EA007844B1 - Применение ферментированного экстракта проростков пшеницы в качестве противовоспалительного агента - Google Patents
Применение ферментированного экстракта проростков пшеницы в качестве противовоспалительного агента Download PDFInfo
- Publication number
- EA007844B1 EA007844B1 EA200500326A EA200500326A EA007844B1 EA 007844 B1 EA007844 B1 EA 007844B1 EA 200500326 A EA200500326 A EA 200500326A EA 200500326 A EA200500326 A EA 200500326A EA 007844 B1 EA007844 B1 EA 007844B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- inflammatory agent
- day
- treatment
- arthritis
- inflammatory
- Prior art date
Links
- 241000209140 Triticum Species 0.000 title claims abstract description 13
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 title claims abstract description 13
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 7
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 5
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000010205 Avemar Substances 0.000 abstract 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 12
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 11
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 9
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 9
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- OLBNOBQOQZRLMP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-p-benzoquinone Chemical compound COC1=CC(=O)C=C(OC)C1=O OLBNOBQOQZRLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Dexamethasone Steroids Chemical class 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 101100458634 Caenorhabditis elegans mtx-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940127448 Interleukin-6 Antagonists Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000037039 Monarthritis Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 208000025255 bacterial arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012676 herbal extract Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому применению ферментированного экстракта проростков пшеницы под товарным наименованием Avemar®, более конкретно, к применению Avemar® для изготовления лекарственного средства, пригодного в качестве противовоспалительного агента для профилактики или лечения, или облегчения воспалительных состояний, особенно артрита.
Description
Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению ферментированного экстракта проростков пшеницы под товарным наименованием Луешат®, более конкретно, к применению Луешат® для изготовления фармацевтических композиций, пригодных в качестве противовоспалительного агента для профилактики, или лечения, или облегчения воспалительных состояний, особенно артрита.
Способ изготовления, а также иммуностимулирующий и антиметастатический эффекты ферментированного экстракта проростков пшеницы (далее упоминается как Луешат®) описаны в ^099/08694. Это вещество можно получить ферментированием проростков пшеницы с помощью 8ассйагошусе5 сегеуыае в водной среде и сушкой профильтрованного водного фермента. Полученное вещество характеризуется содержанием 2,6-диметокси-п-бензохинона, представляющего приблизительно 0,4 мг/г сухого вещества.
Неожиданно в ходе исследований авторами было установлено, что Луешат® можно применять для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, особенно ревматоидного артрита, наблюдающегося у млекопитающих, включая людей.
Артрит представляет собой общее название для ряда артритических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, бактериальный артрит и т.п. Ревматоидный артрит включает большую группу небактериальных состояний, наиболее важными симптомами которых являются воспаление и деформация суставов. В большинстве случаев классический ревматоидный артрит поражает ряд суставов (полиартрит), но он также может ограничиваться единственным суставом (моноартрит). Поражение суставного хряща представляет собой только один из факторов, деформирующих многочисленные хрящи и кости и разрушающих функцию сустава. Это заболевание поражает оболочку, связки сустава, а также костную ткань. В большинстве случаев заболевание характеризуется меняющимся течением, включая периоды обострения и улучшения, сопровождающими пациента на протяжении всей его жизни; однако, деформация суставов и общая инвалидность непрерывно ухудшаются. Только около 10% пациентов спонтанно выздоравливают.
Превалирующие способы лечения направлены на облегчение боли и уменьшение симптомов; в настоящее время не существует лечения, ведущего к полному выздоровлению от данного заболевания. В большинстве известных способов лечения применяются противовоспалительные агенты, такие как стероиды (преднизолон, дексаметазон), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΑΙΌ) и противоревматические лекарственные средства, действующие на заболевание (ΌΜΛΚΌ). Группа Ν8ΑΙΌ включает салицилаты, ибупрофен, фенопрофен, напроксен, пироксикам, толметин, индометацин и другие, например, ингибиторы фермента циклооксигеназы. Указанные химиотерапевтические агенты характеризуются низкой эффективностью и высокой токсичностью.
Группы ΌΜΑΚΌ или 8ΑΛΚ. (противоревматические лекарственные средства с пролонгированным эффектом) включают Ό-пенициллинамин, соли золота, хлорохин, азатиоприн, метотрексат и циклофосфамид. С учетом их высокой токсичности эти лекарственные средства профессионалы обычно выбирают только во вторую очередь, когда реакция пациента на Ν8ΑΙΌ является менее благоприятной. Данные агенты обычно применяют в комбинации с Ν8ΑΙΌ.
Недавно нестероидные противовоспалительные агенты также были разработаны для лечения ревматоидного артрита, включая антагонисты гамма-интерферона и интерлейкина-6, циклоспорин, антагонисты ΡΑΓ, эйкозапентаноевую кислоту (ЕРА), аналоги соматостатина, пептидные производные и иммуномодуляторы.
В Венгерском патенте № 203044 описан фармацевтический препарат для облегчения артрита, в котором активным агентом является травяной экстракт.
Несмотря на большое количество лекарственных средств, доступных в настоящее время, трудно или невозможно улучшить состояние многих пациентов путем медикаментозного лечения.
Более того, не существует способа для профилактики ревматоидного артрита.
Таким образом, все еще существует потребность в новых типах противоревматических лекарственных средств, которые являются менее токсичными, вызывают меньше побочных эффектов и являются пригодными для устранения, облегчения и профилактики симптомов ревматоидного артрита. Новые агенты требуются для подавления или уменьшения воспаления, отека и патологической неоваскуляризации, эрозий костей и суставов, которые в то же время хорошо переносятся.
Таким образом, эффект Дуешаг® изучали на адъювантном артрите (АА), который возможно вызывать у крыс, которые являются наиболее часто используемой экспериментальной моделью ревматоидного артрита (Κ.Α) у человека. Было установлено, что развитие адъювантного артрита соответствует человеческому ревматоидному артриту по нескольким характеристикам, следовательно, его можно должным образом использовать для скрининга соединений. В большинстве случаев эта модель хронического воспаления используется фармакологами для испытания противовоспалительных и иммунодепрессантных эффектов лекарственных средств.
Время и степень развития АА у крыс зависит от нескольких факторов, таких как триггерный агент и его доза, место инъекции, линия экспериментальных крыс и т.п. Острая воспалительная реакция (первичный ответ) появляется на инъецированных подушечках лап в течение 24 ч после введения, и объем
- 1 007844 лапы постепенно увеличивается в течение 4 или 5 дней. В зависимости от линии используемых крыс степень воспаления становится постоянной (эффект плато) между 6-м и 11-м днями; затем интенсивность реакции возрастает далее. Воспалительная реакции генерируется также в той подушечке лапы, в которую инъекции не производилось (вторичный или иммуноопосредованный ответ), на 10-й-12-й день после инъекции. Воспалительная реакция, т.е., увеличение объема лапы, достигает максимума на как обработанных, так и не на обработанных подушечках лап между 18-м и 21-м днями.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает влияние лечения р.о. в течение 22 дней на АА (инъецированная подушечка лапы);
фиг. 2 - влияние лечения р.о. в течение 22 дней на АА (неинъецированная подушечка лапы);
фиг. 3 - влияние лечения р.о. в течение 22 дней на АА на 14-й день (инъецированная подушечка лапы);
фиг. 4 - влияние лечения р.о. в течение 22 дней на АА на 18-й день (инъецированная подушечка лапы);
фиг. 5 - влияние лечения р.о. в течение 22 дней на АА на 22-й день (инъецированная подушечка лапы);
фиг. 6 - влияние лечения р.о. в течение 22 дней на АА на 14-й день (неинъецированная подушечка лапы);
фиг. 7 - влияние лечения р.о. в течение 22 дней на АА на 18-й день (неинъецированная подушечка лапы);
фиг. 8 - влияние лечения р.о. в течение 22 дней на АА на 22-й день (неинъецированная подушечка лапы);
фиг. 9 - влияние лечения р.о. в течение 22 дней на массу тела крыс в зависимости от времени;
фиг. 10 - влияние лечения р.о. в течение 22 дней на массу тела крыс на 22-й день;
фиг. 11 - влияние лечения р.о. в течение 35 дней на АА (инъецированная подушечка лапы); фиг. 12 - влияние лечения р.о. в течение 35 дней на АА (неинъецированная подушечка лапы);
фиг. 13 - влияние лечения р.о. в течение 35 дней на АА на 28-й день (инъецированная подушечка лапы);
фиг. 14 - влияние лечения р.о. в течение 35 дней на АА на 32-й день (инъецированная подушечка лапы);
фиг. 15 - влияние лечения р.о. в течение 35 дней на АА на 35-й день (инъецированная подушечка лапы);
фиг. 16 - влияние лечения р.о. в течение 35 дней на АА на 28-й день (неинъецированная подушечка лапы);
фиг. 17 - влияние лечения р.о. в течение 35 дней на АА на 32-й день (неинъецированная подушечка лапы);
фиг. 18 - влияние лечения р.о. в течение 35 дней на АА на 35-й день (неинъецированная подушечка лапы);
фиг. 19 - влияние лечения р.о. в течение 35 дней на массу тела крыс в зависимости от времени;
фиг. 20 - влияние лечения р.о. в течение 35 дней на массу тела крыс на 35-й день;
фиг. 21 - тяжелую хроническую воспалительную инфильтрацию синовиальной оболочки и прилегающих тканей у нелеченных крыс, демонстрирующих АА;
фиг. 22 - тяжелую инфильтрацию, содержащую гигантские клетки в синовиальной оболочке нелеченных крыс, демонстрирующих АА;
фиг. 23 - микроабсцессы внутри воспалительной инфильтрации в периартикулярной ткани нелеченных крыс, демонстрирующих АА;
фиг. 24 - СО4-положительные лимфоциты в воспалительной инфильтрации, обнаруженной в синовиальной оболочке нелеченных крыс, демонстрирующих АА;
фиг. 25 - отсутствие воспалительной инфильтрации в синовиальной и перисиновиальной тканях крыс, ранее демонстрировавших АА и леченных Луешат®.
Влияние Ауешаг® на адъювантный артрит у крыс
В экспериментах авторов адъювантный артрит вызывали у самок крыс ^181ат путем инъекции 0,1 мл 0,5% убитых МусоЬас1епит ЬЩупсит (Όίίεο), суспендированных и гомогенизированных в жидком парафине, под кожу подошвы стопы правой задней лапы животного. Средняя исходная масса тела экспериментальных животных составляла 138±5 г в группе, леченной в течение 22 дней и 118±5 г в группе, леченной в течение 35 дней. Массу тела животных определяли плетизмографией во время лечения Луетаг®, вместе с объемом инъецированной правой конечности и неинъецированной левой конечности (для наблюдения за первичной и вторичной реакциями) на день 0, 1, 4, 7, 12, 14, 18 и 22 в 22-дневном эксперименте, и на день 0, 3, 7, 11, 15, 18, 21, 25, 28, 32 и 35 в 35-дневном эксперименте. Воспалительную реакцию запускали на день 1 (22-дневный тест) и на день 14 (35-дневный тест), соответственно, после начала лечения Луетаг®. В обоих экспериментах использовали следующие экспериментальные группы и
- 2 007844 методы: 1. Контроль 2x1,0 мл/150 г (дистиллированная вода); 2. Ауетаг® 2x2,5 г/кг/день; 3. Ауетаг® 2x1,0 г/кг/день; 4. Ауетаг® 2x0,25 г/кг/день; 5. Ауетаг® 2x0,05 г/кг/день; 6. Индометацин 2x0,5 мг/кг/день; 7. Дексаметазон 2x0,05 мг/кг/день. Каждая экспериментальная группа состояла из 10-16 крыс.
Суспензии с Ауетаг® и растворы дексаметазона всегда изготавливались или разбавлялись немедленно перед введением. Индометацин (изготовленный компанией СЫпош Рйагтасеибса1 аиб СНет1са1 Аогкк, ВибареМ. Венгрия), использованный в качестве положительного контроля, суспендировали в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе и вводили. Различные дозы Ауетаг®, а также индометацина и дексаметазона (производства Огдаиои) вводили через желудочный зонд в дозе 1,0 мл/150 г массы тела, дважды в день, т.е. первую половину суточной дозы вводили между 8.00 и 10.00 утра, а вторую половину - между 4.00 и 6.00 вечера. Контрольная группа получала 1 мл/150 г дистиллированной воды. Однофакторный анализ вариансы (АЫОУА) осуществляли для статистической оценки результатов.
Результаты
Результаты 22-дневного лечения показаны на фиг. 1-10, а результаты 35-дневного лечения показаны на фиг. 11-20. Фигуры показывают групповые средние величины со стандартным отклонением (±8ЕМ) (для 22-дневных экспериментов п=14-15, а для 35-дневных экспериментов п=10-12) . Уровни значимости по сравнению с контрольной группой указаны * над столбиками (*=р<0,05; **=р<0,01; ***=р<0,001).
Результаты показывают, что Ауетаг® может в зависимости от дозы значимо ингибировать развитие как первичной, так и вторичной воспалительной реакций у крыс, что свидетельствует о его противовоспалительном эффекте. Подобно индометацину и дексаметазону, Ауетаг® минимизировал адъювантный артрит дозозависимым образом у леченных крыс. (Хотя его эффективность не достигала эффективности индометацина и дексаметазона, использовавшихся в качестве положительных контролей, он все же был способен значимо ингибировать адъювантный артрит). Во время 14-дневного предварительного лечения он не влиял на объем конечности, и это означает, что он не вызывал генерализованного воспалительного ответа. В зависимости от продолжительности предварительного лечения, он ингибирует развитие артрита. Предварительное лечение Ауетаг® не могло или могло лишь слегка увеличить массу тела крыс с артритом по время 22-дневного или 35-дневного лечения.
Гистологические исследования
Пораженные суставы подушечки правой задней конечности вместе с эпифизами костей и окружающими фиброзными и мышечными тканями фиксировали в 4% формалине с нейтральным буфером. Декальцификацию осуществляли с помощью ЕИТА, и образцы заливали в парафин. Нарезали 8 мкм продольные срезы и окрашивали их гематоксилином (Н) и эозином (Е). В избирательном положительном контроле и леченных случаях проводили иммунопероксидазную реакцию для выявления СО4-СО8положительных Т-лимфоцитов. Использовавшиеся антитела представляли собой продукт 8ап1а Сгих (8ап1а Сгих, СА, США), которые использовали в разведении 1:100.
Гистологическое исследование суставов нелеченных контрольных крыс, страдающих АА, выявило тяжелые воспалительные изменения синовиальной оболочки и окружающих (перисиновиальных) тканей (фиг. 21, окрашено Н и Е, увеличение в 300 раз). Клеточная инфильтрация состояла из лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, многоядерных гигантских клеток и фибробластов (фиг. 22, окрашено Н и Е, увеличение в 300 раз). Внутри воспалительной инфильтрации наблюдались также микроабсцессы, образованные нейтрофильными гранулоцитами (фиг. 23, окрашено Н и Е, увеличение в 300 раз). Большинство лимфоцитов оказалось СЭ4-положительными в воспалительных инфильтратах крыс А (фиг. 24, ΓΌ4 иммунопероксидаза).
В суставах крыс, леченных Ауетаг®, 2x1,0 или 2x2,5 г/кг/день, не было выявлено или была выявлена минимальная воспалительная инфильтрация. Инфильтрация СЭ4-положительными лимфоцитами в синовиальных или перисиновиальных клетках почти полностью исчезла, и фиброз был сведен к минимуму в результате лечения Ауетаг® (фиг. 25, окрашено Н и Е, увеличение в 300 раз). Сходные результаты были получены у животных, леченных индометацином и дексаметазоном, использовавшихся в качестве положительных контролей. Полуколичественная оценка степени воспалительных инфильтратов в различных группах представлена в табл. 1. Достоверной разницы между группами, получавшими 24часовое и 14-дневное предварительное лечение, соответственно, не наблюдалось.
- 3 007844
Таблица 1. Полуколичественная гистологическая квалификация воспалительных инфильтратов у крыс АА, нелеченных и леченных Ауетаг®, индометацином и дексаметозоном
Лечение | Гистологическая градация (среднее от 1 . до 3) | |
24-часовое предварительное лечение | 14-дневное предварительное лечение | |
Контроль | 2,8 | 2,2 |
2x2,5 г/кг/день | 1,6 | 1,4 |
Ачешаг® | ||
2x1,0 г/кг/день | 1,0 | 1,2 |
Ачешаг® | ||
2x0,25 г/кг/день | 2,4 | 2,6 |
Ауешаг® | ||
2x0,05 г/кг/день | 2,6 | 2,6 |
Ауешаг® | ||
2x0,5 мг/кг/день | 1,0 | 1,2 |
индометацина | ||
2x0,05 мг/кг/день | 1,4 | 1,2 |
дексаметазона |
Следовательно, гистологические исследования недвусмысленно свидетельствовали в пользу противовоспалительного эффекта Ауешаг®.
На основании этих результатов можно предположить, что развитие ревматоидного артрита можно ингибировать подходящими дозами Ауешаг®.
Острые и подострые тесты на токсичность, выполненные по требованиям СБР (Сооб БаЪога!огу Ргаейее), показали, что в отличие от стероидных и нестероидных противовоспалительных соединений Ауешаг® не вызывает никаких токсических эффектов, включая эрозивный гастрит и острую язву желудка (Керог!. Аеи1е ога1 1ох1сйу Пибу о£ Ауешаг® ΐη Ш1ее. Собе: 9901. υηΐν. Уе1. 8ет, Верб Рйагшаео1. Тох1со1., ВибареП, 1999; АеШе ога1 1ох1ейу Пибу о£ Ауешаг® ΐη гаК Собе: 9902. υηΐν. Уе1. 8ет, Вер!. РЪагшаео1. Тох1ео1., ВибареП, 1999; 8иЪаеи!е ога1 !ох1ейу з!ибу о£ Ауетаг®. Собе: 0001. υηΐν. Уе!. 8ет, Верб РЪагшаео1. Тох1ео1., Вибарез!, 2000). Кроме того, этот препарат не был генотоксичным при проведении тестов на микроядрышках костного мозга крысы.
На основании полученных экспериментальных результатов было высказано предположение о том, что Ауетаг® может являться подходящим терапевтическим инструментом для лечения ревматоидного артрита у человека. Другие иммунопатологические заболевания также могут рассматриваться с этой точки зрения.
Влияние Ауешаг® на ревматоидный артрит у человека
Резистентные к терапии пациенты с подтвержденным ревматоидным артритом лечили препаратом Ауетаг® в 1У ревматологическом отделении Национального института ревматологии и физиотерапии (Будапешт, Венгрия). Это открытое клиническое испытание с самоконтролем имело целью оценку эффективности, переносимости и побочных эффектов Ауетаг®. Следующее является отчетом результатов экспериментов, полученных в ходе лечения 15 пациентов, продолжавшегося один год.
A. Отбор пациентов амбулаторных пациентов с подтвержденным КА на основе их критериев классификации АСК, классифицированных по анатомическим стадиям В1етЬгое1<ег от II до III, участвовали в данном исследовании. Их КА находился на одном уровне или ухудшался в течении 3-месячного курса лечения до начала лечения препаратом Ауетаг®. Пациенты были согласны участвовать в исследовании.
B. Критерии исключения возраст менее 18 и более 80 лет;
тяжелые заболевания печени, сердца, почек и гематопоэтических органов;
активная язва желудка;
психиатрические заболевания, отставания в психическом развитии;
недостаточное сотрудничество;
беременность или лактация.
- 4 007844
В случае неэффективности препарата, т.е., если ожидаемое улучшение не наступало приблизительно через 3 месяца, его введение временно прекращали.
С. Ход исследования
Помимо оригинального медикаментозного лечения (базовая терапия, стероид и Ν8ΑΙΌ) 15 пациентам с КЛ вводили суточную дозу 2x9 г водорастворимого гранулированного Ауешаг® (9 г утром и 9 г вечером). Пациентов проверяли в момент начала лечения и ежемесячно; их статистическая оценка производилась через 6 и 12 месяцев, соответственно.
Ό. Тест-параметры
Клинические параметры исследования были следующими:
индекс КйеЫе;
НЛО (НеаИЬ Аззеззешеп! ОиеДюппате) ;
продолжительность утренней скованности в часах;
скорость оседания эритроцитов;
СКР;
величина гематокрита.
Во время исследования изменение дозы вводившегося стероида также отмечалось. Средний возраст 15 пациентов с КА женского пола, участвовавших в исследовании, составлял 54,5 лет (44-68 лет), со средней продолжительностью заболевания 8 лет (3025 лет; все, кроме одной, были сероположительными. К началу исследования 10 из пациентов получали базовую терапию: 1 пациента лечили сульфасалазином (8а1а/оруг1п); 5 пациентов -метотрексатом (Ме11ю1геха1е, Баейеша); 3 пациентов циклоспорином (8апб1шшип, №ога1) и 1 пациента - хлорохином (ОеИадНН). 5 пациентов не получали базовой терапии: лекарственные средства базовой терапии, применявшиеся ранее, оказались неэффективными и/или вызывали побочные эффекты. К началу исследования 11 пациентов получали стероиды, и наивысшая пероральная доза стероида составляла 7,5-10 мг преднизолона или эквивалентную дозу метилпреднизолона или дексаметазона. Характеристики пациентов представлены в табл. 2.
Таблица 2. Данные о пациентах до начала лечения препаратом Ауешаг®
Пациент № | Возраст (ле*) | Продолжительность заболевания (лет) | Классификация по ЗЪехпЬгоскег | ЕЗН (мм/ч) | СРВ (С— реактивный белок) | нет л/л/ (гематокрит) | индекс НйгсМе | Утренняя скованность (часы) | НА<3 | Суточная доза стероида (мг) | Доза базовой терапии в день |
1 | 53 | 9 | 3 | 54 | 8 | 0,36 | 36 | 0 | 1,7 | 6 М | 12,5 мг в неделю МТХ |
2 | 68 | 7 | 3 | 70 | 17 | 0,33 | 40 | 5 | 1, 6 | 2 М | - |
3 | 62 | 12 | 3 | 40 | 5 | 0,35 | 28 | 3 | 1, о | 0,8 Ό | - |
4 | 54 | 5 | 3 | 76 | 30 | 0,38 | 34 | 2 | 2,1 | - | 2 д 5 |
5 | 50 | 25 | 2 | 36 | 10 | 0, 35 | 24 | 2,5 | 2, 1 | - | - |
6 | 44 | 5 | 3 | 46 | 10 | 0, 31 | 20 | 1 | 1,2 | 10 Р | 7,5 мг в неделю МТХ |
7 | 68 | 3 | 3 | 24 | 6 | 0, 40 | 4 | 1,5 | 1,1 | - | - |
8 | 50 | 3 | 2 | 20 | 5 | 0,30 | 10 | 1 | 0, 8 | 4 Т | 7,5 мг в неделю МТХ |
9 | 58 | 5 | 2 | 90 | 18 | 0,31 | 20 | 2,5 | 1, 1 | 10 Р | - |
10 | 44 | 4 | 2 | 36 | 11 | 0,38 | 11 | 1,5 | 0, 6 | 5 Р | 175 мг С |
11 | 50 | 6 | 3 | 18 | 6 | 0,33 | 10 | 1 | 0,8 | 4 М | 250 мг СЪ. |
12 | 60 | 5 | 3 | 3 | 106 | 0, 37 | 16 | 5 | 2, 6 | 6 М | 200 мг С |
13 | 48 | 5 | 2 | 84 | 182 | 0,37 | 32 | 6 | 1,8 | 6 М | 225 мг С |
14 | 50 | 25 | 3 | 40 | 16 | 0, 36 | 24 | 0 | 1, 6 | 4 М | 12, 5 мг в неделю МТХ |
15 | 58 | 4 | 2 | 56 | 14 | 0,38 | 12 | 1,5 | 0, 8 | 7,5 мг в неделю МТХ |
Стероиды Дексаметазон: Ό
Агенты базовой терапии
Хлорохин: СН
Е8К: скорость оседания эритроцитов
НЛО: НеаИЪ Аззеззешеп! ОчеЫюппаие анкета, позволяющая оценить общее состояние здоровья
Метилпреднизолон:
Триамцинолон: Т Преднизолон: П
М Метотрексат: МТХ
Циклоспорин: С
Сульфасалазин: 8
- 5 007844
Результаты
Статистические расчеты осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. Результаты представлены в табл. 3-9.
Таблица 3. Изменение индекса КйеЫе по сравнению с первоначальной величиной через 6 и 12 месяцев
Время | Величина Ζ | Значимость |
0-6 месяцев | 2,574 | р<0,010 |
0-12 месяцев | 2, 953 | р<0,003 |
6-12 месяцев | 0,534 | р<0,594 Ν.3. |
Таблица 4. Изменение величины НАф по сравнению с первоначальной величиной через 6 и 12 месяцев
Время | Величина Ζ | Значимость |
0-6 месяцев | 3,020 | р<0,003 |
0-12 месяцев | 2,448 | р<0,014 |
6-12 месяцев | 1,433 | р<0,152 Ν.5. |
Таблица 5. Изменение продолжительности утренней скованности по сравнению с первоначальной величиной через 6 и 12 месяцев
Продолжительность лечения | Прекращено | Улучшение | Без изменений | Усилилось | Значимость Р |
0-6 мес | 2 | 9 | 2 | 0 | 0,009 |
0-12 мес | 2 | 9 | 1 | 1 | 0,002 |
Таблица 6. Изменение скорости оседания эритроцитов по сравнению с первоначальной величиной через 6 и 12 месяцев
Время | Величина Ζ | Значимость |
0-6 месяцев | 2,131 | р<0,033 |
0-12 месяцев | 1,250 | р<0,211 Ν.3. |
6-12 месяцев | 0,559 | р<0,576 Ν.3. |
Таблица 7. Изменение уровня СРК
Время | Величина Ζ | Значимость |
0-6 месяцев | 1, 318 | р<0,187 Ν.3. |
0-12 месяцев | 0,426 | р<0, 670 N. 3. |
6-12 месяцев | 0,565 | р<0,572 Ν.3. |
Сравнения были сделаны с помощью Т-критериев единственного образца.
Таблица 8. Изменение величины гематокрита
Время | Величина Ζ | Значимость |
0-6 месяцев | 1,494 | р<0,157 Ν.3. |
0-12 месяцев | 3,011 | р<0,009 |
6-12 месяцев | 0,722 | р<0,482 Ν.3. |
Сравнения были сделаны с помощью Т-критериев единственного образца.
Таблица 9. Изменение дозы стероидов через 6 и 12 месяцев
Продолжительность лечения | Доза не изменилась | Доза уменьшилась | Доза увеличилась | Значимость, Р |
0-6 мес | 5 | 6 | 0 | 0,031 |
0-12 мес | 5 | 5 | 1 | 0,116 Ν.3. |
пациента не получали стероидов.
- 6 007844
У 5 из 11 пациентов, получавших стероид, первоначальные дозы лекарственного средства оставались неизменными; 2 пациентам удалось уменьшить первоначальную дозу наполовину, и 2 пациентам - с 7,5 мг до 5 мг. Доза лекарственных средств базовой терапии у 4 пациентов изменилась за 12-месячный период исследования: у одного из них МТХ увеличился с 12,5 до 15 мг, а у других трех доза циклоспорина уменьшилась со 17 5 до 125 мг, с 225 до 100 мг, с 200 мг до 100 мг. У 5 пациентов доза не изменилась.
Достоверной разницы не наблюдалось по гемоглобину, лабораторным параметрам функции печени и почек.
Полученные данные показывают, что лечение лекарственно-резистентных пациентов с ЯЛ препаратом Ауетат® давало неожиданно благоприятные результаты в первые шесть месяцев. Что касается клинических параметров пациентов, было достигнуто значимое улучшение по всем параметрам без исключения; более того, было также возможно уменьшение дозы стероидов для пациентов. К концу второй половины лечения было достигнуто еще более значимое улучшение клинических параметров по сравнению с исходным состоянием.
На основании вышесказанного, целью настоящего изобретения является применение экстракта ферментированных проростков пшеницы (Луетат®) для изготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики или облегчения воспалительных состояний.
Предпочтительно, Луетат® можно применять для изготовления фармацевтических композиций, пригодных для лечения или профилактики или облегчения артрита, более предпочтительно, ревматоидного артрита.
Еще одной целью настоящего изобретения является способ изготовления фармацевтических композиций, содержащих ферментированный экстракт проростков пшеницы в качестве активного ингредиента, включающий изготовление указанного активного ингредиента с использованием общеупотребительных фармацевтических добавок в фармацевтическую композицию, подходящих для лечения, или профилактики, или облегчения воспалительных заболеваний.
Помимо этого, было установлено, что Луетат® можно применять предпочтительно вместе с другими противовоспалительными агентами нестероидного типа (Ν8ΑΙΌ), такими как диклофенак, ибупрофен, пироксикам, толметин и т.п. Благодаря указанному совместному введению, дозу лекарственных средств типа Ν8ΑΙΌ можно значительно уменьшить, что является большим преимуществом с точки зрения токсичности этих лекарственных средств. Например, совместное введение с диклофенаком позволяет уменьшить количество обоих агентов на 50% и в то же время получить сходные эффекты улучшения.
На основании вышесказанного, еще одной целью настоящего изобретения является применение ферментированного экстракта проростков пшеницы (Ауетат®) и другого активного ингредиента, особенно, противовоспалительного агента, для производства лекарственного средства для лечения, или профилактики, или облегчения артрита. Согласно настоящему изобретению, нестероидный противовоспалительный агент предпочтительно используют в качестве другого противовоспалительного агента.
Помимо этого, настоящее изобретение относится также к комбинированной фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество ферментированного экстракта проростков пшеницы (Ауетат®) в комбинации с другим активным ингредиентом, особенно, противовоспалительным агентом, и фармацевтически приемлемым носителем.
Предпочтительные противовоспалительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат эффективную дозу ферментированного экстракта проростков пшеницы (Ауетат®) и диклофенака.
Активный ингредиент, используемый в настоящем изобретении, можно изготавливать в виде нескольких пероральных и парентеральных лекарственных форм и вводить для лечения и профилактики ревматоидного артрита. Обычно активный ингредиент присутствует в количестве приблизительно от 5 до 95% от массы композиции.
Фармацевтически приемлемые наполнители, используемые для изготовления фармацевтических композиций, могут быть в твердой или жидкой фазе. Примеры твердых фармацевтических композиций включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, ромбовидные лекарственные формы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердые композиции могут включать несколько добавок, таких как разжижители, корригенты, растворимые агенты, смазывающие агенты, суспендирующие агенты, связывающие агенты, консерванты, агенты, способствующие распаду таблетки, или инкапсулирующие вещества.
Что касается порошков, наполнитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое составляет смесь с тонко диспергированным активным ингредиентом.
Что касается таблеток, носитель, обладающий требующимися связывающими свойствами, смешивают в должной пропорции с активным ингредиентом и прессуют для получения требующейся формы и размера.
Предпочтительно, порошки и таблетки содержат агент в количестве от 5 до 70%. Примеры подходящих наполнителей включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, циклодекстрин, мальтодекстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий
- 7 007844 карбоксиметилцеллюлозу, воски с низкой температурой плавления, масло какао и т.п. Производство включает изготовление активного ингредиента с инкапсулирующим веществом в качестве наполнителя, в результате чего получают капсулу, в которой активный ингредиент с другими носителями или без них окружен наполнителем, причем последний таким образом связан с активным ингредиентом. Крахмальные капсулы и ромбовидные лекарственные формы изготавливают сходным образом. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и ромбовидные лекарственные формы можно применять для перорального введения.
Для изготовления суппозиториев воски с низкой температурой плавления, например смесь глицеридов жирных кислот или масла какао, сначала расплавляют, и активный ингредиент гомогенно диспергируют в ней перемешиванием. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в форму для суппозиториев соответствующего размера, оставляют для охлаждения и отверждения.
Жидкие фармацевтические препараты включают растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, такие как водный или водно-пропиленгликолевый растворы. Для парентеральных инъекций жидкие фармацевтические композиции можно изготавливать в водно-пропиленгликолевом растворе.
Растворы, подходящие для перорального введения, можно изготавливать растворением активного ингредиента в воде и добавлением подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и коагулянтов.
Суспензии, подходящие для перорального введения, можно изготавливать диспергированием тонко размолотого активного ингредиента в воде вместе с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические каучуки, смола, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Твердые фармацевтические композиции также включают такие композиции, которые предназначены для превращения в жидкие препараты за короткое время до использования для перорального введения. Примеры указанные жидких фармацевтических препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. Помимо активного ингредиента, указанные фармацевтические препараты могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, коагулянты, растворимые агенты и подобные вещества.
Стерильные композиции для парентерального введения могут быть предпочтительно водными или неводными растворами, суспензиями или эмульсиями. Следующие агенты можно использовать в качестве растворителей: воду, пропиленгликоль, некоторые виды полиэтиленгликоля, растительные масла, такие как оливковое масло, органические сложные эфиры, подходящие для инъекций, такие как этилолеат. Указанные композиции могут также содержать другие вспомогательные агенты, особенно смазывающие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты. Стерилизацию можно осуществлять разными способами, включая асептическое фильтрование, включение в композицию стерилизаторов, облучение или термическую обработку. Стерильные твердые композиции можно также изготавливать таким образом, чтобы их можно было растворять в стерильной воде или любой другой среде для инъекций непосредственно перед использованием.
Предпочтительно, фармацевтические композиции упаковывают в виде стандартных доз. В указанных лекарственных формах, в которых препарат разделен на стандартные дозы, каждая из них содержит конкретное количество активного ингредиента. Лекарственная форма из стандартных доз может представлять собой упакованный препарат, в котором упаковка содержит отдельные количества препарата, такой как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Лекарственная форма из стандартных доз может также включать капсулы, таблетки, крахмальные капсулы, ромбовидные лекарственные формы или определенное их количество, включенное в упаковку.
Количество активного ингредиента может меняться или может находиться в пределах от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 100 мг в препаратах стандартной дозы, в соответствии с применением и потенциалом активного ингредиента.
Фармацевтические композиции могут также содержать другие совместимые терапевтические агенты, если это необходимо.
Эффективная доза композиции, применяемая в соответствии с настоящим изобретением, и частота дозирования для профилактики, подавления или борьбы с артритом зависит от ряда факторов. Подходящие дозы обязательно должен определять профессионал. Обычно таким профессионалом является лечащий врач, который определяет должную дозу в зависимости от возраста, массы тела и любых других индивидуальных факторов для лица, подвергаемого лечению. Уровни суточных доз могут варьировать приблизительно от 0,1 до 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно, приблизительно от 1 до 500 мг/кг массы тела в день, и более предпочтительно от 50 до 250 мг/кг массы тела в день. В целях безопасности полную суточную дозу можно разделять и вводить ее частями в течение дня, если это необходимо.
Когда фармацевтические композиции включают другой активный ингредиент, помимо Ауешат®, указанный другой агент можно выбирать из следующей группы: кортикостероиды, противовоспалительные агенты, противоревматические агенты, иммунодепрессанты, антиметаболиты и иммуномодуляторы. Перечень соединений, подпадающих под данные категории, можно найти в следующем руководстве: Сошргейеи81уе МеФса1 СйешШту, Ретдашои Рге§8, Θχίοτά, 970-986 (1990). Эта группа включает, например, сульфасалазин и аминосалицилаты (противовоспалительные агенты); циклоспорин, РК-506 и рапа
- 8 007844 мицин (иммунодепрессанты); циклофосфамид и метотрексат (антиметаболиты); дексаметазон, метилпреднизолон, триамцинолон, преднизолон (стероиды); и интерфероны (иммуномодуляторы). Когда Ауешаг® используют в комбинации с одним или более других агентов, они могут упаковываться совместно или они могут вводиться в комбинации. Введение одного или более агентов в комбинации с Луешаг® осуществляют практически одновременно или последовательно. Профессионалы могут определить наиболее подходящий способ введения в зависимости от высвобождаемых агентов, желательных результатов, пациента и состояния, по поводу которого осуществляют лечение.
С учетом описанных выше в настоящем документе вариантов осуществления настоящего изобретения, специалистам будет понятно, что настоящее описание служит только примером, поэтому различные альтернативы, приспособления и модификации входят в объем настоящего изобретения и предполагаются заявителями. Соответственно настоящее изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, как проиллюстрировано выше, а определяется следующей формулой изобретения.
Claims (10)
1. Применение ферментированного экстракта проростков пшеницы (Луешаг®) в качестве действующего начала при изготовлении лекарственного средства для лечения, или профилактики, или облегчения артрита.
2. Применение по п.1, в котором артрит представляет собой ревматоидный артрит.
3. Фармацевтическая композиция для лечения артрита, включающая эффективное количество ферментированного экстракта проростков пшеницы (Ауешаг®) в комбинации с противовоспалительным агентом и фармацевтически приемлемым носителем.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой противовоспалительный агент представляет собой нестероидный противовоспалительный агент.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой нестероидный противовоспалительный агент представляет собой диклофенак.
6. Применение фармацевтической композиции по п.3 в качестве действующего начала при изготовлении лекарственного средства для лечения, или профилактики, или облегчения артрита.
7. Применение по п.6, в котором противовоспалительный агент представляет собой нестероидный противовоспалительный агент.
8. Применение по п.7, в котором нестероидный противовоспалительный агент представляет собой диклофенак.
9. Способ лечения, или профилактики, или облегчения артрита у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему, которому требуется указанное лечение или профилактика, или облегчение, эффективного количества ферментированного экстракта проростков пшеницы (Ауешаг®).
10. Способ по п.9, включающий дополнительное введение противовоспалительного агента.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0202638A HUP0202638A3 (en) | 2002-08-09 | 2002-08-09 | Use of fermented wheat-germ extract for preparation of antiphlogistic compositions |
PCT/HU2003/000065 WO2004014406A1 (en) | 2002-08-09 | 2003-08-08 | Use of fermented wheat germ extract as anti-inflammatory agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200500326A1 EA200500326A1 (ru) | 2005-06-30 |
EA007844B1 true EA007844B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=89980690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200500326A EA007844B1 (ru) | 2002-08-09 | 2003-08-08 | Применение ферментированного экстракта проростков пшеницы в качестве противовоспалительного агента |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1536809A1 (ru) |
JP (1) | JP2006501214A (ru) |
KR (1) | KR20050059066A (ru) |
CN (1) | CN1674924A (ru) |
AU (1) | AU2003255854A1 (ru) |
BR (1) | BR0313589A (ru) |
CA (1) | CA2494744A1 (ru) |
EA (1) | EA007844B1 (ru) |
HR (1) | HRP20050114A2 (ru) |
HU (1) | HUP0202638A3 (ru) |
IL (1) | IL166732A0 (ru) |
MX (1) | MXPA05001469A (ru) |
NO (1) | NO20051168L (ru) |
PL (1) | PL375391A1 (ru) |
WO (1) | WO2004014406A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2908998A1 (fr) * | 2006-11-24 | 2008-05-30 | Bao Quoc Ho | Nouveau produit enzymatique et son utilisation. |
HUP0900614A2 (en) | 2009-09-29 | 2011-05-30 | Mate Dr Hidvegi | Preparation comprising dehydrated, fermented material with amorphous crystaline structure and process for its production |
WO2010135580A2 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | The Regents Of The University Of California | Fermented wheat germ proteins (fwgp) for the treatment of cancer |
US20120164132A1 (en) * | 2010-08-02 | 2012-06-28 | Mate Hidvegi | Anticancer and immunomodulating molecules and fractions containing said molecules, and process for preparing said fractions and said molecules from fermented vegetal material, and their uses |
GB201108560D0 (en) | 2011-05-20 | 2011-07-06 | 3 Ch Ltd | Use of fermented wheat germ in the treatment of inflammatory bowel disease |
GB201110746D0 (en) | 2011-06-23 | 2011-08-10 | Biropharma Uk Ltd | Wheat germ derived material |
JP6115995B2 (ja) * | 2013-04-24 | 2017-04-19 | 株式会社日清製粉グループ本社 | 非酵素的糖化反応抑制剤 |
CN104381450A (zh) * | 2014-10-15 | 2015-03-04 | 张士远 | 治疗胃粘膜损伤的保健牛奶及其制备方法 |
WO2017196048A1 (ko) * | 2016-05-11 | 2017-11-16 | 씨제이제일제당 (주) | 밀배아 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선 외용제 조성물 |
WO2018056600A1 (ko) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | 씨제이제일제당 (주) | 밀배아 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부진정 외용제 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07242537A (ja) * | 1994-03-04 | 1995-09-19 | Kibun Foods Inc | 抗炎症活性物質の製造方法および抗炎症剤 |
JPH08337536A (ja) * | 1995-06-14 | 1996-12-24 | Asahi Breweries Ltd | 抗活性酸素作用剤並びにこれを有効成分とする抗活性酸素剤、化粧料、食品及び医薬品 |
WO1999008694A1 (en) * | 1997-08-13 | 1999-02-25 | Hidvegi Mate | Immunostimulatory and metastasis inhibiting fermented vegetal material |
-
2002
- 2002-08-09 HU HU0202638A patent/HUP0202638A3/hu unknown
-
2003
- 2003-08-08 CN CNA038189003A patent/CN1674924A/zh active Pending
- 2003-08-08 AU AU2003255854A patent/AU2003255854A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-08 KR KR1020057002283A patent/KR20050059066A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 BR BR0313589-6A patent/BR0313589A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 CA CA002494744A patent/CA2494744A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-08 EA EA200500326A patent/EA007844B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-08 EP EP03784303A patent/EP1536809A1/en not_active Withdrawn
- 2003-08-08 JP JP2004527076A patent/JP2006501214A/ja active Pending
- 2003-08-08 PL PL03375391A patent/PL375391A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 WO PCT/HU2003/000065 patent/WO2004014406A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 MX MXPA05001469A patent/MXPA05001469A/es unknown
-
2005
- 2005-02-03 HR HR20050114A patent/HRP20050114A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-02-07 IL IL16673205A patent/IL166732A0/xx unknown
- 2005-03-04 NO NO20051168A patent/NO20051168L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07242537A (ja) * | 1994-03-04 | 1995-09-19 | Kibun Foods Inc | 抗炎症活性物質の製造方法および抗炎症剤 |
JPH08337536A (ja) * | 1995-06-14 | 1996-12-24 | Asahi Breweries Ltd | 抗活性酸素作用剤並びにこれを有効成分とする抗活性酸素剤、化粧料、食品及び医薬品 |
WO1999008694A1 (en) * | 1997-08-13 | 1999-02-25 | Hidvegi Mate | Immunostimulatory and metastasis inhibiting fermented vegetal material |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KOBAYASHI, AKIO ET AL.: "Manufacture of anti-inflammatory substances and benzoquinones and hydroxybiphenyls as inflammation inhibitors", retrieved from STN Database accession no. 1995:967539 XP002260816 abstract see Chemical Registry No. 530-55-2 & JP 07 242537 A (KIBUN SHOKUHIN KK, JAPAN), 19 September 1995 (1995-09-19) * |
DATABASE WPI Section Ch, Week 199710, Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B04, AN 1997-103658 XP002260818 & JP 08 337536 A (ASAHI BREWERIES LTD), 24 December 1996 (1996-12-24) abstract * |
HIDVEGI M. ET AL.: "Effect of Avemar and Avemar + vitamin C on tumor growth and metastasis in experimental animals.," ANTICANCER RESEARCH. GREECE 1998 JUL-AUG, vol. 18, no. 4A, July 1998 (1998-07), pages 2353-2358, XP009020669 ISSN: 0250-7005 abstract * |
HIDVEGI M. ET AL.: "MSC, a new benzoquinone-containing natural product with antimetastatic effect.," CANCER BIOTHERAPY & RADIOPHARMACEUTICALS. UNITED STATES AUG 1999, vol. 14, no. 4, August 1999 (1999-08), pages 277-289, XP009020668 ISSN: 1084-9785 abstract "Combined use of AVEMAR and cytostatics" on page 280 figures 4-6 * |
OTSUKA H. ET AL.: "STUDIES ON ANTI-INFLAMMATORY AGENTS. III. AN ANTI-INFLAMMATORY CONSTITUENT OF THE GENUS ACER", YAKUGAKI ZASSHI , vol. 101, no. 12, 1981, pages 1108-1112, XP00902064, JAPAN abstract; table II * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20051168L (no) | 2005-03-04 |
WO2004014406A1 (en) | 2004-02-19 |
CA2494744A1 (en) | 2004-02-19 |
HRP20050114A2 (en) | 2005-10-31 |
KR20050059066A (ko) | 2005-06-17 |
HUP0202638A3 (en) | 2007-08-28 |
AU2003255854A1 (en) | 2004-02-25 |
HU0202638D0 (ru) | 2002-10-28 |
EA200500326A1 (ru) | 2005-06-30 |
HUP0202638A2 (hu) | 2004-06-28 |
CN1674924A (zh) | 2005-09-28 |
IL166732A0 (en) | 2006-01-15 |
EP1536809A1 (en) | 2005-06-08 |
MXPA05001469A (es) | 2005-06-06 |
PL375391A1 (en) | 2005-11-28 |
BR0313589A (pt) | 2005-07-12 |
JP2006501214A (ja) | 2006-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2603512C (en) | Anti-inflammatory formulation | |
HRP20050114A2 (en) | Use of fermented wheat germ extract as anti-inflammatory agent | |
KR20000069594A (ko) | 관절염의 신규 치료 방법 | |
US4387093A (en) | Arthritis treatment | |
US20070142266A1 (en) | Combination comprising a P-gp inhibitor and an anti-epileptic drug | |
US20040086581A1 (en) | Bio-energetic joint and arthritis pain formula | |
KR100851938B1 (ko) | 방광 질환의 치료를 위한 카프-오피에이트 작용제 | |
JP2001524080A (ja) | 関節炎の治療用加水分解コラーゲンタンパク質およびグルコサミンを含む組成物 | |
GB2378385A (en) | Herbal formulation | |
Vigliani et al. | The effects of BAL on the metabolism of lead and on the symptomatology in lead intoxication | |
Astorga Paulsen et al. | Efficacy and tolerability comparison of etodolac and piroxicam in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee | |
JPH0761953B2 (ja) | 免疫力増強・体質改善剤の製造法 | |
US6218433B1 (en) | Use of pharmaceutical composition in the treatment of traumatic arthritis in horses | |
KR20010018321A (ko) | 류마티스 관절염 환자를 위한 건강식품 조성물 | |
CN116036158B (zh) | 一种用于治疗痛风性关节炎的药物组合物及其制备方法 | |
WO2022100399A1 (zh) | 无细胞脂肪提取液对关节炎的治疗用途 | |
CN109674799B (zh) | 桦木酸在机体排铅以及制备排铅食品、保健品和药物中的应用 | |
EA020034B1 (ru) | Способ немедикаментозного лечения атеросклероза | |
RU2139071C1 (ru) | Средство для лечения хронического гепатита неинфекционной этиологии, осложненного хроническим панкреатитом | |
RU2122418C1 (ru) | Средство для лечения хронического гепатита неинфекционной этиологии | |
RU2171677C1 (ru) | Способ лечения больных с повреждениями позвоночника и спинного мозга | |
CN102648917A (zh) | 维生素d3在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用 | |
CN118490698A (zh) | 一种用于防治痛风的组合物及其应用 | |
Jamison | Nutraceuticals for Osteoarthritis | |
Tamada et al. | Plasmozytom in Nase und Kieferhöhle |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |