EA018547B1

EA018547B1 - Привод дозирующего ингалятора

Info

Publication number: EA018547B1
Application number: EA200901663A
Authority: EA
Inventors: Гаэтано Брамбилла; Таня Катлин Чёрч; Дэвид Эндрю Льюис; Брайан Джон Микин
Original assignee: КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date: 2007-07-03
Filing date: 2008-06-27
Publication date: 2013-08-30
Also published as: EP2173420A1; AU2008271599A1; EP2011534A1; CN101784299A; US20090020114A1; WO2009003657A1; JP2010531688A; EA200901663A1; BRPI0811786A2; ZA200909196B; CA2692370A1; AU2008271599B2; KR20100052470A

Abstract

Предложен привод дозирующего ингалятора для аэрозоля под давлением, содержащего препарат по меньшей мере одного лекарственного средства в сжиженном газе-пропелленте. Привод (2) содержит сопловой блок (5), имеющий отверстие (11) для размещения штока (7) клапана, сборник (8), находящийся в соединении с отверстием (11), причем препарат пропеллента расширяется при приведении в действие ингалятора, сопловой канал (6), выходящий из сборника (8) и совмещенный с мундштуком (4), при этом сборник (8) отличается тем, что имеет внутренний объем менее чем 7 мми более чем 5 мм, отверстие (11) имеет такой размер, что в нем может быть размещен шток (7) клапана, имеющий внутренний объем в диапазоне между 25 и 100 мм, и сопловой канал имеет диаметр в диапазоне между 0,15 и 0,4 мм и длину в диапазоне между 0,7 и 0,4 мм, чтобы избежать осаждения лекарственного средства во время его доставки в камеру и/или в сопловой канал, что могло бы привести к сокращению доставляемой дозы и увеличению вероятности засорения ингалятора. Привод, выполненный в соответствии с изобретением, особенно полезен при введении находящихся под давлением отмеренных доз ингалируемого препарата в растворе и/или в суспензии, причем концентрация активного ингредиента(ов) препарата является особенно высокой и в особенности подходящей для введения по меньшей мере 100 мкг/доза, предпочтительно по меньшей мере 200 мкг/доза, еще более предпочтительно по меньшей мере 400 мкг/доза.

Description

Настоящее изобретение относится к приводу дозирующего ингалятора для аэрозоля под давлением, содержащего препарат по меньшей мере одного лекарственного средства в сжиженном газе-пропелленте.

Настоящее изобретение также относится к применению указанного дозирующего ингалятора для оптимизации выходных характеристик лекарственных препаратов в растворах или в суспензии в сжиженном газе-пропелленте.

Предпосылки изобретения

Среди многих устройств, используемых для доставки лекарств к легкому, широко используются дозирующие ингаляторы (ДИ).

ДИ представляют собой системы доставки аэрозоля, предназначенные для доставки лекарственного препарата вместе со сжатым газом-пропеллентом с низкой точкой кипения жидкости. ДИ предназначены для отмеривания заранее заданного количества лекарственного средства, полностью растворенного (в растворе) или микроионизированного и взвешенного в препарате, и для осуществления раздачи дозы в виде ингалируемого облака аэрозоля.

Типичный коммерчески доступный ДИ изображен на фиг. 1 и содержит привод 2, в котором размещен контейнер 1. Контейнер 1 содержит жидкий препарат 10, в котором находится лекарственное средство в растворе или в суспензии с низкой точкой кипения пропеллента. Контейнер 1 обычно снабжен дозирующим клапаном 3 для отмеривания дискретных доз лекарственного препарата.

Дозирующий клапан 3 помещен в канал внутри соплового блока 5 в приводе 2. Блок 5 содержит сборник 8, который соединен с указанным каналом и в котором препарат пропеллента расширяется при приведении в действие ингалятора и соплового канала 6, чтобы доставить отмеренную дозу.

Традиционные приводы дозирующего ингалятора под давлением имеют сопловые каналы с переменным диаметром 6 от 0,25 до 0,45 мм и длиной от 0,30 до 1,7 мм и сборник объемом от 19 до 45 мм³.

Проблема с известным ДИ состоит в адекватном соответствии размеров длины и диаметра соплового канала конкретному лекарственному препарату и носителю-пропелленту. Различные лекарственные средства имеют различные характеристики потока и дисперсии (в особенности между суспензиями, в которых частицы лекарственного средства диспергированы в препарате, и растворами, в которых лекарственное средство полностью растворено в препарате), при этом часто трудно достигнуть оптимального баланса между формой шлейфа, объемом суммарной дозы и продолжительностью шлейфа.

Было показано (Льюис Д.А. и др. Дыхательная доставка лекарственных средств, VI, с. 363-364, 1998), что, используя коммерчески доступные приводы для доставки растворов лекарственных препаратов в виде аэрозоля НЕА под давлением, уменьшение диаметра соплового канала от 0,42 до 0,25 мм вызывает требуемое увеличение дозы мелких частиц (ДМЧ) произведенного аэрозоля.

Даже если в целом небольшие диаметры соплового канала и увеличивают ДМЧ, они могут представлять собой различные потенциальные неудобства. Маленькое отверстие способно к ограничению потока, что часто вызывает увеличенное осаждение материала, начиная от нелетучих компонентов препарата, на поверхностях сборника или соплового канала традиционных устройств. В свою очередь, наращивание или отделение накопившегося лекарственного средства или нелетучих компонентов препарата может потенциально вызвать засорение соплового канала, уменьшение или блокировку дозы, доставляемой пациенту.

Маленькие отверстия могут также увеличивать угол выхода аэрозоля видимого шлейфа, делая его более дисперсным и, таким образом, увеличивая осаждение лекарственного средства на внутренних поверхностях устройства (сборник, сопловой канал и мундштук) и во рту пациента. Это непреднамеренное осаждение имеет тенденцию уменьшать количество лекарственного средства, доставляемого к легкому, увеличивая количество проглоченного лекарственного средства, потенциально способствуя появлению побочных эффектов.

Проблемы непреднамеренного осаждения становятся особенно важными, когда концентрация активного ингредиента(ов) препарата является высокой и, в частности, подходящей для обеспечения по меньшей мере 100 мкг/доза.

В предшествующем уровне техники для решения этих неудобств было предложено много альтернатив.

Например, европейский патентный документ № 373753 предлагает переконструировать выходное отверстие так, чтобы оно имело горловину для предотвращения совокупного наращивания лекарственного средства на сопле.

Геометрия сборника и соплового канала и внутренняя геометрия привода также считаются значительными в отношении снижения риска засорения привода. В международной патентной публикации \νϋ 03/002169, в частности, предложены конструкции внутренней расширительной камеры (сборника), которые обеспечивают гладкую округленную внутреннюю поверхность и создают непрерывный путь потока к распылительному отверстию для улучшения стабильности доставки лекарственных средств и уменьшения блокировки привода.

В международной патентной публикации νθ 01/58508 предположено, что осаждение внутри соплового блока может быть уменьшено путем использования меньшего объема расширительной камеры.

- 1 018547

Однако объем расширительной камеры определяется как сумма внутренней полости трубопровода штока клапана и внутреннего объема камеры привода. Кроме того, такое уменьшение объема связано со сложной конструкцией внутренней камеры, которая должна иметь трубчатую конструкцию с гладкими сторонами, которая не изгибается резко от входного отверстия к выходному отверстию камеры, чтобы уменьшить сопротивление текучей среды внутри внутренней камеры, уменьшая, таким образом, осаждение.

Для обеспечения потенциального увеличения ДМЧ, одновременно сводя к минимуму чрезмерное осаждение лекарственного средства внутри системы и внутри ротовой части глотки пациента, в международной патентной публикации №0 2004/041326 раскрыта система, имеющая трубчатое сопло с входным отверстием, выполненным такого размера, чтобы сообщаться с дозирующим узлом контейнера, и выходное отверстие для направления лекарственного средства пациенту.

Трубчатое сопло, которое используется вместо традиционного соплового блока, включая сборник и сопловой канал, имеет определенную длину и продольную ось, которая по всей определенной длине трубчатого сопла имеет криволинейную форму.

Недостаток таких устройств состоит в том, что каждый компонент должен быть оптимизирован в отношении размера, кривизны и формы.

Было обнаружено, что уменьшение объема сборника внутри соплового блока в приводе дозирующего ингалятора обеспечивает уменьшение осаждения активного компонента и/или компонентов с низкой летучестью, присутствующих в препарате в устройстве, и предотвращает отказ устройства из-за засорения даже тогда, когда диаметр соплового канала меньше, чем стандартный диаметр, для создания очень мелких фракций частиц.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на привод 2 для дозирующего ингалятора, содержащий сопловой блок 5, имеющий отверстие 11 для размещения штока 7 клапана;

сборник 8, соединяющийся с отверстием 11, в котором при использовании препарат пропеллента расширяется при приведении в действие дозирующего ингалятора;

сопловой канал 6, выходящий из сборника 8 и совмещенный с мундштуком 4, отличающийся тем, что сборник 8 имеет внутренний объем менее чем 12 мм³ и более чем 2 мм³.

В соответствии с вариантом выполнения настоящего изобретения сборник 8 имеет объем менее чем 9 мм³ и более чем 3 мм³, предпочтительно менее чем 7 мм³ и более чем 5 мм³, еще более предпочтительно равный приблизительно 6 мм³.

В соответствии с вариантом выполнения настоящего изобретения отверстие 11 имеет размер, подходящий для размещения штока 7 клапана, имеющего внутренний объем в диапазоне 15-150 мм³, предпочтительно в диапазоне 25-100 мм³, еще более предпочтительно в диапазоне 50-90 мм³ и наиболее предпочтительно в диапазоне 70-75 мм³. В соответствии с вариантом выполнения настоящего изобретения сопловой канал имеет диаметр в диапазоне 0,15-0,4 мм и длину в диапазоне 0,7-0,4 мм, предпочтительно диаметр 0,22 мм и длину канала 0,65 или 0,45 мм.

Настоящее изобретение также направлено на дозирующий ингалятор, включающий в себя привод 2, содержащий блок 5, имеющий отверстие 11, подходящее для размещения штока 7 клапана, сборник 8, соединяющийся с отверстием 11, сопловой канал 6, выходящий из сборника 8 и совмещенный с мундштуком 4;

контейнер 1, закрытый дозирующим клапаном, содержащим шток 7, выполненный с возможностью размещения в отверстии 11 внутри блока 5 в приводе 2, отличающийся тем, что сборник 8 имеет внутренний объем менее чем 12 мм³ и более чем 2 мм³.

Предпочтительно контейнер 1 в дозирующем ингаляторе заполнен аэрозольным препаратом, содержащим по меньшей мере один активный компонент, сорастворитель, пропеллент НЕЛ. Еще более предпочтительно полная концентрация по меньшей мере одного активного компонента препарата годится для обеспечения по меньшей мере 100 мкг/доза, предпочтительно по меньшей мере 200 мкг/доза, еще более предпочтительно по меньшей мере 400 мкг/доза.

Предпочтительно дозирующий клапан имеет дозирующую камеру объемом 100, 63, 50 мкл, предпочтительно 63 мкл.

В соответствии с вариантом выполнения настоящего изобретения аэрозольный препарат содержит будезонид, предпочтительно содержит будезонид и кармотерол.

Изобретение также направлено на использование привода, содержащего сборник 8, имеющий внутренний объем менее чем 12 мм³ и более чем 2 мм³, чтобы предотвращать засорение привода, когда он используется в дозирующем ингаляторе, заполненном аэрозольным препаратом.

- 2 018547

Описание чертежей

Фиг. 1 изображает традиционный дозирующий ингалятор.

Фиг. 2 изображает предпочтительную конструкцию привода, выполненного в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг. 3 изображает увеличенный вид соплового блока внутри предпочтительной конструкции привода, выполненного в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг. 4-7 показывают данные моделирования приема пациентом впрыскиваемой дозы с различными конструкциями привода (Α-Ό).

Фиг. 8 и 9 показывают данные моделирования приема пациентом впрыскиваемой дозы для клапанов со штоком, имеющим внутренний объем 15 мм³- конструкции привода Α и С.

Подробное описание изобретения

На фиг. 1 изображен типичный коммерчески доступный ДИ, содержащий привод 2, в котором на поддерживающих средствах 18 произвольно размещен контейнер 1 (изображен только на фиг. 2). Контейнер 1 содержит жидкий лекарственный препарат 10, в котором лекарственное средство находится в растворе и/или в суспензии с пропеллентом, имеющим низкую точку кипения, и, произвольно, с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых добавок и/или наполнителей.

Контейнер обычно снабжен дозирующим клапаном 3 для отмеривания дискретных доз лекарственного средства в виде текучей среды за одно приведение в действие. Дозирующий клапан содержит дозирующую камеру 9 и шток 7, выполненный с возможностью размещения в отверстии 11 внутри соплового блока 5 в приводе 2.

Привод 2 содержит сопловой блок 5, имеющий отверстие 11, выполненное с возможностью размещения штока 7 клапана и действующее как трубопровод для доставки отмеренной дозы, сборник 8, который находится в соединении с отверстием 11 и в котором при использовании препарат пропеллента расширяется при приведении в действие ингалятора, сопловой канал 6, выходящий из сборника 8 и совмещенный с мундштуком 4.

Для введения лекарственного средства с помощью ДИ пациент помещает мундштук 4 между своими губами и приводит в действие ДИ, опуская нажимом контейнер в привод. При приведении в действие отмеренная доза, отмеренная клапаном, удаляется из штока клапана. Удаленная доза проходит через внутреннюю расширительную камеру 8 блока 5 и выходит из канала 6. Пациент начинает ингаляцию через мундштук при выпуске отмеренной дозы после приведения в действие ингалятора.

Традиционные приводы находящегося под давлением дозирующего ингалятора имеют различные диаметры соплового канала, меняющиеся в диапазоне от 0,25 до 0,42 мм, длину, меняющуюся в диапазоне от 0,30 до 1,7 мм, и объем сборника в диапазоне от 19 до 45 мм³.

Было обнаружено, что уменьшение объема сборника обеспечивает уменьшение осаждения активного ингредиента(ов) и/или компонентов с низкой летучестью, присутствующих в препарате в устройстве, и предотвращает отказ устройства из-за засорения даже тогда, когда диаметр соплового канала имеет значение в диапазоне 0,15-0,4 мм, а длина канала меньше чем 0,7 мм, для создания очень мелких фракций частиц.

На фиг. 2 изображена предпочтительная конструкция привода 2 в соответствии с одним вариантом выполнения настоящего изобретения.

На фиг. 3 изображен увеличенный вид блока 5 внутри предпочтительной конструкции привода 2 в соответствии с одним вариантом выполнения настоящего изобретения.

Блок 5 имеет отверстие 11, выполненное с возможностью размещения штока 7 клапана контейнера (не показан). В нижней части отверстия 11 выполнена ступенька 12 для обеспечения упора штока клапана, когда он присутствует.

В соответствии с другим вариантом выполнения в отверстии 11 имеется две или большее количество ступенек 12, чтобы в них упирался шток 7 клапана, при этом в соответствии с дальнейшим вариантом выполнения ступенька 12 проходит вокруг всей нижней части отверстия 11.

В целом, отверстие 11 должно иметь средство 12, чтобы шток 7 клапана упирался в правильном положении, когда клапан вставлен. Специалист должен понимать, что форма таких средств 12 может изменяться и может быть приспособлена к конкретному ДИ.

Размер отверстия 11 может изменяться в соответствии с размером штока 7 клапана. Шток клапана может иметь любой внутренний объем, совместимый с размером ДИ. На самом деле было обнаружено, что доза мелких частиц доставленного лекарственного средства не зависит от внутреннего объема штока клапана.

Однако предпочтительно шток 7 клапана имеет внутренний объем в диапазоне 15-150 мм³, предпочтительно в диапазоне 25-100 мм³, еще более предпочтительно в диапазоне 50-90 мм³ и наиболее предпочтительно в диапазоне 70-75 мм³.

Дозирующий клапан имеет дозирующую камеру объемом предпочтительно 100, 63, 50 мкл, наиболее предпочтительно 63 мкл.

- 3 018547

На фиг. 3 изображен сборник 8, соединенный с отверстием 11, в котором при использовании препарат пропеллента расширяется при приведении в действие ингалятора. Форма сборника 8 является традиционной с наклоном и углами.

Хотя более удобно использовать традиционный сборник 8, в соответствии с другим вариантом выполнения конструкция сборника 8 может быть видоизменена, чтобы иметь закругленную форму без углов, например может иметь И-образную форму.

В соответствии с настоящим изобретением объем сборника 8 меньше чем 12 мм³ и больше чем 2 мм³. Предпочтительно объем сборника ниже чем 9 мм³ и больше чем 3 мм³. Еще более предпочтительно объем сборника ниже чем 7 мм³ и больше чем 5 мм³. В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения объем сборника составляет приблизительно 6 мм³. В соответствии с дополнительным вариантом выполнения объем сборника составляет приблизительно 5 мм³. В соответствии с еще одним вариантом выполнения объем сборника составляет приблизительно 7 мм³.

Используемый в дальнейшем термин приблизительно охватывает размеры, которые отличаются меньше чем на 2% от указанного размера.

Сборник 8 соединен с каналом 6, в котором после расширения препарат протекает, чтобы достигнуть мундштука 4.

Канал 6 оканчивается в отверстии 13, помещенном в цилиндрическую выемку 14, имеющую параллельные боковые части 15 и основание 16 усеченного конуса.

Канал 6 может иметь диаметры в диапазоне 0,15-0,4 мм и длину в диапазоне 0,30-1,7 мм.

Однако, чтобы увеличить дозу мелких частиц, диаметр канала имеет значение в диапазоне 0,15-0,4 мм и предпочтительно имеет длину в диапазоне 0,4-0,7 мм. Еще более предпочтительно диаметр канала равен 0,22 мм, и длина канала составляет 0,65 или 0,45 мм или он имеет любую промежуточную длину.

Для конкретных препаратов было бы полезно использовать просверленные лазером отверстия привода, имеющие диаметр в диапазоне 0,10-0,22 мм, в частности в диапазоне 0,12-0,18 мм, как описано в международной патентной публикации ЭДО 03/053501.

Хотя более удобно использовать традиционный сопловой канал и формы апертур, в соответствии с другими вариантами выполнения их конструкция может быть видоизменена, чтобы иметь альтернативные формы. В соответствии с другим вариантом выполнения может иметься больше чем 1 канал 6 и/или апертура 13.

Чтобы пациент мог вставить мундштук 4 в правильном положении для выпуска струи, поддерживая в то же самое время часть 17 корпуса привода и контейнер 1 под удобным углом, продольная ось мундштука 4 предпочтительно наклонена под углом приблизительно 105° относительно продольной оси части 17 корпуса привода 2 и относительно блока 5, как показано на фиг. 2.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает дозирующий ингалятор, содержащий привод, выполненный в соответствии с настоящим изобретением, контейнер, закрытый посредством дозирующего клапана, причем указанный контейнер заполнен аэрозольным препаратом в сжиженном газепропелленте.

Обычные способы массового производства и механизмы, известные специалистам в области производства аэрозольных фармацевтических препаратов, могут использоваться для изготовления крупномасштабных партий для коммерческого производства заполненных контейнеров. Таким образом, например, в одном способе массового производства дозирующий клапан обжат на контейнере с формированием пустого контейнера. Контейнер заполняют аэрозольным препаратом под давлением через дозирующий клапан.

В альтернативном процессе аэрозольный препарат добавляют в открытый контейнер при условиях, которые являются достаточно холодными, чтобы препарат не выпаривался, а затем дозирующий клапан обжимают на контейнере.

В альтернативном процессе осуществляют раздачу лекарственного средства, растворенного в агенте-растворителе, в пустой контейнер, дозирующий клапан обжимают на контейнер, А затем заполняют пропеллентом контейнер через клапан. Предпочтительно процессы выполняют в инертной атмосфере, например вдувая азот, чтобы избежать поглощение влажности из воздуха.

Каждый заполненный контейнер удобным образом помещают в привод, выполненный в соответствии с настоящим изобретением, через который при приведении в действие лекарственное средство может быть доставлено из заполненного контейнера через дозирующий клапан ко рту пациента.

Подходящие контейнеры в целом способны выдерживать давление пара пропеллента. Контейнер может быть выполнен из любого материала, такого как стекло, пластмасса или покрытое пластмассой стекло или предпочтительно металл.

Более предпочтительно препарат вводится в контейнеры, часть или вся внутренняя поверхность которых выполнена из алюминия, анодированного алюминия и нержавеющей стали. Для препарата может потребоваться, исходя из химических и/или физических проблем стабильности, контейнер, предпочтительно выполненный из алюминия, который покрыт инертным органическим покрытием. Примеры предпочтительных покрытий включают эпоксифенольные смолы, перфорированные полимеры, такие как

- 4 018547 перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен, фторированный этиленпропилен (ФЭП), полиэфирсульфон (ПЭС) и/или их смесь. Другие подходящие покрытия могут быть выполнены из полиамида, полиимида, полиамидеимида, полифениленсульфида или их комбинации.

Дозирующий клапан содержит дозирующую камеру и предназначен для доставки отмеренного количества препарата за одно приведение в действие и содержит уплотнения клапана для предотвращения утечки пропеллента через клапан. Уплотнения клапана предпочтительно изготовлены из материала, который инертен к препарату. Они могут содержать любой подходящий эластомерный материал, такой как, например, полиэтилен низкой плотности, хлорбутил, черный и белый акрилнитрил бутадиен каучук, бутилкаучук и неопрен.

Клапаны из термопластического эластомера, как описано в международной патентной заявке \νϋ 92/11190, и клапаны, содержащие каучук ΕΡΌΜ, являются особенно подходящими для этой цели. Подходящие клапаны коммерчески доступны от изготовителей, известных в аэрозольной промышленности, например от Уа1о15. Франция (например, ΌΕ10, ΌΕ30, ΌΕ31, ΌΕ60), Векрак р1с, Великобритания (например, ВК300, ВК356, ВК357) и 3М-№о1ес11шс Ыб, Великобритания (например, 8ргауш15ег™).

Клапан, особенно дозирующая камера, предпочтительно изготовлен из материала, который инертен к препарату. Особенно подходящие материалы для использования в изготовлении дозирующей камеры включают в себяполиэстеры, например полибутилентерефталат (РВТ) и ацетали, особенно РВТ.

Материалы для изготовления дозирующей камеры и/или штока клапана могут при необходимости фторироваться, частично фторироваться или пропитываться веществами, содержащими фтор, чтобы противостоять осаждению лекарственного средства.

Препарат может представлять собой раствор или суспензию по меньшей мере одного подходящего лекарственного средства в сжиженном газе-пропелленте. Препарат аэрозольных растворов имеет преимущество, состоящее в его гомогенности, в котором активный компонент полностью растворен в наполнителе пропеллента или в его смеси с подходящими сорастворителями. Препараты раствора также устраняют проблемы физической стабильности, связанные с препаратами суспензий, обеспечивая, таким образом, воспроизводимую дозу.

Пропеллент предпочтительно представляет собой 1,1,1,2-тетрафторэтан (ΗΕΆ 134а) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ΗΕΆ 227) или их смесь. В альтернативных пропеллентах могут быть использованы углекислый газ или другие вещества, которые являются газообразными при комнатной температуре и стандартном атмосферном давлении.

Предпочтительные сорастворители представляют собой низшие (С1-С₄)алкиловые спирты, полиолы, полиалкиленгликоли и их комбинации. Например, сорастворитель может быть этанолом, пропанолом, пропиленгликолем, полиэтиленгликолем, глицерином и/или их смесью. Этанол особенно предпочтителен.

В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения аэрозольный препарат, который может быть использован с приводом, выполненным согласно настоящему изобретению, содержит лекарственное средство, пропеллент ΗΕΆ, количество этанола до 30%, предпочтительно до 20%, более предпочтительно до 15% весовой доли.

Произвольно, к препарату может быть добавлен низколетучий компонент. Низколетучий компонент предпочтительно имеет давление пара при 25°С ниже чем 0,1 кПа, более предпочтительно ниже чем 0,05 кПа. Примеры подходящих низколетучих компонентов представляют собой гликоли, особенно пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин, эфиры, например аскорбилпальмитат, изопропилмиристат и токофероловый эфир.

Препарат может содержать от 0,2 до 10% весовой доли указанного низколетучего компонента, предпочтительно 0,5-2,0% весовой доли.

Аэрозольный препарат может дополнительно содержать дополнительный сорастворитель, имеющий полярность выше полярности сорастворителя, обеспечивая уменьшение количества сорастворителя и, таким образом, модуляцию размера частиц произведенных капелек аэрозоля.

Если сорастворитель представляет собой этанол, то дополнительные сорастворители с более высокой полярностью могут быть более низшим (С1-С₄)алкиловым спиртом, высокомолекулярным спиртом или полиалкиленгликолем.

Предпочтительные высокомолекулярные спирты содержат пропиленгликоль и глицерин, а предпочтительный полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль.

В сорастворители с более высокой полярностью, чем этанол, без всякого сомнения входит вода.

Предпочтительно дополнительный сорастворитель добавлен в количестве от 0,2 до 10% весовой доли, предпочтительно от 0,5 до 10% весовой доли, более предпочтительно от 0,5 до 6% весовой доли, еще более предпочтительно от 1 до 2% весовой доли.

- 5 018547

Соотношение между сорастворителем и дополнительным сорастворителем представляет собой критический фактор для эффективной аэрозолизации. Выбор указанных соотношений может быть во всяком случае выполнен специалистом на основе физико-химических характеристик рассматриваемого активного ингредиента(ов).

Преимущественно к раствору может быть добавлена органическая или неорганическая кислота. Предпочтительно кислота представляет собой минеральную кислоту, более предпочтительно кислота представляет собой сильные минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная, азотная или фосфорная кислоты.

В определенных случаях препарат может дополнительно содержать небольшие количества дополнительных компонентов, таких как поверхностно-активные вещества или другие добавки, которые являются консервантами, буферами, антиоксидантами, гасителями радикалов, подсластителями и маскирующими вкус агентами.

Активные компоненты, которые могут использоваться в аэрозольном препарате, представляют собой р₂-адренергические агонисты длительного действия (БАВАз), такие как формотерол, сальметерол, кармотерол индакатерол, стереоизомеры, их соли и сольваты.

Активный компонент может представлять собой р₂-агонист длительного действия формулы, приведенной ниже он где К представляет собой предпочтительно 1-формиламино-2-гидроксифен-5-ил (формотерол) или 8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил (кармотерол) или один из их соответствующих стереоизомеров или солей.

Активный компонент может также быть стероидом, таким как будезонид и его 22К-эпимеры, беклометазона дипропионат (ΒΌΡ), триамцинолона ацетонид, флютиказона пропионат, флютиказона фуроат, флюнизолид, мометазона фуроат, рофлепонид, циклезонид.

В качестве альтернативы активный компонент может быть антимускариновым или антихолинергическим атропин-подобным производным, таким как ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид, гликопирролат бромид, реватропат, или составы, раскрытые в международной патентной заявке № 03/053966.

В качестве альтернативы активный компонент может быть любым лекарственным средством, полезным для терапии респираторных заболеваний, таких как метилксантин, антилейкотриен и ингибиторы фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) и, в частности, ингибиторы ΡΌΕ4, такие как рофлумиласт или циломиласт.

Активный компонент может быть также любой комбинацией вышеупомянутого активного компонента. Предпочтительные комбинации представляют собой кармотерол-будезонид-ΒΌΡ и, в общем, комбинацию, включающую р₂-агонист.

Концентрация активного компонента в препарате НЕА будет зависеть от терапевтического количества, которое должно быть доставлено предпочтительно за одно или за два приведения в действие.

В целом, привод, выполненный в соответствии с изобретением, особенно полезен при введении находящихся под давлением дозированных препаратов для ингаляции в растворе и/или в суспензии, причем полная концентрация по меньшей мере одного активного компонента препарата является подходящей для введения по меньшей мере 100 мкг/доза, предпочтительно по меньшей мере 200 мкг/доза, еще более предпочтительно по меньшей мере 400 мкг/доза.

Должно быть понятно, что путем изменения объема дозирующей камеры концентрация активного компонента должна соответственно изменяться, чтобы доставлять ту же самую дозу.

Аэрозольный препарат может быть предназначен для терапии слабовыраженных, умеренных или серьезных острых или хронических симптомов или для профилактического лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Эти типы препарата могут также приносить пользу и в случае других респираторных нарушений, характеризуемых обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и наличия слизи, таких как хронические обструктивные бронхиолиты и хронические бронхиты.

Далее изобретение направлено на использование привода, содержащего сборник 8, имеющий внутренний объем меньше чем 12 мм³ и больше чем 2 мм³, чтобы предотвращать засорение привода, когда он используется вместе с дозирующим ингалятором, заполненным аэрозольным препаратом, как описано выше.

- 6 018547

Изобретение лучше проиллюстрировано следующим примером. Пример.

Моделирование приема пациентом дозы вещества было выполнено на препарате с раствором будезонида-кармотерола ИГЛ ДИ. Устойчивые рабочие характеристики доставки лекарственных средств были продемонстрированы в испытаниях в реальных условиях эксплуатации со стандартным приводом с выходным отверстием диаметром 0,22 мм.

Рабочие характеристики доставки лекарственных средств во время моделирования были оценены для четырех альтернативных конструкций привода. Рабочие характеристики доставки лекарственных средств представлены только для будезонида.

Приводы приводились в действие дважды в день с интервалом дозирования по меньшей мере 4 ч.

Аэродинамическое распределение размера частиц и доставленная доза каждого р-ДИ были определены в начале и в конце эксплуатации, используя каскадный импактор Андерсена (АС1) в соответствии с процедурой, описанной в Европейской Фармакопее, 2-й выпуск, 1995, часть Υ.5.9.1, стр. 15-17.

Доза впрыска и доставленная доза и их дисперсия были измерены с использованием устройства выборки единицы дозы (Όϋ8Α), как описано в Европейской Фармакопее, 3-й выпуск, дополнение 2000, стр. 1351-1354. Дозы впрыска записывались в течение испытания, чтобы оценить в течение всего срока эксплуатации дозирующие характеристики каждого р-ДИ.

Осаждение будезонида на каждой пластине АС1 определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Последовательность 4 совокупных доз была запущена в АС1 для каждого измерения, и все дозы впрыска были зарегистрированы.

Будезонид-кармотерол НГА ДИ раствор.

Препараты раствора будезонид-кармотерола ДИ в НГА 134а содержат 15% весовой доли этанола и 0,002 % весовой доли фосфорной кислоты (15 М), находящиеся в алюминиевых покрытых ГЕР-РЕ8 контейнерах, оснащенных 63 мкл клапанами.

Каждый ДИ содержит 60 (плюс 40 сверх нормы) доз, доставляя 1 мкг кармотерола и 200 мкг будезонида за один впрыск.

Приводы.

Этот пример дает данные от четырех конструкций А, В, С и Ό привода. Детали каждой конструкции сведены вместе в табл. 1. Привод А имеет диаметр отверстия 0,22 мм; длину отверстия 0,65 мм; объем сборника 19,66 мм³. По сравнению с приводом А, приводы В, С и Ό имеют уменьшенную геометрию сборника. Приводы С и Ό были разработаны с объемом сборника равным 6,07 мм³. Кроме того, привод Ό имеет уменьшенную длину выходного отверстия (0,45 мм) по сравнению с приводами А, В и С (0,65 мм).

До начала испытаний поверхностная отделка всех приводов была изучена с помощью микроскопии, чтобы гарантировать, что никакие эффекты износа не будут вносить искажения в наблюдения рабочих характеристик каждой из конструкции приводов.

Таблица 1

Сводная таблица конструкций А, В, С и Ό привода

Конструкция привода	Выходное оте
Диаметр
А	0,22
В
С
ϋ

верстие (мм)
Длина	Объем сборника (мм³)
0,65	19,66
12,37
6,07
0,45

Доставленная доза.

Табл. 2 иллюстрирует данные по доставленной дозе в начале срока эксплуатации контейнера для конструкций А, В, С и Ό привода. Средняя доставленная доза (± среднеквадратичное отклонение), полученная для конструкций А, В, С и Ό привода, была равна соответственно 173±7 мг, 173±10 мг, 167±8 мг и 174±7 мг. Средняя доза впрыска колебалась от 70 до 73 мг.

- 7 018547

Среднее значение

Среднеквадратичное

Таблица 2

Данные по доставленной дозе в начале срока эксплуатации контейнера для конструкций А, В, С и Ό привода

Конструкция привода	А	В	С
Осаждение будезонида за одно приведение в действие (мкг)
Номер контейнера	1	2	1	2	1	2	1	2
	178	166	175	158	154	161	164	175
	164	167	180	164	173	177	180	183
	180	178	182	165	173	169	177	177
	180	173	186	173	170	160	168	166

отклонение

Среднее значение	71,8	70,6	73,0	69,5	69,6	72,2	71,0	69,9
Среднеквадратичное
отклонение	1,6	1,2	0,2	0,8	0,6	0,2	0,4	0,3

Характеристика размера частицы: данные АС1.

Табл. 3 иллюстрирует осаждение АС1 в начале срока эксплуатации контейнера и сводные данные о дозах. Устойчивая отмеренная доза (199±4,7 мкг), доставленная доза (183±3,4 мкг), средний массовый аэродинамический диаметр, ММАО (1,6 мкм) и геометрическое среднеквадратичное отклонение, Θ8Ό (2,0-2,4) наблюдалось для всех измерений.

Средняя (п=2) доза мелких частиц, ΡΡΌ (аэродинамический диаметр <5 мкм), была найдена равной 97, 98, 90 и 90 мкг для конструкций соответственно А-Ό привода.

Таблица 3

Сводные данные доз - конструкции А, В, С и Ό привода

Конструкция привода	А	В	С	ϋ
Сводные данные о дозе
Измеренные (мкг)	209	202	196	199	196	195	196	198
Доставленные (мкг)	191	184	181	182	180	183	182	183
ΕΡϋ £ 5 мкм (мкг)	101	93	96	100	88	92	87	92
ΜΜΑϋ (мкм)	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6
(350	2,1	2,2	2,1	2,0	2,1	2,2	2,4	2,3

Измерения впрыскиваемой дозы в течение всего срока эксплуатации контейнера.

Измерения впрыскиваемой дозы в течение всего срока эксплуатации контейнера с помощью моделирования приема пациентом дозы вещества представлены на фиг. 4-7 для конструкций соответственно, А-Ό привода. С дальнейшим протеканием моделирования колебание в дозе впрыска наблюдалось для конструкций А (контейнеры 4 и 5, см. фиг. 4) и В (контейнеры 8 и 9, см. фиг. 5) привода. Дозы 33-40 мг для контейнеров 4 и 5 (конструкция А) и 9-11 мг для контейнеров 8 и 9 (конструкция В) показательны с точки зрения проблем блокировки привода.

Устойчивые для всего срока эксплуатации данные моделирования по дозе впрыска наблюдались для конструкций С и Ό привода (см. фиг. 7). Средняя доза впрыска (± среднеквадратичное отклонение) для конструкций А и В привода равнялась соответственно 69,7±7,5 мг и 63,9±19,1 мг. Самая меньшая наблюдаемая доза впрыска была устойчива для конструкции С (64,5-68,6 мг, п=4) и конструкции Ό (66,068,6 мг, п=4), не обнаруживая тенденций относительно длины отверстия.

Характеристика размера частицы: данные АС1.

Конец данных АС1 моделирования приема пациентом дозы вещества не был собран для конструкций А и В привода из-за нежелательных проблем блокировки, наличие которой было определено по данным доставленной дозы.

- 8 018547

Таблица 4

Сводные данные доз в конце АС1 моделирования приема пациентом доз вещества - конструкции С и I) привода

Конструкция привода	С	ϋ
Сводные данные о дозе
Доставленные (мкг)	181	174	177	174	177	177	171	183
ΡΡϋ 2 5 мкм (мкг)	87	86	90	82	87	89	87	91
ΜΜΑϋ (мкм)	1,7	1,7	1,7	1,7	1,6	1,5	1,6	1,7
Ο5ϋ	2,3	2,3	2,2	2,3	2,3	2,2	2,2	2,4

В заключение никакая блокировка привода не наблюдалась ни для одного из приводов конструкций С и I) объемом сборника 6,07 мм³. Устойчивые дозы впрыска были зарегистрированы в течение моделирования для обоих приводов. Значения доставленной дозы в конце моделирования равнялись 185±7 мкг (объем сборника 6,07 мм³, длина выходного отверстия 0,65 мм) и 181±3 мкг (объем сборника 6,07 мм³, длина выходного отверстия 0,45 мм) и были сопоставимы с полученными в начале срока эксплуатации контейнера (соответственно 167±8 и 174±7 мкг). Данные АС1, полученные в конце моделирования для конструкций объемом сборника 6,07 мм³, были сравнены с полученным в начале срока эксплуатации контейнера. Средние (±8ϋ) результаты, полученные для двух соответствующих приводов (длина выходного отверстия 0,65 и 0,45 мм), составили дозу: 178±4 и 180±3 мкг, ΡΡΏ: 88±3 и 89±2 мкг, ММАБ: 1,7±0,1 и 1,6±0,1 мкм и Θ8Ώ: 2,2±0,1 и 2,3±0,1 мкг.

Предшествующие тесты были выполнены с контейнерами, вмещающими клапаны объемом 63 мкл, в которых шток 7 клапана имеет внутренний объем 72 мм³. Соответствующие тесты были выполнены с клапанами, в которых шток 7 имеет внутренний объем, равный 15 мм³, чтобы проверить, что постоянная доставка лекарственного средства не зависит от внутреннего объема штока клапана и что неисправность устройства из-за засорения главным образом зависит от объема сборника.

Данные о впрыскиваемой дозе от моделирования в течение всего срока эксплуатации представлены на фиг. 8 и 9 соответственно для конструкций А и С привода.

С дальнейшим протеканием моделирования колебания в дозе впрыска наблюдались для конструкции А привода. Дозы впрыска 70-20 мг для 40- и 57-го приведения в действие для конструкции А привода отражают проблему блокировки привода.

Никакая блокировка привода не наблюдалась для конструкции С привода с объемом сборника 6,07 мм³. Устойчивые дозы впрыска были зарегистрированы в течение моделирования для конструкции С привода.

Данные АС1 конца моделирования для клапанов со штоком клапана, имеющим внутренний объем 15 мм³, были определены из данных доставленных доз для конструкции С привода и приведены в табл. 5. Соответствующие данные для конструкции А привода не были собраны из-за нежелательных проблем блокировки.

Таблица 5 Сводные данные доз в конце АС1 моделирования приема пациентом дозы вещества - конструкция С привода (впрыски 57-60)

Конструкция привода	С
Доставленные (мкг)	232	220	218	210
ΕΡϋ 5 5 мкм (мкг)	114	104	108	110
ΜΜΑϋ (мкм)	2,1	1,8	1,9	1,9
С8О	2,7	2,6	2,7	2,6

Claims

1. Привод (2) для дозирующего ингалятора, содержащий сопловой блок (5), имеющий отверстие (11), выполненное с обеспечением размещения штока (7) клапана;

сборник (8), который соединен с отверстием (11) и в котором при использовании препарат пропеллента расширяется при приведении в действие дозирующего ингалятора;

сопловой канал (6), выходящий из сборника (8) и совмещенный с мундштуком (4), отличающийся тем, что сборник (8) имеет внутренний объем менее чем 7 мм³ и более чем 5 мм³, отверстие (11) имеет такой размер, что в нем может быть размещен шток (7) клапана, имеющий внутренний объем в диапазоне 25-100 мм³, и сопловой канал имеет диаметр в диапазоне 0,15-0,4 мм и длину в диапазоне 0,7-0,4 мм.

2. Привод по п.1, в котором сборник (8) имеет объем приблизительно 6 мм³.

3. Привод по п.1, в котором может быть размещен шток (7) клапана, имеющий внутренний объем в диапазоне 70-75 мм³.

4. Привод по п.1, в котором сопловой канал имеет диаметр 0,22 мм и длину 0,65 и 0,45 мм.

5. Дозирующий ингалятор, содержащий привод (2) по любому из предшествующих пунктов и контейнер (1), закрытый дозирующим клапаном, содержащим шток (7), выполненный с возможностью размещения в сопловом отверстии (11) внутри соплового блока (5) в приводе (2).

6. Дозирующий ингалятор по п.5, в котором контейнер заполнен аэрозольным препаратом, содержащим по меньшей мере один активный компонент, сорастворитель, пропеллент ИЕА.

7. Дозирующий ингалятор по п.6, в котором полная концентрация указанного по меньшей мере одного активного компонента препарата составляет по меньшей мере 100 мкг/доза.

8. Дозирующий ингалятор по п.6, в котором полная концентрация указанного по меньшей мере одного активного компонента препарата составляет по меньшей мере 200 мкг/доза.

9. Дозирующий ингалятор по п.6, в котором полная концентрация указанного по меньшей мере одного активного компонента препарата составляет по меньшей мере 400 мкг/доза.

10. Дозирующий ингалятор по п.7, в котором дозирующий клапан имеет дозирующую камеру объемом 63 мкл.

11. Дозирующий ингалятор по любому из пп.5-10, в котором аэрозольный препарат содержит будезонид.

12. Дозирующий ингалятор по п.11, в котором аэрозольный препарат содержит будезонид и кармотерол.

13. Применение привода (2) по любому из пп.1-9 для предотвращения засорения привода, когда он используется с дозирующим ингалятором, заполненным аэрозольным препаратом.