JP2005512691A - 用量計量型吸入器 - Google Patents
用量計量型吸入器 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005512691A JP2005512691A JP2003554257A JP2003554257A JP2005512691A JP 2005512691 A JP2005512691 A JP 2005512691A JP 2003554257 A JP2003554257 A JP 2003554257A JP 2003554257 A JP2003554257 A JP 2003554257A JP 2005512691 A JP2005512691 A JP 2005512691A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- actuator
- orifice
- dose
- ethanol
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 91
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 85
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims abstract description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 24
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 24
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 10
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 claims description 8
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 claims description 8
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005553 drilling Methods 0.000 claims description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Dexbudesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 229950003658 dexbudesonide Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 claims description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical group FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 241000219793 Trifolium Species 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 17
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 3
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- -1 chlorobutyl Chemical group 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
Abstract
【課題】 レーザで孔あけしたオリフィスを有する用量加圧計量型吸入器（ｐＭＤＩ）のアクチュエータ、およびこれらアクチュエータを含む薬用エーロゾル溶液配合物製品を提供する。
【解決手段】 本発明は、レーザで孔をあけたオリフィスを有する用量加圧計量型吸入器（ｐＭＤＩ）のアクチュエータ（２）、およびこれらアクチュエータ（２）を含む薬用エーロゾル溶液配合物製品に関する。特には、本発明は、特定寸法のレーザで孔あけしたオリフィスを有するアクチュエータ（２）を備えたｐＭＤＩｓを使用して、薬剤のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ）溶液配合物の射出特性を最適化することに関する。さらに、本発明のアクチュエータ（２）は、高エタノール含量で高比率のエタノール対活性成分を有する溶液配合物の使用を可能にし、それにより溶液配合物に難溶性活性成分を使用することを可能にし、そして低揮発成分を実質的に含まない溶液配合物の使用を可能にする。
【解決手段】 本発明は、レーザで孔をあけたオリフィスを有する用量加圧計量型吸入器（ｐＭＤＩ）のアクチュエータ（２）、およびこれらアクチュエータ（２）を含む薬用エーロゾル溶液配合物製品に関する。特には、本発明は、特定寸法のレーザで孔あけしたオリフィスを有するアクチュエータ（２）を備えたｐＭＤＩｓを使用して、薬剤のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ）溶液配合物の射出特性を最適化することに関する。さらに、本発明のアクチュエータ（２）は、高エタノール含量で高比率のエタノール対活性成分を有する溶液配合物の使用を可能にし、それにより溶液配合物に難溶性活性成分を使用することを可能にし、そして低揮発成分を実質的に含まない溶液配合物の使用を可能にする。
Description
本発明は、レーザで孔をあけたオリフィスを有する用量加圧計量型吸入器（ｐＭＤＩ）のアクチュエータ、およびこれらアクチュエータを含む薬用エーロゾル溶液配合物製品に関するものである。特には、本発明は、特定の寸法のレーザで孔あけしたオリフィスを有するアクチュエータを備えたｐＭＤＩｓを使用して、薬剤のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ）溶液配合物の射出特性を最適化することに関する。さらに、本発明のアクチュエータは、高エタノール含量で高比率のエタノール対活性成分を有する溶液配合物の使用を可能にし、それにより溶液配合物に難溶性活性成分を使用することを可能にし、そして低揮発成分を実質的に含まない高エタノール含量の溶液配合物の使用を可能にするものである。
本発明に用いられるヒドロフルオロアルカン中の薬品溶液配合物は、薬用エーロゾル配合物を放出するのに適したキャニスタに詰めることができる。キャニスタは一般に、ＨＦＡ噴射剤の蒸気圧に耐えられる容器からなり、例えばプラスチック又はプラスチック被覆ガラスびん、あるいは好ましくは金属缶、例えばステンレス鋼缶またはアルミニウム缶、好ましくは陽極酸化した、ラッカー被覆および／またはプラスチック被覆（本出願人の特許文献１）のような有機物で被覆したステンレス鋼缶またはアルミニウム缶からなり、そしてその容器は計量弁で密閉されている。計量室を含む計量弁は、一作動当り計量した量の配合物を放出し、また弁からの噴射剤の漏れを防ぐためにガスケットを併用するように設計されている。ガスケットは、任意の好適なエラストマー材料、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒白ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンで構成することができる。特許文献２に記載されている熱可塑性エラストマー弁、およびＥＰＤＭゴムを含む弁が特に適している。好適な弁は、エーロゾル工業では周知の製造業者から、例えばフランスのバロワ社（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ３１、ＤＦ６０）、英国のベスパックｐｌｃ社（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５６、ＢＫ３５７）、および英国の３Ｍ−ネオテクニック(株)（例えば、商品名スプレーマイザー）から、市販されている。
弁シール、特にガスケットシールおよび計量室周囲のシールは、とりわけ配合物の内容物がエタノールを含む場合には、内容物に不活性で内容物への抽出に耐える材料で製造されていることが好ましい。
弁材料、特に計量室の製造材料は、とりわけ配合物の内容物がエタノールを含む場合には、内容物に不活性で内容物による変形に耐える材料で製造されていることが好ましい。計量室の製造に使用するの特に好適な材料としては、ポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）およびアセタールを挙げることができ、特にはＰＢＴである。
計量弁からは弁棒が延びて、アクチュエータ本体に位置して弁棒が据え付けられるノズルブロックに、計量した投与物を通すための導管として働く。
計量室および／または弁棒の製造材料は、フッ素化されている、特には薬物堆積に耐えるための物質を含むフッ素でフッ素化されるか、あるいは含浸されていることが望ましい。
患者の肺または鼻腔に薬を投与するための用量計量型吸入器を作製して使用するのに先立って、充填された各キャニスタが好適な流路付き装置に都合よくはめ込まれる。好適な流路付き装置は例えば、弁アクチュエータと、薬が、充填されたキャニスタから計量弁を通って患者の鼻または口に放出される円筒形又は円錐形の通路、例えば吸い口アクチュエータとから構成される。
代表的な配置（図１）では、弁棒７がアクチュエータインサート５を含むノズルブロックに据え付けられていて、アクチュエータインサート５は膨張室に通じるアクチュエータオリフィス６を含んでいる。従来の用量加圧計量型吸入器のアクチュエータは、０．２５乃至０．４２ｍｍの可変アクチュエータオリフィス径と、０．３０乃至１．７ｍｍの長さを有する。別のタイプのアクチュエータでは長さも変化しうる。特許文献３には、アクチュエータオリフィス径として０．１５乃至０．４５ｍｍ、特には０．２乃至０．４５ｍｍの範囲が開示されている。この先行技術文献によれば、例えば０．２５ｍｍ以下、特に０．２２ｍｍの小さい径を使用することが有利である。なぜならば、これによって大きなＦＰＭ（微粒子質量）および少ないのど堆積がもたらされる傾向にあるからである。さらに、０．１５ｍｍも特に適していると記述されている。しかしながら、この先行技術文献には、どのようにして０．２ｍｍ以下のアクチュエータオリフィスが得られるのかについては開示されていない。実施例しか、０．２２ｍｍ、０．３３ｍｍおよび０．５０ｍｍのアクチュエータオリフィスを有するｐＭＤＩｓに関与していない。よって、一般に０．２ｍｍ以下の小さいアクチュエータオリフィス径にあてはまることではあるが、先行技術は、如何にしてそのような小さいオリフィスが高精度で、すなわち厳密に制御した公差で得られるかについて答えを与えていない。
特許文献４には、液化噴射剤および薬を含有する用量計量型吸入器用のアクチュエータが開示されている。アクチュエータは、ノズルブロックを通って延びた液体流路を有するノズルブロックを含み、液体流路は、流入口と流出口を有する内室で輪郭が定められ、流出口は、該ノズルブロックの一部内に限定され、それを通って延びた出口流路がある。出口流路には、流路の直径が０．３ｍｍかそれ以下である狭い部分があり、狭い部分は、長さが０．５ｍｍかそれ以下であり、そして狭い部分には任意に直径が０．３ｍｍ以下の絞りがある。特許文献４によれば、小さい径のオリフィスノズル（０．３ｍｍかそれ以下）を使用することによって達成できる超微粒子画分をなお生じながら、直径が０．３ｍｍかそれ以下のノズルオリフィスを使用することで一般に起こる物質堆積の増加の程度を、より大きな径のノズルで経験するレベルかそれ以下に下げることができる。これは、直径が０．３ｍｍかそれ以下であるノズル流路の部分の長さを０．５ｍｍかそれ以下に制限することによって達成される。
特許文献５には、特に１３４ａ及び／又は２２７およびエタノールなどの水素含有噴射剤を用いた無ＣＦＣ溶液配合物を使用するための、金属弁棒のある耐閉塞性用量計量弁を有する薬用エーロゾル製品が開示されている。さらに、アクチュエータとエーロゾル生成物とからなる用量計量型吸入器が開示されている。アクチュエータは、ノズルブロックと吸い口とからなり、ノズルブロックは、弁棒の端部を収納する開口部と、吸い口に向かって延びた開口部に連絡するオリフィスの輪郭を定め、オリフィスの直径は０．４ｍｍ以下、好ましくは約０．３ｍｍである。
用量計量型吸入器は、用いる計量室容積に応じて、一回分の作動または「押出し」当り薬を決められた単位の投与量で、例えば押出し当り薬２５乃至２５０μｇの範囲で放出するように設計されている。
添付図面において、図１は、従来の用量加圧計量型吸入器を示し、キャニスタ１、アクチュエータ（駆動器）２、弁棒７のある計量弁３、経口管４、およびアクチュエータインサート５とアクチュエータオリフィス６とからなるノズルブロックから構成されている。
図２、３及び４は、従来のアクチュエータのノズルブロックを示す。図３は、図２の２−２線の断面図であり、そして図４は、図３の円で囲んだ部分の拡大反転図である。
図面に言及すれば、従来の用量加圧計量型吸入器は、薬用エーロゾル溶液配合物を含有する加圧キャニスタ１を挿入して、リブ１１によってその位置を定めることができるアクチュエータの本体部分１０からなる。
本体部分１０のノズルブロック１４には、キャニスタ１の弁棒７を受け入れる内腔１５がある。本体部分１０とキャニスタ１を一緒に圧縮すると弁３が開いて、加圧下で一回分の計量した量の薬物の分散媒が放出されるようにするために、棒の端部は台座内の段１６で支持されている。
投与物は、ノズルブロック１４内の通路１７に沿って通過し、導管１８（アクチュエータオリフィス長の）、例えば平行な内腔の導管を通って、放出ノズル２０（アクチュエータオリフィス径の）に達し、それからアクチュエータの本体部分１０の吸い口２２を通過する。
柱状の放出霧およびその中の小滴又は粒子の分散の形状と方向は、制御した投与量を患者に有効に投与することにおいて重要である。
従来より、放出ノズル２０は、平行側面部分２４と円錐台形底面２６を有するノズルブロック１４の円筒状くぼみ２３に位置している。患者が吸い口を噴霧物の放出に関して正しい方向で挿入し、同時にアクチュエータの本体部分１０とキャニスタ１を好都合な角度で保持するために、吸い口２２の軸は、アクチュエータの本体１０とノズルブロック１４の軸に対して約１０５度の鈍角で傾斜している。この形状寸法のために、円錐状くぼみはノズルブロック１４の表面に対して垂直ではなく、その結果、平行側面部分２４は片側がもう一方の側よりも短くなっている。
放出ノズル２０の寸法（アクチュエータオリフィス径）およびくぼみ２３は、柱状放出霧が直接くぼみ２３の側面に当たらないようになっている。
公知の吸入器噴霧ノズルに関する課題は、導管１８の寸法（アクチュエータオリフィス長）とノズル２０の寸法（アクチュエータオリフィス径）を、特定の薬剤配合物とキャリヤ噴射剤に充分に調和させるという課題である。薬剤が異なれば、流れや分散特性も（特に、薬剤粒子が配合物に分散しているときは懸濁液間で、薬剤が配合物に完全に溶解しているときは溶液間で）異なり、そして柱形と全投与容量と柱の持続時間の間の最適な均衡を達成することは、往々にして困難なものである。
ＨＦＡで加圧したエーロゾルの溶液配合物を放出するのに市販のアクチュエータを使用したときに、オリフィス径の０．４２から０．２５ｍｍへの減少が、生じたエーロゾルの微粒子投与量（ＦＰＤ）の増加を引き起こすことが開示されている（非特許文献１）。
ＦＰＤは、気道内での堆積や保持に適していると考えられるエーロゾル粒子の直接の測定値となるものであるが、アンダーソン・カスケード・インパクターのフィルタに対して、ステージ３で堆積した粒子（空気動力学的直径が４．７μｍ以下の粒子）の質量として算出される。
エーロゾル配合物の空気動力学的粒径分布は、非特許文献２に記載されている方法に従って、マルチステージ・カスケード・インパクターを用いて特徴付けられる。一般には、アンダーソン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）が利用される。各ＡＣＩ板上への薬剤の堆積は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定される。平均計量投与量はアクチュエータとＡＣＩステージの累積堆積から算出され、平均放出投与量はＡＣＩの累積堆積から算出される。気道内での堆積や保持に適していると思われるエーロゾル粒子の直接の測定値となる、平均呼吸可能投与量（微粒子投与量、すなわちＦＰＤ）は、粒子≦４．７μｍに対応するフィルタ（ＡＦ）に対してステージ３（Ｓ３）の堆積から得られる。空気動力学的直径≦１．１μｍの小さい粒子は、フィルタに対してステージ６の堆積から得られる画分に相当する。
ＦＰＤはまた、弁渡し投与量または回収投与量（すなわち、微粒子画分：ＦＰＦ≦4.7μmまたはＦＰＦ≦1.1μm）の百分率として表すことができる。一回分の重量は、作動の前後で各キャニスタの重さを測ることによって測定される。
ＨＦＡ溶液配合物は、活性成分を噴射剤に溶解するために通常は補助溶剤を含み、一般にはアルコール、特にはエタノールを含んでいる。活性成分の濃度および溶解度特性に応じて、可溶化剤（例えば、エタノール）の濃度を高めることができる。大量のエタノールは、その濃度、アクチュエータオリフィスから離散するエーロゾル小滴の速度に比例して増加する。高速の小滴は、口腔喉頭気道に広がって堆積し、下方の気道に浸透する投与物（すなわち、呼吸可能画分または微粒子画分（ＦＰＦ））に損害を与える。
本発明の基となる技術的課題は、薬剤のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ）溶液配合物の射出特性を最適化した、用量加圧計量型吸入器アクチュエータを提供することにある。特には、本発明の基となる技術的課題は、極めて効率良く噴霧でき、かつ高レベルのエタノールと高比率のエタノール対活性成分を含むＨＦＡ溶液配合物を有するアクチュエータ、すなわち、微粒子画分（すなわち、直径が４．７μｍより小さい粒子）を少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％示し、柱形霧状物と全投与容量と柱持続時間の最適な均衡を示すアクチュエータを提供することにある。さらに、物質堆積による閉塞および目詰りの問題も回避されるべきである。
これらの技術的課題は、請求項１に記載のアクチュエータ、および請求項７に記載の薬用エーロゾル溶液配合物製品によって解決された。
本発明に従って、アクチュエータオリフィスの径が、アクチュエータオリフィス全長に渡って０．２０ｍｍ以下、好ましくは０．１０乃至０．２０ｍｍの範囲、より好ましくは０．１１乃至０．１８ｍｍ、特にはアクチュエータオリフィス全長に渡って０．１２乃至０．１８ｍｍであり、そして特に好ましいのはアクチュエータオリフィス全長に渡って０．１２ｍｍ、０．１４ｍｍ、０．１６ｍｍおよび０．１８ｍｍの径である、アクチュエータを提供する。オリフィス径は、アクチュエータオリフィスの流入口と流出口で異なっていてもよいが、アクチュエータオリフィス全長に渡って一定の範囲内になければならない。好ましいオリフィス径の流入口／流出口組合せ（ｍｍ）は、１２／１８、１８／１２、１４／１８、１８／１４、１６／１８、１８／１６、１２／１６、１６／１２、１４／１６および１６／１４である。小さいアクチュエータオリフィス径は、レーザを用いてアクチュエータオリフィスを孔あけすることによって得られる。アクチュエータオリフィスを孔あけするのにレーザを使用することの利点としては、数ミクロンまで下げられる非常に高い精度、滑らかな内腔、厳密に制御されたテーパおよび寸法公差、１０度まで下げられる入射角の孔、および最小熱損傷を挙げることができる。よって、本発明は、既存の成形技術にとって代わるものを提供し、そして作動当たり単位投与量の薬剤を厳密に制御して再現できるのに必要な、公差が厳密に制御された非常に小さいアクチュエータオリフィス径を有するｐＭＤＩアクチュエータを提供するものである。
アクチュエータオリフィス径に加えて、アクチュエータオリフィス長も本発明に係る本質的な特徴である。アクチュエータオリフィスの長さは０．６０ｍｍ乃至１．００ｍｍの範囲にあることが好ましく、特には０．６０ｍｍ乃至０．８０ｍｍの範囲にある。
特に、本発明は、特定の寸法のレーザで孔あけしたオリフィスを有するアクチュエータを備えたｐＭＤＩｓを使用して、薬剤のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ）溶液配合物の射出特性を最適化することに関する。さらに、本発明のアクチュエータは、高エタノール含量で高比率のエタノール対活性成分を有する溶液配合物の使用を可能にし、それにより溶液配合物に難溶性活性成分を使用することを可能にし、そして低揮発成分を実質的に含まない高エタノール含量の溶液配合物の使用を可能にする。
例えば、オリフィス径と長さの公差が厳密に制御されたアクチュエータを製造するのに、銅蒸気レーザ（ＣＶＬ）（オックスフォード・レーザーズ・リミテッド）を使用することができる。
アクチュエータオリフィスの寸法は、ミツトヨＴＭＷＦ２０Ｘ顕微鏡とドラン−ジェンナー・ファイバライトを用いて調べられる。
本発明によれば、アクチュエータオリフィス径と長さの特定の組合せは、特に、エタノール及び／又は水含量が高くエタノール対活性成分比が高く、かつグリセロール等の低揮発成分の含量が低いか含まれない、薬物のヒドロフルオロアルカン溶液配合物と組み合わせると、アクチュエータ閉塞／装置目詰り特性が改善されたアクチュエータをもたらす。水は、補助溶剤として５重量％までの量で存在していてもよい。さらに、水の存在はある種の活性成分の化学的安定性を改善することができる。
本発明のノズルブロックのアクチュエータオリフィス長は、ノズルブロックの設計によっては平行である外面（流出口）と内面（流入口）の間の距離を意味する。
本発明によれば、活性成分、好ましくは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、デクスブデソニド、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびプロピオン酸モメタゾンから選ばれるコルチコステロイド、およびホルモテロール、サルメテロールキシナホエートおよびＴＡ２００５から選ばれるβ2−作用薬、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物などのフッ化炭化水素噴射剤、補助溶剤としてのエタノールを溶液配合物に基づき少なくとも７重量％、好ましくは少なくとも１５重量％で２０又は２５重量％までかそれ以上で、かつエタノール：活性成分の比が重量で少なくとも２０：１、好ましくは３０：１、より好ましくは少なくとも３５：１で、および任意にグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびミリスチン酸イソプロピルなどの低揮発成分を溶液配合物に基づき０乃至０．５重量％の量で、含有する薬用エーロゾル溶液配合物が、計量弁を備えたキャニスタと上記に規定した本発明のアクチュエータとからなる用量加圧計量型吸入器に使用される。
別の好ましい溶液配合物は、系統だった治療効果が生じる肺放出を利用できるような薬剤を含有する。
上記の本発明の薬用エーロゾル溶液配合物を、上述した本発明のアクチュエータを含む用量加圧計量型吸入器に使用することは、結果として、少なくとも５０％の微粒子画分、および柱形と全投与容量と柱状放出霧の持続時間の最適な均衡を示すエーロゾル化薬剤を供給する、薬用エーロゾル溶液配合物製品をもたらす。さらに、実質的に低揮発成分を含まない、すなわち０乃至約０．５重量％、好ましくは０乃至約０．３重量％、特には０乃至０．１重量％のグリセロール等の低揮発成分を含有する溶液配合物によって、物質堆積による閉塞及び目詰り問題が回避される。この種の溶液配合物の使用は結果として、ＭＭＡＤ（空気動力学的質量中央直径）≦２の粒子をもたらす。よって、本発明は、実質的に活性成分、エタノールおよび噴射剤としてのフッ化炭化水素からなる溶液配合物と組み合わせて、極めて効率良く噴霧できるアクチュエータを含む、薬用エーロゾル溶液配合物製品用の薬用エーロゾル溶液を提供する。溶液配合物中に更に別の添加剤が存在するとすれば、添加剤は噴霧された粒子のＭＭＡＤに有害な影響を与えないような量でのみ存在する。
本発明の一態様では、ノズル構造物は、ノズルブロック１４にはめ込まれる別個のアクチュエータインサート部品として製造される。あるいは、またはそれに加えて、ノズルブロックは本体部分１０にはめ込まれる別個の構成部品であってもよい。
プラスチックに微細な孔をあけるのにＣＶＬを使用することは大きな熱損傷を与えることになるので、アクチュエータインサート部品は、アルミニウムまたはステンレス鋼で作られていることが好ましい。しかしながら、本発明の一態様によれば、ＣＶＬの可視出力の振動数を二倍にすることによって、熱損傷無しにプラスチックにレーザで孔をあけることが可能である。これは、３つの紫外波長、例えば２５５ｎｍ、２７１ｎｍおよび２８９ｎｍを発生させる。これらの紫外波長を用いて、プラスチックに熱損傷無しに高精度で孔をあけることができる。
当該分野で知られている如何なる種類のアクチュエータにも、あるいは当該分野で知られている如何なる種類のノズル構造物にも（例えば、英国特許出願公開第２２７６１０１号及び国際公開第９９／１２５９６号に記載されているような）、レーザで孔をあけたオリフィスを設けることができる。アクチュエータインサートまたはノズル構造物は、アルミニウムまたはステンレス鋼でできていることが好ましい。
本発明の一態様では、当該分野で「チェシィ・ジェット部品」として知られているアルミニウム製ノズルブロックに、レーザで孔をあけたオリフィスを設ける。図５及び６は、本発明の実施例で使用する「チェシィ・ジェット部品」の寸法を示す。図５は、Ｔ字型ノズルブロックの正面図である。図６は、図５のＡ−Ａ線に沿ったノズルブロックの断面図である。「チェシィ・ジェット部品」は、本体部分１０にはめ込まれる別個の構成部品である。詳細な記述については、国際特許出願第９９／１２５９６号を参照することができる。
ノズルブロック（３０）は、Ｔ字のような形状であり、装置を形作る２つの外殻に設けられた２つの受座に収納され保持された２個のひれ（３１、３２）で構成された上部板と、水平な上部板より短い垂直なステム（３３）とから構成されている。
垂直なステム（３３）は、加圧缶の中空棒を収納する受座が設けられたソケット（３４）を含む。
ステム（３３）の肉厚部分には、ソケット（３４）と装置の吸い口（２２）とを、くぼみ（３６）に位置するオリフィス（２０）を介して連結する導管（３５）が中ぐりされている。
［実施例１］
本発明の実施例では、アルミニウム製ノズルブロックのモデルとして「チェシィ・ジェット部品」を使用した。アルミニウム製ノズルブロックに一旦孔をあけ、改良型ベスパック６３０シリーズのアクチュエータ内に収納した。オリフィスの入口（流入口）と出口（流出口）径を調べるのに、試験部品も作って使用した。レーザの出力と焦点を調整することによって、オリフィスの先細りと末広がりを制御する。全てのアクチュエータオリフィスの寸法は、ミツトヨＴＭＷＦ２０Ｘ顕微鏡とドラン−ジェンナー・ファイバライトを用いて調べた。
本発明の実施例では、アルミニウム製ノズルブロックのモデルとして「チェシィ・ジェット部品」を使用した。アルミニウム製ノズルブロックに一旦孔をあけ、改良型ベスパック６３０シリーズのアクチュエータ内に収納した。オリフィスの入口（流入口）と出口（流出口）径を調べるのに、試験部品も作って使用した。レーザの出力と焦点を調整することによって、オリフィスの先細りと末広がりを制御する。全てのアクチュエータオリフィスの寸法は、ミツトヨＴＭＷＦ２０Ｘ顕微鏡とドラン−ジェンナー・ファイバライトを用いて調べた。
表１は、アクチュエータオリフィス径の範囲が０．１０ｍｍ乃至０．１８ｍｍで、長さが０．６０ｍｍ（ｎ＝２）である寸法を示す。製造することができる各種の形状のオリフィスは、０．１０乃至０．１８ｍｍの径に匹敵するオリフィス面積を持つスロット形、十字形、クローバー葉形およびピーナッツ形である。表２に、ピーナッツ形の寸法を示す。複数の孔のあいたアクチュエータオリフィスも製造した。複数孔のあいたオリフィスの寸法も表２に載せる。
表 １：製作したオリフィス長０．６０ｍｍのアクチュエータインサートの径
──────────────────────────────────
オリフィス径(ｍｍ) ０．１８ ０．１４ ０．１２ ０．１０
オリフィス長(ｍｍ) ０．６０ ０．６０ ０．６０ ０．６０
──────────────────────────────────
表 ２：形作った又は複数孔のオリフィス（*孔は０．５ｍｍ間隔）を持つ
製作したアクチュエータインサートの径
────────────────────────────
面積参照(ｍｍ) ０．１０ ０．１２ ０．１２
オリフィス形状 ピーナッツ ２孔* ４孔*
────────────────────────────
アルミニウムにレーザで孔をあけるのに高い精度を達成することができる。表２で、０．１０ｍｍの従来のアクチュエータに匹敵する面積を持つピーナッツ形は、２回のレーザによる孔あけで製造した。
［実施例２］
実施例２の実験は、グリセロール有り及び無しのジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）／エタノール／ＨＦＡ１３４ａ配合物を、改良型ベスパックアクチュエータ（６３０シリーズ）に収納したアクチュエータインサートを介して、２８．３Ｌ／分で作動させたアンダーソン・カスケード・インパクターに放出させることで構成した。二種類の製品強度、５０μｇ／投与量（７％ｗ/ｗエタノールを含む、無グリセロール）、および２５０μｇ／投与量（１５％ｗ/ｗエタノールと１．３％ｗ/ｗグリセロールを含む）を使用した。アクチュエータ、のどおよびインパクターのステージに堆積した薬物を測定した。放出された投与量、空気動力学的質量中央直径（ＭＭＡＤ）、幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）、微粒子投与量≦４．７μｍ（ＦＰＤ≦4.7μm）、および微粒子投与量≦１．１μｍ（ＦＰＤ≦1.1μm）を算出した。ＦＰＤはまた、弁渡し投与量の％画分として表した（ＦＰＦ≦4.7μm、ＦＰＦ≦1.1μm）。一回分の重量は、排出の前後でｐＭＤＩの重さを測ることにより測定した。
実施例２の実験は、グリセロール有り及び無しのジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）／エタノール／ＨＦＡ１３４ａ配合物を、改良型ベスパックアクチュエータ（６３０シリーズ）に収納したアクチュエータインサートを介して、２８．３Ｌ／分で作動させたアンダーソン・カスケード・インパクターに放出させることで構成した。二種類の製品強度、５０μｇ／投与量（７％ｗ/ｗエタノールを含む、無グリセロール）、および２５０μｇ／投与量（１５％ｗ/ｗエタノールと１．３％ｗ/ｗグリセロールを含む）を使用した。アクチュエータ、のどおよびインパクターのステージに堆積した薬物を測定した。放出された投与量、空気動力学的質量中央直径（ＭＭＡＤ）、幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）、微粒子投与量≦４．７μｍ（ＦＰＤ≦4.7μm）、および微粒子投与量≦１．１μｍ（ＦＰＤ≦1.1μm）を算出した。ＦＰＤはまた、弁渡し投与量の％画分として表した（ＦＰＦ≦4.7μm、ＦＰＦ≦1.1μm）。一回分の重量は、排出の前後でｐＭＤＩの重さを測ることにより測定した。
表３ａ及び３ｂに、２５０μｇＢＤＰ配合物（比較、グリセロール有り）と５０μｇＢＤＰ配合物（グリセロール無しの本発明に係る）について、全て０．６０ｍｍ長さのレーザで孔あけした一連のオリフィス径によって発生した霧のデータをそれぞれ示す。表４ａ及び４ｂには、０．３０ｍｍオリフィス長のレーザで孔あけしたオリフィス径を用いて２５０μｇと５０μｇＢＤＰ配合物で生じた比較データをそれぞれ示す。
表 ４ａ：ＢＤＰ２５０μｇ配合物（１５％ｗ/ｗエタノールと１．３％ｗ/ｗ
グリセロールを含む）及び全て０．３０ｍｍ長さのレーザで孔あけ
した一連のオリフィス径を用いて生じた比較データ
────────────────────────────────────
流入口径(mm) ０．３０ ０．２２ ０．１４
長さ(mm) ０．３ ０．３ ０．３
回収(μg) ２６５．６６ ２６１．４５ ２５４．９１
放出(μg) ２４３．０５ ２４２．８０ ２４２．６５
アクチュエータ(μg) ２２．６３ １８．６４ １２．２７
のど(μg) １３６．７５ １００．１６ ２７．５８
ステージ０−２(μg) ２３．６５ ３１．３４ ２２．１８
ステージ０−２(％) ８．９０ １１．９９ ８．７０
ＦＰＤ＜４．７μm(μg) ８２．６４ １１１．３２ １９２．８９
ＦＰＦ＜４．７(％) ３１．１１ ４２．５８ ７５．６７
投与量＜１．１μm(μg) １２．３９ １２．９７ ２２．２３
ＦＰＦ＜１．１μm(％) ８．６６ ４．９６ ８．７２
ＭＭＡＤ(μm) ２．８ ３．０ ２．５
ＧＳＤ ２．２ ２．１ １．８
一回分の平均重量 ５８．０±1.0 ５８．８±0.5 ５７．７±0.3
────────────────────────────────────
表 ４ｂ：ＢＤＰ５０μｇ配合物（７％ｗ/ｗエタノールを含む、無グリセロ
ール）及び全て０．３０ｍｍ長さのレーザで孔あけした一連のオリ
フィス径を用いて生じた比較データ
────────────────────────────────────
流入口径(mm) ０．３０ ０．２２ ０．１４
長さ(mm) ０．３ ０．３ ０．３
回収(μg) ５３．９２ ５４．５９ ４８．７６
放出(μg) ４８．７０ ５０．４５ ４５．２５
アクチュエータ(μg) ５．２０ ４．１１ ３．４９
のど(μg) １７．８６ １４．２２ ７．８１
ステージ０−２(μg) ２．５２ ３．２１ ４．４３
ステージ０−２(％) ４．６７ ５．８８ ９．０９
ＦＰＤ＜４．７μm(μg) ２８．３４ ３３．０６ ３３．０３
ＦＰＦ＜４．７(％) ５２．５６ ６０．５６ ６７．７４
投与量＜１．１μm(μg) １４．９０ １５．１７ ２１．３１
ＦＰＦ＜１．１μm(％) ２７．６３ ２７．７９ ４３．７９
ＭＭＡＤ(μm) １．２ １．４ １．２
ＧＳＤ ２．４ ２．３ ２．９
一回分の平均重量 ５８．３±0.8 ６０．１±0.8 ５９．１±5.05
────────────────────────────────────
ＢＤＰ２５０μｇと５０μｇの配合物について０．６０ｍｍと０．３０ｍｍのオリフィス長のアクチュエータを用いて生じたデータは、オリフィス径が減少するにつれてＦＰＦ≦4.7μmの非常に明白な増加を示している。ＢＤＰ２５０μｇ配合物がＦＰＦ≦4.7μm７６．６９％およびＭＭＡＤ２．４を与えて、最適オリフィス径／長が０．１４ｍｍ／０．６０ｍｍであることが分かる。しかしながら、グリセロールを含まない本発明のＢＤＰ５０μｇ配合物を用いると、最適オリフィス径／長０．１４／０．６０と０．１２／０．６０で、それぞれ改善されたＦＰＦ≦4.7μm８３．９１％と８５．６５％、および改善されたＭＭＡＤ０．９と１．０であることが分かる。ＦＰＦ≦4.7μmの増加は、オリフィス径が減少するにつれてのど堆積およびＭＭＡＤの減少に付随して起こる。アクチュエータ堆積は極僅かしか変化しない。
オリフィス長０．６０ｍｍと０．３０ｍｍの比較は、グリセロールの存在するＢＤＰ２５０μｇ配合物では違いを示さない。しかしながら、グリセロールの存在しないＢＤＰ５０μｇ配合物では、長いオリフィス長で高いＦＰＦ≦4.7μmおよび小さいＭＭＡＤが達成される。０．１４ｍｍ径オリフィスでは、０．６０ｍｍ長さでＦＰＦ≦4.7μm８３．９１％が達成され、一方０．３０ｍｍオリフィス長でＦＰＦ≦4.7μm６７．７４％が達成される。
要約すると、オリフィス径が０．１２乃至０．１８ｍｍの範囲でオリフィス長が０．６ｍｍ乃至０．８ｍｍである本発明のアクチュエータは、低揮発成分を実質的に含まない溶液配合物と組み合わせると、結果として柱特性（例えば、柱持続時間および微粒子画分）の最適化をもたらす。
［実施例３］
表５ａ及び５ｂに、実施例２のＢＤＰ２５０μｇと５０μｇ配合物を用いてピーナッツオリフィス形状で生じたデータをそれぞれ示す。表６には、複数孔オリフィスアクチュエータインサートのデータを示す。
表５ａ及び５ｂに、実施例２のＢＤＰ２５０μｇと５０μｇ配合物を用いてピーナッツオリフィス形状で生じたデータをそれぞれ示す。表６には、複数孔オリフィスアクチュエータインサートのデータを示す。
表 ５ａ：ＢＤＰ２５０μｇ配合物を用いて生じた比較データ
────────────────────
形状 ピーナッツ
匹敵する面積(mm) ０．１
回収(μg) ８０．１４
放出(μg) １１．９５
アクチュエータ(μg) ６８．２２
のど(μg) ３．６５
ステージ０−２(μg) １．５８
ステージ０−２(％) １．９７
ＦＰＤ＜４．７μm(μg) ６．７
ＦＰＦ＜４．７(％) ８．３６
投与量＜１．１μm(μg) ２．００
ＦＰＦ＜１．１μm(％) ２．５０
ＭＭＡＤ(μm) （２．１）
ＧＳＤ （２．５）
────────────────────
表 ５ｂ：ＢＤＰ５０μｇ配合物（２回の孔あけで作製したオリフィス）を
用いて生じたデータ
────────────────────
形状 ピーナッツ
匹敵する面積(mm) ０．１
回収(μg) ４５．１２
放出(μg) ４１．２
アクチュエータ(μg) ３．９２
のど(μg) ４．９２
ステージ０−２(μg) ３．８
ステージ０−２(％) ８．４２
ＦＰＤ＜４．７μm(μg) ３２．４８
ＦＰＦ＜４．７(％) ７１．９９
投与量＜１．１μm(μg) １８．７９
ＦＰＦ＜１．１μm(％) ４１．６４
ＭＭＡＤ(μm) １．２
ＧＳＤ ２．７
────────────────────
グリセロール無しのＢＤＰ５０μｇ配合物では、グリセロール有りのＢＤＰ２５０μｇ配合物に比べて良好な結果が得られた。単一オリフィス（０．１４ｍｍ径）と比較すると、二孔および四孔アクチュエータインサートではＦＰＦ≦4.7μmの更なる改善は達成されない。
［実施例４］
表７ａ及び７ｂに、比較物として０．２２ｍｍベスパックアクチュエータを用いた、ＢＤＰ２５０μｇと５０μｇ配合物それぞれに対するエタノール含量の効果を示す。
表７ａ及び７ｂに、比較物として０．２２ｍｍベスパックアクチュエータを用いた、ＢＤＰ２５０μｇと５０μｇ配合物それぞれに対するエタノール含量の効果を示す。
アクチュエータオリフィス径０．１４ｍｍ／オリフィス長０．６０ｍｍ（０．１４／０．６０）の構造を用いて、エタノール７％、１５％及び２５％を含む５０μｇＢＤＰ配合物で、エタノール濃度の効果について評価を行った。エタノール１５％及び２５％を含み、グリセロール有り及び無しの２５０μｇＢＤＰ配合物についても評価を行った。柱特性を目視により評価し、そして投与物発生の持続時間を鋭敏に測定した。
表 ７ｂ：０．１４、０．６オリフィスアクチュエータインサートにおいて、グリセロール無しのＢＤＰ５０μｇ配合物の噴霧に対するエタノールの比率の効果、比較のために０．２２ｍｍベスパックアクチュエータを載せた。
────────────────────────────────────
ベスパック0.22、0.7 レーザ孔あけオリフィス(0.14、0.6)
エタノール(％) ７ ７ １５
回収(μg) ４９．０ ５０．３５ ４８．３
放出(μg) ４４．９ ４７．０ ４６．２
アクチュエータ(μg) ４．２ ３．４ ２．２
のど(μg) ６．７ ３．５ ４．９
ステージ０−２(μg) ０．９ １．２ １．２
ステージ０−２(％) １．９ ２．４ ２．５
ＦＰＤ＜４．７μm(μg) ３７．２ ４２．３ ４０．０
ＦＰＦ＜４．７(％) ７６．０ ８３．９ ８２．８
投与量＜１．１μm(μg) ２２．４ ２７．４ １８．６
ＦＰＦ＜１．１μm(％) ４５．８ ５４．５ ３８．４
ＭＭＡＤ(μm) ０．９ ０．９ １．２
ＧＳＤ １．９ １．９ １．８
一回分の平均重量 ５８．７±0.3 ６０．２±0.5 ５７．５±0.3
────────────────────────────────────
ＢＤＰ２５０μｇ配合物と５０μｇ配合物においてエタノールの比率を高くした効果を評価するのに、０．１４、０．６０オリフィスアクチュエータインサートを使用した。２５％エタノールのＢＤＰ２５０μｇ配合物であっても、得られたＦＰＦ≦4.7μm５０．９％は、１５％エタノール配合物と０．２２ｍｍ従来のベスパックアクチュエータで得られたＦＰＦ≦4.7μmより高い。しかしながら、エタノール含量を増やした結果として、得られたＭＭＡＤも増加する。これは、配合物中のグリセロール（または、一般には低揮発成分）を除去するか、あるいはその比率を変えることにより修正することができる。このことは、必要ならば、配合物を操作して高薬剤負荷および有効な噴霧を達成する大きな余地を配合者に与える。さらに、このことは、エタノール含量を７から１５％に増やしたときに、ＦＰＦ≦4.7μmの損失が見られないＢＤＰ５０μｇの結果（グリセロール無し）によって実証されている。
［実施例５］
アクチュエータ閉塞について評価するために、アンダーソン・カスケード・インパクター測定を６−１５回分および１９１−２００回分行うことによる、通し寿命試験も行った。
アクチュエータ閉塞について評価するために、アンダーソン・カスケード・インパクター測定を６−１５回分および１９１−２００回分行うことによる、通し寿命試験も行った。
表８に、アクチュエータ洗浄をしない通し寿命試験の結果を示す。
通し寿命試験は、２５０μｇＢＤＰ配合物を用いて実施した。その結果から、０．１４、０．６オリフィスインサートでは、噴霧の効率が缶寿命の最後に低下することが明らかである。ＭＭＡＤのより大きな増加も観察されている。エタノール２５％を含みグリセロールを含まない配合物で得られた結果は、ＭＭＡＤおよびＧＳＤの小さな増加を示している。しかしながら、缶寿命の始めと最後の間でＦＰＦ≦4.7μmの変化は見られない。０．１８、０．６インサートで得られた結果は、寿命を通して効率が少ししか低下しないことを示している。
［実施例６］
最後に、図７に、１５％ｗ/ｗエタノールと１．３％ｗ/ｗグリセロールを含むＢＤＰ２５０μｇ配合物を用いて生じた、レーザで孔あけしたアクチュエータインサートの噴霧（柱）持続時間と微粒子投与量との関係を示す。用語「（０．１４、０．６）」は、アクチュエータオリフィス径が０．１４ｍｍでオリフィス長が０．６ｍｍのアクチュエータを意味する。
最後に、図７に、１５％ｗ/ｗエタノールと１．３％ｗ/ｗグリセロールを含むＢＤＰ２５０μｇ配合物を用いて生じた、レーザで孔あけしたアクチュエータインサートの噴霧（柱）持続時間と微粒子投与量との関係を示す。用語「（０．１４、０．６）」は、アクチュエータオリフィス径が０．１４ｍｍでオリフィス長が０．６ｍｍのアクチュエータを意味する。
要約すると、オリフィス径の減少と長さの増加が組み合わさって微細な噴霧を生じると結論することができる。図７は、オリフィス径が減少するにつれて噴霧持続時間が増加することをはっきりと示している。０．１４ｍｍ径及び０．６ｍｍ長のオリフィスでは、ＦＰＦ≦4.7μmの損失を得ることなく、１秒を越える噴霧持続時間を生じることができる。
よって、本発明により、アクチュエータオリフィスの径及び長さの変化が、霧の速度（持続時間）や微粒子特性に影響を及ぼすことが確証された。
［実施例７］
実施例７では、アクチュエータ閉塞／装置目詰りについて、低揮発成分（ＬＶＣ）有り及び無しのジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ、２５０μｇ）溶液配合物で試験を行った。
実施例７では、アクチュエータ閉塞／装置目詰りについて、低揮発成分（ＬＶＣ）有り及び無しのジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ、２５０μｇ）溶液配合物で試験を行った。
表９は、アクチュエータ試験の結果を示す。
本発明のノズルブロックのアクチュエータオリフィス長は、ノズルブロックの設計によっては平行であることが好ましい、外面（流出口）と内面（流入口）間の距離を意味する。
表９に示した結果によれば、１．３％グリセロールの存在は、アルミニウム製で流入口と流出口のオリフィス径が０．１４ｍｍであるアクチュエータでアクチュエータ閉塞をもたらした。一方、グリセロールを含まない相当する溶液配合物は、アクチュエータ閉塞試験に合格した。
［実施例８］
実施例８では、デクスブデソニドを１７重量％エタノール中に含む溶液配合物における低揮発成分の存在の影響について、オリフィス径０．１４ｍｍ及びオリフィス長０．６ｍｍのアクチュエータで試験を行った。ＦＰＦ≦4.7μmおよびＭＭＡＤを求めた（表１０）。
実施例８では、デクスブデソニドを１７重量％エタノール中に含む溶液配合物における低揮発成分の存在の影響について、オリフィス径０．１４ｍｍ及びオリフィス長０．６ｍｍのアクチュエータで試験を行った。ＦＰＦ≦4.7μmおよびＭＭＡＤを求めた（表１０）。
表１０に示した結果によれば、低揮発成分（グリセロール）の量の増加は低いＦＰＦ≦4.7μmおよび高いＭＭＡＤをもたらす。従って、溶液配合物における低揮発成分の０乃至０．５％、好ましくは０乃至０．３％という低い含量は、アクチュエータの閉塞問題に関して有益な効果があるのみならず、加えてＦＰＦ≦4.7μmおよびＭＭＡＤも相当に改善される。
０．１４ｍｍ径及び０．７ｍｍ長のレーザで孔あけしたオリフィスから放出された、１５重量％のエタノールと２重量％の水を含む８０μｇのデクスブデソニドＨＦＡ溶液配合物で、追加の結果が得られ、７５％を越えるＦＰＦを与える。従来の０．２２ｍｍベスパックアクチュエータを供された同一の配合物は、４５％のＦＰＦを与える。
データは、ｐＭＤＩの使用に重要な新しい洞察を示している。高レベルのエタノールと高比率のエタノール対活性成分を含み、グリセロールのような低揮発成分を実質的に含まない配合物では、極めて効率の良い噴霧を達成することができる。１５％までのエタノールを含む配合物では、噴霧効率の損失が見られない。２５％のエタノールを含む配合物では、５０％を越えるＦＰＦ≦4.7μmを達成することができる。これによって、難溶性の活性成分を溶液に移すのに、高エタノール含量のＨＦＡ溶液配合物に難溶性の活性成分を使用することが可能になる。従って、本発明は、本発明がなす以前には可能ではなかった、難溶性の活性成分も含む新規な溶液配合物の使用を可能にするものである。
さらに、データは、小さい径の孔あけしたインサートを用いると、以前は肺放出に適さなかった配合物（７％以上のエタノールでエタノール対活性成分の比が少なくとも２０：１、０乃至約０．５％のグリセロール）が、ずっと小さいＭＭＡＤを有する非常に効率の良い噴霧、のど及びアクチュエータ堆積の減少を生じることができ、一方でアクチュエータ閉塞及び目詰り問題を回避できることを明らかにしている。
本発明に従って使用することができるその他の好ましい配合物は、以下の通りである：
配合物１：
サルメテロールキシナホエート ３ｍｇ／缶（〜０．０２５％ｗ/ｗ）
エタノール ３０％（ｗ/ｗ）
水 ３％（ｗ/ｗ）
ＨＦＡ１３４ａ ６７％（ｗ/ｗ）
サルメテロールキシナホエート ３ｍｇ／缶（〜０．０２５％ｗ/ｗ）
エタノール ３０％（ｗ/ｗ）
水 ３％（ｗ/ｗ）
ＨＦＡ１３４ａ ６７％（ｗ/ｗ）
配合物２：
プロピオン酸フルチカゾン １５ｍｇ／缶（〜０．１２％ｗ/ｗ）
エタノール ３０％（ｗ/ｗ）
水 ３％（ｗ/ｗ）
ＨＦＡ１３４ａ ６７％（ｗ/ｗ）
プロピオン酸フルチカゾン １５ｍｇ／缶（〜０．１２％ｗ/ｗ）
エタノール ３０％（ｗ/ｗ）
水 ３％（ｗ/ｗ）
ＨＦＡ１３４ａ ６７％（ｗ/ｗ）
配合物３：
プロピオン酸モメタゾン ６ｍｇ／缶（〜０．０５％ｗ/ｗ）
エタノール ３０％（ｗ/ｗ）
水 ３％（ｗ/ｗ）
ＨＦＡ１３４ａ ６７％（ｗ/ｗ）
プロピオン酸モメタゾン ６ｍｇ／缶（〜０．０５％ｗ/ｗ）
エタノール ３０％（ｗ/ｗ）
水 ３％（ｗ/ｗ）
ＨＦＡ１３４ａ ６７％（ｗ/ｗ）
５０μｌと１００μｌの間の容量を放出することが可能な計量弁により、配合物を作動させる。
計量弁およびタイプの選択は、当該分野の熟練者の知識に従ってなされる。
１ キャニスタ
２ アクチュエータ
３ 計量弁
４ 経口管
５ アクチュエータインサート
６ アクチュエータオリフィス
７ 弁棒
１０ アクチュエータの本体部分
１１ リブ
１４、３０ ノズルブロック
１５ 内腔
１６ 段
１７ 通路
１８、３５ 導管
２０ オリフィス
２２ 吸い口
２３、３６ 円筒状くぼみ
２４ 平行側面部分
２６ 円錐台形底面
３１、３２ ひれ
３３ 垂直ステム
３４ ソケット
２ アクチュエータ
３ 計量弁
４ 経口管
５ アクチュエータインサート
６ アクチュエータオリフィス
７ 弁棒
１０ アクチュエータの本体部分
１１ リブ
１４、３０ ノズルブロック
１５ 内腔
１６ 段
１７ 通路
１８、３５ 導管
２０ オリフィス
２２ 吸い口
２３、３６ 円筒状くぼみ
２４ 平行側面部分
２６ 円錐台形底面
３１、３２ ひれ
３３ 垂直ステム
３４ ソケット
Claims (13)
- 膨張室に通じるアクチュエータオリフィス（２０）を含むノズルブロック（１４；３０、３３）を含む用量加圧計量型吸入器のアクチュエータ（２）において、アクチュエータオリフィス径がアクチュエータオリフィス全長に渡って０．１０ｍｍ乃至０．２０ｍｍの範囲にあり、かつアクチュエータオリフィス長が０．６０ｍｍ乃至１．０ｍｍの範囲にあることを特徴とするアクチュエータ。
- アクチュエータオリフィス径が、０．１１ｍｍ乃至０．１８ｍｍ、好ましくは０．１２ｍｍ乃至０．１８ｍｍの範囲にあり、そして特には０．１２ｍｍ、０．１４ｍｍ、０．１６ｍｍまたは０．１８ｍｍである請求項１に記載のアクチュエータ。
- アクチュエータオリフィス長が０．６０乃至０．８０ｍｍの範囲にある請求項１または２のいずれかの項に記載のアクチュエータ。
- アクチュエータオリフィスがスロット形、十字形、クローバー葉形またはピーナッツ形である請求項１乃至３のいずれかの項に記載のアクチュエータ。
- ノズルブロックが２個または複数個のオリフィスを含む請求項１乃至４のいずれかの項に記載のアクチュエータ。
- ノズルブロックおよび／またはアクチュエータインサート部品が、アルミニウムまたはステンレス鋼でできている請求項１乃至５のいずれかの項に記載のアクチュエータ。
- 薬用エーロゾル溶液配合物製品であって、用量加圧計量型吸入器を含み、該吸入器は、計量弁（３）を備え、そして活性成分、フッ化炭化水素噴射剤、補助溶剤として溶液配合物に基づき７％（ｗ/ｗ）以上のエタノール、ただしエタノール：活性成分の比は少なくとも２０：１である、および任意に低揮発成分を０乃至０．５重量％の量で含む薬用エーロゾル溶液配合物を含有するキャニスタ（１）と、請求項１乃至６のいずれかの項で規定したアクチュエータ（２）とからなる製品。
- 薬用エーロゾル溶液配合物が、補助溶剤として少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％（ｗ/ｗ）のエタノールを含む請求項７に記載の製品。
- 活性成分が、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、デクスブデソニド、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびプロピオン酸モメタゾンから選ばれたコルチコステロイド、もしくはホルモテロール、サルメテロールキシナホエートおよびＴＡ２００５から選ばれたβ2−作用薬である請求項７または８に記載の製品。
- 低揮発成分が、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびミリスチン酸イソプロピルからなる群より選ばれる請求項７乃至９のいずれかの項に記載の製品。
- 噴射剤が、ＨＦＡ２２７、ＨＦＡ１３４ａおよびそれらの混合物から選ばれる請求項７乃至１０のいずれかの項に記載の製品。
- 膨張室に通じるアクチュエータオリフィスを含むノズルブロックを含む用量加圧計量型吸入器のアクチュエータを製造する方法において、該方法が該アクチュエータオリフィスをレーザで孔あけする工程を含むことを特徴とする方法。
- 方法が、請求項１乃至６のいずれかの項に記載の用量加圧計量型吸入器のアクチュエータを製造するように設計されていることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01130521A EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| PCT/EP2002/014588 WO2003053501A1 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-19 | Metered dose inhaler |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005512691A true JP2005512691A (ja) | 2005-05-12 |
| JP2005512691A5 JP2005512691A5 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=8179630
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003554257A Pending JP2005512691A (ja) | 2001-12-21 | 2002-12-19 | 用量計量型吸入器 |
| JP2003556123A Pending JP2005512740A (ja) | 2001-12-21 | 2002-12-23 | 計量式吸入器 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003556123A Pending JP2005512740A (ja) | 2001-12-21 | 2002-12-23 | 計量式吸入器 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050061314A1 (ja) |
| EP (3) | EP1321159A1 (ja) |
| JP (2) | JP2005512691A (ja) |
| AU (2) | AU2002361179B2 (ja) |
| BR (1) | BR0207631A (ja) |
| CA (1) | CA2470857A1 (ja) |
| EA (1) | EA006754B1 (ja) |
| GE (1) | GEP20064002B (ja) |
| HR (1) | HRP20040559A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0402487A2 (ja) |
| NO (1) | NO20033722L (ja) |
| NZ (1) | NZ534040A (ja) |
| PL (1) | PL369072A1 (ja) |
| UA (1) | UA75770C2 (ja) |
| WO (2) | WO2003053501A1 (ja) |
| YU (1) | YU64804A (ja) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US8409846B2 (en) | 1997-09-23 | 2013-04-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran Affairs | Compositions, methods and devices for maintaining an organ |
| SI1542657T1 (sl) * | 2002-08-14 | 2012-04-30 | Gw Pharma Ltd | Kanabinoidne kapljevite formulacije za sluzniäśno administracijo |
| EP1663180A1 (en) * | 2003-09-15 | 2006-06-07 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation |
| US8304181B2 (en) | 2004-10-07 | 2012-11-06 | Transmedics, Inc. | Method for ex-vivo organ care and for using lactate as an indication of donor organ status |
| JP5113522B2 (ja) | 2004-10-07 | 2013-01-09 | トランスメディクス， インク． | ｅｘ−ｖｉｖｏでの臓器管理のためのシステム及び方法 |
| US8028697B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-10-04 | Trudell Medical International | Ventilator circuit and method for the use thereof |
| EP1898877A1 (en) * | 2005-06-20 | 2008-03-19 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Dronabinol treatment for migraines |
| US9078428B2 (en) | 2005-06-28 | 2015-07-14 | Transmedics, Inc. | Systems, methods, compositions and solutions for perfusing an organ |
| JP2009521481A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | ナイトロックス， エルエルシー | 安定なｓ−ニトロソチオール製剤 |
| DE102006014433A1 (de) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dosieraerosole für die Verabreichung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| DE102006022002A1 (de) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber und Verfahren zur Zerstäubung von Fluid |
| US9457179B2 (en) | 2007-03-20 | 2016-10-04 | Transmedics, Inc. | Systems for monitoring and applying electrical currents in an organ perfusion system |
| US8062685B2 (en) * | 2007-04-03 | 2011-11-22 | Frito-Lay North America, Inc. | Direct expanded snack made with peanut flour and method for making |
| WO2008140869A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | 3M Innovative Properties Company | Manufacture of metered dose valve components |
| EP2011534A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-07 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Metered dose inhaler actuator |
| EP2011537A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-07 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| US20090151722A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-06-18 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP2080507A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical formulations comprising an anticholinergic drug |
| US9247728B2 (en) | 2008-01-31 | 2016-02-02 | Transmedics, Inc. | Systems and methods for ex vivo lung care |
| CA2905402C (en) | 2008-10-22 | 2017-02-28 | Trudell Medical International | Modular aerosol delivery system |
| EP2414560B1 (de) | 2009-03-31 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils |
| WO2010133294A2 (de) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| EP2504051B1 (en) | 2009-11-25 | 2019-09-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| MX2012005961A (es) | 2009-11-25 | 2012-06-14 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador. |
| AR079726A1 (es) | 2009-12-23 | 2012-02-15 | Chiesi Farma Spa | Terapia combinada para enfermedad pulmonar obstructiva cronica (epoc) . composicion farmaceutica.frasco de aerosol. metodo.conjunto de componentes |
| KR20120106753A (ko) | 2009-12-23 | 2012-09-26 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | Ｃｏｐｄ용 에어로졸 제제 |
| CN102665678B (zh) | 2009-12-23 | 2014-07-02 | 奇斯药制品公司 | 用于copd的联合治疗 |
| UA106098C2 (uk) | 2009-12-23 | 2014-07-25 | К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. | Аерозольна композиція для хозл |
| WO2011160932A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| CN106074461A (zh) * | 2010-07-12 | 2016-11-09 | 赛利亚医药公司 | 通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染 |
| EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
| AU2012242578B2 (en) | 2011-04-14 | 2016-07-21 | Transmedics, Inc. | Organ care solution for ex-vivo machine perfusion of donor lungs |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013114371A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Protalix Ltd. | Dry powder formulations of dnase i |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| JP2015531247A (ja) | 2012-08-29 | 2015-11-02 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | エアゾール吸入装置 |
| PL2835146T3 (pl) | 2013-08-09 | 2021-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizator |
| JP6643231B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| USD772395S1 (en) * | 2013-11-29 | 2016-11-22 | Norton (Waterford) Limited | Respiratory apparatus |
| SG11201605311UA (en) | 2013-12-30 | 2016-07-28 | Chiesi Farma Spa | Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination |
| GB2524469A (en) * | 2014-02-14 | 2015-09-30 | Kind Consumer Ltd | A cannabinoid inhaler and composition therefor |
| US9918961B2 (en) | 2014-02-19 | 2018-03-20 | Kind Consumer Limited | Cannabinoid inhaler and composition therefor |
| MX2016014399A (es) | 2014-05-07 | 2017-01-20 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador. |
| ES2874029T3 (es) | 2014-05-07 | 2021-11-04 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
| EP3139979B1 (en) | 2014-05-07 | 2023-07-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Unit, nebulizer and method |
| CN106659151B (zh) | 2014-06-02 | 2021-06-08 | 特兰斯迈迪茨公司 | 离体器官护理系统 |
| US20160151275A1 (en) * | 2014-06-16 | 2016-06-02 | James Kevin Shurtleff | Method and devices for manufacturing and delivering of aerosolized formulations |
| CA3111682A1 (en) * | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Mdi related products and methods of use |
| WO2016057693A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
| AU2015361996B2 (en) | 2014-12-12 | 2019-09-26 | Transmedics, Inc. | Apparatus and method for organ perfusion |
| WO2016187156A1 (en) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Propellant based metered dose inhaler and food applicators and applicators |
| IL310004A (en) | 2015-09-09 | 2024-03-01 | Transmedics Inc | A tube and a catheter for a system to treat organs outside the body |
| GB2544477A (en) * | 2015-11-16 | 2017-05-24 | 3M Innovative Properties Co | Improvements in or relating to medical actuators |
| WO2017167737A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol inhalation device |
| US9717683B1 (en) * | 2016-06-29 | 2017-08-01 | Ep Pharma, Llc | Low-temperature inhalation administration of cannabinoid entities |
| US10098837B2 (en) | 2016-07-28 | 2018-10-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for COPD |
| US10231948B2 (en) | 2017-02-27 | 2019-03-19 | Jason Ty Nguyen | Metered dose inhaler compositions, systems, and methods |
| JP6883122B2 (ja) * | 2017-06-20 | 2021-06-09 | アプター フランス エスアーエス | 流体製品吐出装置 |
| GB2567240B (en) | 2017-10-09 | 2022-04-06 | Senzer Ltd | An inhaler particularly a cannabinoid inhaler and a method of assembling such an inhaler |
| EP3797964B1 (en) | 2019-09-26 | 2023-06-07 | Presspart Manufacturing S.A. | Injection molding tool for metered dose inhaler |
| GB2595692A (en) | 2020-06-03 | 2021-12-08 | Senzer Ltd | A refill for an inhaler particularly a cannabinoid inhaler |
| WO2021247283A1 (en) * | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Amcyte Pharma, Inc. | Delivery of aerosolized micromolar composition concentrations |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4279824A (en) * | 1979-11-01 | 1981-07-21 | Mckinney Laurence O | Method and apparatus for processing herbaceous plant materials including the plant cannabis |
| DE3305755A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems |
| US5290539A (en) | 1990-12-21 | 1994-03-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| GB2276101A (en) | 1993-03-19 | 1994-09-21 | Csb Moulds Ltd | Spray nozzles for pharmaceutical inhalers |
| US5389375A (en) * | 1993-05-21 | 1995-02-14 | University Of Mississippi | Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc |
| US5464154A (en) * | 1993-09-29 | 1995-11-07 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Methods for spraying polymeric compositions with compressed fluids and enhanced atomization |
| EP1011646B1 (en) * | 1996-12-04 | 2005-08-17 | Link Products Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
| GB9726916D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
| WO1999055600A1 (en) | 1998-04-30 | 1999-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Metered-dose valve for pharmaceutical aerosol |
| US6008383A (en) | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
| US6509005B1 (en) | 1998-10-27 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6209286B1 (en) * | 1999-03-09 | 2001-04-03 | Novus Packaging Corporation | Machine and method for manufacturing a continuous production of pneumatically filled inflatable packaging pillows |
| JP2003509359A (ja) * | 1999-09-11 | 2003-03-11 | グラクソ グループ リミテッド | プロピオン酸フルチカゾンの医薬製剤 |
| GB0002798D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Glaxo Group Ltd | Actuator nozzle for metered dose inhaler |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
-
2001
- 2001-12-21 EP EP01130521A patent/EP1321159A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-12-19 EP EP02796691A patent/EP1455873A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-19 EA EA200400730A patent/EA006754B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 NZ NZ534040A patent/NZ534040A/xx unknown
- 2002-12-19 PL PL02369072A patent/PL369072A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 WO PCT/EP2002/014588 patent/WO2003053501A1/en active Application Filing
- 2002-12-19 JP JP2003554257A patent/JP2005512691A/ja active Pending
- 2002-12-19 CA CA002470857A patent/CA2470857A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-19 AU AU2002361179A patent/AU2002361179B2/en not_active Ceased
- 2002-12-19 BR BR0207631-4A patent/BR0207631A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 HU HU0402487A patent/HUP0402487A2/hu unknown
- 2002-12-19 YU YU64804A patent/YU64804A/sh unknown
- 2002-12-19 UA UA20040604991A patent/UA75770C2/uk unknown
- 2002-12-19 GE GE5638A patent/GEP20064002B/en unknown
- 2002-12-23 JP JP2003556123A patent/JP2005512740A/ja active Pending
- 2002-12-23 US US10/499,288 patent/US20050061314A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-23 WO PCT/GB2002/005903 patent/WO2003055549A1/en active Application Filing
- 2002-12-23 EP EP02796926A patent/EP1455874A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-23 AU AU2002361453A patent/AU2002361453A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-08-21 NO NO20033722A patent/NO20033722L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-17 HR HR20040559A patent/HRP20040559A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-29 US US11/731,007 patent/US20080017191A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0207631A (pt) | 2004-06-01 |
| HUP0402487A2 (hu) | 2005-06-28 |
| EP1455873A1 (en) | 2004-09-15 |
| EA200400730A1 (ru) | 2005-02-24 |
| EA006754B1 (ru) | 2006-04-28 |
| GEP20064002B (en) | 2006-12-25 |
| US20050061314A1 (en) | 2005-03-24 |
| US20080017191A1 (en) | 2008-01-24 |
| JP2005512740A (ja) | 2005-05-12 |
| AU2002361179A1 (en) | 2003-07-09 |
| HRP20040559A2 (en) | 2004-10-31 |
| WO2003053501A1 (en) | 2003-07-03 |
| NO20033722D0 (no) | 2003-08-21 |
| YU64804A (sh) | 2006-05-25 |
| NZ534040A (en) | 2006-03-31 |
| WO2003055549A1 (en) | 2003-07-10 |
| NO20033722L (no) | 2003-10-20 |
| AU2002361179B2 (en) | 2007-10-25 |
| EP1455874A1 (en) | 2004-09-15 |
| EP1321159A1 (en) | 2003-06-25 |
| AU2002361453A1 (en) | 2003-07-15 |
| CA2470857A1 (en) | 2003-07-03 |
| UA75770C2 (en) | 2006-05-15 |
| PL369072A1 (en) | 2005-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005512691A (ja) | 用量計量型吸入器 | |
| KR101559639B1 (ko) | 비강 분무 장치 | |
| EP1143930B1 (en) | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate | |
| CA2290521C (en) | Medicinal aerosol products | |
| AU2008271599B2 (en) | Metered dose inhaler actuator | |
| KR20150048727A (ko) | 에어로졸 흡입 장치 | |
| US20030178022A1 (en) | Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators | |
| RU2561570C2 (ru) | Исполнительный механизм дозирующего ингалятора и дозирующий ингалятор | |
| GB2385596A (en) | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate | |
| MXPA99010646A (es) | Productos medicinales en aerosol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051028 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051028 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081104 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090204 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090303 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090304 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090406 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090424 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091120 |