1 (en) | Targeted treatment of autism spectrum disorder and other neurological or psychiatric disorders | |
| CN110759966A (zh) | caspase-3抑制剂及用途 | |
| AU2007333307A1 (en) | Substantially pure fluorescein | |
| EP2990801B1 (en) | Diagnostic kit for diagnosis of alzheimer's disease using dissociation of protein aggregates | |
| US10987367B2 (en) | Drug targets of delayed aging and human brain diseases | |
| WO2010068935A2 (en) | Small molecule immunomodulators for alzheimer's disease | |
| US20170107499A1 (en) | Compositions and Methods for Treating and Preventing Pancreatitis, Renal Injury and Cancer | |
| CN108120772A (zh) | 一种依达拉奉及其氯化钠注射液中遗传毒性杂质检测方法 | |
| BR102021013780A2 (pt) | Moléculas contendo o núcleo imidazólico, composição farmacêutica, processo de síntese e seus usos | |
| KR20240006657A (ko) | 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 단일 뉴클레오티드 다형성을 갖는 대상체를 진단 및 치료하는 방법 | |
| WO2020028060A1 (en) | Neuroprotective compounds and methods of use | |
| Zhong | Hyperphosphorylation and Mutation Enhance Tau Aggregation | |
| WO2019236754A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of autism spectrum disorder and other neurological or psychiatric disorders | |
| Li | Structural studies of sacsin: a protein implicated in the neurodegenerative disease ARSACS |