CN101784299A - 计量吸入器致动器 - Google Patents

计量吸入器致动器 Download PDF

Info

Publication number
CN101784299A
CN101784299A CN200880100549A CN200880100549A CN101784299A CN 101784299 A CN101784299 A CN 101784299A CN 200880100549 A CN200880100549 A CN 200880100549A CN 200880100549 A CN200880100549 A CN 200880100549A CN 101784299 A CN101784299 A CN 101784299A
Authority
CN
China
Prior art keywords
actuator
metered dose
dose inhaler
pond
nozzle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880100549A
Other languages
English (en)
Inventor
G·布拉姆比拉
T·C·彻尔驰
D·A·莱维斯
B·J·米津
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farmaceutici SpA filed Critical Chiesi Farmaceutici SpA
Publication of CN101784299A publication Critical patent/CN101784299A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种用于加压气溶胶的计量吸入器致动器，该加压气溶胶包含处于液化气体推进剂中的至少一种药物的制剂。致动器(2)包含：喷嘴组(5)，其具有接受阀杆(7)的内腔(11)，与内腔(11)相连的池(8)，其中推进剂制剂在吸入器致动时扩散，喷嘴孔道(6)，从池(8)出口并与管嘴(4)对准，其中池(8)的特征在于内体积为12到2mm3，以避免在递送到室中和/或喷嘴孔道中期间药物的沉积，药物沉积将导致递送剂量的减少和吸入器堵塞发生的增加。本发明的致动器尤其可用于处于溶液和/或悬浮液中的加压计量吸入器制剂的给药，其中制剂的活性成分的浓度特别高而且尤其适于给药至少100μg/剂量，优选至少200μg/剂量，甚至更优选至少400μg/剂量。

Description

计量吸入器致动器
发明领域
本发明涉及一种用于加压气溶胶的计量吸入器致动器，该加压气溶胶包含处于液化气体推进剂中的至少一种药物的制剂。
本发明还涉及所述计量吸入器用于最佳化液化气体推进剂中的溶液或悬浮液中药物制剂的输出特征的应用。
发明背景
在递送药物到肺中的许多装置中，计量吸入器(MDI)被广泛使用。
MDI是设计用于递送药物的气溶胶递送系统，该药物用压缩的，低沸点液体气体推进剂配制。MDI用于计量预定含量的药物，该药物完全溶解于(溶液中)或微粉化并悬浮于制剂中，和分发剂量作为可吸入的气溶胶团。
图1中显示了一般的商业可获得的MDI，其包括致动器2，金属罐1置于致动器2中。金属罐1含有液体制剂10，其中药物处于带有低沸点推进剂的溶液或悬浮液中。金属罐1一般配有计量阀3，其用于测定药物制剂的独立剂量。
计量阀3配置于致动器2中的喷嘴组5内的内腔中。喷嘴组5包含与内腔相连的池8，其中推进剂制剂在吸入器致动时扩展，以及用于递送计量量的喷嘴通道6。
常规的加压计量吸入器致动器具有可变喷嘴孔道6，其直径为0.25到0.45mm，长度为0.30到1.7mm，池容量为19到45mm3。
已知的MDI的一个问题是，喷嘴孔道的长度与直径尺寸，与特定的药物制剂和载体推进剂的充分匹配。不同的药物具有不同的流动和分散特性(特别是悬浮液与溶液之间，悬浮液中药物颗粒分散于制剂中，而溶液中药物完全溶解于制剂中)，通常难以获得喷流形状，总剂量体积与喷流持续时间之间的最佳平衡。
已经公开了(Lewis D.A.et al.，Respiratory Drug DeliveryVI，363-364，1998)使用商业可获得的致动器用于递送用HFA加压的气溶胶的溶液制剂，喷嘴孔道直径从0.42降低到0.25mm，导致合乎需要的增加了产生的细颗粒剂量(FPD)的气溶胶。
虽然一般小的喷嘴孔道直径增加FPD，但是它们可能存在各种可能的缺点。小的孔会限制流动，其常常导致从制剂的非挥发性组分在常规装置的池或喷嘴孔道表面增加的材料沉积。制剂的聚集药物或非挥发性组分的组合或分离，可能潜在引起喷嘴孔道的堵塞，减少或阻断递送给患者的剂量。
小的孔还可能增加喷流的喷射角，使它更分散，从而增加药物在装置(池，喷嘴孔道和管嘴)的内表面和患者口中的沉积。这种非计划中的沉积会减少递送给肺的药物的含量，增加摄入的含量，其可能导致副作用。
当制剂的活性成分的浓度较高时，尤其是适于施用至少100g/剂量时，非计划中的沉积问题变得特别重要。
现有技术中已经建议了许多选择来解决这些缺点。
EP 373753，例如，建议重新设计包括喷口的出口，以防止喷嘴上累积的药物。
也已经报道了池和喷嘴孔道几何形状和致动器内部几何形状，对于降低致动器堵塞的风险是显著性的。WO 03/002169特别建议了内部扩展室(池)设计，其确保了平滑的，圆形内表面，并促进向喷孔的连续流动途径，以提高药物递送的一致性，和减少致动器阻塞。
WO 01/58508建议，可以通过插入较小的扩展室体积来减少喷嘴组内的沉积。但是，扩展室体积定义为阀杆管道的内部空隙和致动器的内室体积的总和。而且这种体积减少与内室的复杂设计相关，其必须具有管状的，平滑侧面结构，室的进口到出口的非突然的曲线，以减少内室内的流体阻力，从而减少沉积。
WO 2004/041362允许潜在增加FPM，同时最小化在系统内和在患者的口咽内的过量药物沉积。该专利公开了具有管状喷嘴的系统，所述喷嘴具有入口和出口，入口被构造成具有与容器的计量组件相通的尺寸，出口用于将药物导向患者。
用于取代传统的喷嘴组的管状喷嘴包括池和喷嘴通道，具有限定的长度和贯穿管状喷嘴的限定长度的为曲线的纵轴。
这种装置的缺点是每个组件的尺寸、曲率和形状都要最佳化。
目前已经发现，通过减少计量吸入器致动器中喷嘴组内的池体积，甚至当喷嘴孔道的特征在于其直径小于标准的喷嘴孔道直径时，可能减少装置内制剂中存在的活性成分和/或低挥发性组分的沉积，和避免由于堵塞而致的装置故障，以产生高精细的颗粒级分。
发明概述
本发明涉及一种用于计量吸入器的致动器2，包括：
-喷嘴组5，其具有适于接受阀杆7的内腔11，
-与内腔11相连的池8，其中当使用时，推进剂制剂在计量吸入器致动时扩展，
-喷嘴孔道6，从池8出口，并与管嘴4对准，特征在于池8的内体积小于12并大于2mm3。
根据本发明的一个实施方案，池8的体积小于9并大于3mm3，优选小于7并大于5mm3，更优选等于大约6mm3。
根据本发明的一个实施方案，内腔11具有适于接受阀杆7的大小，其内体积为15到150mm3，优选25到100mm3，甚至更优选50到90mm3，最优选70到75mm3。
根据本发明的一个优选实施方案，喷嘴孔道的直径小于0.25mm，孔道长度为0.7到0.4mm之间，优选直径等于0.22mm，孔道长度等于0.65或0.45mm。
本发明还涉及一种计量吸入器，包括：
-致动器2，其包含具有适于接受阀杆7的内腔11的喷嘴组5，与内腔11相连的池8，喷嘴孔道6，该喷嘴通道6从池8出口并与管嘴4对准，
-由计量阀封闭的金属罐1
-计量阀，其包含配置于致动器2中的喷嘴组5内的内腔11中的阀杆7，
特征在于池8的内体积小于12并大于2mm3。
优选地，计量吸入器中的金属罐1填充有气溶胶制剂，其含有至少一种活性成分，共溶剂，HFA推进剂。更优选地，制剂的至少一种活性成分的总浓度适于施用至少100g/剂量，优选至少200g/剂量，更优选至少400g/剂量。
优选地，计量阀具有100，63，50μL，优选63μL的计量室。
根据本发明的一个实施方案，气溶胶制剂包括布地缩松，优选包括布地缩松和卡莫特罗。
另外，本发明涉及含有池8的致动器的应用，当致动器用于填充有气溶胶制剂的剂量吸入时，池8的内体积小于12并大于2mm3以防止致动器的堵塞。
附图简述
图1显示了通常使用的计量吸入器。
图2显示了本发明的致动器的优选设计。
图3显示了优选设计的本发明致动器内放大的喷嘴组。
图4-7显示了具有不同的致动器设计(A-D)的患者模拟的每一喷重量数据。
图8和9显示了对于具有阀杆的阀的患者模拟的每一喷重量数据，所述阀杆具有15mm3的内体积-致动器设计A和C。
发明详述
图1中显示了一般商业可获得的MDI，其包括致动器2，其中金属罐1任选位于支撑装置18上(仅仅示于图2中)。金属罐1包含液体制剂10，其中药物是带有低沸点推进剂的溶液和/或悬浮液，并任选带有一种或多种药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。
金属罐一般配有计量阀3，其用于测定每次致动的药物制剂液体的独立剂量。计量阀包含计量室9和阀杆7，阀杆7固定于致动器2中的喷嘴组5内的内腔11中。
致动器2包含：
喷嘴组5，具有适于接受阀杆7的内腔11，其用作管道来递送计量量，
与内腔11相连的池8，其中当使用时，推进剂制剂在吸入器致动时扩散，喷嘴通道6，从池8出口并与管嘴4对准。
为了通过MDI施用药物，患者靠着他的嘴唇放置管嘴4，并通过按压金属罐到致动器中开动MDI。开动时，通过阀测量的计量量从阀杆排出。排出的剂量通过喷嘴组5的内部扩散室8，并从喷嘴孔道6出来。在吸入器开动以后，计量量释放时，患者开始通过管嘴吸入。
常规的加压计量吸入器致动器具有可变喷嘴通道，其直径为0.25到0.42mm，长度为0.30到1.7mm，池容量为19到45mm3。
目前已经发现，通过减少池体积，甚至当喷嘴孔道的特征在于其直径小于0.25mm，长度小于0.7mm时，也可以减少装置内制剂中存在的活性成分和/或低挥发性组分的沉积，和避免由于堵塞而致的装置故障，以产生高精细的颗粒级分。
图2显示了本发明的一个实施方案的致动器的优选设计。
图3显示了根据本发明的一个实施方案的优选设计的致动器2内放大的喷嘴组5。
喷嘴组5具有适于接受金属罐(未显示)的阀杆7的内腔11。内腔11的下部具有档12以支撑阀杆，当它存在时。
根据另一个实施方案，内腔11具有两个或多个档s 12以支撑阀杆7，根据另一个实施方案，档12在内腔11下部周围扩展。
一般，当阀安装在这里时，内腔11必须具有元件12以支撑在它的正确位置的阀杆7。本领域技术人员将认识到，这种元件12的形状可以改变，而且可以适于特定的MDI。
内腔11的尺寸可以根据阀杆7的尺寸而改变。阀杆可以具有与MDI大小相容的任何内体积。实际上发现，递送药物的精细颗粒剂量与阀杆的内体积无关。
然而，优选阀杆7的内体积为15到150mm3，优选25到100mm3，甚至更优选50到90mm3，最优选70到75mm3。
计量阀具有优选100，63，50μL，甚至更优选63μL的计量室。
图3显示与内腔11相连的池8，其中当使用时，推进剂制剂在吸入器致动时扩散。池8的形状是常规的，具有角度和转角。
虽然使用常规的池8更方便，但是根据其他的实施方案，池8可以被重新设计成无圆角形状，例如它可以具有U形。
根据本发明，池8的体积小于12mm3并大于2mm3。优选地，池8的体积小于9mm3并大于3mm3。甚至更优选地，池体积小于7mm3并大于5mm3。根据本发明的另一个实施方案，池体积为大约6mm3。根据另一个实施方案，池体积为大约5mm3。根据另一个实施方案，池体积为大约7mm3。
如这里使用的，术语“大约”包括这样的尺寸，其与提到的尺寸相差小于2％。
池8与喷嘴孔道6连接，其中制剂在扩散以后流动到达管嘴4。
喷嘴孔道6结束于位于圆柱形凹穴14中的孔13，该凹穴14具有平行侧面的部分15和截头圆锥形的基座16。
喷嘴孔道的直径为0.15到0.4mm，长度为0.30到1.7mm。
但是为了增加精细颗粒剂量，孔道直径优选小于0.25mm，长度为0.4到0.7mm。甚至更优选地，孔道直径等于0.22mm，孔道长度为0.65mm或0.45mm，或者两者之间的任何长度。
对于某些制剂，利用激光钻孔的致动器孔是有用的，该孔的直径为0.10到0.22mm，尤其是0.12到0.18mm，如WO 03/053501中描述的那些。
虽然使用常规的喷嘴孔道和孔形状是更方便的，但根据其他的实施方案，它们可以被重新设计成具有可选择的形状。根据另一个实施方案，可以存在大于1个喷嘴孔道6和/或孔13。
为了患者以正确的方向插入管嘴4，用于释放喷雾，并同时保持致动器的主体部分17和金属罐1的适合角度，管嘴4的纵轴优选倾斜大约105度，相对于致动器2的主体部分17和喷嘴组5的纵轴而言，如图2所示。
另一个方面，本发明提供了一种计量吸入器，其包含本发明的致动器，计量阀封闭的金属罐，所述金属罐填充有处于液化气体推进剂中的气溶胶制剂。
药学气溶胶制造领域技术人员公知的常规批量生产方法和工具，可用于大规模批量的制品，用于填充金属罐的工业生产。因此，例如，在一种批量制造方法中，计量阀卷曲到罐上以形成一个空的金属罐。气溶胶制剂被加压填充通过计量阀到金属罐中。
在一个可选择的过程中，在足够冷以致制剂没有汽化的条件下，把气溶胶制剂添加到开口的金属罐中，然后使计量阀卷曲到金属罐上。
在一个可选择的过程中，溶于增溶剂中的药物被分发到空的金属罐中，计量阀被卷曲到该金属罐上，然后推进剂通过阀填充到金属罐中。优选地，可以在惰性环境中进行这些过程，例如通过吹入氮，以避免从空气中吸收湿气。
每个填充的金属罐方便地安装到本发明的致动器中，通过该致动器致动时，药物可以从填充的金属罐释放，经过计量阀到患者的口中。
适合的金属罐一般能经受推进剂的蒸汽压力。金属罐可以是任何材料如玻璃，塑料或塑料涂层的玻璃，或优选金属。
更优选地，制剂将被填充到金属罐中，该金属罐的部分内表面由铝，阳极氧化铝和不锈钢制成。如果因化学和/或物理稳定性问题制剂需要罐，优选铝金属罐，可以衬有惰性的有机涂层。优选的涂层的例子是环氧酚树脂，全氟化的聚合物如全氟烷氧基烷烃，全氟烷氧基亚烷烃，全氟亚烷烃如聚四氟乙烯，氟化-乙烯-丙烯(FEP)，聚醚砜(PES)和/或其混合物。其他适合的涂层可以是聚酰胺，聚酰亚胺，聚酰胺亚胺，聚苯硫或其组合。
计量阀包括计量室，计量室设计用来递送每致动的计量制剂含量，并包括阀密封物以防止推进剂通过阀渗漏。阀密封物优选由对制剂惰性的材料制成。它们可包括任何适合的弹性体材料如例如低密度聚乙烯，氯丁基，黑和白丁腈橡胶，丁基橡胶和氯丁橡胶。
WO 92/11190中描述的热塑性弹性体阀和包含EPDM橡胶的阀是特别适合的。适合的阀可以购自气溶胶工业公知的制造商，例如，购自Valois，法国(例如DF10，DF30，DF31，DF60)，Bespak plc UK(例如BK300，BK356，BK357)和3M-Neotechnic Ltd.UK(例如SpraymiserTM)。
阀，特别是计量室，优选由对制剂惰性的材料制成。用于制造计量室的特别适合的材料包括聚酯例如聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和乙缩醛，特别是PBT。
制造计量室和/或阀杆的材料可以按需要地进行氟化，部分氟化或用包含氟的物质浸渍以抵抗药物沉积。
制剂可以是处于液化气体推进剂中的至少一种适合的药物的溶液或悬浮液。气溶胶溶液制剂提供了活性成分均质的优点，该活性成分完全溶于推进剂载体中或其与适合的共溶剂的混合物中。溶液制剂也避免与悬浮液制剂相关的物理稳定性问题，从而保证可重复的剂量。
推进剂优选为1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)或其混合物。在可选择的推进剂中，如二氧化碳或室温和标准大气压下为气体的其他推进剂可以使用。
优选的共溶剂是低级烷基(C1-C4)乙醇，多元醇，聚二醇和它们的组合。例如共溶剂可以是乙醇，丙醇，丙二醇，聚乙二醇，甘油和/或它们的混合物。乙醇是特别优选的。
根据一个优选的实施方案，可与本发明的致动器一起使用的气溶胶制剂包括药物，HFA推进剂，乙醇的含量高达30％，优选高达20％，更优选高达15％w/w。
任选地，可以添加低挥发性组分到制剂中。低挥发性组分优选具有在25℃低于0.1kPa，更优选低于0.05kPa的蒸汽压。适合的低挥发性组分的例子是乙二醇，特别是丙二醇，聚乙二醇和甘油，酯例如抗坏血酸棕榈酸酯，十四烷酸异丙酯和生育酚酯。
制剂可包含0.2到10％w/w，优选0.5到2.0％w/w的所述低挥发性组分。
气溶胶制剂此外可包括极性高于该共溶剂的另外的共溶剂，以允许减少共溶剂含量，并从而调节产生的气溶胶液滴的颗粒大小。
如果共溶剂是乙醇，具有较高极性的另外的共溶剂可以是低级烷基(C1-C4)醇，多元醇或聚二醇。
优选的多元醇包括丙二醇和甘油，优选的聚二醇是聚乙二醇。
在极性高于乙醇的共溶剂中，认为包括水。
优选地，以0.2％到10％w/w，优选0.5到10％w/w，更优选0.5到6％w/w，甚至更优选1到2％w/w的含量添加另外的共溶剂。
共溶剂与另外的共溶剂之间的比例是有效气溶胶化的一个关键因素。本领域技术人员总之可以根据考虑的活性成分的化学-物理特性，来选择所述比例。
有利地可以添加有机或无机酸到溶液中。优选地酸是矿物酸，更优选的酸是强矿物酸如盐酸，硝酸或磷酸。
在某些情况下，制剂可任选包含少量另外的组分如表面活性剂或其他的添加剂，该添加剂是防腐剂，缓冲液，抗氧化剂，自由基清除剂，甜味剂和口味遮蔽剂。
可用于气溶胶制剂中的活性成分是长效的β2-肾上腺素拮抗剂(LABA)如福莫特罗、沙美特罗、卡莫特罗、茚达特罗，及其立体异构体，盐和溶剂化物。
活性成分可以是属于下面略画的化学式的长效β2-拮抗剂
Figure GPA00001009398100091
其中R更优选为1-甲酰氨基-2-羟基-苯基-5-基(福莫特罗)或8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基(卡莫特罗)或它们相应的立体异构体或盐之一。
活性成分也可以是甾类如布地缩松和它的22R-差向异构体，二丙酸倍氯米松(BDP)，氟羟脱氢皮醇丙酮化合物，丙酸氟替卡松，糠酸氟替卡松，氟尼缩松，糠酸莫美他松，罗氟奈德，环索奈德。
做为选择，活性成分可以是抗毒蕈碱的或抗胆碱能的阿托品样衍生物如异丙托溴铵，氧托溴铵，噻托溴铵，吡咯糖溴化物，瑞伐托酯，或WO 03/053966中公开的化合物。
做为选择，活性成分可以是用于处理呼吸系统疾病的任何药物如甲基黄嘌呤，抗白细胞三烯和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂尤其是PDE4抑制剂如罗氟司特或西洛司特。
活性成分也可以是上述活性成分的任何组合。优选的组合是卡莫特罗-布地缩松，福莫特罗-BDP和包含β2-拮抗剂的一般组合。
HFA制剂中活性成分的浓度将取决于优选在1次或2次致动中被递送的治疗含量。
一般，本发明的致动器尤其可用于处于溶液和/或悬浮液中的加压计量吸入器制剂的给药，其中制剂的至少一种活性成分的总浓度适于给药至少100μg/剂量，优选至少200μg/剂量，甚至更优选至少400μg/剂量。
可以理解，通过改变计量室的体积，活性成分的浓度必须改变，从而递送相同的剂量。
根据本发明的一个实施方案，气溶胶制剂包括布地缩松，优选包括布地缩松和卡莫特罗。
气溶胶制剂可用于治疗轻度，中度和严重的急性或慢性症状，或用于预防性治疗呼吸系统疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。其他的呼吸系统紊乱，其特征为由于炎症和粘液存在而致的外周导气管梗阻，如慢性梗阻性的细支气管炎和慢性支气管炎，也可以得益于这种制剂。
另外，本发明涉及含有池8的致动器的应用，当致动器用于填充有如上所述的气溶胶制剂的剂量吸入时，池8的内体积小于12并大于2mm3以防止致动器的堵塞。
通过下面的实施例更好地解释本发明。
具体实施方式
用布地缩松-卡莫特罗HFA MDI溶液进行患者模拟。利用喷口为0.22mm的标准致动器，在整个使用寿命内的试验中证明了一致的药物递送表现。
在患者模拟期间评估了4种可选择的致动器设计的药物递送表现。仅仅提供了对布地缩松的药物递送表现。
致动器每天开动两次，以至少4小时的给药间隔给药。
在使用寿命开始和结束时，使用安得生级联碰撞计(ACI)，根据欧洲药典第二版，1995，V.5.9.1部分，15-17页中描述的方法，确定每个pMDI的气体动力学颗粒大小分布和递送的剂量。
使用如欧洲药典第三版，增刊2000，1351-354页中描述的剂量单位抽样装置(DUSA)，测定每一喷重量(Shot Weight)和递送的剂量以及它们的差异。在整个研究中记录每一喷重量s，以评估每个pMDI的整个使用寿命的计量表现。
通过高效液相色谱法(HPLC)确定布地缩松在每个ACI板上的沉积。
连续4个累积剂量加入到ACI中用于每次测定，并记录所有的每一喷重量。
布地缩松-卡莫特罗HFA MDI溶液
HFA 134a中的布地缩松-卡莫特罗MDI溶液制剂包含15％w/w乙醇和0.002％w/w磷酸(15M)，其存在于装有63μL阀的FEP-PES涂层的铝罐中。
每个MDI包含60(加上40过多的)剂量，其每次喷出递送1μg卡莫特罗和200μg布地缩松。
致动器
该实施例提供了来自4种致动器设计A，B，C&D的数据。表1中概括了每种设计的详细描述。致动器A的孔直径＝0.22mm；孔长度＝0.65mm；池体积＝19.66mm3。相较于致动器A，致动器B，C和D具有减少的池几何形状。致动器C&D设计为具有6.07mm3的池体积。而且，相较于致动器A，B和C(0.65mm)，致动器D具有减小的喷口长度(0.45mm)。
研究之前，通过显微镜检查来评估所有致动器的表面抛光，以确保磨损的工具将不会干扰对每种致动器设计的表现观察。
表1：致动器设计A，B，C和D的概括
Figure GPA00001009398100121
递送的剂量
表2提供了罐寿命开始时，致动器设计A，B，C & D递送的剂量数据。致动器设计A，B，C和D获得的平均递送剂量(±SD)分别为173±7mg，173±10mg，167±8mg和174±7mg。平均每一喷重量s为70mg到73mg。
表2：罐寿命开始时致动器A，B，C&D递送的剂量。
颗粒大小特征：ACI数据
表3提供了罐寿命开始时ACI沉积和剂量总计数据。观察了所有测定的一致的计量剂量(199±4.7μg)，递送的剂量(183±3.4μg)，mass median空气动力学直径，MMAD(1.6μm)和几何标准偏差，GSD(2.0-2.4)。
确定了致动器设计A-D的平均(n＝2)细颗粒剂量，FPD(≤5μm空气动力学直径)分别为97，98，90&90μg。
表3：剂量总计数据-致动器设计A，B，C&D。
Figure GPA00001009398100131
整个罐寿命每一喷重量测定
图4-7分别提供了致动器设计A-D的来自整个罐的使用寿命的患者模拟的每一喷重量数据。由于患者模拟的进展，观察了致动器设计A(罐4&5，参见图4)和B(罐8&9，参见图5)的每一喷重量的波动。罐4和5(设计A)中33-40mg的每一喷重量s，罐8和9中9-11mg的每一喷重量，指示致动器阻塞发生。
观察到致动器设计C和D在整个罐寿命患者模拟中一致的每一喷重量数据(参见图6和7)。设计A和B的平均每一喷重量(标准偏差)分别为69.7±7.5mg和63.9±19.1mg。设计C(64.5-68.6mg，n＝4)和设计D(66.0-68.6mg，n＝4)的最低观察到的每一喷重量是一致的，这表明在孔长度方面没有倾向。
颗粒大小特征：ACI数据
由于从递送的剂量数据确定了不希望的阻塞发生，因此没有收集设计A&B结束的患者模拟ACI数据。
表4：患者模拟结束的ACI剂量总计数据-致动器设计C&D
Figure GPA00001009398100141
总之，在具有6.07mm3池体积的致动器C和D中都没有观察到致动器阻塞的发生。记录两个致动器中整个患者模拟的一致每一喷重量s。患者模拟结束时递送的剂量值是185±7μg(池体积6.07mm3，喷口长度＝0.65mm)和181±3μg(池体积6.07mm3，喷口长度＝0.45mm)，并与罐寿命开始时获得的递送的剂量值相当(分别为167±8μg和174±7μg)。把6.07mm3池设计患者模拟结束时获得的ACI数据与罐寿命开始时获得的数据进行比较。2个致动器(喷口长度＝0.65和0.45mm)获得的平均(±SD)结果是递送的剂量：178±4μg&180±3μg，FPD：88±3μg & 89±2μg，MMAD：1.7±0.1μm & 1.6±0.1μm，和GSD：2.2±0.1 & 2.3±0.1。
本实验采用配置了63μl阀的罐进行，所述阀具有内体积为72mm3的阀杆7。用包含具有内体积15mm3的阀杆7的阀进行了相应的实验，以检验药物的恒定递送与阀杆的内体积无关，并且装置由于堵塞所致的故障主要是取决于池的体积。
在患者模拟期整个使用寿命期间每一喷重量数据呈现在图8和9中，分别表示致动器设计A和C。
随着患者的模拟进展，观察到在致动器设计A中每一喷重量的波动。对于设计A致动40-57的每一喷重量70-20mg表明致动器堵塞发生。
对于具有6.07mm3的池体积的致动器C来说，没有观察到致动器堵塞发生。对于致动器C，在患者的整个模拟期间记录的每一喷重量是一致的。
对于包含具有15mm3内体积的阀杆的阀进行的患者模拟结束时的ACI数据，鉴定自致动器设计C所递送的剂量数据，在表5中报道。
表5：患者模拟结束时AC I剂量总结数据-致动器设计C(第57-60喷)
Figure GPA00001009398100151

Claims (16)

1.一种用于计量吸入器的致动器2，包括：
-喷嘴组5，其具有适于接受阀杆7的内腔11，
-与内腔11相连的池8，其中当使用时，推进剂制剂在计量吸入器致动时扩展，
-喷嘴孔道6，从池8出口，并与管嘴4对准，特征在于池8的内体积小于12并大于2mm3。
2.权利要求1的致动器，其中池8的体积小于9并大于3mm3。
3.权利要求2的致动器，其中池8的体积在5到7mm3之间。
4.权利要求3的致动器，其中池8的体积为大约6mm3。
5.前述权利要求中任一项的致动器，其中内腔11的大小适于接受阀杆7，其内体积为15到150mm3。
6.权利要求5的的致动器，其中内腔11的大小适于接受阀杆7，其内体积为25到100mm3。
7.权利要求5的的致动器，其中内腔11的大小适于接受阀杆7，其内体积为70到75mm3。
8.前述权利要求中任一项的致动器，其中喷嘴孔道的直径小于0.25mm，孔道长度为0.7到0.4mm。
9.权利要求8的致动器，其中喷嘴孔道的直径等于0.22mm，孔道长度等于0.65和0.45mm。
10.一种计量吸入器，包括前述权利要求中任一项的致动器2和
由计量阀封闭的金属罐1
计量阀，其包含配置于致动器2中的喷嘴组5内的内腔11中的阀杆7。
11.权利要求10的计量吸入器，其中所述罐填充有气溶胶制剂，该制剂含有至少一种活性成分，共溶剂，HFA推进剂。
12.权利要求11的计量吸入器，其中制剂的至少一种活性成分的总浓度高于制剂的至少一种活性成分，其适于给药至少100μg/剂量，优选至少200μg/剂量，甚至更优选至少400μg/剂量。
13.权利要求12的计量吸入器，其中计量阀具有63μL的计量室。
14.权利要求12和13的计量吸入器，其中气溶胶制剂包括布地缩松。
15.权利要求14的计量吸入器，其中气溶胶制剂包括布地缩松和卡莫特罗。
16.权利要求1-9任一项的致动器2的应用，用于当致动器用于填充有气溶胶制剂的计量吸入器时防止致动器的堵塞。
CN200880100549A 2007-07-03 2008-06-27 计量吸入器致动器 Pending CN101784299A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07012988A EP2011534A1 (en) 2007-07-03 2007-07-03 Metered dose inhaler actuator
EP07012988.7 2007-07-03
PCT/EP2008/005291 WO2009003657A1 (en) 2007-07-03 2008-06-27 Metered dose inhaler actuator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101784299A true CN101784299A (zh) 2010-07-21

Family

ID=38523441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880100549A Pending CN101784299A (zh) 2007-07-03 2008-06-27 计量吸入器致动器

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090020114A1 (zh)
EP (2) EP2011534A1 (zh)
JP (1) JP2010531688A (zh)
KR (1) KR20100052470A (zh)
CN (1) CN101784299A (zh)
AU (1) AU2008271599B2 (zh)
BR (1) BRPI0811786A2 (zh)
CA (1) CA2692370A1 (zh)
EA (1) EA018547B1 (zh)
WO (1) WO2009003657A1 (zh)
ZA (1) ZA200909196B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2534957B1 (en) 2007-12-14 2015-05-27 AeroDesigns, Inc Delivering aerosolizable products
WO2011061498A2 (en) * 2009-11-17 2011-05-26 Cipla Limited Inhalation solutions
EP3871676A1 (en) * 2010-07-16 2021-09-01 Cipla Limited Pharmaceutical compositions comprising r(+) budesonide and arformoterol
CN103079618B (zh) 2010-09-06 2015-12-02 奇斯药制品公司 定量吸入器致动器、定量吸入器
CN103282070B (zh) 2010-10-12 2016-08-10 艾瓦克斯医药爱尔兰公司 鼻喷装置
CA2827130A1 (en) * 2011-06-27 2013-01-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Toroidal pharmaceutical formulations
WO2013127738A1 (de) * 2012-02-28 2013-09-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
DE102013104549B4 (de) * 2013-05-03 2015-08-13 Chv Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator für ein Dosieraerosol
MD736Z (ro) * 2013-05-14 2014-09-30 Александру ГУЛПА Inhalator pentru uleiurile eterice
MD1005Z (ro) * 2015-09-28 2016-09-30 Александру ГУЛПА Inhalator
GB2544113B (en) * 2015-11-09 2018-05-23 Aer Beatha Ltd Canister
EP3436115B1 (en) * 2016-03-31 2021-07-28 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Aerosol inhalation device
US10556072B2 (en) * 2017-01-31 2020-02-11 Dunan Microstaq, Inc. Metering device for a metered dose inhaler
GB2585206B (en) * 2019-07-01 2021-08-11 Merxin Ltd Portable inhaler

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5031610A (en) * 1987-05-12 1991-07-16 Glaxo Inc. Inhalation device
GB9419269D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Unilever Plc Aerosol
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
GB0002798D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Glaxo Group Ltd Actuator nozzle for metered dose inhaler
EP2258429A1 (en) * 2001-06-26 2010-12-08 Norton Healthcare Limited An improved aerosol actuator
EP1321159A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
US7255102B2 (en) * 2002-02-01 2007-08-14 Generex Pharmaceuticals Inc. Metered dose spray device for use with macromolecular pharmaceutical agents such as insulin
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
DE60331840D1 (de) * 2002-07-19 2010-05-06 The Technology Partnership Plc Inhalatorventilmechanismus
US6979668B2 (en) * 2002-12-16 2005-12-27 Generex Pharmaceuticals Incorporated Cleaning compound for and method of cleaning valves and actuators of metered dose dispensers containing pharmaceutical compositions
GB0311701D0 (en) * 2003-05-21 2003-06-25 Karib Kemi Pharm Liited Improved metered dose inhaler product
GB0402797D0 (en) * 2004-02-09 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
US20060034776A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalable medicaments containing a new anticholinergic, corticosteroids, and betamimetics
DE102006014433A1 (de) * 2006-03-27 2007-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dosieraerosole für die Verabreichung von pharmazeutischen Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
EP2011534A1 (en) 2009-01-07
KR20100052470A (ko) 2010-05-19
ZA200909196B (en) 2011-02-23
AU2008271599A1 (en) 2009-01-08
AU2008271599B2 (en) 2013-10-10
EA018547B1 (ru) 2013-08-30
EA200901663A1 (ru) 2010-06-30
EP2173420A1 (en) 2010-04-14
WO2009003657A1 (en) 2009-01-08
US20090020114A1 (en) 2009-01-22
JP2010531688A (ja) 2010-09-30
CA2692370A1 (en) 2009-01-08
BRPI0811786A2 (pt) 2014-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101784299A (zh) 计量吸入器致动器
US11590074B2 (en) Aerosol formulation for COPD
AU2002361179B2 (en) Metered dose inhaler
KR101861119B1 (ko) 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤 조합의 안정한 가압 에어로졸 용액 조성물
EP1248597B1 (en) Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate
KR101865131B1 (ko) 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤 조합의 안정한 가압 에어로졸 용액 조성물
EP1143930B1 (en) Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate
CN103282070A (zh) 鼻喷装置
CN102908308A (zh) 用于加压计量吸入器的药物溶液制剂
CN101502500A (zh) 含有β2-激动剂的溶液的加压计量吸入器
US20140363383A1 (en) Aerosol formulation for copd
CN103919785B (zh) 福莫特罗和二丙酸倍氯米松的药用气雾制剂
EP1231894B1 (en) Pharmaceutical formulations of salmeterol
US20220257878A1 (en) Metered dose inhalers of fluticasone or an ester thereof
GB2388843A (en) A metered dose inhaler containing a pharmaceutical formulation of fluticasone propionate

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1145468

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20160224

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1145468

Country of ref document: HK