UA75770C2 - Actuators for pressurized metered dose inhaler, products of medicinal aerosol solution formulation comprising these actuators, method for manufacturing actuators - Google Patents
Actuators for pressurized metered dose inhaler, products of medicinal aerosol solution formulation comprising these actuators, method for manufacturing actuators Download PDFInfo
- Publication number
- UA75770C2 UA75770C2 UA20040604991A UA20040604991A UA75770C2 UA 75770 C2 UA75770 C2 UA 75770C2 UA 20040604991 A UA20040604991 A UA 20040604991A UA 20040604991 A UA20040604991 A UA 20040604991A UA 75770 C2 UA75770 C2 UA 75770C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- executive device
- actuators
- ethanol
- composition
- diameter
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 89
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 7
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 title abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 27
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 cyclosonide Chemical compound 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 5
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 claims description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Dexbudesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950003658 dexbudesonide Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 4
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 claims description 3
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 241000219793 Trifolium Species 0.000 claims description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical group FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001044011 Homo sapiens Lipase member M Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021611 Lipase member M Human genes 0.000 description 1
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
Description
Опис винаходу
Винахід стосується виконавчих пристроїв інгаляторів-дозаторів під тиском (ДТ) з отворами, прошитими 2 лазером, і виробів з композицією лікувальних аерозольних розчинів, які містять такі виконавчі пристрої.
Зокрема, винахід стосується оптимізації вихідних характеристик композицій розчинів лікувальних засобів у гідрофлуоралканах (ГФА) у ІДТ з виконавчими пристроями, в яких лазером виконано отвори зумовлених розмірів. Виконавчі пристрої згідно з винаходом дозволяють використовувати композиції розчинів з високим вмістом етанолу і високим відношенням "етанол/активні інгредієнти" і, отже, використовувати слабкорозчинні 70 активні інгредієнти у композиціях розчинів, і дозволяють використовувати композиції розчинів з високим вмістом етанолу, суттєво вільні від слабколетких компонентів.
Фармацевтичними композиціями розчинів у гідрофлуоралканах згідно з винаходом можна наповнювати балони, придатні для подачі фармацевтичних аерозольних композицій. Взагалі балони мають контейнер, здатний витримати тиск парів витіснювача ГФА, наприклад, виготовлений з полімерного матеріалу або з 15 вкритого полімерним матеріалом скла, або, переважно із сталі, наприклад, нержавіючої сталі, або алюмінію, переважно анодованого або з органічним покриттям, наприклад, лаковим і/або з полімерного матеріалу (М/О 00/30608 заявника). Контейнер закрито дозуючим клапаном з дозуючою камерою для випуску дози композиції під час кожного уведення його в дію і має прокладку для запобігання витоку витіснювача через клапан. Прокладка може бути виготовлена з будь-якого еластомерного матеріалу, наприклад, поліетилену низької щільності, 20 хлорбутилу, чорних і білих бутадієн-акрилонітрилових гум, бутилової гуми і неопрену. Особливо бажаними є термопластичні еластомерні клапани, описані в МО 92/11190 і клапани, що містять каучук на основі кополімеру етилена, пропілена та діенового мономера. Такі клапани постачають на ринок добре відомі в галузі аерозольних препаратів виробники, наприклад, Маїсіз, Франція (наприклад, ОТО, ОЕЗО, ОЕЗ31, ОРб60), Везрак ріс ОК (наприклад, ВКЗО0, ВКЗ56, ВКЗ57) і ЗМ-Меоїеснпіс Ца. Об'єднане Королівство (наприклад, Зргаутівегтм), с 25 Ущільнення клапанів, зокрема, прокладку та ущільнення навколо дозуючої камери, виготовляють переважно (3 з інертного матеріалу, стійкого до екстрагування у вміст композиції, особливо коли вона містить етанол.
Матеріал клапана, особливо матеріал дозуючої камери, переважно має бути інертним і стійким до деформацій, до яких можуть спричинитись компоненти композиції, особливо коли вона містить етанол.
Придатними матеріалами для виготовлення дозуючої камери можуть бути поліестери, наприклад, о 30 полібутиленетерофталат (ПБТ) і ацетали, зокрема ПБТ. -
Шток клапана простягається від дозуючого клапана до виконавчого пристрою і слугує каналом для надходження відміреної дози у сопловий блок, розташований у корпусі виконавчого пристрою. -
Бажано, щоб матеріали дозуючої камери та/або штоку клапана були флуорованими, частково флуорованими 1 або насиченими флуорвмісними речовинами для запобігання осаду лікувальних речовин.
Зо Перед використанням кожний наповнений балон встановлюють у відповідний каналізований пристрій для - підготовлення інгалятора-дозатора до введення медикаменту у легені або носову порожнину пацієнта. Такий каналізований пристрій має, наприклад, пусковий механізм клапана і циліндричний або конічний канал, по якому медикамент з наповненого балона через дозуючий клапан може бути уведено у ніс або рот пацієнта, тобто « мундштук. З
У відомій конструкції (Фіг.1) шток 7 клапана розташовано у сопловому блоці, який має деталь 5 виконавчого с пристрою з отвором 6, який веде до розширювальної камери. Відомі виконавчі пристрої інгаляторів-дозаторів під "з тиском мають отвори різних діаметрів від 0,35 до 0,42мм і довжину від 0,30 до 1,7мм. У виконавчих пристроях інших типів довжину можна змінювати. У публікації УМО 01/19342 міжнародної заявки описано виконавчі пристрої з отворами діаметром від 0,15 до 045мм, зокрема, від 0,2 до 045мм. З урахуванням цього аналога, корисно -І 45 мати малі діаметри, наприклад, 0,25мм або менше, зокрема, 0,22мм, оскільки це підвищує МВЧ (масу високодисперсних частинок) і зменшує осад на горловині. Мало того, відомо, що 0,15мм є також особливо 1 підхожий діаметр. Однак у цій заявці не показано, як можна одержати отвори виконавчого пристрою меншими за
О,2мм. Приклади стосуються лише ІДТ з отворами виконавчого пристрою 0,22мм, 0,3Змм і 0,5О0мм. Отже, хоча - йдеться про діаметри отворів виконавчого пристрою менші за 0,2мм, рівень техніки не дає рішення, як отримати -І 90 такі високоточні, тобто з жорсткими допусками, та малі отвори. о У міжнародній публікації УМО 01/58508 описано виконавчий пристрій для інгалятора-дозатора, який містить зріджений витіснювач і медикамент. Виконавчий пристрій має сопловий блок, в якому виконано канал для рідини, що має форму внутрішньої камери з вхідним і вихідним отворами. Вихідний отвір утворено у частині соплового блоку як вихідний канал. Вихідний канал має вузьку ділянку діаметром 0,Змм або менше і довжиною 99 0О,5мм або менше. Ця вузька ділянка факультативно може мати звуження діаметром менше 0,Змм. Згідно з УХО
ГФ) 01/58508, підвищений осад, що звичайно має місце у соплах з отвором діаметром 0,3мм або меншим, може бути юю знижено до рівня або й нижче того рівня, який спостерігають у соплах з отворами більшого діаметра, з отриманням таких часток високодисперсних частинок, які можливо отримати лише за допомоги сопел з отвором малого діаметра (0,3мм або менше). Цього досягають обмеженням довжини частини каналу сопла, яке має 60 діаметр О,Змм або менше, до 0,5мм або менше.
У міжнародній публікації МУО 99/55600 описано медичний аерозольний виріб, який має незакупорюваний дозуючий клапан з металевим штоком, особливо призначений для користування з композиціями розчинів, що не містять хлорофлуорокарбону, і з гідрогенвмісними витіснювачами, наприклад, 134а і/або 226, та етанолом.
Описано також інгалятор-дозатор, який має виконавчий пристрій та аерозольний виріб. Виконавчий пристрій має 65 сопловий блокі мундштук. Сопловий блок має канал для кінця штока клапана і отвір, що сполучається з каналом і спрямований до мундштука та має діаметр менший за 0,4мм, переважно близько 0,Змм.
Інгалятори-дозатори призначено вивільняти певну одиничну дозу медикаменту за одне уведення його в дію, або "пих", наприклад, 25-250мкг медикаменту за одне вивільнення, залежно від об'єму дозуючої камери.
На доданих кресленнях Фіг.1 зображує відомий інгалятор-дозатор під тиском, який має балон 1, виконавчий пристрій 2, дозуючий клапан З із штоком 7, трубку 4 для рота та сопловий блок, який має деталь 5 і отвір 6 виконавчого пристрою.
На Фіг.2, 3, та 4 зображено відомий сопловий блок виконавчого пристрою. На Фіг.3 зображено переріз по лінії 2-2 на Фіг.2, а Фіг.4 подає збільшене обернене зображення частини, позначеної колом на Фіг.3. 70 Як видно на кресленнях, відомий інгалятор-дозатор під тиском складається з корпуса 10 виконавчого пристрою, в який можна вводити балон 1, що містить лікувальну аерозольну композицію розчинів під тиском, і розташовувати його на місці за допомоги ребер 11.
Сопловий блок 14 у корпусі 10 має канал 15 для штока 7 клапана балона 1. Кінець штока спирається на уступ 16, через що в результаті стискання корпуса 10 і балона 1, клапан З відкривається і випорскує під тиском одну 7/5 дозу лікувальної речовини з носієм.
Доза по каналу 17 у сопловому блоці 14 і каналу 18 (з довжиною отвору виконавчого пристрою) надходить до випускного сопла 20 (з діаметром отвору виконавчого пристрою) і далі по мундштуку 22 корпуса 10 виконавчого пристрою.
Форма і напрямок вихідного струменю і розсіювання краплинок або частинок у ньому мають вирішальне 2о значення для ефективного уведення пацієнту контрольованої дози.
У відомих інгаляторах випускне сопло знаходиться у циліндричному заглибленні 23 соплового блоку 14, який має частину 24 з паралельними боками і основу 26 у формі зрізаного конуса. Для того, щоб пацієнт міг ввести мундштук, правильно орієнтуючи напрямок струменю, і одночасно тримати корпус 10 і балон 1 під зручним кутом, вісь мундштука 22 має нахил під тупим кутом, приблизно 10592, до корпуса 10 і соплового блока 14. сч
Через таку форму конічне заглиблення не є перпендикулярним до поверхні соплового блоку 14 і тому частина 24 з паралельними боками є коротшою на одному боці порівняно з іншим. о
Розміри випускного сопла 20 (діаметр отвору виконавчого пристрою) і заглиблення 23 є такими, що струмінь дозованого лікувального засобу не спрямовується безпосередньо на боки заглиблення 23.
Проблема розпилюючих сопел відомих інгаляторів полягає у встановленні адекватної відповідності розмірів Га») каналу 18 (довжина отвору виконавчого пристрою) і сопла 20 (діаметр отвору виконавчого пристрою) до конкретних лікувальних композицій і носія-витіснювача. Різні лікувальні засоби мають різну текучість і - характеристики розсіювання (це, зокрема, стосується різниці між суспензіями, де лікувальний засіб розсіяно у ї- композиції, і розчинами, де лікувальний засіб повністю розчинено у композиції) і тому часто важко досягти оптимального балансу між формою струменю, повним об'ємом дози і тривалістю струменю. о
Відомо (еміз О.А. еї аї., Кезрігагу ЮОгид Оеїїмегу МІ, 363-364, 1998), що зменшення діаметру отвору ї- комерційних виконавчих пристроїв для уведення композицій аерозольних розчинів під тиском з ГФА з 0,42мм до 0,25мм підвищує дозу високодисперсних частинок (ДВУ) у отриманому аерозолі.
ДВУ, що дає безпосередній вимір частинок аерозолю, які вважають придатними до осадження і затримання у дихальних шляхах, обчислюють як масу частинок, осаджених від ступеню З до фільтра (таких, що мають « аеродинамічний діаметр менший за 4,7мкм) Апдегзеп Сазсаде Ітрасіог. шщ с Розсіювання аеродинамічних розмірів частинок аерозольної композиції визначають, користуючись Миїівіаде й Савзсаде Ітрасіог згідно з процедурою, описаною у (Ейгореап РІаптптасороєїа, 2-па еайоп, 1995, частина «» М.5.9.1, стор.15-17). Звичайно використовують Ападегзеп Сазсаде Ітрасіог (АСІ). Осадження лікувального засобу на кожній платі АСІ визначають високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ). Середню відмірену дозу обчислюють за сукупним осадом у виконавчому пристрої і ступенях АСІ. Середню дозу для вдихання (дозу -і високодисперсних частинок, тобто ДВЧ), яка дає безпосередній вимір частинок аерозолю, які вважають придатними до осадження і затримання у дихальних шляхах, визначають за осадом на ступені З (С3) до фільтра іні (АР) частинок розміром «4,/мкм. Менші частинки (з агродинамічним діаметром «1,1мкм) відносяться до частки, -І яку одержують з осаду на ступені 6 до фільтра.
ДВЧ також можна виразити як відсоток дози, що пройшла клапан, або одержаної дози (тобто частки і високодисперсних частинок (ЧВЧ) розміром «4,7мкм або «1,1мкм). Масу дози виміряють зважуванням кожного «2 балона до і після випорскування однієї дози.
Композиції розчинів з ГФА звичайно містять співрозчинник, звичайно спирт, зокрема, етанол, для розчинення активного інгредієнта у витіснювачі. Залежно від концентрації і розчинності активного інгредієнта
Концентрація речовини, що підвищує розчинність (наприклад, етанолу) може бути підвищена. Значна кількість етанолу підвищує (пропорційно до концентрації) швидкість краплинок аерозолю, що виходять з отвору о виконавчого пристрою. Краплинки, що мають велику швидкість, екстенсивно відкладаються у глотковому тракті, ко знижуючи дозу, яка проникає у нижні дихальні шляхи (тобто частка, яку вдихають чи частка високодисперсних частинок (ЧВЧ)). 60 В основу цього винаходу покладено проблему створення виконавчих пристроїв інгаляторів-дозаторів під тиском з оптимізацією вихідних характеристик композицій розчинів лікувальних засобів у гідрофлуоралканах (ГФА). Зокрема, в основу цього винаходу покладено проблему створення виконавчих пристроїв з надзвичайно ефективним розпиленням композицій розчинів у ГФА, які містять високі рівні етанолу і мають високе відношення "етанол/активний інгредієнт", тобто, мають щонайменше 5095, переважно щонайменше 6095, більш переважно 65 щонайменше 7095 частки високодисперсних частинок (а саме, частинок з діаметром меншим за 4,7мкм), і з оптимальним балансом між формою струменю, загальним об'ємом дози і тривалістю струменю. Мало того, має бути усунено проблеми застопорення та забивання, викликані осадженням матеріалу.
Ці технічні проблеми було вирішено створенням виконавчого пристрою за п.1 та виробу з композицією лікувальних аерозольних розчинів за п.7 формули винаходу.
Згідно з винаходом, виконавчий пристрій має отвір з діаметром меншим за 0,20мм по всій його довжині, переважно 0,10-0,20мм, більш переважно 0,11-0,18мм, зокрема, 0,12-0,18мм по всій довжині отвору виконавчого пристрою, серед зазначеного особливо бажаними є діаметри 0,12мм, 0,14мм, 0,16мм і 0,18мм. Діаметри отвору можуть бути різними на вході і на виході, але мають бути у визначених межах по всій довжині отвору виконавчого пристрою. Переважними комбінаціями діаметрів на вході і на виході (мм) є 0,12/0,18, 0,18/0,12, 7/0 0.14/0,18, 0,18/0,14, 0,16/0,18, 0,18/0,16, 0,12/0,16, 0,16/0,12, 0,14/0,16 їі 0,16/0,14. Малі діаметри отвору виконавчого пристрою одержують лазерною прошивкою. Переваги лазера для утворення отворів полягають у дуже високий точності (до декількох мкм), гладенькій внутрішній поверхні отвору, жорстко контрольованих допусках на розміри і конусність, вхідних кутах отворів, що досягають 102, і мінімально шкідливому впливі тепла. Отже, винахід створює альтернативу існуючій техніці формування і дозволяє одержати ІДТ з дуже малими 75 діаметрами отвору з жорстко контрольованими допусками, що дає змогу досягти високої відтворюваності одиничної дози медикаменту кожного разу, коли інгалятор пускають у дію.
Окрім діаметра отвору виконавчого пристрою, довжина отвору згідно з винаходом також є важливим параметром. Довжина переважно становить 0,60-1,00мм, зокрема, 0,60-0,8Омм.
Для одержання виконавчих пристроїв з жорстко контрольованими допусками на діаметр і довжину отвору можна скористатись, наприклад, лазером на парах міді (ЛІМ) (Охоога ГІ азегв Це.)
Розміри отворів виконавчих пристроїв можна перевіряти, користуючись мікроскопами Міїпліосуо ТМ МУЕ2ОХ і
Боїап-деппег Рірегійе.
Згідно з винаходом, певні комбінації діаметра і довжини отвору виконавчого пристрою дозволяють одержати поліпшені характеристики щодо застопорення та забивання виконавчого пристрою, зокрема, у сполученні з с розчинами лікувальних композицій у ГФА і з високим вмістом етанолу та/або води, високим відношенням "етанол/активний інгредієнт" і з низьким вмістом або відсутністю слабколетких компонентів, наприклад, і) гліцерину. Вода, як співрозчинник, може бути присутня у кількості, масова частка якої складає до 595. До того ж присутність води може підвищити хімічну стабільність певних активних інгредієнтів.
Довжина отвору виконавчого пристрою у соплових блоках згідно з винаходом означає відстань між «з зо зовнішньою поверхнею (вихід) і внутрішньою поверхнею (вхід), які, згідно з конструкцією соплових блоків, є паралельними. в
Згідно з винаходом, лікувальна аерозольна композиція розчинів містить активний інгредієнт, бажано, ї- кортикостероїд, вибраний з групи, що складається з беклометазон дипропіонату, будезоніду, дексбудезоніду, циклозоніду, флутиказон пропіонату та мометазон пропіонату, також -ро-агоніст, вибраний з групи, що о з5 складається з формотеролу, сальметерол ксинафоата і ТА 2005, гідрофлуорокарбоновий витіснювач, ч- наприклад, НЕА 134а, НЕА 227 та їх суміші, етанол як співрозчинник у кількості щонайменше 795 і до 20 або 25965, або більше (за масою) на основі композиції розчинів, та у масовому відношенні "етанол/активний інгредієнт" щонайменше 20:1, бажано 30:1, більш бажано 35:11, та необов'язковий слабколеткий компонент, наприклад, « гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та ізопропілміристат, масова частка якого складає 0-0,595 на основі композиції розчинів, і використовується у інгаляторі-дозаторі під тиском, який містить балон, - с обладнаний дозуючим клапаном, і виконавчий пристрій згідно з винаходом, як описано вище. ц Інші бажані композиції розчинів містять медикамент, який при введенні у легені дає системний "» терапевтичний ефект.
Використання описаних вище композицій лікувальних аерозольних розчинів згідно з винаходом у інгаляторі-дозаторі під тиском з описаним вище виконавчим пристроєм згідно з винаходом дозволяє одержати -І виріб з композицією лікувальних аерозольних розчинів, здатний створювати аерозольний медикамент з часткою високодисперсних частинок, яка становить щонайменше 5095, з оптимальним балансом між формою струменю,
Мн об'ємом повної дози і тривалістю струменю. Крім того, усунуто проблеми, пов'язані з осадженням матеріалів, -І завдяки використанню композицій розчинів, суттєво вільних від слабколетких компонентів, тобто з вмістом таких Компонентів, наприклад, гліцерину, масова частка якого складає від 0 до приблизно 0,595. бажано від 0 до 0,390, 7 зокрема, від 0 до 0,195. Використання таких композицій розчинів дозволяє одержати частинки з СМАД с (Середньомасовий Аеродинамічний Діаметр) 2. Отже, згідно з винаходом створено лікувальний аерозольний розчин для виробу з композицією лікувальних аерозольних розчинів, який має виконавчі пристрої, що забезпечують надзвичайно ефективне розпилювання композиції розчинів, яка, по суті, складається з активного інгредієнта, етанолу і гідрофлуоркарбону, як витіснювача. Якщо присутні ще якісь інгредієнти, то в таких кількостях, що жодною мірою не зашкоджують СМАД частинкам. і) У одному з втілень винаходу сопловий вузол виконано як окрему вставну деталь виконавчого пристрою, яку ко вводять у сопловий блок 14. У іншому варіанті або на додаток до вищезгаданого сопловий блок може бути окремим компонентом, припасованим до корпуса 10. 60 Бажано виготовляти вставні деталі виконавчого пристрою з алюмінію або нержавіючої сталі, оскільки мікропрошивання пластика за допомоги ЛІПМ завдає значних теплових пошкоджень. Однак, згідно з одним із втілень винаходу, пластик можна прошивати лазером без теплових пошкоджень подвоєнням частоти видимого випромінювання ЛПМ. Це дає три довжини хвиль спектру ультрафіолетового випромінювання, наприклад, 255, 271 і 289нм. При таких довжинах хвиль пластик можна прошивати, не завдаючи теплових пошкоджень. 65 У кожній відомій вставній деталі виконавчого пристрою або у відомих конструкціях сопел (наприклад, описаних у ОВ-А-2276101 і МО 99/12596| можна лазером прошити отвори. Бажано, щоб вставні деталі виконавчого пристрою або сопла були виготовлені з алюмінію або нержавіючої сталі.
У одному з втілень винаходу алюмінієвий сопловий блок, відомий фахівцям як "Спіезі Уеї ріесе", має прошитий лазером отвір. На Фіг.5, 6 наведено розміри "Спіезі деї ріесе", на яких побудовано приклади цього винаходу. На Фіг.5 зображено фронтальну прекцію Т-подібного соплового блоку, а на Фіг.б - переріз соплового блоку по лінії А-А на Фіг.5. "Спіезі деї ріесе" є окремим компонентом, встановленим у корпусі 10. Докладний опис подано у міжнародній публікації УХМО 99/12596.
Сопловий блок (30) має Т-подібну форму і складається з верхньої планки, утвореної двома плечами (31, 32), призначеними для встановлення та утримання удвох гніздах, виконаних у двох назовнішніх стінках, що /0 утворюють пристрій, і вертикальною ніжкою (33), коротшою за горизонтальну верхню планку.
Вертикальна ніжка (33) має гніздо (34) з ділянкою для розміщення порожнистого штоку балону під тиском.
Крізь товщу ніжки (33) просвердлено канал (35), який сполучає гніздо (34) з мундштуком (22) пристрою крізь отвір (20) у заглибленні (36).
Приклади
Приклад 1
У прикладах винаходу користувались "Спіезі деї ріесе" як моделлю алюмінієвого соплового блоку. Після свердлення алюмінієвий сопловий блок примістили у модифікований виконавчий пристрій Везрак серії 630. Були також виготовлені зразки для випробування, якими користувались для перевірки діаметрів на вході і виході отвору. Розширення та звуження отвору досягали регулюванням потужності і фокусу лазера. Для перевірки 2о розмірів всіх отворів виконавчих пристроїв користувались мікроскопами Міпіоуо ТМ МУР2ОХ ії Роїіап-деппег
Еібегійе.
В Таблиці 1 наведено розміри отворів виконавчих пристроїв діаметром 0,10-0,18мм і довжиною 0,бОмм (п-2).
Отворам можливо надавати різної форми, а саме, щілини, хреста, листа конюшини та арахісу, з площею отвору, прирівнюваною до площі, обчисленої за діаметром 0,10-0,18мм. Розміри отвору "арахіс" наведено у Таблиці 2. сч ов Також були виготовлені виконавчі пристрої з багатоканальними отворами. Розміри таких отворів наведено у
Таблиці 2. і) о зо (Довжина стору(мму 0106017 о6о обо о6о ї- ча ю щі -
Лазерним прошиванням алюмінію досягається висока точність. Отвір "арахіс" з площею, прирівнюваною до « площі, обчисленої за діаметром 0,1Омм (Таблиця 2), було отримано двома лазерними прошиваннями.
Приклад 2 З с У цьому прикладі експерименти полягали в розпиленні композицій "беклометазон дипропіонат » (БДП)уетанол/НЕА 134а" з гліцерином та без нього, через вставну деталь, розташовану у модифікованому виконавчому пристрої Везрак (серія 630) у Апдегзеп Сазсаде Ітрасіог, що працював з віддачею 28,Зл/хвил.
Було використано розчини двох концентрацій: 5Омкг/доза (масова частка етанолу складала 7905, без гліцерину) і 25Омкг/доза (масова частка етанолу складала 1595 і гліцерину 1,395). Осад лікувального засобу вимірювали у - виконавчому пристрої, горловині і ступенях імпактора. Було обчислено отриману дозу, середньомасовий с аеродинамічний діаметр (СМАД), геометричне стандартне відхилення (ГСВ), дозу високодисперсних - частинок «4,7мкм (ДВЧ х,7) і дозу високодисперсних частинок «1мкм (ДВЧ «,4). Частку високодисперсних частинок (ЧВУ) також визначали як відсоткову частку дози, що вийшла з клапану (ЧВЧ х, 7, ЧВЧ «,.). Масу дози - І 50 визначали зважуванням ІДТ перед випуском дози та після. о Дані для згустків, що утворюються в низці прошитих лазером отворів різних діаметрів і довжиною 0,бО0мм для композиції з БДП 25Омкг (з гліцерином) та композиції з БДП 5Омкг (без гліцерину), наведено відповідно у
Таблицях За та 36. У Таблицях 4а, 46 подано порівнювані дані для композицій з БДП 25Омкг і 5Омкг, отримані у ря прошитих лазером отворах довжиною 0,З3Омм. о
Порівнювані дані для композицій БДП 25Омкг (масова частка етанолу 1596, гліцерину 1,395), ю во Довжина м 111111101005010560 05.05.05 бо Ступінь 0-2 (мкг) 20,46 25,52 21,20 20,97 32,04 отримані з використанням низки прошитих лазером отворів різних діаметрів і довжиною О,бОмМмм з Доютем 000000001006000060060060о6 ю сч 2в о смадою 000001м01м0010161090о о й я че ю
Порівнювані дані для композиції БДП 25Омкг (масова частка етанолу 1595, гліцерину 1,395), отримані з використанням низки прошитих лазером з» я « з З с г» з
В с ш - 2 і) отворів різних діаметрів і довжиною О,ЗО0мм о ю бо сужеогою 111111111111111011я600001001ввв110100001в бо ЧВУ «Ат (95) 52,56 60,56 67,74
Дані, одержані з виконавчими пристроями, що мають отвори довжиною 0,бОмм і 0,ЗОмм, для композицій з
БДП 25Омкг і 5Омкг, показують значне збільшення ЧТЧ кт мірою того як діаметр отвору стає меншим. 70 Оптимальне співвідношення діаметра і довжини отвору, що дорівнює 0,14мм/0,бОмм, забезпечує для композиції з БДП 25Омкг показник ЧТЧ ху т7 76,68 і СМАД-2 4. Однак, для композиції з БДП 5Омкг без гліцерину отримано кращі показники ЧТчЧ «477 83,9190 та 85,65905 і кращі показники СМАД-О,9 і 1,0 на отворах із співвідношенням діаметра і довжини, відповідно 0,14/0,60 та 0,12/0,60. Мірою того, як діаметр отвору стає меншим, збільшення
ЧВЧ «,7 супроводжується зменшенням осаду у горловині та показника СМАД. Кількість осаду у виконавчих 75 пристроях змінюється незначною мірою. Порівняння даних для отворів довжиною 0,бОмм і О0,3Омм показує відсутність різниці для композиції з БДП 25Омкг з гліцерином. Однак, для композиції з БДП 5Омкг без гліцерину було одержано більшу ЧВЧ кт і менший СМАД на довших отворах. На отворі діаметром 0,14мм і довжиною
О,бомм одержано ЧВЧ кіт 83,9190, а на отворі довжиною 0,З30мм - ЧВЧ хіт 67,7490.
Отже, виконавчі пристрої згідно з винаходом, які мають отвори діаметром 0,12-0,18мм і довжиною 0,6-0,8мМм для композицій, вільних від слабколетких компонентів, забезпечують оптимізацію характеристик струменю (наприклад, тривалості струменю і частки високодисперсних частинок).
Приклад З
Дані, одержані для отвору у формі арахісу з використанням композицій з БДП 25Омкг і 5Омкг (Приклад 2), наведено відповідно у Таблицях 5а і 56. Дані для вставної деталі виконавчого пристрою з багатоканальним с отвором наведено у Таблиці 6. о
Фо зо щ м ю з в « зо З с з» я (отвір утворено двома прошивками) с - п о зв о з 65 65 Дані, одержані для композицій з БДП 25Омкг і 5Омкг на багатоканальних вставних деталях виконавчих пристроїв о і
Для композиції з БДП Б5Омкг без гліцерину були досягнуті результати, кращі, ніж для композиції з БДП 20 25Омкг з гліцерином. Додаткового поліпшення ЧВЧ х/т З використанням 2- і 4-канальних вставних деталей, порівняно із виконавчими пристроями з одним отвором (діаметром 0,14мм) не відзначено.
Приклад 4
Вплив кількості етанолу з використанням виконавчого пристрою ВезракК з діаметром 0,22мм для порівняння наведено у Таблицях 7а та 76 для композицій відповідно з БДП 25Омкг і 5Омкг. сем 25 Вплив концентрації етанолу оцінювали, використовуючи виконавчий пристрій з отвором діаметром 0,14мм і о довжиною 0,бОмм (0,14/0,60) для композиції з БДП 5Омкг, яка містила 7906, 1595 і 2595 етанолу. Було також оцінено композицію з БДП 25Омкг, що містила 1595 та 2595 етанолу з гліцерином і без нього. Характеристики струменю оцінювали візуально, а тривалість випорскування дози - акустично. «в) зо - з отвором (0,14/0,60) (" означає відсутність гліцерину). Для порівняння наведено також дані для виконавчого пристрю Везрак з діаметром ча отвору 0,22мМмм вро 010 Прошитий паюром ов оюю з щі « з 2 с ї» - й -І - 2 з (0,14/0,60). Для порівняння наведено також дані для виконавчого пристрю Везрак з діаметром отвору О0,22мМмм 1000 вевраколюют | Прошитмй лазером отр отюву о ю дроообулнозм 00010825 дв
СМАД (мкм) 09 09 12
Для оцінювання впливу зростання концентрації етанолу у композиціях з БДП 25Омкг і 5Омкг скористались вставною деталлю виконавчого пристрою з отвором 0,14/0,60. Навіть з концентрацією 2595 етанолу у композиції з БДП 25Омкг було одержано показник ЧВЧ кт який дорівнює 50,995 і є вищим за ЧВЧ «т» одержану для композиції з 1595 етанолу на відомому виконавчому пристрої Везрак з діаметром отвору 0,22мм. Однак, підвищення вмісту етанолу підвищує також СМАД. Останній показник можна скоригувати видаленням або 7/0 зменшенням вмісту гліцерину (або взагалі всіх слабколетких компонентів) у композиції. Це дає широкі можливості, за бажання, регулювати композицію для досягнення високого вмісту лікувальних засобів і ефективного розпилення. Така можливість далі підтверджується даними для композиції з БДП 5Омкг (без гліцерину), згідно з якими підвищення вмісту етанолу від 79о до 1595 не знижує ЧВЧ кт
Приклад 5
Під час дослідження на довговічність з отриманням даних щодо випорскувань 6-15 та 191-200 на Апдегзеп
Сазсаде Ітрасіог було також досліджено блокування виконавчого пристрою.
Результати цих досліджень без очищення виконавчого пристрою наведено у Таблиці 8. » вставних деталей виконавчих пристроїв із састосуванням композиції з БДП 25Омкг
ОО звжетному | ідж терну | овж етно ся 7 о о з м м ю зв м
Випробування на довговічність були проведені з композицією з БДП 25Омкг. З результатів випливає, що « ефективність розпилення наприкінці строку служби балону знижується, коли використовують вставну деталь з с виконавчого пристрою з отвором 0,14/0,60. Спостерігається також значне збільшення СМАД. Результати, одержані з композицією, що містить 2595 етанолу, без гліцерину, показують невелике збільшення СМАД і ГСВ, ;» але без помітної різниці у ЧВЧ хдт на початку і наприкінці строку служби балону. Результати, одержані для деталі 0,18/0,60, показують лише невелике зменшення ефективності протягом строку служби.
Приклад 6 -і На Фіг.7 подано співвідношення між тривалістю струменю і дозою високодисперсних частинок, отриманою за допомоги прошитих лазером вставних деталей виконавчих пристроїв із застосуванням композиції з БДП 25Омкг, і-й в якій масова частка етанолу становить 1595, гліцерину 1,395. Позначення "(0,14, 0,6)" означає виконавчий -І пристрій з отвором діаметром 0,14мм і довжиною 0,бмм.
Як підсумок, можна дійти висновку, що зниження діаметра отвору і збільшення його довжини разом
Ше дозволяють одержати витончені струмені. Фіг.7 показує, що тривалість струменю зростає із зменшенням о діаметра отвору. Отвір діаметром 0,14мм і довжиною 0,б0мм створює струмінь тривалістю більше сек. без втрат у ЧВЧ кат:
Отже винахід підтверджує, що змінюючи діаметр і довжину отвору виконавчого пристрою, можна впливати на
Швидкість (тривалість) і характеристики високодисперсних частинок згустків.
Приклад 7 і) Приклад 7 ілюструє випробування на блокування виконавчого пристрою/закупорювання пристрою для ко композиції з БДП, 25Омкг з слабколеткими компонентами (СЛК) і без них.
Таблиця 9 містить результати випробування. 60
Лікувальний засіб/|95 Етанол У СЛК | Діаметроотвору //// |Матеріал виконавчого пристрою |Результат випробування 5
Згідно з винаходом, довжиною отвору соплових блоків є відстань між зовнішньою (вихід) і внутрішньою поверхнями (входу), які у даній конструкції соплових блоків виконано переважно паралельними.
Згідно з результатами, наведеними у Таблиці 9, присутність 1,390 гліцерину призводить до блокування виконавчого пристрою, виготовленого з алюмінію, з діаметром отвору на вході і виході 0,14мм. З іншого боку, відповідна композиція без гліцерину витримала випробування на блокування виконавчого пристрою.
Приклад 8
У цьому прикладі було випробувано, як впливає слабколеткий компонент у композиції розчинів, що містить дексбудезонід у етанолі, масова частка якого складає 1795, на виконавчий пристрій з отвором діаметром 0,14мм і то довжиною 0,бОмм. Були визначені ЧВЧ кт і СМАД (табл.10). ів
Згідно з результатами, наведеними у Таблиці 10, підвищення кількості слабколеткого компонента (гліцерину) знижує ЧВЧ ка тМкМм і підвищує СМАД. Відповідно, низький вміст, а саме, 0-0,595, переважно 0-0,395 слабколеткого компонента у композиції не лише сприятливо впливає на проблеми блокування виконавчого пристрою, але й значно поліпшує ЧВЧ ка тМкМм і СМАД.
Додаткові результати було одержано із застосуванням 8Омкг композиції розчину дексбудезоніду з ГФА, яка містила етанол і воду, масові частки яких складали відповідно 1595 і 295. Композицію розпиляли через прошитий лазером отвір діаметром 0,14мм і довжиною 0,7Омм і одержали ЧВЧ більше за 7595. Та ж композиція, розпилена сч ов через відомий виконавчий пристрій Везрак з діаметрои отвору 0,22мм, дає ЧВЧ 45965.
Ці дані дозволяють по-іншому розглядати використання ІДТ. Композиції з високим рівнем етанолу і з високим о) відношенням "етанол/активний інгредієнт" і суттєво вільні від таких слабколетких компонентів як гліцерин, дозволяють досягти надзвичайно ефективного розпилення. Під час використання композицій, що містять до 1595 етанолу, ефективність розпилення не погіршувалась. Використанням композицій, що містять 2595 етанолу, о зр Можна одержати ЧВЧ х, 7 вище за 5095. Це дозволяє уводити слабкорозчинні активні інгредієнти у композиції розчинів з ГФА, що мають високий вміст етанолу, для того, щоб переносити слабкорозчинний інгредієнт у - розчині. Відповідно, винахід дозволяє користуватись новими композиціями розчинів також із слабкорозчинними М активними інгредієнтами, якими не могли користувались до появи цього винаходу.
Мало того, отримані дані показують, що композиції, раніше непридатні для уведення в легені (795 або більше о зв етанолу з відношенням "етанол/активний інгредієнт" щонайменше 20:11 і з 0-0,595 гліцерину), якщо їх М використовувати із вставними деталями, що мають отвір малого діаметра, можуть утворювати високоефективні аерозолі із значно меншим СМАД, зниженими осадами у горловині і виконавчому пристрої і дозволяють усунути проблеми, пов'язані із блокуванням і закупорюванням виконавчого пристрою.
Інші бажані композиції, якими можна використовуватись згідно з винаходом: « -
Композиція 1: с Сальметерол ксинафоат Змг/балон (-0,02595 (маса/об'єм)) :з» Етанол 3095 (маса/маса)
Вода 395 (маса/маса)
НЕА 134а 6795 (маса/маса) -І 1 Композиція 2:
Флутиказон пропіонат 15мг/балон (-0,1295 (маса/об'єм)) 7 Етанол 3095 (маса/маса) -І 250 Вода 396 (маса/маса) о НЕА 134а 6795 (маса/маса)
Композиція 3: 52 Мометазон пропіонат бмг/балон (-0,0595 (маса/об'єм))
ГФ) Етанол 3095 (маса/маса)
Вода 390 (маса/маса) о НЕА 134а 6795 (маса/маса) бо Композицію випорскують дозуючим клапаном, здатним випускати об'єм від 50 до 10Омкл.
Вибір типу дозуючого клапана здійснює фахівець.
Claims (13)
1. Виконавчий пристрій інгалятора-дозатора під тиском, який має сопловий блок з отвором виконавчого пристрою, що веде до розширювальної камери, який відрізняється тим, що діаметр отвору виконавчого пристрою дорівнює 0,10-0,20 мм по всій довжині отвору, а довжина отвору становить 0,60-1,00 мм.
2. Виконавчий пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що діаметр його отвору дорівнює 0,11-0,18 мм, переважно 0,12-0,18 мм, і, зокрема, дорівнює 0,12 мм, 0,14 мм, 0,16 мм або 0,18мм.
3. Виконавчий пристрій за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що довжина отвору дорівнює 0,60-0,80 мм.
4. Виконавчий пристрій за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що отвір має форму щілини, хреста, листа конюшини або арахісу.
5. Виконавчий пристрій за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що сопловий блок має два або більше 7/о отворів.
6. Виконавчий пристрій за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що сопловий блок і/або вставну деталь виконавчого пристрою виготовлено із алюмінію або із нержавіючої сталі.
7. Виріб з композицією лікувальних аерозольних розчинів, який має інгалятор-дозатор під тиском, який має резервуар з дозуючим клапаном і містить композицію лікувальних аерозольних розчинів, яка складається з /5 активного інгредієнта, гідрофлуоркарбонового витіснювача, 7мас.9о або більше - етанолу як співрозчинника, на основі композиції розчинів у співідношенні етанол/активний інгредієнт щонайменше 20:1 і, необов'язково, слабколеткого компонента, масова частка якого становить 0-0,595, та виконавчий пристрій за будь-яким з пп. 1-6.
8. Виріб за п. 7, який відрізняється тим, що композиція лікувальних аерозольних розчинів містить щонайменше 15мас.9о, переважно щонайменше 20мас.95 етанолу як співрозчинника.
9. Виріб за п. 7 або 8, який відрізняється тим, що активним інгредієнтом є кортикостероїд, вибраний з групи, яка складається з беклометазону дипропіонату, будезоніду, дексбудезоніду, циклозоніду, флутиказону пропіонату та мометазону пропіонату, або р. -агоніст, вибраний з групи, яка складається з формотеролу, сальметеролу ксинафоату та ТА 2005.
10. Виріб за будь-яким з пп. 7-9, який відрізняється тим, що слабколеткий компонент вибрано з групи, яка ЄМ складається з гліцерину, пропіленгліколю, поліетиленгліколю та ізопропілміристату. о
11. Виріб за будь-яким з пп. 7-10, який відрізняється тим, що витіснювач вибрано з групи, яка складається з 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропану (НЕА 227), 1,1,1,2-тетрафлуоретану (НЕА 134а) та їх сумішей.
12. Спосіб виготовлення виконавчого пристрою інгалятора-дозатора під тиском, який має сопловий блок з отвором, що веде до розширювальної камери, який відрізняється тим, що отвір прошивають за допомогою 2 лазера. їч-
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що його здійснюють виконавчим пристроєм інгалятора-дозатора під тиском за будь-яким з пп.. 1-6. ї- ІФ) і -
- . и? -і 1 -і -і (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01130521A EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| PCT/EP2002/014588 WO2003053501A1 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-19 | Metered dose inhaler |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75770C2 true UA75770C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=8179630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040604991A UA75770C2 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-19 | Actuators for pressurized metered dose inhaler, products of medicinal aerosol solution formulation comprising these actuators, method for manufacturing actuators |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050061314A1 (uk) |
| EP (3) | EP1321159A1 (uk) |
| JP (2) | JP2005512691A (uk) |
| AU (2) | AU2002361179B2 (uk) |
| BR (1) | BR0207631A (uk) |
| CA (1) | CA2470857A1 (uk) |
| EA (1) | EA006754B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20064002B (uk) |
| HR (1) | HRP20040559A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0402487A2 (uk) |
| NO (1) | NO20033722L (uk) |
| NZ (1) | NZ534040A (uk) |
| PL (1) | PL369072A1 (uk) |
| UA (1) | UA75770C2 (uk) |
| WO (2) | WO2003053501A1 (uk) |
| YU (1) | YU64804A (uk) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US8409846B2 (en) | 1997-09-23 | 2013-04-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran Affairs | Compositions, methods and devices for maintaining an organ |
| KR101008609B1 (ko) * | 2002-08-14 | 2011-01-17 | 지더블유 파마 리미티드 | 점막투여용 칸나비노이드 액체 제형 |
| BRPI0414428A (pt) * | 2003-09-15 | 2006-11-14 | Vectura Ltd | composições farmacêuticas |
| DK1768490T3 (da) | 2004-10-07 | 2010-10-11 | Transmedics Inc | Systemer og fremgangsmåder til ex-vivo-organpleje |
| US8304181B2 (en) | 2004-10-07 | 2012-11-06 | Transmedics, Inc. | Method for ex-vivo organ care and for using lactate as an indication of donor organ status |
| US8028697B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-10-04 | Trudell Medical International | Ventilator circuit and method for the use thereof |
| CN101203208A (zh) * | 2005-06-20 | 2008-06-18 | 尤尼麦德制药公司 | 屈大麻酚治疗偏头痛 |
| US9078428B2 (en) | 2005-06-28 | 2015-07-14 | Transmedics, Inc. | Systems, methods, compositions and solutions for perfusing an organ |
| AU2006330943A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Stable S-nitrosothiol formulations |
| DE102006014433A1 (de) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dosieraerosole für die Verabreichung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| DE102006022002A1 (de) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber und Verfahren zur Zerstäubung von Fluid |
| US9457179B2 (en) | 2007-03-20 | 2016-10-04 | Transmedics, Inc. | Systems for monitoring and applying electrical currents in an organ perfusion system |
| US8062685B2 (en) * | 2007-04-03 | 2011-11-22 | Frito-Lay North America, Inc. | Direct expanded snack made with peanut flour and method for making |
| EP2144653B1 (en) * | 2007-05-10 | 2018-11-28 | 3M Innovative Properties Company | Manufacture of metered dose valve components |
| EP2011534A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-07 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Metered dose inhaler actuator |
| EP2011537A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-07 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| US20090151722A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-06-18 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP2080507A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical formulations comprising an anticholinergic drug |
| US9814230B2 (en) | 2008-01-31 | 2017-11-14 | Transmedics, Inc. | Systems and methods for ex vivo lung care |
| CA2683353C (en) | 2008-10-22 | 2015-12-15 | Trudell Medical International | Modular aerosol delivery system |
| JP5670421B2 (ja) | 2009-03-31 | 2015-02-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | コンポーネント表面のコーティング方法 |
| US9265910B2 (en) | 2009-05-18 | 2016-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalation device, and nebulizer |
| WO2011064164A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2011064163A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2011076841A2 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for copd |
| CN104055765B (zh) | 2009-12-23 | 2016-11-23 | 奇斯药制品公司 | 用于copd的联合治疗 |
| EP2515856B1 (en) | 2009-12-23 | 2014-04-02 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Aerosol Formulation for COPD |
| GEP20166479B (en) | 2009-12-23 | 2016-05-25 | Chiesi Farma Spa | Aerosol formulation for copd |
| JP5874724B2 (ja) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| AU2011278693B2 (en) * | 2010-07-12 | 2015-02-19 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Treatment of lung infections by administration of Tobramycin by aerolisation |
| WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
| EP4032401A1 (en) | 2011-04-14 | 2022-07-27 | Transmedics, Inc. | Organ care solution for ex-vivo machine perfusion of donor lungs |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013114374A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Protalix Ltd. | Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| CN104582771B (zh) | 2012-08-29 | 2018-09-04 | 奇斯药制品公司 | 气溶胶吸入装置 |
| ES2836977T3 (es) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
| WO2015018904A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| USD772395S1 (en) * | 2013-11-29 | 2016-11-22 | Norton (Waterford) Limited | Respiratory apparatus |
| EA033227B1 (ru) | 2013-12-30 | 2019-09-30 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Находящаяся под давлением стабильная аэрозольная композиция комбинации гликопиррония бромида и формотерола в форме раствора |
| GB2524469A (en) * | 2014-02-14 | 2015-09-30 | Kind Consumer Ltd | A cannabinoid inhaler and composition therefor |
| US9918961B2 (en) | 2014-02-19 | 2018-03-20 | Kind Consumer Limited | Cannabinoid inhaler and composition therefor |
| EP3139984B1 (en) | 2014-05-07 | 2021-04-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| KR102443737B1 (ko) | 2014-05-07 | 2022-09-19 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 컨테이너, 분무기 및 사용 방법 |
| KR20230018542A (ko) | 2014-05-07 | 2023-02-07 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 분무기, 표시 디바이스 및 컨테이너 |
| CN106659151B (zh) | 2014-06-02 | 2021-06-08 | 特兰斯迈迪茨公司 | 离体器官护理系统 |
| US20160151275A1 (en) * | 2014-06-16 | 2016-06-02 | James Kevin Shurtleff | Method and devices for manufacturing and delivering of aerosolized formulations |
| US10610512B2 (en) | 2014-06-26 | 2020-04-07 | Island Breeze Systems Ca, Llc | MDI related products and methods of use |
| WO2016057693A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
| BR112017010520B1 (pt) | 2014-12-12 | 2022-08-30 | Tevosol, Inc | Aparelho e método para perfusão de órgãos |
| WO2016187156A1 (en) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Propellant based metered dose inhaler and food applicators and applicators |
| EP3347084B1 (en) | 2015-09-09 | 2020-11-11 | Transmedics, Inc. | Aortic cannula for ex vivo organ care system |
| GB2544477A (en) * | 2015-11-16 | 2017-05-24 | 3M Innovative Properties Co | Improvements in or relating to medical actuators |
| EP3436115B1 (en) | 2016-03-31 | 2021-07-28 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Aerosol inhalation device |
| US9717683B1 (en) | 2016-06-29 | 2017-08-01 | Ep Pharma, Llc | Low-temperature inhalation administration of cannabinoid entities |
| US10098837B2 (en) | 2016-07-28 | 2018-10-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for COPD |
| US10231948B2 (en) | 2017-02-27 | 2019-03-19 | Jason Ty Nguyen | Metered dose inhaler compositions, systems, and methods |
| US10906728B2 (en) * | 2017-06-20 | 2021-02-02 | Aptar France Sas | Device for dispensing a fluid product |
| GB2567240B (en) | 2017-10-09 | 2022-04-06 | Senzer Ltd | An inhaler particularly a cannabinoid inhaler and a method of assembling such an inhaler |
| EP3797964B1 (en) | 2019-09-26 | 2023-06-07 | Presspart Manufacturing S.A. | Injection molding tool for metered dose inhaler |
| GB2595692A (en) | 2020-06-03 | 2021-12-08 | Senzer Ltd | A refill for an inhaler particularly a cannabinoid inhaler |
| WO2021247283A1 (en) * | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Amcyte Pharma, Inc. | Delivery of aerosolized micromolar composition concentrations |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4279824A (en) * | 1979-11-01 | 1981-07-21 | Mckinney Laurence O | Method and apparatus for processing herbaceous plant materials including the plant cannabis |
| DE3305755A1 (de) | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems |
| US5290539A (en) | 1990-12-21 | 1994-03-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| GB2276101A (en) | 1993-03-19 | 1994-09-21 | Csb Moulds Ltd | Spray nozzles for pharmaceutical inhalers |
| US5389375A (en) * | 1993-05-21 | 1995-02-14 | University Of Mississippi | Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc |
| US5464154A (en) * | 1993-09-29 | 1995-11-07 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Methods for spraying polymeric compositions with compressed fluids and enhanced atomization |
| DK1011646T3 (da) * | 1996-12-04 | 2005-09-19 | Link Products Ltd | Farmaceutiske præparater og indretninger til administration heraf |
| BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
| GB9726916D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
| JP2002512871A (ja) | 1998-04-30 | 2002-05-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 製薬エアロゾル用定量弁 |
| US6008383A (en) | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
| US6509005B1 (en) | 1998-10-27 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6209286B1 (en) * | 1999-03-09 | 2001-04-03 | Novus Packaging Corporation | Machine and method for manufacturing a continuous production of pneumatically filled inflatable packaging pillows |
| DE60031504T2 (de) * | 1999-09-11 | 2007-04-05 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Fluticasonpropionat arzneizubereitung |
| GB0002798D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Glaxo Group Ltd | Actuator nozzle for metered dose inhaler |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
-
2001
- 2001-12-21 EP EP01130521A patent/EP1321159A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-12-19 PL PL02369072A patent/PL369072A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 YU YU64804A patent/YU64804A/sh unknown
- 2002-12-19 GE GE5638A patent/GEP20064002B/en unknown
- 2002-12-19 HU HU0402487A patent/HUP0402487A2/hu unknown
- 2002-12-19 NZ NZ534040A patent/NZ534040A/xx unknown
- 2002-12-19 BR BR0207631-4A patent/BR0207631A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 AU AU2002361179A patent/AU2002361179B2/en not_active Ceased
- 2002-12-19 EA EA200400730A patent/EA006754B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 JP JP2003554257A patent/JP2005512691A/ja active Pending
- 2002-12-19 EP EP02796691A patent/EP1455873A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-19 CA CA002470857A patent/CA2470857A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-19 UA UA20040604991A patent/UA75770C2/uk unknown
- 2002-12-19 WO PCT/EP2002/014588 patent/WO2003053501A1/en active Application Filing
- 2002-12-23 US US10/499,288 patent/US20050061314A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-23 EP EP02796926A patent/EP1455874A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-23 JP JP2003556123A patent/JP2005512740A/ja active Pending
- 2002-12-23 AU AU2002361453A patent/AU2002361453A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-23 WO PCT/GB2002/005903 patent/WO2003055549A1/en active Application Filing
-
2003
- 2003-08-21 NO NO20033722A patent/NO20033722L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-17 HR HR20040559A patent/HRP20040559A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-29 US US11/731,007 patent/US20080017191A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005512691A (ja) | 2005-05-12 |
| EA200400730A1 (ru) | 2005-02-24 |
| WO2003053501A1 (en) | 2003-07-03 |
| YU64804A (sh) | 2006-05-25 |
| WO2003055549A1 (en) | 2003-07-10 |
| EA006754B1 (ru) | 2006-04-28 |
| HUP0402487A2 (hu) | 2005-06-28 |
| PL369072A1 (en) | 2005-04-18 |
| US20080017191A1 (en) | 2008-01-24 |
| AU2002361179B2 (en) | 2007-10-25 |
| GEP20064002B (en) | 2006-12-25 |
| NO20033722D0 (no) | 2003-08-21 |
| HRP20040559A2 (en) | 2004-10-31 |
| BR0207631A (pt) | 2004-06-01 |
| US20050061314A1 (en) | 2005-03-24 |
| AU2002361453A1 (en) | 2003-07-15 |
| EP1455873A1 (en) | 2004-09-15 |
| NO20033722L (no) | 2003-10-20 |
| NZ534040A (en) | 2006-03-31 |
| CA2470857A1 (en) | 2003-07-03 |
| EP1321159A1 (en) | 2003-06-25 |
| EP1455874A1 (en) | 2004-09-15 |
| AU2002361179A1 (en) | 2003-07-09 |
| JP2005512740A (ja) | 2005-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75770C2 (en) | Actuators for pressurized metered dose inhaler, products of medicinal aerosol solution formulation comprising these actuators, method for manufacturing actuators | |
| CN111150728B (zh) | 格隆溴铵和福莫特罗组合的稳定的加压气雾剂溶液组合物 | |
| JP6023247B2 (ja) | 鼻内噴霧装置 | |
| US10737044B2 (en) | Aerosol inhalation device | |
| ES2468840T7 (es) | Terapia combinada para EPOC | |
| CA2290521C (en) | Medicinal aerosol products | |
| JP6534397B2 (ja) | グリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの組合せの安定な加圧エアゾール溶液組成物 | |
| AU2008271599B2 (en) | Metered dose inhaler actuator | |
| EA016262B1 (ru) | Фармацевтические препараты в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением | |
| EA021604B1 (ru) | Аэрозольная композиция для лечения астмы и copd | |
| RU2567040C2 (ru) | Аэрозольная препаративная форма для лечения по поводу хронического обструктивного легочного заболевания | |
| EP3436115B1 (en) | Aerosol inhalation device | |
| US20030178022A1 (en) | Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators | |
| NZ621362B2 (en) | Method for preparing metered dose sprayed inhaler for treating respiratory disease |