HRP20050114A2 - Use of fermented wheat germ extract as anti-inflammatory agent - Google Patents
Use of fermented wheat germ extract as anti-inflammatory agent Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050114A2 HRP20050114A2 HR20050114A HRP20050114A HRP20050114A2 HR P20050114 A2 HRP20050114 A2 HR P20050114A2 HR 20050114 A HR20050114 A HR 20050114A HR P20050114 A HRP20050114 A HR P20050114A HR P20050114 A2 HRP20050114 A2 HR P20050114A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- day
- avemar
- treatment
- inflammatory agent
- inflammatory
- Prior art date
Links
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title claims description 14
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title claims description 14
- 241000209140 Triticum Species 0.000 title claims description 13
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 title claims description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims description 9
- 239000010205 Avemar Substances 0.000 claims description 45
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 14
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 10
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 10
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 10
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- -1 glidants Substances 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- OLBNOBQOQZRLMP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-p-benzoquinone Chemical compound COC1=CC(=O)C=C(OC)C1=O OLBNOBQOQZRLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000037039 Monarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025255 bacterial arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- GNTVWGDQPXCYBV-PELKAZGASA-N indolmycin Chemical compound O1C(NC)=NC(=O)[C@@H]1[C@H](C)C1=CNC2=CC=CC=C12 GNTVWGDQPXCYBV-PELKAZGASA-N 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na novu terapijsku primjenu ekstrakta fermentiranih pšeničnih klica, koji ima trgovački naziv Avemar®, a za pripravu farmaceutskih pripravaka korisnih kao protuupalno sredstvo za sprječavanje i tretman ili poboljšanje upalnih stanja, posebice artritisa.
Metode priprave kao i imunostimulirajući i anti-metastatski učinci fermentiranih pšeničnih klica (od sada navedeno kao Avemar®) su opisano u WO 99/08694. Ta tvar se može dobiti fermentacijom pšeničnih klica sa Saccharomyces cerevisiae u vodenom mediju, te sušenjem i filtriranjem tekućine od fermentiranja. Dobivena tvar je karakterizirana sadržajem 2,6-dimetoksi-p-benzokinona, koji je prisutan približno 0.4 mg/g suhe tvari.
Iznenađujuće je nađeno tijekom naših istraživanja da se Avemar® može primijeniti za tretman ili prevenciju upalnih bolesti, posebice reumatoidnog artritisa koji se pojavljuje kod sisavaca uključujući ljude.
Artritis je opće oznaka za brojne artritične bolesti kao što je reumatoidni artritis, bakterijski artritis, reaktivni artritis itd. Reumatoidni artritis uključuje veliku skupinu nebakterijskih stanja od kojih su najvažniji simptomi upala i deformacija zglobova. U većini slučajeva klasični reumatoidni artritis pogađa brojne zglobove (poliartritis), ali može također biti ograničen na jedan zglob (monoartritis). Napad na artritičnu hrskavicu je samo jedan od faktora deformacije brojnih hrskavica i kosti što uništava funkciju zgloba. Ta bolest pogađa oblog zgloba, ligamente i koštano tkivo. U glavnini slučajeva, bolest je karakterizirana različitim tijekovima uključujući pogoršanja te periode poboljšanja tijekom cijelog života, međutim, deformacija zgloba i sistemska nesposobnost se vremenom povećava. Samo oko 10% pacijenata spontano ozdravi.
Glavne metode tretmana su upućene na smanjivanje boli i poboljšanje simptoma, a ne postoji tretman koji vodi kompletnom ozdravljenju od te bolesti. U većini poznatih metoda tretmana primjenjuju se antiupalna sredstva kao što su steroidi (prednisolon, deksametazon), nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) i antireumatski lijekovi koji djeluju na bolest (DMARD). NSAID skupina obuhvaća salicilate, ibuprofen, fenoprofen, naproksen, piroksikam, tolmetin, indometacin i ostale, npr. inhibitore enzima ciklooksidaze. Ti kemoterapeutici su karakterizirani malom učinkovitosti i velikom toksičnosti.
Skupine DMARD ili SAAR (antireumatski lijekovi s produljenim učinkom) uključuju D-penicilinamid, soli zlata, klorkin, asatioprin, metotreksat i ciklofosfamid. Zbog njihove toksičnosti te lijekove obično odabire profesionalac samo kao drugu mogućnost, a kada je pacijentov odgovor nedovoljan na NSAID. Ta sredstva se obično koriste u kombinaciji s NSAID.
Nedavno su nesteroidna protuupalna sredstva također razvijena za tretman reumatoidnog artritisa uključujući agoniste gama-interferona i interleukina-6, ciklosporin, PAF-antagoniste, eikosapentansku kiselinu (EPA), analoge somastatina, derivate peptida i imunomodulatore.
Mađarski patent br. 203044 opisuje farmaceutski pripravak koji poboljšava artritis kada je aktivna tvar ekstrakt biljke.
Usprkos velikom broju lijekova koji su sada na raspolaganju, teško je ili nemoguće poboljšati status mnogih pacijenata medicinskim tretmanom. Nadalje, ne postoji metoda prevencije za reumatoidni artritis.
Stoga postoji stalna potreba za novim tipovima antireumatskih lijekova koji su manje toksični, imaju manje nuzefekte te da su pogodni za eliminiranje, poboljšanje i prevenciju simptoma reumatoidnog artiritisa (RA). Nađeno je da je razvitak adjuvantnog artritisa odgovara humanom reumatoidnom artirisu u nekoliko karakteristika i stoga se može ispravno koristiti za probiranje spojeva. Uglavnom protuupalni model koristi farmakolog da bi testirao protuupalni i imunorepresivni efekt farmakona.
Vrijeme i stupanj razvitak AA u štakorima ovisi o nekoliko faktora kao što je sredstvo koje pokreće proces i njegove doze, mjesto injekcije, vrsta eksperimentalnog štakora itd. Akutna upalna reakcija (primarni odgovor) je javlja na šapici u koji je injektirano, a unutar 24 sata od davanja te volumen šapice polako raste 4 do 5 dana. Ovisno o vrsti korištenog štakora, stupanj upale postaje konstatan (efekt zasićenja) između 6. i 11. dana, a tada se intenzitet reakcije dalje povećava. Upalna reakcija je generirana također na šapici u koju nije injektirano (sekundarni imuni odgovor) 10. do 12. dana nakon injekcije. Upalna reakcija, a što je povećanje volumena šapice, dostiže maksimum na netretiranoj šapici između 18. i 21. dana.
Kratki opis slika
Slika 1 prikazuje učinak 22-dnevnog p.o. tretmana AA (injektirana šapica)
Slika 2 prikazuje učinak 22-dnevnog p.o. tretmana AA (neinjektirana šapica)
Slika 3 prikazuje učinak 22-dnevnog p.o. tretmana AA 14. dana (injektirana šapica)
Slika 4 prikazuje učinak 22-dnevnog p.o. tretmana AA 18. dana (injektirana šapica)
Slika 4 prikazuje učinak 22-dnevnog p.o. tretmana AA 22. dana (injektirana šapica)
Slika 6 prikazuje učinak 22-dnevnog p.o. tretmana AA 14. dana (neinjektirana šapica)
Slika 7 prikazuje učinak 22-dnevnog p.o. tretmana AA 18. dana (neinjektirana šapica)
Slika 8 prikazuje učinak 22-dnevnog p.o. tretmana AA 22. dana (neinjektirana šapica)
Slika 9 prikazuje učinak 22-dnevnog p.o. tretmana na tjelesnu težinu štakora ovisno o vremenu
Slika 10 prikazuje učinak 22-dnevnog p.o. tretmana na tjelesnu težinu štakora 22. dana
Slika 11 prikazuje učinak 35-dnevnog p.o. tretmana AA (injektirana šapica)
Slika 12 prikazuje učinak 35-dnevnog p.o. tretmana AA (neinjektirana šapica)
Slika 13 prikazuje učinak 35-dnevnog p.o. tretmana AA 28. dana (injektirana šapica)
Slika 14 prikazuje učinak 35-dnevnog p.o. tretmana AA 32. dana (injektirana šapica)
Slika 15 prikazuje učinak 35-dnevnog p.o. tretmana AA 35. dana (injektirana šapica)
Slika 16 prikazuje učinak 35-dnevnog p.o. tretmana AA 28. dana (neinjektirana šapica)
Slika 17 prikazuje učinak 35-dnevnog p.o. tretmana AA 32. dana (neinjektirana šapica)
Slika 18 prikazuje učinak 35-dnevnog p.o. tretmana AA 35. dana (neinjektirana šapica)
Slika 19 prikazuje učinak 35-dnevnog p.o. tretmana na tjelesnu težinu štakora ovisno o vremenu
Slika 20 prikazuje učinak 35-dnevnog p.o. tretmana na tjelesnu težinu štakora 35. dana
Slika 21 prikazuje ozbiljnu kroničnu upalnu infiltraciju u sinovij i susjedna tkiva kod etretiranih štakora koji predstavljaju AA
Slika 22 prikazuje ozbiljnu kroničnu upalnu infiltraciju u sinoviju koji sadrži velike stanice kod netretiranih štakora koji predstavljaju AA
Slika 23 prikazuje mikrpapces unutar upalne inflitracije u periartikularnom tkivu kod etretiranih štakora koji predstavljaju AA
Slika 24 prikazuje CD4 pozitivne limfocite u upalnoj infiltraciji u sinoviju kod netretiranih štakora koji predstvljaju AA
Slika 25 prikazuje izostanak upalne infiltracije u sinovialnom i perisinovijalnom tkivu kod štakora koji su prethodno predstavljali AA te su tretirani s Avemarom.
Učinak Avemar® na adjuvantni artritis kod štakora
U našim eksperimentima adjuvantni artritis je potaknut kod ženki Wistar štakora injekcijom pod kožu stopala desne šapice životinje 0.1 mL 0.5% ubijenih Mycobacterium butyricum (Difco) suspendiranih u homogeniziranih u tekućem parafinu. Prosječna početna tjelesna težina eksperimentalnih životinja je 138±5 g u skupinama tretiranih 22 dana, te 118±5 g u skupinama tretiranih 35 dana. Tjelesna težina životinja je mjerena pletismografski tijekom tretmana s Avemar®, skupa s volumenom injekitrane lijeve šape i neinjektirane lijeve šapice (da bi se pratilo promjene primarnih i sekundarnih reakcija) dana 0. 11 ,4 ,7, 12, 14, 18 i 22 u 22-dnevnom eksperimentu te dana 0, 3, 7, 11, 15, 18, 21, 25, 28, 32 i 35 u 35-dnevnom eksperimentu. Upalna reakcija je potaknuta dana 1 (22-devni test) i dana 14 (35-dnevni test), nakon početka tretmana s Avemar®. Primijenjene su sljedeće eksperimentalne skupine i metode u oba eksperimenta: 1. kontrola 2x1.0 mL/150 g (destilirana voda); 2. Avemar® 2x2.5 g/kg/danu; 3. Avemar® 2.1.0 g/kg/danu; 4. Avemar® 2x0.25 g/kg/danu; 5. Avemar® 2x0. 5 g/kg/danu; 6. indometacin 2x05 mg/kg/danu; 7. deksametazon 2x0.05 mg/kg/danu. Svaka eksperimentalna skupina se sastojala od 10-16 štakora.
Suspenzije s Avemar® (prirpavljeno od Biromedicina Pcl, Budimpešta, Mađarska) i deksametozonskih otopina su uvijek pripravljene i/ili razrijeđene neposredno prije davanja. Indometacin (proizveden od Chinoin Pharmaceuticaland Chemical Works, Budimpešta, Mađarska) primijenjeni kao pozitivna kontrola su suspendirane u 0.5% karboksimetilcelulozi i dani. Različite doze Avemar® kao i indometacina i deksametazona (pripravljeno od Organon) su dani preko cijevi u dozi 1.0 mL/150 g tjelesne težine dva puta dnevno, tj. prva polovica dnenvne doze je između 8.0 i 10.00 a.m. a druga polovica je između 4.00 i 6.00 p.m. Kontrolna skupina je primila 1 mL/150 g destilirane vode.
Za statističku procjenu rezultata provedena je jednostuka analiza varijable (ANOVA).
Rezultati
Rezultati 22-dvenog tretmana su prikazani na Slikama 1 do 10 a rezultati 35-dnevnog tretmana na Slikama 11 do 20. Slika prikazuju prosječne vrijednosti sa standardnom devijacijom (±SEM) (za 22-dnevni eksperiment n=14-15 a za 35-dnevni eksperiment n=10-12). Razina signifikantnosti je uspoređena s kontrolnom skupinom je označena kao * u grafičkom prikazu (*=p<0.05; **=p<0.01; ***=p<0.001).
Rezultati pokazuju da Avemar® može, a ovisno o dozi, značajno inhibirati razvitak primarne i sekundarne upalne reakcije kod štakora, što ukazuje na njihov protuupalni učinak. Slično indomicinu i deksametazonu, Avemar® smanjuje adjuvantni artritis u ovisno o dozi kod tretiranih štakora. (Mada učinkovitost ne dostiže učinkovitost indometacina i deksametazona primijenjenih u pozitivnoj kontroli, još uvijek može značajno inhibirati adjuvantni artirits.) Prethodni tretman od 14-dana ne utječe na volumen nožice, što znači da ne uzrokuje općenito upalni odgovor. Ovisno i trajanju prethodnog tretmana, on inhibira razvitak artritisa. Prethodni tretman s Avemar® ne može povećati ili samo malo povećava tjelesnu težinu kod štakora s artritisom tijekom 22-dnevnih i 35-dnevnog tretmana.
Histološka ispitivanja
Pogođeni zglobovi desne šapice skupa s epifizom s kosti i okolnim vezivnim i mišićnim tkivima su fiksirani u puferiranom neutralnom 4% formalinu. Dekalcifikacija je provedena upotrebom EDTA i uzorci su smješteni u parafin. Tanke longitudinalne sekcije od 8 μm su izrezane i bojene hemotoksilinom (H) i eozinom (E). U odabranoj pozitivnoj kontroli i u tretiranim slučajevima imunoperoksidazna reakcija je provedena da se pokažu CD4 i CD8 pozitivni T-limfociti. Antitijela koja su se koristila su pribavljena od Santa Cruz (Santa Cruz, Ca, USA), a primijenjena u u 1:100 razrjeđenju.
Histološko ispitivanje zglobova netretiranih kontrolinih štakora koji imaju AA je pokazalo ozbiljne upalne promjene sinovija i okolnih (persinovinalnim) tkiva (Slika 21, bojano s H i E, uvećano 300 puta). Stanična infiltracija koja se sastojala od limfocita, stanica plazme, histocita, velikih stanica s više jezgri i fibroblasta (Slika 22, bojano s H i E, uvećano 300 puta). U okviru upalne infiltracije su također opaženi mikroapscesi nastali od neutrofilnih granulocita (Slika 23, CD4 imunoperoksidaza).
Zglobovi kod štakora tretiranih s Avemar® 2x1.0 ili 2x2.5 g/kg/danu nisu pokazali ili su pokazali minimalnu upalnu infiltraciju. Infiltracija CD4 pozitivnih limfocita u sinovinalnim i perisinovinalnim stanicama je skoro postupno nestala i fibrioza je bila svedena na najmanju mjeru, a kao rezultat tretmana s Avemar® (Slika 25, bojano s H i E, uvećano 300 puta). Slični rezultati su dobiveni u životinjama tretiranih indometanicom i deksametazonom koji su korišteni kao pozitivne kontrole. Polukvantitativno procjenjivanje stupnja upalne infiltracije u različitim skupinama je prikazano u Tablici 1. Nije bilo signifikantne razlike između skupina koje su prethodno tretirane 24 sata ili 14 dana.
Tablica 1
Polukvantitativni histoliški rezultati upalnih infiltracija u štakorima s AA koji su netretirani i tretirani s Avemarom, indometacinom ili deksametazonom
[image]
Stoga, histološka istraživanja jasno ukazuju da Avemar® ima protuupalnu aktivnost.
Na osnovi tih rezultata se može pretpostaviti da se razvitak reumatoidnog artririsa može inhibirati odgovarajućom dozom Avemar®.
Testovi akutne ili subakutne toksičnosti provedeni prema GLP (Good Laboratory Pactice) pokazuju da za razliku od steroidnih i nesteroidnih protuupalnih spojeva, Avemar® nema nikakav toksični učinak, uključujući erozivni gastritis i aktuni ucer želuca (Prikaz: Akutno oralno ispitivanje toksičnosti Avemar® kod miševa, šifra: 9901. Univ. Vet. Sci., Dept. Pharamcol. Toxical., Budimpešta, 1999; Akutno oralno ispitivanje toksičnosti Avemar® kod miševa, šifra: 9902. Univ. Vet. Sci., Dept. Pharamcol. Toxical., Budimpešta, 1999; Ispitivanje subakutne toksičnosti Avemar®, šifra: 0001. Univ. Vet. Sci., Dept. Pharamcol. Toxical., Budimpešta, 2000). Nadalje, pripravak nije bio genotoksičan u mukronulearnom testu koštane srži miševa.
Zasnovano na eksperimentalnim rezultatima, predloženo je da Avemar® može biti pogodno terapijsko oruđe u tretmanu reumatoidnog artritisa kod ljudi. Prema ovom se također mogu razmatrati tretman ostalih imunopatoloških bolesti.
Učinak Avemar® na reumatoidni artritis kod čovjeka
Pacijenti koji su rezilstatni na terapiju a koji pate od reumatoidnog artritisa su tretirani s Avemar® u Odjelu IV reumatologije i Nacionalnom institutu za reumatologiju i fizioterapiju (Budimpešta, Mađarska). Cilj ovih otvorenih kliničkih testova uz samokontrolu je da se procijeni učinkovitosti, toleriranje i nuzefekti Avemar®. Sljedeći eksperimentalni rezultati su dobiveni tijekom jednogodišnjeg tretmana 15 pacijenata.
A. Odabir pacijenata
Za 15 vanjskih pacijenata klasificiranih u Steinbrockerov anatomski stupanj II do III je pokazano da pate od RA na osnovu klasifikacije njihovog ACR kriterija koji je sudjelovao u ispitivanju. Njihov RA je stagnirao ili je pogoršan uz terapiju koja se provodila 3 mjeseca prije početka tretmana s Avemar®. Pacijenti su pristali sudjelovati u ispitivanju.
B. Kriterij isključivanja
- starost ispod 18 a iznad 80 godina,
- ozbiljna bolest jetre, srca, bubrega hemopatskih organa,
- aktivni ulcer na želucu,
- psihična oboljenja, mentalna zaostalost,
- nedostatak kooperacije,
- trudnoća ili laktacija.
Ako je pripravak neaktivnan, što znači da nema očekivanog poboljšanja nakon 3 mjeseca, davanje će biti prekinuto.
C. Tijek ispitivanja
Osim originalnog medicinskog tretmana (bazna terapija, steroid i NSAID), 15 pacijenata s RA je dobilo dnevnu dozu od 2x9 g u vodi otopljenog Avemar® (9 g ujutro i 9 g navečer). Pacijenti su provjereni na početku tretmana i svaki mjesec, njihova statistička evaluacija je provedena nakon jednog mjeseca, te 6 i 12 mjeseci.
D. Testirani parametri:
Klinički parametri ispitivanja su sljedeći:
- Ritchieov indeks,
- HAQ (Health Assesment Questionnaire),
- trajanje jutarnje anhiloze izraženo u satima,
- sedimantacija,
- CPR,
- hematokritna vrijednost.
Tijekom ispitivanja su također bilježene promjene dane doze steroida. Prosjek godina 15 žena s RA koje su sudjelovale u pokusu je bio 54.5 godina (44-68 godina) s prosječnim trajanjem bolesti od 8 godina (3-25 godina), a sve osim jedne pacijentice su bile seropozitivne. Na početku istraživanja 10 pacijentica je primilo baznu terapiju, 1 pacijentica je tretirana sulfasalazinom (Salazopyrin), 5 pacijenata s metotreksatom (Methotrexate, Lachema), 3 pacijentice s ciklosporinom (Sandimmun, Neoral), te 1 pacijentica s klorkininom (Delagil). 5 pacijenata nije primilo baznu terapiju: prethodno primijenjena bazna terapija se nije pokazala učinkovitom i/ili uzrokovala je nuzefekte. Na početku ispitivanja, 11 pacijenticama je dan steroid a najveća oralna doza steroida je 7.5-10 mg prednisolona ili ekvivalentna doza metilprednisolona ili deksametazona. Karakteristike pacijentica su prikazane u Tablici 2.
[image]
Rezultati
Statistički računi su provedeni uptrebom Wilcoxon testa. Rezultati su prikazani u Tablicama 3 do 9.
Tablica 3
Promjena Ritchievog indeksa u usporedbi s početnom vrijednosti
nakon 6 i 12 mjeseci
[image]
Tablica 4
Promjena HAQ u usporedbi s početnom vrijednosti nakon 6 i 12 mjeseci
[image]
Tablica 5
Promjena trajanja jutarnje anhiloze u usporedbi s početnom vrijednosti nakon 6 i 12 mjeseci
[image]
Tablica 6
Promjena sedimentacije u usporedbi s početnom vrijednosti nakon 6 i 12 mjeseci
[image]
Tablica 7
Promjena razine CRP
[image]
Tablica 8
Promjena vrijednosti hematokrita
[image]
Tablica 9
Promjena doze steroida nakon 6 i 12 mjeseci
[image]
4 pacijenata nije primilo steroid
Kod 5 od 11 pacijenata koji su uzimali steroide nije mijenjana početna doza lijeka; 2 pacijenta su smanjila početnu dozu na pola a 2 pacijenta sa 7.5 na 5 mg. Doza bazne terapije lijeka kod 4 pacijenata u 12 mjesečnom testiranom periodu koja je mijenjana: kod jednog od pacijenata MTX je povećan s 12.5 mg na 15 mg, a kod ostalih tri je doza ciklosporina smanjena sa 175 do 125 mg, sa 225 do 100 mg, sa 200 na 100 mg. Doza nije promijenjena kod 5 pacijenata.
Nisu uočene značajne promjene laboratorijskih parametara hemoglobina, jetre i funkciju bubrega.
Podaci pokazuju da je tretman na terapiju rezistentnih pacijenata koji imaju RA s Avemar® dala iznenađujuće povoljne rezultate u prvih šest mjeseci. U prvih šest mjeseci je došlo je do značajnog poboljšanja svih kliničkih parametara kod pacijenata, bez izuzetka; štoviše, također je bilo moguće smanjiti dozu steroida kod pacijenata. Na kraju druge polovice tretmana, došlo je još do značajnog poboljšanja kliničkih parametara u usporedbi s početnim statusom.
Zasnovano na gornjim rezultatima, predmet ovog izuma je upotreba fermentiranih pšeničnih klica (Avemar®) za pripravu farmaceutskih pripravaka za tretman ili prevenciju ili poboljšanje upalnih stanja.
Preferirano, Avemar® se može primijeniti za pripravljanje farmaceutskih pripravaka korisnih za tretman ili prevenciju ili poboljšanje artritisa, preferiranije reumatoidnog artritisa.
Daljnji predmet ovog izuma je postupak priprave farmaceutskih pripravaka koji sadrže ekstrakt fermentiranih pšeničnih klica kao aktivni sastojak koji sadrži pripravu rečenog aktivnog sastojka s uobičajenim farmaceutskim aditivima za farmaceutski pripravak za tretman ili prevenciju ili poboljšanje upalnih bolesti.
Nadalje, nađeno je da se Avemar® može preferirano primijeniti skupa s drugim nesteroidnim (NSAID) tipom antiupalnih sredstava, kao što je diklofenak, ibuporfen, piroksikam, tolmetin itd. Kao rezultati istovremenog davanja, doza NSAID tipa lijekova se može znatno smanjiti, što je vrlo pogodno zbog toksičnosti tih lijekova. Primjerice, istovremeno davanje diklofenaka dozvoljava smanjivanje za 50% obaju sredstava, a uz istovremeno dobivanje sličnog efekta poboljšanja.
Na osnovi gornjih rezultata, daljnji predmet ovog izuma je upotreba ekstrakta fermentiranih pšeničnih klica (Avemar®) i drugog aktivnog sredstva, posebice protuupalnog sredstva za pripravu lijeka za tretman ili prevenciju ili poboljšanje artritisa. Prema izumu, nesteroidno protuupalno sredstvo se preferirano koristi kao drugo protuupalno sredstvo.
Nadalje, ovaj izum se također odnosi na kombinirani farmaceutski pripravak koji sadrži učinkovitu količinu fermentiranog ekstrakta pšeničnih klica (Avemar®) u kombinaciji s drugim aktivnim sastojkom, posebice protuupalnim sredstvom i farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Preferirani protuuplani farmaceutski pripravci iz izuma sadrže učinkovitu dozu fermentiranog ekstrakta pšeničnih klica (Avemar®) i diklofenak.
Aktivni sastojak korišten u ovom izumu se može formulirati u nekoliko oralnih i parenteralnih oblika doza i davati za tretman ili prevenciju reumatoidnog artirisa. Općenito, aktivni sastojak u ovom izumu je od 5% do 95% po masi u pripravku.
Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi korišteni za dobivanje farmaceutskih pripravaka mogu biti u čvrstoj ili tekućoj fazi. Primjeri čvrstih farmaceutskih pripravaka su sljedeći:prašci, tablete, pilule, kapsule, vrećice, romboidne medicinske formulacije, supozitoriji i dispergivne granule. Čvrsti pripravci uključuju nekoliko aditiva kao što su ugušćivači, sredstva za poboljšanje okusa, topljiva sredstva, klizna sredstva, sredstva za suspendiranje, veziva, konzervanse, dezintegrator tableta ili sredstva za kapsuliranje.
Što se tiče prašaka, ekscipijens je fina praškasta kruta tvar koja čini smjesu s fino dispergiranom aktivnom tvari.
Što se tiče tableta, nosač koji ima potrebne karakteristike vezivanja je miješan u pravom omjeru s aktivnom tvari i prešan je u potrebni oblik i veličinu.
Preferirano prašci i tablete sadrže 5% do 70% aktivnog sredstva. Primjeri pogodnih ekscipijensa jesu: magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, ciklodestrin, maltodekstrin, škrob, želatina, tragakant, metil-celuloza, natrijeva karboksimetil-celuloza, voskovi niskog tališta, kako masla itd. Priprava obuhvaća formulaciju aktivnog sastojka s tvari za kapsuliranje kao ekscipijensom, pa se dobiva kapsula u kojoj je aktivni sastojak sa ili bez drugog nosača okružen ekscipijensom, koji je kasnije tako vezan na aktivni sastojak. Vrećice i romboidne formulacije lijeka su pripravljaju na sličan način. Tablete, prašci, kaspule, pilule, vrećice i rombidne formulacije lijeka se mogu primijeniti za oralno davanje.
Za dobivanje supozitorija voskovi niskog tališta npr. smjesa glicerida masnih kiselina ili kakao maslaca, su prvo rastaljeni i aktivni sastojak je homogeno dispergiran miješanjem. Zatim se homogena smjesa izlivena u kalupe za supozitorij odgovarajuće veličine, ostavljeni su da se ohlade i očvrsnu.
Tekući farmaceutski pripravci uključuju otopine, suspenzije, emulzije, sirupe i eliksire, kao što su vodene ili vodene i propilenglikolske otopine. Za parenteralne injekcije se tekući farmaceutski pripravci mogu formulirati u vodenoj propilenglikolskoj otopini.
Otopine pogodne za oralno davanje mogu biti pripravljene otapanjem aktivnog sastojka u vodu i dodavanjem odgovarajućih bojila, okusa, stabilizatora i koagulanata.
Suspenzije pogodne za oralno davanje se mogu pripraviti dispergiranjem fino sameljenog aktivnog sastojka u vodu skupa s viskoznom tvari kao što su prirodne ili sintetske gume, smola, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza i druga dobro poznata sredstva za suspenziju.
Čvrsti farmaceutski pripravci također uključuju one za koje je namjera da budu prevedeni u tekuće pripravke kratko prije upotrebe za oralno davanje. Primjeri takvih tekućih farmaceutskih formulacija također uključuju otopine, suspenzije i emulzije. Pored aktivnog sastojka, ti farmaceutski pripravci mogu sadržavati bojila, okuse, stabilizatore, pufere, umjetne i prirodne zaslađivače, sredstva za disperziju, koagulatore, topljiva sredstva i slične tvari.
Sterilni pripravci za parenteralno davanje mogu preferirano biti vodene ili nevodene otopine, suspenzije ili emulzije. Kao otapalo se mogu koristiti sljedeće tvari: voda, propilenglikol, neke vrste propilenglikola, biljna ulja kao što je maslinovo ulje, organski esteri koji se mogu injektirati kao što je etil-oleat. Ti pripravci mogu također sadržavati ostale dodatke, posebice klizna sredstva, izotonična sredstva, emulgatore, disperzna sredstva i stabilizatore. Sterilizacija se može provesti na nekoliko načina, uključujući aseptičku filtraciju, uključivanje sredstava za sterilizaciju u pripravak, zračenjem ili djelovanjem s toplinom. Također se mogu pripraviti sterilni čvrsti pripravci, koji se zatim otapaju u sterilnoj vodi ili u bilo kojem drugom mediju za injekciju odmah prije upotrebe.
Preferirano se farmaceutski pripravci pakiraju u jedinicama doze. U takvom obliku lijeka je pripravak podijeljen u jednice doze, a svaka sadrži specifičnu količinu aktivnog sastojka. Oblik jedinice doze može biti pakirani pripravak u kojem paket sadrži diskretne količine pripravka kao što su pakirane tablete, kapsule, prašci u bočicama ili ampulama. Oblik jedinice doze može također uključivati kapsule, tablete, vrećice, romboidne lijekove ili njihov određeni broj u paketu.
Količina aktivnog sastojka se može mijenjati ili može biti podešena između 1 i 1000 mg, preferirano između 10 i 100 mg u jedinici doze pripravaka, a u skladu s upotrebom i aktivnosti sastojka. Farmaceutski pripravci mogu, ako je neophodno, također sadržavati druga kompatibilna terapijska sredstva.
Učinkovitost doze primijenjenog pripravka u ovom izumu i doziranje da se spriječi, smanji ili potisne artritis ovisi o brojnim faktorima. Pogodne doze bi obavezno trebao odrediti profesionalac. Općenito, liječnik određuje odgovarajuću dozu ovisno o dobi, tjelesnoj težini i drugim pojedinim faktorima kod osobe koja je pod tretmanom. Razina dnevne doze će biti između oko 0.1 i 1000 mg/kg tjelesne težine, preferirano oko 1 do 500 mg/kg/danu, a preferiranije oko 50 do 250 mg/kg/danu. Zbog sigurnosnih razloga, cijela dnevna doza se može podijeliti i davati u obrocima tijekom dana, a ako je neophodno.
Kada farmaceutski pripravak sadrži drugi aktivni sastojak osim Avemar®, može se odabranti drugo sredstvo iz sljedećih skupina: kortikosteroidi, protuupalna sredstva, antireumatska sredstva, imunosupresori, antimetaboliti i imunomodulatori. Lista spojeva koje spadaju u ove kategorije se može naći u sljedećoj publikaciji: "Comprehensive Medicinal Chemistry", Pergamin Press, Oxford, 970-986 (1990). Ta skupina uključuje primjerice sulfazalizin i aminosalicilate (protuupalna sredstva), ciklofosfamide i metotreskat (antimetaboliti), deksametzon, metilprednisolon, triamcinolon, prednisolon (steroidi) i interferone (imunomodilatori). Kada je Avemar® primijenjen u kombinaciji s jednim ili više sredstava, oni mogu biti pakirani zajedno ili mogu biti dani u kombinaciji. Davanje jednog ili više sredstava u kombinaciji s Avemar® se provodi zajedno ili jedan za drugim. Stručnjak može odrediti najpogodniju metodu davanja, a ovisno od oslobađanja sredstava, željenom rezultatu i stanju pacijenta koji se lijeći.
Imajući u vidu ovdje prikazane cjeline, stručnjaci će prepoznati da je ovaj prikaz samo primjer, tako da su različite alternative, adaptacije i modifikacije unutar obujma izuma, i razmatra, nego je definiran u sljedećim zahtjevima.
Claims (10)
1. Upotreba ekstrakta fermentiranih pšeničnih klica (Avemar®), naznačeno time da je za pripravu lijeka za tretman ili prevenciju ili poboljšanje artritisa.
2. Upotreba prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da artritis jeste reumatoidni artritis.
3. Upotreba ekstrakta fermentiranih pšeničnih klica (Avemar®) i protuupalnog sredstva, naznačeno time da je za pripravu lijeka za tretman ili prevenciju ili poboljšanje artritisa.
4. Upotreba prema patentnom zahtjevu 3, naznačeno time da protuupalno sredstvo jeste nesteroidno protuupalno sredstvo.
5. Upotreba prema patentnom zahtjevu 4, naznačeno time da nesteroidno protuupalno sredstvo jeste dilkofenak.
6. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži učinkovitu količinu ekstrakta fermentiranih pšeničnih klica (Avemar®) u kombinaciji s protuupalnim sredstvom i farmaceutski prihvatljivim nosačem.
7. Farmaceutski pripravak prema patentnom zahtjevu 6, naznačeno time da protu-upalno sredstvo jeste nesteroidno protuupalno sredstvo.
8. Farmaceutski pripravak prema patentnom zahtjevu 7, naznačeno time da nesteroidno protuupalno sredstvo jeste dilkofenak.
9. Metoda tretmana ili prevencije ili poboljšanje artritisa kod sisavaca uključujući ljude, naznačeno time da obuhvaća davanje rečenom sisavcu kod kojeg je ovaj tretman ili prevencija ili poboljšanje poželjan, učinkovite količine fermentiranih pšeničnih klica (Avemar®).
10. Metoda iz patentnog zahtjeva 9, naznačeno time da dalje sadrži davanje protu-upalnog sredstva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0202638A HUP0202638A3 (en) | 2002-08-09 | 2002-08-09 | Use of fermented wheat-germ extract for preparation of antiphlogistic compositions |
| PCT/HU2003/000065 WO2004014406A1 (en) | 2002-08-09 | 2003-08-08 | Use of fermented wheat germ extract as anti-inflammatory agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050114A2 true HRP20050114A2 (en) | 2005-10-31 |
Family
ID=89980690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050114A HRP20050114A2 (en) | 2002-08-09 | 2005-02-03 | Use of fermented wheat germ extract as anti-inflammatory agent |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1536809A1 (hr) |
| JP (1) | JP2006501214A (hr) |
| KR (1) | KR20050059066A (hr) |
| CN (1) | CN1674924A (hr) |
| AU (1) | AU2003255854A1 (hr) |
| BR (1) | BR0313589A (hr) |
| CA (1) | CA2494744A1 (hr) |
| EA (1) | EA007844B1 (hr) |
| HR (1) | HRP20050114A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0202638A3 (hr) |
| IL (1) | IL166732A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA05001469A (hr) |
| NO (1) | NO20051168L (hr) |
| PL (1) | PL375391A1 (hr) |
| WO (1) | WO2004014406A1 (hr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2908998A1 (fr) * | 2006-11-24 | 2008-05-30 | Bao Quoc Ho | Nouveau produit enzymatique et son utilisation. |
| HUP0900614A2 (en) | 2009-09-29 | 2011-05-30 | Mate Dr Hidvegi | Preparation comprising dehydrated, fermented material with amorphous crystaline structure and process for its production |
| WO2010135580A2 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | The Regents Of The University Of California | Fermented wheat germ proteins (fwgp) for the treatment of cancer |
| US20120164132A1 (en) * | 2010-08-02 | 2012-06-28 | Mate Hidvegi | Anticancer and immunomodulating molecules and fractions containing said molecules, and process for preparing said fractions and said molecules from fermented vegetal material, and their uses |
| GB201108560D0 (en) | 2011-05-20 | 2011-07-06 | 3 Ch Ltd | Use of fermented wheat germ in the treatment of inflammatory bowel disease |
| GB201110746D0 (en) | 2011-06-23 | 2011-08-10 | Biropharma Uk Ltd | Wheat germ derived material |
| JP6115995B2 (ja) * | 2013-04-24 | 2017-04-19 | 株式会社日清製粉グループ本社 | 非酵素的糖化反応抑制剤 |
| CN104381450A (zh) * | 2014-10-15 | 2015-03-04 | 张士远 | 治疗胃粘膜损伤的保健牛奶及其制备方法 |
| WO2017196048A1 (ko) * | 2016-05-11 | 2017-11-16 | 씨제이제일제당 (주) | 밀배아 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선 외용제 조성물 |
| WO2018056600A1 (ko) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | 씨제이제일제당 (주) | 밀배아 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부진정 외용제 조성물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07242537A (ja) * | 1994-03-04 | 1995-09-19 | Kibun Foods Inc | 抗炎症活性物質の製造方法および抗炎症剤 |
| JPH08337536A (ja) * | 1995-06-14 | 1996-12-24 | Asahi Breweries Ltd | 抗活性酸素作用剤並びにこれを有効成分とする抗活性酸素剤、化粧料、食品及び医薬品 |
| HU223344B1 (hu) * | 1997-08-13 | 2004-06-28 | Máté Hidvégi | Immunstimuláns és metasztázist gátló fermentált, szárított anyag, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás az előállítására és alkalmazásai |
-
2002
- 2002-08-09 HU HU0202638A patent/HUP0202638A3/hu unknown
-
2003
- 2003-08-08 EP EP03784303A patent/EP1536809A1/en not_active Withdrawn
- 2003-08-08 WO PCT/HU2003/000065 patent/WO2004014406A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 EA EA200500326A patent/EA007844B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-08 BR BR0313589-6A patent/BR0313589A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 MX MXPA05001469A patent/MXPA05001469A/es unknown
- 2003-08-08 PL PL03375391A patent/PL375391A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 KR KR1020057002283A patent/KR20050059066A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 CA CA002494744A patent/CA2494744A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-08 JP JP2004527076A patent/JP2006501214A/ja active Pending
- 2003-08-08 CN CNA038189003A patent/CN1674924A/zh active Pending
- 2003-08-08 AU AU2003255854A patent/AU2003255854A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-03 HR HR20050114A patent/HRP20050114A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-02-07 IL IL16673205A patent/IL166732A0/xx unknown
- 2005-03-04 NO NO20051168A patent/NO20051168L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0202638A3 (en) | 2007-08-28 |
| HU0202638D0 (hr) | 2002-10-28 |
| EP1536809A1 (en) | 2005-06-08 |
| NO20051168L (no) | 2005-03-04 |
| EA200500326A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA007844B1 (ru) | 2007-02-27 |
| CA2494744A1 (en) | 2004-02-19 |
| MXPA05001469A (es) | 2005-06-06 |
| BR0313589A (pt) | 2005-07-12 |
| KR20050059066A (ko) | 2005-06-17 |
| HUP0202638A2 (hu) | 2004-06-28 |
| PL375391A1 (en) | 2005-11-28 |
| AU2003255854A1 (en) | 2004-02-25 |
| JP2006501214A (ja) | 2006-01-12 |
| IL166732A0 (en) | 2006-01-15 |
| CN1674924A (zh) | 2005-09-28 |
| WO2004014406A1 (en) | 2004-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20050114A2 (en) | Use of fermented wheat germ extract as anti-inflammatory agent | |
| WO1991013627A1 (en) | Tripterygium wilfordii hook f extracts and components thereof for immunosuppression | |
| WO2006106350A1 (en) | Anti-inflammatory formulation | |
| EP1032408A1 (en) | Galenic preparation for prevention and treatment of hepatocarcinoma | |
| AU5502598A (en) | New treatment for joint inflammation | |
| US20070142266A1 (en) | Combination comprising a P-gp inhibitor and an anti-epileptic drug | |
| WO2001056609A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung für die behandlung einer durch arzneimittel induzierten hyperhomocysteinämie | |
| WO2021213232A1 (zh) | 一种中药组合物在制备治疗或预防高血脂症的药物中的应用 | |
| CN101167937A (zh) | 一种治疗风湿或类风湿的中药组合物贴膏及其制备方法 | |
| Consolo et al. | Delayed absorption of phenylbutazone caused by desmethylimipramine in humans | |
| KR100851938B1 (ko) | 방광 질환의 치료를 위한 카프-오피에이트 작용제 | |
| WO1999022748A1 (fr) | Remedes pour la recto-colite hemorragique | |
| WO2018004379A1 (ru) | Средство в виде капсулы для лечения заболеваний суставов | |
| KR100472408B1 (ko) | 골다공증 치료용 생약조성물의 제조방법 | |
| US20050266106A1 (en) | Use of fermented wheat germ extract as anti-inflammatory agent | |
| JPH0780777B2 (ja) | 抗高脂血症剤 | |
| US7556828B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of BPH and preparation thereof | |
| CN113133997B (zh) | 一种含小檗碱的药物组合物及其用途 | |
| CN100579567C (zh) | 一种中药制剂在制备预防冠心病药物中的用途 | |
| Chaube et al. | A novel ayurvedic anti diabetic medicine | |
| JPH1129488A (ja) | ピコスルファートナトリウムを含有する医薬組成物 | |
| JP3051375B2 (ja) | 共役リノール酸を有効成分とする抗アレルギー剤 | |
| Rajesham | IN SILICO DOCKING STUDIES FOR SELECTED ALKALOID COMPOUNDS FOR NEPHROPROTECTIVE ACTIVITY | |
| JPS6232725B2 (hr) | ||
| JPH07316062A (ja) | 医薬用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050714 Year of fee payment: 3 |
|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |