EA006754B1 - Ингалятор контролируемой дозы - Google Patents

Ингалятор контролируемой дозы Download PDF

Info

Publication number
EA006754B1
EA006754B1 EA200400730A EA200400730A EA006754B1 EA 006754 B1 EA006754 B1 EA 006754B1 EA 200400730 A EA200400730 A EA 200400730A EA 200400730 A EA200400730 A EA 200400730A EA 006754 B1 EA006754 B1 EA 006754B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
actuator
dose
hole
inhaler according
weight
Prior art date
Application number
EA200400730A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400730A1 (ru
Inventor
Ребекка Джэйн Дэвис
Дэвид Гэндертон
Дэвид Эндрю Льюис
Брайан Джон Миакин
Original Assignee
Кьези Фармасьютичи С. П. А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кьези Фармасьютичи С. П. А. filed Critical Кьези Фармасьютичи С. П. А.
Publication of EA200400730A1 publication Critical patent/EA200400730A1/ru
Publication of EA006754B1 publication Critical patent/EA006754B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters

Abstract

В изобретении описаны исполнительные механизмы (2) для вытеснительного ингалятора контролируемой дозы (pMDI) с просверленными лазером отверстиями и системы для распыления раствора лекарственного аэрозоля, которые содержат такие исполнительные механизмы (2). В частности, описана оптимизация выходных характеристик лекарственных растворов в гидрофторалканах (HFAs) за счет использования pMDI, имеющих исполнительные механизмы (2) с просверленными лазером отверстиями специфических размеров. Более того, исполнительные механизмы (2) в соответствии с настоящим изобретением позволяют использовать составы растворов с высоким содержанием этилового спирта и с высоким отношением этилового спирта к активным ингредиентам и, следовательно, позволяют использовать плохорастворимые активные ингредиенты в составах растворов, а также позволяют использовать составы растворов, которые, главным образом, не содержат компонентов с низкой летучестью.

Description

Настоящее изобретение имеет отношение к созданию исполнительных механизмов, предназначенных для вытеснительного ингалятора контролируемой дозы (ρΜΌΙ), и к системам для распыления раствора лекарственной аэрозоли, которые содержат такие исполнительные механизмы. В частности, настоящее изобретение имеет отношение к оптимизации выходных характеристик растворов лекарственного средства в гидрофторалканах (НЕАк) за счет использования ρΜΌΙ, имеющих исполнительные механизмы с просверленными лазером отверстиями специфических размеров. Более того, исполнительные механизмы в соответствии с настоящим изобретением позволяют использовать составы растворов с высоким содержанием этилового спирта и с высоким отношением этилового спирта к активным ингредиентам и, следовательно, позволяют использовать плохорастворимые активные ингредиенты в составах растворов, а также позволяют использовать составы растворов, которые, главным образом, не содержат компонентов с низкой летучестью.
Фармацевтические составы растворов в гидрофторалканах, которые используют в соответствии с настоящим изобретением, могут быть залиты в контейнеры, подходящие для выпускания фармацевтических композиций в виде аэрозоля. Контейнеры обычно содержат баллон, который может выдерживать давление насыщенного пара НЕА газа-вытеснителя, например баллон, изготовленный из пластика или из стекла с пластиковым покрытием, а преимущественно из металла, например из нержавеющей стали или алюминия, причем металл преимущественно анодирован, имеет органическое покрытие, например покрытие лаком, и/или пластиковое покрытие (АО 00/30608), при этом баллон закрыт дозирующим клапаном. Дозирующий клапан содержит дозирующую камеру и предназначен для выпускания контролируемого количества состава при его срабатывании, а также содержит прокладку для предотвращения утечки газа-вытеснителя через клапан. Прокладка может быть изготовлена из любого подходящего эластомерного материала, такого как, например, полиэтилен низкой плотности, хлорбутил, белый и черный бутадиенакрилонитрильные каучуки, бутилкаучук и неопрен. Клапаны из термоэластопласта описаны в публикации АО 92/11190, причем клапаны, которые содержат каучук на основе сополимера этилена, пропилена и диенового мономера (ΕΡΌΜ), являются особенно предпочтительными. Подходящие клапаны могут быть закуплены у известных производителей аэрозольной техники, например на фирмах Уа1о18 (Франция) (например, ΌΕ10, ΌΕ30, ΌΕ31, ΌΕ60), Векрак РЬС (Великобритания) (например, ВК300, ВК356, ВК357) и 3М-№о1ес1ийс Ыб. (Великобритания) (например, Зргауткег™).
Уплотнения клапана, в особенности уплотняющие прокладки, а также уплотнения вокруг дозирующей камеры преимущественно изготавливают из материала, который является инертным и стойким к экстрагированию в содержимое состава, особенно когда содержимое включает в себя этиловый спирт.
Клапаны, а в особенности дозирующие камеры, преимущественно изготавливают из материала, который является инертным и стойким к деформации за счет содержимого состава, особенно когда содержимое включает в себя этиловый спирт. В качестве примера особенно предпочтительных материалов для изготовления дозирующей камеры можно привести полиэфиры, например полибутилентерефталат (РВТ) и ацетали, а в особенности РВТ.
Шток клапана выходит из дозирующего клапана и действует в качестве канала для пропускания контролируемой дозы в узел сопла, расположенный в корпусе исполнительного механизма, причем шток клапана имеет опору в указанном корпусе.
Материалы для изготовления дозирующей камеры и/или штока клапана преимущественно являются фторированными, частично фторированными или пропитанными веществами, содержащими фтор, для того, чтобы повысить стойкость к отложению (осаждению) лекарственного средства.
Каждый заполненный контейнер перед началом использования обычно вводят в подходящее канализирующее устройство для образования ингалятора контролируемой дозы, предназначенного для введения лекарства в легкие или носовую полость пациента. В качестве примеров подходящих канализирующих устройств можно привести клапанный исполнительный механизм и цилиндрический или конусоподобный канал, через который лекарство может быть выпущено из заполненного контейнера через дозирующий клапан в нос или рот пациента, например через мундштук исполнительного механизма.
В типичном устройстве (фиг. 1) шток клапана 7 имеет опору в узле сопла, который содержит вставку 5 исполнительного механизма с отверстием 6 исполнительного механизма, ведущим в расширительную камеру. Традиционные исполнительные механизмы для вытеснительного ингалятора контролируемой дозы имеют диаметры отверстия исполнительного механизма от 0,25 до 0,42 мм и длину отверстия (канала) от 0,30 до 1,7 мм. В других типах исполнительных механизмов длины могут варьировать. В международной заявке АО 01/19342 указаны диаметры отверстия исполнительного механизма в диапазоне от 0,15 до 0,45 мм, а преимущественно от 0,2 до 0,45 мм. Таким образом, в соответствии с этой известной ссылкой преимущественно используют малые диаметры отверстий, например 0,25 мм или меньше, а преимущественно 0,22 мм, так как это позволяет получать более высокую ЕРМ (массу мелких частиц) и более низкое отложение материала в горле. Более того, утверждается, что диаметр 0,15 мм является особенно предпочтительным. Однако в этой известной публикации не показано, как можно получать диаметры отверстий исполнительных механизмов менее 0,2 мм. Примеры относятся только к ρΜΌΙκ, имеющим отверстия исполнительных механизмов 0,22, 0,33 и 0,50 мм. Таким образом, несмотря на то, что имеется ссылка на использование малого отверстия исполнительного механизма с диаметром менее 0,2 мм,
- 1 006754 в известной ссылке не показано, как можно получать такие малые отверстия с высокой точностью, то есть с жестко контролируемыми допусками.
В публикации АО 01/58508 раскрыт исполнительный механизм для ингалятора контролируемой дозы, содержащей сжиженный газ-вытеснитель и лекарство. Исполнительный механизм содержит узел сопла, имеющий сквозной проточный канал, образованный за счет внутренней камеры, имеющей впуск и выпуск; причем выпуск образован в части указанного узла сопла и имеет сквозной выходной канал. Выходной канал имеет узкий участок, на котором диаметр канала составляет 0,3 мм или меньше, причем узкий участок имеет длину 0,5 мм или меньше; при этом узкий участок может иметь сужение с диаметром меньше 0,3 мм. В соответствии с публикацией АО 01/58508 повышенная степень отложения материала, которая наблюдается при использовании отверстий сопла, имеющих диаметр 0,3 мм или меньше, может быть понижена до уровня, который наблюдается при использовании отверстий сопла с большими диаметрами, или меньше этого уровня, однако, все еще при получении фракций очень мелких частиц, которые могут быть получены за счет использования отверстий сопла с малыми диаметрами (0,3 мм или меньше). Это можно получить за счет ограничения длины участка канала сопла с диаметром 0,3 мм или меньше до 0,5 мм или меньше.
В публикации АО 99/55600 раскрыта система для доставки лекарственного аэрозоля, имеющая стойкий к засорению клапан контролируемой дозы с металлическим штоком клапана, предназначенная преимущественно для использования с не содержащими СРС составами растворов, с использованием содержащего водород газа-вытеснителя, такого как 134а и/или 227, и этилового спирта. Более того, в этой публикации раскрыты ингалятор контролируемой дозы и аэрозоль. Исполнительный механизм содержит узел сопла и мундштук, причем узел сопла образует отверстие для входа конца штока клапана и второе отверстие для сообщения с другим отверстием, направленным в мундштук, при этом второе отверстие имеет диаметр меньше 0,4 мм, а преимущественно около 0,3 мм.
Ингаляторы контролируемой дозы предназначены для выпускания фиксированной единичной дозы лекарства за счет инициирования впрыска, содержащего, например, от 25 до 250 мкг лекарства, в зависимости от объема используемой дозирующей камеры.
На фиг. 1 показан традиционный вытеснительный ингалятор контролируемой дозы, который содержит контейнер 1, исполнительный механизм 2, дозирующий клапан 3 со штоком клапана 7, ротовую трубку 4 и узел сопла, который содержит вставку 5 исполнительного механизма и отверстие 6 исполнительного механизма.
На фиг. 2, 3 и 4 показан традиционный узел сопла исполнительного механизма. На фиг. 3 показано сечение по линии 2-2 фиг. 2, а на фиг. 4 показана с увеличением заключенная в окружность часть фиг. 3.
На фиг. 2-4 показано, что традиционный вытеснительный ингалятор контролируемой дозы имеет участок корпуса 10 исполнительного механизма, в который может быть введен вытеснительный контейнер 1, содержащий раствор лекарственного аэрозоля, причем контейнер 1 может быть закреплен при помощи ребер 11.
Узел сопла 14 участка корпуса 10 имеет расточку 15, в которую входит шток клапана 7 контейнера 1. Конец штока упирается в ступеньку 16 на основании, так что при нажиме на контейнер 1 клапан 3 открывается и происходит выпуск под давлением единичного контролируемого количества лекарственного средства в его газе-носителе.
Доза проходит вниз в канал 17 в узле сопла 14 и далее через канал 18 (имеющий соответствующую длину), например через цилиндрическую расточку, до выпускного сопла 20 (имеющего соответствующий диаметр), а затем через мундштук 22 участка корпуса 10 исполнительного механизма.
Форма и направление выпускаемой струи и рассеивание капель или частиц в ней имеют критическое значение для эффективного получения пациентом контролируемой дозы.
Традиционное выпускное сопло 20 расположено в цилиндрической выемке 23 в узле сопла 14, имеющей участок 24 с параллельными боковыми стенками и основание 26 в виде усеченного конуса. Для того чтобы пациент мог ввести мундштук с правильной ориентацией для приема аэрозоля, одновременно удерживая рукой участок корпуса 10 исполнительного механизма и контейнер 1 под удобным углом, ось мундштука 22 имеет наклон под тупым углом около 105° относительно участка корпуса 10 исполнительного механизма и узла сопла 14. За счет такой геометрии выемка 23 не является перпендикулярной к поверхности узла сопла 14, поэтому одна из боковых сторон участка 24 с параллельными боковыми стенками короче, чем другая.
Размер выпускного сопла 20 (диаметр отверстия исполнительного механизма) и выемки 23 выбраны таким образом, что выпускаемая струя не соударяется с боковыми стенками выемки 23.
Проблема известных распылительных насадок (выпускных сопел) для ингалятора заключается в том, чтобы обеспечить оптимальное сопряжение размеров канала 18 (длины отверстия исполнительного механизма) и сопла 20 (диаметра отверстия исполнительного механизма) для конкретного состава лекарственного средства и газа-вытеснителя. Различные лекарственные средства имеют различные характеристики текучести и характеристики дисперсии (причем особенно сильное различие наблюдается между суспензиями, в которых диспергированы частицы лекарственного средства, и растворами, в которых лекарственное средство полностью растворено). Поэтому зачастую трудно обеспечить оптимальный баланс между формой струи, объемом полной дозы и длительностью выпускания струи.
Уже было показано (Бе\у15 Ό.Ά. е! а1., КекртаФгу Эгид Эейуегу, VI, 363-364, 1998), что при использовании известных исполнительных механизмов для доставки вытесняемых при помощи НРЛ составов
- 2 006754 растворов аэрозоля снижение диаметра отверстия от 0,42 до 0,25 мм приводит к увеличению дозы мелких частиц (ΡΡΌ) полученного аэрозоля.
Определение дозы ΡΡΌ можно рассматривать как прямое измерение частиц аэрозоля, подходящих для отложения и удержания в дыхательных путях; ΡΡΌ определяют как массу частиц, осажденных со ступени 3 каскадного (ступенчатого) импактора Андерсена на фильтре (частицы с аэродинамическим диаметром меньше 4,7 мкм).
Распределение аэродинамических частиц по размерам (гранулометрический состав) в композиции аэрозоля определяют с использованием многоступенчатого каскадного импактора в соответствии с процедурой, описанной в европейской фармакопее (Еигореап Рйагшасорое1а 2иб ебШогт 1995, рай ν.5.9.1, радек 15-17). Обычно для этого используют каскадный импактор Андерсена (АС1). Отложение лекарственного средства на каждой пластине (ступени) АС1 определяют с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР). Среднюю контролируемую (выпущенную) дозу вычисляют путем суммирования отложений в исполнительном механизме и в ступенях АС1; среднюю доставленную дозу вычисляют путем суммирования отложений в АС1. Определение средней вдыхаемой дозы (то есть дозы мелких частиц, ΡΡΌ) можно рассматривать как прямое измерение частиц аэрозоля, подходящих для отложения и удержания в дыхательных путях; ΡΡΌ определяют как массу частиц, осажденных со ступени 3 (§3) на фильтре (АР). Эти частицы имеют аэродинамический диаметр <4,7 мкм. Более мелкие частицы, которые имеют аэродинамический диаметр <1,1 мкм, соответствуют фракции, полученной со ступени 6 на фильтре.
Доза ΡΡΌ может быть также выражена как процент дозы на выходе клапана или уловленной (Уловленная доза) дозы (то есть в виде фракции мелких частиц: ΡΡΡ<4,7 мкм или ΡΡΡ<1,1 мкм). Вес впрыска измеряют путем взвешивания каждого контейнера до и после срабатывания.
Содержащие НРА составы растворов обычно также содержат сорастворитель, обычно спирт, особенно этиловый спирт, для растворения активного ингредиента в газе-вытеснителе. Концентрацию такого сорастворителя (например, этилового спирта) выбирают в зависимости от концентрации и характеристик растворимости активного ингредиента. При увеличении концентрации этилового спирта пропорционально увеличивается количество движения (произведение массы на скорость) капель аэрозоля, выходящих из отверстия исполнительного механизма. Имеющие высокое количество движения капли интенсивно осаждаются в ротоглоточных путях, в ущерб дозе, которая проникает в нижние дыхательные пути (то есть в ущерб вдыхаемой фракции или фракции мелких частиц (ΡΡΡ)).
Технической проблемой, которую решает настоящее изобретение, является создание исполнительных механизмов вытеснительного ингалятора контролируемой дозы с оптимизацией выходных характеристик составов растворов лекарственного средства в гидрофторалканах (НРАк). В частности, технической проблемой, которую решает настоящее изобретение, является создание исполнительных механизмов с чрезвычайно эффективным распылением содержащих НРА составов растворов, имеющих высокие уровни этилового спирта и высокие отношения этилового спирта к активному ингредиенту, то есть имеющих фракцию мелких частиц (то есть частиц с диаметром меньше 4,7 мкм), составляющую по меньшей мере 50%, преимущественно по меньшей мере 60%, а еще лучше по меньшей мере 70%, и оптимальный баланс формы струи, полного объема дозы и длительности выпускания струи. Более того, следует исключить проблемы закупоривания (блокировки) и засорения, вызванные осаждением материала.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается исполнительный механизм с отверстием исполнительного механизма, имеющим диаметр меньше 0,20 мм по всей длине отверстия исполнительного механизма, а преимущественно имеющим диаметр в диапазоне от 0,10 до 0,20 мм, а еще лучше от 0,11 до 0,18 мм, в частности от 0,12 до 0,18 мм по всей длине отверстия исполнительного механизма, причем диаметры 0,12, 0,14, 0,16 и 0,18 мм являются особенно предпочтительными. Диаметр отверстия может быть различным на впуске и выпуске отверстия исполнительного механизма, однако, должен лежать в заданном диапазоне по всей длине отверстия исполнительного механизма. Предпочтительными комбинациями диаметров отверстия на впуске и выпуске (мм) являются 0,12/0,18, 0,18/0,12, 0,14/0,18, 0,18/0,14, 0,16/0,18, 0,18/0,16, 0,12/0,16, 0,16/0,12, 0,14/0,16 и 0,16/0,14. Малые диаметры отверстия исполнительного механизма получают за счет использования лазера для сверления отверстий исполнительного механизма. За счет использования лазера для сверления отверстий исполнительного механизма получают очень высокую точность, до нескольких микрон, гладкую внутреннюю поверхность, жестко контролируемые допуски на конусность и на размер, входной угол отверстий до 10° и минимальное повреждение за счет нагрева. Таким образом, настоящее изобретение создает альтернативу существующим технологиям формовки и позволяет создавать исполнительные механизмы для рМЭ1 с весьма малыми диаметрами отверстий исполнительного механизма, с жестко контролируемыми допусками, что необходимо для того, чтобы обеспечить жестко контролируемую воспроизводимость единичной дозы лекарства при каждом срабатывании устройства.
В дополнение к диаметру отверстия исполнительного механизма, длина отверстия исполнительного механизма также является основной характеристикой в соответствии с настоящим изобретением. Преимущественно, отверстие исполнительного механизма имеет длину в диапазоне от 0,60 до 1,00 мм, а предпочтительнее от 0,60 до 0,80 мм.
- 3 006754
Например, лазер на парах меди (СУБ) (ОхРогб Бакегк Б!б.) может быть использован для создания исполнительных механизмов с жестко контролируемыми допусками диаметра отверстия и длины отверстия.
Размеры отверстий исполнительных механизмов проверяют с использованием микроскопа Мйи!оуо ТМ \УР20Х и Эо1ап-1еппег Р1Ьег1йе.
В соответствии с настоящим изобретением специфические комбинации диаметра отверстия исполнительного механизма и длины отверстия позволяют получать исполнительные механизмы с улучшенными характеристиками исключения закупоривания и засорения, в частности, в сочетании с использованием растворов лекарственного средства в гидрофторалканах, имеющих высокое содержание этилового спирта и/или воды и высокое отношение этилового спирта к активному ингредиенту, а также имеющих низкое содержание или не имеющих компонентов с низкой летучестью, таких как глицерин. Вода может присутствовать в качестве сорастворителя в количестве до 5% по весу. Более того, присутствие воды позволяет улучшать химическую стойкость некоторых активных ингредиентов.
Длиной отверстия исполнительного механизма (узла сопла) в соответствии с настоящим изобретением называют расстояние между внешней стороной (выпуск) и внутренней поверхностью (впуск), которые за счет конструкции узла сопла являются параллельными.
В соответствии с настоящим изобретением раствор лекарственного аэрозоля содержит активный ингредиент, а преимущественно кортикостероид, выбранный из группы, в которую входят беклометазон дипропионат, будезонид, дэксбудезонид, циклезонид, флутикасон пропионат и мометазон пропионат, βагонист, выбранный из группы, в которую входят формотерол, салметерол хинафоат и ТА 2005; гидрофторуглеродный газ-вытеснитель, такой как НРА 134а, НРА 227 и их смеси; а также содержит этиловый спирт в качестве сорастворителя, в количестве по меньшей мере 7% по весу, преимущественно по меньшей мере 15% по весу, а еще лучше до 20 или 25% по весу или больше, в пересчете на вес раствора, причем отношение этилового спирта к активному ингредиенту составляет по меньшей мере 20:1, преимущественно 30:1, а еще лучше по меньшей мере 35:1 по весу; и, возможно, компонент с низкой летучестью, такой как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и изопропилмиристат, в количестве от 0 до 0,5% по весу, в пересчете на вес раствора; причем этот раствор используют в вытеснительном ингаляторе контролируемой дозы, который содержит контейнер, снабженный дозирующим клапаном, и исполнительный механизм в соответствии с настоящим изобретением, описанные выше.
Другие предпочтительные составы растворов содержат лекарство, которое может быть введено в легкие для обеспечения системного терапевтического воздействия.
Использование описанных выше составов растворов лекарственного аэрозоля в соответствии с настоящим изобретением в вытеснительном ингаляторе контролируемой дозы, который содержит исполнительный механизм в соответствии с настоящим изобретением, описанный выше, приводит к получению системы для введения раствора лекарственного аэрозоля, которая создает лекарство в виде аэрозоля, имеющего фракцию мелких частиц, составляющую по меньшей мере 50%, и оптимальный баланс формы струи, полного объема дозы и длительности выпускания струи. Более того, в такой системе решена проблема закупоривания и засорения в результате осаждения материалов за счет использования состава раствора, который, главным образом, не содержит компонентов с низкой летучестью, то есть содержит ориентировочно от 0 до 0,5%, преимущественно ориентировочно от 0 до 0,3%, а еще лучше от 0 до 0,1% по весу компонента с низкой летучестью, такого как глицерин. Использование составов растворов такого рода позволяет получать частицы с ММАЭ (с массовым медианным аэродинамическим диаметром) <2. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением получают раствор лекарственного аэрозоля для системы введения раствора лекарственного аэрозоля, которая содержит исполнительный механизм с весьма эффективным распылением, в сочетании с составами растворов, которые включают в себя, главным образом, активный ингредиент, этиловый спирт и гидрофторуглерод в качестве газа-вытеснителя. Если в составе раствора и присутствуют другие добавки, то они присутствуют только в таком количестве, которое не оказывает никакого вредного влияния на ММАИ распыленных частиц.
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения конструкцию сопла изготавливают в виде отдельной вставки исполнительного механизма, которую вводят в узел сопла 14. Альтернативно или дополнительно, узел сопла может быть отдельным компонентом, который вводят в участок корпуса 10.
Преимущественно, вставки исполнительного механизма изготавливают из алюминия или нержавеющей стали, с использованием лазера на парах меди (СУБ) для микросверления пластика, в результате чего происходит повреждение за счет сильного нагрева. Однако в соответствии с одним из вариантов изобретения возможно производить сверление лазером пластиков без повреждения за счет нагрева, за счет использования удвоенной частоты с выхода лазера СУБ. Это позволяет получать три длины волны в ультрафиолетовой области спектра, например 255, 271 и 289 нм. При использовании этих длин волны в ультрафиолетовой области спектра можно производить сверление пластиков с высокой точностью без повреждения за счет нагрева.
Любые виды известных вставок исполнительного механизма или конструкций сопла (например, описанных в СВ-А-2276101 и \УО 99/12596) могут быть снабжены просверленными лазером отверстия
- 4 006754 ми. Преимущественно, вставки исполнительного механизма или конструкции сопла изготавливают из алюминия или нержавеющей стали.
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения алюминиевый узел сопла, известный как СЫеы Лс( р1есе, снабжают просверленньм лазером отверстием. На фиг. 5 и 6 показаны размеры узла 'СЫеы Ле1 р1есе, который используют в примерах настоящего изобретения. На фиг. 5 показан вид спереди Т-образного узла сопла. На фиг. 6 показано сечение узла сопла по линии А-А фиг. 5. Узел 'СЫеы Ле( р1есе представляет собой отдельный компонент, который вводят в участок корпуса 10. Более подробное описание этого узла приведено в публикации \ХО 99/12596.
Узел сопла (30) имеет форму буквы Т и содержит верхнюю перекладину, образованную двумя ребрами (31, 32), которые вводятся в два гнезда и удерживаются в них, причем эти гнезда предусмотрены в двух оболочках, образующих устройство. Узел сопла (30) содержит также вертикальный шток (33), более короткий, чем горизонтальная верхняя перекладина.
Вертикальный шток (33) содержит гнездо (34) с опорной поверхностью для полого штока вытеснительного контейнера.
В толще штока (33) просверлен канал (35), который соединяет гнездо (34) с мундштуком (22) устройства через отверстие (20), расположенное в выемке (36).
Примеры
Пример 1.
Узел СПек! 1е1 р1есе был использован в качестве модели алюминиевого узла сопла в примерах настоящего изобретения. После сверления алюминиевый узел сопла был установлен в модернизированном исполнительном механизме типа Векрак 630. Были также изготовлены испытательные образцы, которые использовали для проверки диаметров входного (впуск) и выходного (выпуск) отверстий. За счет регулировки мощности лазера и фокуса можно контролировать сходимость и расходимость отверстия. Размеры всех отверстий исполнительных механизмов проверяли с использованием микроскопа МИи1оуо ТМ \ХР20Х и По1ап-1еипет ИЬсг1йс.
Табл. 1 содержит размеры диапазона диаметров отверстий исполнительного механизма от 0,10 до 0,18 мм, с длиной отверстия 0,60 мм (и=2). Были получены отверстия различной формы в виде прорези, креста, клеверного листа и арахиса, имеющие площадь отверстия, сравнимую с площадью отверстия диаметром от 0,10 до 0,18 мм. Размеры отверстия в виде арахиса приведены в табл. 2. Также были получены отверстия исполнительного механизма в виде нескольких элементарных отверстий, размеры которых также приведены в табл. 2.
Таблица 1 Диаметры отверстий фрезерованных вставок исполнительного механизма с длиной отверстия 0,60 мм
Диаметр отверстия, мм 0,18 0,14 0,12 0,10
Длина отверстия, мм 0,60 0,60 0,60 0,60
Таблица 2 Диаметры фасонных отверстий или отверстий, образованных в виде нескольких элементарных отверстий, фрезерованных вставок исполнительного механизма
Площадь, мм 0,10 0,12 0,12
Форма отверстия арахис 2 отверстия* 4 отверстия*
* Элементарные отверстия имеют промежуток 0,5 мм.
За счет лазерного сверления алюминия может быть достигнута высокая точность изготовления. Указанное в табл. 2 отверстие в форме арахиса, имеющее площадь 0,10 мм, сравнимую с площадью отверстия традиционного исполнительного механизма, было получено при помощи двух операций лазерного сверления.
Пример 2.
Эксперимент примера 2 заключается в том, чтобы произвести выпускание составов, содержащих беклометазон дипропионат (ΒΌΡ), этиловый спирт и НРА 134а, с глицерином и без него, через вставку исполнительного механизма, введенную в модернизированный исполнительный механизм типа Векрак 630, в каскадный импактор Андерсена, работающий при 28,3 Ьмин-1. Были использованы два вида растворов, а именно 50 мкг в дозе (с 7% по весу этилового спирта, без глицерина) и 250 мкг в дозе (с 15% по весу этилового спирта и 1,3% по весу глицерина). Измеряли отложение лекарственного средства на исполнительном механизме, в горле и на ступенях импактора. Производили расчет доставленной дозы, массового медианного аэродинамического диаметра (ММАЭ), геометрического стандартного отклонения (СЗЭ). фракции мелких частиц <4,7 мкм (ΡΡΌ<4,7) и фракции мелких частиц <1,1 мкм (ΡΡΌ<ι,ι). Фракции ΡΡΌ были также выражены в виде % фракции дозы с выхода клапана (РРР<4,7, РРР<1,1). Вес впрыска определяли путем взвешивания рМЭ1 до и после срабатывания.
Данные для облака аэрозоля, получаемого при помощи просверленных лазером отверстий различных диаметров, имеющих длину 0,60 мм, для состава 250 мкг ΒΌΡ (сравнение, с глицерином) и состава 50 мкг ΒΌΡ (в соответствии с настоящим изобретением, без глицерина), приведены соответственно в табл. 3а и 3Ь. В табл. 4а и 4Ь приведены сравнительные данные для составов 250 мкг и 50 мкг ΒΌΡ с просверленными лазером отверстиями, имеющими длину отверстия 0,30 мм.
- 5 006754
Таблица За Сравнительные данные для состава ΒϋΡ 250 мкг (с 15% по весу этилового спирта и 1,3% по весу глицерина), для просверленных лазером отверстий различных диаметров, имеющих длину 0,60 мм
Диаметр впуска (мм) 0.30 0.22 0.18 0.14 0.12
Длина (мм) 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
Уловленная доза 252.22 250.11 246.84 250.96 251.38
Доставленная доза 235.60 232.15 233.65 133.63 234.65
Доза в исп. 16.63 17.94 13.17 13.88 16.74
Доза в горле (мкг) 135.47 92.06 53.38 23.65 31.24
Ступень 0-2 (мкг) 20.46 25.52 21.20 20.97 32.04
Ступень 0-2 (%) 8.11 10.2 8.59 8.36 12.75
ΕΡϋ < 4.7мкм (мкг) 79.67 114.59 159.1 192.47 171.37
ЕРЕ < 4.7 (%) 31.59 45.82 64.45 76.69 68.17
Доза < 1.1 мкм (мкг) 11.93 12.62 18.44 23.27 19.79
ЕРЕ <1.1 мкм (%) 4.73 5.04 7.47 9.27 7.87
ΜΜΑϋ (мкм) 2.7 2.7 2.5 2.4 2.6
2.1 1.9 1.8 1.8 1.9
Средний вес 57.8 ± 58.5 ± 57.1 ± 58.1 ±0.5 55.4 ± 2.0
Таблица ЗЬ
Данные для состава ΒϋΡ 50 мкг (с 7 % по весу этилового спирта, без глицерина), для просверленных лазером отверстий различных диаметров, имеющих длину 0,60 мм
Диаметр впуска (мм) 0.3 0.22 0.18* 0.14* 0.12*
Длина (мм) 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
Уловленная доза 50.24 51.97 49.97 50.35 49.77
Доставленная доза 47.05 49.00 46.65 47.00 47.10
Доза в исп. 3.23 2.95 3.33 3.39 2.66
Доза в горле (мкг) 15.49 9.07 4.45 3.50 3.01
Ступень 0 - 2 (мкг) 1.33 1.62 1.11 1.22 1.47
Ступень 0-2 (%) 2.65 3.12 2.22 2.42 2.95
ΕΡϋ < 4.7 мкм (мкг) 30.2 38.34 41.08 42.25 42.63
ЕРЕ <4.7 (%) 60.11 73.77 82.21 83.91 85.65
Доза 2 1.1 мкм (мкг) 14.91 19.21 24.14 27.44 24.72
ЕРЕ <1.1 мкм (%) 29.68 36.96 48.31 54.5 49.67
ΜΜΑϋ (мкм) 1.1 1.1 1.0 0.9 1.0
2.0 1.9 1.9 1.9 1.9
Средний вес 59.8 ± 59.6 ± 61.7 ± 60.2 + 0.5 59.4 ± 0.9
* в соответствии с настоящим изобретением
Таблица 4а Сравнительные данные для состава ΒϋΡ 250 мкг (с 15% по весу этилового спирта и 1,3% по весу глицерина), для просверленных лазером отверстий различных диаметров, имеющих длину 0,30 мм
Диаметр впуска (мм) 0.30 0.22 0.14
Длина (мм) 0.3 0.3 0.3
Уловленная доза 265.66 261.45 254.91
Доставленная доза 243.05 242.80 242.65
Доза в исп. 22.63 18.64 12.27
Доза в горле (мкг) 136.75 100.16 27.58
Ступень 0-2 (мкг) 23.65 31.34 22.18
Ступень 0-2 (%) 8.90 11.99 8.70
ΕΡϋ < 4.7 мкм (мкг) 82.64 111.32 192.89
ЕРЕ <4.7 (%) 31.11 42.58 75.67
Доза £1.1 мкм (мкг) 12.39 12.97 22.23
ЕРЕ < 1.1 мкм (%) 8.66 4.96 8.72
ΜΜΑϋ (мкм) 2.8 3.0 2.5
2.2 2.1 1.8
Средний вес 58.0 ± 1.0 58.8 ±0.5 57.7 ± 0.3
Таблица 4Ь Сравнительные данные для состава ΒϋΡ 50 мкг (с 7% по весу этилового спирта, без глицерина), для просверленных лазером отверстий различных диаметров, имеющих длину 0,30 мм
Диаметр впуска (мм) 0.30 0.22 0.14
Длина (мм) 0.3 0.3 0.3
Уловленная доза 53.92 54.59 48.76
Доставленная доза 48.70 50.45 45.25
Доза в исп. 5.20 4.11 3.49
Доза в горле (мкг) 17.86 14.22 7.81
Ступень 0-2 (мкг) 2.52 3.21 4.43
Ступень 0 - 2 (%) 4.67 5.88 9.09
ΕΡϋ < 4.7 мкм (мкг) 28.34 33.06 33.03
ЕРЕ <4.7 (%) 52.56 60.56 67.74
Доза < 1.1 мкм (мкг) 14.90 15.17 21.35
ЕРЕ <1.1 мкм (%) 27.63 27.79 43.79
ΜΜΑϋ (мкм) 1.2 1.4 1.2
2.4 2.3 2.9
Средний вес 58.3 ±0.8 60.1+0.8 59.1 ±
-6006754
Данные для составов растворов ΒΏΡ 250 и 50 мкг, распыленных через отверстия исполнительных механизмов с длиной 0,60 и 0,30 мм, показывают очень четкое увеличение ТРТ<4;7 при уменьшении диаметра отверстия. Оптимальное соотношение диаметра отверстия и длины, а именно 0,14мм/0,60 мм для состава ΒΏΡ 250 мкг, дает 76,69% РРР<4,7 и ΜΜΑΏ 2,4. Однако улучшенные показатели для ТРТ<4,7, составляющие 83,91 и 85,65%, и для ΜΜΑΏ, составляющие 0,9 и 1,0, получают для состава ΒΏΡ 50 мкг без глицерина в соответствии с настоящим изобретением, при оптимальных соотношениях диаметра отверстия и длины 0,14/0,60 и 0,12/0,60, соответственно. Увеличение РРР<4;7 сопровождается снижением осаждения в горле и уменьшением ΜΜΑΏ по мере уменьшения диаметра отверстия. При этом осаждение в исполнительном механизме изменяется незначительно.
Сравнение для длин отверстия 0,60 и 0,30 мм показывает отсутствие разницы для состава ΒΏΡ 250 мкг с глицерином. Однако для состава ΒΏΡ 50 мкг без глицерина получают увеличение РРР<4;7 и уменьшение ΜΜΑΏ при увеличении длины отверстия. Для диаметра отверстия 0,14 мм получают РРР<4;7 83,91% при длине отверстия 0,60 мм, в то время как получают ТРТ<4;7 67,74% при длине отверстия 0,30 мм.
Подводя итог, можно утверждать, что исполнительные механизмы в соответствии с настоящим изобретением, имеющие диаметр отверстия в диапазоне от 0,12 до 0,18 мм и длину отверстия от 0,6 до 0,8 мм, в сочетании с составом раствора, главным образом, не имеющим компонентов с низкой летучестью, позволяют оптимизировать характеристики струи (такие как длительность выпускания струи и доля фракции мелких частиц).
Пример 3.
Данные, полученные для отверстия в форме арахиса, при использовании состава ΒΏΡ 250 и 50 мкг примера 2, приведены соответственно в табл. 5а и 5Ь. Данные для вставок исполнительного механизма с отверстием в виде множества элементарных отверстий приведены в табл. 6.
Таблица 5 а Сравнительные данные для состава ΒΏΡ 250 мкг
Форма Арахис
Площадь, сравнимая 0.1
Уловленная доза 80.14
Доставленная доза 11.95
Доза в исп. 68.22
Доза в горле (мкг) 3.65
Ступень 0-2 (мкг) 1.58
Ступень 0 - 2 (%) 1.97
ΕΡϋ 2 4.7 мкм (мкг) 6.7
ЕРЕ < 4.7 (%) 8.36
Доза 2 1.1 мкм (мкг) 2.00
ЕРЕ <1.1 мкм (%) 2.50
ΜΜΑϋ (мкм) (2.1)
С80 (2-5)
Таблица 5Ь Данные для состава ΒΏΡ 50 мкг (отверстие создано за счет двух операций сверления)
Форма Арахис
Площадь, сравнимая с 0.1
Уловленная доза (мкг) 45.12
Доставленная доза 41.2
Доза в исп. механизме 3.92
Доза в горле (мкг) 4.92
Ступень 0 - 2 (мкг) 3.8
Ступень 0-2 (%) 8.42
ΕΡϋ < 4.7 мкм (мкг) 32.48
ЕРЕ <4.7 (%) 71.99
Доза 2 1.1 мкм (мкг) 18.79
ЕРЕ 2 1.1 мкм (%) 41.64
ΜΜΑϋ (мкм) 1.2
<38ϋ 2.7
- 7 006754
Таблица 6 Данные для составов ΒΌΡ 250 и 50 мкг и вставок исполнительного механизма с отверстием в виде множества элементарных отверстий
ВЭР/Доза 250 мкг 50 мкг
Форма 2 4 2 отверстия 4
Площадь, сравнимая с 0.12 0.12 0.12 0.12
Уловленная доза (мкг) 225.35 204.17 48.96 45.98
Доставленная доза 207.97 180.95 46.05 43.65
Доза в исп. механизме 17.37 23.24 2.91 2.31
Доза в горле (мкг) 31.77 29.25 4.12 7.53
Ступень 0-2 (мкг) 30.42 24.58 1.97 4.34
Ступень 0-2 (%) 13.50 12.04 4.02 9.44
ΕΡϋ <4.7 мкм (мкг) 145.79 127.10 39.97 31.81
ЕРЕ < 4.7 (%) 64.69 62.25 81.64 69.18
Доза 2 1.1 мкм (мкг) 16.11 17.26 20.64 16.07
ЕРЕ < 1.1 мкм (%) 7.15 8.45 42.16 34.95
ΜΜΑϋ (мкм) 2.7 2.5 1.2 1.4
Θδϋ 1.9 1.9 2.0 2.7
Средний вес впрыска 52.613.0 47.1 ±4.1 59.410.6 56,01 1.6
Лучшие результаты были получены для состава ΒΌΡ 50 мкг без глицерина по сравнению с составом ΒΌΡ 250 мкг с глицерином. Никакого дополнительного увеличения РРР<47 для вставок исполнительного механизма с двумя и четырьмя элементарными отверстиями не удалось получить по сравнению с единственным отверстием (диаметр 0,14 мм).
Пример 4.
Влияние содержания этилового спирта для составов ΒΌΡ 250 и 50 мкг на характеристики распыления, с использованием для сравнения исполнительного механизма 0,22 мм Везрак, приведено в табл. 7а и 7Ъ, соответственно.
Оценка влияния содержания этилового спирта была проведена с использованием конфигурации диаметра отверстия исполнительного механизма 0,14 мм и длины отверстия 0,60 мм (0,14/0,60), для состава ΒΌΡ 50 мкг, содержащего 7, 15 и 25% этилового спирта. Также была проведена оценка для состава ΒΌΡ 250 мкг, содержащего 15 и 25% этилового спирта, с глицерином и без него. Характеристики струи оценивали визуально, а длительность выпускания дозы измеряли акустически.
Таблица 7а
Оценка влияния процента содержания этилового спирта на распыление состава ΒΌΡ 250 мкг с глицерином и без него, при использовании отверстия вставки исполнительного механизма 0,14, 0,6 (для сравнения использован исполнительный механизм 0,22 мм Везрак)
Везрак Просверленное лазером
Этиловый спирт (%) 15 15 25 25*
Уловленная доза 249.30 250.96 261.18 255.75
Доставленная доза 231.90 237.10 238.75 238.85
Доза в исп. 18.10 13.88 22.42 16.89
Доза в горле (мкг) 96.20 23.65 60.11 56.58
Ступень 0-2 (мкг) 26.60 20.97 45.68 13.35
Ступень 0 - 2(%) 10.60 8.36 17.49 5.22
ΕΡϋ < 4.7 мкм (мкг) 108.40 192.47 133.00 168.94
ЕРЕ < 4.7 (%) 43.50 76.69 50.92 66.06
Доза 2 1.1 мкм (мкг) 12.00 23.27 11.52 36.90
ЕРЕ < 1.1 мкм (%) 4.80 9.27 4.41 14.43
ΜΜΑϋ (мкм) 2.9 2.4 3.3 1.8
2.0 1.8 1.9 1.9
Средний вес 58.51 1.5 58.1 1 53.7 1 54.1 1
* без глицерина в составе
Таблица 7Ъ Оценка влияния процента содержания этилового спирта на распыление состава ΒΌΡ 50 мкг без глицерина, при использовании отверстия вставки исполнительного механизма 0,14, 0,6 (для сравнения использован исполнительный механизм 0,22 мм Везрак)
Везрак 0.22, Просверленное лазером
Этиловый спирт (%) 7 7 15
Уловленная доза (мкг) 49.0 50.35 48.3
Доставленная доза 44.9 47.0 46.2
Доза в исп. 4.2 3.4 2.2
Доза в горле (мкг) 6.7 3.5 4.9
Ступень 0-2 (мкг) 0.9 1.2 1.2
Ступень 0 - 2 (%) 1.9 2.4 2.5
ΕΡϋ <4.7 мкм (мкг) 37.2 42.3 40.0
ЕРЕ <4.7 (%) 76.0 83.9 82.8
Доза 2 1.1 мкм (мкг) 22.4 27.4 18.6
ЕРЕ <1.1 мкм (%) 45.8 54.5 38.4
ΜΜΑϋ (мкг) 0.9 0.9 1.2
Οδϋ 1.9 1.9 1.8
Средний вес впрыска 58.710.3 60.210.5 57.510.3
-8006754
Отверстие вставки исполнительного механизма 0,14, 0,6 было использовано для оценки влияния процента содержания этилового спирта на распыление составов ΒϋΡ 250 и 50 мкг. Даже при 25% этилового спирта в составе ΒϋΡ 250 мкг было получено значение 50,9% РРР<4д, превышающее значение для фракции РРР<4 7, которое можно получить в составе с 15% этилового спирта при использовании отверстия 0,22 мм традиционного исполнительного механизма Везрак. Однако следствием повышения содержания этилового спирта является также увеличение ΜΜΑϋ. Это может быть скорректировано путем исключения из состава или снижения в нем процентного содержания глицерина (или, вообще говоря, компонента с низкой летучестью). Это позволяет изменять состав в широком диапазоне и добиваться высокой загрузки лекарственным средством и эффективного распыления. Это дополнительно подтверждается результатами для состава ΒϋΡ 50 мкг (без глицерина), где не наблюдается потеря ЕРЕ<47, когда содержание этилового спирта повышают от 7 до 15%.
Пример 5.
Было проведено испытание на долговечность с использованием каскадного импактора Андерсена, для вспрысков 6-15 и вспрысков 191-200, чтобы произвести оценку закупоривания исполнительного механизма.
Результаты полных испытаний на долговечность, проведенных без чистки исполнительного механизма, приведены в табл. 8.
Таблица 8 Результаты полных испытаний на долговечность без чистки исполнительного механизма, для просверленных вставок исполнительного механизма, с использованием состава ΒϋΡ 250 мкг
15% этилового спирта, 1.3% 25% этилового
Отверстие 0.14, 0.6 0.18, 0.6 0.14 0.6
Вспрыски 6-15 191- 6-15 191-200 6-15 191-200
Уловленная доза 244.83 226.63 237.06 243.51 254.87 234.02
Доставленная доза 233.00 215.20 226.70 237.70 238.10 222.90
Доза в исп. 11.83 11.44 10.35 5.81 16.74 11.12
Доза в горле (мкг) 25.09 32.92 41.36 65.52 56.11 55.06
Ступень 0-2 (мкг) 25.61 60.88 25.24 27.34 13.96 21.99
Ступень 0-2 (%) 10.46 26.86 10.65 11.23 5.48 9.40
ΕΡϋ < 4.7 мкм (мкг) 182.30 121.39 160.10 144.84 168.06 145.85
ЕРЕ < 4.7 (%) 74.46 53.56 67.54 59.48 65.94 62.32
Доза <1.1 мкм (мкг) 16.92 9.44 14.60 16.51 36.02 29.07
ЕРЕ < 1.1 мкм (%) 6.91 4.17 6.16 6.78 14.13 12.42
ΜΜΑϋ (мкм) 2.6 3.5 2.7 2.6 1.8 2.1
Θ8ϋ 1.8 1.9 1.8 1.8 1.9 2.4
Средний вес 55.4 ± 55.5 ± 55.9 ± 55.2 ± 54.2 ± 52.2 ±
Полные испытания на долговечность были проведены с использованием состава ΒϋΡ 250 мкм. Из полученных результатов становится понятно, что эффективность распыления снижается в конце срока службы устройства с отверстием 0,14, 0,6. Наблюдается также существенное увеличение ΜΜΑϋ. При использовании состава, содержащего 25% этилового спирта и не содержащего глицерин, наблюдается малое увеличение ΜΜΑϋ и Ο8ϋ. Однако отсутствует изменение ЕРЕ<47 между началом и концом срока службы. Результаты, полученные с использованием отверстия 0,18, 0,6, показывают только небольшое снижение эффективности в течение срока службы.
Пример 6.
Наконец, на фиг. 7 показана связь длительности выпускания струи и дозы мелких частиц для просверленных лазером вставок исполнительного механизма, при использовании состава ΒϋΡ 250 мкг с 15% по весу этилового спирта и 1,3% по весу глицерина. Термин (0,14, 0,6) относится к исполнительному механизму с диаметром отверстия 0,14 мм и длиной отверстия 0,6 мм.
Подводя итог, можно прийти к выводу о том, что совместное уменьшение диаметра отверстия и длины отверстия позволяет получать более мелкое распыление. На фиг. 7 четко показано, что длительность выпускания струи увеличивается по мере снижения диаметра отверстия. Длительность выпускания струи свыше 1 с может быть получена при использовании отверстия диаметром 0,14 мм и длиной 0,6 мм, без потери ЕРЕ<4,7
Таким образом, подтверждается, что изменение диаметра и длины отверстий исполнительных механизмов влияет на скорость (длительность) выпускания струи и характеристики мелких частиц облака аэрозоля.
Пример 7.
В примере 7 была проведена проверка закупоривания исполнительного механизма и засорения устройства при использовании составов растворов с беклометазондипропионатом (ΒϋΡ, 250 мкг), с компонентом с низкой летучестью и без него.
В табл. 9 приведены результаты испытания исполнительного механизма.
-9006754
Таблица 9
Влияние компонента с низкой летучестью на закупоривание исполнительного механизма (длина отверстия исполнительного механизма=0,6 мм)
Лекарство % ΕίΟΗ % ЬУС Диаметр отверстия Материал исп. механизма Проходит/ Не проходит
Впуск (мм) Выпуск (мм)
ΒϋΡ 250 15 1.3% глицерина 0.14 0.14 Алюминий Не проходит
ВОР 250 15 0 % глицерина 0.14 0.14 Алюминий Проходит
Длиной отверстия исполнительного механизма узла сопла в соответствии с настоящим изобретением называют расстояние между внешней стороной (выпуск) и внутренней поверхностью (впуск), которые благодаря конструкции узла сопла являются преимущественно параллельными.
В соответствии с результатами, приведенными в табл. 9, наличие в составе 1,3% глицерина приводит к закупориванию исполнительного механизма, изготовленного из алюминия и имеющего входной и выходной диаметр отверстия 0,14 мм. С другой стороны, состав раствора, не содержащего глицерин, проходит через исполнительный механизм без его закупоривания.
Пример 8.
В примере 8 была проведена оценка влияния наличия компонента с низкой летучестью в составе раствора, содержащего дэксбудезонид в 17% по весу этилового спирта, для исполнительного механизма с диаметром отверстия 0.14 мм и длиной отверстия 0.6 мм. Были определены РРР<4д и ММАЭ (табл. 10).
Таблица 10
Доза лекарственного средства (мкг) Этиловый спирт (ЕЮН) % Глицерин % Диаметр отверстия мм ГРГ<4.7 мкм % ΜΜΑΏ мкм
Дэксбудезонид 160 17 0.3 0.14 82.8 1.8
Дэксбудезонид 160 17 1.3 0.14 70.1 2.9
В соответствии с результатами, приведенными в табл. 10, повышение содержания компонента с низкой летучестью (глицерина) приводит к снижению РРР<4д и повышению ММАО. Следовательно, низкое содержание, а именно от 0 до 0,5%, а преимущественно от 0 до 0,3%, компонента с низкой летучестью в составе раствора не только снижает остроту проблемы закупоривания исполнительного механизма, но и дополнительно существенно улучшает РРР<4д и ММАО.
Дополнительные результаты были получены с использованием содержащего 80 мкг дэксбудезонида НРА состава раствора, содержащего также 15% по весу этилового спирта и 2% по весу воды. Раствор распыляли через просверленное лазером отверстие диаметром 0,14 мм и длиной 0,7 мм, что позволяет получить фракцию РРР свыше 75%. Этот же состав при распылении с использованием традиционного 0,22 мм Везрак исполнительного механизма дает РРР 45%.
Р1олученные данные позволяют выявить множество преимуществ использования ρΜϋΙ в соответствии с настоящим изобретением. Р1ри этом может быть обеспечено весьма эффективное распыление составов, имеющих высокие уровни этилового спирта и высокое отношение этилового спирта к активному ингредиенту и, главным образом, не имеющих компонентов с низкой летучестью, таких как глицерин. Не наблюдается снижения эффективности распыления составов, содержащих до 15% этилового спирта. Фракция РРР<4д свыше 50% может быть получена для составов, содержащих 25% этилового спирта. Это позволяет использовать плохорастворимые активные ингредиенты в НРА составах растворов, имеющих высокое содержание этилового спирта, для того чтобы переводить плохорастворимые активные ингредиенты в раствор. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать новые составы растворов с плохорастворимьми активными ингредиентами, которые не могли быть использованы ранее.
Более того, полученные данные показывают, что составы, которые ранее не подходили для доставки в легкие (7% или больше этилового спирта, при отношении этилового спирта к активному ингредиенту по меньшей мере 20:1, и ориентировочно от 0 до 0,5% глицерина), если использовать вставки с отверстиями малого диаметра, могут образовывать весьма эффективные аэрозоли с намного меньшими ММАЭ. что позволяет снизить отложение в горле и в исполнительном механизме и одновременно решить проблему закупоривания и засорения исполнительного механизма.
В соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы следующие предпочтительные составы.
Состав 1.
Салметерол хинафоат 3 мкг/баллон (-0,025% вес/объем)
Этиловый спирт 30% (по весу)
- 10 006754
Вода
НРА134а
Состав 2.
Флутикасон пропионат
Этиловый спирт
Вода
НРА134а
Состав 3.
Мометазон пропионат
Этиловый спирт Вода
НРА134а
3% (по весу)
67% (по весу) мкг/баллон (~0,12% вес/объем)
30% (по весу)
3% (по весу)
67% (по весу) мкг/баллон (~0,05% вес/объем) 30% (по весу)
3% (по весу)
67% (по весу)
Такой состав может быть выпущен при помощи дозирующего клапана, способного выпускать объем от 50 до 100 мкл.
Выбор дозирующего клапана и его типа легко может быть произведен специалистами в данной области.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Вытеснительный ингалятор контролируемой дозы, который содержит контейнер (1), оборудованный дозирующим клапаном (3) и содержащий раствор лекарственного аэрозоля, и исполнительный механизм, содержащий узел сопла (14; 30, 33) и имеющий отверстие (20), ведущее в расширительную камеру, отличающийся тем, что диаметр отверстия исполнительного механизма лежит в диапазоне от 0,10 до 0,20 мм по всей длине отверстия исполнительного механизма, причем длина отверстия исполнительного механизма лежит в диапазоне от 0,60 до 1,0 мм, а раствор лекарственного аэрозоля содержит активный ингредиент, гидрофторуглерод в качестве газа-вытеснителя, 7% (по весу) или больше этилового спирта в качестве сорастворителя, в пересчете на вес раствора, причем отношение этилового спирта к активному ингредиенту составляет по меньшей мере 20:1, и компонент с низкой летучестью в количестве от 0 до 0,5% по весу.
  2. 2. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что диаметр отверстия исполнительного механизма лежит в диапазоне от 0,11 до 0,18 мм, преимущественно от 0,12 до 0,18 мм, а в частности составляет 0,12, 0,14, 0,16 или 0,18 мм.
  3. 3. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что длина отверстия исполнительного механизма лежит в диапазоне от 0,60 до 0,80 мм.
  4. 4. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что отверстие имеет форму прорези, креста, клеверного листа или арахиса.
  5. 5. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что узел сопла содержит два или больше отверстий.
  6. 6. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что узел сопла исполнительного механизма изготовлен из алюминия или нержавеющей стали.
  7. 7. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что раствор лекарственной аэрозоли содержит по меньшей мере 15%, а преимущественно по меньшей мере 20% (по весу) этилового спирта в качестве сорастворителя.
  8. 8. Ингалятор по п.7, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой кортикостероид, выбранный из группы, в которую входят беклометазон дипропионат, будезонид, дэксбудезонид, циклезонид, флутикасон пропионат и мометазон пропионат, или β-агонист, выбранный из группы, в которую входят формотерол, салметерол хинафоат и ТА 2005.
  9. 9. Ингалятор по п. 7, отличающийся тем, что компонент с низкой летучестью выбран из группы, в которую входят глицерин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленгликоль и изопропилмиристат.
  10. 10. Ингалятор по одному из пп.7-9, отличающийся тем, что газ-вытеснитель выбран из группы, в которую входят НРА227, НРА134а и их смеси.
  11. 11. Ингалятор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что отверстие исполнительного механизма просверлено лазером.
EA200400730A 2001-12-21 2002-12-19 Ингалятор контролируемой дозы EA006754B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01130521A EP1321159A1 (en) 2001-12-21 2001-12-21 Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
PCT/EP2002/014588 WO2003053501A1 (en) 2001-12-21 2002-12-19 Metered dose inhaler

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400730A1 EA200400730A1 (ru) 2005-02-24
EA006754B1 true EA006754B1 (ru) 2006-04-28

Family

ID=8179630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400730A EA006754B1 (ru) 2001-12-21 2002-12-19 Ингалятор контролируемой дозы

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20050061314A1 (ru)
EP (3) EP1321159A1 (ru)
JP (2) JP2005512691A (ru)
AU (2) AU2002361179B2 (ru)
BR (1) BR0207631A (ru)
CA (1) CA2470857A1 (ru)
EA (1) EA006754B1 (ru)
GE (1) GEP20064002B (ru)
HR (1) HRP20040559A2 (ru)
HU (1) HUP0402487A2 (ru)
NO (1) NO20033722L (ru)
NZ (1) NZ534040A (ru)
PL (1) PL369072A1 (ru)
UA (1) UA75770C2 (ru)
WO (2) WO2003053501A1 (ru)
YU (1) YU64804A (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US8409846B2 (en) 1997-09-23 2013-04-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran Affairs Compositions, methods and devices for maintaining an organ
KR101008609B1 (ko) * 2002-08-14 2011-01-17 지더블유 파마 리미티드 점막투여용 칸나비노이드 액체 제형
BRPI0414428A (pt) * 2003-09-15 2006-11-14 Vectura Ltd composições farmacêuticas
DK1768490T3 (da) 2004-10-07 2010-10-11 Transmedics Inc Systemer og fremgangsmåder til ex-vivo-organpleje
US8304181B2 (en) 2004-10-07 2012-11-06 Transmedics, Inc. Method for ex-vivo organ care and for using lactate as an indication of donor organ status
US8028697B2 (en) 2005-04-28 2011-10-04 Trudell Medical International Ventilator circuit and method for the use thereof
CN101203208A (zh) * 2005-06-20 2008-06-18 尤尼麦德制药公司 屈大麻酚治疗偏头痛
US9078428B2 (en) 2005-06-28 2015-07-14 Transmedics, Inc. Systems, methods, compositions and solutions for perfusing an organ
AU2006330943A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 N30 Pharmaceuticals, Llc Stable S-nitrosothiol formulations
DE102006014433A1 (de) * 2006-03-27 2007-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dosieraerosole für die Verabreichung von pharmazeutischen Zubereitungen
DE102006022002A1 (de) * 2006-05-10 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber und Verfahren zur Zerstäubung von Fluid
US9457179B2 (en) 2007-03-20 2016-10-04 Transmedics, Inc. Systems for monitoring and applying electrical currents in an organ perfusion system
US8062685B2 (en) * 2007-04-03 2011-11-22 Frito-Lay North America, Inc. Direct expanded snack made with peanut flour and method for making
EP2144653B1 (en) * 2007-05-10 2018-11-28 3M Innovative Properties Company Manufacture of metered dose valve components
EP2011534A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-07 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Metered dose inhaler actuator
EP2011537A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-07 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
US20090151722A1 (en) * 2007-07-06 2009-06-18 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2080507A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pharmaceutical formulations comprising an anticholinergic drug
US9814230B2 (en) 2008-01-31 2017-11-14 Transmedics, Inc. Systems and methods for ex vivo lung care
CA2683353C (en) 2008-10-22 2015-12-15 Trudell Medical International Modular aerosol delivery system
JP5670421B2 (ja) 2009-03-31 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング コンポーネント表面のコーティング方法
US9265910B2 (en) 2009-05-18 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalation device, and nebulizer
WO2011064164A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2011064163A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2011076841A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for copd
CN104055765B (zh) 2009-12-23 2016-11-23 奇斯药制品公司 用于copd的联合治疗
EP2515856B1 (en) 2009-12-23 2014-04-02 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Aerosol Formulation for COPD
GEP20166479B (en) 2009-12-23 2016-05-25 Chiesi Farma Spa Aerosol formulation for copd
JP5874724B2 (ja) 2010-06-24 2016-03-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
AU2011278693B2 (en) * 2010-07-12 2015-02-19 Xellia Pharmaceuticals Aps Treatment of lung infections by administration of Tobramycin by aerolisation
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
EP4032401A1 (en) 2011-04-14 2022-07-27 Transmedics, Inc. Organ care solution for ex-vivo machine perfusion of donor lungs
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013114374A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Protalix Ltd. Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
CN104582771B (zh) 2012-08-29 2018-09-04 奇斯药制品公司 气溶胶吸入装置
ES2836977T3 (es) 2013-08-09 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
USD772395S1 (en) * 2013-11-29 2016-11-22 Norton (Waterford) Limited Respiratory apparatus
EA033227B1 (ru) 2013-12-30 2019-09-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Находящаяся под давлением стабильная аэрозольная композиция комбинации гликопиррония бромида и формотерола в форме раствора
GB2524469A (en) * 2014-02-14 2015-09-30 Kind Consumer Ltd A cannabinoid inhaler and composition therefor
US9918961B2 (en) 2014-02-19 2018-03-20 Kind Consumer Limited Cannabinoid inhaler and composition therefor
EP3139984B1 (en) 2014-05-07 2021-04-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
KR102443737B1 (ko) 2014-05-07 2022-09-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 컨테이너, 분무기 및 사용 방법
KR20230018542A (ko) 2014-05-07 2023-02-07 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 분무기, 표시 디바이스 및 컨테이너
CN106659151B (zh) 2014-06-02 2021-06-08 特兰斯迈迪茨公司 离体器官护理系统
US20160151275A1 (en) * 2014-06-16 2016-06-02 James Kevin Shurtleff Method and devices for manufacturing and delivering of aerosolized formulations
US10610512B2 (en) 2014-06-26 2020-04-07 Island Breeze Systems Ca, Llc MDI related products and methods of use
WO2016057693A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
BR112017010520B1 (pt) 2014-12-12 2022-08-30 Tevosol, Inc Aparelho e método para perfusão de órgãos
WO2016187156A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Island Breeze Systems Ca, Llc Propellant based metered dose inhaler and food applicators and applicators
EP3347084B1 (en) 2015-09-09 2020-11-11 Transmedics, Inc. Aortic cannula for ex vivo organ care system
GB2544477A (en) * 2015-11-16 2017-05-24 3M Innovative Properties Co Improvements in or relating to medical actuators
EP3436115B1 (en) 2016-03-31 2021-07-28 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Aerosol inhalation device
US9717683B1 (en) 2016-06-29 2017-08-01 Ep Pharma, Llc Low-temperature inhalation administration of cannabinoid entities
US10098837B2 (en) 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
US10231948B2 (en) 2017-02-27 2019-03-19 Jason Ty Nguyen Metered dose inhaler compositions, systems, and methods
US10906728B2 (en) * 2017-06-20 2021-02-02 Aptar France Sas Device for dispensing a fluid product
GB2567240B (en) 2017-10-09 2022-04-06 Senzer Ltd An inhaler particularly a cannabinoid inhaler and a method of assembling such an inhaler
EP3797964B1 (en) 2019-09-26 2023-06-07 Presspart Manufacturing S.A. Injection molding tool for metered dose inhaler
GB2595692A (en) 2020-06-03 2021-12-08 Senzer Ltd A refill for an inhaler particularly a cannabinoid inhaler
WO2021247283A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Amcyte Pharma, Inc. Delivery of aerosolized micromolar composition concentrations

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4279824A (en) * 1979-11-01 1981-07-21 Mckinney Laurence O Method and apparatus for processing herbaceous plant materials including the plant cannabis
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
GB2276101A (en) 1993-03-19 1994-09-21 Csb Moulds Ltd Spray nozzles for pharmaceutical inhalers
US5389375A (en) * 1993-05-21 1995-02-14 University Of Mississippi Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc
US5464154A (en) * 1993-09-29 1995-11-07 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Methods for spraying polymeric compositions with compressed fluids and enhanced atomization
DK1011646T3 (da) * 1996-12-04 2005-09-19 Link Products Ltd Farmaceutiske præparater og indretninger til administration heraf
BR7702049U (pt) 1997-09-05 1999-09-14 Chiesi Farma Spa Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis
GB9726916D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
JP2002512871A (ja) 1998-04-30 2002-05-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 製薬エアロゾル用定量弁
US6008383A (en) 1998-10-26 1999-12-28 University Of Mississippi Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters
US6509005B1 (en) 1998-10-27 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6209286B1 (en) * 1999-03-09 2001-04-03 Novus Packaging Corporation Machine and method for manufacturing a continuous production of pneumatically filled inflatable packaging pillows
DE60031504T2 (de) * 1999-09-11 2007-04-05 Glaxo Group Ltd., Greenford Fluticasonpropionat arzneizubereitung
GB0002798D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Glaxo Group Ltd Actuator nozzle for metered dose inhaler
IT1317846B1 (it) * 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005512691A (ja) 2005-05-12
EA200400730A1 (ru) 2005-02-24
WO2003053501A1 (en) 2003-07-03
UA75770C2 (en) 2006-05-15
YU64804A (sh) 2006-05-25
WO2003055549A1 (en) 2003-07-10
HUP0402487A2 (hu) 2005-06-28
PL369072A1 (en) 2005-04-18
US20080017191A1 (en) 2008-01-24
AU2002361179B2 (en) 2007-10-25
GEP20064002B (en) 2006-12-25
NO20033722D0 (no) 2003-08-21
HRP20040559A2 (en) 2004-10-31
BR0207631A (pt) 2004-06-01
US20050061314A1 (en) 2005-03-24
AU2002361453A1 (en) 2003-07-15
EP1455873A1 (en) 2004-09-15
NO20033722L (no) 2003-10-20
NZ534040A (en) 2006-03-31
CA2470857A1 (en) 2003-07-03
EP1321159A1 (en) 2003-06-25
EP1455874A1 (en) 2004-09-15
AU2002361179A1 (en) 2003-07-09
JP2005512740A (ja) 2005-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006754B1 (ru) Ингалятор контролируемой дозы
KR100527643B1 (ko) 의약용 에어로졸 제품
KR101559639B1 (ko) 비강 분무 장치
US7220403B2 (en) Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate
EA018547B1 (ru) Привод дозирующего ингалятора
KR101798691B1 (ko) 계량된-투여량 흡입기 및 계량된-투여량 흡입기의 사용 방법
US6264923B1 (en) Medicinal aerosol formulation of ciclesonide and related compounds
US20030178022A1 (en) Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators
RU2561570C2 (ru) Исполнительный механизм дозирующего ингалятора и дозирующий ингалятор

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU